ES2351357T3 - Bencimidazoles útiles como inhibidores de proteínas cinasas. - Google Patents
Bencimidazoles útiles como inhibidores de proteínas cinasas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2351357T3 ES2351357T3 ES06787944T ES06787944T ES2351357T3 ES 2351357 T3 ES2351357 T3 ES 2351357T3 ES 06787944 T ES06787944 T ES 06787944T ES 06787944 T ES06787944 T ES 06787944T ES 2351357 T3 ES2351357 T3 ES 2351357T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- image
- independently
- formula
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
- Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que Q se selecciona del grupo constituido por R 1 es H, C1-6 alifática o C3-8 cicloalifática opcionalmente sustituida con 0-4 J R ; cada R 2 es independientemente Z R , M R , (L R )-Z R o (X R )-M R ; cada J Q es independientemente Z Q , M Q , (L Q )-Z Q o (X Q )-N Q ; cada L R , L Q , X R y X Q es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- o SO2-; en los que cada L R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J LR ; cada L Q está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J LQ ; cada X R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J XR ; cada X Q está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J XQ ; cada Z R y Z Q es independientemente H; C 1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que cada Z R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 J ZR ; cada Z Q está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 J ZQ ; cada M R y M Q es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OR, SR o N(R)2; cada J R es independientemente C1-6 alifática, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada J IR , J LQ , J XR , J XQ , J ZR y J ZQ es independientemente V, M, (L V )-V, (L M )-M, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada R es independientemente H, C1-6 alifática, C6-10 arilo, -(C1-6 alifática)-(C6-10 arilo), C3-8 cicloalifática, -C(=O) (C1-6 alifática), -C(=O)(C3-8 cicloalifática) o -C(=O)O(C1-6 alifática); en la que cada R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J; cada L V y L M es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- o SO2-; en los que cada L V está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J LV ; cada L M está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J LM ; cada V es independientemente H; C1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que cada V está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J V ; cada J, J LV , J LM y J V es independientemente R-, C3-6 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, NO2, CN, OH, OR-, SH, SR-, NH2, NHR-, N(R-)2, COH, COR-, CONH2, CONHR-, CON(R-)2, NHCOR-, NR-COR-, NHCONH2, NHCONHR-, NHCON(R-)2, NR-CONH2, NR-CONHR-, NR-CON(R-)2, SO2NH2, SO2NHR-, SO2N(R-)2, NHSO2R- o NR-SO2R-; R- es C 1-6 alifática no sustituida; o dos grupos R-, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 0-1 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada M es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OH, O(C1-6 alquilo), SH, S(C1-6 alquilo), NH2, NH(C1-6 alquilo) o N(C1-6 alquilo)2; a condición de que cuando Q sea R 2 no sea en la posición 5 ó 6 del anillo bencimidazol; (X Q )-M Q .
Description
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína cinasas, a composiciones que contienen tales compuestos, a procedimientos para la elaboración de tales compuestos y al uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos. Más concretamente, los compuestos son inhibidores de las cinasas FLT-3, PDK1 y Aurora y son útiles para tratar estados de enfermedad, tales como cáncer, que son aliviados con estos inhibidores de cinasas.
Las proteínas Aurora son una familia de tres serina/treonina cinasas muy relacionadas (denominadas Aurora-A, -B y –C) que son esenciales para el progreso de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente, la Aurora-A juega un papel crucial en la maduración y separación de centrosomas, formación del huso mitótico y separación fiel de cromosomas. La Aurora-B es una proteína de pasajeros cromosómicos que juega un papel fundamental en la regulación del alineamiento de los cromosomas en la placa de la metafase, el punto de control de ensamblaje del huso y la correcta finalización de la citoquinesis.
La expresión en exceso de la Aurora-A, -B o -C se ha observado en variedad de cánceres humanos, incluyendo adenocarcinomas colorrectales, ováricos, gástricos y ductales invasivos.
Diversos estudios han demostrado ahora que la disminución o inhibición de la Aurora-A o B en líneas celulares humanas de cáncer mediante ARNip, anticuerpos dominantes negativos o neutralizadores interrumpen el progreso de la mitosis con acumulación de células con ADN 4N y, en algunos casos, esto va seguido de endorreduplicación y muerte celular.
La FLT-3 juega un papel importante en el mantenimiento, crecimiento y desarrollo de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 y Reilly, JT, British Journal de Hematology, 2002, 116, 744-757]. La FLT-3 es un receptor de la tirosina-cinasa que regula el mantenimiento de las combinaciones de células madre / progenitoras tempranas, así como el desarrollo de células linfoides y mieloides maduras [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134].
La FLT-3 ha mostrado que juega un papel en diversos tumores malignos hematopoyéticos y no hematopoyéticos. Las mutaciones que inducen la activación independiente del ligando de las FLT-3 se han relacionado con la leucemia mieloide aguda (AML), la leucemia linfocítica aguda (ALL), la mastocitosis y el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Además de activar las mutaciones, la estimulación (autocrina o paracrina) dependiente del ligando de las FLT-3 tipo nativo expresadas en exceso puede contribuir al fenotipo neoplásico [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333].
La PDK1 (la proteína cinasa-1 dependiente de 3-fosfoinositido) juega un papel clave en la mediación de diversos sucesos celulares mediante la fosforilación de proteínas reguladoras clave que juegan papeles importantes en el control de procesos tales como la supervivencia, crecimiento, proliferación y regulación de glucosa celulares [(Lawlor, M.A. y col., J. Cell Sci., 114, pág. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M.A. y col., EMBO J., 21, pág. 3728-3738, 2002)]. Muchos cánceres humanos, incluyendo el cáncer de próstata y el cáncer tipo NSCL tienen una elevada función con rutas de señalización mediadas por PDK1 como resultado de diversos sucesos genéticos diferentes, tales como mutaciones del PTEN o expresión en exceso de determinadas proteínas reguladoras clave [(Graff, J.R., Expert Opin. Ter. Targets, 6, pág. 103-113, 2002), (Brognard, J., y col., Cancer Res., 61, pág. 3986-3997, 2001)]. La inhibición de las PDK1 como un mecanismo para tratar el cáncer se demostró mediante transfección de una línea celular humana de cáncer negativa para PTEN (U87MG) con oligonucleótidos de sentido contrario dirigidos a las PDK1. La resultante disminución en los niveles de proteínas PDK1 condujo a una disminución en la proliferación y supervivencia celulares (Flynn, P., y col., Curr. Biol., 10, pág. 1439-1442, 2000).
Las proteína cinasas son dianas atractivas y demostradas para nuevos agentes terapéuticos para tratar una variedad de enfermedades humanas, con ejemplos que incluyen Gleevec y Tarceva. Las cinasas Aurora, FLT-3 y PDK1 son especialmente atractivas debido a su relación con numerosos cánceres humanos y a los papeles que juegan en la proliferación de estas células cancerosas. Por tanto, existe necesidad de compuestos que inhiban las proteína cinasas. El documento EP1389617A1 describe compuestos heterocíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y agentes anti-tumorales que contienen los compuestos heterocíclicos como componentes eficaces. El documento WO01/25220A1 describe inhibidores de enzimas que se unen al ATP o GTP y/o catalizan la transferencia del grupo fosforilo, composiciones que comprenden los inhibidores y procedimientos de uso de los inhibidores y las composiciones de inhibidores. Los inhibidores y composiciones que comprenden los mismos son útiles para tratar una enfermedad o los síntomas de una enfermedad. La invención también proporciona procedimientos de elaboración de compuestos inhibidores de la fosforil transferasa, procedimientos de inhibición de la actividad de la fosforil transferasa y procedimientos para tratar una enfermedad o los síntomas de una enfermedad. El documento WO01/60816A1 describe inhibidores de cinasas, composiciones que comprenden los inhibidores y procedimientos de uso de los inhibidores y las composiciones de inhibidores. Los inhibidores y composiciones que comprenden los mismos son útiles para tratar una enfermedad o los síntomas de una enfermedad. El documento EP1132387A1 describe un derivado de pirimidinilbencimidazol o triazinilbencimidazol.
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como inhibidores de proteína cinasas, tales como la proteína cinasa Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora C), cinasa FLT-3 y cinasa PDK1. Estos compuestos tienen la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q, R1 y R2 son como se definen posteriormente. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son 10 útiles para tratar o prevenir diversas enfermedades, trastornos o dolencias, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer y otros trastornos proliferativos.
Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de
cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales
intracelulares mediadas por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de
15 cinasas. La presente invención también proporciona procedimientos para la elaboración de los compuestos de esta invención.
Descripción detallada de la Invención 20 La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q se selecciona del grupo constituido por R1 es H, C1-6 alifática o C3-8 cicloalifática opcionalmente sustituida con 0-4 JR; cada R2 es independientemente ZR, MR, (LR)-ZR o (XR)-MR; cada JQ es independientemente ZQ, MQ, (LQ)-ZQ o (XQ)-MQ; cada LR, LQ, XR y XQ es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=NOH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-o SO2-; en la que cada LR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLR; cada LQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLQ; cada XR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JXR; cada XQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JXQ; cada ZR y ZQ es independientemente H; C1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 05 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que cada ZR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 JZR; cada ZQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 JZQ; cada MR y MQ es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OR, SR o N(R)2; cada JR es independientemente C1-6 alifática, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada JLR, JLQ, JXR, JXQ, JZR y JZQ es independientemente V, M, (LV)-V, (LM)-M, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada R es independientemente H, C1-6 alifática, C6-10 arilo, -(C1-6 alifática)-(C6-10 arilo), C3-8 cicloalifática, -C(=O) (C1-6 alifática), -C(=O)(C3-8 cicloalifática) o -C(=O)O(C1-6 alifática); en la que cada R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J; cada LV y LM es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=NOH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-o
5 SO2-; en la que cada LV está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLV; cada LM está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLM; cada V es independientemente H; C1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado,
10 parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que cada V está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JV;
15 cada J, JLV, JLM y JV es independientemente R’, C3-6 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, NO2, CN, OH, OR’, SH, SR’, NH2, NHR’, N(R’)2, COH, COR’, CONH2, CONHR’, CON(R’)2, NHCOR’, NR’COR’, NHCONH2, NHCONHR’, NHCON(R’)2, NR’CONH2, NR’CONHR’, NR’CON(R’)2, SO2NH2, SO2NHR’, SO2N(R’)2, NHSO2R’ o NR’SO2R’; R’ es C 1-6 alifática no sustituida; o dos grupos R’, junto con el átomo al que están unidos, forman
20 un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 0-1 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada M es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OH, O(C1-6 alquilo), SH, S(C1-6 alquilo), NH2, NH(C1-6 alquilo) o N(C1-6 alquilo)2.
Una realización prevé que cuando Q es
R2 no es
en la posición 5 ó 6 del anillo bencimidazol; cuando R1 y R2 son H, entonces Q no es
o
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos de forma general en el presente
5 documento y se ilustran de forma adicional mediante las clases, subclases y especies desveladas en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry y Phisics, Ed. 75. Adicionalmente, los principios generales de química
10 orgánica se describen en "Organic Chemistry", Tomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March’s Advanced Organic Chemistry", Ed. 5, Ed.: Smit, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero comprendido en el mismo. Por ejemplo, un grupo que 15 tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Tal como se describe en el presente documento, la numeración del anillo bencimidazol es la que se muestra a continuación.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden
20 estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, tales como los que se han ilustrado de forma general anteriormente, o como se ejemplifica mediante las clases, subclases y especies concretas de la invención. Se observará que la frase “opcionalmente sustituido” se usa de forma intercambiable con la frase “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido”, tanto si va precedido por el término “opcionalmente” como si no, se refiere a la sustitución de radicales
25 hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y, cuando más de una posición de una estructura determinada puede ser sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo especificado, el sustituyente puede ser bien el mismo o bien diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente las que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables.
El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y, preferiblemente, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es aquel que no es sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o inferior en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante al menos una semana.
El término “alifático” o “grupo alifático”, tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tienen un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático y, en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y terc-butilo.
El término “cicloalifático” (o “carbociclo” o “carbociclilo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o a un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tienen un único punto de unión al resto de la molécula, en el que cualquier anillo individual de dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y grupos cicloalquenilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo. En algunas realizaciones, dicho grupo cicloalifático puede presentar “puentes”.
Un anillo que presenta “puentes” consiste en un anillo que contiene una cadena alquilo adicional, en la que cada extremo de dicha cadena está unido a un miembro de anillo del anillo, siempre y cuando los extremos de la cadena no estén unidos al mismo miembro del anillo. Dicha cadena alquilo puede estar opcionalmente interrumpida por un heteroátomo seleccionado de O, N y S. Ejemplos de grupos cicloalifáticos con puentes incluyen, pero no se limitan a,
biciclo[3.3.2]decano, biciclo[3.1.1]heptano y biciclo[3.2.2]nonano.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico” tal como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos en los que uno o más miembros de los anillos es un heteroátomo independientemente seleccionado. En algunas realizaciones, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático”
o “heterocíclico” tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de los anillos es un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. En algunas realizaciones, dicho anillo presenta puentes. Ejemplos de heterociclos con puentes incluyen, pero no se limitan a, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano y 3-azabiciclo[3.2.2]nonano.
Heterociclos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(1alquilo)-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término “alcoxi” o “tioalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a la cadena de carbonos principal mediante un átomo de oxígeno (“alcoxi”) o de azufre (“tioalquilo”).
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo” y “haloalcoxi” significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógenos. El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado sólo o como parte de un resto mayor, como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo arilo”.
El término “heteroarilo”, usado sólo o como parte de un resto mayor, como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “heteroarilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo heteroarilo” o el término “heteroaromático”. Anillos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-furanilo, 3furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (p. ej., 3piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (p. ej., 5-tetrazolilo), triazolilo (p. ej., 2triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (p. ej., 2-indolilo), pirazolilo (p. ej., 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5triazinilo, quinolinilo (p. ej., 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (p. ej., 1isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y, por tanto, puede estar “opcionalmente sustituido”. A menos que defina de otra forma, anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados para el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo generalmente se seleccionan de halógeno; -R°; -OR°; SR°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)12(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con R°; un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)2R°; S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -P (O)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; o -(CH2)0-2NHC(O)R°; en los que cada presencia independiente de R° se selecciona de hidrógeno, C1-6 alifática opcionalmente sustituida, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos presencias independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, considerados junto con el(los) átomo(s) al(a los) que está(n) unido(s) cada grupo R°, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado
o totalmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales del grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH(C1-4 alifática), N(C1-4 alifática)2, halógeno, C1-4 alifática, OH, O(C1-4 alifática), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifática), O(halo C1-4 alifática) o halo C1-4 alifática, en los que cada uno de los anteriores grupos C14 alifática de R°no están sustituidos.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes y, por tanto, puede estar “opcionalmente sustituido”. A menos que defina de otra forma, anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados para el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo C1-6 alifática opcionalmente sustituido.
A menos que defina de otra forma, anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes opcionales para el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático generalmente se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+SO2R+; en los que R+ es hidrógeno, C1-6 alifática opcionalmente sustituida, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos presencias independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, considerados junto con el(los) átomo(s) al(a los) que está(n) unido(s) cada grupo R+, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o del anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, -NH(C1-4 alifática), -N(C1-4 alifática)2, halógeno, C1-4 alifática, -OH, -O(C1-4 alifática), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 alifática), -O(halo C1-4 alifática) o halo(C1-4 alifática), en los que cada uno de los anteriores grupos C1-4 alifática de R+ no están sustituidos.
El término “cadena de alquilideno” se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de insaturación y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
El término “grupo protector”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En determinadas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, preferiblemente todas, de las siguientes características: a) reacciona selectivamente con un buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que es estable frente a las reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) se puede eliminar selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado. Grupos protectores ejemplares se detallan en el documento de Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Syntesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York: 1999. El término “grupo protector de nitrógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características anteriormente ejemplificadas y determinados grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 del documento de Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Syntesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York: 1999.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos presencias independientes de R°(o R+, R, R’ o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se consideran junto con el(los) átomo(s) al(a los) que está(n) unido(s) para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Anillos ejemplares que se forman cuando se consideran dos presencias independientes de R°(o R+, R, R’ o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) junto con el(los) átomo(s) al(a los) que cada variable está unida incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: a) dos presencias independientes de R°(o R+, R, R’ o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidos al mismo átomo y que se consideran junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en el que ambos presencias de R° se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-il, piperazin-1-il o morfolin-4-il; y b) dos presencias independientes de R° (o R+, R, R’ o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidos a átomos diferentes y que se consideran junto con esos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en el que un grupo fenilo está sustituido con dos presencias de OR°
5
10
15
20
25
30
12
estos dos presencias de R°se consideran junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de 6 miembros fusionado:
Se observará que se pueden formar otros muchos anillos cuando se consideran dos presencias independientes de R°(o R+, R, R’ o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) junto con el(los) átomo(s) al(a los) que cada variable está unida.
En algunas realizaciones, una cadena alquilo o alifática puede estar opcionalmente interrumpida por otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad metileno de la cadena alquilo o alifática es opcionalmente sustituida por dicho otro átomo o grupo. Ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, SO-o -SO2-, en los que R se define en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, las sustituciones opcionales forman un compuesto químicamente estable. Las interrupciones opcionales se pueden producir tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir, tanto en el punto de unión y/o como también en el extremo terminal. Dos sustituciones opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre y cuando el resultado sea un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si la sustitución o interrupción se produce en el extremo terminal, el átomo de sustitución está unido a un H del extremo terminal. Por ejemplo, si se interrumpiera el fragmento -CH2CH2CH3 con –O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o CH2CH2OH.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también todas las formas isómeras (p. ej., enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros debidos a dobles enlaces (Z) y
(E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como las mezclas de enantiómeros, diastereómeros y geométricas (o conformacionales)) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, un sustituyente puede girar libremente alrededor de cualquier enlace en torno al cual se pueda girar. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como
también representa
Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el
5 presente documento pretenden incluir también los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio o por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C, están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en
10 ensayos biológicos.
Se usan las siguientes abreviaturas:
DBU es diazabicicloundecano
DCM es diclorometano
DIPEA es diisopropiletilamina
15 DMSO es dimetil sulfóxido DMF es dimetilformamida EtOAc es etil acetato HPLC es cromatografía líquida de alta resolución i-PrOH es alcohol de isopropilo
20 MeCN es acetonitrilo TEA es Trietilamina TFA es ácido trifluoroacético TMP es 2,2,6,6,tetrametilpiperidina Tr es tiempo de retención
25 LCMS es espectrometría de masas / cromatografía líquida
RMN 1H es resonancia magnética nuclear
Según una realización de la invención, R1 es H.
En otra realización, Q es
En algunas realizaciones, Q es
En algunas realizaciones, Q es
En otras realizaciones, Q es
En otras realizaciones más, Q es
En algunas realizaciones, JQ es (LQ)-ZQ o (XQ)-MQ.
En algunas realizaciones de esta invención, Q está monosustituido con JQ como se
muestra en la fórmula II
En algunas realizaciones, JQ es (LQ)-ZQ. 15 En determinadas realizaciones, LQ C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-o -NRSO2-. En otras realizaciones, LQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-o -S-. En algunas realizaciones, LQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 1 20 presencia de -NR-. En determinadas realizaciones, la 1 presencia de -NR-está unida
directamente al anillo Q.
En algunas realizaciones, LQ es -NH-, -NR-, -NH(C1-5 alquilo)-o -NR(C1-5 alquilo)-; en las que R es C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones de esta invención, cada JLQ es independientemente halógeno, C16 alifática o C1-6 haloalquilo.
En otra realización de esta invención, ZQ se selecciona de H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, C3-10 cicloalifático, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros y heterociclilo de 5-8 miembros.
En algunas realizaciones, ZQ es H o C1-6 alifática opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, ZQ es fenilo opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones más, ZQ es un heterociclilo de 5-8 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S. En algunas realizaciones, ZQ es un heterociclilo de 5-8 miembros que contiene hasta 2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo es piperidina, piperazina, homopiperidina o homopiperazina. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo es piperidina o piperazina.
En otra realización de esta invención, JQ es (XQ)-MQ.
En algunas realizaciones, XQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-o -NRSO2-. En algunas realizaciones, XQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-o -S-. En otras realizaciones, XQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 1 presencia de -NR-. En otras realizaciones más, la 1 presencia de -NR-está unida directamente al anillo Q.
En algunas realizaciones de esta invención, cada JXQ es independientemente halógeno, C1-6 alifática o C1-6 haloalquilo.
En determinadas realizaciones, MQ es OR o N(R)2. En otras realizaciones, MQ es NH2.
En algunas realizaciones, JQ es ZQ o MQ. En algunas realizaciones, JQ es ZQ. En otras realizaciones, JQ es MQ.
En algunas realizaciones, JQ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de N(R)2, -NR-(C1-3 alquilo)-N(R)2 o -NR-(heterociclilo de 5-8 miembros).
En una realización de esta invención, JQ es NH2, -NHCH2CH2NH2, -NHCH(JXQ)CH2NH2 o
En algunas realizaciones, JQ es -NHCH(JXQ)CH2NH2.
En algunas realizaciones, JXQ es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo o terc-butilo.
En otra realización, R2 se selecciona de ZR o MR.
En determinadas realizaciones, ZR es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifática, C3-6 cicloalifática y C3-6 heterociclilo. En algunas realizaciones, ZR es H o C1-6 alifática opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, ZR es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifática, C3-6 cicloalifática y C3-6 heterociclilo.
En algunas realizaciones, MR es halógeno, CN, CF3, NO2, OR o N(R)2, en los que R es H o C1-3 alquilo. Una realización de esta invención se puede representar por la Fórmula II-a:
Otra realización de esta invención se puede representar por la Fórmula III-a:
En algunas realizaciones de esta invención, al menos un R2 no es H. En algunas realizaciones, ningún R2 es H. En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente ZR o MR. 15 En algunas realizaciones, ambos grupos R2 son ZR o MR. En algunas realizaciones, ambos grupos
R2 son ZR. En otras realizaciones, R2 es C1-3 alquilo. En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, ZR es C1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos 20 bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 05 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas
realizaciones, ZR es C1-6 alifática.
En algunas realizaciones, las variables son como se representan en los compuestos de la Tabla 1.
Compuestos representativos de esta invención se exponen en la Tabla 1 a continuación.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia para compuestos análogos y como se ilustra mediante los esquemas posteriores.
El Esquema I representa un procedimiento de elaboración de compuestos en los que Q es 2,4-pirimidina, NHR’ representa grupos JQ, en la que JQ está unido a la pirimidina mediante un átomo de nitrógeno.
El Esquema I’ representa un procedimiento de elaboración de compuestos en los que Q es 2,4-pirimidina, NH-JJ representa grupos JQ,en la que JQ está unido a la pirimidina mediante un átomo de nitrógeno.
El esquema I-a representa un procedimiento de elaboración de compuestos en los que
Q es
5
y R1, R2 y JQ son como se definen en el presente documento. Ejemplos de bases adecuadas que se pueden usar en el Esquema I-a incluyen, pero no se limitan a, DIPEA, TEA, DBU y TMP. 10 Ejemplos de disolventes adecuados que se pueden usar en el Esquema I-a incluyen, pero no se limitan a, DMF, i-PrOH, n-butanol, t-butanol, acetonitrilo, THF y dioxano.
El esquema I-b representa un procedimiento de elaboración de compuestos en los que
Q es
o
R1, R2 y JQ son como se definen en el presente documento;
y -B(ORX)2 representa ésteres o ácidos borónicos conocidos por los expertos en la materia.
Como sabrán los expertos en la materia, los ácidos y ésteres borónicos se pueden acoplar al átomo de nitrógeno de un bencimidazol con diversas condiciones conocidas. Típicamente, las 5 condiciones incluyen, pero no se limitan a, un catalizador, una base y un ligando en un disolvente
adecuado. Ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, Pd(OAc)2 y Pd2(dba)3. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y
dioxano. 10 Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, terc-butóxido de sodio, tercbutóxido de potasio y Cs2CO3. Ejemplos de ligandos adecuados incluyen, pero no se limitan a, BINAP, DPPF, (o-tol)3P y (±) PPF-OMe.
El esquema II representa un procedimiento de elaboración de compuestos en los que R2
es arilo o heteroarilo.
Una realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
I: en la que R1, R2 y JQ son como se definen en el presente documento; y el Anillo Q es
5 o
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:
en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; 10 con un compuesto de fórmula b:
en la que el Anillo Q es
o
y JQ es como se define en el presente documento; en condiciones adecuadas de acoplamiento de ácido/éster borónico. Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 5 I:
en la que R1, R2 y JQ son como se definen en el presente documento; y el Anillo Q es
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:
en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; con un compuesto de fórmula c:
en la que JQ es como se define en el presente documento; y el Anillo Q es
en condiciones de desplazamiento adecuadas.
En algunas realizaciones, el halógeno de la fórmula c es cloro.
Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
I:
en la que R2, R2, el Anillo Q y JQ son como se definen en el presente documento; que comprende ciclar un compuesto de fórmula 7:
10
en la que R2 y el Anillo Q son como se definen en el presente documento;
con CN-Br en condiciones de ciclación adecuadas. Ejemplos de condiciones de ciclación incluyen,
pero no se limitan a, agitación en MeOH a TA durante 30 h.
Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 15 7 que comprende reducir un compuesto de fórmula 6;
en la que R2 y el Anillo Q son como se definen en el presente documento;
en condiciones reductoras adecuadas conocidas por los expertos en la materia para formar un
compuesto de fórmula 7. Ejemplos de condiciones reductoras incluyen, pero no se limitan a,
SnCl2/EtOH, Fe/AcOH, In/HCl y Pd/C.
Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 6 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5;
en la que R2 es como se define en el presente documento; con
en la que el Anillo Q es como se define en el presente documento; en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar un compuesto de fórmula 6. Condiciones de desplazamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una base y un disolvente. Ejemplos de
10 bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, Cs2CO3 y K2CO3. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF y EtOH. Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 5 que comprende desproteger un compuesto de fórmula 4;
15 en condiciones de desprotección adecuadas conocidas por los expertos en la materia, para formar un compuesto de fórmula 5. Ejemplos de condiciones de desprotección adecuadas incluyen, pero no se limitan a, el uso de un ácido (tal como HCl o H2SO4) en un disolvente adecuado (tal como MeOH, EtOH). Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
20 4 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3: con H2N-C(CH3)3 en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4. Condiciones de desplazamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una base adecuada, tal como DIPEA, TEA, DBU o TMP, en un disolvente adecuado, tal como DMF, dioxano
o THF.
Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 3 que comprende el acoplamiento de
con R2-B(ORX)2, en la que R2 es como se define en el presente documento y -B(ORX)2 representa
10 ésteres o ácidos borónicos conocidos por los expertos en la materia; en condiciones de acoplamiento de Suzuki (ácido/éster borónico) adecuadas conocidas por los expertos en la materia, para formar un compuesto de fórmula 3. Las condiciones de acoplamiento de Suzuki adecuadas típicamente implican el uso de un catalizador, una base y un ácido o éster borónico en un disolvente adecuado. Ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
15 Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 y PdCl2(dppf). Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, K2CO3 y Na2CO3. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno y etanol. Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
1:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:
en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; con
en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar un compuesto de fórmula 1. Condiciones de desplazamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una base adecuada, tal como DIPEA, TEA, DBU o TMP, en un disolvente adecuado, tal como DMF, dioxano o THF.
Otra realización proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
2:
10 que comprende calentar el compuesto de fórmula 1 con NH2-JJ (un grupo JQ que contiene un grupo amino reactivo) en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de fórmula 2. Condiciones de desplazamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, calentar una base adecuada, tal como DIPEA, TEA, DBU o TMP, en un disolvente adecuado, tal como DMF, isopropanol, dioxano o THF.
15 Un aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad en pacientes que es aliviado mediante el tratamiento con un inhibidor de proteína cinasas.
Los compuestos son especialmente útiles para tratar un estado de enfermedad que es aliviado mediante el uso de un inhibidor de cinasas Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora C), FLT-3 20 o PDK1.
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína cinasas se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de cualquiera de la actividad cinasa o la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a la proteína cinasa y se
25 puede medir radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/cinasa y determinando la cantidad de unión radiomarcada o llevando a cabo un experimento competitivo en el que se incuban nuevos inhibidores con la cinasa unida a radioligandos conocidos. Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración secuencial o co
administración de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-cáncer. En algunas realizaciones, dicho agente anti-cáncer se selecciona de camptotecina, doxorubicina, idarubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor MEK, U0126, un inhibidor KSP o vorinostat.
Los inhibidores de proteína cinasas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular en forma de composiciones farmacéuticas para administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad de inhibidor de proteínas eficaz para tratar o prevenir una dolencia mediada por Aurora, FLT-3 o PDK1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención.
La expresión “dolencia mediada por proteína cinasa”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad o dolencia perjudicial en la que se sabe que una proteína cinasa juega un papel. Tales dolencias incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergia y asma.
El término “cáncer” incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: epidermoide Oral: cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o intestinos delgados (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o intestinos gruesos (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma multiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma beningno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no especificado], tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioides (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma), mamas; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] tricoleucocito; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos nevocíticos nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroidea: carcinoma papilar tiroideo, carcinoma folicular tiroideo; carcinoma medular tiroideo, cáncer tiroideo indiferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer medular tiroideo familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas adrenales: neuroblastoma. Por tanto, el término “célula cancerosa”, tal como se prevé en el presente documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las dolencias anteriormente identificadas. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, tiroideo o de mama. El término “dolencia mediada por Aurora” o “enfermedad mediada por Aurora”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra dolencia perjudicial en la que se sabe que una Aurora (Aurora A, Aurora B y Aurora C) juega un papel. Tales dolencias incluyen, sin limitación, cáncer tal como cáncer colorrectal, tiroideo y de mama; y trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y enfermedad sistémica de mastocitos.
La expresión “enfermedad mediada por FLT-3” o “dolencia mediada por FLT-3”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra dolencia perjudicial en la que se sabe que una cinasa de la familia FLT-3 juega un papel. Tales dolencias incluyen, sin limitación, trastornos hematopoyéticos, en concreto, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL) y leucemia linfocítica aguda (ALL).
Además de los compuestos de esta invención, también se pueden usar derivados farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos anteriormente identificados.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco” significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo inhibidores del mismo. Derivados
o pro-fármacos especialmente favorables son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (p. ej., posibilitando que un compuesto administrado vía oral sea más fácilmente absorbido en sangre) o que mejoran el suministro del compuesto original a un espacio biológico (p. ej., el cerebro o el sistema linfático) respecto a las especies originales.
Pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de amino ácidos, ésteres fosfato, sales metálicas y ésteres sulfonato.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden usar otros ácidos, tales como oxálico, que no son en sí farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), amonio y N+(C1-4 alquilo)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos desvelados en el presente documento. Se pueden proporcionar productos hidro-o lipo-solubles o dispersables mediante tal cuaternización.
Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de disodio, hidrogeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar vía oral, vía parental, mediante espray de inhalación, vía tópica, vía rectal, vía nasal, vía bucal, vía vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parental”, tal como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran vía oral, vía intraperitoneal o vía intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se puede formular según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parentalmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3 butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran agua, solución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se usan aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede usar cualquier aceite fija suave que incluya mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones en aceite pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares, que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden usar otros tensioactivos habitualmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificadores o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables con
fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar vía oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o disoluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes habitualmente usados incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz secado. Cuando son necesarias suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificadores y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar con una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o con una formulación en enema adecuada. También se pueden usar parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina sólida, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol de bencilo y agua.
Para uso oftalmológico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como
suspensiones micronizadas en salino estéril isotónico de pH ajustado o, preferiblemente, como disoluciones en salino estéril isotónico de pH ajustado, bien con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftalmológicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también mediante un aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas conocidas en la materia de formulación farmacéutica y se pueden preparar como disoluciones en salino, usando alcohol de bencilo u otros conservantes adecuados, potenciadores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizadores o dispersantes convencionales.
La cantidad de inhibidor de cinasas que se puede combinar con los materiales de los excipientes para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado, el modo concreto de administración. Preferiblemente, las composiciones se deberían formular de forma que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Se debe sobreentender también que una dosificación específica y pauta de tratamiento para cualquier paciente individual dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, duración de administración, tasa de excreciones, combinación de fármacos y la valoración del médico que lleva el tratamiento y la gravedad de la enfermedad concreta que está siendo tratada. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto concreto en la composición.
Una realización de esta invención proporciona el uso de uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una dolencia mediada por Aurora. El término “paciente”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente, un humano.
Otra realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una dolencia mediada por FLT-3.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno proliferativo o cáncer.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de Aurora o FLT-3 en un paciente.
Una realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que
comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteína cinasa Aurora en un paciente.
Otra realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteína cinasa FLT-3 en un paciente.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteína cinasa PDK1 en un paciente.
En algunas realizaciones, estos compuestos se usan para tratar o prevenir una dolencia seleccionada de cánceres tales como cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células pequeñas; ictus, diabetes, mieloma, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística y enfermedad vírica, o cualquier enfermedad o trastorno específico descrito en el presente documento.
Según otra realización, la invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir una dolencia seleccionada de un trastorno proliferativo o cáncer.
En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizaciones, dicho cáncer se selecciona de cerebro (gliomas), mama, cabeza y cuello, riñón, pulmón, hígado, melanoma, ovárico, pancreático, próstata, sarcoma o tiroides. En otras realizaciones, dicho cáncer se selecciona de melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado de cáncer de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, de pulmón, del sistema nervioso central (SNC), renal, de próstata, de vejiga o pancreático. En otras realizaciones más, dicho cáncer se selecciona de cáncer pancreático, de próstata u ovárico.
Según otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una dolencia mediada por FLT-3.
Preferiblemente, esos compuestos o composiciones se usan para tratar o prevenir una dolencia seleccionada de trastornos hematopoyéticos, en concreto, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfocítica aguda (ALL).
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de Aurora, FLT-3 o PDK1 en un paciente.
Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de Aurora, FLT-3 o PDK1 en una muestra biológica o en un paciente, procedimiento que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprenda dicho compuesto. El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, significa una muestra in vitro o ex vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de Aurora, FLT-3 o PDK1 en una muestra biológica es útil para diversos fines que son conocidos por los expertos en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Otra realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa interrumpir la mitosis de las células con cáncer mediante la inhibición de la Aurora con un compuesto de fórmula I o una composición que comprenda dicho compuesto.
Otra realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa interrumpir la mitosis de las células con cáncer mediante la inhibición de la FLT-3 con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto.
Dependiendo de las enfermedades o dolencias concretas que se van a tratar o prevenir, se pueden administrar fármacos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa dolencia, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos con los inhibidores de Aurora, FLT-3 o PDK1 de esta invención para tratar enfermedades proliferativas.
Esos agentes adicionales se pueden administrar de forma independiente, como parte de una pauta de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene el inhibidor de Aurora, FLT-3 o PDK1. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados con el inhibidor de Aurora, FLT-3 o PDK1 en una única composición.
Para que esta invención se pueda comprender totalmente, se exponen los siguientes ejemplos de preparación y ensayo.
Ejemplo 1
matraz de fondo redondo con 4,6-dicloropirimida (1,69g, 11,3mmol), 2-amino-5,6
5 dimetilbencimidazol (1,83g, 11,3mmol), DIPEA (1,92ml, 11,3mmol) y DMF (50ml). La mezcla de
reacción se agitó vigorosamente a 80°C durante 6 días y, a continuación, se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Los componentes volátiles de la mezcla de reacción se eliminaron in vacuo
y el residuo se adsorbió sobre sílice y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en
columna usando como eluyente, hexanos(40-60)/EtOAc del 0% al 100%, para proporcionar un 10 sólido amarillo (1,09g, 35%). RMN 1H (CDCl3): 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 6,43 (2H, brs), 7,25 (2H,
m), 7,75 (1H, s), 8,93 (1H, s). CL/EM 374,30 [M+H] 372,50 [M-H].
sal diTFA de 1-(6-((S)-1-amino-3-metilbutan-2-ilamino) pirimidin-4-il)-5,6-dimetil1H-benzo [d] imidazol-2-amina, (Compuesto 2): Se cargó un tubo con 1-(6-cloropirimidin-4-il)15 5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1) (0,27g, 1,0mmol), terc-butil (S)-2-amino-3metilbutilcarbamato (0,20g, 1,0mmol), DIPEA (0,34ml, 2,0mmol) y alcohol de isopropilo (5ml) y, a continuación, se cerró herméticamente y calentó a 120°C durante 2 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, los componentes volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente hexanos(40-60)/EtOAc del 0% 20 al 100%, para proporcionar un sólido blanco ceroso. Este material se disolvió en DCM (5ml) y TFA (2ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. A continuación, los componentes volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna de fase inversa C-18, usando como eluyente un gradiente del 0% al 100% de MeCN y agua/0,05%p/v de TFA. Las fracciones que contenían el producto se secaron por congelación, proporcionando el 25 producto deseado como un sólido Blanco (0,13g, 29,6%) RMN 1H (DMSO-d6): 0,94 (6H, m), 1,95 (1H, m), 2,31 (6H, s), 2,87 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,34 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,36 (1H,
s), 7,94 (4H, m), 8,55 (1H, s), 8,84 (2H, s); CL/EM 340,45 [M+H] 338,63 [M-H].
Los compuestos 1-15 y 19-44 se elaboraron de forma similar al Ejemplo 1. Los compuestos 45-58 también se pueden elaborar de forma similar al Ejemplo 1. Ejemplo 2
5
3-(4-fluoro-3-nitrofenil)piridina Se añadieron secuencialmente 2,0 g de ácido borónico 3piridina, 3,22 g de 4-Bromo-1-fluoro-2-nitro benceno y 285 mg de Pd (PPh3)2Cl2 a 50 ml de 1,4dioxano desgasificado y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. Se añadieron 50 ml de disolución (1M) acuosa desgasificada de carbonato de sodio y la mezcla de reacción se calentó en atmósfera
10 de argón a reflujo durante 1,5 h. El disolvente se eliminó in vacuo, se añadió etil acetato y la disolución se filtró sobre celita. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto 3 crudo como un sólido de color marrón oscuro. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice de malla 60-120 usando MeOH /CHCl3 al 2% como eluyente para formar un sólido amarillo (1,58 g, 80%).
15 p.f. 87-88 °C;
fluoro-3-nitrofenil) piridina en 5,0 ml de DMF se añadieron 1,124 g de N-etil diisopropilamina
seguidos de 2,116 g de terc-butil amina en atmósfera de nitrógeno La mezcla de reacción se
20 mantuvo a 50 °C durante 5,0 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguida de disolución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un sólido naranja (1,57 g, 85%) p.f.
67-69 °C;
2-nitro-4-(piridin-3-il)benzenamina Se añadieron 9 ml de HCl 6 N a una disolución agitada de 1,5 g de N-terc-butil-2-nitro-4-(piridin-3-il)bencenamina en 15 ml de metanol. La disolución se mantuvo a reflujo durante 3 h. La masa de reacción se diluyó entonces con cloroformo y se ajustó el pH a 7 usando una disolución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un sólido naranja (1,06 g, 90%).
10 2-(2-nitro-4-(piridin-3-il)fenilamino)piridina-3-carbonitrilo Se añadieron 2,267 g de CS2CO3 seguidos de 0,386 g de 2-cloro-3-ciano-piridina a una disolución agitada de 0,5 g de 2nitro-4-(piridin-3-il)bencenamina en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó entonces con etil acetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato
15 de sodio y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (0,440 g, 60%). pf: 91-92 °C.
2-(2-amino-4-(piridin-3-il)fenilamino)piridina-3-carbonitrilo Se añadieron 0,471 ml de cloruro estañoso a ta a la disolución agitada de 0,3 g de 2-(2-nitro-4-(piridin-3-il)fenilamino)piridina3-carbonitrilo en 15 ml de etanol. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2,5 h. La masa de reacción se diluyó con 20 ml de etilacetato, 15 ml de agua y, a continuación, se alcalinizó hasta pH 8-9 usando una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguida de disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (0,217 g, 80%). pf: 67-68 °C;
10 2-(2-amino-5-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridina-3-carbonitrilo (Compuesto 18) Se añadieron 65 mg de bromuro de cianógeno a 0 °C a una disolución agitada de 170 mg de 2-(2-amino-4-(piridin-3-il)fenilamino) piridina-3-carbonitrilo en 5 ml de metanol y 5 ml de agua. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara ta y se agitó a esta temperatura durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se diluyó con 20 ml de etilacetato, 15 ml de agua
15 y, a continuación, se alcalinizó hasta pH 8 usando una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguida de disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un sólido crudo. El compuesto crudo se purificó mediante TLC preparativa usando MeOH/CHCl3 al 5% como eluyente para formar un sólido amarillo pálido (25mg, 10,6%). CL/EM 313,2 [M+H] RMN 1H (300MHz, CDCl3): 8,99 (sa.d, J
20 = 3,0Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 8,1Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,4Hz, 1H), 8,57 (dd, J= 3,3Hz, 1H), 8,24 (sa.s,
1H), 8,18 (dt, J = 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,65 (m, 3H), 7,51 (q, 2H, J = 4,8Hz).
Los compuestos 16-18 se elaboraron de forma similar al Ejemplo 2.
La Tabla 2 posterior representa datos para determinados compuestos ejemplares. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1.
Se usaron los siguientes procedimientos analíticos.
Las muestras de espec. de masas se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro funcionando en modo MS individual con ionización por electropulverización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espec. de masas consistió en acetato de amonio 10mM de pH 7 y una mezcla de acetonitrilo-metanol 1:1, las condiciones para el gradiente de las columnas son acetonitrilo-metanol 5%-100% para un tiempo de gradiente de 4,5 min y un tiempo de elución de 6,2 min sobre una columna ACE C8 de 3,0 x 75mm. La velocidad de flujo es de 1,0 ml/min.
Las muestras de espec. de masas se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass ZQ, ZMD o Quattro II funcionando en modo MS individual con ionización por electropulverización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando inyección de flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espec. de masas consistió en mezclas de acetonitrilo-agua bien con ácido fórmico o bien con TFA al 0,1% como modificador. Las condiciones para el gradiente de las columnas son acetonitrilo al 10%-90% para un tiempo de gradiente de 3 min y un tiempo de elución de 5 min sobre una columna Waters YMC Pro-C18 de 4,6x50mm. La velocidad de flujo es de 1,5 ml/min.
Igual que el procedimiento C excepto porque las condiciones para el gradiente de las columnas son acetonitrilo al 5%-45% para un tiempo de gradiente de 5 min y un tiempo de elución de 7 min sobre una columna Waters YMC Pro-C18 de 2x50mm. La velocidad de flujo es de 1,0 ml/min.
- Nº
- M+1 (obs) RMN 1H Tr (min) Procedimiento de espectrometría de masas
- 1
- 312,5 RMN 1H (DMSO-d6): 0,94 (6H, s), 1,95 (1H, m), 2,86 (1H, sa s), 3,13 (1H, sa s), 4,34 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,28 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,93 (4H, m), 8,56 (1H, s), 8,83 (2H, sa s) 6,796 A
- 2
- 340,45 RMN 1H (DMSO-d6): 0,94 (6H, m), 1,95 (1H, m), 2,31 (6H, s), 2,87 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,34 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,94 (4H, m), 8,55 (1H, s), 8,84 (2H, s) 7,939 A
- 3
- 310,49 RMN 1H (DMSO-d6): 1,58 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,92 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,38 (1H, m), 4,33 (1H, sa s), 6,93 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,46 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (1H, s), 9,35 (1H, s) 5,874 A
- 4
- 338,43 RMN 1H (DMSO-d6): 1,62 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,94 (1H, d), 2,03 (1H, d), 2,30 (6H, d), 2,84 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,42 (1H, d), 4,27 (1H, sa s), 6,85 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,34 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,85 (1H, m), 8,97 (3H, m) 7,134 A
- 5
- 297 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 0,91 (d, 6H), 2,03-2,14 (m, 1H), 3,02-3,67 (m, 5H), 6,84-7,11 (m, 1H), 7,25-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,91 (s, sa,, 2H) 2,00 B
- 6
- 410,5 RMN 1H (DMSO-d6): 1,48 (9H, s), 1,76 (5H, m), 2,01 (1H, m), 3,60 (3H, m), 5,36 (1H, sa s), 6,37 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,22 (1H, t), 7,44 (2H, d), 8,58 (1H, s) 9,263 A
- 7
- 412,58 RMN 1H (DMSO-d6): 1,58 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,92 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,38 (1H, m), 4,33 (1H, sa s), 6,93 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,46 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (1H, s), 9,35 (1H, s) 9,295 A
- 8
- 352,1 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,75-1,81 (m, 1H), 1,83-1,89 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 3,403,56 (m, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 3,87-4,08 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,96 (s, sa,, 2H) 2,10 C
- 9
- 294,9 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,14-1,29 (m, 3H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,94-2,17 (m, 4H), 3,27-3,74 (m, 2H), 6,72-6,90 (m, 1H), 7,267,63 (m, 4H), 8,61 (s, 1H), 8,92 (s, sa,, 2H) 1,80 B
- 10
- 309 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,48-1,58 (m, 4H), 1,71-1,79 (m, 4H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,85 (s, sa,, 2H) 2,00 B
- 11
- 335 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,61-1,68 (m, 8H), 2,12-2,19 (m, 2H), 3,52-4,41 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,85 (s, sa,, 2H) 2,30 B
- 12
- 346,9 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 3,67-3,76 (m, 2H), 5,22-5,30 (m, 1H), 6,99-7,61 (m, 10H), 8,38-8,68 (m, 2H), 9,00 (s, sa,, 2H) 1,80 B
- 13
- 324,9 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,56-2,02 (m, 8H), 3,69 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,28-7,74 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 8,99 (s, sa,, 2H) 1,80 B
- 14
- 320,9 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 7,16-7,64 (m, 8H), 7,95-8,02 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,85 (s, sa,, 2H), 9,89 (s, 1H) 2,00 B
- 15
- 366,1 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,08-1,27 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 2H), 4,004,75 (m, 4H), 7,23-7,49 (m, 5H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, sa,, 2H) 1,60 B
- Comparación 16
- - RMN 1H (CDCl3): d 8,92 (d,1H), 8,83 (s,1H), 8,81 (s,1H), 8,57 (dd,1H), 8,51 (d,1H), 7,92 (dt,1H), 7,6 (s,1H), 7,32 -7,38 (m,2H), 7,21 (m,2H), 7,10 (bs,1H), - -
- 17
- - RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,9 (s,1H),8,6 (sa,t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,9 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 4Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8, 4Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,4 (bs, 2H), - -
- 18
- - RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,99 (sa,d, J = 3,0Hz,1H), 8,83 (dd, J = 8,1Hz,1H), 8,73 (d, J = 8,4Hz,1H), 8,57 (dd, J= 3,3Hz,1H), 8,24 (sa,s, 1H),8,18 (dt, J = 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,65 (m,3H),7,51 (q,2H, J = 4,8Hz), - -
- 19
- 246,26 RMN 1H (DMSO-d6): 7,01 (1H, t), 7,14 (1H, t), 7,18 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,97 (1H, s), 9,08 (1H, s); RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 7,23-7,28 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,81 (s, sa,, 2H), 9,22 (s, 1H) 7,778 A
- 20
- 294,90 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,14-1,29 (m, 3H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,94-2,17 (m, 4H), 3,27-3,74 (m, 2H), 6,72-6,90 (m, 1H), 7,267,63 (m, 4H), 8,61 (s, 1H), 8,92 (s, sa,, 2H) 1,80 B
- 21
- 366,10 RMN 1H (CD3SOCD3, 400 MHz): d 1,08-1,27 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 2H), 4,004,75 (m, 4H), 7,23-7,49 (m, 5H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, sa,, 2H) 1,60 B
- 22
- 283,29 RMN 1H (DMSO-d6): 2,28 (6H, d), 3,16 (6H, s), 6,71 (1H, s), 6,95 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,31 (1H, s), 8,53 (1H, s) 8,862 A
- 23
- 269,31 RMN 1H (DMSO-d6): 2,24 (6H, d), 2,90 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,72 (1H, m), 8,48 (1H, s) 8,862 A
- 24
- 311,32 RMN 1H (DMSO): 0,95 (6H, d), 1,88 (1H, m), 2,24 (6H, d), 3,23 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,80 (1H, t), 8,44 (1H, s) 9,69 A
- 25
- 352,36 RMN 1H (DMSO): 1,26 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,31 (6H, d), 2,67 (3H, m), 3,27 (2H, t), 6,84 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,36 (1H, s), 8,21 (1H, t), 8,56 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,97 (2H, s) 7,235 A
- 26
- 338,37 RMN 1H (DMSO): 1,81 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,31 (6H, d), 2,59 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,37 (4H, m), 3,50 (1H, t), 6,83 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,24 (1H, t), 8,57 (1H, s), 8,81 (2H, sa s), 8,95 (1H, s) 9,984 A
- 27
- 365,44 RMN 1H (CDCl3): 1,19 (3H, m), 1,23 (6H, m), 1,55 (1H, sa s), 1,80 (6H, m), 2,34 (5H, m), 5,70 (1H, sa s), 6,58 (1H, s), 6,60 (1H, sa s), 7,22 (2H, s), 7,73 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s) 10,888 A
- 28
- 389,42 RMN 1H (CDCl3): 2,14 (3H, m), 2,21 (6H, m), 3,83 (2H, m), 6,77 (1H, sa s), 7,08 (1H, s), 7,38 (3H, m), 7,43 (4H, m), 8,43 (1H, s) 9,016 A
- 29
- 341,38 RMN 1H (CDCl3): 1,07 (6H, d), 2,06 (2H, m), 2,20 (6H, d), 3,85 (1H, m), 3,92 (1H, m), 6,00 (1H, d), 6,37 (1H, s), 6,70 (1H, sa s), 7,01 (1H, s), 7,16 (1H, s), 8,35 (1H, s) 8,801 A
- 30
- 359,35 RMN 1H (CDCl3): 1,65 (3H, d), 2,12 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,72 (1H, sa s), 6,39 (2H, sa s), 6,94 (2H, sa s), 7,14 (1H, s), 7,40 (5H, m), 9,872 A
- 8,49 (1H, s)
- 31
- 324,32 RMN 1H (DMSO-d6): 2,15 (1H, sa s), 2,31 (6H, d), 2,38 (1H, sa s), 3,75 (5H, sa m), 6,86 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,25 (3H, d), 8,66 (1H, s), 8,91 (2H,s) 7,189 A
- 32
- 324,32 RMN 1H (DMSO-d6): 2,18 (1H, sa s), 2,31 (6H, d), 2,46 (1H, s), 3,84 (5H, sa m), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,27 (2H, d), 8,66 (1H, s), 8,94 (2H, s) 7,200 A
- 33
- 338,37 RMN 1H (DMSO-d6): 1,64 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,31 (6H, d), 3,23 (3H, m), 7,16 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,31 (1H, s), 8,08 (3H, s), 8,67 (1H, s), 8,89 (2H, s) 7,572 A
- 34
- 338,37 RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,31 (6H, d), 3,23 (3H, m), 7,16 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,31 (1H, s), 8,10 (3H, s), 8,67 (1H, s), 8,90 (2H, s) 7,550 A
- 35
- 331,32 RMN 1H (CDCl3): 2,35 (6H, d), 7,27 (4H, m), 7,44 (2H, t), 7,64 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,95 (1H, s) 9,768 A
- 36
- 298,31 RMN 1H (DMSO-d6): 2,33 (6H, d), 3,04 (2H; d), 3,66 (2H, d), 6,86 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,92 (3H, sa s), 8,22 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,87 (2H, s) 6,640 A
- 37
- 352,43 RMN 1H (DMSO-d6): 1,24 (4H, m), 1,91 (4H, m), 2,29 (6H, d), 2,51 (1H, sa s), 3,89 (1H, sa s), 6,73 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,02 (3H, sa s), 8,16 (1H, d); 8,55 (1H, d), 8,83 (2H, s) 7,514 A
- 38
- 374,39 RMN 1H (DMSO-d6): 2,33 (6H, d), 4,05 (2H, d), 4,69 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,40 (5H, m), 8,19 (3H, sa s), 8,56 (2H, m), 7,799 A
- 8,89 (2H, s)
- 39
- 312,29 RMN 1H (MeOD): 2,04 (2H, m), 2,35 (6H, d), 3,07 (2H, t), 3,66 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,37 (1H, s), 8,56 (1H, s) 6,816 A
- 40
- 361,38 RMN 1H (DMSO-d6): 2,31 (6H, d), 3,87 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,18 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,88 (2H, s), 9,50 (1H, s) 9,739 A
- 41
- 361,31 RMN 1H (DMSO-d6): 2,31 (6H, d), 3,78 (3H, s), 6,71 (1H, d), 7,23 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,42 (2H, s), 8,78 (3H, m), 10,14 (1H, s) 13,06 (1H, sa s) 9,770 A
- 42
- 361,31 RMN 1H (DMSO-d6): 2,31 (6H, d), 3,76 (3H, s), 6,99 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,59 (2H, s), 8,81 (1H, s), 8,97 (2H, s), 9,98 (1H, s) 9,557 A
- 43
- 365,30 RMN 1H (DMSO-d6): 2,33 (6H, d), 7,15 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,58 (1H, d), 8,06 (1H, s), 8,81 (3H, m), 10,32 (1H, s) 10,366 A
- 44
- 365,30 RMN 1H (DMSO-d6): 2,47 (6H, d), 7,24 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,60 (3H, m), 7,94 (2H, d), 8,92 (3H, m), 10,58 (1H, s) 10,238 A
Procedimientos biológicos Ejemplo 1: Ensayo de Inhibición de Aurora B (radiométrico) Se preparó una disolución tampón de ensayo constituida por HEPES 25 mM (pH 7,5),
5 MgCl2 10 mM, BSA al 0,1% y glicerol al 10%. Se preparó una disolución 2,2 nM de Aurora-B, que también contenía DTT 1,7 mM y Kemptide 1,5 mM (LRRASLG), en tampón de ensayo. Se añadieron 2 µL de una disolución de caldo del compuesto en DMSO a 22 µL de la disolución de Aurora-B, en una placa de 96 pocillos, y se dejó que la mezcla alcanzase el equilibrio durante 10 minutos a 25°C. La reacción con enzimas comenzó con la adición de 16 µl de disolución de caldo
10 de [γ-33P]-ATP (-20 nCi/µL) preparada en tampón de ensayo, hasta una concentración final de ensayo de 800 µM. La reacción se detuvo después de 3 horas mediante la adición de 16 µL de ácido fosfórico 500 mM y los niveles de incorporación de 33P en el sustrato de péptidos se determinaron mediante el procedimiento siguiente. Se pre-trató una placa de 96 pocillos de fosfocelulosa (Millipore, Cat nº. MAPHNOB50) con 100 µL de un ácido fosfórico 100 mM antes de la adición de la mezcla de reacción con enzimas (40 µL). Se dejó que la disolución empapase la membrana de fosfocelulosa durante 30 minutos y la placa se lavó a continuación cuatro veces con 200 µL de un ácido fosfórico 100 mM. A cada pocillo de la placa seca se añadieron 30 µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase ’SuperMix’ (Perkin Elmer) antes de medir el centelleo (Medidor de Centelleo Líquido 1450 Microbeta, Wallac). Los niveles de radioactividad de fondo sin catálisis enzimática se determinaron añadiendo 16 µL de ácido fosfórico 500 mM a los pocillos de control, que contenían todos los componentes del ensayo (que actúan para desnaturalizar el enzima), antes de la adición de la disolución de [γ-33P]-ATP. Los niveles incorporación de 33P catalizada enzimáticamente se calcularon restando a la medición media de fondo los valores medidos para cada concentración de inhibidor. Para cada determinación de Ki se obtuvieron 8 puntos de datos, típicamente que abarcan el intervalo de concentración de compuesto de 0 -10 µM, por duplicado (se prepararon caldos de DMSO a partir de un caldo inicial de compuesto 10 mM con posteriores diluciones en serie 1:2,5) Los valores de Ki se calcularon a partir de los datos de tasas iniciales mediante regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Los compuestos siguientes inhibieron la Aurora-B con un valor de Ki < 1 uM: Compuestos 1-4, 14 y 28.
Ejemplo 2: Ensayo de Inhibición de FLT-3
Los compuestos se cribaron respecto a su capacidad de inhibir la actividad de la FLT-3 usando un ensayo radiométrico de unión en filtro. Este ensayo monitoriza la incorporación de 33P en un sustrato poli(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Las reacciones se llevaron a cabo en una disolución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,01% y DMSO al 2,5%. Las concentraciones finales en el sustrato en el ensayo fueron 90 µM de ATP y 0,5mg/ml de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St Louis, MO). La concentración final de un compuesto de la presente invención es generalmente de entre 0,01 y 5 µM. Típicamente, se llevó a cabo una titulación de 12 puntos preparando diluciones en serie a partir de caldo de DMSO 10 mM del compuesto de ensayo. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente.
Se prepararon dos disoluciones de ensayo. La disolución 1 contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, 1 mg/ml de pE4Y y ATP 180 mM (conteniendo 0,3mCi de [γ33P]ATP para cada reacción). La disolución 2 contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,02% y FLT-3 3 nM. El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos mezclando 50µl de cada Disolución 1 y 2,5 ml de los compuestos de la presente invención. La reacción se inició con la Disolución 2. Tras incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50µl de TCA al 20% que contenía ATP 0,4mM. Todo el volumen de reacción se transfirió a una placa filtro y se lavó con TCA al 5% con un equipo Harvester 9600 de TOMTEC (Hamden, CT). La cantidad de incorporación de 33P en pE4y se analizó mediante un Medidor de Centelleo de Microplacas Packard Top Count (Meriden, CT). Los datos se trataron usando el software Prism para obtener un valor de CI50 o Ki.
Los compuestos siguientes inhibieron la FLT-3 con un valor de Ki < 1 uM: Compuestos 15, 8-17, 20-42, y 44.
Ejemplo 3: Ensayo de Inhibición de PDK-1
Los compuestos se criban respecto a su capacidad de inhibir la FLT-1 usando un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo (Pitt y Lee, J. Biomol. Screen., (1996) 1, 47). Los ensayos se llevan a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM. Las concentraciones finales en el sustrato en el ensayo son 40 µM de ATP (Sigma Chemicals) y 65 µM de péptido (PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY). Los ensayos se llevan a cabo a 30 °C y con PDK-1 25 nM en presencia de -27,5 nCi/µL de [γ-32P]ATP (Amersham Farmacia Biotech, Amersham, UK). Se preparó una disolución tampón de caldo de ensayo que contenía todos los reactivos anteriormente enumerados, con la excepción de ATP, y el compuesto de ensayo de interés. Se vertieron 15 µl de disolución de caldo en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 1 µl caldo de DMSO 0,5 mM que contenía el compuesto de ensayo (concentración final de compuesto 25 µM, concentración final de DMSO del 5%). La placa se preincubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició con la adición de 4 µl de ATP (concentración final de 40 µM).
La reacción se detuvo tras 10 minutos mediante la adición de 100 µl de ácido fosfórico 100mM, Tween-20 al 0,01%. Se pre-trató una placa de 96 pocillos de fosfocelulosa (Millipore, Cat nº. MAPHNOB50) con 100 µL de ácido fosfórico 100 mM, Tween-20 al 0,01% antes de la adición de la mezcla de reacción (100 µL). Se dejó que las gotas empapasen durante al menos 5 minutos, antes de las etapas de lavado (4 x 200µL de ácido fosfórico 100mM, Tween-20 al 0,01%). Después de secado, se añadieron 20µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase ’SuperMix’ (Perkin Elmer) al pocillo antes de medir el centelleo (Medidor de Centelleo Líquido 1450 Microbeta, Wallac).
Los compuestos que mostraban una inhibición mayor al 50% frente a los pocillos estándar que contenían la mezcla de ensayo y DMSO sin compuesto de ensayo se titulan para determinar los valores de CI50.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1.-Un compuesto de fórmula (I):
imagen1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que Q se selecciona del grupo constituido porimagen1 10 R1 es H, C1-6 alifática o C3-8 cicloalifática opcionalmente sustituida con 0-4 JR; cada R2 es independientemente ZR, MR, (LR)-ZR o (XR)-MR; cada JQ es independientemente ZQ, MQ, (LQ)-ZQ o (XQ)-NQ; cada LR, LQ, XR y XQ es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N15 OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-o SO2-; en los que cada LR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLR; cada LQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLQ;20 cada XR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JXR; cada XQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JXQ; cada ZR y ZQ es independientemente H; C 1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos25 bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 05 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la quecada ZR está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 JZR; cada ZQ está independiente y opcionalmente sustituido con 0-4 JZQ; cada MR y MQ es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OR, SR o N(R)2; cada JR es independientemente C1-6 alifática, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada JIR, JLQ, JXR, JXQ, JZR y JZQ es independientemente V, M, (LV)-V, (LM)-M, C1-6 haloalquilo, halógeno, OH, C1-3 alcoxi, NO2 o CN; cada R es independientemente H, C1-6 alifática, C6-10 arilo, -(C1-6 alifática)-(C6-10 arilo), C3-8 cicloalifática, -C(=O) (C1-6 alifática), -C(=O)(C3-8 cicloalifática) o -C(=O)O(C1-6 alifática); en la que cada R está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 J; cada LV y LM es independientemente C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=NOH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-,-NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-o SO2-; en los que cada LV está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLV; cada LM está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JLM; cada V es independientemente H; C1-6 alifática; un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que cada V está independiente y opcionalmente sustituido con 0-2 JV; cada J, JLV, JLM y JV es independientemente R’, C3-6 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, halógeno, NO2, CN, OH, OR’, SH, SR’, NH2, NHR’, N(R’)2, COH, COR’, CONH2, CONHR’, CON(R’)2, NHCOR’, NR’COR’, NHCONH2, NHCONHR’, NHCON(R’)2, NR’CONH2, NR’CONHR’, NR’CON(R’)2, SO2NH2, SO2NHR’, SO2N(R’)2, NHSO2R’ o NR’SO2R’; R’ es C 1-6 alifática no sustituida; o dos grupos R’, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 0-1 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada M es independientemente halógeno, CN, CF3, NO2, OH, O(C1-6 alquilo), SH, S(C1-6 alquilo), NH2, NH(C1-6 alquilo) o N(C1-6 alquilo)2; a condición de que cuando Q seaR2 no seaimagen1 en la posición 5 ó 6 del anillo bencimidazol; - 2.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.
- 3.-El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Q es
imagen2 - 5.-El compuesto de la reivindicación 4, en el que Q es
imagen1 - 6.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que JQ es (LQ)-ZQ o (XQ)-MQ.15 7.-El compuesto de la reivindicación 6, en el que LQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-o NRSO2-.
- 8.-El compuesto de la reivindicación 7, en el que LQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 1 presencia de -NR-. 20 9.-El compuesto de la reivindicación 8, en el que la 1 presencia de -NR-está unidadirectamente al anillo Q. 10.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que JQ es ZQ o MQ. 11.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en el que ZQ es H o ungrupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, C3-8 cicloalifático, fenilo, heteroarilo 5 de 5-8 miembros y heterociclilo de 5-8 miembros.
- 12.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en el que XQ es C1-6 alquilo opcionalmente interrumpido con hasta 2 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, NRCO-, -SO2NR-o -NRSO2-.
- 13.-El compuesto de la reivindicación 12, en el que XQ es C1-6 alquilo opcionalmente 10 interrumpido con hasta 1 presencia de -NR-. 14.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-13, en el que el anillo Q está sustituido por 2 presencias de JQ, en el que un JQ es (LQ)-ZQ o (XQ)-MQ y el otro JQ es ZQ o MQ. 15.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R2 se selecciona de ZR o MR. 15 16.-El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, sustituido como se muestra en la Fórmula III:
imagen1 - 17.-El compuesto de la reivindicación 16, en el que al menos uno de R2 no es H.
imagen3 imagen1 - 19.-El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:
imagen4 imagen4 imagen4 imagen1 - 20.-Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 5 21.-Un procedimiento in vitro de inhibición de la actividad de la proteína cinasa Aurora enuna muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con: a) una composición de la reivindicación 20; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19. 22.-Un procedimiento in vitro de inhibición de la actividad de la proteína cinasa FLT-3 en10 una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con: a) una composición de la reivindicación 20; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19. 23.-Un procedimiento in vitro de inhibición de la actividad de la proteína cinasa PDK1 enuna muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con:15 a) una composición de la reivindicación 20; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19. 24.-El uso de a) una composición de la reivindicación 20; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1920 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo en un paciente.
- 25.-El uso según la reivindicación 24, que comprende administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional junto con dicha composición como una forma de dosificación única o independientemente de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple.
- 26.-El uso de a) una composición de la reivindicación 20; ob) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado de cáncer de colon, de mama, gástrico, ovárico, cervical,5 de pulmón, del sistema nervioso central (SNC), renal, de próstata, de vejiga, pancreático, cerebral (gliomas), de cabeza y cuello, de riñón, hígado, melanoma, sarcoma o tiroideo en un paciente que lo necesite.
- 27.-El uso de a) una composición de la reivindicación 20; o10 b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que lo necesite que comprende la etapa de interrumpir la mitosis de las células cancerosas mediante inhibición de Aurora.
- 28.-El uso de15 a) una composición de la reivindicación 20; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que lo necesite que comprende la etapa de interrumpir la mitosis de las células cancerosas mediante inhibición de FLT-3.20 29.-Un procedimiento de preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula1:
imagen1 en la que R1, R2 y JQ son como se definen aquí; y el Anillo Q eso 60 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:imagen1 imagen1 en la que R1 y R2 son como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; con un compuesto de fórmula b:imagen1 en la que el Anillo Q esoimagen1 10 y JQ es como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; en condiciones adecuadas de acoplamiento de ácido borónico o éster borónico. 30.-Un procedimiento de preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I:imagen1 en la que R1, R2 y JQ son como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; 15 y el Anillo Q esimagen1 imagen1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:imagen1 en la que R1 y R2 son como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; con un compuesto de fórmula c:imagen1 en la que JQ es como se define según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; y el Anillo Q esimagen1 10 en condiciones de desplazamiento adecuadas. 31.-Un procedimiento de preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I:imagen1 en la que R2, R2, el Anillo Q y JQ son como se definen según una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-19; que comprende ciclar un compuesto de fórmula 7:imagen1 en la que R2 y el Anillo Q son como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19;con CN-Br en condiciones de ciclación adecuadas. - 32.-Un procedimiento de preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula5 2:
imagen1 que comprende calentar el compuesto de fórmula 1:imagen1 con NH2-JJ en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de fórmula 2. 33.-El procedimiento de la reivindicación 32, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula a:imagen1 en la que R1 y R2 son como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; conimagen1 63 en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar un compuesto de fórmula 1:imagen1 - 34.-El compuesto de la reivindicación 16, en el que R1 es H.
- 35.-El compuesto de la reivindicación 16, en el que JQ es (LQ)-ZQ; LQ es C1-6 alquilo interrumpido con 1 presencia de -NR-unido directamente al anillo Q; y ZQ es es o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, C3-8 cicloalifático, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros y heterociclilo de 5-8 miembros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70239905P | 2005-07-26 | 2005-07-26 | |
| US702399P | 2005-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2351357T3 true ES2351357T3 (es) | 2011-02-03 |
Family
ID=37680602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06787944T Active ES2351357T3 (es) | 2005-07-26 | 2006-07-21 | Bencimidazoles útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8076343B2 (es) |
| EP (2) | EP1937667B1 (es) |
| JP (2) | JP5255438B2 (es) |
| KR (1) | KR20080034483A (es) |
| CN (1) | CN101291927A (es) |
| AT (1) | ATE484501T1 (es) |
| AU (1) | AU2006276088A1 (es) |
| CA (1) | CA2616159A1 (es) |
| DE (1) | DE602006017574D1 (es) |
| ES (1) | ES2351357T3 (es) |
| IL (1) | IL188942A0 (es) |
| NO (1) | NO20080967L (es) |
| NZ (1) | NZ566021A (es) |
| RU (1) | RU2415853C2 (es) |
| TW (1) | TW200745088A (es) |
| WO (1) | WO2007015923A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200800992B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5600063B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2014-10-01 | セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
| US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| KR101860057B1 (ko) | 2008-05-21 | 2018-05-21 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체 |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| US9834518B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-12-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| US9336046B2 (en) | 2012-06-15 | 2016-05-10 | International Business Machines Corporation | Transaction abort processing |
| US9512136B2 (en) * | 2012-11-26 | 2016-12-06 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| JP2016514718A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ３−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| WO2014170421A1 (en) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Serine/threonine kinase inhibitors |
| AU2018352695A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Effector Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
| CN112552287B (zh) * | 2020-12-16 | 2021-11-30 | 北京华氏精恒医药科技有限公司 | 一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法 |
| WO2023116888A1 (zh) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | 杭州多域生物技术有限公司 | 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL143157A0 (en) * | 1998-11-17 | 2002-04-21 | Kumiai Chemical Industry Co | Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives and agricultural/horticultural bactericides |
| JP4535350B2 (ja) * | 1998-11-17 | 2010-09-01 | クミアイ化学工業株式会社 | ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| AU770600B2 (en) * | 1999-10-07 | 2004-02-26 | Amgen, Inc. | Triazine kinase inhibitors |
| US20030004174A9 (en) * | 2000-02-17 | 2003-01-02 | Armistead David M. | Kinase inhibitors |
| PT1389617E (pt) * | 2001-04-27 | 2007-04-30 | Zenyaku Kogyo Kk | Composto heterocíclico e agente antitumoral contendo o mesmo como igrediente activo |
| NZ537156A (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-29 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
| CL2003002353A1 (es) * | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| NZ546058A (en) * | 2004-01-12 | 2010-09-30 | Ym Biosciences Australia Pty | Benzimidazole and other fused ring derivatives as selective janus kinase inhibitors |
-
2006
- 2006-07-21 EP EP06787944A patent/EP1937667B1/en not_active Not-in-force
- 2006-07-21 ES ES06787944T patent/ES2351357T3/es active Active
- 2006-07-21 RU RU2008106949/04A patent/RU2415853C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-21 AU AU2006276088A patent/AU2006276088A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-21 DE DE602006017574T patent/DE602006017574D1/de active Active
- 2006-07-21 WO PCT/US2006/028149 patent/WO2007015923A2/en active Application Filing
- 2006-07-21 CN CNA2006800343024A patent/CN101291927A/zh active Pending
- 2006-07-21 KR KR1020087004634A patent/KR20080034483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-21 NZ NZ566021A patent/NZ566021A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-21 EP EP10185388.5A patent/EP2336122B1/en not_active Not-in-force
- 2006-07-21 JP JP2008523972A patent/JP5255438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-21 US US11/492,643 patent/US8076343B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-21 CA CA002616159A patent/CA2616159A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-21 AT AT06787944T patent/ATE484501T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-21 ZA ZA200800992A patent/ZA200800992B/xx unknown
- 2006-07-26 TW TW095127328A patent/TW200745088A/zh unknown
-
2008
- 2008-01-22 IL IL188942A patent/IL188942A0/en unknown
- 2008-02-26 NO NO20080967A patent/NO20080967L/no not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-02-13 JP JP2013025417A patent/JP2013082757A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007015923A2 (en) | 2007-02-08 |
| NZ566021A (en) | 2011-03-31 |
| RU2415853C2 (ru) | 2011-04-10 |
| JP2013082757A (ja) | 2013-05-09 |
| EP2336122B1 (en) | 2014-05-14 |
| NO20080967L (no) | 2008-04-22 |
| US20070099920A1 (en) | 2007-05-03 |
| ATE484501T1 (de) | 2010-10-15 |
| ZA200800992B (en) | 2009-09-30 |
| US8076343B2 (en) | 2011-12-13 |
| KR20080034483A (ko) | 2008-04-21 |
| EP1937667A2 (en) | 2008-07-02 |
| JP5255438B2 (ja) | 2013-08-07 |
| RU2008106949A (ru) | 2009-09-10 |
| JP2009502921A (ja) | 2009-01-29 |
| WO2007015923A3 (en) | 2007-04-19 |
| CA2616159A1 (en) | 2007-02-08 |
| IL188942A0 (en) | 2008-04-13 |
| AU2006276088A1 (en) | 2007-02-08 |
| EP1937667B1 (en) | 2010-10-13 |
| DE602006017574D1 (de) | 2010-11-25 |
| TW200745088A (en) | 2007-12-16 |
| EP2336122A1 (en) | 2011-06-22 |
| WO2007015923A8 (en) | 2008-04-03 |
| CN101291927A (zh) | 2008-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2351357T3 (es) | Bencimidazoles útiles como inhibidores de proteínas cinasas. | |
| AU2006315334B2 (en) | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors | |
| AU2006279376B2 (en) | Pyrazine kinase inhibitors | |
| CA2641744C (en) | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors | |
| JP5572087B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
| JP5389785B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール | |
| ES2355756T3 (es) | Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. | |
| JP5389786B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
| BRPI0610184A2 (pt) | composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica | |
| BR112017020900B1 (pt) | Compostos de 1-ciano-pirrolidina como inibidores de usp30 e seu uso, composição farmacêutica | |
| BRPI0712816B1 (pt) | compostos de pirrolpirimidina e seu uso | |
| JP7425724B2 (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
| BR112021013429A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto | |
| MX2008001172A (es) | Benzimidazoles utiles como inhibidores de proteinas quinasas | |
| TW202320767A (zh) | 雜芳基衍生物parp抑制劑及其用途 | |
| ES2860937T3 (es) | Derivados de pirimidina-2,4-diamina para el tratamiento del cáncer |