JP5600063B2 - ヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2007年10月19日に出願された米国仮特許出願第60/981,432号、および2008年5月9日に出願された米国仮特許出願第61/052,002号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および種々の障害の治療において上述の組成物を使用する方法を提供する。
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造の理解が進んだことによって、新規治療薬を探究しやすくなった。広範囲な研究の対象である1つの重要なクラスの酵素が、タンパク質キナーゼである。
本発明の化合物、その医薬的に許容される組成物が、1つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式I
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物
またはその医薬的に許容される塩。
〔式中、
環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基であり;
環Bは、フェニル、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり;
R 1 は、弾頭基であり;
R y は、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Wは、二価のC 1〜3 アルキレン鎖であり、Wの1個のメチレン単位は、場合により、−NR 2 −、−N(R 2 )C(O)−、−C(O)N(R 2 )−、−N(R 2 )SO 2 −、−SO 2 N(R 2 )−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO 2 −により置換されており;
R 2 は、水素であるか、または場合により置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または
R 2 と、環A上の置換基とは、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R 2 と、R y とは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
R x は、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)NR 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 から選択されるか、または
R x と、R 1 とは、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、CNまたはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
各R基は、独立して、水素であるか、またはC 1〜6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基である。〕
(項目2)
前記化合物が、式II
Wが、−NR 2 −、−S−または−O−であり;
R 2 が、水素であるか、または場合により置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または
R 2 と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
Gが、CHまたはNである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aが
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
環Bが
(項目5)
mが、1、2、3または4である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、式IIIまたはIV
(項目7)
前記化合物が、式I−i、I−iiまたはI−iii
(項目8)
前記化合物が、式II−i、II−iiまたはII−iii
を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が、式III−a−i、III−b−i、III−a−ii、III−b−ii、III−a−iiiまたはIII−b−iii
(項目10)
前記化合物が、式IV−a−i、IV−b−i、IV−a−ii、IV−b−ii、IV−a−iiiまたはIV−b−iii
(項目11)
前記化合物が、式II−a−iv、II−b−iv、II−a−v、II−b−v、II−a−vi、またはII−b−v
を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、−L−Yであり、
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 またはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e が、独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、
Qが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC 1〜6 炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−により置換されており;
Zが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 またはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されている、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−OC(O)−により置換されている、項目13に記載の化合物。
(項目16)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレン−であり;Rが、Hであるか、場合により置換されたC 1〜6 脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目12に記載の化合物。
(項目17)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NHC(O)−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NHC(O)−または−CH 2 NHC(O)シクロプロピレン−である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されている、項目12に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が、−L−Yであり、
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の三重結合を有しており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e が、独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、
Qが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC 1〜6 炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−により置換されており;
Zが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が、−L−Yであり、
Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、それぞれ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e が、独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族であり、
Qが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC 1〜6 炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−により置換されており;
Zが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、−L−Yであり、
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC 1〜8 炭化水素鎖であり;
Yは、以下の(i)〜(xvii)
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 またはCNで場合により置換されたC 1〜6 アルキル;(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 またはCNで場合により置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 またはCNで場合により置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環であって、該環は、1〜2個のR e 基で置換されている環;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和な単環式環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和な炭素環式環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(x)
;または
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和な複素環式環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環であって、該環は、1〜4個のR e 基で置換されている環;または
(xvi)
から選択され、
ここで、
各R基が、独立して、水素であるか、またはC 1〜6 脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される任意の置換された基であり;
各R e が、独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族であり、
Qが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC 1〜6 炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−により置換されており;
Zが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Lが、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Lが共有結合である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Yが
各R e が、独立してハロゲンから選択される、項目24、25および26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R 1 が、
各R e が、独立して、適切な脱離基、NO 2 、CNまたはオキソである、項目1に記載の化合物。
(項目29)
以下の化合物
(項目30)
以下の化合物
(項目31)
項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤とを含む組成物。
(項目32)
さらなる治療薬剤と組み合わせた、項目31に記載の組成物。
(項目33)
前記さらなる治療薬剤が、化学療法剤である、項目32に記載の組成物。
(項目34)
生体サンプルと、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性を阻害する方法。
(項目35)
項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性を阻害する方法。
(項目36)
ErbB1、ErbB2またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性が、不可逆的に阻害される、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
ErbB1のCys797、ErbB2のCys805またはErbB4のCys803を共有結合によって修飾することによって、ErbB1、ErbB2またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性が、不可逆的に阻害される、項目34、35または36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目39)
前記障害が、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記障害が、神経線維腫症I型(NF1)、神経線維腫症II型(NF2)、シュワン細胞の新生物(例えば、MPNST)または神経鞘腫から選択される、項目38に記載の方法。
(項目41)
生体サンプルと、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、1つ以上のTECキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目42)
項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、1つ以上のTECキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目43)
前記TECキナーゼ、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記TECキナーゼが、TEC、ITKまたはBMXの1つ以上から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
TEC、ITKまたはBMXの1つ以上の活性が、TECのCys449、ITKのCys442またはBMXのCys496を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、項目44に記載の方法。
(項目46)
TECキナーゼが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目47)
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫が媒介する疾患、呼吸器の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、消化管障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、項目46に記載の方法。
(項目48)
生体サンプルと、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、BTKまたはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目49)
項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、該患者において、BTKまたはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目50)
BTK、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
BTK、またはその変異体の活性が、BTKのCys481を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、項目50に記載の方法。
(項目52)
BTKが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目53)
前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫による疾患、炎症性疾患、癌または血栓塞栓性障害である、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、腎移植に関連する狼瘡または障害から選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
生体サンプルと、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、JAK3、またはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目56)
項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、JAK3、またはその変異体の活性を阻害する方法。
(項目57)
前記JAK3、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、項目55または56に記載の方法。
(項目58)
前記JAK3、またはその変異体の活性が、JAK3のCys909を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、項目57に記載の方法。
(項目59)
JAK3が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物または項目31に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
(項目60)
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害または固体悪性腫瘍または悪性血液疾患から選択される、項目59に記載の方法。
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
環Bは、フェニル基、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり;
R1は、弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル基または低級ハロアルキル基であり;
Wは、二価のC1〜3アルキレン鎖であり、Wの1個のメチレン単位は、場合により、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−により置換されており;
R2は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2と、Ryは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
Rxは、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rまたは−N(R)2から選択されるか、または
Rxと、R1とは、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
各R基は、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基であり;
R1は、弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル基または低級ハロアルキル基であり;
Gは、CHまたはNであり;
Wが、−NR2−、−S−または−O−であり;
R2が、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
mは、0〜4であり;
Rxは、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rまたは−N(R)2から選択されるか、または
Rxと、R1とは、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
R基は、それぞれ独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
本発明の化合物は、上に一般的に記載したものを含み、さらに、本明細書に開示するクラス、サブクラスおよび種類で説明される。本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第75版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編集者:Smith、M.B.およびMarch、J.、John Wiley & Sons、New York:2001に記載されており、これらの内容全体を、本明細書に援用する。
ある態様によると、本発明は、式Iの化合物
環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
環Bは、フェニル基、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり;
R1は、−L−Yであり、
Lは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり、Lの1個、2個または3個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−により置換されており;
Yは、水素、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族から選択され、
Qは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜6炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−により置換されており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Wは、二価のC1〜3アルキレン鎖であり、Wの1個のメチレン単位は、場合により、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−により置換されており;
R2は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2と、Ryは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
Rxは、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2R、または−N(R)2から選択されるか、または
Rxと、R1は、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
各R基は、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、−L−Yであり、
Lは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり、Lの1個、2個または3個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−により置換されており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族から選択され、
Qは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜6炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−により置換されており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Gは、CHまたはNであり;
Wが、−NR2−、−S−または−O−であり;
R2が、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
mは、0〜4であり;
Rxは、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2R、または−N(R)2から選択されるか、または
Rxと、R1は、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
各R基は、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
Rxと、R1とは、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基で置換されており、弾頭基は、−Q−Zであり、該環は、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とでさらに置換されている。
Lは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり、Lの1個、2個または3個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−により置換されており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族から選択され、
Qが、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜6炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−により置換されており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である。
(a)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(b)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(c)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(d)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(e)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−OC(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;Rは、Hであるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(h)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(i)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(k)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており;Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか;または
(l)Lは、共有結合であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;
から選択され、Reは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである
から選択され;
(m)Lは、−C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;
から選択され、
(n)Lは、−N(R)C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;
から選択され、
(o)Lは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;
から選択され、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されており、Reは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
医薬的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む組成物を提供する。本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生体サンプルまたは患者において、タンパク質キナーゼ(特に、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3、またはその変異体の少なくとも1つ)を測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生体サンプルまたは患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3、またはその変異体の少なくとも1つを測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、この組成物を必要とする患者に投与するために処方化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方化される。
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、1つ以上の酵素のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
(例示)
以下の実施例に示したように、特定の例示的な実施形態では、以下の一般的な手順にしたがって、化合物を調製する。一般的な方法は、特定の本発明の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載したようなすべての化合物、およびこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび化合物種に適用可能であることが理解される。
スキーム1a
(式II−aの化合物の合成)
(a) 3−ブロモアニリンおよびベンゼン−1,4−ジアミンから、4−[6−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミンを得た:MS(m/z):MH+=356、358。
(b) 3−クロロ−4−フルオロアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンから、3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−4)を得た。MS(m/z):MH+=330、332。
(c) 3−メチルアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンから、3−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−5)を得た。MS(m/z):MH+=292。
(d) 3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシアニリンおよびベンゼン−1,3−ジアミンから、3−{6−[3−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)メトキシフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}フェニルアミン(IR−6)を得た。MS(m/z):MH+=436、438。
(e) 3−ブロモアニリンおよび3−エチニルアニリンから、N4−(3−ブロモフェニル)−N6−(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−12)を得た。MS(M+H+)365、367;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ 9.73(s、1H)、9.60(s、1H)、8.67(s、1H)、7.95(t、1H)、7.76(s、1H)、7.50(d、1H)、7.46(d、1H)、7.55(t、1H)、7.40(t、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、6.30(s、1H)、4.25(s、1H)ppm。
(f) 3−エチニルアニリンから、N4,N6−ビス(3−エチニルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(I−11)を得た。MS(M+H+)311、312;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ 9.24(s、2H)、8.32(s、1H)、7.78(s、2H)、7.52(d、2H)、7.25(t、2H)、7.02(d、2H)、6.13(s、1H)、4.12(s、2H)ppm。
(g) 4−フェノキシアニリンおよび2,6−ジアミノピリジンから、2−[6−(4−フェノキシフェニル)−アミノピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−11)を得た。MS(m/z):MH+=372、371。
(h) 4−フェノキシアニリンおよび1,4−ジアミノベンゼンから、4−[6−(4−フェノキシフェニル)アミノ−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−14)を得た。MS(m/z):MH+=370。
スキーム2a
3−(6−一置換アミノまたは二置換アミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルアミンを合成するためのシーケンスA
(a)4−フェノキシフェニルアミンから、3−[6−(4−フェノキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−7)を得た。MS(m/z):MH+=370。
(b)3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシアニリンから、3−{[6−(3−クロロ−4−(2−ピリジル)メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミン(IR−9)を得た。MS(m/z):MH+=419、421。
(c)3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリンから、3−[6−(3−クロロ−4−{3−フルオロベンジルオキシ}フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルアミン(IR−6)を得た。MS(m/z):M+=436、438。
(d)アニリンから、3−[6−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−15)を得た。MS(m/z):MH+=278。
3−(6−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンを合成するためのシーケンスB
3−(6−一置換アミノピリミジン−4−イルまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−置換フェニルアミンの合成
スキーム3a
3−(6−一置換アミノピリミジン−4−イルまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−フェニルアミンを合成するためのシーケンスB
スキーム4a
N−3−(6−一置換アミノピリミジン−4−イルまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−一置換フェニルまたは置換されていないフェニル−4−アミノ置換−2−ブテンアミドを合成するためのシーケンスA
N−3−(6−一置換アミノピリミジン−4−イルまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−N−一置換フェニルまたは置換されていないフェニル−4−アミノ置換−2−ブテンアミドを合成するためのシーケンスB
スキーム5a
N−{3−[6−(アリールアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−エテンスルホンアミドの合成
スキーム6a
N2−アシル化された、6−(6−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−2−アミノピリジンの合成
N2下0℃で、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エン酸塩酸塩(0.500g、3.019mmol)を、DMF5滴を含むTHF溶液 15mLに懸濁し、この懸濁物を撹拌し、塩化オキサリル(0.28mL、3.210mmol)を(シリンジを介して)滴下した。すぐにガスが発生し始めた。このサンプルを0℃で約30分撹拌し、室温で約2時間撹拌し、0℃まで再び冷却し、N−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−N’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(Int−E)(0.500g、1.512mmol)をTHF 15mLおよびNMP 3mLに溶解したものを滴下して処理した。氷浴をはずし、サンプルを室温で2時間撹拌し、EtOAcと飽和NaHCO3とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。この固体をEtOAc(約25mL)に懸濁させ、室温で約12時間撹拌し、濾過し、減圧乾燥し、(E)−N−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノピリジン−2−イル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−52)0.459g(69%)を淡黄色固体として得た。MS(m/z):442/444(M+1、100/37%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.19(s、1H)、9.78(s、1H)、9.43(s、1H)、8.36(s、1H)、8.05−8.07(m、1H)、7.54−7.72(m、4H)、7.32−7.35(m、1H)、7.10(bs、1H)、6.79−6.82(m、1H)、6.54−6.57(m、1H)、3.14(bs、2H)、2.23(bs、6H)。
スキーム7a
N−アシル化した、3−(6−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−4−イル)アミノ−一置換フェニルアミンの合成
2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)の合成
2,6−ジアミノピリジン(1.530g、14.020mmol)および4,6−ジクロロピリミジン(2.610g、17.519mmol)を、n−ブタノール 15mLと混合し、密閉バイアル中、100℃で72時間加熱した。暗褐色サンプルを冷却し、減圧下で濃縮し、ほとんどのn−ブタノールを除去した。次いで、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。エマルジョンが生成し、このサンプルをセライトパッドで濾過し、層を分離した。有機抽出物を飽和KH2PO4およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油を含んだ褐色固体を得た。このサンプルをCH2Cl2 約50mLで洗浄し、冷却し、濾過し、N−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミン1.017g(36%)を黄色から橙色の固体として得た。MS:m/z 222/224(M+1、100/63%)。N−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液に、3−メチルフェノール(88mg、0.8mmol)および無水K2CO3(93mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を145℃で16時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でDMFを除去し、黄色のガム状残渣を得た。この残渣をEtOAc(20mL)に入れ、水(5mL)およびブライン(5mL)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して黄色ガム状物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、EtOAc/ヘキサン、5/5)でさらに精製し、2−[6−(3−メチルフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−6−アミノピリジン(IR−12)100mgを淡黄色固体として得た。MS:m/z 294(M+H)。
N−3−[6−(3−エチニルフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−2−プロペンアミド(I−68)の合成 N2下、IR−1(150mg、0.42mmol)の乾燥DMF(4.0mL)溶液を撹拌し、Pd(PPh3)2Cl2(14.7mg、0.021mmol)、CuI(3.9mg、0.021mmol)、PPh3(22.07mg、0.08mmol)およびジエチルアミン(94.8mg、6.3mmol)を加えた。反応混合物にN2を10分間流し、トリメチルシリルアセチレン(45.5mg、0.46mmol)を加え、次いで、120℃で30分間、マイクロ波を照射した。この混合物を冷却し、水5mLで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで抽出した(10mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/CHCl3、1/99)で精製し、褐色固体100mgを得た。窒素雰囲気下、この物質を、無水K2CO3(73.9mg、0.53mmol)を含む乾燥メタノール2mLに溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、MeOH/CHCl3、1/99)でさらに精製し、淡褐色固体70mgを得た。この物質のNMP(1.0mL)溶液を0℃で撹拌しこれに塩化アクリロイル(105mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、10% NaHCO3ゾルで塩基性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、水およびブラインで順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、N−3−[6−(3−エチニルフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノ−フェニル−2−プロペンアミド(I−68)8mgをオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:4.15(s、1H)、5.73−5.76(m、1H)、6.19(s、1H)、6.25(dd、J=1.96 & 17.00Hz、2H)、6.46(dd、J=10.2 & 16.96Hz、1H)、7.05(d、J=7.64Hz、1H)、7.21−7.33(m、3H)、7.54(d、J=7.96Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.91(s、1H)、8.32(s、1H)、9.28(d、J=11.08Hz、2H)、10.13(s、1H);MS:m/z 356.8(M+1)。
N−3−[6−(4−[4−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル]アミノ)フェノキシピリミジン−4−イル]アミノフェニルクロロアセトアミド(I−69)の合成
工程1:N2雰囲気下、3−[6−(4−ニトロフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]アミノ−アミノベンゼン(IR−16)(650mg、2.01mmol)のTHF(10mL)溶液に、Et3N(305mg、3.01mmol)および(Boc)2O(525mg、2.4mmol)を加えた。この反応混合物を60℃でさらに16時間加熱した。室温まで冷却して残渣を得て、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。EtOAc抽出物を水(5mL)およびブライン(2mL)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、CHCl3/MeOH、9/1)で精製し、Boc誘導体400mgを黄色固体として得た。
(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)の合成
N2下、0℃で、(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−ピペラジニル−2−ブテンアミド(I−57)(0.291g、0.655mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.004mmol)のTHF 10mL溶液を撹拌し、これに(シリンジを介して)塩化アセチル(0.05mL、0.70mmol)を加えた。このサンプルを一晩で室温まで加温し、濃縮し、次いで、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、1% NH4OH−10% MeOH CHCl3溶液)で処理し、(E)−N−3−(6−[3−メチルフェニル]アミノピリミジン−4−イル)アミノフェニル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−ブテンアミド(I−60)0.0705gを白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 2.00(s、3H)、2.29(s、3H)、2.35−2.41(m、4H)、3.15−3.16(m、2H)、3.31−3.46(m、水および約4Hを含んでいる)、6.19(s、1H)、6.32(d、1H)、6.73−6.80(m、2H)、7.16−7.35(m、6H)、7.90(s、1H)、8.27(s、1H)、9.07(s、1H)、9.17(s、1H)and 10.05(s、1H);MS:m/z 486(M+1、100%)。
(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル−N−メチル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)の合成
窒素雰囲気下、0℃で、4−ブロモ−ブタ−2−エン酸(0.28g)およびトリエチルアミン(0.25mL)のTHF 3mL溶液を撹拌し、これにクロロギ酸 iso−ブチル(0.22mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、次いで、3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノピリミジン−4−イル]アミノフェニルアミン(IR−4)(0.46g)のTHF 50mL溶液を滴下した。この反応物を一晩で室温まで加温した。このサンプルを濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色泡状固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、(E)−N−3−(6−[3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノフェニル−4−ブロモ−2−ブテンアミド(Int−E)0.378gを得た。MS(m/z):480、478、476(25/100/80%)。N2下、0℃で、Int−E(0.378g、0.794mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.01mmol)のTHF 10mL溶液を撹拌し、これにジメチル−d6−アミン塩酸塩(0.070g、0.799mmol)を一度に加えた。このサンプルを一晩で室温まで加温し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、1% NH4OH−10% MeOH CHCl3溶液)で処理し、(E)−N−(3−[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノフェニル−4−(ジメチル−d6−アミノ)ブタ−2−エンアミド(I−61)0.0582g(16%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 3.05−3.07(m、2H)、6.16(s、1H)、6.29−6.32(m、1H)、6.72−6.75(m、1H)、7.21−7.47(m、5H)、7.90(s、1H)、7.92−8.01(m、1H)、8.32(s、1H)、9.26(s、1H)、9.36(s、1H)and 10.06(s、1H);MS:m/z 447/449(M+1、100/49%)。
上のスキーム4aに記載したのと実質的に同じ方法で、I−80を調製してもよい。
スキーム14a
工程−1 N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(1)(0.25g、1.1mmol)およびアニリン(2)(0.16g、1.7mmol)のn−BuOH(25mL)溶液を、加圧管中、120℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール(10mL)に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(35mL)に溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、水(20mL)および飽和ブライン(20mL)でこの順に洗浄した。酢酸エチル抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをジエチルエーテルで微粉化し、N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−フェニルピリミジン−4,6−ジアミン(3)をオフホワイト色固体として得た(260mg、83%)。
スキーム15a
N2下、アセトニトリル(20mL)およびDMF(0.05mL)の溶液を撹拌し、これに、N,N−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.47g、2.8mmol)を加えた。10分後、この溶液を0〜5℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.44g、3.5mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃に30分間維持した。これを室温まで加温し、2時間撹拌を続けた。次いで、5分間で40℃まで加熱し、室温に戻し、10分間撹拌し、ジメチルアミノクロトニルクロリドの淡い緑色がかった溶液を得て、これをこのまま次の工程で使用した。N2雰囲気下、N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−フェニルピリミジン−4,6−ジアミン(0.2g、0.7mmol)のNMP(10mL)溶液を撹拌し、0℃で、ジメチルアミノクロトニルクロリドの溶液を滴下した。反応混合物を0℃で30分間維持し、室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(35mL×2回)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、生成物を、4−6% メタノール クロロホルム溶液で溶出)で精製し、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−73)を黄色がかった固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.24(s、6H)、3.13(d、J=5.76Hz、2H)、6.56(d、J=15.52Hz、1H)、6.80(d、J=15.36Hz、1H)、6.95(t、J=7.36Hz、1H)、7.11(t、J=1.16Hz、1H)、7.29(t、J=7.56Hz、2H)、7.58(s、1H)、7.65−7.7(m、4H)、8.31(d、J=2.44Hz、1H)、9.23(s、1H)、9.68(s、1H)、10.16(s、1H); LCMS : m/e 390.3(M+1)。
スキーム16a
ジメチルアミノクロトニルクロリドの溶液を、実施例15aの手順にしたがって、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.36g、2.16mmol)を、DMF(1滴)を含有するCH3CN(4mL)に溶解し、これと塩化オキサリル(0.34g、2.70mmol)とを反応させることによって調製した。N4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N6−4−フェノキシフェニルピリミジン−4,6−ジアミン(IR−11)(0.2g、0.54mmol)のNMP(8mL)溶液を撹拌し、これに、上述の酸塩化物を0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、10% NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−64)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm : 2.18(s、6H)、3.05(d、J=5.2Hz、2H)、6.48(d、J=15.2Hz、1H)、6.79(d、J=6 & 15.6Hz、1H)、6.96−6.99(m、4H)、7.07−7.15(m、2H)、7.36(t、J=7.6Hz、2H)、7.42(s、1H)、7.64−7.7(m、4H)、8.30(s、1H)、9.12(s、1H)、9.69(s、1H)、10.07(s、1H); LCMS : m/e 482.4(M+1)。
スキーム17a
工程1
N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液に、3−メチルフェノール(88mg、0.8mmol)および無水K2CO3(93mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を145℃で16時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下でDMFを除去し、黄色ガム状残渣を得た。残渣をEtOAc(20mL)に入れ、水(5mL)、ブライン(5mL)を洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して黄色ガム状物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、EtOAc/ヘキサン、5/5)でさらに精製し、N2−(6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(IR−12)(100mg、75%)を淡黄色固体として得た。
IR−12(75mg、0.25mmol)のNMP(2mL)溶液に、0℃でジメチルアミノクロトニルクロリド(168mg、1.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、NaHCO3溶液(2mL)を加えて反応を停止させた。この混合物をEtOAcで抽出し(5mL×3回)、EtOAc抽出物を合わせ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して黄色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−74)を淡褐色固体として得た。1H NMR(CD3OD)δ ppm: 2.35(s、6H)、2.38(s、3H)、3.25(dd、J=1.2 & 6.6Hz、2H)、6.40(d、J=13.16Hz、1H)、6.92−7.01(m、3H)、7.12(t、J=8.12Hz、2H)、7.34(t、J=7.84Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.69(t、J=6.24Hz、1H)、7.79(d、J=8Hz、1H)、8.30(s、1H); LCMS: m/e 404.8(M+)。
スキーム18a
工程1
4,6−ジクロロピリミジン(0.5g、3.3mmol)、3−フェノキシアニリン(0.75g、4mmol)およびDIPEA(0.65g、5mmol)のn−ブタノール(5mL)溶液に、マイクロ波を照射した(110℃、30分)。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)に溶解した。この溶液を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/酢酸エチル、8/2)で精製し、6−クロロ−N−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.56g、56%)をオフホワイト色固体として得た。
6−クロロ−N−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.25g、0.8mmol)、1,3−ジアミノベンゼン(0.36g、3.3mmol)、n−ブタノール(10mL)および濃HCl(61mg、1.6mmol)の溶液に、マイクロ波を照射した(160℃、15分)。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)に入れた。EtOAc溶液を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/酢酸エチル、6/4)で精製し、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.1g、32%)を褐色固体として得た。
N4−(3−アミノフェニル)−N6−(3−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(40mg、0.1mmol)、Et3N(0.03mL、0.2mmol)およびNMP(0.4mL)のCH2Cl2(2mL)溶液を撹拌し、0℃で、塩化アクリロイル(6)(29mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温にして、室温で3時間撹拌した。これを10% NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、N−(3−(6−(3−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−75)を淡褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:5.73(dd、J=1.72 & 10Hz、1H)、6.18(s、1H)、6.24(dd、J=1.92 & 17Hz、1H)、6.45(dd、J=10.04 & 16.88Hz、1H)、6.54−6.57(m、1H)、7.01−7.05(m、2H)、7.11−7.15(dd、J=0.88 & 7.48Hz、1H)、7.19−7.32(s、4H)、7.35−7.41(m、4H)、7.89(s、1H)、8.26(s、1H)、9.2(s、1H)、9.25(s、1H)、10.26(s、1H); LCMS : m/e 423.8(M+1)。
スキーム19a
スキーム20a
スキーム21a
工程1
2,6−ジアミノピリジン(10g、91.63mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、K2CO3(18.8g、136.23mmol)およびCH3I(13g、91.63mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム)でさらに精製し、2−メチルアミノ−6−アミノピリジン(1.1g、10%)を褐色固体として得た。
2−メチルアミノ−6−アミノピリジン(0.5g、4.04mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(1.51g、10.13mmol)、DIPEA(1.5g、12.17mmol)をn−ブタノール(5mL)中で混合し、120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(25mL)に入れた。ジクロロメタン溶液をNaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)でさらに精製し、N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、33%)を黄色固体として得た。
N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N6−メチルピリジン−2,6,ジアミン(0.3g、1.27mmol)、4−フェノキシアニリン(0.28g、1.52mmol)および濃HCl(2滴)のn−ブタノール(2mL)溶液にマイクロ波を照射した(120℃、1時間)。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(5mL)で希釈した。ジクロロメタン溶液をNaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.2g、41%)を淡褐色固体として得た。
N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、0.18mmol)のNMP(1mL)溶液に、0℃で、塩化アクリロイル(0.032g、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、NaHCO3(1mL)、水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、N−メチル−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−78)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 3.22(s、3H)、5.60(dd、J=2.56 & 9.76Hz、1H)、6.12−6.16(m、2H)、6.79(d、J=7.56Hz、1H)、6.96(d、J=8.64Hz、5H)、7.09(t、J=7.32Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.33−7.37(m、4H)、7.45(d、J=8.2Hz、2H)、7.32(t、J=7.8Hz、1H)、8.24(s、1H); LCMS: m/e 439.3(M+1)。
スキーム22a
ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.120g、0.72mmol)のCH3CN(1.4mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、DMF(1滴)を加え、次いで塩化オキサリル(0.07mL、0.91mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。N4−(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、0.18mmol)のNMP(2.8mL)溶液を撹拌し、0℃で、上述の酸塩化物を滴下した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、10% NaHCO3(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチル−N−(6−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−79)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 2.05(s、6H)、2.91(d、J=6Hz、2H)、3.27(s、3H)、6.08(d、J=15.2Hz、1H)、6.65(dd、J=5.6 & 14.8Hz、1H)、6.82(d、J=7.6Hz、1H)、6.97−7.00(m、4H)、7.10(t、J=7.2Hz、1H)、7.20(s、1H)、7.35−7.39(m、2H)、7.46(d、J=8Hz、1H)、7.53(d、J=8.8Hz、2H)、7.75(t、J=8Hz、1H)、8.30(s、1H)、9.30(s、1H)、9.95(s、1H); LCMS: m/e 496(M+1)。
スキーム23a
N2−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.65g、1.75mmol)のNMP(10mL)溶液を撹拌し、これに、0℃でジメチルアミノクロトニルクロリド(1.026g、7mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、室温に1時間維持した。ジクロロメタン(10mL)で希釈し、NaHCO3溶液(2mL)および水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、(E)−4−ジメチルアミノ)−N−(6−(6−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド(I−82)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm : 2.19(s、6H)、3.08(d、J=5.52Hz、2H)、6.50(d、J=15.4Hz、1H)、6.77(td、J=5.92 & 15.4Hz、1H)、7.00−7.07(m、5H)、7.15(t、J=7.36Hz、1H)、7.21(dd、J=2.2 & 8.92Hz、2H)、7.41(t、J=7.52Hz、2H)、7.68(t、J=7.96Hz、1H)、7.77(d、J=7.96Hz、1H)、7.95(s、1H)、8.35(s、1H)、10.20(s、1H)、10.40(s、1H); LCMS : m/e 483(M+1)。
スキーム24a
工程1
N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.75g、1.7mmol)のTHF(10mL)溶液を撹拌し、これに、−60℃で、LAH(3.4mL、3.4mmol、1M THF溶液)を加えた。反応混合物を−60℃で1時間撹拌し、Na2SO4溶液(2mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、水(2mL)およびブライン溶液(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.6g、92%)をオフイエロー色の固体として得た。
3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(100mg、0.26mmol)およびアクリロニトリル(36mg、0.52mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(0.5mL/0.5mL)溶液を撹拌し、これに、室温でDABCO(29mg、0.26mmol)を加えた。室温で撹拌を48時間続け、その後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、6/4)で精製し、2−(ヒドロキシ(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチル)アクリルアミド(I−84)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm : 5.33(s、1H)、6.06(s、1H)、6.20(s、1H)、6.25(s、1H)、6.80(s、1H)、6.88(s、1H)、6.95−7.05(m、4H)、7.09−7.13(m、2H)、7.16(bd、J=7.92Hz、1H)、7.32−7.39(m、5H)、7.47(s、1H)、8.31(s、1H); LCMS : m/e 436(M+1)。
スキーム25a
工程1
4,5−ジクロロピリミジン(0.6g、4.02mmol)、3−アミノ−Boc−ピロリジン(0.5g、2.6mmol)およびDIPEA(1.73g、13.3mmol)のn−ブタノール(5.0mL)溶液を、加圧管中で加熱した(120℃、12時間)。これを冷却し、水(10mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(25mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.4g、50%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.5g、1.6mmol)および4−フェノキシアニリン(0.309g、1.6mmol)のエタノール(4mL)溶液を撹拌し、これに酢酸(0.1mL)を加え、反応混合物を100℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)に入れた。NaHCO3溶液(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、tert−ブチル 3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.3g、42.8%)を白色固体として得た。
tert−ブチル 3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.2mmol)の乾燥CH2Cl2(2.0mL)溶液を0℃で撹拌し、これにCF3COOH(2mL、20vol)を加え、反応混合物を0℃に30分間維持した。室温にし、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水(2mL)を加えて反応を停止させ、NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(8mL×2回)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、32.4%)を淡褐色固体として得た。
N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.13g、0.3mmol)のTHF(1.5mL)溶液を−60℃で撹拌し、これに、DIPEA(0.07g、0.5mmol)および塩化アクリロイル(1M THF溶液、0.3mL、0.3mmol)を加え、反応混合物を−60℃で5分間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(5mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)で精製し、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−85)を淡い緑色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 1.83−1.86 & 1.90−1.94(m、1H)、2.07−3.0 & 2.16−2.20(m、1H)、3.38−3.86(m、4H)、4.2−4.75 & 4.35−4.5(bs、1H)、5.65(dt、J=2 & 10Hz、1H)、5.78(d、J=3.6Hz、1H)、6.11 & 6.15(dd、J=2.4 & 7.0Hz & dd、J=2.4 & 7.2Hz、1H)、6.51−6.64(m、together 1H)、6.93−7.00(m、4H)、7.07−7.18(m、2H)、7.36(t、J=8Hz、2H)、7.51(d、J=8Hz、2H)、8.12(s、1H)、8.93(s、1H); LCMS : m/e 401.8(M+1)。
スキーム26a
工程1
4,6−ジクロロピリミジン(0.1g、0.671mmol)、3−アミノ−Boc−ピペリジン(0.16g、0.80mmol)およびDIPEA(0.086g、6.71mmol)のn−ブタノール(5.0mL)溶液を、加圧管中で加熱した(120℃、12時間)。この溶液を冷却し、水(2mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(15mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得て、高減圧下で乾燥し、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。
tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.48mmol)、4−フェノキシアニリン(0.089g、0.48mmol)、Pd(OAc)2(0.010g、0.048mmol)、BINAP(0.014g、0.024mmol)およびCs2CO3(0.39g、1.2mmol)の脱気トルエン(トルエンにN2を15分間流した)溶液を、N2雰囲気下、100℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(4mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール: 9/1)で精製し、tert−ブチル 3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、40.9%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル 3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.238mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)溶液を0℃で撹拌し、これにCF3COOH(0.5mL、5vol)を加え、反応混合物を0℃に30分間維持した。室温にし、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水(2mL)を加えて反応を停止させ、NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(8mL×2回)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.07g、81%)を淡黄色固体として得た。
N4−(4−フェノキシフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(0.025g、0.069mmol)のNMP(0.5mL)溶液を0℃で撹拌し、これに塩化アクリロイル(0.007g、0.083mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。反応混合物に10% NaHCO3溶液を加えることによって反応を停止させ、EtOAcで抽出した(5mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:98/2)で精製し、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−86)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(MeOD)δ ppm: 1.5−1.75(m、2H)、1.80−2.00(m、1H)、2.0−2.20(m、1H)、2.70−2.90(m、1H)、2.90−3.05(m、1H)、3.80−4.00(m、2H)、4.30−4.45(m、1H)、5.65 & 5.75(d、J=10.8Hz & d、J=10.8Hz respectively、together 1H)、5.81(d、J=10.8Hz、1H)、6.14 & 6.18(d、J=17.2Hz & d、J=19.2Hz respectively、together 1H)、6.60−6.70 & 6.70−6.85(m、together 1H)、6.97−7.00(m、4H)、7.04(t、J=7.6Hz、1H)、7.32−7.38(m、4H)、8.04 & 8.07(s、together 1H); LCMS: m/e 416.1(M+1)。
スキーム27a
工程1
4,6−ジクロロピリミジン(0.5g、3.7mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液を撹拌し、これに3−アミノ安息香酸メチル(0.498g、3.7mmol)およびDIPEA(0.65g、5.0mmol)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。冷却し、過剰量のn−ブタノールを減圧下で除去した。残渣をEtOAcで抽出し(30mL×2回)、EtOAc抽出物を合わせ、水(5mL)、ブライン(2.5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル(30mL)とともに30分間撹拌し、石油エーテルをデカンテーションによって除去し、得られた固体を高減圧下で乾燥し、3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(0.3g、34%)を淡褐色固体として得た。
3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1.0g、3.8mmol)および4−フェノキシアニリン(0.703g、3.8mmol)のエタノール(5mL)溶液を撹拌し、これに酢酸(0.22mL)を加え、反応混合物を100℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。NaHCO3溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(1g、66%)をオフホワイト色固体として得た。
3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチル(0.3g、0.72mmol)のメタノール/THF(2/2、4mL)溶液を撹拌し、これにLiOH(0.122g、2.9mmol)をH2O(4mL)と混合したものを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を水(2mL)で希釈し、ジクロロメタン(5mL)で抽出した。水層を分離し、1.5N HClで酸性にし(pH約5〜6)、白色沈殿を得て、これを濾過によって集め、減圧下で乾燥し、3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.2g、69%)を白色固体として得た。
3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸(0.05g、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液を撹拌し、これにMeNH−OMe・HCl(0.0084g、0.12mmol)、EDCI・HCl(0.0361g、0.18mmol)、HOBT(0.0084g、0.062mmol)およびDIPEA(0.023g、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加えて反応を停止させた。濾過によって白色固体を単離し、減圧下で乾燥し、N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.025g、44.5%)を白色固体として得た。
N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)のTHF(0.5mL)溶液を0℃で撹拌し、これに2−メチルプロペニルマグネシウムブロミド(1.1mL、0.55mmol、0.5M THF溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(0.5mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(2mL×3回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、3−メチル−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オン(I−87)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 2.01(s、3H)、2.20(s、3H)、6.14(s、1H)、6.71(s、1H)、6.95(s、1H)、6.99−7.02(m、5H)、7.11(t、J=7.36Hz、1H)、7.26−7.28(m、2H)、7.34(t、J=7.56Hz、2H)、7.40−7.53(m、2H)、7.65(d、J=7Hz、1H)、7.86(s、1H)、8.32(s、1H); LCMS : m/e 437.2(M+1)。
スキーム28a
N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)のTHF(0.5mL)溶液を0℃で撹拌し、これに1−ブチニルマグネシウムブロミド(1.1mL、1.1mmol)のTHF溶液を加えた。反応混合物を室温にし、室温で30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(0.5mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(2mL×3回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−イン−1−オン(I−88)をオフイエロー色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 2.22(s、3H)、6.16(s、1H)、6.97(d、J=8.6Hz、2H)、7.01(d、J=8.8Hz、2H)、7.1(t、J=7.2Hz、1H)、7.35−7.39(m、2H)、7.48(t、J=8Hz、1H)、7.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.66(d、J=7.2Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.39(s、1H)、9.22(s、1H)、9.47(s、1H); LCMS : m/e 421.1(M+1)。
スキーム29a
N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)のTHF(0.5mL)溶液を0℃で撹拌し、これにプロペニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.2mL、1.1 mL、0.5M THF溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(0.5mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(2mL×3回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、(E,Z)−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オン(I−89)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 1.98(dd、J=1.6 & 6.8Hz、3H)& 2.13(dd、J=1.6 & 7.2Hz、3H)、6.10−6.13(m、1H)、6.75−6.90(m、1H)、6.90−7.13(m、7H)、7.25−7.27(m、1H)、7.32−7.34(m、2H)、7.34−7.50(m、2H)、7.63−7.65(m、1H)、7.86−7.88(m、1H)、8.32(s、1H); LCMS : m/e 423(M+1)。
スキーム30a
N−メトキシ−N−メチル−3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.150g、0.340mmol)に、0℃で、2−メチルプロペニルマグネシウムブロミド(6.8mL、3.4mmol、0.5M THF溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(0.5mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(3mL×2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、生成物をメタノール/クロロホルム:2/98で溶出)でさらに精製し、2−メチル−1−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(I−83)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(s、3H)、5.64(s、1H)、6.03(s、1H)、6.14(s、1H)、6.96−7.02(m、4H)、7.10(t、J=7.6Hz、1H)、7.25(d、J=7.6Hz、1H)、7.35−7.43(m、3H)、7.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.88(d、J=8Hz、1H)、7.92(s、1H)、8.29(s、1H)、9.21(s、1H)、9.38(s、1H); LCMS : 423 m/e(M+1)。
スキーム31a
工程1
N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(200mg、0.90mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液に、3−メトキシフェノール(112mg、0.90mmol)および無水K2CO3(186mg、1.353mmol)を加えた。N2雰囲気下、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でDMFを除去して黄色がかったガム状残渣を得て、これをEtOAc(10mL)に入れた。水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/EtOAc、5/5)でさらに精製し、N2−(6−(3−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(110mg、40.7%)を淡黄色固体として得た。
N2−(6−(3−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(100mg、0.323mmol)のTHF/NMP(1mL/0.5mL)溶液を撹拌し、N2雰囲気下、−10℃で、塩化アクリロイル(0.029g、0.3mmol)を加えた。−10℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール)でさらに精製し、N−(6−(6−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−90)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 3.75(s、3H)、5.79(dd、J=1.8 & 10.08Hz、1H)、6.30(dd、J=1.8 & 16.96Hz、1H)、6.65(dd、J=10.12 & 16.96Hz、1H)、6.74−6.76(m、2H)、6.82(td、J=1.52 & 9.24Hz、1H)、7.04(d、J=7.92Hz、1H)、7.33(t、J=8.28Hz、1H)、7.70(t、J=7.96Hz、1H)、7.76(d、J=8Hz、1H)、7.90(s、1H)、8.34(s、1H)、10.20(s、1H)、10.48(s、1H); LCMS : m/e 364(M+1)。
スキーム32a
工程1
N2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(200mg、0.90mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液に、4−メトキシフェノール(168mg、1.3mmol)および無水K2CO3(179mg、1.3mmol)を加えた。N2雰囲気下、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でDMFを除去して黄色がかったガム状残渣を得て、これをEtOAc(10mL)に入れた。水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、ヘキサン/EtOAc、5/5)でさらに精製し、N2−(6−(4−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(160mg、59.2%)を淡黄色固体として得た。
N2−(6−(4−メトキシルフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(150 mg、0.474mmol)のTHF/NMP(1mL/0.5mL)溶液を撹拌し、N2雰囲気下、−10℃で、塩化アクリロイル(64mg、0.712mmol)を加えた。−10℃で撹拌を30分間続け、反応を停止させ、反応混合物をNaHCO3溶液(10mL)にゆっくりと加えた。白色固体が析出し、これを濾過によって単離し、酢酸エチル(5mL)とEt3N(0.5mL)の混合物に溶解した。この溶液を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)でさらに精製し、N−(6−(6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−91)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 3.76(s、3H)、5.79(dd、J=1.84 & 10.16Hz、1H)、6.30(dd、J =1.84 & 17Hz、1H)、6.65(dd、J=10.12 & 16.92Hz、1H)、6.96−6.99(m、2H)、7.02(d、J=7.88Hz、1H)、7.09−7.13(m、2H)、7.69(t、J=7.96Hz、1H)、7.76(d、J=7.44Hz、1H)、7.86(s、1H)、8.30(d、J=0.88Hz、1H)、10.17(s、1H)、10.17(s、1H); LCMS : m/e 364(M+1)。
スキーム33a
工程1
tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(200mg、0.6mmol)、4−フェノキシアニリン(346mg、1.8mmol)および濃HCl(45mg、1.2mmol)のn−ブタノール(8mL)溶液にマイクロ波を照射した(160℃、20分)。反応混合物にNaHCO3溶液(2mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(10mL×2回)。EtOAc抽出物を合わせ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、クロロホルム/メタノール、9/1)で精製し、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(87mg、37.8%)を褐色固体として得た。
プロピオン酸(12mg、0.1mmol)のDMF(0.6mL)溶液に、HATU(92mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。これに、N4−(3−アミノフェニル)−N6−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(60mg、0.1mmol)を加え、次いでDIPEA(41mg、0.3mmol)を加え、反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)で希釈し、NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、230−400、クロロホルム/メタノール:9/1)で精製し、N−(3−(6−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミド(IR−10)を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.06(t、J=7.56Hz、3H)、2.30(q、J=7.48Hz、2H)、6.13(s、1H)、6.94−6.99(m、4H)、7.08(t、J=7.36Hz、1H)、7.16−7.24(m、3H)、7.36(t、J=7.44Hz、2H)、7.54(d、J=8.88Hz、2H)、7.81(s、1H)、8.23(s、1H)、9.12(s、2H)、9.81(s、1H); LCMS: m/e 426.3(M+1)。
スキーム34a
工程1
tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(1.6g、5mmol)、3−クロロ−4−フルオロフェノール(1.4g、10mmol)および炭酸カリウム(1.4g、10mmol)のDMF 15mL溶液を、16時間で120℃まで加熱した。反応混合物を、水15mL中で混合し、粗生成物が析出し、これを濾過し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、MeOH/DCM溶媒系を用いて精製し、N1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン750mg(収率45%)をオフホワイト色固体として得た。MS(m/z): MH+=331。
4−N,N−ジメチルアミノクロトン酸HCl塩(200mg、1.2mmol)をTHF 5mLと混合し、0℃で、塩化オキサリル(155mg、1.2mmol)を滴下した。この混合物に、DMF/THF溶液3滴(DMF 5滴をTHF 1mLに)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷浴で0℃まで冷却し。N1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(200mg、0.6mmol)のNMP 2mL溶液)を、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液に加え、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物に1N NaOH 3mLを加え反応を停止させ、EtOAcで抽出した(25mL×2回)。粗生成物混合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、MeOH/NH4OH/DCM溶媒系を用いて精製し、(E)−N−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(I−92)を淡い色の固体として得た。MS(m/z):MH+=442、444(3:1)、H−NMR(DMSO)δ 10.08(s、1H)、9.67(s、1H)、8.36(s、1H)、7.98(s、1H)、7.59(d、1H)、7.57(t、1H)、7.53−7.24(m、4H)、6.29(b、1H)、6.23(s、1H)、3.51(d、2H)、2.21(s、6H)。
スキーム35a
工程1
tert−ブチル 3−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(354mg、1.18mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(3.03g、20.8mmol)を希釈せずに混合し、140℃で21時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、融解物をEtOAcで希釈し、混合物を1時間撹拌した。ベージュ色のアモルファス沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下50〜60℃で乾燥し、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン292mg(80%)を得た。MS(APCI):(M+1)=308、(M−1)=306。
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(287mg、0.93mmol)およびトリエチルアミン(0.32ml、2.33mmol)の無水THF(5mL)溶液に、窒素下で、塩化アクリロイル(91μl、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(シリカゲル 60、230−400メッシュ、5% MeOH EtOAc溶液から、10% MeOH EtOAc溶液)で溶出させ、生成物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9でRf=0.24)は、ジアクリレート化した誘導体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9でRf=0.14)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−70)であった。MS(APCI)(M+1)+=362、(M−1)+=360:1H−NMR DMSO−d6)δ 9.11(s、1H)、8.14(s、1H)、7.92(d、1H)、7.38−7.23(m、3H)、6.58−6.48(m、1H)、6.13−6.08(m、1H)、5.75(d、1H)5.63−5.59(m、1H)、3.64−3.59(m、2H)、2.17−1.81(m、6H)。
スキーム36a
工程1
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−ピペリジン−3−イルピリミジン−4,6−ジアミン
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(251mg、0.78mmol)およびトリエチルアミン(0.27ml、1.95mmol)の無水THF(7mL)溶液に、窒素下、塩化アクリロイル(76μl、0.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(シリカゲル 60、230−400メッシュ、5% MeOH EtOAc溶液)で溶出させ、2種類の精製物を得た。極性の低い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9でRf=0.33)は、ジアクリレート化した誘導体であることがわかった。極性の高い方の生成物(MeOH:EtOAc 1:9でRf=0.24)は、1−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−71)であった。MS(APCI)(M+1)+=376、(M−1)+=374:1H−NMR DMSO−d6、δ 9.15(br s、1H)、8.18(d、1H)、7.95(br s、1H)、7.43−7.20(m、2H)、7.03−6.48(m、3H)、6.26−5.97(m、2H)、5.86−5.51(m、3H)、3.90−3.66(m、2H)、1.98−1.66(m、2H)、1.59−1.12(m、2H)。
スキーム37a
工程1
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボアルデヒド(1g、6.09mmol)のCH2Cl2(16mL)溶液を撹拌し、これにm−CPBA(4.204g、24.36mmol)を加えた。懸濁物を50℃で2日間加熱し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液を加えて反応を停止させ、CH2Cl2で抽出した(10mL×3回)。抽出物を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、NaOHを含有するMeOHに溶解した。この溶液を室温で2時間撹拌し、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(10mL×3回)。抽出物を合わせ、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、濾過した。DCM溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−オール(0.591g、63%)を赤色がかった褐色油状の液体として得た。
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−ol(0.137g、0.90mmol)、Cs2CO3(0.734g、2.25mmol)、CuI(0.02g、10% w/w)およびN2−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.29g、0.90mmol)をNMP(1mL)中で撹拌して混合し、これを100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと脱イオン水を加えた。析出した固体を濾過によって集め、カラムクロマトグラフィー(SiO2、60−120、石油エーテル/酢酸エチル、7/3)でさらに精製し、N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.088g、29%)を黄色固体として得た。
N2−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.080g、0.23mmol)および炭酸カリウム(0.065g、0.47mmol)のNMP(0.8mL)溶液を撹拌し、0℃で、塩化アクリロイル(0.026g、0.29mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。冷たい10%NaHCO3溶液を撹拌し、これに上述の反応混合物を滴下し、0℃で30分間撹拌した。白色固体を濾過によって単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄し、メタノール/ジクロロメタン(1/1)2mLに溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水(5mL)に懸濁させ、これにEt3Nを加え、酢酸エチルで抽出した(5mL×2回)。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、N−(6−(6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド(I−95)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm: 4.25(s、4H)、5.79(dd、J=1.84 & 10.08Hz、1H)、6.30(dd、J=1.84 & 16.96Hz、1H)、6.62−6.72(m、3H)、6.88(d、J=8.72Hz、1H)、7.03(d、J=7.84Hz、1H)、7.69(t、J=7.96Hz、1H)、7.70(d、J=7.84Hz、1H)、7.85(s、1H)、8.32(d、J=0.4Hz、1H)、10.16(s、1H)、10.47(s、1H); LCMS: m/e 392。
バキュロウイルスおよび昆虫細胞を用いた、EGFR−WTおよびEGFR C797S変異体のクローニング、発現および精製
(i)EGFR−WT0および突然変異キナーゼドメインのサブクローニング
EGFR−WTキナーゼドメインのアミノ酸696〜1022(NM_005228、NP_005219.2)を、pFastHTaベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)のNcoI部位およびHindIII部位にサブクローニングした。EGFR−突然変異タンパク質を作成するために、Stratagene QuikChangeキット(Stratagene、Cedar Creek、TX)を用い、製造業者の指示にしたがって、797位のシステインをセリンに変えた。
Blue Sky Biotechの懸濁トランスフェクションプロトコル(Worcester、MA)によって、SF9細胞で、P1バキュロウイルスストックを作成した。SF21昆虫細胞の培地125ml(10mg/Lのゲンタマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA、cat# 15710−064)を追加した、SF900I SFM(Invitrogen cat # 10902−088)中で成長)で、細胞懸濁物100ml当たり、ウイルス0.1mlを用いて発現分析を行った。Blue Sky Biotech’s Infection Kinetics Monitoringシステム(Worcester、MA)を用い、発現を最適化した。
感染した昆虫細胞をペレット状にした。細胞ペレットをBlue Sky Biotechの溶解バッファ(Worcester、MA、1X WX;可溶化バッファ、ロイペプチン、ペプスタチン、PMSF、アプロチニンおよびEDTAのプロテアーゼ阻害剤の混合物を含む)に、湿潤状態の細胞ペースト1g当たり、10mLの比率で再び懸濁させた。超音波処理することによって細胞を溶解し、GSAローターで、溶解物を9,000RPMで30分間遠心分離することによって澄んだ状態にした。NiNTA樹脂(Qiagen、Valencia、CA)の床容積500μlを上述の懸濁物に加え、一定速度で撹拌しながら2時間バッチ反応させて結合させた。この物質を空の2mLカラムに重力によって移した。カラムを洗浄バッファ2mL(Blue Sky Biotech、Worcester、MA、1X WX、25mM イミダゾール)で洗浄した。タンパク質を、以下の種々の濃度で1X WX + イミダゾールで溶出させた。溶出1:イミダゾール75mM(2画分、1カラム容積);溶出2:イミダゾール150mM(2画分、1カラム容積);溶出3:イミダゾール300mM(2画分、1カラム容積)。すべての溶出画分をSDS pageで分析した後、抗−ペンタ−his抗体(Qiagen、Valencia、CA)を用い、Coomassie染色およびウェスタンブロッティングによって分析した。カルボキシ末端の6個のヒスチジン「タグ」は、AcTEV Proteaseキット(Invitrogen、Carlsbad、CA、Cat# 12575−015)を用い、製造業者の指示にしたがって、精製したいくつかのタンパク質から除去した。すべてのサンプル(pre−Tev片およびpost−Tev片)をSDSページで分析した後、上に記載したように、Coomassie染色およびウェスタンブロッティングによって分析した。
EGFRの質量分析
EGFRや野生型およびEGFR変異体(C797S)を、化合物I−1を10倍の過剰量入れて、1時間および3時間インキュベートした。サンプルを等分したもの1ul(合計容積5〜8ul)を、0.1% TFA 10ulで希釈した後、脱離マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)としてシンピン酸を用い、MALDI標的で直接的にミクロC4 ZipTippingをした。インタクトな質量測定から、野生型の整数質量は、約37557であり、変異体は、これより少し少なくて、37500である。反応性は、質量410Daを有する化合物I−1を共有結合によって修飾する1箇所と質量が一致していると思われる新しいピークを用い、野生型EGFRのみで観察した(図8を参照)。変異体EGFR(C797S)は、3時間後であっても顕著な反応性は示さず、このことから、目的のシステインであるCys797の修飾を確認した。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する強度評価のためのOmniaアッセイプロトコル
以下のプロトコルには、EGFR(WT)酵素およびEGFR(T790M/L858R)酵素の活性形態に対する化合物の固有の能力を測定するために、連続的に記録したキナーゼアッセイを記載する。アッセイの基本骨格の機構は、供給会社(Invitrogen、Carlsbad、CA)によって、以下のURLのウェブサイトに記載されている。http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338またはhttp://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products−and−Services/Applications/Drug−Discovery/Target−and−Lead−Identification−and−Validation/KinaseBiology/KB−Misc/Biochemical−Assays/Omnia−Kinase−Assays.html。
表7は、EGFR阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え、「B」と示された活性を有する化合物は、IC5010〜100nMを与え、「C」と示された活性を有する化合物は、IC50が100〜1000nMであり、「D」と示される活性を有する化合物は、IC50が1000〜10,000nMであり;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMである。
EGFR活性のための細胞アッセイ
Fryら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol 95、pp 12022−12027、1998に記載されているのと実質的に同じ方法を用い、A431ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞において、化合物をアッセイした。特定的には、A431ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞を6ウェルプレートで90%コンフルエントになるまで成長させ、次いで、血清を含まない培地で18時間インキュベートした。2組で細胞を1μMの所定の化合物で、2、5、10、30または60分間処理した。血清を含まない培地を温め、この培地で細胞が化合物を含まなくなるまで洗浄し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、さらに2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、100ng/ml EGFで5分間刺激した。Fryらが記載したように抽出物を作成した。図1は、化合物I−1のEGFR阻害活性を示す。
EGFR活性のための流出実験
A431ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞を6ウェルプレートで90%コンフルエントになるまで成長させ、次いで、血清を含まない培地で18時間インキュベートした。2組で細胞を1μMの所定の化合物で、1時間処理した。次いで、1セットの細胞を100ng/ml EGFで5分間刺激し、上述のように抽出物を作成した。他のセットの細胞を、血清を含まない培地を温め、この培地で細胞が化合物を含まなくなるまで洗浄し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、さらに2時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いでEGFで刺激した。この実験の結果を図6に示す。ここで、化合物I−1は、「流出」後にも酵素阻害性を保持していたが、この「可逆性コントロール」である化合物(IR−3)は、実験中に洗い流され、酵素は再び活性化したことが示されている。
ErbB4の質量分析
ErbB4キナーゼドメイン(Upstate)を、化合物I−1がタンパク質の10倍過剰になる濃度で、90分間インキュベートした。サンプルを等分したもの1ul(合計容積4.24ul)を0.1% TFA 10ulで希釈した後に、脱離マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、10mg/ml)としてシンピン酸を用い、MALDI標的で直接的にミクロC4 ZipTippingをした。インタクトなタンパク質質量測定のために、装置を構成するために使用する標準物質ミオグロビンについて、パルス抽出の設定16,952を用い、装置をLinearモードに設定した(Shimadzu Axima TOF2)。
ErbB1、ErbB2および/またはErbB4キナーゼの阻害
Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation、1600 Faraday Avenue、Carlsbad、California、CA; http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)に記載した方法と実質的に似た方法で、ErbB1、ErbB2および/またはErbB4のうち、1つ以上の阻害剤として、Z’−LYTETM生化学アッセイ手順または同様の生化学アッセイを用い、本発明の化合物をアッセイした。Z’−LYTETM生化学アッセイは、蛍光に基づき、カップリングした酵素の形態を利用し、リン酸化したペプチドまたはリン酸化していないペプチドの、タンパク質分解に対する感度の違いに基づくものである。
表8は、ErbB阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。
TECキナーゼの質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を10倍の(I−13)(450pmol)とともに3時間インキュベートした後、トリプシン消化した。化合物をインキュベートした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−13)を加えずに、コントロールサンプル(45pmol)も調製した。典型的には、サンプルを等分したもの5ul(7.5pmol)を0.1% TFA 15ulで希釈した後、脱離マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル 50:50中、5mg/ml)としてシンピン酸を用い、MALDI標的で直接的にミクロC18 ZipTippingをした。
トリプシン消化するために、装置をReflectronモードに設定し、パルス中質の設定を2200にした。Laser Biolabs Pep Mix標準(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正した。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択し、イオンゲートのタイミングを設定し、レーザーの出力を約20%上げてフラグメント化させ、HeをCIDのための衝突ガスとして使用した。フラグメントの較正は、P14R fragmentation calibration for the Curved field Reflectronを用いて行った。
BTKに対する有効性を評価するためのOmniaアッセイプロトコル
上の実施例25に記載したのと実質的に同じ方法で、BTKに対する有効性を評価するためのOmniaアッセイプロトコルを行う。但し、修飾したBTK最適化試薬の条件は以下のとおりである。
[BTK]=5nM、[ATP]=40mM、[Y5−Sox]=10mM(ATP KMapp 約36mM)。
表9は、BTK阻害アッセイにおいて、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え、「B」と示された活性を有する化合物は、IC5010〜100nMを与え、「C」と示された活性を有する化合物は、IC50が100〜1000nMであり、「D」と示される活性を有する化合物は、IC50が1000〜10,000nMであり;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMである。
BTK Ramos細胞アッセイ
RamosヒトBurkittリンパ腫細胞において、化合物I−13および(I−52)をアッセイした。T225フラスコ中、Ramos細胞を懸濁物中で成長させ、遠心分離で沈降させ、血清を含まない培地50mlで再び懸濁させ、1時間インキュベートした。血清を含まない培地中、Ramos細胞に、最終濃度が1、0.1、0.01または0.001μMになるように化合物を加えた。Ramos細胞を化合物とともに1時間インキュベートし、再び洗浄し、血清を含まない培地100ulで再び懸濁させた。次いで、細胞をヤギF(ab’)2抗−ヒトIgM 1μgで刺激し、氷上で10分間インキュベートし、B細胞受容体シグナル伝達経路を活性化させた。10分後、PBSで細胞を1回洗浄し、次いで、氷上で、Invitrogen Cell Extractionバッファを用いて溶解した。溶解物から、合計16μgのタンパク質をゲルにのせ、BTK基質PLCγ2のリン酸化について、ブロットをプローブ化した。Ramos細胞において、I−13 1μMでは、阻害率が85%であり、(I−52)は、阻害率50%を示した。化合物I−13を用いた、さらなるBTKシグナル伝達の用量反応性阻害を図9に示す。
Ramos細胞を用いた、BTK活性のための流出実験
RPMI培地+1%グルタミン中、37℃で1時間、Ramos細胞を血清飢餓状態にした。飢餓状態にした後、Ramos細胞を、血清を含まないRPMI培地で100nMまで希釈した化合物で1時間処理した。化合物で処理した後、培地を除去し、化合物を含まない培地で細胞を洗浄した。次いで、Ramos細胞を2時間ごとに洗浄し、化合物を含まない新しい培地に再び懸濁させた。特定の時間点で細胞を集め、氷上で、1ug 抗−ヒトIgM(Southern Biotech cat # 2022−01)で10分間処理し、BCRシグナル伝達を誘発させ、次いでPBSで洗浄した。Ramos細胞を、Roche完全プロテアーゼ阻害剤の錠剤(Roche 11697498001)およびホスファターゼ阻害剤(Roche 04 906 837 001)を加えたCell Extraction Buffer(Invitrogen FNN0011)に溶解し、合計18ugのタンパク質を各レーンにのせた。Btkキナーゼ活性の阻害は、その基質(PLCγ2)のリン酸化を、Cell Signaling Technologies cat# 3871から得たホスホ特異性抗体を用いたウェスタンブロットによって測定することによってアッセイした。図10は、0時間、4時間、6時間および8時間の時間点での流出実験における、化合物I−13の結果を示す。図10に示されるように、化合物は、BTKを8時間阻害し続けている。
BTKの質量分析
インタクトなBTKを、化合物I−63またはI−66を10倍の過剰量入れて、1時間および3時間インキュベートした。サンプルを等分したもの(2ul)を、0.1% TFA 10ulで希釈した後、脱離マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル 20:80中、10mg/ml)としてシンピン酸を用い、MALDI標的で直接的にミクロC4 ZipTippingをした。質量分析の結果を図12および図13に示す。図12および図13の上側の図は、インタクトなBTKタンパク質の質量分析結果を示す(m/z 81,169Da)。図12および図13の下側の図は、それぞれ、BTKを化合物I−63とともにインキュベートした場合(mw 424.5)または化合物I−66とともにインキュベートした場合(mw 425.5)の質量分析結果を示す。図12の下側の図の質量中心(m/z 81,593kDa)は、約424Daだけ上にシフトしており、このことは、BTKが化合物I−63によって完全に修飾されていることを示す。図13の下側の図の質量中心(m/z 81,593kDa)は、約407Daだけ上にシフトしており、このことは、BTKが化合物I−66によって完全に修飾されていることを示す。
ITKキナーゼの活性形態に対する強度評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例10に記載したように、ITK酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、ITKを修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
表12は、ITK阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え、「B」と示された活性を有する化合物は、IC5010〜100nMを与え、「C」と示された活性を有する化合物は、IC50が100〜1000nMであり、「D」と示される活性を有する化合物は、IC50が1000〜10,000nMであり;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMである。
BMXキナーゼの活性形態に対する強度評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例10に記載したように、BMX酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、ITKを修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
[BMX]=2.5nM、[ATP]=100μM、[Y5−Sox]=7.5μM(ATP KMapp=107μM)。
表13は、BMX阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え、「B」と示された活性を有する化合物は、IC5010〜100nMを与え、「C」と示された活性を有する化合物は、IC50が100〜1000nMであり、「D」と示される活性を有する化合物は、IC50が1000〜10,000nMであり;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMである。
Janus−3キナーゼ(JAK3)の活性形態に対する強度評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例25に記載したように、JAK3酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、JAK3を修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
[JAK3]=5nM、[ATP]=5μM、[Y12−Sox]=5μM(ATP KMapp 約5μM)。
表14は、JAK3阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表5の化合物番号に対応している。「A」と示された活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え、「B」と示された活性を有する化合物は、IC5010〜100nMを与え、「C」と示された活性を有する化合物は、IC50が100〜1000nMであり、「D」と示される活性を有する化合物は、IC50が1000〜10,000nMであり;「E」と示された活性を有する化合物は、IC50≧10,000nMである。
Claims (60)
- 式Iの化合物
〔式中、
環Aは、以下:
から選択されるか、または、環Aは、フェニル基、8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基であり;
環Bは、フェニル、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、N、OもしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり;
R 1 は、
からなる群より選択されるか、または、R 1 は、−L−Yであり、ここで、
(a)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの1個または2個のメチレン単位が、場合により、独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されているか;または(b)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されているか;または
(c)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されているか;または
(h)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されているか;または
(i)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1個または2個のメチレン単位が、場合により、独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−O−、−N(R)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、そして
Yは、水素、または、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換されているか;または
(k)Lは、直鎖または分枝鎖の二価のC 2〜8 炭化水素鎖であり、Lの1つのメチレンは、シクロプロピレンにより置換され、Lのさらなる1個または2個のメチレン単位が、場合により、独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており;そしてYはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで場合により置換されたC 1−6 脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、1〜4個のR e 基で置換されており;
(l)Lは、共有結合であり、Yは、
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されている;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されている;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;
から選択され;
(m)Lは、−C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されたC1〜6アルキル;(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されており、各Reが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されていおる;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;
から選択され、
(n)Lは、−N(R)C(O)−であり、Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されたC1〜6アルキル;(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されている;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されている;または
(xvi)
;
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;
から選択され、
(o)Lは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり;Yは、
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されている;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されている;または
(xvi)
;または
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;
から選択され、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−または−SO2NH−であり;Yは、
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜2個のRe基で置換されている;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環、該環は、1〜3個のRe基で置換されている;または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、8〜10員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、1〜4個のRe基で置換されている;
から選択され、
各Reは、独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族から選択され、該脱離基はアルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されたアリールスルホニルオキシ、アシルおよびジアゾニウムから選択され、
Qは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のC1〜6炭化水素鎖であり、Qの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−により置換されており;
各Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;
Wは、二価のC1〜3アルキレン鎖であり、Wの1個のメチレン単位は、場合により、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−により置換されており;
R2は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基とは、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成するか、または
R2と、Ryとは、その間にある原子と一緒になって、4〜7員の炭素環式環を形成し;
mは、0〜4であり;
Rxは、それぞれ独立して、−R、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2R、または−N(R)2から選択されるか、または
Rxと、R1とは、その間にある原子と一緒になって、5〜7員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、−L−Yと、オキソ、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基とで置換されており;
各R基は、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基である。〕 - 前記化合物が、式II
Wが、−NR2−、−S−または−O−であり;
R2が、水素であるか、または場合により置換されたC1〜6脂肪族であるか、または
R2と、環A上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、4〜6員の飽和環を形成し;
Gが、CHまたはNである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 環Aが
- 環Bが
- mが、1、2、3または4である、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、式IIIまたはIV
- 前記化合物が、式I−i、I−iiまたはI−iii
- 前記化合物が、式II−i、II−iiまたはII−iii
- 前記化合物が、式III−a−i、III−b−i、III−a−ii、III−b−ii、III−a−iiiまたはIII−b−iii
- 前記化合物が、式IV−a−i、IV−b−i、IV−a−ii、IV−b−ii、IV−a−iiiまたはIV−b−iii
- 前記化合物が、式II−a−iv、II−b−iv、II−a−v、II−b−v、II−a−vi、またはII−b−v
- Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有しており、Lの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;そして
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個のさらなるメチレン単位が、場合により、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−により置換されており、Lの1個のさらなるメチレン単位が、場合により、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されている、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−OC(O)−により置換されている、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、または−NRC(O)C(=CH2)CH2−であり;Rが、Hであるか、場合により置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、または−NHC(O)C(=CH2)CH2−である、請求項16に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個のアルキリデニル炭素−炭素二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されており、Lの1個のさらなるメチレン単位が、場合により、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−により置換されている、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lが、少なくとも1個の三重結合を有しており、Lの1個または2個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−O−、−N(R)−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である、請求項19に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項20に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、直鎖または分枝鎖の二価のC2〜8炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Lの1個または2個のさらなるメチレン単位が、それぞれ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−により置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで場合により置換されたC1〜6脂肪族である、請求項22に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のC1〜8炭化水素鎖であり;
Yは、以下の(ii)〜(xvii)
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで場合により置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜4員の飽和ヘテロ環であって、該環は、1〜2個のRe基で置換されている環;または
(v)酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和ヘテロ環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(vi)
(vii)3〜6員の飽和炭素環式環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(viii)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜6員の部分的に不飽和な単環式環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(ix)3〜6員の部分的に不飽和な炭素環式環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜6員の部分的に不飽和な複素環式環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員の芳香族環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5員のヘテロアリール環であって、該環は、1〜4個のRe基で置換されている環;または
(xvi)
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−または−SO2NH−である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Lが共有結合である、請求項25に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが
各Reが、独立してハロゲンから選択される、請求項24、25および26のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、
各Reが、独立して、適切な脱離基、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウム、NO2、CNまたはオキソである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 以下の化合物
- 以下の化合物
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤とを含む組成物。
- さらなる治療薬剤と組み合わせた、請求項31に記載の組成物。
- 前記さらなる治療薬剤が、化学療法剤である、請求項32に記載の組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、生体サンプルにおいて、ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性を阻害するための組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4、またはその変異
体の、1つ以上の活性を阻害するための組成物。 - ErbB1、ErbB2またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性が、不可逆的に阻害される、請求項34または35に記載の組成物。
- 請求項34、35または36のいずれか1項に記載の組成物であって、ErbB1のCys797、ErbB2のCys805またはErbB4のCys803を、該組成物が、共有結合によって修飾することによって、ErbB1、ErbB2またはErbB4、またはその変異体の、1つ以上の活性が、不可逆的に阻害されることを特徴とする、組成物。
- ErbB1、ErbB2、ErbB3またはErbB4が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療するための組成物であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記障害が、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌である、請求項38に記載の組成物。
- 前記障害が、神経線維腫症I型(NF1)、神経線維腫症II型(NF2)、シュワン細胞の新生物(例えば、MPNST)または神経鞘腫から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、生体サンプルにおいて、1つ以上のTECキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、患者において、1つ以上のTECキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- 前記TECキナーゼ、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項41または42に記載の組成物。
- 前記TECキナーゼが、TEC、ITKまたはBMXの1つ以上から選択される、請求項43に記載の組成物。
- 請求項44に記載の組成物であって、TEC、ITKまたはBMXの1つ以上の活性が、TECのCys449、ITKのCys442またはBMXのCys496を、該組成物が、共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害されることを特徴とする、組成物。
- TECキナーゼが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療するための組成物であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫が媒介する疾患、呼吸器の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、消化管障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、請求項46に記載の組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、生体サンプルにおいて、BTKまたはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、患者において、BTKまたはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- BTK、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項48または49に記載の組成物。
- 請求項50に記載の組成物であって、BTK、またはその変異体の活性が、BTKのCys481を、該組成物が、共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害されることを特徴とする、組成物。
- BTKが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療するための組成物であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫による疾患、炎症性疾患、癌または血栓塞栓性障害である、請求項52に記載の組成物。
- 前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、腎移植に関連する狼瘡または障害から選択される、請求項53に記載の組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、生体サンプルにおいて、JAK3、またはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、患者において、JAK3、またはその変異体の活性を阻害するための組成物。
- 前記JAK3、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項55または56に記載の組成物。
- 請求項57に記載の組成物であって、前記JAK3、またはその変異体の活性が、JAK3のCys909を、該組成物が、共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害されることを特徴とする、組成物。
- JAK3が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療するための組成物であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩または請求項31に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害または固体悪性腫瘍または悪性血液疾患から選択される、請求項59に記載の組成物。
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AU2018290532A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-11-21 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN110997677A (zh) | 2017-08-12 | 2020-04-10 | 百济神州有限公司 | 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 |
JP2019062834A (ja) * | 2017-10-03 | 2019-04-25 | アークレイ株式会社 | ヒトegfrのc797s(g2390c)変異検出用プローブ、ヒトegfrのc797s(g2390c)変異検出用キット、及びヒトegfrのc797s(g2390c)変異の検出方法 |
US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
KR20210044736A (ko) | 2018-05-03 | 2021-04-23 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 키메라 항원 수용체(car) t세포 요법과 키나제 억제제의 조합요법 |
CN108715834B (zh) * | 2018-06-01 | 2021-09-14 | 天晴干细胞股份有限公司 | 一种富含cd41+、cd81+微囊的血小板裂解液制备方法 |
CA3223059A1 (en) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Fei Yang | Pyrimidine-4,6-diamine derivative, a preparation method therefor, and a pharmaceutical application thereof |
CN114621922A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-06-14 | 中山大学附属第五医院 | 一种大鼠海绵体神经来源施旺细胞的提取纯化和培养方法 |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
WO2024056077A1 (en) * | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Modified proteins and protein binders and degraders |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
BRPI9909191B8 (pt) * | 1998-03-27 | 2021-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
DK0945443T3 (da) | 1998-03-27 | 2003-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV-hæmmende pyrimidinderivater |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
ES2270612T3 (es) * | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
US6262088B1 (en) * | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6495558B1 (en) | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB9905075D0 (en) * | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU5020400A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
OA12029A (en) * | 1999-09-24 | 2006-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions. |
GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
KR20020071029A (ko) * | 2000-01-31 | 2002-09-11 | 화이자 프로덕츠 인크. | Pde4 이소자임 억제제로 유용한 피리미딘카르복스아미드 |
US7427689B2 (en) | 2000-07-28 | 2008-09-23 | Georgetown University | ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors |
US20020137755A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
KR20040048920A (ko) * | 2001-11-01 | 2004-06-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(gsk저해제)로서의 헤테로아릴 아민 |
DE60225709T2 (de) * | 2001-11-01 | 2009-05-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- |
WO2003045923A1 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Btg International Ltd. | Preventives or remedies for alzheimer’s disease or amyloid protein fibrosis inhibitors containing nitrogen-containing heteroaryl compounds |
AR039540A1 (es) | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
PE20040522A1 (es) * | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
DE10226943A1 (de) * | 2002-06-17 | 2004-01-08 | Bayer Ag | Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung |
US20040002395A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Poynor Raymond L. | Bridge weight for metal wood golf club |
CA2439440A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
AU2002951853A0 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Crystal structure of erbb2 and uses thereof |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20040265917A1 (en) | 2003-04-07 | 2004-12-30 | Dennis Benjamin | Methods of measuring the ability of a test compound to inactivate a biological target in cells of a subject |
US20070043049A1 (en) | 2003-07-10 | 2007-02-22 | Neurogen Corporation | Substituted heterocyclic diarylamine analogues |
JPWO2005040135A1 (ja) * | 2003-10-24 | 2007-03-08 | 小野薬品工業株式会社 | 抗ストレス薬およびその医薬用途 |
WO2005051366A2 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
EP1704145B1 (en) * | 2004-01-12 | 2012-06-13 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
WO2005105988A2 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
WO2006000589A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Altana Pharma Ag | 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors |
EP1805208A2 (en) | 2004-10-20 | 2007-07-11 | Proteolix, Inc. | Labeled compounds for proteasome inhibition |
MY169441A (en) | 2004-12-08 | 2019-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives |
DE102005016634A1 (de) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
ES2351357T3 (es) * | 2005-07-26 | 2011-02-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bencimidazoles útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
EP1943233A2 (en) * | 2005-11-03 | 2008-07-16 | Irm, Llc | Compounds and compositions for protein kinase inhbitors |
WO2007081630A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
WO2007089768A2 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
US7560588B2 (en) | 2006-04-27 | 2009-07-14 | Intezyne Technologies, Inc. | Poly(ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups |
SI2526771T1 (sl) | 2006-09-22 | 2017-06-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
WO2008054827A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
PT2114900T (pt) | 2007-01-31 | 2019-01-17 | Ym Biosciences Australia Pty | Compostos à base de tiopirimidina e as suas utilizações |
EP2014657A1 (de) * | 2007-06-21 | 2009-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2214486A4 (en) | 2007-10-19 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
KR101892989B1 (ko) | 2008-06-27 | 2018-08-30 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
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