JP2011500685A - ヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明の化合物、およびその医薬的に許容される組成物は、タンパク質キナーゼが媒介する事象を誘発する異常な細胞応答に関連する種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものを含む。本発明で提供される化合物は、生体現象および病理学的な現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究、新規キナーゼ阻害剤の競争的な評価でも有用である。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／９８１，４３２号、および２００８年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／０５２，００２号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の技術分野）
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および種々の障害の治療において上述の組成物を使用する方法を提供する。
（発明の背景）
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造の理解が進んだことによって、新規治療薬を探究しやすくなった。広範囲な研究の対象である１つの重要なクラスの酵素が、タンパク質キナーゼである。
タンパク質キナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスを制御することに関与する、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成している。タンパク質キナーゼは、酵素の構造および触媒機能を保持しているため、共通の先祖遺伝子から進化したものであると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。キナーゼは、リン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によって、ファミリーに分類分けされてもよい。
一般的に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターにホスホリルを移動させることによって、細胞内シグナル伝達に媒介する。これらのリン酸化事象は、分子オン／オフスイッチとして作用し、この分子オン／オフスイッチは、標的タンパク質の生体機能を調節するか、または制御することができる。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激または他の刺激に対する応答を誘発する。この刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学物質ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細胞内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の制御に関連する１つ以上の細胞応答に影響を与えることがある。
多くの疾患は、上述のような、タンパク質キナーゼが媒介する事象に誘発される異常な細胞応答と関連がある。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝疾患、神経の疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモンに関連する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見い出す必要性がいまなお存在する。
（発明の要旨）
本発明の化合物、その医薬的に許容される組成物が、１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式Ｉ
を有するか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＷおよびＲ１は、本明細書に定義されるとおりである。
本発明の化合物、およびその医薬的に許容される組成物は、タンパク質キナーゼが媒介する事象に誘発される異常な細胞応答に関連する種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものを含む。
本発明で提供される化合物は、生体現象および病理学的な現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究、新規キナーゼ阻害剤の競争的な評価でも有用である。
図１は、化合物Ｉ−１のＥＧＦ阻害活性を示す。 図２は、「流出」実験で、化合物Ｉ−９３と比較した場合の化合物Ｉ−１の結果を示す。 図３は、Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１６およびＩ−１７を用いた、ＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４ Ｅｒｋリン酸化の用量反応性阻害を示す。 図４は、Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１９を用いた、ＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４ Ｅｒｋリン酸化の用量反応性阻害を示す。 図５は、Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１を用いたＥＧＦＲリン酸化の用量反応性阻害を、化合物Ｉ−１の「可逆性コントロール」である化合物（ＩＲ−３）と比較した場合を示す。 図６は、「流出」実験において、化合物Ｉ−１を、化合物Ｉ−１の「可逆性コントロール」である化合物（ＩＲ−３）と比較した結果を示す。 図７は、化合物Ｉ−１による、ＥｒｂＢ４の共有結合による修飾を確認するＭＳ分析結果を示す。 図８は、化合物Ｉ−１によって、ＥｒｂＢ１がＣｙｓ７９７で共有結合によって修飾していることを確認するＭＳ分析結果を示す。 図９は、化合物Ｉ−１３による、Ｒａｍｏｓ細胞でのＢＴＫシグナル伝達の阻害を示す。 図１０は、Ｒａｍｏｓ細胞でのＢＴＫを用いた「流出」実験における、化合物Ｉ−１３の結果を示す。 図１１は、化合物Ｉ−１３によって、ＴＥＣキナーゼが共有結合によって修飾していることを確認する、トリプシン消化のＭＳ分析結果を示す。 図１２は、化合物Ｉ−６３によって、ＢＴＫが共有結合によって修飾していることを確認するＭＳ分析結果を示す。 図１３は、化合物Ｉ−６６によって、ＢＴＫが共有結合によって修飾していることを確認するＭＳ分析結果を示す。 図１４は、ＢＴＫのアミノ酸配列を示す（配列番号１）。 図１５は、ＴＥＣのアミノ酸配列を示す（配列番号２）。 図１６は、ＩＴＫのアミノ酸配列を示す（配列番号３）。 図１７は、ＢＭＸのアミノ酸配列を示す（配列番号４）。 図１８は、ＪＡＫ３のアミノ酸配列を示す（配列番号５）。 図１９は、ＴＸＫのアミノ酸配列を示す（配列番号６）。
１．本発明の化合物の一般的な記載
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
環Ｂは、フェニル基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル基または低級ハロアルキル基であり；
Ｗは、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗの１個のメチレン単位は、場合により、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されており；
Ｒ２は、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２と、Ｒｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
Ｒｘは、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
Ｒｘと、Ｒ１とは、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とで置換されており；
各Ｒ基は、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル基または低級ハロアルキル基であり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２が、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
Ｒｘは、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
Ｒｘと、Ｒ１とは、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とで置換されており；
Ｒ基は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
２．化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般的に記載したものを含み、さらに、本明細書に開示するクラス、サブクラスおよび種類で説明される。本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集者：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体を、本明細書に援用する。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、分子の残りの部分に対し、１個の結合点を有する、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の、置換されているかまたは置換されていない、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環炭化水素または二環炭化水素（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。他の意味であると明記されていない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、１個の結合点を有するＣ３〜Ｃ６の単環炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝の、置換されているかまたは置換されていないアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのようなハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の、１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環の置換可能な窒素を含む、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合））。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるような直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であり、ここで、ｎは、正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、メチレンの１個以上の水素原子が、置換基と置き換わったポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載したものが挙げられる。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含有し、１個以上の水素原子が置換基と置き換わったポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載したものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」は、以下の構造を有する二価のシクロプロピル基を指す。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
用語「アリール」は、単独で使用する場合、または、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で５〜１４個の環原子を有し、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を有する、単環系および二環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」とほぼ同じ意味で使用される。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香族環系であり、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられ、これらは、１個以上の置換基を有していてもよい。さらに、芳香族環が、１個以上の芳香族ではない環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなども、用語「アリール」の範囲に含まれる。
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独で使用する場合、または、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」のような大きな部分の一部分として使用する場合、５〜１０個の環原子を有するもの、好ましくは、環原子が、５個、６個または９個のもの、環状の面に６個、１０個または１４個の電子を共有するもの、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有するものを指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態を含み、塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基も含み、結合ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環であっても二環であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」とほぼ同じ意味で使用し、これらのいずれかの用語は、場合により置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアルキルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、場合により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」および「複素環式環」は、ほぼ同じ意味で用いられ、上に定義されているように、飽和であっても、部分的に不飽和でわってもよく、炭素原子以外に１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な５〜７員のヘテロ単環部分または７〜１０員のヘテロ二環部分を指す。ヘテロ環の環原子を指して使用する場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎであってもよく（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨであってもよく（ピロリジニルの場合）、または＋ＮＲであってもよい（Ｎ−置換されたピロリジニルの場合）。
複素環式環は、安定な構造を生じるように、任意のヘテロ原子または炭素原子で側鎖基に接続していてもよく、任意の環原子が、場合により置換されていてもよい。このような飽和ヘテロ環基または部分的に不飽和なヘテロ環基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」および「ヘテロ環ラジカル」は、本明細書ではほぼ同じ意味で用いられ、ヘテロシクリル環が、１個以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環に縮合している基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、この基または結合点は、ヘテロシクリル環にある。ヘテロシクリル基は、一置換であっても二置換であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を含む意図があるが、本明細書に定義されるように、アリール部分またはヘテロアリール部分を含む意図はない。
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含んでいてもよい。一般的に、用語「置換された」は、その前に用語「場合により」がついていても、ついていなくても、指定の部分の１個以上の水素が、適切な置換基により置換されていることを意味する。他の意味であると示されていない限り、「場合により置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造の２個以上の位置で、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよく、置換基は、それぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生成する組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、製造、検出、特定の実施形態では、その回収、精製、および本明細書で開示した１つ以上の目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、または上の定義にかかわらず、２個の独立したＲ°は、その間にある原子と一緒になって、３〜１２員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは二環式の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、以下に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ°の適切な一価置換基（または２個の独立したＲ°と、その間にある原子が一緒になって形成される環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ・、−（ハロＲ・）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ・）２；−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ・ ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ・ ３、−ＯＳｉＲ・ ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ・−（直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・または−ＳＳＲ・であり、各Ｒ・は、置換されていないか、または前に「ハロ」がつく場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環である。Ｒ°の飽和炭素原子の適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「場合により置換された」基の飽和炭素原子の適切な二環の置換基としては、以下のものが挙げられる。＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−。ここで、それぞれの独立したＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環から選択される。「場合により置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する、適切な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、それぞれの独立したＲ＊は水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・ ２または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ・は、置換されていないか、またはまたは前に「ハロ」がつく場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環である。
「場合により置換された」基の置換可能な窒素の適切な二環の置換基としては、−Ｒ＊、−ＮＲ＊ ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊ ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊ ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ＊ ２または−Ｎ（Ｒ＊）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義するように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であるか、または上の定義にかかわらず、２個の独立したＲ†は、その間にある原子と一緒になって、３〜１２員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは二環式の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、以下に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ＊の脂肪族基の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・ ２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ・は、置換されていないか、または前に「ハロ」がつく場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよびそれより低級の動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比に見合う塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９に医薬的に許容される塩を詳細に記載しており、この内容を本明細書に援用する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。医薬的に許容される、毒性のない酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸塩）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で生成するアミノ基の塩、またはイオン交換のような、当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって得られるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などである。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて得られる毒性のないアンモニウム塩、四級アンモニウム塩およびアミンカチオン塩が挙げられる。
他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、あらゆる異性体（例えば、この構造のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、二重結合のＺ異性体およびＥ異性体、Ｚ配座異性体およびＥ配座異性体）を含むという意味である。したがって、本発明の化合物の１個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物も、本発明の範囲に含まれる。他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も、本発明の範囲に含まれる。さらに、他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、１個以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、水素が重水素またはトリチウムと置き換わった本発明の構造を有する化合物、または炭素が、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わった本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生体アッセイのプローブのような分析ツールとして、または本発明による治療薬剤として有用である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ１基は、１個以上の重水素原子を含む。このような化合物としては、表５に示した化合物Ｉ−６１が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「不可逆」または「不可逆的な阻害剤」は、実質的に不可逆な様式で、標的タンパク質キナーゼに共有結合可能な阻害剤（すなわち、化合物）を指す。すなわち、可逆的な阻害剤は、標的タンパク質キナーゼに結合することができ（しかし、一般的に、共有結合を形成することはできない）、したがって、標的タンパク質キナーゼから解離させることもでき、不可逆的な阻害剤は、一旦共有結合が生成したら、標的タンパク質キナーゼに結合したままである。不可逆的な阻害剤は、通常、時間依存性を示し、阻害度は、阻害剤が酵素と接触した時間に伴って増加する。不可逆的な阻害剤として作用する化合物を特定する方法は、当業者に知られている。この方法としては、標的タンパク質キナーゼを用いた、化合物の阻害プロフィールを酵素速度論によって分析する方法、阻害化合物の存在下で修飾した標的タンパク質薬物の質量分析を利用する方法、不連続な暴露実験（「流出」実験としても知られる）、および酵素が共有結合によって修飾されたことを示す、放射能標識された阻害剤のような標識を使用する方法、および当業者に既知の他の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の反応性官能基が、「弾頭部」として作用することを当業者は理解するであろう。本明細書で使用する場合、用語「弾頭部」または「弾頭基」は、本発明の化合物に存在する官能基を指し、ここで、この官能基は、標的タンパク質の結合ポケットに存在するアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン、ヒスチジンまたは共有結合によって修飾可能な他の残基）に共有結合することが可能であり、それによって、タンパク質を不可逆的に阻害する。−Ｌ−Ｙ基は、本明細書で定義され、記載されているように、タンパク質を共有結合によって阻害し、不可逆的に阻害する、このような弾頭基を与えることが理解されるであろう。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能なアフィニティを有する標的タンパク質キナーゼに結合し、および／または阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有し、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能な部分に結合していてもよい。検出可能な部分が、環Ａの適切な置換基または適切なＲｘ置換基によって、提供された化合物に結合していてもよいことを当業者は理解するであろう。本明細書で使用する場合、用語「適切な置換基」は、検出可能な部分に共有結合可能な部分を指す。このような部分は、当業者に十分に知られており、例えば、例の一部を挙げると、カルボン酸部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む。このような部分が、提供された化合物に直接結合していてもよく（すなわち、環Ａまたはアニリン環に直接結合していてもよく）、または結合基、例えば、二価の飽和または不飽和の炭化水素鎖を介して結合していてもよいことが理解されるであろう。
本明細書で使用する場合、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」とほぼ同じ意味で用いられ、検出可能な任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。一次標識、例えば、放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓまたは１４Ｃ）、質量タグおよび蛍光標識は、さらに修飾することなく検出可能なシグナルを発生するレポーター基である。
用語「二次標識」は、本明細書で使用する場合、検出可能なシグナルを作成するための二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原のような部分を指す。ビオチンの場合、二次中間体は、ストレプトアビジン−酵素接合体を含んでいてもよい。抗原標識の場合、二次中間体は、抗体−酵素接合体を含んでいていてもよい。いくつかの蛍光基は、非放射蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスで、別の基にエネルギーを移し、第２の基が、検出されたシグナルを生成するため、二次標識として作用する。
用語「蛍光標識」、「蛍光染料」、「フルオロフォア」は、本明細書で使用する場合、定義された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光を放出する部分を指す。蛍光標識の例としては、限定されないが、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０ ａｎｄ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、Ｃｏｕｍａｒｉｎ ３４３、Ｃｙａｎｉｎｅ染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオロセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ ７００、ＩＲＤ ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、 ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロードルグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘが挙げられる。
用語「質量タグ」は、本明細書で使用する場合、質量分析（ＭＳ）検出技術を用い、質量の観点から固有に検出可能な任意の部分を指す。質量タグの例としては、電気泳動による放出タグ、例えば、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体が挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、第４，７０９，０１６号、第５，３６０，８１９１号、第５，５１６，９３１号、第５，６０２，２７３号、第５，６０４，１０４号、第５，６１０，０２０号および第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例としては、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、種々の長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、および種々の長さおよびモノマー組成の他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲を有する（１００〜２０００ダルトン）天然および荷電した多種類の有機分子（生体分子または合成化合物）も、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能なアフィニティ」および「測定可能なレベルで阻害する」は、本明細書で使用する場合、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の、少なくとも１つの活性の、本発明の化合物、またはその組成物、およびＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の、少なくとも１つを含むサンプル組成物と、上述の化合物またはその組成物が存在しない状態で、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の、少なくとも１つを含む等価なサンプルと間で、測定可能なレベルでの変化を意味する。
３．化合物例の記載
ある態様によると、本発明は、式Ｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
環Ｂは、フェニル基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個、２個または３個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−により置換されており；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｑは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗの１個のメチレン単位は、場合により、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されており；
Ｒ２は、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２と、Ｒｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
Ｒｘは、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
Ｒｘと、Ｒ１は、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とで置換されており；
各Ｒ基は、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個、２個または３個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−により置換されており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｑは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２が、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
Ｒｘは、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
Ｒｘと、Ｒ１は、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とで置換されており；
各Ｒ基は、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基である。
ある態様によると、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｇ、Ｒｙ、Ｒｘおよびｍは、式ＩＩについて上に定義されたとおりであり、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ｂの化合物を提供し、該化合物は、Ｎ６−ｍ−トリル−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−４，６−ジアミン以外である。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物を提供し、該化合物は、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−（３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド、Ｎ−（３−（６−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−ｍ−トリルピリミジン−４，６−ジアミンまたはＮ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−フェニル−ピリミジン−４，６−ジアミン以外である。
上に一般的に定義したように、式ＩおよびＩＩの環Ａ基は、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されたナフチル環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されたジフェニルエーテルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されたフェニルベンジルエーテルである。他の実施形態では、環Ａは、場合により置換されたピリジンメトキシフェニル基である。
特定の実施形態では、式ＩおよびＩＩの環Ａ基は、本明細書に定義されるように置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｒ°または−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°または−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、各Ｒ°は、本明細書に定義されるとおりである。環Ａの置換基の例としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）または−ＯＣＨ２ピリジルが挙げられる。
式ＩおよびＩＩの環Ａ基の例を表１に記載する。
上に一般的に定義したように、式Ｉの環Ｂ基は、フェニル基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの環Ｂ基は、フェニル基である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する、６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの環Ｂ基は、１個の窒素を有する、５〜６員の飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する、９〜１０員の部分的に飽和な二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の窒素を有する、９〜１０員のの部分的に飽和な二環式ヘテロアリール環である。
環Ｂ基の例を表２に記載する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのｍ部分は、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。他の実施形態では、ｍは、０である。
上に一般的に定義したように、式ＩまたはＩＩのＲｘ基は、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
Ｒｘと、Ｒ１とは、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基で置換されており、弾頭基は、−Ｑ−Ｚであり、該環は、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とでさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、それぞれの場合のＲｘは、独立して、−Ｒ、−ＯＲまたはハロゲンから選択される。特定の実施形態では、Ｒｘは、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである。Ｒｘ基の例としては、メチル、メトキシおよびクロロが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、水素である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＧ基は、ＣＨである。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＧ基は、Ｎである。
上に一般的に定義したように、式ＩのＷ基は、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗの１個のメチレン単位は、場合により、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されている。
特定の実施形態では、式ＩのＷ基は、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式ＩのＷ基は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗは、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態では、式ＩのＷ基は、−Ｏ−であり、式Ｉ−ｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＮＲ２−であり、式Ｉ−ｉｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｓ−であり、式Ｉ−ｉｉｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は、−Ｏ−であり、式ＩＩ−ｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は、−ＮＲ２−であり、式ＩＩ−ｉｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は、−Ｓ−であり、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、式ＩＩのＧ基は、ＣＨであり、式ＩＩＩの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉｉまたはＩＩＩ−ｂ−ｉｉｉ
を有するか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、式ＩＩのＧ基は、Ｎであり、式ＩＶの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉｉまたはＩＶ−ｂ−ｉｉｉ
を有するか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの態様によると、Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を形成し、したがって、式ＩＩ−ａ−ｉｖまたはＩＩ−ｂ−ｉｖの化合物
またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａ−ｖまたはＩＩ−ｂ−ｖの化合物を提供し、環Ａは、フェニル基であり、該化合物は、式ＩＩ−ａ−ｖまたはＩＩ−ｂ−ｖ
を有するか、またはその医薬的に許容される塩であり、環Ａのフェニル部分は、場合により置換されており、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、それぞれ、上に定義されるとおりであり、上に記載したクラスおよびサブクラスおよび本明細書に記載したとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２と、Ｒｙとで、式ＩＩ−ａ−ｖｉまたはＩＩ−ｂ−ｖｉの化合物
を形成する。
上に一般的に定義したように、式ＩおよびＩＩのＲ１基は、−Ｌ−Ｙであり、式中、
Ｌは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個、２個または３個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−により置換されており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｑが、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｌは、共有結合である。
特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−である。
特定の実施形態では、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。
特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。
上述のように、特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有している。このような二重結合が、炭化水素鎖骨格に存在してもよく、またはこの骨格鎖に対して「エキソ（ｅｘｏ）」であり、アルキリデン基を形成していてもよいことを、当業者は理解するであろう。一例を挙げると、このようなアルキリデン分枝鎖を有するＬ基としては、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有している。Ｌ基の例としては、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−ＯＣ（Ｏ）−により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、Ｒは、それぞれ独立して、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有し、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｏ−により置換されている。
Ｌ基の例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されている。Ｌ基の例としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が挙げられる。
上に一般的に定義したように、Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはＣ１〜６脂肪族から選択され、Ｑは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｙは、水素である。
特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙは、Ｃ２〜４アルキニルである。
他の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキルである。このようなＹ基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＯ２が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の飽和の単環であり、Ｙは、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環であり、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。このような環の例は、エポキシド環およびオキセタン環であり、それぞれの環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。このような環としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられ、それぞれの環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３〜６員の飽和炭素環式環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれの環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で場合により置換されたシクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、それぞれの環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、
から選択され、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｙは、０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル基、ピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれの環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
から選択され、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環であり、それぞれの環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。このような環の例は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールであり、該環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、
から選択され、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。別の態様によると、Ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、９〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。このような二環式環の例としては、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが挙げられ、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
上に一般的に定義したように、各Ｒｅ基は、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり、Ｑは、共有結合であるか、または直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲンまたはＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒｅは、−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、共有結合であり、Ｚは、水素である（すなわち、Ｒｅは、水素である）。他の実施形態では、Ｒｅは、−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位は、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されている。他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位は、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されている。特定の実施形態では、Ｒｅ基のＺ部分は、水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｒｅは、独立して、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、 フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒｅは、適切な脱離基であり、すなわち、求核置換を受ける基である。「適切な脱離基」は、所望の導入される化学部分（例えば、目的のシステインのチオール部分）と容易に置き換わる化学基である。適切な脱離基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第５版、ｐｐ．３５１−３５７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．）を参照。このような脱離基としては、ハロゲン部分、アルコキシ部分、スルホニルオキシ部分、場合により置換されたアルキルスルホニルオキシ部分、場合により置換されたアルケニルスルホニルオキシ部分、場合により置換されたアリールスルホニルオキシ部分、アシル部分およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリロキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
特定の実施形態では、以下の実施形態および−Ｌ−Ｙの組み合わせは、以下のものを適用する。
（ａ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｂ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｃ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｄ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｅ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−ＯＣ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｒは、Ｈであるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｈ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｉ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有し、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｋ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており；Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
（ｌ）Ｌは、共有結合であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉ）
式中、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘ）
各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉ）
ＲおよびＲｅが、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｖ）
（式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環、該環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｖｉ）
（式中、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；
から選択され、Ｒｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである
から選択され；
（ｍ）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉ）
（式中、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘ）
各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉ）
各ＲおよびＲｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｖ）
（式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｖｉ）
（式中、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；
から選択され、
（ｎ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉ）
（式中、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘ）
（各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉ）
（ＲおよびＲｅが、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｖ）
（式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環、該環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｖｉ）
（式中、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；
から選択され、
（ｏ）Ｌは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉ）
（式中、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘ）
（各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉ）
（ＲおよびＲｅが、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｖ）
（式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環、該環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｖｉ）
（式中、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；
から選択され、
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉ）
（式中、Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和の単環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和の炭素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘ）
（各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和の複素環式環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｉ）
（ＲおよびＲｅが、それぞれ上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｉｖ）
（式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環、該環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである；または
（ｘｖｉ）
（式中、ＲおよびＲｅは、それぞれ、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである。
特定の実施形態では、式ＩのＹ基は、以下の表３に記載の基から選択され、それぞれの波線は、分子の残りの部分に対する結合点を示す。
式中、各Ｒｅは、独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の表４に記載の基から選択され、それぞれの波線は、分子の残りの部分に対する結合点を示す。
式中、各Ｒｅは、独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである。
上に一般的に定義したように、Ｒ１は、弾頭基であるか、またはＲ１とＲｘとで環を形成する場合、−Ｑ−Ｚが弾頭基である。任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、このようなＲ１基（すなわち、弾頭基）は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインにある、鍵となるシステイン残基に共有結合するのに特に適していると考えられている。結合ドメインにシステイン残基を有するタンパク質キナーゼは、当業者に知られており、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４、またはこれらの変異体が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が、以下のシステイン残基の、１つ以上を標的とすることを特徴とするような弾頭基を有する。
したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基に共有結合することができ、それによって、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。特定の実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３、またはその変異体であり、但し、残基の番号は、Ｕｎｉｐｒｏｔによる（ＥｒｂＢ１の場合はコードＰＯＯ５３３；ＥｒｂＢ２の場合はコードＰＯ４６２６、ＥｒｂＢ４の場合はＱ１５３０３）。ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）のＣｙｓは、親配列がシグナルペプチドを含んでいるか、含んでいないかによって、７７３または７９７と呼ばれる位置に変わってもよいことが理解されるであろう。したがって、本発明によれば、ＥｒｂＢ１の関連するシステイン残基は、Ｃｙｓ７７３またはＣｙｓ７９７と呼ばれてもよく、これらの用語は、同じ意味で使用される。
本明細書で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適していることを、当業者は理解するであろう。このようなＲ１基としては、本明細書で記載したもの、および表４（以下に記載）に図示したものが挙げられるが、これらに限定されない。ＥｒｂＢ３には、対応する残基がなく、関連技術で理解されるように、触媒活性がないことを当業者は理解するであろう。
式Ｉ（上に記載）に図示したように、弾頭基Ｒ１は、オルト位、メタ位、パラ位のどこにあってもよい。特定の実施形態では、弾頭基Ｒ１は、分子の残りの部分に対し、フェニル環のメタ位にある。任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、Ｒ１がメタ位にある場合、弾頭基は、システイン残基を共有結合によって修飾するのによい位置にあり、酵素を不可逆的に阻害すると考えられている。実際に、驚くべきことに、弾頭基をメタ位に有する化合物（化合物Ｉ−１）は、ＥｒｂＢ１に不可逆的に結合し、弾頭基をパラ位に有する化合物（化合物Ｉ−９３）は、ＥｒｂＢ１に可逆的に結合することがわかっている。これらの化合物は、以下の構造を有する。
この現象は、実施例４２（以下に示す）に詳細に記載したプロトコルを用い、流出実験を行うことによって決定された。この実験の結果を図２に示し、化合物Ｉ−１は、「流出」の後にも酵素阻害性を維持しており、一方、化合物Ｉ−９３は、この実験で洗い流され、酵素は再び活性化した。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＴＥＣのシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４４９である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＢＴＫのシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４８１である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＩＴＫのシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４４２である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＢＭＸのシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４９６である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＪＡＫ３のシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ９０９である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＴＸＫのシステイン残基と共有結合することができ、酵素を不可逆的に阻害することを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ３５０である。
本明細書で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適していることを、当業者は理解するであろう。このようなＲ１基としては、本明細書で記載したもの、および表３（以下に記載）に図示したものが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物の例を以下の表５に記載する。
特定の実施形態では、本発明は、上の表５に図示した任意の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、以下のものから選択される化合物
またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書で記載するとおり、本発明の化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４、またはその変異体の、少なくとも１つの不可逆的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＴＥＣキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）およびＪＡＫ３の不可逆的な阻害剤である。本発明の特定の化合物が、可逆的な阻害剤であることを当業者は理解するであろう。特定の実施形態では、このような化合物は、アッセイの比較化合物として有用である。他の実施形態では、このような可逆的な化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書に記載の１つ以上の障害に有用である。可逆的な本発明の化合物の例を以下の表６に記載する。
またはその医薬的に許容される塩。
４．使用、処方物および投与
医薬的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む組成物を提供する。本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生体サンプルまたは患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の少なくとも１つ）を測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生体サンプルまたは患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の少なくとも１つを測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、この組成物を必要とする患者に投与するために処方化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方化される。
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤」は、配合される化合物の薬理活性を破壊しない、毒性のない担体、アジュバントまたは賦形剤を指す。本発明の組成物で使用可能な医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤としては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファ基質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、酸ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「医薬的に許容される誘導体」は、受容者に投与した場合、本発明の化合物または阻害活性のある代謝物質またはその残基を直接的または間接的に与えることのできる、毒性のない本発明の化合物の任意の塩、エステル、本発明の化合物のエステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性のある代謝物質またはその残基」は、代謝物質またはその残基も、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の少なくとも１つの阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与してもよく、または移植した貯蔵器によって投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であってもよい。その懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用い、当該技術分野で既知の技術にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口用途で許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な許容される賦形剤および溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、通常、滅菌不揮発性油が使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体、天然の医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化態様のようなもの）は、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または油懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容される投薬形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物を含む）で一般的に使用される同様の分散剤を含有していてもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリディ向上剤を、配合目的のために使用してもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、任意の経口投与用途で許容される投薬形態（限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられる）で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も使用される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸に投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、上述の薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解して薬物を放出する、刺激のない適切な賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または臓器を含む場合（眼、皮膚または腸管の下部の疾患を含む）、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれに合うように容易に調製される。
腸管の下部への局所適用は、直腸坐剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチを使用してもよい。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏になるように配合されてもよい。本発明の化合物を局所投与するための担体としては、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームになるように配合されてもよい。適切な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼への使用のために、提供される医薬的に許容される組成物は、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水の微細な懸濁物、または好ましくは、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水の溶液として処方化されていてもよく、これらは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。あるいは、眼への使用のために、医薬的に許容される組成物は、ペトロラタムのような軟膏になるように処方化されていてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、当業者によく知られた医薬処方技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する、塩水の溶液として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方化される。
担体材料と組み合わせて、単回投薬形態で組成物を製造することが可能な本発明の化合物の量は、治療対象の宿主、特定の投与態様によって変わる。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を摂取する患者に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤を投薬可能なように配合されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療計画は、種々の因子（使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、および主治医の判断および治療する特定の疾患の重篤度を含む）によって変わることも理解されるべきである。組成物に含まれる本発明の化合物の量は、組成物に含まれる特定の化合物によっても変わる。
（化合物および医薬的に許容される組成物の使用）
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つ以上の酵素のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
標的とする治療にとって顕著な問題として、薬物耐性がある。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）で薬物耐性が報告されており、開発中のいくつかの他のキナーゼ阻害剤でも報告されている。それに加えて、ｃＫｉｔ受容体およびＰＤＧＦＲ受容体でも薬物耐性が報告されている。不可逆的な阻害剤は、タンパク質キナーゼの薬物耐性形態に対して有効であり得ることが報告されている（Ｋｗａｋ、Ｅ．Ｌ．、Ｒ．Ｓｏｒｄｅｌｌａら（２００５）「Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍａｙ ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ」ＰＮＡＳ １０２（２１）：７６６５−７６７０）。任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの薬物耐性形態の有効な阻害剤であると考えられる。
本明細書で使用する場合、用語「臨床的な薬物耐性」は、薬物標的が変異した結果、薬物治療に対する薬物標的の感受性が失われることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「耐性」は、阻害剤が標的タンパク質に与える阻害効果が変化するか、減少するか、または失われるような、標的タンパク質をコードする野生型核酸配列、および／または標的のタンパク質配列における変化を指す。
本明細書に記載の化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載の方法が有用なキナーゼの例としては、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体が挙げられる。
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株でアッセイされてもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、リン酸化活性および／またはその後に続く機能的な結果の阻害を決定するアッセイ、または活性化したＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体のＡＴＰアーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。この方法の代替法であるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤が、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３に結合する能力を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤／ＥｒｂＢ１、阻害剤／ＥｒｂＢ２、阻害剤／ＥｒｂＢ３、阻害剤／ＥｒｂＢ４、阻害剤／ＴＥＣキナーゼまたは阻害剤／ＪＡＫ３の複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって測定してもよい。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤を、既知の放射能標識に結合したＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３とともにインキュベーションする競争実験を行うことによって決定してもよい。本発明で利用される化合物をＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の阻害剤としてアッセイする詳細条件を、以下の実施例に記載する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素群である。チロシンキナーゼ受容体は、リン酸化事象を介し、二次メッセンジャーエフェクターを活性化することによって、細胞の外側から内側へシグナルを伝えるように作用する。種々の細胞プロセスが、そのシグナルによって促進される（増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管形成、細胞成長および細胞の生存）。
チロシンキナーゼ受容体の主要なファミリーであるＥｒｂＢ受容体は、細胞外リガンド結合ドメインと、１個の膜貫通ドメインと、チロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインとで構成されている。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（一般的にＥＧＦＲとして知られる）、ＥｒｂＢ２（一般的にＨＥＲ２またはｎｅｕとして知られる）、ＥｒｂＢ３（一般的にＨＥＲ３として知られる）およびＥｒｂＢ４（一般的にＨＥＲ４として知られる）を含む。１０種類を超えるリガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＡＲ、ＢＴＣ、ＥＰＲ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４を含む）が、種々の受容体ファミリーメンバーで同定されている。リガンドが結合すると、細胞外ドメインが構造変化を受け、他のＥｒｂＢファミリーとのホモ二量体またはヘテロ二量体の形成が可能となる。二量体化によって、アダプタータンパク質およびその下流にあるエフェクターとの結合部位として作用する、細胞内ドメインの特定の残基のチロシンリン酸化が誘発される。いくつかの状況では、ホスファチジル−イノシトール ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路が活性化し、細胞増殖および細胞の生存が導かれる（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６：２０４−２１０、２００４）。
ファミリーメンバーの中での相互作用は、ＥｒｂＢ２（既知のリガンドが存在しない）およびＥｒｂＢ３（キナーゼ機能がない）が存在しないことが必要である。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４は、リガンドに結合し、ＥｒｂＢ受容体のホモ二量体化またはヘテロ二量体化を誘発し、一方、ＥｒｂＢ２は、好ましい二量体化パートナーとして機能する。このような一対の組み合わせの組成は、下流にあるどの経路が活性化するかが二量体によって決まるため、シグナルを多様化させるために重要である。ＥｒｂＢシグナル伝達経路における、代表的な下流にある遺伝子産物としては、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、ＳＯＳ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ１、Ｍｅｋ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲα、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＦＫＨＲ、ｐ２７、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、ＦａｓＬ、ＧＳＫ−３、ＢａｄおよびＳＴＡＴ３が挙げられる。
あらゆる固体腫瘍の６０％を超える腫瘍で、上述のタンパク質またはそのリガンドの、少なくとも１つを過剰発現しているため、ＥＧＦＲおよび他のＥｒｂＢファミリーメンバーが、ヒトの癌に関与しているという強力な前例が存在する。乳房の悪性腫瘍の７８％までに、構成的に活性な、腫瘍形成性ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ（不完全な細胞外ドメインを有する変異体）が存在し、この物質が膠芽細胞腫にも見られることが報告されている。ＥＧＦＲの過剰発現は、一般的に、乳房の腫瘍、肺腫瘍、頭部および頸部の腫瘍、膀胱腫瘍で見られ、一方、ＥｒｂＢ２の発現量は、上皮由来のヒト腫瘍で高まっていることが多い。チロシンキナーゼドメインの活性化変異株が、非小細胞肺癌患者で同定されている（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６：２０４−２１０、２００４）。ＥｒｂＢ１および／またはＥｒｂＢ２の増幅も、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓癌に関与している（Ｃｏｏｐｅｒ、Ｇ．Ｃ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．第２版、Ｓｕｄｂｕｒｙ：Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｌｅｔｔ、１９９５；Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６：１０２５−３２、２００６）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、ＥｒｂＢ２が他のＥｒｂＢ受容体と協働する性質があると考えられるため、強力な形質転換活性を有する（Ｓｈｅｒｍａｎ、Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：６６９２−９９、１９９９）。実際に、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を両方とも過剰に発現するヒト癌の中には、いずれかの受容体を単独で過剰発現する癌よりも予後が悪いものがある。
ＥｒｂＢシグナル伝達ネットワークは、乳癌の発病の鍵となる要素であることが多い。ＥｒｂＢ２の増幅は、比較的速い腫瘍の成長、内臓部位への腫瘍の広がり、薬物耐性を特徴とする侵襲的な腫瘍表現型と関連がある。ＥｒｂＢ２は、腋窩部リンパ節には転移していない（「ＡＮＮ」）乳癌の症例の２０％で増幅がみられており、この増幅は、ＡＮＮ型乳癌の再発リスクの独立した予後因子であることがわかっている（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６：１３４０−９、１９９８）。
ＥｒｂＢシグナル伝達を、ＥｒｂＢ２に指向性のモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）で標的化して遮断すると、ＥｒｂＢ２陽性で、進行した乳癌をもつ女性で生存率が高まることがわかっている。ＥｒｂＢ受容体に対する他のモノクローナル抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が挙げられる。
いくつかの低分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥｒｂＢファミリーメンバーに対し、選択的に作用することがわかっている。重要な例としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）が挙げられ、これらは両方ともＥＧＦＲを標的とする。これらの低分子は、ＡＴＰが、受容体のキナーゼドメインと結合するのと競争する。モノクローナル抗体と比較して、ＴＫＩは、経口から生体利用可能であること、十分に耐性であること、ＥｒｂＢ２受容体およびＥＧＦＲ受容体の不十分な形態（例えば、ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ）に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで活性であると考えられることのような、いくつかの利点がある。それに加えて、低分子ＴＫＩは小さいため、中枢神経系のような保護部位も通過することができる場合がある。最後に、ＥｒｂＢ受容体のキナーゼドメイン間のホモロジーによって、ＥｒｂＢファミリーの２つ以上のメンバーを同時に標的とするＴＫＩを開発することができ、この利点は、本明細書に記載している。
特定の悪性腫瘍が、個々の受容体の過剰発現と関連しているが、効果的なシグナル変換は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの同時発現に依存する。シグナル変換および悪性転換におけるＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの協働作業は、癌の治療において個々の受容体を標的とする薬剤の成功に限定される場合があり、１種類のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤への耐性の潜在的な機構は、この受容体ファミリーの別のメンバーを上方制御することである（Ｂｒｉｔｔｅｎ、Ｃ．Ｄ．、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ３：１３３５−４２、２００４）。
２つ以上のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤は、ｐａｎ−ＥｒｂＢレギュレーターと呼ばれる。ＥＲＲＰは、ほとんどの良性膵臓導管上皮および島細胞で発現する、負のｐａｎ−ＥｒｂＢレギュレーターである。腫瘍では、ＥＲＲＰ発現量が徐々に減っていくことがわかっている。ｐａｎ−ＥｒｂＢレギュレーターは、１種類のＥｒｂＢ受容体のみを標的とする化合物よりも、腫瘍の治療が成功しやすい場合がある。アービタックスおよびハーセプチンは、患者での成功が限定的であることがわかっており（ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２の発現量が増加する腫瘍）、これは、一部には、ｐａｎ−ＥｒｂＢ活性が失われることによるものである。
ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、デュアルＥｒｂＢアプローチを使用する戦略は、１種類のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤よりも、抗腫瘍活性が高いと考えられる。したがって、ＥｒｂＢファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤は、より大きな患者の集合に対し、治療の利益を提供することができるようである（Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６：１０２５−３２、２００６）。特定の実施形態では、提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のうち、１つ以上を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４、またはその変異体のうち、２つ以上を阻害し、したがって、この化合物は、ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤である。
明らかに、癌治療において、２種類以上のＥｒｂＢ（すなわちｐａｎ−ｅｒｂＢ）受容体を同時に阻害するという証拠が増えてきている。低分子を用いた、可能なｐａｎ−ＥｒｂＢアプローチとしては、個々のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤の組み合わせを用いること、複数のＥｒｂＢ受容体を標的とする１個の薬剤を用いること、またはＥｒｂＢ受容体の相互作用（例えば、二量体化）を妨害する薬剤を用いることが挙げられる。さらなる戦略としては、低分子を抗体と組み合わせて使用する治療法、または化学予防治療が挙げられる（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６：２０４−２１０、２００４）。
低分子ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害の例は、ＣＩ−１０３３であり、この物質は、細胞内キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に共有結合する、不可逆的なｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤である。別の不可逆的なｐａｎ−ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＨＫＩ−２７２であり、この物質は、培養物および異種移植片において、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）およびＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ−２）を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、ＨＥＲ−２陽性の乳癌において抗腫瘍活性を有する（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６：１３４０−９、１９９８）。不可逆な阻害剤は、可逆的な阻害剤と比較して、抗腫瘍活性が優れていることが示されている。
神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）は、２５００〜３５００人に１人がかかる、優性遺伝性ヒト疾患である。学習障害および神経膠腫であらわれるように、骨、皮膚、虹彩および中枢神経系を含むいくつかの臓器系が影響を受ける。ＮＦ１の特質は、末梢神経系の良性腫瘍（神経線維腫）の進行であり、患者によって数も大きさもばらばらである。神経線維腫は、シュワン細胞、ニューロン、線維芽細胞および他の細胞で構成される異種腫瘍であり、シュワン細胞が、主要な細胞種である（６０〜８０％）。
ＥＧＦＲの異常な発現は、ＮＦ１、およびＮＦ１の動物モデルにおける腫瘍の成長に関連し、このことは、発病における役割を示唆しており、有望な新規治療標的をあらわしている。ＥＧＦＲの発現は、ＥＧＦが、細胞の成長をうながす主要な因子ではないという条件で、ＮＦ１患者から誘導される腫瘍細胞株の成長に影響を与える。これらのデータは、ＥＧＦＲが、ＮＦ１腫瘍形成およびシュワン細胞の形質転換に重要な役割を果たしている可能性を示唆している（ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０５：１２３３−４１、２０００）。
ＮＦ１患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として知られる侵襲性のシュワン細胞新生物が成長する。シュワン細胞は、末梢神経系で主要な支持細胞の集合体である。これらの新生物の中にあるシュワン細胞新生物は、ＮＲＧ−１応答に媒介するＥｒｂＢチロシンキナーゼ（ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）を可変的に発現する。ニューレグリン−１（ＮＲＧ−１）タンパク質は、神経系が発達する際に、多くの細胞種の分化、生存および／または増殖を促進し、ミエリンを形成するシュワン細胞においてＮＲＧ−１が過剰発現することによって、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の形成が誘発される（Ｆａｌｌｏｎ、Ｋ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ ６６：２７３−８４、２００４）。
シュワン細胞の成長が制御できなくなることが、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）患者において、良性神経線維腫およびＭＰＮＳＴの両方を進行させる主な欠陥である。ＭＰＮＳＴおよび形質転換したマウスシュワン細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏで成長することは、ＥＧＦに非常に依存しており、ＥＧＦが主な成長因子である条件では、ＥＧＦＲ阻害剤によってブロックすることができる。ヒトＭＰＮＳＴ細胞株の中には、構成的なＥｒｂＢリン酸化を示すものがあることがわかっている。ＥｒｂＢ阻害剤で治療すると、ＥｒｂＢのリン酸化が起こらなくなり、これらの細胞株でＤＮＡの合成量が減るが、ＭＰＮＳＴの有効な化学療法の計画は、まだ不明なままである（Ｓｔｏｎｅｃｙｐｈｅｒ、Ｍ．Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４：５５８９−５６０５、２００５）。
神経鞘腫は、ほとんど全部がシュワンに似た細胞で構成される末梢神経の腫瘍であり、典型的には、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）腫瘍抑制遺伝子に突然変異が存在する。ＮＦ２患者のうち、９０％で、両側性前庭神経鞘腫および／または脊髄神経鞘腫が進行している。神経鞘腫が大きくなると、隣接する構造を圧迫することがあり、難聴や、他の神経学的問題が生じてしまう。これらの腫瘍を外科的に取り除くことは困難であり、患者の死亡率を高めてしまうことが多い。
正常なヒトシュワン細胞と、神経鞘腫細胞の両方で、ニューレグリン受容体（すなわち、ＥｒｂＢ受容体）が発現しており、神経鞘腫細胞は、ニューレグリンに応答して増殖する。異常なニューレグリンの産生または応答が、異常な神経鞘腫細胞の増殖を引き起こすことがあり得る（Ｐｅｌｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７：２１９５−２２０９、１９９８）。
ＮＦ２腫瘍抑制因子であるマーリンは、チロシンキナーゼの活性制御に関与する、膜／細胞骨格に関連するタンパク質である。マーリンの突然変異と、ＥＧＦＲ経路の突然変異との遺伝的相関関係が、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ（ＬａＪｅｕｎｅｓｓｅ、Ｄ．Ｒ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５８：６６７−７９、２００１）で記載されている。他の証拠から、マーリンは、ＥＧＦＲが膜の区画に移動するのを抑え、シグナル伝達も内在化も起こらないようにすることによって、ＥＧＦＲの内在化を阻害し、細胞−細胞が接触する際のシグナル伝達を阻害することが示唆されている（ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ、Ａ．Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９：２２６５−７７、２００５；Ｃｕｒｔｏ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７７：８９３−９０３、２００７）。
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」は、本明細書に記載されるような疾患または障害、またはこれらの疾患または障害の１つ以上の症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせるか、または進行を抑えることを指す。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が進行した後に、治療を行ってもよい。他の実施形態では、症状がない状態のときに、治療を行ってもよい。例えば、症状が発症する前に、発症するおそれがある（例えば、症歴および／または遺伝的因子または他の発病しやすくなる因子の観点から）個体に治療を行ってもよい。症状が消えた後に、例えば、再発を予防するか、または遅らせるために、治療を続けてもよい。
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つ以上の阻害剤であり、したがって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つ以上の活性と関連する１つ以上の障害を治療するのに有用な化合物が提供される。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、ＥｒｂＢ１が媒介する障害、ＥｒｂＢ２が媒介する障害、ＥｒｂＢ３が媒介する障害および／またはＥｒｂＢ４が媒介する障害を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「ＥｒｂＢ１が媒介する」、「ＥｒｂＢ２が媒介する」、「ＥｒｂＢ３が媒介する」および／または「ＥｒｂＢ４が媒介する」障害または状態という用語は、本明細書で使用する場合、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４、またはその変異体のうち１つ以上が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の悪い状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４、またはその変異体のうち１つ以上が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げることに関する。特定的には、本発明は、本発明の化合物または組成物を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、増殖性障害から選択される疾患または状態を治療するか、重篤度を下げることに関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択される１つ以上の障害を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。いくつかの実施形態では、癌は、固体腫瘍と関係がある。特定の実施形態では、癌は、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膀胱癌または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞の新生物（例えば、ＭＰＮＳＴ）または神経鞘腫を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
非受容体チロシンキナーゼのＴＥＣファミリー（本明細書では、「ＴＥＣキナーゼ」と称される）は、ＴＣＲ受容体、ＢＣＲ受容体およびＦｅｅ受容体のような抗原受容体を介するシグナル伝達において、中心的な役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ Ａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４；３３１−３４０（２００２）。ＴＥＣキナーゼは、Ｔ細胞の活性化に必須である。このファミリーの３種類のメンバー、Ｉｔｋ、Ｒｌｋは、Ｔ細胞において、抗原受容体の結合の下流を活性化し、下流にあるエフェクター（ＰＬＣ−ｇを含む）にシグナルを伝える。マウスでＩｔｋもＲｌｋも失われると、増殖、サイトカインの産生、および細胞内寄生体（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）に対する免疫応答を含むＴＣＲ応答が顕著に阻害される（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９））。ＴＣＲに結合した後の細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫを欠いたＴ細胞で起こり、イノシトール三リン酸の産生、カルシウム動員およびＭＡＰキナーゼの活性化が、すべて低下する。Ｔｅｃキナーゼも、Ｂ細胞の成長および活性化に必須である。
ＴＥＣキナーゼには、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ（ＴＳＫおよびＥＭＴとしても知られる）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても知られる）およびＢＭＸ（ＥＴＫとしても知られる）の５種類のファミリーメンバーが含まれ、主に造血細胞で発現する。さらに、関連するＴＥＣキナーゼが、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）、ガンギエイ（Ｒａｊａ ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ）およびウニ（Ａｎｔｈｏｃｉｄａｒｉｓ ｃｒａｓｓｉｓｐｉｎａ）で見つかっている。
多くのＴＥＣキナーゼのうち、１つの阻害剤であり、したがって、１つ以上のＴＥＣキナーゼの活性と関連する１つ以上の障害を治療するのに有用な化合物が提供される。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、ＴＥＣが媒介する障害を治療する方法を提供する。
用語「ＴＥＣが媒介する状態」は、本明細書で使用する場合、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の悪い状態を意味する。このような状態としては、本明細書に記載されているもの、Ｍｅｌｃｈｅｒ、Ｍら、「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＥＣ Ｆａｍｉｌｙ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」、Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＆ Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．１、ｐｐ．６１−６９（Ｆｅｂ．２００７）に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げることに関する。特定的には、本発明は、本発明の組成物を、この組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、および免疫が媒介する疾患（移植した臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））から選択される疾患または状態を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＥＣキナーゼが関連する１つ以上の疾患および状態（限定されないが、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およびほこりによる喘息のような喘息、特に、慢性の喘息または長く患っている喘息（例えば、遅発性喘息気道過敏症）および気管支炎を含む可逆性の閉塞性気道疾患といった、気道の疾患を含む）を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、鼻粘膜の炎症により特徴付けられる状態（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む）；膜性鼻炎（クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む）、季節性鼻炎（神経性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｎｅｒｖｏｓａ）（枯草熱）および血管運動鼻炎を含む）、サルコイドーシス、農夫肺および農夫肺関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎が挙げられる）を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、慢性関節リウマチ（におけるパンヌス形成）、セロネガティブ脊柱・骨端異形成症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、限定されないが、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、脱毛症、および春季結膜炎を含む皮膚の疾患および障害を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、限定されないが、セリアック病、直腸炎、走好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から遠隔性の効果を有する食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹）を含む胃腸管の疾患および障害を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、限定されないが、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、前立腺癌を含むリンパ腫）、アテローム性動脈硬化症、ならびに全身性紅斑性狼瘡を含む他の組織の疾患および状態、ならびに全身性疾患を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、限定されないが、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植片拒絶、ならびに慢性の移植片対宿主疾患を含む同種移植の急性および慢性の同種移植片拒絶といった同種移植片拒絶を含む、ＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または組成物を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、上に引用したようなＴＥＣキナーゼに関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）は、ＴＥＣキナーゼの一種であり、Ｔリンパ球および天然キラー細胞以外のすべての造血細胞種で発現する、鍵となるシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、下流にある細胞内応答に対し、細胞表面にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激をつなげるＢ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。
ＢＴＫは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達および生存にとって鍵となる制御因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ、２０００、２７６−２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００、２８２−２８８）。それに加えて、ＢＴＫは、多くの他の造血細胞シグナル伝達経路（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体が媒介する、マクロファージにおけるＴＮＦ−α酸性、脂肪細胞における、ＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ細胞リンパ腫細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１のアポトーシスシグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激による血小板凝集）において役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８−２６２６４；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄら（２００３）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３−１６１１；Ｉｗａｋｉら（２００５）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４（３）：１６４６−１６５６、ａｎｄ Ｑｕｅｋ ｅｉ α／．（１９９８）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７−１１４０を参照。
ＢＴＫにおいて変異を有する患者は、Ｂ細胞の発達が深刻に阻害され、Ｂリンパ球および形質細胞がほぼ完全になくなり、著しく低減したＩｇレベル、およびリコール抗原に対する液性応答の深刻な阻害を生じる（Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ５：ｄ９１７−９２８）。さらに、ＢＴＫ欠失マウスは、末梢血Ｂ細胞の数が低減し、ＩｇＭおよびＩｇＧ３のレベルが大きく低下する。マウスにおけるＢＴＫの欠失は、抗ＩｇＭにより誘導されるＢ細胞増殖に対して深刻な影響を与え、胸腺非依存性のＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２： １６１１−１６２３（２０００））。さらに、ＢＴＫは、高親和性のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）を介して、脂肪細胞の活性化において重要な役割を果たす。ＢＴＫ欠失マウス脂肪細胞は、脱顆粒が減少し、ＦｃｅＲＩ架橋に続く炎症誘発性サイトカインの産生量も減少していた（Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ６５：２８６−２９０）。
ＢＴＫの阻害剤であり、したがって、ＢＴＫの活性と関連する１つ以上の障害を治療するのに有用な化合物が提供される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、ＢＴＫが媒介する障害を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＢＴＫが媒介する障害または状態」は、本明細書で使用する場合、ＢＴＫ、またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の悪い状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＢＴＫ、またはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げることに関する。特定的には、本発明は、本発明の化合物または組成物を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、増殖性障害から選択される疾患または状態を治療するか、重篤度を下げることに関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。いくつかの実施形態では、この疾患または状態は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド（Ｏｒｄ’ｓ）甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。ここで、上述の疾患または状態は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食べ物、昆虫の毒、動物の毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリの傘部分（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫状態または異種免疫疾患から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。ここで、疾患または条件は、炎症性疾患、例えば、喘喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。ここで、上述の疾患または状態は、癌から選択される。ある実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害であり、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌または前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。ここで、上述の疾患または状態は、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術の再閉塞、血管形成術の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症のような血栓塞栓症から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂ感染性および非感染性の炎症性事象および自己免疫疾患および他の炎症性疾患を含む、ＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法に関する。これらの自己免疫疾患および炎症性疾患、障害および症候群としては、骨盤感染症、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植した臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、硬皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性貧血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流による障害）およびグレーブス病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡および腎移植から選択される、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
インターロイキン−２チロシンキナーゼ（「ＩＴＫ」）は、Ｔ細胞、脂肪細胞およびナチュラルキラー細胞で発現する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が刺激を受けると、ＩＴＫがＴ細胞で活性化し、脂肪細胞では、高アフィニティを有するＩｇＥ受容体が刺激を受けると、ＩＴＫが活性化する。Ｔ細胞で受容体が刺激を受けた後、Ｌｃｋ（ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーメンバー）は、Ｉｔｋのキナーゼドメイン活性化ループにあるＹ５１１をリン酸化する（Ｓ．Ｄ．Ｈｅｙｅｃｋら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７２、２５４０１−２５４０８）。ＰＬＣ−γのリン酸化および活性化には、活性化したＩｔｋと、Ｚａｐ−７０とが必要である（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｎｎｅｌｌら、２０００、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５、２２１９−２２３０）。ＰＬＣ−γは、イノシトール１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールの形成を触媒し、それぞれ、カルシウム動員およびＰＫＣ活性化が起こる。これらの事象は、多くの下流にある経路を活性化し、最終的には、脱顆粒（脂肪細胞）およびサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）が起こる（Ｙ．Ｋａｗａｋａｍｉら、１９９９、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、６５、２８６−２９０）。
Ｔ細胞活性化におけるＩＴＫの役割は、ＩＴＫノックアウトマウスで確認されている。ＩＴＫノックアウトマウス由来のＣＤ４＋ Ｔ細胞は、混合したリンパ球の反応中に、またはＣｏｎ Ａまたは抗−ＣＤ３刺激の際に、増殖応答が低下した（Ｘ．Ｃ．ＬｉａｏおよびＤ．Ｒ．Ｌｉｔｔｍａｎ、１９９５、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３、７５７−７６９）。さらに、ＩＴＫノックアウトマウス由来のＴ細胞は、ＴＣＲ刺激の際に、ＩＬ−２をほとんど産生せず、上述の細胞の増殖が減少した。別の研究では、ＩＴＫを欠いたＣＤ４＋ Ｔ細胞は、ＴＣＲ刺激の際に、誘発条件でプライミングした後でさえも、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を含むサイトカインの産生濃度が低下した（Ｄ．Ｊ．Ｆｏｗｅｌｌ、１９９９、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１１、３９９−４０９）。
さらに、ＰＬＣ−γ活性化およびカルシウム動員におけるＩＴＫの役割は、上述のノックアウトマウスのＴ細胞で確認されており、ＴＣＲ刺激の際に、ＩＰ３の生成がかなり不十分となり、細胞外からのカルシウム流入もなくなった（Ｋ．Ｌｉｕら、１９９８、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７、１７２１−１７２７）。このような研究は、ＩＴＫが、Ｔ細胞および脂肪細胞の活性化に対し、鍵となる役割を有していることを支持している。したがって、ＩＴＫ阻害剤は、上述の細胞の活性化が不十分なことが媒介する疾患に対し、治療的に有益である。
Ｔ細胞が、免疫応答の制御に重要な役割を果たすことは、十分に確立されている（Ｐｏｗｒｉｅ ａｎｄ Ｃｏｆｆｍａｎ、１９９３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１４、２７０−２７４）。実際に、Ｔ細胞の活性化は、免疫による障害の初期事象であることが多い。ＴＣＲが活性化した後、Ｔ細胞活性化が必要なカルシウム流入が起こる。活性化したら、Ｔ細胞は、ＩＬ−２、４、５、９、１０および１３を含むサイトカインを産生し、Ｔ細胞の増殖、分化、およびエフェクター機能が導かれる。ＩＬ−２阻害剤を用いた臨床試験は、Ｔ細胞の活性化および増殖が、免疫応答をｉｎ ｖｉｖｏで効果的に抑制することを示している（Ｗａｌｄｍａｎｎ、１９９３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１４、２６４−２７０）。したがって、Ｔリンパ球の活性化を阻害し、サイトカインの産生を阻害する薬剤は、このような免疫抑制が必要な患者における免疫応答を選択的に抑制する治療に有用である。
脂肪細胞は、炎症性メディエーターおよびサイトカインを放出することによって、喘息およびアレルギー性疾患に対して重要な役割を果たす。抗原が媒介するＦｃεＲＩの凝集、ＩｇＥの高アフィニティ受容体によって、脂肪細胞が活性化する（Ｄ．Ｂ．Ｃｏｒｒｙら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ、４０２、Ｂ１８−２３）。この事象が、一連のシグナル伝達事象を誘発し、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターを放出する（Ｊ．Ｒ．Ｇｏｒｄｏｎら、１９９０、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１１、４５８−４６４．）。これらのメディエーターによって、血管の透過性、粘液産生、気管支収縮、組織の変性および炎症が増え、したがって、喘息およびアレルギー性疾患の原因および症状において、鍵となる役割を果たす。
ＩＴＫノックアウトマウスを用いた公開済データは、ＩＴＫ機能が存在しない状態で、記憶Ｔ細胞の数が増えていることを示唆している（Ａ．Ｔ．Ｍｉｌｌｅｒら、２００２ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６８、２１６３−２１７２）。ワクチン接種を改良する１つの戦略は、作られる記憶Ｔ細胞の数を増やすことである（Ｓ．Ｍ．Ｋａｅｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２、２５１−２６２）。それに加えて、マウスでＩＴＫを欠くと、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって誘発される、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−ｙ増殖および分泌の量が減った（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４； ６３８−６４１（１９９９））、Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕ７ｌｉｔｙ １１、３９９−４０９（１９９９）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２（１２）： １１８３−１１８８（２００１）））。アレルギー性喘息の免疫症状は、ＩＴＫ−／−マウスで低下した。肺の炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡを用いたチャレンジに応答し、ＩＴＫ−／−マウスで顕著に低下した（Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：５０５６−５０６３（２００３））。さらに、ＩＴＫは、アトピー性皮膚炎にも関与している。この遺伝子は、中程度および／または重篤なアトピー性皮膚炎患者から得た末梢血のＴ細胞において、コントロールまたは軽度のアトピー性皮膚炎患者よりも多く発現すると報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ａｒｃｌｌｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２９：３２７−３４０（２００２））。
ＲＬＫ−／−マウス由来の脾細胞は、ＴＣＲ結合に応答して、野生型動物で産生するＩＬ−２の半分量を分泌し（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４： ６３８−６４１（１９９９））、マウスにおいて、ＩＴＫおよびＲＬＫを欠くと、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−ｙの増殖および産生を含む、ＴＣＲによって誘発される応答が顕著に阻害される（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２（１２）：１１８３−１１８８（２００１））、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４：６３８−６４１（１９９９））。ＴＣＲ結合後の細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫを欠いたＴ細胞で起こり、イノシトール三リン酸の産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼの活性化、および転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−１の活性化は、すべて低下する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４：６３８−６４１（１９９９）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２（１２）：１１８３−１１８８（２００１））。
ＩＴＫ阻害剤である化合物が提供され、したがって、ＩＴＫの活性と関連する１つ以上の障害に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または組成物を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、ＩＴＫが媒介する障害を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＩＴＫが媒介する疾患」は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の悪い状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げることに関する。特定的には、本発明は、本発明の方法の組成物を、この組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、脂肪細胞が媒介する状態、好塩基球が媒介する障害、免疫性疾患またはアレルギー性疾患から選択される疾患または状態を治療するか、重篤度を下げることに関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＫが関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。ここで、上述の疾患または状態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器および骨髄の移植拒絶、およびＴ細胞が媒介する免疫応答または脂肪細胞が媒介する免疫応答と関連する他の障害を含む、免疫障害である。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫが関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。ここで、上述の疾患または状態は、急性炎症または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病（および臓器または骨髄の移植拒絶の他の形態）または紅斑性狼瘡である。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫが関連する１つ以上の疾患および状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。ここで、上述の疾患または状態は、脂肪細胞によって起こる状態、好塩基球が媒介する障害、可逆性の閉塞性気道疾患、喘息、鼻炎、慢性慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫またはＨＩＶである。このような状態としては、Ｒｅａｄｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ａ．ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＩＴＫ Ｂｌｏｃｋｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｔｅｐｓ ｏｆ ＨＩＶ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、ＰＮＡＳ ２００８、Ｖｏｌ．１０５、Ｎｏ．１８（２００８年５月６日）に記載されているものが挙げられる。
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインのシグナル伝達に重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流にある基質としては、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、および白血病およびリンパ腫のような固体悪性腫瘍および血液悪性腫瘍の調整に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路に対する医薬介入は、まとめられている［Ｆｒａｎｋ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２−４５６（１９９９）＆Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２６４５−２６５６（２０００）］。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、普遍的に発現し、一方、ＪＡＫ３は、主に造血細胞で発現する。ＪＡＫ３は、共通のサイトカイン受容体γ鎖（ｙｃ）にのみ結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化する。
ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されるマウス脂肪細胞の増殖および生存は、実際に、ＪＡＫ３およびｙｃのシグナル伝達に依存していることがわかっている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ ９６：２１７２−２１８０（２０００）］。
感受性の高い脂肪細胞の高アフィニティ免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体が架橋すると、急性アレルギーまたは即時型（Ｉ型）過敏反応をもたらす多くの血管作用サイトカインを含む炎症性メディエーターが放出される［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３４６：２７４−２７６（１９９０）＆Ｇａｌｌｉ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８：２５７−２６５（１９９３）］。ＩｇＥ受容体が媒介する脂肪細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの応答におけるＪＡＫ３の重要な役割は、確立されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７−８１３（１９９９）］。それに加えて、ＪＡＫ３の阻害によって脂肪細胞の活性化が媒介する、アナフィラキシーを含むＩ型過敏反応の予防も、すでに報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７０２８−２７０３８（１９９９）］。ＪＡＫ３阻害剤で脂肪細胞を標的化することによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで脂肪細胞の脱顆粒が調節され、ＩｇＥ受容体／抗原が媒介するｉｎ ｖｉｖｏでのアナフィラキシー反応が抑えられる。
近年の研究では、免疫抑制および同種移植を可能にするために、ＪＡＫ３を首尾よく標的化することが記載されている。この研究から、Ｗｉｓｔａｒ Ｆｕｒｔｈ受容者における、Ｂｕｆｆａｌｏ心臓同種移植の用量依存性の生存が、移植片対宿主拒絶反応における望ましくない免疫応答を調節する可能性が示される［Ｋｉｒｋｅｎ、ｔｒａｎｓｐｌ．ｐｒｏｃ．３３：３２６８−３２７０（２００１）］。
ＩＬ−４が媒介するＳＴＡＴ−リン酸化は、関節リウマチ（ＲＡ）の初期段階および後期段階で関与する機構として関与している。ＲＡ滑膜および滑液における炎症性サイトカインの上方修正が、この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４が媒介する活性化が、Ｊａｎｕｓ キナーゼ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ３）が媒介するものであり、ＩＬ−４に関連するＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜で発現することが示されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４−３９０１（２０００）］。
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％で起こる致死性の神経変性障害である。ＪＡＫ３に特異的な阻害剤で治療すると、ＦＡＬＳマウスの生存率が増加した。このことから、ＪＡＫ３が、ＦＡＬＳに対し、何らかの役割を果たしていることが確認された［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７：２２−２５（２０００）］。
シグナル伝達物質および転写（ＳＴＡＴ）タンパク質アクチベーターは、特に、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化する。最近の研究で得られた結果から、白血病を治療するために、ＪＡＫファミリーキナーゼを特異的な阻害剤で標的化することによって、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路に介入する可能性が示唆された［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５：１５６９−１５８２（１９９９）］。ＪＡＫ３に特異的な化合物は、ＪＡＫ３を発現する細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン性増殖を阻害することが示されている。ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を阻害すると、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化が行われなくなり、皮膚のＴ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫の細胞成長が阻害される。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の組成物を患者に投与する工程を含む、患者において、ＪＡＫ３が媒介する疾患または状態を治療するか、重篤度を下げる方法を提供する。
用語「ＪＡＫ３が媒介する疾患」は、本明細書で使用する場合、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の悪い状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療するか、重篤度を下げることに関する。特定的には、本発明は、本発明の方法の組成物を、この組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、免疫応答から選択される疾患または状態（例えば、アレルギー反応またはＩ型糖尿病、喘息、移植拒絶、移植片対宿主拒絶反応のような自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、家族制筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）のような神経変性障害、および白血病およびリンパ腫のような固体悪性腫瘍および血液悪性腫瘍）を治療するか、重篤度を下げることに関する。
本発明の方法にしたがって、化合物および組成物は、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害の重症度を処置または軽減するのに有効ないずれかの量および経路を使用して投与できる。正確な必要量は、対象の種、年齢、および全身症状、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などによって、患者ごとに変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは単位投薬形態で処方される。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用する場合、治療対象の患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総投薬量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および利用した特定の化合物の排泄率；投与期間；利用した特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用された薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の医薬的に許容される組成物は、ヒトまたは他の動物へ、経口的に、直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉剤、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側に、口腔または鼻腔スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与できる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口的にまたは非経口的に、１日当たり対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、１日１回以上投与される。
経口投与の液体投薬形態としては、限定されないが、薬学的に受容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体投薬形は活性成分に加えて、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸ならびにその混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術にしたがって処方される。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもある。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁化剤として利用されている。このため、合成モノまたはジクリセリドを含む、いずれの無菌性不揮発性油も利用できる。加えて脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射用剤の調製に使用される。
注射用処方物は例えば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、あるいは滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に使用前に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることによって滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性度の低い結晶性または非結晶性物質の液体懸濁物の使用により実施できる。化合物の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、言い換えると結晶サイズおよび結晶形によって変わる。あるいは非経口投与された化合物形の遅延吸収は、油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより実施される。注射用デポー形は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマクロカプセル化マトリックスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用処方物は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔で溶融して活性化合物を放出する 適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。
経口投与用固体投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。そのような固体投薬形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性の薬学的に受容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤を含むこともある。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルで充填剤として利用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。それらは必要に応じて不透明剤を含有し、活性成分のみを、または腸管のある部分で優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルで充填剤として利用できる。
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。そのような固体投薬形において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。そのような投薬形は、通常の慣行でそうであるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、打錠滑沢剤または他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含む。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含む。それらは必要に応じて不透明剤を含有し、または腸管のある部分で優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体および必要な保存料または緩衝剤と必要に応じて混合される。眼科処方物、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であるとして考慮される。加えて本発明は、体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考慮している。そのような投薬形は、適当な溶媒に化合物を溶解または懸濁させることによって作成できる。皮膚を介した化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用できる。速度は、速度制御膜を装備すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることのどちらかによって制御できる。
ある実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物と、生体サンプルとを接触させる工程を含む、生体サンプルにおいて、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物と、生体サンプルとを接触させる工程を含む、生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物と、生体サンプルとを接触させる工程を含む、生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
用語「生体サンプル」は、本明細書で使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から採取した生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、あるいは他の体液または抽出物が挙げられる。
生体サンプル中のタンパク質キナーゼ、またはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体から選択されるタンパク質キナーゼの活性阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例は、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物アッセイを含む。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、この患者において、タンパク質キナーゼを阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、この患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体のうち、１つ以上の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、この患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体のうち、１つ以上の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を患者に投与する工程を含む、処置の必要な患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３、またはその変異体のうち、１つ以上が媒介する障害を治療する方法を提供する。このような障害を、本明細書に詳細に記載している。
治療する特定の条件または疾患に依存し、その状況を治療するのに一般的に投与されるさらなる治療薬剤が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を治療するのに一般的に投与されるさらなる治療薬剤は、「治療する疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
例えば、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物を、化学療法剤と組み合わせて投与し、増殖性疾患および癌を治療する。既知の化学療法剤の例は、特に、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロフォスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルコロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾールおよびグリーベックＴＭが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物は、生物剤（例えば、アバスチンまたはＶＥＣＴＩＢＩＸ）と組み合わせて投与する。
特定の実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シラタビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモバブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシル・マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される抗増殖薬または化学療法剤と組み合わせて投与される。
他の薬剤の例、本発明の阻害剤は、限定されないが、以下のものと組み合わせてもよい。アルツハイマー病の治療には、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、および、ミトザントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン症候群薬剤）；心血管疾患治療剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害の処置のための薬剤（例えば、γグロブリン）。
特定の実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
さらなる薬剤が、複数回投薬計画の一部分として、本発明の化合物を含む組成物から別個に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、１個の組成物中で、本発明の化合物と混合した状態の単回投薬形態の一部分であってもよい。複数回投薬計画の一部分として投与する場合、２種類の活性薬剤を同時に、または連続して、またはお互いに所定時間内に、通常は、お互いに５時間以内に投与してもよい。
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせて」およびこれに関連する用語は、本発明にしたがって、治療薬剤を同時または連続して投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位投薬形態で、別の治療薬剤と同時または連続して投与してもよく、または１個の単位投薬形態で一緒に投与してもよい。したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、さらなる治療薬剤と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む、１個の単位投薬形態を提供する。
単回投薬形態を製造するために、担体材料と組み合わせることが可能な（上述のさらなる治療薬剤を含む組成物中の）本発明の化合物と、さらなる治療薬剤の量は、治療対象の宿主および特定の投与態様によって変わる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を投与することができるように配合すべきである。
さらなる治療薬剤を含む組成物では、さらなる治療薬剤および本発明の化合物は、相乗的に作用してもよい。したがって、この組成物に含まれるさらなる治療薬剤の量は、その治療薬剤のみを利用する単剤療法での必要量よりも少ない。このような組成物では、さらなる治療薬剤０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を投与することができる。
本発明の組成物に存在するさらなる治療薬剤の量は、活性薬剤としてその治療薬剤のみを含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示した組成物に含まれるさらなる治療薬剤の量は、活性薬剤としてその治療薬剤のみを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％である。
本発明の化合物、またはその医薬組成物は、移植用医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工バルブ、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするために、組成物に組み込まれていてもよい。血管用ステントは、例えば、再狭窄（損傷を受けた後の壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植用デバイスを用いた患者は、血餅ができるリスクがあるか、または血小板が活性化してしまうリスクがある。これらの望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物で、デバイスをあらかじめコーティングしておくことによって防止できるか、または緩和できる。本発明の化合物でコーティングされた移植用デバイスは、本発明の別の実施形態である。
（例示）
以下の実施例に示したように、特定の例示的な実施形態では、以下の一般的な手順にしたがって、化合物を調製する。一般的な方法は、特定の本発明の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載したようなすべての化合物、およびこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび化合物種に適用可能であることが理解される。
（実施例１）
スキーム１ａ
（式ＩＩ−ａの化合物の合成）
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−アミンの合成：４，６−ジクロロピリミジン（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応温度を周囲温度まで冷却し、この混合物を撹拌しながら、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）を加えた。この生成物を析出させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、淡い色の固体５．９ｇ（収率６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２８４、２８６、２８８。
３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンの合成：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ ３ｍＬと混合し、これを密閉管中、１６時間で１５０℃まで加熱した。減圧蒸留によって溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶媒系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２５５ｍｇ（収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３５６、３５８。
スキーム１ａおよび上の実施例に記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ） ３−ブロモアニリンおよびベンゼン−１，４−ジアミンから、４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３５６、３５８。
（ｂ） ３−クロロ−４−フルオロアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンから、３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３３０、３３２。
（ｃ） ３−メチルアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンから、３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２９２。
（ｄ） ３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンから、３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４３６、４３８。
（ｅ） ３−ブロモアニリンおよび３−エチニルアニリンから、Ｎ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ６−（３−エチニルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−１２）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３６５、３６７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（ｆ） ３−エチニルアニリンから、Ｎ４，Ｎ６−ビス（３−エチニルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−１１）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１１、３１２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ９．２４（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（ｇ） ４−フェノキシアニリンおよび２，６−ジアミノピリジンから、２−［６−（４−フェノキシフェニル）−アミノピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１１）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７２、３７１。
（ｈ） ４−フェノキシアニリンおよび１，４−ジアミノベンゼンから、４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１４）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７０。
（実施例２）
スキーム２ａ
３−（６−一置換アミノまたは二置換アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルアミンを合成するためのシーケンスＡ
ＢＯＣ保護基が、上のスキーム２ａおよび以下に次に示すスキームに記載されているが、本発明の化合物を調製するのに、他のアミン保護基を代わりに使用可能なことを当業者は理解するであろう。したがって、種々のアミン保護基が想定の範囲内である。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメートの合成 ４，６−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノフェニルカルバメート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と混合し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ガム状粗生成物をＤＣＭ ２０ｍＬと混合し、室温で撹拌し、オフホワイト色固体を得て、これを濾過し、減圧下で乾燥した（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３２１、３２３。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−カルバメートの合成 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ １ｍＬおよびＤＣＭ ５ｍＬと混合し、３０分間撹拌し、生成物を濾過し、減圧下で乾燥して固体生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３９２。
３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−８）の合成 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．１７ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５０％ ＤＣＭ溶液、１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を２Ｎ ＮａＯＨ １ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ５ｍＬと混合し、３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥し、表題化合物（ＩＲ−８）０．６５ｇ（７５％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２９２。
スキーム２ａに記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ）４−フェノキシフェニルアミンから、３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−７）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７０。
（ｂ）３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシアニリンから、３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−９）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１９、４２１。
（ｃ）３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリンから、３−［６−（３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミン（ＩＲ−６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋＝４３６、４３８。
（ｄ）アニリンから、３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−１５）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２７８。
スキーム２ｂ
３−（６−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−フェニルアミンを合成するためのシーケンスＢ
３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−フェニルアミン（ＩＲ−１７）の合成。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（７０１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を８５℃の油浴で５日間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で処理し、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−アミン ３８０ｍｇ（３７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４、３０２。Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−アミン（０．３７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノフェニルカルバメート（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させ、これを１２０〜１３０℃の油浴で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、褐色泡状物０．６８ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−［４−ブロモ−２−フルオロフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニルカルバメート０．１６ｇ（２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）４７６、４７４。ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−［４−ブロモ−２−フルオロフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニルカルバメート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）に入れた。数分後、白色固体が沈殿し始めた。この混合物を３時間放置し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間超音波処理した。固体を濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で一晩撹拌し、３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−フェニルアミン（ＩＲ−１７）０．１２ｇ（１００％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）３７６、３７４。
スキーム２ｃ
３−（６−一置換アミノピリミジン−４−イルまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−置換フェニルアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメートの合成 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（２．０００ｇ、６．２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を、Ｎ２下０℃で撹拌し、これに、１．０Ｍ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．２３ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。淡黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．８９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この溶液を一晩で室温までゆっくりと加温し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で処理し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメート ０．９０４ｇをオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３３５／３３７（１００／４４％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメート（０．４８６ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＣＨＣｌ３と１０％ ＮＨ４ＯＨ水溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）０．６３０ｇを黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４／３４６（Ｍ＋１、１００／６８％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）：Ｒｆ ０．４４。
（実施例３）
スキーム３ａ
３−（６−一置換アミノピリミジン−４−イルまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−フェニルアミンを合成するためのシーケンスＢ
式中、Ｌ’は、本明細書に定義されるとおり、Ｌの部分集合であり、その結果、Ｙ−Ｌ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌから、Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、Ｌの末端メチレン単位が、−ＮＨＣ（Ｏ）−と置き換わった化合物が生成する。
Ｎ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−１）の合成 ３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５ｍＬ溶液を室温で撹拌した。塩化アクリロイル（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。減圧エバポレーターによって溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶媒系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１５ｍｇ（収率４０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１０、４１２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
スキーム３ａに記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ）４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化アクリロイルから、Ｎ−｛４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−９３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１０、４１２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｂ）３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化プロピオニルから、Ｎ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−プロピオンアミド（ＩＲ−３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１２、４１４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｃ）３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび（Ｅ）−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−ブテンアミド（Ｉ−８）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４２４、４２６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１．０Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｄ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および塩化アクリロイルから、Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−２）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３８４、３８６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１＝０．７Ｈｚ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｅ）３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化アクリロイルから、Ｎ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−４）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３４６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．１１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３１−７．０５（ｍ、７Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝ ２．０Ｈｚ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
（ｆ）３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）および塩化アクリロイルから、Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（ＩＩ−６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４９０、４９２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝ ２．０Ｈｚ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（ｇ）４−フェノキシフェニルアミンから、３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−７）を得て、塩化アクリロイルから、Ｎ−｛３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２ プロペンアミド（Ｉ−１３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４２４．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３５−６．９２（ｍ、１１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．１Ｈｚ、Ｊ２＝１６．９Ｈｚ）、６．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝１６．９Ｈｚ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝１０．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｈ）３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−８）および塩化アクリロイルから、Ｎ−｛３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２ プロペンアミド（Ｉ−１５）をオフホワイト色固体として得た；７０ｍｇ；２０％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３４６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
（ｉ）３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−９）および塩化アクリロイルから、Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−プロペンアミド（Ｉ−１６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４７３、４７５（３：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（ｊ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および１−シアノシクロプロパンカルボニルクロリドから、Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−４７）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝４２３／４２５、Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．１６（ｍ、９Ｈ）、６．７４（ｂ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。
（ｋ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および塩化クロロアセチルから、２−クロロ−Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド（Ｉ−４９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋１）＋＝４０６（１００％）、（Ｍ＋３）＋＝４０８（７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ １０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）。
（ｌ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−４）および２−クロロプロピオニルクロリドから、２−クロロ−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル］プロピオンアミド（Ｉ−５０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋１）＋＝４２０（１００％）、（Ｍ＋３）＋＝４２２（７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｑｕａｒｔｅｔ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）。
（ｍ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニルクロリドから、Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル］−１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−５１）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６６／４６８［Ｍ＋１、１００／４５％］。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０７−９．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．９４（ｂｓ、１Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、４Ｈ）。
（ｎ）Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｄ）および塩化アクリロイルから、Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド（Ｉ−５３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００（Ｍ＋１、１００／６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、６．４１−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．８０（ｍ、２Ｈ）。
（ｏ）３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−１７）および塩化アクリロイルから、Ｎ−３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノフェニル］−２−プロペンアミド（Ｉ−５５）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０、４２８。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１２ ａｎｄ １０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）。
（ｐ）２−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１１）および塩化アクリロイルから、Ｎ−６−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル）］アミノピリジン−２−イルプロペンアミド（Ｉ−６３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１７．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｂｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋１）。
（ｑ）２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）および塩化アクリロイルから、Ｎ−６−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル）］アミノピリジン−２−イルプロペンアミド（Ｉ−６５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．４０（ｓ、３Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝１５．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｂｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．８（Ｍ＋１）。
（ｒ）２−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１３）および塩化アクリロイルから、Ｎ−６−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル）］アミノピリジン−２−イル｝プロペンアミド（Ｉ−６６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ：５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６０、Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．７５−７．２８（ｍ、１０Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝１６．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋１）。
（ｓ）３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−１５）、塩化アクリロイルから、Ｎ−３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルプロペンアミド（Ｉ−６７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．０４ ＆ １０．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝２ ＆ １６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）； ＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．８（Ｍ＋１）。
（実施例４）
スキーム４ａ
Ｎ−３−（６−一置換アミノピリミジン−４−イルまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−一置換フェニルまたは置換されていないフェニル−４−アミノ置換−２−ブテンアミドを合成するためのシーケンスＡ
スキーム４ｂ
Ｎ−３−（６−一置換アミノピリミジン−４−イルまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−一置換フェニルまたは置換されていないフェニル−４−アミノ置換−２−ブテンアミドを合成するためのシーケンスＢ
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１９）の合成。３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−９）をＮ−メチルピロリジノン（１．２ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド塩酸塩のアセトニトリル溶液を氷冷したものに１０分かけて滴下した。反応物を氷浴で２時間撹拌した。この混合物に、炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを９より大きい値にした。得られた油状物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。この物質の一部は不溶性であり、これを放置した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗赤色油状物を得た。これらの油は、両方とも、かなりの量の生成物を含んでいることが、ＴＬＣによって示された：ＳｉＯ２ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８：１）１９：１。この油状物を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２５×３００ｍｍ）で、最初に、５％メタノール／水酸化アンモニウム ８／１を用い、非極性不純物を除去した後、１０％メタノール／水酸化アンモニウム ８／１を用い、生成物５９ｍｇが溶出した。このサンプルを、第２のフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２５×２５０ｍｍ）を用い、１０％メタノール／水酸化アンモニウム ８／１で溶出し、表題化合物を得た（１６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６．４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５３０（Ｍ＋）：５５２、（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１５分、９７．５％（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ４．６×１００ｍｍ、５．５分間で、８０％ 水／２０％ アセトニトリルから、５％ 水／９５％ アセトニトリル、９分まで保持）。
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成 ４−ブロモ−ブタ−２−エノン酸（０．７２ｇ）の溶液を撹拌し、この溶液と、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５ｍＬ溶液とに、窒素雰囲気下、０℃で、ｉｓｏ−ブチル クロロホルメート（０．５６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ’−３−メチルフェニルアミノ−ピリミジン−４，６−ジアミン（１．０１５ｇ、３．４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５０ｍＬ溶液を撹拌した。反応物を一晩で室温まで加温した。サンプルを濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた褐色泡状固形物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、粗（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）０．９６０ｇをレンガ色から褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４３８／４４０（７１／７５％）。
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（メチル−プロパ−２−イニル）アミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−５８）の合成 Ｎ−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）（０．４９２ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液をＮ２下０℃で撹拌し、これに、（シリンジを介して）Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（０．１１ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩で室温まで加温し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）で処理し、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（メチル−プロパ−２−イニル）アミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−５８）０．１１０ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋１、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．７０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．４９（ｍ）、３．１４−３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．３９（ｍ、７Ｈ、δ ２．２５［３Ｈ］およびδ ２．２９［３Ｈ］にシングレットを含んでいた）。
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミド（Ｉ−５７）の合成 Ｎ−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）（２．１５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を、Ｎ２下０℃で撹拌し、これに、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を加えた。この溶液を一晩で室温まで加温し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４−｛３−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−アリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７６ｇをガム状褐色固体として得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸２０ｍＬを加え、混合物をＮ２下室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×２回）。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液［５００ｍＬ］、次いで１％ ＮＨ４ＯＨ−１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）で溶出し、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミド（Ｉ−５７）０．４０４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋１、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．７９−６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７２−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、３．０８−３．３９（ｍ、水および約３Ｈを含んでいた）、２．７０−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
上のスキーム４ａに記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ）３−（６−［３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝］フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）アミノフェニルアミン（ＩＲ−６）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−３−（［６−（３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋＝５４７、５４９（３：１）、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．１６（ｍ、９Ｈ）、６．７４（ｂ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。
（ｂ）３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）および４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−１７）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４０３。
（ｃ）３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−１８）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４１、４４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７ ａｎｄ ３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｄｔ、Ｊ＝１５ ａｎｄ ５Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
（ｄ）Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４８）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５５／４５７（Ｍ＋１、３７／１３％）および２２８（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．７３−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｂｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）。
（ｅ）３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−７）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．１９（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝５．３６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８８ ＆ ８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．５２ ＆ ７．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）。
（実施例５）
スキーム５ａ
Ｎ−｛３−［６−（アリールアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エテンスルホンアミドの合成
式中、Ｌ’は、本明細書に定義されるとおり、Ｌの部分集合であり、その結果、Ｙ−Ｌ’ＳＯ２Ｃｌから、Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、Ｌの末端メチレン単位が、−ＮＨＳＯ２−と置き換わった化合物が得られる。
Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（Ｉ−３）の合成 ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を、室温で撹拌した。２−クロロエタンスルホニルクロリド（３６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌を続けた。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶媒系で精製し、表題化合物３５ｍｇ（９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４２０、４２２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
スキーム５ａに記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ）３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）から、Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（Ｉ−７）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝５２６、５２８（２：１）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４９０、４９２（２：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（ｂ）３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）から、Ｎ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（ＩＩ−５）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例６）
スキーム６ａ
Ｎ２−アシル化された、６−（６−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−２−アミノピリジンの合成
Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンの合成 ２，６−ジアミノピリジン（１．５３０ｇ、１４．０２０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．６１０ｇ、１７．５１９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール １５ｍＬと混合し、密閉バイアル中、１００℃で７２時間加熱した。暗褐色サンプルを冷却し、濃縮し、ほとんどのｎ−ブタノールを除去し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。エマルジョンが得られ、このサンプルをセライトパッドで濾過し、層を分離させた。有機抽出物を飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を含んだ褐色の固体を得た。このサンプルをＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬに懸濁させ、冷却し、濾過し、Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン１．０１７ｇを黄色から橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）２２２／２２４（Ｍ＋１、１００／６３％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン溶液）：Ｒｆ ０．３３。
Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成 Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１．０００ｇ、４．５１２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．３８０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール １０ｍＬ中で混合し、密閉バイアル中、１２０℃で２４時間加熱した。このサンプルを冷却し、濃縮し、ほとんどのｎ−ブタノールを除去し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。このサンプルを室温で３０分間撹拌し、濾過した。この固体を新しいＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）１．０６３ｇを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３３１／３３３（Ｍ＋１、１００／６５％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）：Ｒｆ ０．２５。
（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノピリジン−２−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５２）の合成
Ｎ２下０℃で、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸塩酸塩（０．５００ｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５滴を含むＴＨＦ溶液 １５ｍＬに懸濁し、この懸濁物を撹拌し、塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．２１０ｍｍｏｌ）を（シリンジを介して）滴下した。すぐにガスが発生し始めた。このサンプルを０℃で約３０分撹拌し、室温で約２時間撹拌し、０℃まで再び冷却し、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）（０．５００ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬおよびＮＭＰ ３ｍＬに溶解したものを滴下して処理した。氷浴をはずし、サンプルを室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で約１２時間撹拌し、濾過し、減圧乾燥し、（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノピリジン−２−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５２）０．４５９ｇ（６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２／４４４（Ｍ＋１、１００／３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．７９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｂｓ、２Ｈ）、２．２３（ｂｓ、６Ｈ）。
（実施例７）
スキーム７ａ
Ｎ−アシル化した、３−（６−一置換アミノピリミジンまたは二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−一置換フェニルアミンの合成
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成 ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イルアミン（ＩＲ−４）（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロアニリン（０．８５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ １ｍＬをｎ−ブタノール １０ｍＬ中で混合し、１２０℃で１６時間加熱した。撹拌しながら、この反応混合物にＥｔＯＡｃ ５ｍＬを加えた。析出した淡黄色生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）：３７４／３７６（Ｍ＋１）。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および鉄粉末（３５メッシュ、０．５ｇ、５当量）を、ＨＯＡｃ ５ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬと混合し、これを還流状態で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、暗色残渣をＣＨ２Ｃｌ２ １５０ｍＬおよび飽和Ｋ２ＣＯ３溶液１５ｍＬと混合し、室温で３０分間撹拌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン０．１１５ｇを淡い色の固体として得た。（Ｉｎｔ−Ｆ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４／３４６（Ｍ＋１）。
上に記載したのと実質的に同じ方法で、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロピリミジンおよび２−メトキシ−５−ニトロアニリンから、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。（Ｉｎｔ−Ｇ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０／３６２（Ｍ＋１）。
（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５４）の合成 Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｆ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドを、スキーム４ａに記載したのと同様の方法で混合し、（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５４）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５／４５７（Ｍ＋１、１００／３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｂｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、５．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．９２（ｂｓ、２Ｈ）、２．７５（ｂｓ、６Ｈ）、２．１７（ｂｓ、３Ｈ）。
（Ｉ−５４）を合成するために記載したのと実質的に同じ方法で、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｇ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノピリミジン−４−イルアミノ−４−メトキシフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５９）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１／４７３（Ｍ＋１、１００／４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．６９−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。
（実施例８）
２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）の合成
２，６−ジアミノピリジン（１．５３０ｇ、１４．０２０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．６１０ｇ、１７．５１９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール １５ｍＬと混合し、密閉バイアル中、１００℃で７２時間加熱した。暗褐色サンプルを冷却し、減圧下で濃縮し、ほとんどのｎ−ブタノールを除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。エマルジョンが生成し、このサンプルをセライトパッドで濾過し、層を分離した。有機抽出物を飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を含んだ褐色固体を得た。このサンプルをＣＨ２Ｃｌ２ 約５０ｍＬで洗浄し、冷却し、濾過し、Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン１．０１７ｇ（３６％）を黄色から橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２／２２４（Ｍ＋１、１００／６３％）。Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−メチルフェノール（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５℃で１６時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でＤＭＦを除去し、黄色のガム状残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して黄色ガム状物を得て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／５）でさらに精製し、２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）１００ｍｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
上に記載したのと実質的に同じ方法で、以下の化合物を調製した。
（ａ）４−フェノキシフェノールおよび２，６−ジアミノピリジンから、２−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７２。
（ｂ）４−ニトロフェノールおよび１，３−ジアミノベンゼンから、３−［６−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１６）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３２４。
（実施例９）
Ｎ−３−［６−（３−エチニルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−２−プロペンアミド（Ｉ−６８）の合成 Ｎ２下、ＩＲ−１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２．０７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（９４．８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を１０分間流し、トリメチルシリルアセチレン（４５．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１２０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。この混合物を冷却し、水５ｍＬで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１／９９）で精製し、褐色固体１００ｍｇを得た。窒素雰囲気下、この物質を、無水Ｋ２ＣＯ３（７３．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノール２ｍＬに溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１／９９）でさらに精製し、淡褐色固体７０ｍｇを得た。この物質のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しこれに塩化アクリロイル（１０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、１０％ ＮａＨＣＯ３ゾルで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−３−［６−（３−エチニルフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−フェニル−２−プロペンアミド（Ｉ−６８）８ｍｇをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：４．１５（ｓ、１Ｈ）、５．７３−５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．９６ ＆ １７．００Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２ ＆ １６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１１．０８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．８（Ｍ＋１）。
（実施例１０）
Ｎ−３−［６−（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ）フェノキシピリミジン−４−イル］アミノフェニルクロロアセトアミド（Ｉ−６９）の合成
工程１：Ｎ２雰囲気下、３−［６−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１６）（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃でさらに１６時間加熱した。室温まで冷却して残渣を得て、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９／１）で精製し、Ｂｏｃ誘導体４００ｍｇを黄色固体として得た。
工程２：工程１で得た物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置で水素化した（Ｈ２、３Ｋｇ、ｒｔ、１６時間）。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下で溶媒を除去し、アミン２５０ｍｇを黄色固体として得た。
工程３：窒素雰囲気下、４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン２４ｍｇをトルエン１０ｍＬと混合したものと、ホスゲン２０％トルエン溶液０．０８ｍＬとを０℃で反応させ、次いでＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ）を加え、１１０℃で６０時間反応させることによって調製した４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートのトルエン溶液を、工程２で得た物質に加えた。このアミンとイソシアネートを含む反応混合物を１１０℃で４時間さらに加熱し、水（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）で精製し、Ｂｏｃ／尿素中間体２０ｍｇを黄色固体として得た。
工程４：０℃で、この中間体４５ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、アミン／尿素中間体２５ｍｇを褐色がかった固体として得た。
工程５：工程４で得たアミン／尿素中間体（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、０℃でクロロアセチルクロリド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら、２時間で室温にした。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９／１）で精製し、Ｎ−３−［６−（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］フェニル］アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルクロロアセトアミド（Ｉ−６９）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ：４．１９（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ： ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋１）。
（実施例１１）
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ブテンアミド（Ｉ−６０）の合成
Ｎ２下、０℃で、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミド（Ｉ−５７）（０．２９１ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を撹拌し、これに（シリンジを介して）塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。このサンプルを一晩で室温まで加温し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％ ＮＨ４ＯＨ−１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）で処理し、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ブテンアミド（Ｉ−６０）０．０７０５ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．００（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．４６（ｍ、水および約４Ｈを含んでいる）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、６．７３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）ａｎｄ １０．０５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋１、１００％）。
（実施例１２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチル−４−（ジメチル−ｄ６−アミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６１）の合成
窒素雰囲気下、０℃で、４−ブロモ−ブタ−２−エン酸（０．２８ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）のＴＨＦ ３ｍＬ溶液を撹拌し、これにクロロギ酸 ｉｓｏ−ブチル（０．２２ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−４）（０．４６ｇ）のＴＨＦ ５０ｍＬ溶液を滴下した。この反応物を一晩で室温まで加温した。このサンプルを濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた褐色泡状固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｅ）０．３７８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０、４７８、４７６（２５／１００／８０％）。Ｎ２下、０℃で、Ｉｎｔ−Ｅ（０．３７８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ溶液を撹拌し、これにジメチル−ｄ６−アミン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。このサンプルを一晩で室温まで加温し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ ＮＨ４ＯＨ−１０％ ＭｅＯＨ ＣＨＣｌ３溶液）で処理し、（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−４−（ジメチル−ｄ６−アミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６１）０．０５８２ｇ（１６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．２９−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）ａｎｄ １０．０６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７／４４９（Ｍ＋１、１００／４９％）。
（実施例１３）
上のスキーム４ａに記載したのと実質的に同じ方法で、Ｉ−８０を調製してもよい。
４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１４）および塩化アクリロイルから、Ｎ−４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルプロペンアミド（Ｉ−８０）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ＆ １０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２ ＆ １６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０ ＆ １６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．７０（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ４２３．８（Ｍ＋）。
（実施例１４）
スキーム１４ａ
Ｎ−６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７２）の合成
工程−１ Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１）（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびアニリン（２）（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、加圧管中、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）でこの順に洗浄した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをジエチルエーテルで微粉化し、Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミン（３）をオフホワイト色固体として得た（２６０ｍｇ、８３％）。
工程−２ ３（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、０℃で、塩化アクリロイル（０．０９７ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、１．５時間で室温まで加温した。これに１０％炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３５ｍＬ×２回）。酢酸エチル層を合わせ、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）でさらに精製し、Ｎ−６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７２）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．８４ ＆ １０．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．８ ＆ １６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ３３２．６（Ｍ＋）。
（実施例１５）
スキーム１５ａ
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７３）の合成
Ｎ２下、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）の溶液を撹拌し、これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この溶液を０〜５℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．４４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃に３０分間維持した。これを室温まで加温し、２時間撹拌を続けた。次いで、５分間で４０℃まで加熱し、室温に戻し、１０分間撹拌し、ジメチルアミノクロトニルクロリドの淡い緑色がかった溶液を得て、これをこのまま次の工程で使用した。Ｎ２雰囲気下、Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃で、ジメチルアミノクロトニルクロリドの溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間維持し、室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３５ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、生成物を、４−６％ メタノール クロロホルム溶液で溶出）で精製し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７３）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．２４（ｓ、６Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１５．３６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７（ｍ、４Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ３９０．３（Ｍ＋１）。
（実施例１６）
スキーム１６ａ
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６４）の合成
ジメチルアミノクロトニルクロリドの溶液を、実施例１５ａの手順にしたがって、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．３６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）を含有するＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、これと塩化オキサリル（０．３４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とを反応させることによって調製した。Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−４−フェノキシフェニルピリミジン−４，６−ジアミン（ＩＲ−１１）（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、上述の酸塩化物を０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６４）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ： ２．１８（ｓ、６Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝６ ＆ １５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７（ｍ、４Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４８２．４（Ｍ＋１）。
（実施例１７）
スキーム１７ａ
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７４）の合成
工程１
Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−メチルフェノール（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５℃で１６時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下でＤＭＦを除去し、黄色ガム状残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して黄色ガム状物を得て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／５）でさらに精製し、Ｎ２−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（ＩＲ−１２）（１００ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
工程２
ＩＲ−１２（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、０℃でジメチルアミノクロトニルクロリド（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５ｍＬ×３回）、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して黄色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７４）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ： ２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．２ ＆ ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１３．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ４０４．８（Ｍ＋）。
（実施例１８）
スキーム１８ａ
Ｎ−（３−（６−（３−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７５）の合成
工程１
４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−フェノキシアニリン（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、マイクロ波を照射した（１１０℃、３０分）。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／酢酸エチル、８／２）で精製し、６−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（０．５６ｇ、５６％）をオフホワイト色固体として得た。
工程２
６−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノベンゼン（０．３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波を照射した（１６０℃、１５分）。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。ＥｔＯＡｃ溶液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／酢酸エチル、６／４）で精製し、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．１ｇ、３２％）を褐色固体として得た。
工程３
Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃で、塩化アクリロイル（６）（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、室温で３時間撹拌した。これを１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、Ｎ−（３−（６−（３−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７５）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７２ ＆ １０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．９２ ＆ １７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｄｄ、Ｊ＝０．８８ ＆ ７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３２（ｓ、４Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４２３．８（Ｍ＋１）。
（実施例１９）
スキーム１９ａ
化合物Ｉ−７６を、スキーム１９ａにしたがって、中間体１と３−ブロモフェノールとをカップリングさせ、次いで、中間体３および４をボロン酸でカップリングし、中間体５を得ることによって調製してもよい。次いで、実施例６と類似のプロトコルを用い、中間体５を塩化アクリロイルで処理し、化合物Ｉ−７６を得ることができる。
（実施例２０）
スキーム２０ａ
実施例６と類似のプロトコルを用い、スキーム２０ａにしたがって、中間体５を（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドで処理することによって、化合物Ｉ−７７を得ることができる。
（実施例２１）
スキーム２１ａ
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７８）の合成
工程１
２，６−ジアミノピリジン（１０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．８ｇ、１３６．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１３ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム）でさらに精製し、２−メチルアミノ−６−アミノピリジン（１．１ｇ、１０％）を褐色固体として得た。
工程２
２−メチルアミノ−６−アミノピリジン（０．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１．５１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン溶液をＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）でさらに精製し、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリジン−２，６，ジアミン（０．３ｇ、３３％）を黄色固体として得た。
工程３
Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリジン−２，６，ジアミン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（０．２８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射した（１２０℃、１時間）。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン溶液をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．２ｇ、４１％）を淡褐色固体として得た。
工程４
Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（０．０３２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７８）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ３．２２（ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．５６ ＆ ９．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２−６．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ、５Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ４３９．３（Ｍ＋１）。
（実施例２２）
スキーム２２ａ
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７９）の合成
ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．１２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ（１滴）を加え、次いで塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．８ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃で、上述の酸塩化物を滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７９）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ２．０５（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．６ ＆ １４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ４９６（Ｍ＋１）。
（実施例２３）
スキーム２３ａ
（Ｅ）−４−ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８２）の合成
Ｎ２−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．６５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、０℃でジメチルアミノクロトニルクロリド（１．０２６ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、室温に１時間維持した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、（Ｅ）−４−ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８２）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ： ２．１９（ｓ、６Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔｄ、Ｊ＝５．９２ ＆ １５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．２ ＆ ８．９２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）。
（実施例２４）
スキーム２４ａ
２−（ヒドロキシ（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチル）アクリルアミド（Ｉ−８４）の合成
工程１
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、−６０℃で、ＬＡＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．６ｇ、９２％）をオフイエロー色の固体として得た。
工程２
３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、室温でＤＡＢＣＯ（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌を４８時間続け、その後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）で精製し、２−（ヒドロキシ（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチル）アクリルアミド（Ｉ−８４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ： ５．３３（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｂｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋１）。
（実施例２５）
スキーム２５ａ
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８５）の合成
工程１
４，５−ジクロロピリミジン（０．６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）溶液を、加圧管中で加熱した（１２０℃、１２時間）。これを冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−フェノキシアニリン（０．３０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を撹拌し、これに酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に入れた。ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、４２．８％）を白色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ、２０ｖｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に３０分間維持した。室温にし、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（８ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０２５ｇ、３２．４％）を淡褐色固体として得た。
工程４
Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を−６０℃で撹拌し、これに、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−６０℃で５分間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９８／２）で精製し、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８５）を淡い緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： １．８３−１．８６ ＆ １．９０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０７−３．０ ＆ ２．１６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２−４．７５ ＆ ４．３５−４．５（ｂｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄｔ、Ｊ＝２ ＆ １０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１ ＆ ６．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ＆ ７．０Ｈｚ ＆ ｄｄ、Ｊ＝２．４ ＆ ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．６４（ｍ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４０１．８（Ｍ＋１）。
（実施例２６）
スキーム２６ａ
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８６）の合成
工程１
４，６−ジクロロピリミジン（０．１ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）溶液を、加圧管中で加熱した（１２０℃、１２時間）。この溶液を冷却し、水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、高減圧下で乾燥し、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（０．０８９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（トルエンにＮ２を１５分間流した）溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール： ９／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、４０．９％）を淡黄色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に３０分間維持した。室温にし、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（８ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
工程４
Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０２５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに塩化アクリロイル（０．００７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物に１０％ ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９８／２）で精製し、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８６）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ： １．５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．６５ ＆ ５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ ＆ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４ ＆ ６．１８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ ＆ ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）、６．６０−６．７０ ＆ ６．７０−６．８５（ｍ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、８．０４ ＆ ８．０７（ｓ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ４１６．１（Ｍ＋１）。
（実施例２７）
スキーム２７ａ
３−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８７）の合成
工程１
４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに３−アミノ安息香酸メチル（０．４９８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。冷却し、過剰量のｎ−ブタノールを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×２回）、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（２．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３０ｍＬ）とともに３０分間撹拌し、石油エーテルをデカンテーションによって除去し、得られた固体を高減圧下で乾燥し、３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０．３ｇ、３４％）を淡褐色固体として得た。
工程２
３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−フェノキシアニリン（０．７０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに酢酸（０．２２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（１ｇ、６６％）をオフホワイト色固体として得た。
工程３
３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（２／２、４ｍＬ）溶液を撹拌し、これにＬｉＯＨ（０．１２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）と混合したものを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌで酸性にし（ｐＨ約５〜６）、白色沈殿を得て、これを濾過によって集め、減圧下で乾燥し、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（０．２ｇ、６９％）を白色固体として得た。
工程４
３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、これにＭｅＮＨ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．００８４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０３６１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．００８４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えて反応を停止させた。濾過によって白色固体を単離し、減圧下で乾燥し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．０２５ｇ、４４．５％）を白色固体として得た。
工程５
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに２−メチルプロペニルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、３−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８７）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ： ２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４３７．２（Ｍ＋１）。
（実施例２８）
スキーム２８ａ
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｉ−８８）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに１−ブチニルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温にし、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｉ−８８）をオフイエロー色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ２．２２（ｓ、３Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４２１．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９）
スキーム２９ａ
（Ｅ，Ｚ）−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８９）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにプロペニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、１．１ ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、（Ｅ，Ｚ）−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８９）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： １．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ＆ ６．８Ｈｚ、３Ｈ）＆ ２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ＆ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．１０−６．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．１３（ｍ、７Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１）。
（実施例３０）
スキーム３０ａ
２−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８３）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）に、０℃で、２−メチルプロペニルマグネシウムブロミド（６．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、生成物をメタノール／クロロホルム：２／９８で溶出）でさらに精製し、２−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９９（ｓ、３Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ４２３ ｍ／ｅ（Ｍ＋１）。
（実施例３１）
スキーム３１ａ
Ｎ−（６−（６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９０）の合成
工程１
Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３−メトキシフェノール（１１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でＤＭＦを除去して黄色がかったガム状残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／５）でさらに精製し、Ｎ２−（６−（３−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１１０ｍｇ、４０．７％）を淡黄色固体として得た。
工程２
Ｎ２−（６−（３−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２雰囲気下、−１０℃で、塩化アクリロイル（０．０２９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール）でさらに精製し、Ｎ−（６−（６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９０）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８ ＆ １０．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．８ ＆ １６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔｄ、Ｊ＝１．５２ ＆ ９．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋１）。
（実施例３２）
スキーム３２ａ
Ｎ−（６−（６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９１）の合成
工程１
Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−メトキシフェノール（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下でＤＭＦを除去して黄色がかったガム状残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／５）でさらに精製し、Ｎ２−（６−（４−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１６０ｍｇ、５９．２％）を淡黄色固体として得た。
工程２
Ｎ２−（６−（４−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１５０ ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２雰囲気下、−１０℃で、塩化アクリロイル（６４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で撹拌を３０分間続け、反応を停止させ、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。白色固体が析出し、これを濾過によって単離し、酢酸エチル（５ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液を水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）でさらに精製し、Ｎ−（６−（６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９１）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８４ ＆ １０．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ ＝１．８４ ＆ １７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ ： ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋１）。
（実施例３３）
スキーム３３ａ
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（ＩＲ−１０）の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（３４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射した（１６０℃、２０分）。反応混合物にＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）で精製し、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（８７ｍｇ、３７．８％）を褐色固体として得た。
工程２
プロピオン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９／１）で精製し、Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（ＩＲ−１０）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、２Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ４２６．３（Ｍ＋１）。
（実施例３４）
スキーム３４ａ
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９２）の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １５ｍＬ溶液を、１６時間で１２０℃まで加熱した。反応混合物を、水１５ｍＬ中で混合し、粗生成物が析出し、これを濾過し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いて精製し、Ｎ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン７５０ｍｇ（収率４５％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ＭＨ＋＝３３１。
工程２
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍＬと混合し、０℃で、塩化オキサリル（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物に、ＤＭＦ／ＴＨＦ溶液３滴（ＤＭＦ ５滴をＴＨＦ １ｍＬに）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴で０℃まで冷却し。Ｎ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ ２ｍＬ溶液）を、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液に加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物に１Ｎ ＮａＯＨ ３ｍＬを加え反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×２回）。粗生成物混合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いて精製し、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９２）を淡い色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４４２、４４４（３：１）、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．５３−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．２９（ｂ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
（実施例３５）
スキーム３５ａ
１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７０）の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（３．０３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を希釈せずに混合し、１４０℃で２１時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、融解物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１時間撹拌した。ベージュ色のアモルファス沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下５０〜６０℃で乾燥し、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン２９２ｍｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３０８、（Ｍ−１）＝３０６。
工程２
Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化アクリロイル（９１μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル ６０、２３０−４００メッシュ、５％ ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液から、１０％ ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）で溶出させ、生成物を得た。極性の低い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：９でＲｆ＝０．２４）は、ジアクリレート化した誘導体であることがわかった。極性の高い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：９でＲｆ＝０．１４）は、１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７０）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）＋＝３６２、（Ｍ−１）＋＝３６０：１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．５８−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１３−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）５．６３−５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．８１（ｍ、６Ｈ）。
（実施例３６）
スキーム３６ａ
１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７１）の合成
工程１
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ピペリジン−３−イルピリミジン−４，６−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．８３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、希釈せずに１４０℃で１９時間加熱した。冷却したら、溶融物をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、室温で１時間放置した。沈殿を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン ２５６ｍｇ（８５％）を灰色がかった紫色のアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＋＝３２２。
工程２
Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、窒素下、塩化アクリロイル（７６μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル ６０、２３０−４００メッシュ、５％ ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）で溶出させ、２種類の精製物を得た。極性の低い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：９でＲｆ＝０．３３）は、ジアクリレート化した誘導体であることがわかった。極性の高い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：９でＲｆ＝０．２４）は、１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７１）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）＋＝３７６、（Ｍ−１）＋＝３７４：１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６、δ ９．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．４８（ｍ、３Ｈ）、６．２６−５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．８６−５．５１（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３７）
スキーム３７ａ
Ｎ−（６−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９５）の合成
工程１
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）溶液を撹拌し、これにｍ−ＣＰＢＡ（４．２０４ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁物を５０℃で２日間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、ＮａＯＨを含有するＭｅＯＨに溶解した。この溶液を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。ＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−オール（０．５９１ｇ、６３％）を赤色がかった褐色油状の液体として得た。
工程２
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−ｏｌ（０．１３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７３４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、１０％ ｗ／ｗ）およびＮ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で撹拌して混合し、これを１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと脱イオン水を加えた。析出した固体を濾過によって集め、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、７／３）でさらに精製し、Ｎ２−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．０８８ｇ、２９％）を黄色固体として得た。
工程３
Ｎ２−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃で、塩化アクリロイル（０．０２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷たい１０％ＮａＨＣＯ３溶液を撹拌し、これに上述の反応混合物を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。白色固体を濾過によって単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（１／１）２ｍＬに溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）に懸濁させ、これにＥｔ３Ｎを加え、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×２回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（６−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９５）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ４．２５（ｓ、４Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８４ ＆ １０．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．８４ ＆ １６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｅ ３９２。
提供された化合物の、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸおよびＪＡＫ３の阻害剤としての生体活性を測定するために使用したアッセイを以下に示す。
（実施例３８）
バキュロウイルスおよび昆虫細胞を用いた、ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異体のクローニング、発現および精製
（ｉ）ＥＧＦＲ−ＷＴ０および突然変異キナーゼドメインのサブクローニング
ＥＧＦＲ−ＷＴキナーゼドメインのアミノ酸６９６〜１０２２（ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２）を、ｐＦａｓｔＨＴａベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のＮｃｏＩ部位およびＨｉｎｄＩＩＩ部位にサブクローニングした。ＥＧＦＲ−突然変異タンパク質を作成するために、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｃｅｄａｒ Ｃｒｅｅｋ、ＴＸ）を用い、製造業者の指示にしたがって、７９７位のシステインをセリンに変えた。
（ｉｉ）発現
Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの懸濁トランスフェクションプロトコル（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）によって、ＳＦ９細胞で、Ｐ１バキュロウイルスストックを作成した。ＳＦ２１昆虫細胞の培地１２５ｍｌ（１０ｍｇ／Ｌのゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ｃａｔ＃ １５７１０−０６４）を追加した、ＳＦ９００Ｉ ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ ＃ １０９０２−０８８）中で成長）で、細胞懸濁物１００ｍｌ当たり、ウイルス０．１ｍｌを用いて発現分析を行った。Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ’ｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇシステム（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）を用い、発現を最適化した。
（ｉｉｉ）精製
感染した昆虫細胞をペレット状にした。細胞ペレットをＢｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの溶解バッファ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ；可溶化バッファ、ロイペプチン、ペプスタチン、ＰＭＳＦ、アプロチニンおよびＥＤＴＡのプロテアーゼ阻害剤の混合物を含む）に、湿潤状態の細胞ペースト１ｇ当たり、１０ｍＬの比率で再び懸濁させた。超音波処理することによって細胞を溶解し、ＧＳＡローターで、溶解物を９，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離することによって澄んだ状態にした。ＮｉＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）の床容積５００μｌを上述の懸濁物に加え、一定速度で撹拌しながら２時間バッチ反応させて結合させた。この物質を空の２ｍＬカラムに重力によって移した。カラムを洗浄バッファ２ｍＬ（Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ、２５ｍＭ イミダゾール）で洗浄した。タンパク質を、以下の種々の濃度で１Ｘ ＷＸ ＋ イミダゾールで溶出させた。溶出１：イミダゾール７５ｍＭ（２画分、１カラム容積）；溶出２：イミダゾール１５０ｍＭ（２画分、１カラム容積）；溶出３：イミダゾール３００ｍＭ（２画分、１カラム容積）。すべての溶出画分をＳＤＳ ｐａｇｅで分析した後、抗−ペンタ−ｈｉｓ抗体（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用い、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ染色およびウェスタンブロッティングによって分析した。カルボキシ末端の６個のヒスチジン「タグ」は、ＡｃＴＥＶ Ｐｒｏｔｅａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、Ｃａｔ＃ １２５７５−０１５）を用い、製造業者の指示にしたがって、精製したいくつかのタンパク質から除去した。すべてのサンプル（ｐｒｅ−Ｔｅｖ片およびｐｏｓｔ−Ｔｅｖ片）をＳＤＳページで分析した後、上に記載したように、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ染色およびウェスタンブロッティングによって分析した。
（実施例３９）
ＥＧＦＲの質量分析
ＥＧＦＲや野生型およびＥＧＦＲ変異体（Ｃ７９７Ｓ）を、化合物Ｉ−１を１０倍の過剰量入れて、１時間および３時間インキュベートした。サンプルを等分したもの１ｕｌ（合計容積５〜８ｕｌ）を、０．１％ ＴＦＡ １０ｕｌで希釈した後、脱離マトリックス（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル ５０：５０中、１０ｍｇ／ｍｌ）としてシンピン酸を用い、ＭＡＬＤＩ標的で直接的にミクロＣ４ ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇをした。インタクトな質量測定から、野生型の整数質量は、約３７５５７であり、変異体は、これより少し少なくて、３７５００である。反応性は、質量４１０Ｄａを有する化合物Ｉ−１を共有結合によって修飾する１箇所と質量が一致していると思われる新しいピークを用い、野生型ＥＧＦＲのみで観察した（図８を参照）。変異体ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）は、３時間後であっても顕著な反応性は示さず、このことから、目的のシステインであるＣｙｓ７９７の修飾を確認した。
（実施例４０）
ＥＧＦＲ（ＷＴ）およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）活性酵素に対する強度評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
以下のプロトコルには、ＥＧＦＲ（ＷＴ）酵素およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）酵素の活性形態に対する化合物の固有の能力を測定するために、連続的に記録したキナーゼアッセイを記載する。アッセイの基本骨格の機構は、供給会社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）によって、以下のＵＲＬのウェブサイトに記載されている。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｆｍ？ｐａｇｅｉｄ＝１１３３８またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｄｒｕｇ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／Ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−Ｌｅａｄ−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ＫｉｎａｓｅＢｉｏｌｏｇｙ／ＫＢ−Ｍｉｓｃ／Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−Ａｓｓａｙｓ／Ｏｍｎｉａ−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌ。
簡単に説明すると、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得たＥＧＦＲ−ＷＴ（ＰＶ３８７２）の１０倍ストックと、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得たＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（４０３５０）と、ＣＡ、１．１３Ｘ ＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）と、適切なＴｙｒ−Ｓｏｘ共役ペプチド基質（ＫＣＺ１００１）を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−グリセロリン酸、５％グリセロール（１０倍ストック、ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭ ＤＴＴ（ＤＳ００１Ａ）からなる１倍のキナーゼ反応バッファで調製した。各酵素５μＬを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７４）３８４−ウェル（白色）の結合していない表面のμタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）で２７℃で３０分プレインキュベーションしておき、５０％ ＤＭＳＯ ０．５μＬで、５０％ ＤＭＳＯで調製した化合物を順次希釈した。４５μＬのＡＴＰ／Ｔｙｒ−Ｓｏｘペプチド基質混合物を加え、キナーゼ反応を開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）製のＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーで、λｅｘ３６０／λｅｍ４８５で６０分間、３０〜９０秒ごとにモニタリングした。各アッセイの結果で、各ウェルから得たプログレス曲線を線形反応速度論で試験し、統計に合わせた（Ｒ２、９５％信頼区間、二乗の絶対和）。それぞれの反応の初期速度（０分から約３０分）を、相対蛍光単位 対 時間（分）をプロットし、その傾きから決定し、次いで、ｌｏｇ［阻害剤］ 対 応答から得られるＩＣ５０を概算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手したＶａｒｉａｂｌｅ Ｓｌｏｐｅモデルで、阻害剤濃度に対してプロットした。
ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒを修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
［ＥＧＦＲ−ＷＴ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１５ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ 約１２ｍＭ）；および［ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ］＝３ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５０ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ 約４５ｍＭ）。
（実施例４１）
表７は、ＥＧＦＲ阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１０００〜１０，０００ｎＭであり；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭである。
（実施例４２）
ＥＧＦＲ活性のための細胞アッセイ
Ｆｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ Ｖｏｌ ９５、ｐｐ １２０２２−１２０２７、１９９８に記載されているのと実質的に同じ方法を用い、Ａ４３１ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞において、化合物をアッセイした。特定的には、Ａ４３１ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞を６ウェルプレートで９０％コンフルエントになるまで成長させ、次いで、血清を含まない培地で１８時間インキュベートした。２組で細胞を１μＭの所定の化合物で、２、５、１０、３０または６０分間処理した。血清を含まない培地を温め、この培地で細胞が化合物を含まなくなるまで洗浄し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、さらに２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激した。Ｆｒｙらが記載したように抽出物を作成した。図１は、化合物Ｉ−１のＥＧＦＲ阻害活性を示す。
Ｆｒｙらが記載しているのと実質的に同じ方法を用い、Ａ４３１ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞において、化合物をアッセイした。特定的には、Ａ４３１ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞を６ウェルプレートで９０％コンフルエントになるまで成長させ、次いで、血清を含まない培地で１８時間インキュベートした。次いで、細胞を試験化合物１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭで１時間処理した。細胞を１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激し、Ｆｒｙらが記載したように抽出物を作成した。溶解物から、合計２０ｕｇのタンパク質をゲルにのせ、ＥＧＦＲリン酸化またはｐ４２／ｐ４４ Ｅｒｋリン酸化について、ブロットをプローブ化した。
Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１６およびＩ−１７を用いた、ＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４ Ｅｒｋリン酸化の用量反応性阻害を図３に示す。Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１９を用いた、ＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４ Ｅｒｋリン酸化の用量反応性阻害を図４に示す。Ａ４３１細胞において、化合物Ｉ−１を用いたＥＧＦＲリン酸化の用量反応性阻害を、化合物Ｉ−１の「可逆性コントロール」である化合物（ＩＲ−３）と比較した場合を図５に示す。
（実施例４３）
ＥＧＦＲ活性のための流出実験
Ａ４３１ヒト扁平上皮悪性腫瘍細胞を６ウェルプレートで９０％コンフルエントになるまで成長させ、次いで、血清を含まない培地で１８時間インキュベートした。２組で細胞を１μＭの所定の化合物で、１時間処理した。次いで、１セットの細胞を１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激し、上述のように抽出物を作成した。他のセットの細胞を、血清を含まない培地を温め、この培地で細胞が化合物を含まなくなるまで洗浄し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、さらに２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、次いでＥＧＦで刺激した。この実験の結果を図６に示す。ここで、化合物Ｉ−１は、「流出」後にも酵素阻害性を保持していたが、この「可逆性コントロール」である化合物（ＩＲ−３）は、実験中に洗い流され、酵素は再び活性化したことが示されている。
（実施例４４）
ＥｒｂＢ４の質量分析
ＥｒｂＢ４キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）を、化合物Ｉ−１がタンパク質の１０倍過剰になる濃度で、９０分間インキュベートした。サンプルを等分したもの１ｕｌ（合計容積４．２４ｕｌ）を０．１％ ＴＦＡ １０ｕｌで希釈した後に、脱離マトリックス（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル ５０：５０中、１０ｍｇ／ｍｌ）としてシンピン酸を用い、ＭＡＬＤＩ標的で直接的にミクロＣ４ ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇをした。インタクトなタンパク質質量測定のために、装置を構成するために使用する標準物質ミオグロビンについて、パルス抽出の設定１６，９５２を用い、装置をＬｉｎｅａｒモードに設定した（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｘｉｍａ ＴＯＦ２）。
インタクトなＥｒｂＢ４タンパク質は、約２００Ｄａ大きい対応するシナピン（マトリックス）付加体を用い、ＭＨ＋が３５８５０になった。化学量論量の化合物Ｉ−１（Ｍｗは４１０Ｄａ）を組み込むと、新しい質量ピークが発生し、このピークは、約４１０Ｄａ高くなっていた（ＭＨ＋は３６２６０）。このことは、図７に示すように、ＥｒｂＢ４が、共有結合によって化合物Ｉ−１で修飾されたことと一致している。
（実施例４５）
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４キナーゼの阻害
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１６００ Ｆａｒａｄａｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＣＡ； ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｚ−ＬＹＴＥ＿Ｂｒｏｃｈｕｒｅ＿１２０５．ｐｄｆ）に記載した方法と実質的に似た方法で、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４のうち、１つ以上の阻害剤として、Ｚ’−ＬＹＴＥＴＭ生化学アッセイ手順または同様の生化学アッセイを用い、本発明の化合物をアッセイした。Ｚ’−ＬＹＴＥＴＭ生化学アッセイは、蛍光に基づき、カップリングした酵素の形態を利用し、リン酸化したペプチドまたはリン酸化していないペプチドの、タンパク質分解に対する感度の違いに基づくものである。
（実施例４６）
表８は、ＥｒｂＢ阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。
（実施例４７）
ＴＥＣキナーゼの質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０倍の（Ｉ−１３）（４５０ｐｍｏｌ）とともに３時間インキュベートした後、トリプシン消化した。化合物をインキュベートした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−１３）を加えずに、コントロールサンプル（４５ｐｍｏｌ）も調製した。典型的には、サンプルを等分したもの５ｕｌ（７．５ｐｍｏｌ）を０．１％ ＴＦＡ １５ｕｌで希釈した後、脱離マトリックス（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル ５０：５０中、５ｍｇ／ｍｌ）としてシンピン酸を用い、ＭＡＬＤＩ標的で直接的にミクロＣ１８ ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇをした。
図１１に示すように、修飾される予想ペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）は、すぐにＭＨ＋ １３５８．６５であることがわかった。付加体の質量は４２３．１７であり、測定された値は、化合物Ｉ−１３をペプチド質量９３５．５１に付加させた予想質量である。コントロールサンプルにおいて、ヨードアセトアミドで修飾した場合、ＭＨ＋が９９２．５６なので、このペプチドは非常に明らかであった。驚くべきことに、ヨードアセトアミドで修飾されたペプチドは、消化の際に化合物Ｉ−１３と反応しているという痕跡はなく、このことは、反応が終了していることを示している。任意の他の修飾されたペプチドの痕跡はなかった。
化合物Ｉ−１３の痕跡は、スペクトルの小さな分子量範囲のところに、ＭＨ＋が４２４．２０のところにあった。４２４．２０ピークの画分スペクトルは、１３５８．６５で、修飾されたペプチドのＰＳＤスペクトルによくあらわれている多くの消化フラグメントを示した（図１１を参照）。
化合物Ｉ−１３で修飾されたペプチドの存在をさらに確認するために、ＭＨ＋が１３５８．６５のペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）で分析した。ホモサピエンデータベースで較正した分析によって、Ｉ−１３によって修飾された正しいペプチドを同定した。
装置：
トリプシン消化するために、装置をＲｅｆｌｅｃｔｒｏｎモードに設定し、パルス中質の設定を２２００にした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正した。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択し、イオンゲートのタイミングを設定し、レーザーの出力を約２０％上げてフラグメント化させ、ＨｅをＣＩＤのための衝突ガスとして使用した。フラグメントの較正は、Ｐ１４Ｒ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅｄ ｆｉｅｌｄ Ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎを用いて行った。
（実施例４８）
ＢＴＫに対する有効性を評価するためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
上の実施例２５に記載したのと実質的に同じ方法で、ＢＴＫに対する有効性を評価するためのＯｍｎｉａアッセイプロトコルを行う。但し、修飾したＢＴＫ最適化試薬の条件は以下のとおりである。
［ＢＴＫ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝４０ｍＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝１０ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ 約３６ｍＭ）。
（実施例４９）
表９は、ＢＴＫ阻害アッセイにおいて、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１０００〜１０，０００ｎＭであり；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭである。
（実施例５０）
ＢＴＫ Ｒａｍｏｓ細胞アッセイ
ＲａｍｏｓヒトＢｕｒｋｉｔｔリンパ腫細胞において、化合物Ｉ−１３および（Ｉ−５２）をアッセイした。Ｔ２２５フラスコ中、Ｒａｍｏｓ細胞を懸濁物中で成長させ、遠心分離で沈降させ、血清を含まない培地５０ｍｌで再び懸濁させ、１時間インキュベートした。血清を含まない培地中、Ｒａｍｏｓ細胞に、最終濃度が１、０．１、０．０１または０．００１μＭになるように化合物を加えた。Ｒａｍｏｓ細胞を化合物とともに１時間インキュベートし、再び洗浄し、血清を含まない培地１００ｕｌで再び懸濁させた。次いで、細胞をヤギＦ（ａｂ’）２抗−ヒトＩｇＭ １μｇで刺激し、氷上で１０分間インキュベートし、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路を活性化させた。１０分後、ＰＢＳで細胞を１回洗浄し、次いで、氷上で、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎバッファを用いて溶解した。溶解物から、合計１６μｇのタンパク質をゲルにのせ、ＢＴＫ基質ＰＬＣγ２のリン酸化について、ブロットをプローブ化した。Ｒａｍｏｓ細胞において、Ｉ−１３ １μＭでは、阻害率が８５％であり、（Ｉ−５２）は、阻害率５０％を示した。化合物Ｉ−１３を用いた、さらなるＢＴＫシグナル伝達の用量反応性阻害を図９に示す。
図１０は、Ｒａｍｏｓ細胞における、選択した化合物の阻害データを与える。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１，０００ｎＭである。
（実施例５１）
Ｒａｍｏｓ細胞を用いた、ＢＴＫ活性のための流出実験
ＲＰＭＩ培地＋１％グルタミン中、３７℃で１時間、Ｒａｍｏｓ細胞を血清飢餓状態にした。飢餓状態にした後、Ｒａｍｏｓ細胞を、血清を含まないＲＰＭＩ培地で１００ｎＭまで希釈した化合物で１時間処理した。化合物で処理した後、培地を除去し、化合物を含まない培地で細胞を洗浄した。次いで、Ｒａｍｏｓ細胞を２時間ごとに洗浄し、化合物を含まない新しい培地に再び懸濁させた。特定の時間点で細胞を集め、氷上で、１ｕｇ 抗−ヒトＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｃａｔ ＃ ２０２２−０１）で１０分間処理し、ＢＣＲシグナル伝達を誘発させ、次いでＰＢＳで洗浄した。Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｒｏｃｈｅ完全プロテアーゼ阻害剤の錠剤（Ｒｏｃｈｅ １１６９７４９８００１）およびホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ０４ ９０６ ８３７ ００１）を加えたＣｅｌｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＦＮＮ００１１）に溶解し、合計１８ｕｇのタンパク質を各レーンにのせた。Ｂｔｋキナーゼ活性の阻害は、その基質（ＰＬＣγ２）のリン酸化を、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｃａｔ＃ ３８７１から得たホスホ特異性抗体を用いたウェスタンブロットによって測定することによってアッセイした。図１０は、０時間、４時間、６時間および８時間の時間点での流出実験における、化合物Ｉ−１３の結果を示す。図１０に示されるように、化合物は、ＢＴＫを８時間阻害し続けている。
表１１は、Ｒａｍｏｓ流出アッセイにおける、選択した化合物のデータを与える。
（実施例５２）
ＢＴＫの質量分析
インタクトなＢＴＫを、化合物Ｉ−６３またはＩ−６６を１０倍の過剰量入れて、１時間および３時間インキュベートした。サンプルを等分したもの（２ｕｌ）を、０．１％ ＴＦＡ １０ｕｌで希釈した後、脱離マトリックス（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル ２０：８０中、１０ｍｇ／ｍｌ）としてシンピン酸を用い、ＭＡＬＤＩ標的で直接的にミクロＣ４ ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇをした。質量分析の結果を図１２および図１３に示す。図１２および図１３の上側の図は、インタクトなＢＴＫタンパク質の質量分析結果を示す（ｍ／ｚ ８１，１６９Ｄａ）。図１２および図１３の下側の図は、それぞれ、ＢＴＫを化合物Ｉ−６３とともにインキュベートした場合（ｍｗ ４２４．５）または化合物Ｉ−６６とともにインキュベートした場合（ｍｗ ４２５．５）の質量分析結果を示す。図１２の下側の図の質量中心（ｍ／ｚ ８１，５９３ｋＤａ）は、約４２４Ｄａだけ上にシフトしており、このことは、ＢＴＫが化合物Ｉ−６３によって完全に修飾されていることを示す。図１３の下側の図の質量中心（ｍ／ｚ ８１，５９３ｋＤａ）は、約４０７Ｄａだけ上にシフトしており、このことは、ＢＴＫが化合物Ｉ−６６によって完全に修飾されていることを示す。
（実施例５３）
ＩＴＫキナーゼの活性形態に対する強度評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例１０に記載したように、ＩＴＫ酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、ＩＴＫを修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
［ＩＴＫ］＝１０ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２５μＭ、［Ｙ６−Ｓｏｘ］＝１０μＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ＝３３μＭ）。
（実施例５４）
表１２は、ＩＴＫ阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１０００〜１０，０００ｎＭであり；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭである。
（実施例５５）
ＢＭＸキナーゼの活性形態に対する強度評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例１０に記載したように、ＢＭＸ酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、ＩＴＫを修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
［ＢＭＸ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１００μＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝７．５μＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ＝１０７μＭ）。
（実施例５６）
表１３は、ＢＭＸ阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１０００〜１０，０００ｎＭであり；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭである。
（実施例５７）
Ｊａｎｕｓ−３キナーゼ（ＪＡＫ３）の活性形態に対する強度評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実験は、上の実施例２５に記載したように、ＪＡＫ３酵素の活性形態に対する、化合物に固有な効力を測定するための、連続的に測定するキナーゼアッセイを記載する。但し、ＪＡＫ３を修飾したものの最適化試薬の条件は、以下のとおりである。
［ＪＡＫ３］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ 約５μＭ）。
（実施例５８）
表１４は、ＪＡＫ３阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物の番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え、「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを与え、「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１００〜１０００ｎＭであり、「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が１０００〜１０，０００ｎＭであり；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭである。
本発明の多くの実施形態を記載してきたが、我々の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を与えるように変えてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例として与えた特定の実施形態によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。

Claims (60)

  1. 式Ｉの化合物
    またはその医薬的に許容される塩。
    〔式中、
    環Ａは、フェニル基、８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基であり；
    環Ｂは、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的に不飽和な二環式環もしくは二環式アリール環であり；
    Ｒ１は、弾頭基であり；
    Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
    Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｗは、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗの１個のメチレン単位は、場合により、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換されており；
    Ｒ２は、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
    Ｒ２と、環Ａ上の置換基とは、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
    Ｒ２と、Ｒｙとは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
    ｍは、０〜４であり；
    Ｒｘは、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか、または
    Ｒｘと、Ｒ１とは、その間にある原子と一緒になって、５〜７員の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環を形成し、該環は、弾頭基と、オキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基とで置換されており；
    各Ｒ基は、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換された基である。〕
  2. 前記化合物が、式ＩＩ
    を有し、式中、
    Ｗが、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
    Ｒ２が、水素であるか、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または
    Ｒ２と、環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成し；
    Ｇが、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが
    から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ｂが
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. ｍが、１、２、３または４である、請求項２に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＶ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式Ｉ−ｉ、Ｉ−ｉｉまたはＩ−ｉｉｉ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｉｉまたはＩＩ−ｉｉｉ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉｉまたはＩＩＩ−ｂ−ｉｉｉ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式ＩＶ−ａ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉｉまたはＩＶ−ｂ−ｉｉｉ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式ＩＩ−ａ−ｉｖ、ＩＩ−ｂ−ｉｖ、ＩＩ−ａ−ｖ、ＩＩ−ｂ−ｖ、ＩＩ−ａ−ｖｉ、またはＩＩ−ｂ−ｖ
    を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり、
    Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅが、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
    Ｑが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
    Ｚが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されており；
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−ＯＣ（Ｏ）−により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｌが、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｒが、Ｈであるか、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−により置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり、
    Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌが、少なくとも１個の三重結合を有しており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており、
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅが、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
    Ｑが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
    Ｚが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり、
    Ｌが、直鎖または分枝鎖の二価のＣ２〜８炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位が、シクロプロピレンにより置換されており、Ｌの１個または２個のさらなるメチレン単位が、それぞれ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置換されており；
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の、単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であり、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅが、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
    Ｑが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
    Ｚが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり、
    Ｌが、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり；
    Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６アルキル；
    （ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル；または
    （ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されたＣ２〜６アルキニル；または
    （ｉｖ）酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜４員の飽和ヘテロ環であって、該環は、１〜２個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和ヘテロ環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｖｉ）
    （式中、Ｒ、Ｑ、Ｚはそれぞれ）；または
    （ｖｉｉ）３〜６員の飽和炭素環式環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜６員の部分的に不飽和な単環式環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｉｘ）３〜６員の部分的に不飽和な炭素環式環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｘ）
    ；または
    （ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜６員の部分的に不飽和な複素環式環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｘｉｉ）
    ；または
    （ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香族環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｘｉｖ）
    （式中、各Ｒｅは、上に定義され、本明細書で記載されるとおりである）；または
    （ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；または
    （ｘｖｉ）
    （ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の、二環式飽和環、部分的に不飽和な環もしくはアリール環であって、該環は、１〜４個のＲｅ基で置換されている環；
    から選択され、
    ここで、
    各Ｒ基が、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される任意の置換された基であり；
    各Ｒｅが、独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
    Ｑが、共有結合であるか、または直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｑの１個または２個のメチレン単位が、場合により、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置換されており；
    Ｚが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｌが、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｌが共有結合である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｙが
    から選択され、
    各Ｒｅが、独立してハロゲンから選択される、請求項２４、２５および２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、
    から選択され、
    各Ｒｅが、独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである、請求項１に記載の化合物。
  29. 以下の化合物
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  30. 以下の化合物
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  31. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容されるアジュバント、担体または賦形剤とを含む組成物。
  32. さらなる治療薬剤と組み合わせた、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記さらなる治療薬剤が、化学療法剤である、請求項３２に記載の組成物。
  34. 生体サンプルと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ４、またはその変異体の、１つ以上の活性を阻害する方法。
  35. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ４、またはその変異体の、１つ以上の活性を阻害する方法。
  36. ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４、またはその変異体の、１つ以上の活性が、不可逆的に阻害される、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合によって修飾することによって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４、またはその変異体の、１つ以上の活性が、不可逆的に阻害される、請求項３４、３５または３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ４が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
  39. 前記障害が、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）、シュワン細胞の新生物（例えば、ＭＰＮＳＴ）または神経鞘腫から選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. 生体サンプルと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、１つ以上のＴＥＣキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害する方法。
  42. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、１つ以上のＴＥＣキナーゼ、またはその変異体の活性を阻害する方法。
  43. 前記ＴＥＣキナーゼ、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 前記ＴＥＣキナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つ以上から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つ以上の活性が、ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、請求項４４に記載の方法。
  46. ＴＥＣキナーゼが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
  47. 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫が媒介する疾患、呼吸器の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、消化管障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、請求項４６に記載の方法。
  48. 生体サンプルと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、ＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法。
  49. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、該患者において、ＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法。
  50. ＢＴＫ、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. ＢＴＫ、またはその変異体の活性が、ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、請求項５０に記載の方法。
  52. ＢＴＫが媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
  53. 前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫による疾患、炎症性疾患、癌または血栓塞栓性障害である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、腎移植に関連する狼瘡または障害から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 生体サンプルと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物とを接触させる工程を含む、該生体サンプルにおいて、ＪＡＫ３、またはその変異体の活性を阻害する方法。
  56. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、該患者において、ＪＡＫ３、またはその変異体の活性を阻害する方法。
  57. 前記ＪＡＫ３、またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５５または５６に記載の方法。
  58. 前記ＪＡＫ３、またはその変異体の活性が、ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合によって修飾することによって、不可逆的に阻害される、請求項５７に記載の方法。
  59. ＪＡＫ３が媒介する障害の治療が必要な患者において、該障害を治療する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
  60. 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害または固体悪性腫瘍または悪性血液疾患から選択される、請求項５９に記載の方法。
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