JP2016534056A - Btk阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
Abstract
Description
本出願は2013年10月21日に出願された米国仮出願第61/893,613号の利益を主張し、その内容を全体として参照により本明細書中に取り込む。
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤として有用であるピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物及び該組成物の種々の障害の治療における使用方法を提供する。
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは細胞シグナル伝達の重要な調節因子に含まれるので、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するターゲットを提供し、このようにして、良好な薬物ターゲットを作る。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞ターゲットの特定にも有用である。
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はBTKの阻害剤として有効であることを発見した。このような化合物は一般式I
1.本発明の化合物の概説
特定の態様において、本発明はBTKの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態では、そのような化合物は本明細書に記載される式の化合物、又はその医薬上許容される塩を包含し、ここで、各変項は本明細書中に規定されそして記載されている。
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3,
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
1つの態様によると、本発明は式Iの化合物又は医薬上許容される塩を提供する。
環Aはピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンから選ばれる1又は2個の窒素原子を有する6-員ヘテロアリール環であり、
R2 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2から選ばれ、
R3は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2から選ばれ、
ここで、R2 又はR3の少なくとも1つは-C(O)N(R)2又はCNであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の2つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成しており、その各々は場合により置換されていてよく、
LはC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、及び、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選ばれ、その各々が場合により置換されていてよい二価基であり、又は、Lは、C1-6 脂肪族-C3-10アリール、C1-6 脂肪族-3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC1-6 脂肪族-3〜7 員複素環、及び、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC1-6脂肪族-5〜6 員単環式ヘテロアリール環から選ばれ、その各々が場合により置換されていてよい二価基であり、
Y はO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2又はN(R)であり、又は、Yは存在せず、
R1 はC1-6 脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
XはO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2又はN(R)であり、又は、Xは存在せず、そして
R4 は水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
X-R4は存在しない)。
表1
医薬上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的サンプルにおいてBTK又はその変異体を阻害する方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
アルキル化剤: 例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
白金化合物: 例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA変性剤: 例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium)、ボレロキシン(voreloxin);
微小管変性剤:例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン(fosbretabulin)、テセタキセル(tesetaxel);
代謝拮抗剤:例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート(pralatrexate)、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール(tegafur)2,3、トリメトレキセート(trimetrexate);
抗ガン性抗生物質:例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン/アンタゴニスト:例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
アロマターゼ阻害剤:例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤:例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、チピファルニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ(tivozanib)、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS-マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ(cobimetinib)1,3、イデラリシブ(idelalisib)1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL-6474;
光増感剤:例えば、メトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン(temoporfin);
抗体:例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ(besilesomab)、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)2,3、カツマキソマブ(catumaxomab)、エロツズマブ(elotuzumab)、エプラツズマブ、ファルレツズマブ(farletuzumab)、モガムリズマブ、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ、オビヌツマブ(obinutuzumab)、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ(rilotumumab)、シルツキシマブ(siltuximab)、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモバブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ(nivolumab)1,3;
サイトカイン:例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4;
薬剤コンジュゲート:例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブ(inotuzumab)、オゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ(arcitumomab)1,3、ビンタフォリデ(vintafolide)1,3;
ワクチン:例えば、シプロイセル(sipuleucel)3、ビテスペン(vitespen)3、エメプピムト(emepepimut)-S3、オンコ(onco)VAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、トロ(tro)Vax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他:アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン(metirosine)、ミファムルチド(mifamurtide)、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル(sipuleucel)3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール(etanidazole)、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール(nimorazole)、パノビノスタット(panobinostat)、ペレチノイン(peretinoin)、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドマイド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、タキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン(trabedersen)、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニル(picibanil)4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシンヒドロクロリド(retaspimycin hydrochloride)1,3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN-17034。
(1Prop. INN(提案されている国際一般名);2Rec. INN(推奨される国際一般名); 3 USAN(米国仮名称);4INNなし)。
特定の態様において、本発明の化合物は検知可能な部分に結合して、プローブ化合物を形成する。1つの態様において、本発明のプローブ化合物は本明細書中に記載のとおりのいずれかの式の非可逆性プロテインキナーゼ阻害剤、検知可能な部分及び該阻害剤を該検知可能な部分に結合する結合部分を含む。
下記の実施例に記載されるとおり、特定の例示の実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般方法は本発明の特定の化合物の合成を例示しているが、下記の一般方法及び当業者に知られている他の方法は本明細書中に記載のとおりのすべての化合物及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び化学種に対して適用されうることは理解されるであろう。
例1
マグネティックスターラを有する反応バイアルに6-クロロ-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (175.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、3-Boc-アミノフェニルボロン酸 (146.09 mg; 0.62 mmol; 1.20 eq.)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)のジクロロメタンとの錯体(1:1) (41.94 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.)を添加した。容器を空にし、窒素をバックフィルした。[1,4]ジオキサン (3.00 ml)及び炭酸セシウム (770.34 μl; 1.54 mmol; 3.00 eq.)を添加し、その後、空にし、その後、窒素で再びバックフィルした。マイクロ波中で150oCで10分間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル (3mL)中で再溶解し、シリカゲル上に装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー (Biotage): 25gカラムにより、25% 酢酸エチル/ヘキサン均一溶媒を1分間使用し、その後、5分間で50% 酢酸エチル/ヘキサンに上げて流速25mL/minで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル (3-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバメート (187mg, 73%)を白色固形分として提供した。
MS: m/z = 498 [M+H]+。
マグネティックスターラを有する100mL丸底フラスコにおいて、{3-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(182.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)をMeOH (10mL)中に懸濁させ、そして4.0M HCl/ ジオキサン (10mL)で処理した。反応物は5分後に均一になった。16時間後に、反応物を濃縮し、トルエンで追跡し、そして35oCにて1時間高真空下に配置した。100%収率の6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド (オフホワイト色の固形分)であると思われる。MS: m/z = 398 [M+H]+。
マグネティックスターラを有する100mL丸底フラスコにおいて、6-(3-アミノ-フェニル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミドジヒドロクロリド (174.03 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)をDCE (10mL)中に懸濁させた。撹拌している懸濁液を、その後、DIPEA (257.79 μl; 1.48 mmol; 4.00 eq.)で処理し、そして反応物は均一になった。撹拌している溶液に、その後、アクリロイルクロリド(31.56 μl; 0.39 mmol; 1.05 eq.)を添加した。5分後に、反応物を濃縮して固形分とし、それをDMSO (2mL)中に再溶解し、そして分取HPLC: C-18 (10um), 30x150mm, 0.1%HCO2H 変性移動相(A =水, B = ACN)、方法25% ACN 均一溶媒1分間、その後、15分間かけて75% ACNで60mL/minで上昇、により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、6-(3-アクリルアミドフェニル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド (35mg, 19%)を白色固形分として提供した。HPLC: 100%純度。MS m/z = 452 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H)。
5'-(アクリルアミドメチル)-6-(4-フェノキシフェノキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキサミド 61mg (39%)を、2,6-ジクロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、[5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリロイルクロリドから方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC: 100%純度。MS: m/z = 467 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (dd, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.13 (dd, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (d, 2H)。
6-(4-(アクリルアミドメチル)フェニル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 96mg (51%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-フェニル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC: 99.7%純度。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81 (dd, 5H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.39 (d, 2H)。
6-(4-(アクリルアミドメチル)フェニル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 80mg (43%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(3-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 100%純度。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 5H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (dd, Hz, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H)。
6-(4-アクリルアミドフェニル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 65mg (54%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 100%純度。MS: m/z = 452 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (dd, 5H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (dd, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H)。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-カルボキサミド 38mg (36%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドを、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 100%純度。MS: m/z = 442 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.38 (dd, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (dd, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.94 - 6.69 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.38 (d, 2H)。
6-(1-アクリロイル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 52mg (62%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 100%純度。MS: m/z = 428 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 6.96 (m, 5H), 6.55 (ddd, 2H), 6.20 (dt, 1H), 5.70 (ddd, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (s, 2H)。
6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 34 (32%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した(10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC 100%純度。MS: m/z = 444 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 7.72 (s, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 52mg (61%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した(10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC 100%純度。MS: m/z = 430 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 7.04 (t, 4H), 6.52 - 6.38 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.16 (ddt, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 1H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-(4-p-トリルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 45.7 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(p-トリルオキシ)フェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した(10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC 98.9%純度。MS: m/z = 444.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.12 (dd, J = 6.00, 7.62 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 5H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.48-6.40 (m, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-ニコチンアミド (45.00 mg; 0.10 mmol; 28.5 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、N-(4-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した (10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC 99.3%純度。MS: m/z = 457.2 [M+H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 10.29 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.36, 6.84 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 4H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 3H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 1H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ニコチンアミド (85.00 m; 37.4 %) %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-オール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A、1B、1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した(10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC-UV: 98.5%純度。LC/MS m/z = 418 [M + H]+1 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.64 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.81 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 6.10-6.08 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 35.1 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-オール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。Boc保護された最後から二番目の生成物であるテトラヒドロピリジンを標準的な水素化分解によりBoc保護されたピペリジンへと還元した(10%Pd-C, H2 バルーン)。HPLC-UV: 98.5%純度。LC/MS m/z = 444.2 [M + H]+ 1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.12-8.10 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.46-6.37 (m, 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.10-3.63 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H)。
5'-アクリルアミド-6-(4-フェノキシフェノキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキサミド 16mg (9%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。 HPLC 98%純度。MS: m/z = 453 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.83 (t, 3H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.19 - 7.01 (m, 5H), 6.45 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.82 (d, 1H)。
6-(5-(アクリルアミドメチル)チオフェン-2-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 102mg (62%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チオフェン-2-イル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 99%純度。MS: m/z = 472 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (dd, 3H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.47 (d, 2H)。
6-(5-(アクリルアミドメチル)フラン-2-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 100mg (69%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フラン-2-イル)ボロン酸及びアクリロイルクロリドから、方法1A, 1B, 1C及び1Dを用いて調製した。HPLC 99%純度。MS: m/z = 456 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.42 (d, 2H)。
2,6-ジクロロニコチンアミド (150.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)及び (4-アミノ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン (206.64 mg; 0.94 mmol; 1.20 eq.)を含むマイクロ波バイアルにおいて、THF (10.00 ml; 123.43 mmol; 157.18 eq.)及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (2.30 ml; 2.36 mmol; 3.00 eq.)を-78oCで添加した。反応物を室温にて1.5時間撹拌し、その後、それを1mL飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そしてEtOAc (5mL X 3)で抽出した。合わせた有機層を混合し、濃縮して、次の工程に送った。MS: m/z = 374 [M+H]+
6-クロロ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド (136.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)及び (S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(74.53 mg; 0.40 mmol; 1.10 eq.)をDMA (3.00 ml; 38.91 mmol; 106.95 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.18 ml; 1.09 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を100oCで24時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 524 [M+H]+
((S)-1-{5-カルバモイル-6-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(190.49 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)をメタノール(3.00 ml)中に含む反応バイアルにおいて、塩化水素(1.00 ml; 3.64 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後、それを次の工程に送った。MS: m/z = 424 [M+H]+
6-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミドヒドロクロリド(165.59 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)を1,2-ジクロロエタン(4.00 ml; 50.53 mmol; 140.35 eq.)中に含む10 mL 反応バイアルにおいて、アクリル酸(30.22 μl; 0.43 mmol; 1.20 eq.)及びエチル-ジイソプロピル-アミン(0.30 ml; 1.80 mmol; 5.00 eq.)を添加した。混合物を5分間撹拌し、その後、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(145.00 μl; 0.36 mmol; 1.00 eq.)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして酸性分取-HPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして一晩凍結解凍し、題記の生成物(TFA塩、7.2 mg, 3.4 %収率)を白色固形分として提供した。HPLC: 93 %, RT= 2.18分。MS: m/z = 478 [M+H]+, RT= 2.19分。1H-NMR (DMSO-D6) δ 12.0 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7. 44 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
(S)-2-(3-アクリルアミドピロリジン-1-イル)-6-((4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド 15.1 mg (24%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-アミノ-N-(tert-ブチル)ベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.3 %, RT= 3.81分。MS: m/z = 469 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 3. 90 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.33 (s, 9H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 13.7 mg (42%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.40分。MS: m/z = 449 [M+H]+。1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.61 (m, 4H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 23.2 mg (43%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.6%, RT= 3.81分。MS: m/z = 463 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 7.13 (m, 3H), 6.53 (d, 2H), 5.51 (d, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.75 (m,1H), 3.03 (m, 1H), 2.61-3.0 (m, 7H), 1.52 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.75 (m, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-ジメチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 19.0 mg (26%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.1%, RT= 3.21分。MS: m/z = 423 [M+H]+。1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 25.4 mg (32%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.5%, RT= 2.77分。MS: m/z = 465 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.9 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 11H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[6-(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ニコチンアミド 35.1 mg (29%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、6-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-アミン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.9%, RT= 3.49分。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.56 - 8.21 (m, 2H), 8.05 - 7.70 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 - 6.02 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.46 (m, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 3H), 1.93 (dq, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
6-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザビシクロ [2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド 8.9 mg (33%)を、2,6-ジクロロ ニコチンアミド、ピリジン-3-アミン、 (1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ [2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9 %, RT= 2.0分。MS: m/z = 365 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.81 (s, 2H), 7.43 - 6.93 (m, 2H), 6.80-6.43 (m, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.7, 4.3, 2.4 Hz, 2H), 5.67 (ddd, J = 17.6, 10.2, 2.4 Hz, 2H), 4.98 - 4.53 (m, 2H), 3.84 - 3.43 (m, 3H), 2.01 (dq, J = 29.2, 10.1 Hz, 2H)。幾つかのピークはH2Oピークと重なり合っている。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[6-(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-フルオロ-ニコチンアミド 19.5 mg (42%)を、2,6-ジクロロ5-フルオロニコチンアミド、6-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-アミン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.8%, RT= 2.39分。MS: m/z = 484 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (dd, J = 44.0, 2.3 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.73 - 3.47 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-{4-[2-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-フェニルアミノ}-ニコチンアミド 18.1 mg (26%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.7%, RT= 2.48分。MS: m/z = 485 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.35 - 6.04 (m, 2H), 5.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.48 (m, 3H), 2.50-2.93 (m, 6H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.27 (td, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 15.7 mg (16%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.0%, RT= 2.86分。MS: m/z = 471 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 3H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.22 (dq, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 2.06 (tt, J = 14.0, 5.7 Hz, 4H), 1.94 (dq, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 5.9 mg (8.5%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フルオロ-3-メチルアニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.6%, RT= 2.90分。 MS: m/z = 384 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 3H), 7.06 - 6.87 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.18 - 5.98 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.00 (m, 4H), 1.87 (dq, J = 12.7, 6.7 Hz, 1H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 5.7 mg (6.9%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フルオロ-3-メチルアニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.5%, RT= 3.7分。MS: m/z = 384 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.23 (m, 1H), 3.66 (d, J = 56.3 Hz, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 4H), 1.97 (q, J = 5.7 Hz, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 22.9 mg (54%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、6-モルホリノピリジン-3-アミン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.89分。MS: m/z = 438 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.6 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.91 d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.50-3.75 (m, 11H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 24.1 mg (48%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(2,6-ジメチルモルホリノ)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.7% , RT= 3.79分(非主要量異性体), 3.93 min (主要異性体)。MS: m/z = 493 [M+H]+。この生成物は2つのジアステレオマーの混合物である。主要異性体1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.9 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.50-3.75 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.26 (d, 6H), 1.09 (s, 4H)。非主要異性体のプロトンは主要異性体のプロトンと重なり合い、解釈が困難である。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 20.9 mg (37%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、4-(2,6-ジメチルモルホリノ)アニリン及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 93.7% , RT= 3.69分。MS: m/z = 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 6.96 - 6.77 (m, 2H), 6.34 - 5.94 (m, 2H), 5.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (h, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.44 (m, 6H), 2.20 (dt, J = 11.8, 8.3 Hz, 3H), 2.04 - 1.81 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 12.6 mg (22%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、5-フルオロピリジン-3-アミン及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 93.7% , RT= 3.69分。MS: m/z = 371 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 3H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 3H), 2.24 (dq, J = 13.8, 8.0, 7.5 Hz, 1H), 1.98 (dq, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-3-フルオロ-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 19.4 mg (32%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、4-(2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロアニリン及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 94.8% , RT= 3.39分。MS: m/z = 483 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.09 (m, 2H), 5.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 5H), 3.16 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.12 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 18.3 mg (24%)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.7%, RT= 2.43分。MS: m/z = 465 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 7.54 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.19 (d, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.66-3.0 (m, 8H), 1.52 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.25 (m, 1H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 11.4 mg (17%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、6-フルオロピリジン-3-アミン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.5%, RT= 3.27分。MS: m/z = 389 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.61(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.00-7.43 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.96 (s, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 12.8 mg (41%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、6-フルオロピリジン-3-アミン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 94.7%, RT= 3.80分。MS: m/z = 371 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.96 (s, 1H)。幾つかのピークは水のピークの下に埋もれていた。
6-((R)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 33.5 mg (49%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.8%, RT= 2.77分。MS: m/z = 465 [M+H]+。1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.9 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 11H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 19.6 mg (17%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、ピリジン-3-アミン、 (S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.5%, RT= 2.13分。MS: m/z = 353 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.81 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 A(d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.75 (m 3H), 2.25 (s, 1H), 1.96 (s, 1H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-m-トリルアミノ-ニコチンアミド 15.5 mg (27%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、m-トルイジン、tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 90.0%, RT= 3.53分。MS: m/z = 364 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 49.5, 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.8, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 20.7, 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 1.82 (m, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-tert-ブチルカルバモイル-フェニルアミノ)-5-フルオロ-ニコチンアミド 23.6 mg (45%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-アミノ-N-(tert-ブチル)ベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 93.1%, RT= 4.10分。MS: m/z = 469 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 9.01 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7. 21 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-m-トリルアミノ-ニコチンアミド 17.7 mg (42%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、m-トルイジン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 90.0%, RT= 3.51分。MS: m/z = 366 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.73 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
6-((R)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-アミノ-ニコチンアミド 35.4 mg (56%)を、2-アミノ-6-クロロニコチンアミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 91.6%, RT= 1.73 分。 MS: m/z = 276 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 6.92 (d, 1H), 5.46 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 42.1 mg (38%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、 4-(1-メチルピペリジン-4-イル)アニリン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 90.7%, RT= 2.32分。MS: m/z = 449 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.30 - 6.06 (m, 3H), 5.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 51.8, 12.0 Hz, 4H), 2.89 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.99 (dt, J = 22.4, 13.7 Hz, 3H), 1.67 (dtd, J = 37.1, 13.4, 12.7, 3.6 Hz, 5H)。
(R)-3-アクリロイルアミノ-6'-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド 27.3 mg (44%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.63分。MS: m/z = 462 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.25 (m, 3H), 5.11 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.51 (m, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 18.4 mg (22%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.62分。MS: m/z = 422 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.50 - 8.26 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 13.0, 8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.3, 10.2 Hz, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 5.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 5H)。
(S)-6-(3-アクリルアミドピロリジン-1-イル)-2-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド 41.6 mg (43%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.2%, RT= 2.86分。MS: m/z = 436 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.82 (m, 1H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 2H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 5H), 1.55 (dq, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.28 (dq, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 0.91 (s, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 27.4 mg (46%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(ピペリジン-1-イル)アニリン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 93.4%, RT= 2.51 分。 MS: m/z = 435 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 - 6.05 (m, 2H), 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.46 (m, 3H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.21 (dq, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 11.7, 5.7, 5.2 Hz, 1H), 1.63 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.51 (p, J = 5.8 Hz, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2-メチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 33.7 mg (41%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.2%, RT= 3.03分。MS: m/z = 502 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.23 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 5.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 - 5.53 (m, 1H), 4.48 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.67 (m, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (dq, J = 15.0, 8.1, 7.6 Hz, 1H), 1.94 (dq, J = 10.0, 4.7, 4.1 Hz, 1H)。
6-[(S)-3-(アクリロイル-メチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 9.1 mg (21%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.6%, RT= 2.60分。MS: m/z = 463 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.14 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.70-3.0 (m, 5H), 2.25 (m, 2H), 1.87 (m, 4H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 44.5 mg (54%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシアニリン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 4.27分。MS: m/z = 444 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 4H), 6.23 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.05 (m, 1H), 5.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.64 (d, J = 50.0 Hz, 3H), 3.38 (s, 1H), 2.21 (dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 14.4 mg (39%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.28分。MS: m/z = 467 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 3H), 6.32 - 6.00 (m, 2H), 5.59 (dt, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 14.1, 11.1, 6.8 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.67 (m, 8H), 2.12 (dq, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 5H)。
6-((S)-7-アクリロイルアミノ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 12.2 mg (29%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-tert-ブチル 5-アザスピロ [2.4]ヘプタン-7-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.89分。MS: m/z = 475 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 42.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 1.68 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.87 - 0.55 (m, 4H)。
6-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 25.7 mg (28%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.89分。MS: m/z = 475 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 6.32 - 6.02 (m, 2H), 5.82 - 5.52 (m, 1H), 3.68 (d, J = 21.4 Hz, 8H), 2.69 (q, J = 18.0, 13.2 Hz, 4H), 1.69 (d, J = 5.3 Hz, 4H)。4つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っている。
6-(7-アクリロイル-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 28.1 mg (34%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.5%, RT= 3.69分。MS: m/z = 489 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (td, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.25 - 6.05 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 - 5.55 (m, 1H), 3.86 - 3.16 (m, 12H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 1.95 (dt, J = 33.9, 6.9 Hz, 4H), 1.68 (q, J = 3.3, 2.6 Hz, 4H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 29.3 mg (42%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、N-(4-アミノフェニル)ピバルアミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.0%, RT= 2.91分。MS: m/z = 451 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 8.99 (m, 1H), 8.96 - 8.79 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.34 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.36 - 6.18 (m, 1H), 6.18 - 5.97 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 5.7, 5.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 3H), 3.22 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.21 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 9H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 5.7 mg (5%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、N-(4-アミノフェニル)ピバルアミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.5%, RT= 3.5分。MS: m/z = 451 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 - 11.34 (m, 1H), 9.32 - 8.86 (m, 1H), 8.47 - 8.20 (m, 1H), 8.13 - 7.90 (m, 1H), 7.84 - 7.34 (m, 5H), 6.24 (ddt, J = 17.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 6.18 - 6.00 (m, 1H), 3.89 - 3.45 (m, 3H), 6.00 - 5.82 (m, 1H), 5.71 - 5.46 (m, 1H), 4.70 - 4.35 (m, 1H), 2.23 (dq, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 9H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(5-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド 18.7 mg (31%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、5-メチルピリジン-3-アミン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 91.2%, RT= 2.23分。 MS: m/z = 367 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.33 (m, 1H), 3.67 (d, J = 59.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 4H), 1.97 (dq, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 12.9 mg (33%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-メトキシルピリジン-3-アミン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.2%, RT= 2.80分。MS: m/z = 382 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 - 6.75 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.21 (dq, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H)。
6-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-2-(メチル-m-トリル-アミノ)-ニコチンアミド 25.1 mg (8.2%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、N,3-ジメチルアニリン、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.2%, RT= 3.40分。 MS: m/z = 380 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.53 (m, 4H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)。
2-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-6-(メチル-m-トリル-アミノ)-ニコチンアミド 8.8 mg (3.2%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、N,3-ジメチルアニリン、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 3.82分。MS: m/z = 380 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.62 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.01 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (dt, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。2つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っている。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ニコチンアミド 17.0 mg (17%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フルオロアニリン、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.1%, RT= 3.46分。MS: m/z = 370 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.34 - 6.05 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (h, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.45 (m, 3H), 2.21 (dq, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 1H)。
6-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド 15.9 mg (26%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.89分。 MS: m/z = 449 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 - 6.37 (m, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 18.6, 10.3 Hz, 1H), 5.10 - 4.74 (m, 2H), 3.78 - 3.35 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.70 (d, J = 5.1 Hz, 4H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っていた。
4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル(200.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.)及び3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.26 ml; 1.42 mmol; 1.10 eq.)をTHF (6.0 mL)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.64 ml; 3.88 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて100時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 305 [M+H]+。
2-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-4-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 22.1 mg (39%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.0%, RT= 1.22分。MS: m/z = 277 [M+H]+。1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.42 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.37 (t, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 31.0 mg (44%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.0%, RT= 1.05分。 MS: m/z = 277 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
2-(3-アクリロイルアミノ-シクロブチルアミノ)-4-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 19.1 mg (33%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、シス-1,3-tert-ブチル-3-アミノシクロブチル)カルバメート及びアクリル酸から、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.0%, RT= 1.30分。MS: m/z = 277 [M+H]+。 1H-NMR (MeOH-D4) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
2-((R)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 13.7 mg (41%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.0%, RT= 1.07分。 MS: m/z = 277 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
4-アミノ-2-[(S)-3-((E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノイルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 18.5 mg (10%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及び (E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸ヒドロクロリドから、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 0.68分。 MS: m/z = 334 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.15 (m, 7H), 1.84 (m, 1H)。
4-アミノ-2-[(R)-3-((E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノイルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 18.8 mg (21%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及び(E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸ヒドロクロリドから、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.3%, RT= 0.68分。MS: m/z = 334 [M+H]+。1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.15 (m, 7H), 1.84 (m, 1H)。
4-アミノ-2-[1-((E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 15.2 mg (32%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、 tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボン酸及び(E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸ヒドロクロリドから、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 90.0%, RT= 0.78分。MS: m/z = 334 [M+H]+。
4-アミノ-2-[1-((E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 11.9 mg (38%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、シス-1,3-tert-ブチル-3-アミノシクロブチル)カルバメート及び(E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸ヒドロクロリドから、方法3A, 3B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 1.07分。MS: m/z = 334 [M+H]+。
2,6-ジクロロニコチンアミド (75.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.)及び4-フェノキシ-フェノール (76.77 mg; 0.41 mmol; 1.05 eq.)をDMF (4.00 ml; 51.88 mmol; 132.13 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、炭酸セシウム(281.45 mg; 0.86 mmol; 2.20 eq.)を添加した。反応物を室温にて2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 341 [M+H]+。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 33.5 mg (54%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.0%, RT= 4.31分。 MS: m/z = 445 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.31 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.20 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-p-トリルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (40 mg, 50.7 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(p-トリルオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製したが、但し、最終工程の精製は5% MeOH/CCl4を用いて行った。HPLC-UV: 99.4%純度。 LC/MS m/z = 459.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 4H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.24-6.06 (m, 3H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.81 (s, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-ニコチンアミド (35 mg, 44.9 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-ベンゾイルアミノ-フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製したが、但し、最終工程の精製は5% MeOH/CCl4を用いて行った。HPLC-UV: 96.7%純度。 LC/MS m/z = 472.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.25-6.04 (m, 3H), 5.58-5.55 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.11 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.82 (s, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェニルカルバモイル-フェノキシ)-ニコチンアミド (63.25 mg, 70.7 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-ヒドロキシ-N-フェニルベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製し、但し、最終工程の精製は5% MeOH/CCl4を用いて行った。HPLC-UV: 98.8%純度。 LC/MS m/z = 472.2 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.82 (s, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (53 mg, 61.3 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-ベンジルオキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 97%純度。 LC/MS m/z = 459.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.22-6.05 (m, 3H), 5.59-5.56 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.81 (s, 1H)。
6-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-オール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 97%純度。 LC/MS m/z = 433 [M + H]+ 。 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.36-8.34 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 7H), 6.24-6.20 (m, 3H), 5.61-5.59 (d, J = 9.7Hz), 5.29 (s, 2H), 4.42-4.41 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (100.00 mg; 23.2 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-オール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 96.7%純度。 LC/MS m/z = 463.0 [M + H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 8.33 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.25-6.05 (m, 3H), 5.57 (dd, J = 2.48, 9.84 Hz, 1H),4.35(s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(4-p-トリルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100 mg, 44.1 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,6-異性体と同様に反応する)、4-(p-トリルオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 96.7% 純度。LC/MS m/z = 459.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.22-6.06 (m, 2H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37-0.00 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H)。
題記の化合物をスキーム4に記載されるのと同様に調製したが、精製は(5%, CHCl3/MeOH)を用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ニコチンアミド (0.10 g; 0.22 mmol; 86.2 %.)は4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,6-異性体と同様に反応する)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-オール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 96.2% 純度。LC/MS m/z = 433.0 [M + H]+。 1HNMR (400 MHz): 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.24-6.60 (m, 2H), 5.61 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.13-3.12 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 16.9 mg (38%)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-フェノキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.6%, RT= 3.76分。 MS: m/z = 445 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.07(m, 2H), 6.20 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg; 0.10 mmol; 22.1 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-ベンジルオキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 99.2%純度。 LC/MS m/z = 459.0 [M + H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.21-6.14 (m, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.32-0.00 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (50.00 mg; 0.10 mmol; 35.7 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、3-フルオロ-フェノキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 97.4%純度。 LC/MS m/z = 463.3 [M + H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.22-6.13 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 12.3, Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-ニコチンアミド (70.00 mg; 0.14 mmol; 41.8 %; 精製製品)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-ベンゾイルアミノ-フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 99.2%純度。 LC/MS m/z = 472.2 [M + H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.21-6.14 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H) 。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-(4-フェニルカルバモイル-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg; 29.4 %) )を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-ヒドロキシ-N-フェニルベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 98.2%純度。LC/MS m/z = 472.2 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.26 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 2.44, 9.88 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (100.00 mg; 0.21 mmol; 19.0 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、3-シアノ-フェノキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 98.7%純度。 LC/MS m/z = 470.1 [M + H]+。 400 MHz, DMSO-d6: 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.52-7.52 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.22-6.05 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 2.48, 9.86 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H)。
6-(8-アクリロイル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 32.7 mg (43%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 98.5%, RT= 4.69 分。MS: m/z = 471 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 22.5, 12.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 21.5, 12.4 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 55.0, 14.2, 8.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H)。
6-[(S)-3-(アクリロイル-メチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 11.8 mg (34%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 93.4%, RT= 4.64分。MS: m/z = 459 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 28.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 6.10 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 134.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (d, J = 51.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H)。
6-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 49.5 mg (51%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 97.4%, RT= 4.48分。MS: m/z = 457 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.53 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 32.0 Hz, 2H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っている。
6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド 38.1 mg (50%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 95.8%, RT= 4.54分。 MS: m/z = 445 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 7.91 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 4H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.8 Hz, 4H)。
6-((R)-1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 22.8 mg (7.9%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 97.4%, RT= 4.85分。 MS: m/z = 445 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.00 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.37-6.54 (ddd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.62 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
6-((S)-1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 6.9 mg (30%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 90.7%, RT= 4.85分。 MS: m/z = 445 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.57 (ddd, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.59 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
(R)-3-アクリロイルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド 14.7 mg (33%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 94.0%, RT= 4.90分。 MS: m/z = 459 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.04 (dd, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 6.73 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.46 (m, 2H)。
(S)-3-アクリロイルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド 18.0 mg (43%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 4.90分。MS: m/z = 459 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.04 (dd, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 6.73 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.46 (m, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-フルオロ-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 24.9 mg (38%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 92.0%, RT= 4.55分。 MS: m/z = 463 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.26 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.20 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
3-(アクリロイルアミノ-メチル)-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド 44.8 mg (58%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル(ピペリジン-3-イルメチル)カルバメート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 4.84分。 MS: m/z = 473 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.04 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェノキシ]-ニコチンアミド 32.8 mg (44%)を、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、(4-ヒドロキシフェニル)(モルホリノ)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.8%, RT= 3.21分。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.24 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.46-3.54 (m, 10H), 3.03 (s, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ニコチンアミド 9.4 mg (31%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、ピリジン-3-オール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 91.2%, RT= 2.16分。MS: m/z = 354 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.44 (m, 2H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 2.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 62.7 Hz, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 12.7, 7.1 Hz, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (100.00 mg; 30.0 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 95.2%, RT= 2.16分。 MS: m/z = 513.2 [M+H]+. 400 MHz, DMSO-d6: 8.33 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.25-6.21 (m, 1H), 6.18-6.05 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 2.48, 9.82 Hz, 1H), 4.35(bs, 1H), 3.48-0.00 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (50.00 mg; 0.10 mmol; 21.9 %)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、3-シアノフェノキシ-フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 95.5%純度。LC/MS m/z = 470.2 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.25-6.21 (m, 1H), 6.18-6.05 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 2.52, 9.84 Hz, 1H), 4.35(bs, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.83 (m, 1H)。
6-(6-アクリロイル-3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミドギ酸25.1 mg (18%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 4.34分。 MS: m/z = 458 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (ddq, J = 10.1, 5.6, 2.7 Hz, 4H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.53 - 6.26 (m, 2H), 6.08 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。幾つかのピークはH2Oピークと重なり合っている。
6-(4-アクリロイル-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 26.1 mg (47%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.8%, RT= 4.64分。MS: m/z = 473 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)。
6-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド 31.8 mg (47%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノール、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 4.38分。MS: m/z = 493 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (ddd, J = 14.5, 7.1, 4.1 Hz, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (m, 2H), 6.17 - 6.04 (m, 1H), 5.65 (ddd, J = 9.7, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 30.6 Hz, 2H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っている。
5-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピラジン-2-カルボン酸アミド 14.6 mg (25%)を、3,5-ジクロロピラジン-2-カルボキサミド、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート、4-フェノキシフェノール及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 4.33分。 MS: m/z = 457 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.53 (ddd, J = 145.0, 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J = 16.7, 5.4, 2.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.58 (m, 1H), 4.83 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.83 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 30.2 Hz, 2H)。
1-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-カルボン酸を、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミド及びピロリジン-3-カルボン酸から、方法2A & 2Bを用いて調製した。 MS: m/z = 420 [M+H]+。
1-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-カルボン酸(203.50 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)をN,N-ジメチルホルムアミド (3.00 ml)中に含む反応バイアルにおいて、[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチルアンモニウム; ヘキサフルオロホスフェート(387.41 mg; 1.02 mmol; 2.10 eq.)及びエチル-ジイソプロピル-アミン(0.30 ml; 1.70 mmol; 3.50 eq.)を添加し、次いで、O,N-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(66.26 mg; 0.68 mmol; 1.40 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、それを濃縮し、そして更なる精製なしに次の工程に送った。MS: m/z = 463 [M+H]+。
6-[3-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (224.40 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)をテトラヒドロフラン(7.00 ml; 86.31 mmol; 177.89 eq.)中に含む100mL RBFにおいて、THF (14.00 ml; 6.79 mmol; 14.00 eq.)中の2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)マグネシウムブロミド0.5Mを滴下して加えた。反応物を室温で15分間撹拌し、その後、それを濃縮し、塩基性分取-HPLC (CH3CN/H2O)により精製した。所望の生成物の回収画分を凍結乾燥し、題記の生成物(親, 5.9mg, 2.6%)を白色固形分として提供した。HPLC: 100 %, RT= 5.21分。MS: m/z = 458 [M+H]+, RT= 4.51分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.17 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.65 (s, 1H)。幾つかのプロトンは溶媒ピークと重なり合っていた。
2,6-ジクロロニコチンアミド (200.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.)及び1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン(179.34 μl; 1.26 mmol; 1.20 eq.)をN,N-ジメチルアセトアミド (2.00 ml; 21.76 mmol; 20.79 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.35 ml; 2.09 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応物を85℃で3時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 269 [M+H]+。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド 17.9 mg (34%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、1-メチルピペリジン-4-アミン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法6A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.6%, RT= 2.29分。MS: m/z = 373 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.43 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.15 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (m, 1H)。幾つかのピークはH2Oピークと重なり合っていた。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド 5.4mg (3.8%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 89.9%, RT= 2.26 分。MS: m/z = 294 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 2H), 2.26 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dq, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H)。2つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っている。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロヘキシルアミノ-ニコチンアミド 16.6mg (47%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、シクロヘキサンアミン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法6A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.6%, RT= 2.87分。MS: m/z = 358 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.92 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 5H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド 11.4mg (9.4%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン、 (R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法6A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.6%, RT= 2.67分。MS: m/z = 340 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.72 - 5.46 (m, 2H), 4.43 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (dt, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.17 (dq, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.41 (dtt, J = 13.9, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 1H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド 15.3mg (26%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、2-モルホリノエタンアミン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法6A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 2.38分。MS: m/z = 389 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 9.00 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.74 d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.61 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 10H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。幾つかのピークはDMSOピークと重なり合っていた。
5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド (250.00 mg; 1.06 mmol; 1.00 eq.)及び4-フェノキシ-フェノール (207.59 mg; 1.11 mmol; 1.05 eq.)をDMF (8.00 ml; 103.76 mmol; 97.72 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、炭酸セシウム(761.07 mg; 2.34 mmol; 2.20 eq.)を添加した。反応物を室温にて16時間撹拌し、その後、それをろ過し、濃縮しそして次の工程に送った。MS: m/z = 341 [M+H]+。
5-クロロ-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)、酢酸パラジウム(ii)(6.59 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (24.10 mg; 0.06 mmol; 0.20 eq.)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(108.89 mg; 0.35 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(210.36 mg; 0.65 mmol; 2.20 eq.)を含むマイクロ波バイアルにおいて、ジオキサン(4.00 ml; 70.42 mmol; 239.95 eq.)及び水(0.40 ml; 33.31 mmol; 113.49 eq.)を添加した。反応物を120℃で2時間撹拌し、その後、それをろ過し、濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 488 [M+H]+。
5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(141.39 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)をメタノール(5.00 ml; 123.43 mmol; 425.63 eq.)中に含む10mLマイクロ波バイアルにおいて、塩化水素(1.00 ml; 2.90 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして乾燥した。MS: m/z = 388 [M+H]+。
最終工程からの残留物を含む丸底フラスコに、メタノール(10 mL)を添加した。溶液をH-キューブ(50oC, 完全H2, 1.6 ml/min)により水素化した。得られた生成物を濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 390 [M+H]+。 MS: m/z = 390[M+H]+。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 33.7mg (49%)を、5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシ-フェノール、5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法7A, 7B, 7C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 97.3 %, RT= 4.56分。MS: m/z = 442 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 4H), 6.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.25 - 6.05 (m, 1H), 5.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.28 (m, 2H), 3.69 (dt, J = 17.4, 5.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 22.0 Hz, 2H)。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 11.6mg (15%)を、5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシ-フェノール、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル及びアクリル酸から、方法7A, 7B, 7C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.0 %, RT= 4.34分。MS: m/z = 444 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.0-7.24 (m, 7H), 6.81 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド16.8 mg (28%)を、5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシ-フェノール、5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法7A, 7B, 7C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 94.8 %, RT= 4.34分。MS: m/z = 444 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.25 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.0-7.24 (m, 7H), 6.82 (dd, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
題記の化合物を、ChiralPak AS-Hカラム(20 x 250 mm)及び移動相として28%エタノール+ 0.5% DMEA (CO2 中)を用いた超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により、1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドの混合物から分離した。
題記の化合物を、ChiralPak AS-Hカラム(20 x 250 mm)及び移動相として28%エタノール+ 0.5% DMEA (CO2 中)を用いた超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により、1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドの混合物から分離した。
5-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (0.10 g; 0.23 mmol; 46.0 %; 白色固形分)を、5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシ-フェノール、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法7A, 7B, 7C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 96.6 %, RT= 4.34分。MS: m/z = 430.2 [M+H]+。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.15-8.14 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10-8.07 (dd, J = 2.5, 10.6 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.65-3.64 (t, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H)。
5-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (100.00 mg; 42.1 %)を、5-ブロモ-2-クロロ-ニコチンアミド、4-フェノキシ-フェノール、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法7A, 7B, 7C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.6 %。MS: m/z = 448.2 [M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): ? 8.16-8.15 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11-8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.42-7.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13-7.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98-6.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.82-3.42 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H)。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) (方法7A, 7B, 7C及び7Dにより合成)のDCM (4.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(57.72 mg; 0.55 mmol; 1.20 eq.) を滴下して加え、その後、15分間-10℃で撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.24 ml; 1.37 mmol; 3.00 eq.)を滴下して加えた。混合物を、その後、30分間、-10℃で撹拌した。反応を水(50 mL)でクエンチし、DCM (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、乾燥まで濃縮した。粗製反応物を、その後、シリカ上で溶離剤としてDCM:MeOH (9.5:0.5)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イル]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 46.6 %)を提供した。HPLC-UV: 95%純度。LC/MS m/z = 444 [M + H]+。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.15-8.13 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 8.10-8.06 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.80-7.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 3H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.) (方法F, G, HA, HBを含む方法により合成)の乾燥DCM (4.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、(E)-ブト-2-エノイルクロリド (63.77 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)を滴下して加え、その後、15分間 -10℃で撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.27 ml; 1.53 mmol; 3.00 eq.)を、その後、滴下して加えた。その後、混合物を30分間 -10℃で撹拌した。TLCによる反応の完了後に、反応混合物を水(50 mL)でクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによりDCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イル]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (50.00 mg; 20.6 %)を提供した。HPLC-UV: 95%純度。LC/MS m/z = 444 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.16-8.13 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 8.10-8.06 (dd, J = 12.0 , 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.23-7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13-7.10 (dd, J = 8.9, 1.1 Hz, 2H), 6.97-6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 1H), 3.74-3.55 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 3H)。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (250.00 mg; 1.44 mmol; 1.00 eq.)をブタン-1-オール(10.00 ml; 110.09 mmol; 76.62 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、0℃にて、DIPEA (0.71 ml; 4.31 mmol; 3.00 eq.)及び(4-アミノ-フェニル)-モルホリン-4-イル-メタノン (296.35 mg; 1.44 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 344 [M+H]+。
N-tert-ブチル-4-(2-クロロ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド (379.25 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)及び(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (214.19 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)をN,N-ジメチルアセトアミド (4.00 ml)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.57 ml; 3.45 mmol; 3.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて0.5時間撹拌し、その後、濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 510 [M+H]+。
{(S)-1-[4-(4-tert-ブチルカルバモイル-フェニルアミノ)-5-シアノ-ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(551.51 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)、2.0M NaOH 水溶液(11.50 ml; 23.00 mmol; 20.00 eq.)及びDMSO (5.70 ml)を含む25mL丸底フラスコにおいて、ゆっくりと、H2O2 (2.24 ml; 23.00 mmol; 20.00 eq.)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、その後、ろ過した。液体をEtOAc (5 mL X 3)で抽出した。合わせた有機層を混合し、濃縮し、乾燥しそして次の工程に送った。MS: m/z = 528 [M+H]+。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 13.7mg (49%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル、(4-アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法8A, 8B, 8C, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 91.6 %, RT= 2.22分。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 6.25 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.51-3.75 (m, 12H), 2.24 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
4-[2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド 7.9 mg (6.6%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル、4-アミノ-N-(tert-ブチル)ベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法8A, 8B, 8C, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 98.6%, RT= 3.38分。MS: m/z = 434 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.02 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。4つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っていた。
(S)-2-(3-アクリルアミドピロリジン-1-イル)-4-((4-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 23.7mg (45%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル、4-アミノ-N-(tert-ブチル)ベンズアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法8A, 8B, 8C, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.8 %, RT= 3.0分。MS: m/z = 452 [M+H]+。 HPLC: 91.6 %, RT= 2.22分。MS: m/z = 466 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 12.01 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.50-7.75 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。4つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っていた。
5-ブロモ-4-クロロ-ニコチノニトリル(50.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)及び6-シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミン(52.43 mg; 0.25 mmol; 1.10 eq.)をDMF (1.00 ml; 38.91 mmol; 169.21 eq.)中に含む5mLマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.11 ml; 0.69 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を85℃で16時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 389 [M+H]+。
5-ブロモ-4-[6-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ニコチノニトリル(89.30 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)、2.0N NaOH aq (2.30 ml; 4.60 mmol; 20.00 eq.)及びDMSO (0.50 ml)を含む25mL丸底フラスコにおいて、ゆっくりとH2O2 (0.67 ml; 6.90 mmol; 30.00 eq.)を添加した。4時間後に、反応を完了した。反応混合物をEtOAc (5mL X 3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 406 [M+H]+。
5-ブロモ-4-[6-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ニコチンアミド (93.44 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を含むマイクロ波バイアルにおいて、ジオキサン(3.00 ml; 35.21 mmol; 153.08 eq.)及び水(0.75 ml; 41.63 mmol; 181.01 eq.)を添加した。反応物を1時間、115℃で撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 509 [M+H]+。
1'-アクリロイル-4-[6-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 12.8mg (49%)を、5-ブロモ-4-クロロ-ニコチノニトリル、6-シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミン、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル及びアクリル酸から、方法9A, 9B, 9C, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 86.5 %, RT= 1.80分。MS: m/z = 463 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.62 (m, 2H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.75 - 5.55 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
1'-アクリロイル-4-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 15.3mg (41%)を、5-ブロモ-4-クロロ-ニコチノニトリル、(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法9A, 9B, 9C, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 92.8 %, RT= 2.35分。MS: m/z = 460 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s,1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 - 6.55 (m, 1H), 6.04 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.55 (m, 2H), 3.89 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.31 (m, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークと重なり合っている。
5,6-ジクロロニコチンアミド (250.00 mg; 1.31 mmol; 1.00 eq.)及び(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(292.52 mg; 1.57 mmol; 1.20 eq.)を含むマイクロ波バイアルにおいて、DMF (5.00 ml; 64.85 mmol; 49.55 eq.)及びDIPEA (0.43 ml; 2.62 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 341 [M+H]+。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-(4-フェノキシ-フェニル)-ニコチンアミド 23.8 mg (34%)を、5,6-ジクロロニコチンアミド、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、4-フェノキシフェニルボロン酸及びアクリル酸から、方法10A, 7B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 98.9 %, RT= 3.32分。MS: m/z = 429 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (d,1H), 8.0 (s, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.20 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。
5,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(25.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)及び(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(23.17 mg; 0.12 mmol; 1.10 eq.)をN,N-ジメチルアセトアミド (1.00 ml; 32.64 mmol; 288.63 eq.)中に含むマイクロ波バイアルにおいて、DIPEA (0.06 ml; 0.34 mmol; 3.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 371 [M+H]+。
6-((S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル(41.94 mg; 1.00 eq.)を含むマイクロ波バイアルにおいて、 水酸化アンモニウム(1.50 ml)を添加した。混合物を90℃で16時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして次の工程に送った。MS: m/z = 342 [M+H]+。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸アミド 43.7 mg (55%)を、5,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル、 (S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、水酸化アンモニウム、アクリル酸から、方法11A, 11B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.0 %, RT= 1.87分。MS: m/z = 296 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.41 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)。
6-クロロ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミド (150.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.)、n-boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(161.40 mg; 0.52 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(311.81 mg; 0.96 mmol; 2.20 eq.)を含むマイクロ波バイアルにおいて、ジオキサン(4.00 ml; 46.94 mmol; 107.92 eq.)及び水(1.00 ml; 55.51 mmol; 127.61 eq.)を添加した。溶液をN2 で1分間パージし、その後、ジクロロメタンと錯化された[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii) (35.52 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.)を添加した。反応混合物を140℃で1時間撹拌し、その後、それをろ過し、濃縮しそして11gのKPNHカラムにより精製した。回収された所望画分を合わせ、そして乾燥して、所望の生成物を提供した。MS: m/z = 492 [M+H]+。
1'-アクリロイル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 16.0 mg (34%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した(水素化工程、方法7Dを省略)。 HPLC: 99.9 %, RT= 2.62分。MS: m/z = 446 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.36 - 7.95 (m, 2H), 7.81 - 7.43 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 6.75 (m, 3H), 6.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.46 (m, 1H), 4.32 (d, J = 41.2 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 12.6, 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.55 (m, 11H), 1.77 (s, 4H)。
1'-アクリロイル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 18.3 mg (48%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9 %, RT= 2.39分。MS: m/z = 448 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.32 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 3H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 151.8, 13.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 3.0 Hz, 6H)。
1'-アクリロイル-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 43.8 mg (49%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、ピリジン-3-アミン、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC: 92.3 %, RT= 4.50分。MS: m/z = 352 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 7.97 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 16.6, 9.5 Hz, 2H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H)。
1'-アクリロイル-6-[6-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 13.8 mg (38%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、6-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-アミン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.7 %, RT= 2.77分。 MS: m/z = 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 - 8.00 (m, 2H), 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 155.5, 13.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 12.3, 8.6, 6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 2.89 (ddt, J = 11.8, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m,2), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
1'-アクリロイル-6-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 28 mg (62%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)アニリン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した(水素化工程、方法7Dを省略する)。 HPLC: 89.6 %, RT= 2.86分。MS: m/z = 462 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.43 - 8.00 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.11 - 6.64 (m, 5H), 6.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.59 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.41 - 4.14 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 11.9, 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 2.19 - 1.62 (m, 4H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っている。
1'-アクリロイル-6-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 32.1 mg (52%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)アニリン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9 %, RT= 2.18分。MS: m/z = 465 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.25 - 7.92 (m, 2H), 7.75 - 7.38 (m, 3H), 7.03 - 6.76 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.06 (m, 2H), 3.18 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.62 (dtd, J = 12.8, 8.8, 3.7 Hz, 4H)。
1'-アクリロイル-6-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 35.1mg (47%)を、2,6-ジクロロ ニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した(水素化工程、方法7Dを省く)。HPLC: 99.9 %, RT= 3.84分。MS: m/z = 460 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.39 - 8.05 (m, 2H), 7.90 - 7.61 (m, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.68 (m, 2H), 6.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.57 (m, 1H), 4.33 (d, J = 42.5 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 2.64 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.23 (m, 6H)。
1'-アクリロイル-6-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 26.6 mg (38%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、 (4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 96.5 %, RT= 3.40分。 MS: m/z = 460 [M+H]+。NMRデータは得られた生成物がわずかな限定量であるために得られなかった。
1'-アクリロイル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 25.7 mg (33%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した (水素化工程、方法7Dを省く)。 HPLC: 99.9 %, RT= 2.77分。MS: m/z = 446[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.00 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 22.5, 7.5 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 6.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 19.9, 10.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.33 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 18.3, 5.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 4H)。
1'-アクリロイル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 21.4 mg (46%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 90.5 %, RT= 2.98分。MS: m/z = 448[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.01 (m, 2H), 7.62 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.68 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 18.5, 10.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 65.5, 12.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 61.2, 13.6 Hz, 1H), 3.21 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.57 (m, 6H), 2.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H)。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 19.4 mg (37%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した(水素化工程、方法7Dを省く)。 HPLC: 99.9 %, RT= 4.45分。MS: m/z = 442[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.22 (m, 5H), 7.22 - 6.98 (m, 5H), 6.95 - 6.37 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 23.8, 16.8 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 30.9, 10.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.63 (dt, J = 12.7, 5.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 20.8 Hz, 2H)。
1'-アクリロイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド 28.2 mg (47%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法2A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 98.7 %, RT= 4.49分。MS: m/z = 444 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 26.2, 8.3 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (ddd, J = 71.8, 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 36.8, 10.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 53.4, 10.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 33.1, 12.4 Hz, 1H), 2.65 (p, J = 11.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.70 (dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.40 (s, 1H)。
6-(8-アクリロイル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 28.5 mg (44%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-8-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C及び2Dを用いて調製した(水素化工程、方法7Dを省く)。 HPLC: 94.2 %, RT= 4.50分。MS: m/z = 470 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 7.43 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 4H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (ddd, J = 21.4, 16.8, 10.3 Hz, 2H), 6.24 - 6.00 (m, 2H), 5.86 - 5.56 (m, 2H), 4.83 (dt, J = 19.1, 5.4 Hz, 2H), 4.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 1H), 2.34 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.49 (m, 1H)。1つのプロトンは溶媒ピークと重なり合っている。
6-(8-アクリロイル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド 16.7 mg (35%)を、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-8-カルボキシレート、4-及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC: 94.2 %, RT= 4.50分。MS: m/z = 470 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.14 (m, 2H), 2.97 (tt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 4H), 1.68 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 1.54 (ddt, J = 13.0, 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 2H)。
1'-((E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノイル)-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドを、上記と同様の様式で、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて製造し、6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド及び (E)-4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸21 mg (29%)を提供した。HPLC: 94%, RT= 3.40分。 MS: m/z = 501 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-6.94 (m, 5H), 6.61-6.52 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-2.97 (s, 7H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.58 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (50.00 mg; 0.11 mmol; 22.1 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4異性体と同様の反応する)、4-(p-トリルオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 99.6%純度。LC/MS m/z = 448.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.69 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.68 (d, J = 12.92 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 1H), 3.92-3.32 (m, 5H), 2.23-1.93 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (50.00 mg; 22.3 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-(3-トリフルオロメチルフェノキシオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 99.6%純度。LC/MS m/z = 498.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.70 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.67 (d, J = 12.52 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 3.92-3.32 (m, 5H), 2.23-1.93 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 0.20; 43.5 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-(3-トリフルオロメチルフェノキシオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 99.6%純度。LC/MS m/z = 418.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.64 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.81 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 6.10-6.08 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-(4-p-トリルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg; 44.5 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-(p-トリルオキシ)フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 99.7%純度。 LC/MS m/z = 444.5 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.69 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.10-6.08 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H)。
6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg; 0.11 mmol; 29.6 %; 淡黄色固形分; 精製品)を、4,6-ジクロロニコチンアミド (この異性体は2,4-異性体と同様に反応する)、4-ベンジルオキシ-フェノール、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 99.6%純度。LC/MS m/z = 444.2 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.68 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H)。
tert-ブチル 5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(方法1A及び12Aにより合成) (1.8 g, 3.7 mmol, 1 eq)、KOsO4 (300 mg)、メタンスルホンアミド (0.8 g)、K3Fe(CN)6 及びK2CO3 (1:1) (20 g)のt-BuOH (40 mL)及び(40 mL)中の混合物を50℃で48時間撹拌した。水(500 mL)を添加し、そしてEA (100 mL*3)により抽出した。有機層を乾燥しそして濃縮して、粗製固形分を提供し、それをTBME中での再結晶化により精製した。LC/MS m/z = 522.2 [M + H]+。
1'-アクリロイル-3',4'-ジヒドロキシ-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸 アミド 53.9 mg (56%)を、tert-ブチル 4-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートから、方法2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 99.3 %, RT= 3.66分。MS: m/z = 476 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 17.0, 3.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.01 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 21.0, 13.0 Hz, 1H), 3.56 (dq, J = 10.7, 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 1H), 2.83 (dt, J = 64.4, 12.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。
6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド (289.00 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート (310.38 mg; 0.82 mmol; 1.10 eq.)、(E)-4-ブロモ-ブト-2-エノン酸(134.67 mg; 0.82 mmol; 1.10 eq.)及びトリエチルアミン (0.31 ml; 2.23 mmol; 3.00 eq.)をすべてDMF (5 ml)中で合わせた。反応物を室温にて一晩撹拌し、その後、すべての溶媒を除去した。粗製6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1'-[(E)-4-([1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-ブト-2-エノイル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸 アミドを更なる精製を行わずに次の反応に送った。
MS: m/z = 537.3/592.1 [M+H]+。
粗製6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1'-[(E)-4-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-ブト-2-エノイル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドを、tert-ブチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート (398.11 mg, 0.742 mmol, 1 eq)と、DIEA0.366 ml, 2.23 mmol)とともにDMF (5 mL)中で混合した。反応物を80℃に5時間加熱した。その後、溶媒が減圧下に除去されたときに加熱を除去した。反応物を、その後、0〜20% MeOH/DCMの勾配を用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 (E)-tert-ブチル (2-(4-(4-(4-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブト-2-エン-1-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート ( 33.2 mg, 22%)を褐色固形分として提供した。MS: m/z = 685.2 [M+H]+。
[2-(4-{(E)-4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-イル]-4-オキソ-ブト-2-エニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(31.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)を、4 N 1,4 ジオキサン (5 ml)と、MeOH (1 ml)とともに混合した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、その後、真空下に1時間乾燥し、1'-{(E)-4-[4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-エノイル}-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドヒドロクロリドを提供し、それを精製せずに使用した。MS: m/z = 585.1 [M+H]+。
1'-{(E)-4-[4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ブト-2-エノイル}-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸 アミドヒドロクロリド(11.00 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)を、5-((3aR,6S,6aS)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-6-イル)-ペンタン酸(4.48 mg; 0.02 mmol; 1.15 eq.)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (0.02 mmol; 1.50 eq.; 3.71 mg; 0.00 ml)及びトリエチルアミン(0.01 ml; 0.08 mmol; 5.00 eq.)とDCM (23.40 mmol; 1468.27 eq.; 1987.50 mg; 1.50 ml)中で混合した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。その後、反応物をDCM (4 ml)で希釈し、そしてH20 (3x's 4 ml)で抽出した。有機物を濃縮し、そして粗製反応物を25〜95% CH3CN/H2O (0.1%ギ酸)の勾配を用いて、逆相クロマトグラフィーにより精製し、1'-[4-(4-{2-[5-((3aR,6S,6aS)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ [3,4-d]イミダゾール-6-イル)-ペンタノイルアミノ]-エチル}-ピペラジン-1-イル)-ブト-2-エノイル]-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸 アミド (2.50 mg; 17%)を白色固形分として提供した。HPLC: 90 %, RT= 3.11分。MS: m/z = 812 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 5H), 6.78 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.82-5.65 (m, 2H), 4.92-4.84 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 15H), 2.24 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 4H)。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸アミド (2000.00 mg; 10.42 mmol; 1.00 eq.) をTHF (200.00 ml; 2468.59 mmol; 236.99 eq.)中に溶解し、そしてその後、アイスバス上で0℃に冷却した。4-フェノキシ-フェノール (1745.67 mg; 9.37 mmol; 0.90 eq.)を、その後、添加し、次いで、水素化ナトリウム(60%鉱油中)(833.32 mg; 20.83 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、その後、EtOAcで3回抽出した。有機物を合わせ、その後、乾燥まで濃縮した。0〜50% EtOAC/ヘキサンの勾配を用いてシリカ上で精製し、2-クロロ-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (2876.00 mg; 80%)を白色固形分として提供した。MS: m/z = 392.2[M+H]+。
2-クロロ-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (0.41 mmol; 1.00 eq.; 141.00 mg)を、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.45 mmol; 1.10 eq.; 105.66 mg)及びC8H19N (1.24 mmol; 3.00 eq.; 159.97 mg; 0.22 ml)とMeCN (76.58 mmol; 185.62 eq.; 3144.00 mg; 4.00 ml)中で混合した。その後、混合物をマイクロ波中で20分間加熱し、115℃であった。その後、反応物を25〜100% EtOACの勾配を用いてシリカ上で直接的に精製し、4-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル90 mg (44%)を提供した。MS: m/z = 492.3 [M+H]+。
4-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.32 mmol; 1.00 eq.; 158.00 mg)を、ジオキサン (5.00 ml)中のHCl溶液4Mと混合した。反応物を室温にて1時間撹拌した。すべての溶媒を、その後、除去し、そして残留物を乾燥して、4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド138.00 mgを提供し、それを精製しないで使用した。MS: m/z = 392.1 [M+H]+。
4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド(0.32 mmol; 1.00 eq.; 137.00 mg)をDCM (78.00 mmol; 243.62 eq.; 6625.00 mg; 5.00 ml)中に懸濁させ、そしてアイスバス上で0℃に冷却した。DIEA (0.96 mmol; 3.00 eq.; 124.06 mg; 0.16 ml)を、その後、添加し、次いで、5分間にわたって滴下して加えた1 mL DCM中のアクリロイルクロリド(0.35 mmol; 1.10 eq.; 31.88 mg; 0.03 ml)を添加した。その後、1 mLのMeOHを添加し、そしてすべての溶媒を除去した。反応物を15分にわたって30〜80% CH3CN/H20 (0.1% ギ酸)の勾配を用いて逆相により精製し、2-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 16.00 mg (11%)を提供した。HPLC: 98 %, RT= 4.01分。 MS: m/z = 446.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3 H), 7.25-7.0 (m, 8H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.02-3.28 (m, 8H)。
2-(8-アクリロイル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミドを、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びアクリロイルクロリドから、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 91.3 %, RT= 4.21分。MS: m/z = 472 [M+H]+ 3.71 分。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.63 - 7.22 (m, 4H), 7.10 (ddd, J = 35.5, 16.5, 8.7 Hz, 3H), 6.94 - 6.57 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.71-4.31 (m, 2H), 3.80 (d, J = 59.4 Hz, 1H), 3.12-2.72 (m, 4H), 1.99 - 1.33 (m, 4H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミドを、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリロイルクロリドから、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 4.30分。MS: m/z = 475 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.57-7.22 (m, 3H), 7.29-6.90 (m, 7H), 6.70 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97-3.57 (m, 4H), 3.55-3.45 9M, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
2-(3-アクリロイルアミノ-アゼチジン-1-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 22.6 mg (38%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。HPLC: 99.9%, RT= 4.30分。MS: m/z = 475 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.56-7.22 (m, 3H), 7.25-6.88 (m, 7H), 6.71 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1 H) 3.87-3.57 (m, 4H)。
2-(5-アクリロイル-5-アザ-スピロ[3.5]ノン-8-イルアミノ)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 47.00 mg (29%)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 4.88分。MS: m/z = 500.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 - 6.87 (m, 7H), 6.33 (ddd, J = 18.6, 16.7, 6.1 Hz, 3H), 5.66 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 1.08 (m, 9H)。
2-(((1r,3r)-3-アクリルアミドシクロブチル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド 51 mg (56%)を、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 98.9%, RT= 3.52分。MS: m/z = 447.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 6.90 (m, 8H), 6.30 - 5.99 (m, 2H), 5.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 - 3.97 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.03 - 1.58 (m, 2H)。
2-((1S,4S)-5-アクリロイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド 137 mg (52%)を、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 3.52分。MS: m/z = 456.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.56 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 6.80 (m, 6H), 6.74 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.68 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.82 - 3.36 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.26 - 1.83 (m, 1H)。
2-クロロ-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (250.00 mg; 0.73 mmol; 1.00 eq.) (方法15Aから調製)、3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(259.12 mg; 0.88 mmol; 1.20 eq.)及びジクロロメタンと錯化された[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii) (1:1) (59.74 mg; 0.07 mmol; 0.10 eq.)をマイクロ波容器中で混合した。その容器を空にし、そしてN2 (3x)でバックフィルした。[1,4] ジオキサン (3.00 ml; 34.05 mmol; 46.55 eq.)を添加し、その後、空にし、再びN2 (3x)でバックフィルした。140℃でマイクロ波中で20分間撹拌した。反応混合物を、10 %EA/ Hex 均一溶液を1分間用い、その後、5分にわたって60% EA/ Hexに上昇させて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製し、3-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(336.00 mg; 0.71 mmol)を白色固形分として提供した。MS: m/z = 475 [M+H]+。
3-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル276.00 mgを、3-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル エステルから、方法7Dを用いて調製し、それを精製せずに先に送った。MS: m/z = 477.2 [M+H]+。
4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-2-ピロリジン-3-イル-ピリミジン-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド58.00 mgを、3-[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから、方法15 Cを用いて調製した。材料は更なる精製なしに直接的に使用した。MS: m/z = 377.1 [M+H]+。
2-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド 18.00 mg (11%)を、4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-2-ピロリジン-3-イル-ピリミジン-5-カルボン酸 アミドヒドロクロリドから、手順15Dを用いて調製した。 HPLC: 100%, RT= 3.79分。 MS: m/z = 431 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m, 1H), 6.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 1H), 3.95 - 3.43 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.34-1.88 (d, 2H)。
2-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリミジン-5-カルボン酸アミドを、-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、方法16A, 7D, 15C及び15Dにより、上記の方法と同様に調製した。HPLC: 95.1%, RT= 3.21分。 MS: m/z = 423 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 7.97-7.79 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.95 (m, 5H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.76 -2.24 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.61-1.37 (m, 2H)。
カルバモイル-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、2,6-ジクロロニコチンアミド及び4-(4-アミノ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから方法2Aを用いて調製したが、化合物はヘキサン中10〜65% 酢酸エチルの勾配を用いて、25gの25ミクロンシリカ上で精製した。MS: m/z = 460 [M+H]+。
6-[4-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-カルバモイル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステル994.00 mg, 78%を、カルバモイル-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから、方法16Aを用いて調製したが、反応物をシリカ及びヘキサン中25〜50% 酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製した。MS: m/z = 641.3 [M+H]+。
5-カルバモイル-6-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド(892.00 mg; 1.55 mmol)を、6-[4-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-カルバモイル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステルから、方法16Bを用いて調製し、それを更なる精製なしに使用した。MS: m/z = 541 [M+H]+。
5-カルバモイル-6-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド(1.35 mmol; 1.00 eq.; 780.00 mg)を、5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(1.62 mmol; 1.20 eq.; 352.39 mg)及び1(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド* HCl (EDCI) (2.70 mmol; 2.00 eq.; 518.22 mg)と混合した。トリエチルアミン (4.05 mmol; 3.00 eq.; 410.32 mg; 0.56 ml)を、その後、添加し、そして反応物を室温にて2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、そして250 mLのジクロロメタンで希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで3回洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、その後、乾燥まで濃縮した。反応物をヘキサン中25〜100% 酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中0〜20%メタノールの勾配を用いて40gの25ミクロンのシリカ上で精製し、 6-{4-[4-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-5-カルバモイル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 ベンジルエステル(761.00 mg; 1.03 mmol)を提供した。MS: m/z = 741 [M+H]+。
6-{4-[4-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-5-カルバモイル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステル (0.61 mmol; 1.00 eq.; 448.60 mg)を、メタノール(15.00 ml) 中に溶解させ、その後、約100 mgのPd/C (10% Degaussa タイプ)で処理した。その後、フラスコを空にし、その後、窒素でパージした。そのプロセスを繰り返し、その後、フラスコにバルーンから水素を装填し、そして撹拌を開始した。反応物を1気圧で室温にて1.5時間水素化した。さらに1/2時間の継続した水素化(2時間の合計反応時間)を行い、その後、反応物を空にし、窒素でパージし、触媒をセライトのプラグを通したろ過により除去した。すべての溶媒を除去し、その後、10% MeOH/DCM (10 mL)中に溶解させた。200 mgのチオウレア金属掃去剤(Si-Thiourea, 装填量=1.17 mmol/g; Silicycle Cat# R69530B)を添加し、そして2時間撹拌した。シリカ掃去剤をろ過(セライト)により除去し、そしてケークをDCMで洗浄した。すべての溶媒を、その後、除去し、そして残留物を一晩乾燥し、(5-{4-[4-(5-カルバモイル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-ペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (225.00 mg)を提供し、それを更なる精製なしに使用した。MS: m/z = 608 [M+H]+。
(5-{4-[4-(5-カルバモイル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-ペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.65 mmol; 1.00 eq.; 392.00 mg)をDCM (5 mL)中で溶解させ、その後、DIEA (2.26 mmol; 3.50 eq.; 291.56 mg; 0.39 ml)で処理した。その後、反応物をアイスバス上で0℃に冷却した。アクリロイルクロリド(0.65 mmol; 1.01 eq.; 58.96 mg; 0.05 ml) (1 mL DCM中)を、その後、滴下して加えた。30分後に、反応物を1 mL MeOHでクエンチし、そして乾燥まで濃縮した。その後、反応物を25 gの25ミクロンシリカ上で、DCM中の0〜20% MeOHの勾配を用いて精製し、(5-{4-[4-(1'-アクリロイル-5-カルバモイル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-ペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (331.00 mg, 77%)を提供した。HPLC: 90.9%, RT= 2.40分。 MS: m/z = 663 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72-6.60 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 6.25 - 6.05 (m, 1H), 6.05 - 5.86 (m, 1H), 5.86 - 5.63 (m, 1H), 4.89-4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.35 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.68 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.54 (m, 8H), 1.46 (s, 9H)。
(5-{4-[4-(1'-アクリロイル-5-カルバモイル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-ペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.50 mmol; 1.00 eq.; 331.00 mg)を、ジオキサン(3 mL)及びMeOH (1 mL)中HCl溶液4Mと室温で窒素下に混合した。混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、すべての溶媒を除去し、そして得られた残留物を一晩乾燥して、1'-アクリロイル-6-{4-[4-(5-アミノ-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド(306.00 mg)を黄色固形物として提供し、それを精製なしに使用した。MS: m/z = 562 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 96.5, 48.2 Hz, 1H), 4.8-.4.61 (m, 2H), 4.45 - 4.12 (m, 2H), 3.88-3.45 (m, 8H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.72 (m, 3H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 8H)。
1'-アクリロイル-6-{4-[4-(5-アミノ-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド(0.14 mmol; 1.00 eq.; 83.00 mg)を、4,4-ジフルオロ-8-(4-イソチオシアナト-フェニル)-1,3,5,7-テトラメチル3a,4aλ4-ジアザ-4λ4-ボラ-s−インダセン(0.15 mmol; 1.10 eq.; 58.19 mg)及びヒューニッヒ塩基(Hunig’s base) (0.42 mmol; 3.00 eq.; 53.77 mg; 0.07 ml)とともに、MeCN (38.29 mmol; 275.95 eq.; 1572.00 mg; 2.00 ml)及びMeOH (12.34 mmol; 88.95 eq.; 395.50 mg; 0.50 ml)の混合物中で混合した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。すべての溶媒を、その後、除去し、そして材料をシリカ(15 ミクロン)上で、0〜20% MeOH(DCM中)の勾配を用いて精製し、1'-アクリロイル-6-{4-[4-(5-{3-[4-(4,4-ジフルオロ-1,3,5,7-テトラメチル3a,4aλ4-ジアザ-4λ4-ボラ-s-インダセン-8-イル)-フェニル]-チオウレイド}-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド (56.00 mg, 42%)を提供した。HPLC: 99 %, RT= 6.46分。MS: m/z = 943 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.91 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.36-7.25 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.73 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H) 4.81-4.65 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.83-3.47 (m, 12H), 3.31-3.15 (m, 1H), 3.00-2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 2H) 2.11-1.97 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
上記の1'-アクリロイル-6-{4-[4-(5-アミノ-ペンタノイル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニルアミノ}-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドヒドロクロリド(0.13 mmol; 1.00 eq.; 80.00 mg)を、3-{2-[2-(2-{2-[5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタノイルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル (0.14 mmol; 1.01 eq.; 79.52 mg; 0.07 ml)及びヒューニッヒ塩基(0.40 mmol; 3.00 eq.; 51.82 mg; 0.07 ml)とともに、MeCN中で混合した。その後、混合物を60℃に1時間加熱した。その後、反応物を0〜15% MeOH/DCMの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-((4-(4-(5,21-ジオキソ-1-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-9,12,15,18-テトラオキサ-6,22-ジアザヘプタコサン-27-オイル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド (44.00 mg, 32%)を提供した。HPLC: 99 %, RT= 6.46分。MS: m/z = 1035 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.71 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.48 (dt, J = 34.5, 22.2 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.80 - 3.51 (m, 15H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 23.8, 17.0 Hz, 3H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.47 (dt, J = 12.3, 5.7 Hz, 3H), 2.37 - 2.01 (m, 4H), 1.86 - 1.53 (m, 7H), 1.54 - 1.27 (m, 4H)。
2-(5-アクリロイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 91.3 %, RT= 4.21分。MS: m/z = 472 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.25 (m, 6H), 7.25 - 6.35 (m, 5H), 6.66 (ddd, J = 98.4, 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 19.3, 16.7 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 21.0, 9.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.81-4.12 (m, 4H) 3.71=3.68 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-フルオロ-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 96.0%, RT= 3.04分。MS: m/z = 489 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.4(s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.0 (m, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-フルオロ-フェニルアミノ]-5-フルオロ-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-(2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロアニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 96.3%, RT= 3.65分。MS: m/z = 501 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.11 (d, 6H)。
2-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-フルオロ-ニコチンアミドギ酸を、2,6-ジクロロ5-フルオロニコチンアミド、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 92.0%, RT= 2.66分。MS: m/z = 489 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.0 (m, 5H), 1.77 (m, 1H)。幾つかのピークは水のピークと重なり合っていた。
6-[((R)-1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-メチル-アミノ]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、 (R)-tert-ブチル3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.6%, RT= 4.24分。MS: m/z = 459 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.14 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.79 (d, 3H), 2. 0 (m, 2H)。幾つかのピークは水のピークと重なり合っていた。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-フェニルアミノ]-5-フルオロ-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-(2,6-ジメチルモルホリノ)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 95.3%, RT= 2.90分。 MS: m/z = 483 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.26 (s, 1H0, 8.41 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.83 (2H), 6.25 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.14 (m, 6H)。
6-((S)-3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-フルオロ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン、(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 95.4%, RT= 2.70分。MS: m/z = 467 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 4H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っていた。
6-((1R,4R)-5-アクリロイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 100%, RT= 4.16 分。MS: m/z = 457 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.53 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 32.0 Hz, 2H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っている。
6-((1S,4S)-5-((E)-2-シアノ-3-シクロプロピルアクリロイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及び(E)-2-シアノ-3-シクロプロピル-アクリル酸から、方法4A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 99.9%, RT= 4.82分。MS: m/z = 522 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.13 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)。幾つかのピークは水のピークと重なり合っていた。
(R)-3-アクリロイルアミノ-6'-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、(4-アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。HPLC: 97.5%, RT= 2.94分。MS: m/z = 479 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.76 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.24 (m, 2H), 6.17 (d, 2H), 5.14 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (d, 8H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.56 (d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
(R)-3-アクリロイルアミノ-3'-フルオロ-6'-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミドを、2,6-ジクロロ5-フルオロ-ニコチンアミド、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法2A, 2B, 2C及び2Dを用いて調製した。 HPLC: 98.7%, RT= 2.72分。MS: m/z = 482 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.25 (s,3H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.0 (m, 1H)。幾つかのピークは水のピークと重なり合っていた。
(R)-3-アミノ-6'-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸 アミドヒドロクロリド(100.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)をDCM (5.00 ml; 78.00 mmol; 359.56 eq.)中に含むrbfにおいて、DIPEA (0.22 ml; 1.30 mmol; 6.00 eq.)及び臭化シアン (63.70 μl; 0.87 mmol; 4.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて16時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして酸性条件下に精製した。所望の画分を乾燥し、化合物を白色固形分として提供した(9.8 mg, 10%)。 HPLC: 97.2%, RT= 3.00分。MS: m/z = 450 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.80 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.50 (m, 8H), 3.03 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, sH), 1.27 (m, 1H)。
1'-シアノ-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド MSC2530528を、2,5-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ボロン酸及び臭化シアンから、方法7A, 7B, 7C, 7D及び AC1を用いて調製した。 HPLC: 97.4%, RT= 4.51分。MS: m/z = 415 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.14 (d, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.02 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 3H)。
(S)-5-(1-シアノピペリジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミドを、ラセミ体である1'-シアノ-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドを2つのエナンチオマーへとキラル分離することにより得た。キラル分離法: 60% 等張系、10ml/min及び240 nm波長、THAR (Technologies) SFCをODHカラム及びMeOH移動相とともに使用。HPLC: 100%, RT= 4.51 分。MS: m/z = 415 [M+H]+。 キラルHPLC:>98%, RT=7.0分。
(R)-5-(1-シアノピペリジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ニコチンアミドを、1'-シアノ-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミドを2つのエナンチオマーへとキラル分離することにより得た。キラル分離法: 60% 等張系、10ml/min及び240 nm波長、THAR (Technologies) SFCをODH カラム及びMeOH移動相とともに使用。 HPLC: 100%, RT= 4.51分。MS: m/z = 415 [M+H]+。 キラルHPLC:>98%, RT=8.6分。
6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-((4-(3-(17-オキソ-21-((4S)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-4,7,10,13-テトラオキサ-16-アザヘニコサンアミド)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ニコチンアミドを、2,6-ジクロロニコチンアミド、tert-ブチル(1-(4-アミノベンゾイル)ピペリジン-3-イル)カルバメート、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17-ペンタオキサ-5-アザイコサン-20-酸、5-((4S)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸及びアクリル酸から、工程2A, 16A, 16B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17F及び17Gを用いて調製した。HPLC: 98.8%, RT= 2.84分。MS: m/z = 951 [M+H]+。 1H-NMR (DMSO-D6) δ 11.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.77 (m, 5H), 7.82 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.26 (d, 2H), 6.10 (d, 2H), 5.68 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.50 (m, 14H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 8H), 1.25 (m, 2H)。幾つかのピークは溶媒ピークと重なり合っていた。
2-((6-アクリロイル-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (31.0 mg; 28.2 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、N-Boc-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-アミン及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 99.6%純度。LC/MS m/z = 486.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.55 - 6.79 (m, 10H), 6.61-6.49 (m, 1H), 5.81 - 5.53 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 4H), 2.14 - 1.60 (m, 6H)。
2-((2-アクリロイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(13.0 mg; 12.8%)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、N-Boc-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 93.1%純度。LC/MS m/z = 472.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.88 (s, 1H), 7.46 - 6.87 (m, 10H), 6.43 - 6.08 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.01 (m, 4H), 2.46 - 1.76 (m, 4H)。
(S)-2-(3-アクリルアミドピロリジン-1-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (9.0 mg; 9.6%)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 93.1%純度。LC/MS m/z = 446.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 7.32 - 6.90 (m, 10H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.48 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.05 - 3.10 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H)。
2-(6-アクリロイル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (11.0 mg; 11.8 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 99.6%純度。 LC/MS m/z = 458.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 - 6.83 (m, 7H), 6.53 - 6.05 (s, 2H), 5.66 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 43.5 Hz, 2H), 4.18 - 3.79 (m, 2H), 3.67 - 3.24 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H)。
2-(((1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (9.0 mg; 9.6 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル 4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。HPLC-UV: 91.6%純度。LC/MS m/z = 492.0 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.27 - 6.81 (m, 7H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.12 - 5.60 (m, 2H), 4.39-4.19 (m, 2H), 3.75 (d, J = 75.4 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H)。
2-((6-アクリルアミドスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (24.0 mg; 18.6 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル (6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 90.6%純度。LC/MS m/z = 486.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.29 - 8.84 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.27 - 6.80 (m, 7H), 6.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 2H), 5.82 - 5.38 (m, 1H), 4.68 - 4.20 (m, 1H), 2.68 - 2.25 (m, 4H), 2.1-2.09 (m, 4H)。
2-((3aS,6aS)-5-アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (10.0 mg; 12.1 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(3aS,6aS)-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 98.7%純度。 LC/MS m/z = 472.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 6.39 (td, J = 20.4, 18.8, 12.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 2H), 5.69-5.61 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.44-4.20 (m, 2H), 1.88 (tt, J = 17.4, 8.3 Hz, 2H)。
2-(3-アクリルアミドピペリジン-1-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (10.0 mg; 12.1 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、(tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 98.7%純度。LC/MS m/z = 460.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 , 7.32-7.29 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 7H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.70-3.64 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 4H)。
2-(4-アクリロイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (15.0 mg; 16.2 %)を、4,6-ジクロロニコチンアミド、4-フェノキシフェノール、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びアクリル酸から、方法1A, 12A, 2C, 7D及び2Dを用いて調製した。 HPLC-UV: 97.8%純度。LC/MS m/z = 460.0 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 6.94 (m, 10H), 6.66 - 6.11 (m, 1H), 5.69 (td, J = 18.5, 17.8, 10.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.26 (m, 4H), 1.89 - 1.31 (m, 2H)。
2-((1S,5R)-9-アクリロイル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカン-3-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (15.0 mg; 16.2 %)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル(1S,5R)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカン-9-カルボキシレート及びアクリロイルクロリドから、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。HPLC: 91.3 %, RT= 4.21分。 MS: m/z = 500 [M+H]+ 3.71分。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 4H), 7.18 - 6.80 (m, 5H), 6.71 - 6.22 (m, 3H), 5.83 - 5.50 (m, 2H), 4.61 (d, J = 39.9 Hz, 2H), 4.27 - 3.55 (m, 3H), 3.21 - 2.83 (m, 3H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.12 (m, 4H)。
2-(((1-アクリロイルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (5.0 mg; 5.2 %)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン及びアクリロイルクロリドから、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 91.3 %, RT= 4.21分。 MS: m/z = 474 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 - 8.95 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 - 6.92 (m, 7H), 6.63 - 6.20 (m, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 2H), 4.12 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.30 (m, 2H), 2.10 - 1.58 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 5H)。
2-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (8.0 mg; 8.6 %)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン及びアクリロイルクロリドから、方法 15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 91.3 %, MS: m/z = 460 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.95 (m, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.43 (m, 7H), 6.06 - 5.47 (m, 1H), 4.85 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 95.8, 18.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 2.33 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 3H)。
2-((1S,4S)-5-((E)-2-シアノブト-2-エノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (6.0 mg; 3.7 %)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及び(E)-2-シアノブト-2-エン酸から、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 91.3 %, MS: m/z = 497 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.22 (m, 8H), 7.20 - 6.86 (m, 6H), 5.18 - 4.66 (m, 2H), 3.95 - 3.41 (m, 3H), 3.24 - 2.91 (m, 2H), 2.28 - 1.77 (m, 4H), 1.42 - 1.08 (m, 3H)。
2-((1S,4S)-5-((E)-2-シアノ-3-シクロプロピルアクリロイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及び (E)-2-シアノ-3-シクロプロピルアクリル酸から、方法15A, 15B, 15C及び15Dを用いて調製した。 HPLC: 93.3 %, MS: m/z = 523 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 7.65 - 7.26 (m, 7H), 7.20 - 6.98 (m, 5H), 6.96 - 6.68 (m, 2H), 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 0H), 4.00 - 3.47 (m, 2H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 0H), 1.92 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.37 - 1.11 (m, 2H), 0.97 (d, J = 16.7 Hz, 2H)。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-6-ピペラジン-1-イル-ニコチンアミドヒドロクロリド(0.25 mmol; 1.00 eq.; 105.00 mg) (方法15A, 15B, 15Cにより合成)を、4-ニトロ-フェニルクロロホルメート(0.27 mmol; 1.10 eq.; 54.54 mg)及びDIEA (0.74 mmol; 3.00 eq.; 95.37 mg; 0.13 ml)とともにDCM (62.40 mmol; 253.71 eq.; 5300.00 mg; 4.00 ml)中で混合した。反応物を室温で1時間撹拌した。10 mLのDCMを添加し、そして飽和重炭酸塩の溶液で洗浄した。有機物を回収し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで濃縮して、題記の化合物を提供し、それを更なる精製なしに使用した(96.00 mg, 63%)。MS: m/z = 556 [M+H]。
シアナミド (0.86 mmol; 5.00 eq.; 36.32 mg)をTHF (61.71 mmol; 357.13 eq.; 4450.00 mg; 5.00 ml)中に溶解させ、その後、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体)(0.43 mmol; 2.50 eq.; 17.28 mg)で処理した。混合物を室温にて21分間撹拌した。2.5 mLの乾燥THF中の4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸4-ニトロ-フェニルエステル (0.17 mmol; 1.00 eq.; 96.00 mg)を滴下して加えた。その後、反応物を1時間加熱還流した。反応物を1.5 mLの水でクエンチし、その後、逆相で10〜90% CH3CN/H20 (1%水酸化アンモニウム)の勾配を用いて直接的に精製し、題記の化合物をオフホワイト色の固形分として提供した(22.00 mg; 27.8%)。HPLC: 97.1 %, MS: m/z = 459 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.06 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.29 (h, J = 4.3 Hz, 4H)。
4,6-ジクロロニコチンアミド (500.00 mg; 2.59 mmol; 1.00 eq.)のDMF (5.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド (669.79 mg; 3.11 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム (2611.36 mg; 7.77 mmol; 3.00 eq.)を室温にて添加した。得られた反応混合物を5時間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した。完了後に、反応混合物を水(20 mL)の添加によりクエンチした。固形分をろ過し、真空下に乾燥した。固形分をさらにアセトニトリル(25 mL)で研和し、ろ過しそし真空下に乾燥し、4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-クロロ-ニコチンアミド (900.00 mg; 94.4 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。 HPLC: 95.20%純度。MS: m/z = 368.0 [M+H]+。
4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-クロロ-ニコチンアミド (900.00 mg; 2.33 mmol; 1.00 eq.)の、1,4-ジオキサン(8.10 ml; 9.00 V)及び水(0.90 ml; 1.00 V)
混合物中の撹拌されている溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1389.21 mg; 4.66 mmol; 2.00 eq.)及び炭酸セシウム(3.00 eq.)を室温で窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素により20分間脱気し、そしてそれにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)ジクロリド(81.99 mg; 0.12 mmol; 0.05 eq.)を添加した。反応混合物を90℃に14時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認した。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、そして酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。合わせたろ液を水(100 mL)及び飽和塩水溶液(50 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4 上で乾燥した。有機溶媒を減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供し、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)及び70〜80% 酢酸エチル(ヘキサン中)を溶離剤として用いて精製し、3-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-5-カルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1000 mg; 69.7 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。 HPLC: 81.30%純度。MS: m/z = 501.0 [M+H]+。
3-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-5-カルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1000.00 mg; 1.62 mmol; 1.00 eq.)の、メタノール(5.00 ml; 5.00 V)及びTHF (5.00 ml; 5.00 V)の混合物中の撹拌されている溶液に、炭素上パラジウム (10% w/w) (172.85 mg; 0.16 mmol; 0.10 eq.)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温にて1Kg H2圧力下に4時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物をセライト床上でろ過した。セライトをメタノールで洗浄し、そしてろ液を減圧下に蒸発させ、3-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-5-カルバモイル-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (700.00 mg; 1.32 mmol; 81.5 %; オフホワイト色の固形分; 粗製生成物)を得た。 HPLC: 95.02%純度。MS: m/z = 503.30 [M+H]+。
3-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-5-カルバモイル-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (700.00 mg; 1.32 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン(3.50 ml; 5.00 V)中の撹拌されている溶液に、ジオキサン (3.50 ml; 5.00 V) 中のHClを0℃でゆっくりと添加した。得られる混合物を室温にて12時間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を水中に溶解させ、10% NaHCO3 溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミド (300.00 mg; 54.8 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。MS: m/z = 403.30 [M+H]+。 HPLC: 97.29% 純度。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.70 (bs, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H)。
4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミド (150.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)のDCM (1.50 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、エチル-ジイソプロピル-アミン(0.19 ml; 1.09 mmol; 3.00 eq.)を添加した。この反応混合物に、アクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.33 mmol; 0.90 eq.)を0℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、そしてDCM (1x30ml)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ)によりメタノール(2〜3%)(DCM中)を溶離剤として用いて精製し、6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg; 29.9 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。 MS: m/z = 457.20 [M+H]+。 HPLC: 99.77%純度。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.93-3.42 (m, 5H), 2.21-1.92 (m, 2H)。
3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-ベンゾニトリル (1000.00 mg; 2.93 mmol; 1.00 eq.)のTHF (10.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、0℃にて、第一の水酸化ナトリウム(117.06 mg; 2.93 mmol; 1.00 eq.)及び、その後、過酸化水素(30%溶液、0.90 ml; 8.78 mmol; 3.00 eq.)を添加した。得られた反応混合物を3時間、ゆっくりと温めた。反応の進行をTLCによりモニターした。反応物を氷水の添加によりクエンチし、その後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、次いで、塩水で洗浄し、その後、Na2SO4.上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、3-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル (600.00 mg; 96.1 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 5.23 (s, 1H)。
2,6-ジクロロニコチンアミド (500.00 mg; 2.62 mmol; 1.00 eq.)のDMF (5.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、3-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル (670.16 mg; 3.14 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1722.97 mg; 5.24 mmol; 2.00 eq.)を室温にて添加した。得られた反応混合物を5時間撹拌した。反応を完了をTLCにより確認した。反応の完了後に、反応混合物を水 (20 mL)の添加によりクエンチした。固形分をろ過で回収し、真空下に乾燥した。固形分をアセトニトリル(25 mL)により研和し、そして真空下に乾燥し、6-クロロ-2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (800.00 mg; 83.6 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。HPLC: 98.06%純度。MS: m/z = 364.0 [M+H]+。
6-クロロ-2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (800.00 mg; 2.14 mmol; 1.00 eq.)の、1,4-ジオキサン (7.20 ml; 9.00 V)及び水(0.80 ml; 1.00 V)の混合物中の撹拌されている溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1278.96 mg; 4.29 mmol; 2.00 eq.)、次いで、炭酸セシウム(2117.57 mg; 6.43 mmol; 3.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に加えた。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(153.61 mg; 0.21 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物を90℃に14時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、そして酢酸エチル (200 mL)で洗浄した。合わせたろ液を水 (100 mL)で洗浄し、その後、飽和塩水(150 mL)、次いで、Na2SO4.上で乾燥した。有機溶媒を減圧下に濃縮し、3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800.00 mg; 60.8 %;オフホワイト色の固形分)を提供した。 HPLC: 81.20%純度。 MS: m/z = 399.20 [M+H]+。
3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.30 mmol; 1.00 eq.)の、メタノール(8.00 ml; 10.00 V)及びTHF (8.00 ml; 10.00 V)の混合物中の撹拌されている溶液に、炭素上パラジウム(10% w/w) (138.67 mg; 0.13 mmol; 0.10 eq.)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温にて1Kg H2 圧力下に4時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物をセライト床を通してろ過しそしてメタノールで洗浄した。ろ液を真空下に蒸発させ、3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600.00 mg; 78.2 %; オフホワイト色の固形分)を得た。 HPLC: 85.01純度。 MS: m/z = 401.20 [M+H]+。
3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600.00 mg; 1.02 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (6.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、ジオキサン (6.00 ml; 10.00 V)中のHClを0℃でゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を室温にて12時間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した。反応混合物を減圧下に蒸発させて、残留物を提供した。残留物を水中に溶解し、そして10% NaHCO3 溶液で塩基性化し(pH 9まで)、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させ、粗製生成物を提供した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-6-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミドを淡緑色固形分として提供した(300 mg; 71.7 %)。 MS: m/z = 401.20 [M+H]+。HPLC: 97.49%純度。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.10-8.08 (m, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H)。
2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-6-ピロリジン-3-イル-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)のDCM中の撹拌されている溶液に、エチル-ジイソプロピル-アミン(0.26 ml; 1.46 mmol; 3.00 eq.)を添加した。この反応混合物に、アクリロイルクロリド (0.04 ml; 0.44 mmol; 0.90 eq.)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した。反応を水の添加によりクエンチし、そしてDCM (1x30ml)により抽出した。有機層を水、次いで、塩水により洗浄し、その後、Na2SO4 上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカ)によりDCM中のメタノールl (3〜4%)を溶離剤として用いて精製し、6-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イル)-2-[4-(3-シアノ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (60.00 mg; 27.0 %; オフホワイト色の固形分)を提供した。 MS: m/z = 455.30 [M+H]+。 HPLC: 99.44%純度。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.14 (dd, J = 4.08, 7.64 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H)。
2-クロロ-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (4.00 g; 12.77 mmol; 1.00 eq.)のDMF (40.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、炭酸カリウム(3.60 g; 25.55 mmol; 2.00 eq.)及び4-フェノキシ-フェノール (2.64 g; 14.05 mmol; 1.10 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。その後、反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応の完了(TLC 及びLC/MSによりモニター)の後に、反応物を水(200 mL)の添加により最初にクエンチし、その後、ジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(2 x 100 mL)で洗浄し、その後、Na2SO4 上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (4.00 g, 60.2 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 86%純度。 MS m/z = 448 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 4H), 3.9 (s, 3H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 1.92 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン(20.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、 ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.50 g; 2.31 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウムを室温で窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.05 g; 0.10 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃で16時間で加熱した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、その後、それをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水 (1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(60〜120メッシュ)及び溶離剤として(3:7) EtOAc:Petエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (800.00 mg,66.7%)を褐色半固形分として提供した。HPLC 83.3%純度。MS m/z = 520 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.77-7.36 (m, 2H), 7.13-7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 6H), 6.87-6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.60-.3.58 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.3 (s, 1H), 2.78-2.73 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.80-1.77 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)。
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (800 mg; 1.28 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(8.00 ml; 10.00 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、[5'-カルバモイル-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3, 4, 5, 6-テトラヒドロ-2H-[1, 3’] ビピリジニル-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (600.00 mg, 87.2 %)を黄色固形分として提供した。HPLC 94.1%純度。MS m/z = 505 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73-7.36 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 4H), 6.99-6.85 (m,1H), 3.59-3.56 (s, 2H), 3.31(s, 1H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.80-1.77 (d, 2H), 1.55-1.50 (d, 2H), 1.45 (s, 9H)。
[5'-カルバモイル-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (400 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の4N HClを室温で窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM/15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、4-アミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (380.00 mg, 95.6 %)を淡褐色オイルとして提供した。HPLC: 75.9%純度。MS m/z = 405 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (s, 1H), 7.92-7.76 (m, 3H), 7.76-7.13 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 5H), 4.46-4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.98-1.70 (m, 2H)。
4-アミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (170.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (5.10 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、-10℃で窒素下に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 ml; 0.96 mmol; 3.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で窒素下に15分間撹拌した。その後、アクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.35 mmol; 1.10 eq.)を滴下して加え、そして混合物を-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)により抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル (60〜120メッシュ)上で0〜2% DCM:MeOHを溶離剤として用いて精製し、4-アクリロイルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸 アミド (50.00 mg, 33.5 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 98% 純度。MS m/z = 459 [M+H]。. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 4H), 6.24-6.17 (m, 1H), 6.05-6.05 (m, 1H), 5.59-5.56 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H)。
4-アミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (200.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、-10℃で窒素下に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.20 ml; 1.13 mmol; 3.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.04 g; 0.38 mmol; 1.00 eq.)で滴下して処理した。反応混合物を、その後、-10℃で30分間撹拌した。TLCによる反応の完了後に、反応物を水 (50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120 メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、4-((E)-ブト-2-エノイルアミノ)-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (70.00 mg, 37.7 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HPLC: 95.6% 純度。 MS m/z = 473 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.86 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 4H), 6.62-6.56 (m, 1H), 5.90-5.85 (dd, J = 15.3, 1.7 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 3H), 2.83-2.78 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 5H), 1.50-1.47 (m, 2H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 1.92 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (15.00 ml; 15.00 V)中の撹拌されている溶液に、3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.44 g; 2.31 mmol; 1.20 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気した。反応混合物をその後、ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロポキシ-4,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.06 g; 0.10 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (181.54 mg; 0.19 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物を100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLC及びLC/MSによりモニター)の後に、反応混合物を室温に冷却した。反応物を水(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で25% EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (900.00 mg, 90.7 %)を褐色半固形分として提供した。HPLC: 98%純度。MS m/z = 506 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.12-7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 7.8 Hz, 5H), 6.18-6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (800.00 mg; 1.56 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(24.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応をTLCによりモニターした。反応の完了後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、3-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (700.00 mg, 89.6 %)を黄色固形分として提供した。HPLC 98% 純度。MS m/z = 435 [M+H] (t-ブタノールの開裂)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.67 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.62-7.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.06-6.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
3-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (600.00 mg; 1.21 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中4N HClを滴下して室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM/15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (400.00 mg, 68.9 %)を無色透明な液体として提供した。HPLC: 81.1%純度。MS m/z = 390.44 [M+H]。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (200 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.22 ml; 1.24 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。撹拌を-10℃で窒素下に15分間続けた。アクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.41 mmol; 1.00 eq.)を、その後、滴下して加え、そして撹拌を-10℃で30分間続けた。TLCによる反応の完了後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (0〜2%)を溶離剤として用いて精製し、5-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (50.00 mg, 27.0 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 99.6 %純度。MS m/z = 445 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.63 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 4H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.16-6.07 (m, 2H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 1H), 3.88-3.45 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H)。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.42 mmol; 1.00 eq)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.22 ml; 1.25 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。撹拌を-10℃にて窒素下に5分間続けた。(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.04 ml; 0.42 mmol; 1.00 eq.)を、その後、滴下して加えた。反応混合物を、その後、-10℃で30分間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水 (1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル (60〜120メッシュ)上で、DCM/MeOH (0〜2%)を溶離剤として用いて精製し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (30.00 mg, 15.7 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 95.58%純度。MS m/z = 459 [M+H]。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (s, 2H), 7.63-7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.44(dd, J = 7.1, 2.8Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.29-6.11 (m 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.64-3.45 (m, 3H), 2.49-1.80 (m, 5H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 3.85 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン(40.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.00 g; 4.62 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム (2.58 g; 7.69 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.09 g; 0.19 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.36 g; 0.38 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライトをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として使用することにより精製し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (800.00 mg, 36.5 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 91.1%純度。MS m/z = 520 [M+H]。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40-7.13 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 7H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (800.00 mg; 1.40 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(20.00 ml; 25.00 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了後に、混合物を減圧下に濃縮し、tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート (0.60 g, 76.3 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 94.80% 純度。MS m/z = 505 [M+H]。
[5'-カルバモイル-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (600.00 mg; 1.07 mmol; 1.00 eq.)のDCM (6.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (6.00 ml; 10.00 V)中の4N HClを室温にて窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15%MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、3-アミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (400.00 mg, 65.6 %)を淡褐色ガムとして提供した。HPLC: 71.20%純度。 MS m/z = 405 [M+H]。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.92 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 7.81-7.80 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 7.41-7.15 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 4H), 3.63-3.38 (m, 4H), 3.03-0.00 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 3.8 Hz, 2H)。
3-アミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (100.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (3.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.09 ml; 0.53 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。-10℃での撹拌を15分間続けた。アクリロイルクロリド(0.02 ml; 0.19 mmol; 1.10 eq.)を、その後、滴下して加え、そして-10℃での撹拌を30分間続けた。TLCによる反応の完了後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、3-アクリロイルアミノ-6'-(4-フェノキシ-フェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (25.00 mg, 29.9 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HPLC: 97 % 純度。 MS m/z = 459[M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.729-7.722 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.40-7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 4H), 6.28-6.21(m, 1H), 6.11-6.07 (dd, J = 17.1,2.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (dd, J = 10.1,2.2Hz, 1H), 3.86-3.85 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 4.01 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (40.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.91 g; 4.81 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(2.69 g; 8.01 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.10 g; 0.20 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃で16時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認した。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.20 g, 53.0 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 84.42 %純度。MS m/z = 506[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.699-7.692 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.22-7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 6H), 4.15 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.20 g; 2.20 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア (36.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了後に、反応混合物を真空下に濃縮し、{1-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.80 g, 68.7 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 92.5 % 純度。MS m/z = 491[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.55 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.38 (s, 9H)。
{1-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.50 mmol; 1.00 eq.)のDCM (8.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (4.00 ml; 5.00 V)中の4N HClを室温で窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15%MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (500.00 mg, 78.2 %)を淡黄色液体として提供した。HPLC: 91.60 %純度。 MS m/z = 391[M+H]+。
5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (4.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25 ml; 1.41 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、アクリロイルクロリド (0.04 ml; 0.47 mmol; 1.00 eq.)で滴下して処理した。-10℃での撹拌をさらに30分間続けた。TLCによる反応の完了後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-(3-アクリロイルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (30.00 mg, 14.1 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 98.36 % 純度。 MS m/z = 445[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40-8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.60-7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 7H), 6.26-6.07 (m, 2H), 5.60-5.57(dd, J = 9.9 , 2.2Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (200 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25 ml; 1.41 mmol; 3.00 eq.)を-10℃にて窒素下に滴下して加えた。-10℃での撹拌を15分間続け、その後、反応混合物を(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.05 g; 0.47 mmol; 1.00 eq.)を滴下して処理した。反応混合物をその後、-10℃で30分間撹拌した。TLCによる反応の完了後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-[3-((E)-ブト-2-エノイルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (90.00 mg, 40.4 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 96.60 %純度。MS m/z = 459[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m , 3H), 7.13-6.98 (m, 7H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 15.3, 1.6Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.0(s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.33-2.34 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 4H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 1.92 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (20.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.57 g; 2.31 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1291.84 mg; 3.85 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.05 g; 0.10 mmol; 0.05 eq.)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (90.77 mg; 0.10 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認した。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc: Pet.エーテルを溶離剤として用いて精製し、7-[5-メトキシカルボニル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (400.00 mg, 31.8 %)を褐色半固形分として提供した。HPLC: 63.95 %純度。MS m/z = 546 [M+H]+。
5-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (100.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (3.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.09 ml; 0.53 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して添加した。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、アクリロイルクロリド(0.02 ml; 0.19 mmol; 1.10 eq.)を滴下して処理した。-10℃での撹拌を30分続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)により抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (0〜2%)を溶離剤として用いて精製し、5-(7-アクリロイル-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (15.00 mg, 17.2 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 94.57 %純度。MS m/z = 485[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.573-7.570 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 7H), 6.57-6.50 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.69-3.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 3.85 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 15.00 V)中の撹拌されている溶液に、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.06 g; 4.62 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(2.58 g; 7.69 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.09 g; 0.19 mmol; 0.05 eq.)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.18 g; 0.19 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認した。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。有機相を合わせ、水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-[5-メトキシカルボニル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g, 67.4 %)を薄オレンジ色固形分として提供した。HPLC: 91.90 %純度。 MS m/z = 532[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.53-3.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.44-3.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 1.4 (s, 9H)。
5-[5-メトキシカルボニル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g; 2.57 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(30.00 ml; 20.00 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応をTLCによりモニターした。反応の完了後に、混合物を真空下に濃縮し、5-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.30 g, 91.3 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 93.20 %純度。MS m/z = 517 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.7 (s, 2H), 7.59-7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 4H), 3.52-3.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.51-5.42 (d, J = 35.5 Hz, 2H), 3.19-3.14 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 3.1 (s, 9H)。
5-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.00 g; 1.80 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の4N HClを室温にて窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、5-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (800.00 mg, 83.7 %)を無色液体として提供した。HPLC: 78.62 %純度。MS m/z = 417.30 [M+H]+。
5-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (420.00 mg; 0.77 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (12.60 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.41 ml; 2.30 mmol; 3.00 eq.) を-10℃で窒素下に滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、アクリロイルクロリド(0.07 ml; 0.84 mmol; 1.10 eq.)で滴下して処理した。撹拌を-10℃で30分続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (0〜2%)を溶離剤として用いて精製し、5-(5-アクリロイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (130.00 mg, 35.4 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 97.86 %純度。MS m/z = 471 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H)。
5-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (400.00 mg; 0.88 mmol; 1.00 eq.)を乾燥DCM (12.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.47 ml; 2.64 mmol; 3.00 eq.) を-10℃で窒素下に滴下して加えた。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、E)-ブブト-2-エノイルクロリド(0.09 g; 0.88 mmol; 1.00 eq.)で滴下して処理した。-10℃での撹拌をさらに30分間続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応混合物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上に、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-[5-((E)-ブト-2-エノイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ [3,4-c]ピロール-2-イル]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (115.00 mg; 26.1 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 95.07 %純度。MS m/z = 485 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.13-6.97 (m, 6H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 3H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 3.85 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (40.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.00 g; 4.62 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(2.58 g; 7.69 mmol; 2.00 eq.)を室温で窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ブレットフォス(BrettPhos)(0.11 g; 0.19 mmol; 0.05 eq.)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.36 g; 0.38 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 45.2 %)を赤色固形分として提供した。HPLC: 90.40 % 純度。MS m/z = 464 [M+H]+(t-ブタノールの開裂)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.5 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.3 (s, 1H), 3.0 (s, 2H), 1.9 (s, 1H), 1.7 (s, 1H), 1.43-1.16 (m, 11H)。
5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 1.74 mmol; 1.00 eq.)のエタノール性アンモニア(20.00 ml; 407.56 mmol; 20.00 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了時に、混合物を真空下に濃縮し、3-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (800.00 mg, 82.5 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 90.50 %純度。MS m/z = 505 [M+H]+。
3-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の4N HClを室温で窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)の添加により中和し、DCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で中和した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮して、2 -(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (620.00 mg, 79.7 %)を淡褐色オイルとして提供した。HPLC: 90.50 %純度。MS m/z = 405 [M+H]+。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.32 mol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (4.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 ml; 0.48 mmol; 1.50 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。撹拌を-10℃の温度で15分間続け、その後、アクリロイルクロリド(0.01 ml; 0.16 mmol; 0.50 eq.)を滴下して加えた。-10℃での撹拌をさらに30分間続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水 (50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル (60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9:2)を溶離剤として用いて精製し、5-(1-アクリロイル-ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (22.00 mg, 14.6 %;)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 96.93 %純度。MS m/z = 459.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.64 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.48-7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 4H), 6.82-6.53 (m, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.86-5.82 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.39-3.81 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 1.99-1.98 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H)。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (320 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (9.60 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,Nジイソプロピルエチルアミン (0.34 ml; 1.92 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。撹拌を-10℃で15分間続け、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(67.50 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加えた。-10℃での撹拌をさらに30分間続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)により抽出した。有機層を塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (60.00 mg, 19.3 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HPLC: 95.03 %純度。MS m/z = 473 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.64 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.66-6.27 (m, 2H), 5.83-5.80 (m, 1H), 4.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.45 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。
5-ヨード-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 3.85 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 15.00 V)中の撹拌されている溶液に、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.94 g; 4.62 mmol; 1.20 eq.) を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロポキシ-4,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.11 g; 0.19 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.36 g; 0.38 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物を100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応混合物を室温に冷却した。反応物を水(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、25% EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチン酸メチル エステル (1.00 g; 48.0 %;褐色半固形分)として提供した。HPLC: 95.86% 純度。MS: m/z = 520.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 6H), 5.86 -5.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-4.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
メチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(4-フェノキシフェノキシ) ニコチネート(0.90 g; 1.89 mmol; 1.00 eq.)をメタノール性アンモニア(12.00 ml; 13.33 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応をTLCによりモニターした。反応の完了後に、反応混合物を真空下に濃縮し、4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.80 g; 79.0 %)を提供した。HPLC: 94.20%純度。 MS: m/z = 505.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13-6.97 (m, 9H), 5.74-5.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85-3.80 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.87-1.84 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.19 (m, 2H)。
4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (900.00 mg; 1.62 mmol; 1.00 eq.)のDCM (9.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (9.00 ml; 10.00 V)中の4N HClを室温で窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM/15%MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド (600 mg; 69.5 %;淡褐色ガム)を提供した。 HPLC: 75.85%純度。MS: m/z = 405.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.60 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.13-6.97 (m, 10H), 3.33 (s, 5H), 2.96-2.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.58-2.55 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.86-1.83 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H)。
2-(4-フェノキシフェノキシ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミドのDCM (10.00 ml; 50.00 V)中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン (0.20 ml; 1.12 mmol; 3.00 eq.)及びアクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.41 mmol; 1.10 eq.)を添加した。添加後に、反応混合物を室温で窒素下に1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応物を水 (20 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (2x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの水溶液(10%, 20 mL)及び水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(230〜400メッシュ)上で、ジクロロメタン中(1-2 %) メタノールを溶離剤として用いて精製した。生成物画分を回収し、そして減圧下に濃縮し、5-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (30 mg, 16.5 %) を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 95.03 %純度。MS m/z = 459 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.64 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.13-6.79 (m, 8H), 6.08 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.80-3.33 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.23 (s, 2H)。
2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml; 50.00 V)中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン (0.20 ml; 1.12 mmol; 3.00 eq.)及び (E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.04 ml; 0.37 mmol; 1.00 eq.)を添加した。添加後に、反応混合物を室温で窒素下に1時間撹拌した。反応の完了をTLCにより評価した。反応物を水(20 mL)の添加によりクエンチし、 そしてDCM (2x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、水性重炭酸ナトリウム(10%, 20 mL)及び水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(230〜400メッシュ)上で、ジクロロメタン中 (1〜2 %)メタノールを溶離剤として用いて精製した。得られた生成物画分を回収し、そして減圧下に濃縮し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-(4-フェノキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド (30.00 mg, 16.0 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 96.6 %純度。MS m/z = 473 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.63 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 7H), 6.68-6.50 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.23-3.17 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.22 (s, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル(1.50 g; 2.52 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.66 g; 3.03 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1.69 g; 5.05 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.06 g; 0.13 mmol; 0.05 eq.)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.24 g; 0.25 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc: Pet. エーテルを溶離剤として用いて精製し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (1.00 g, 59.1 %)を赤色ガムとして提供した。HPLC: 80.22 %純度。 MS m/z = 538 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78-7.76 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 1.80-1.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.4 (s, 9H) 。
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (1.00 g; 1.53 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(20.00 ml; 20.00 V)中の溶液を60℃で16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応混合物を真空下に濃縮し、{5'-カルバモイル-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.80 g, 96.4 %)を薄オレンジ色の固形分として提供した。HPLC: 96.10 % 純度。MS m/z = 523 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.74(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)。
{5'-カルバモイル-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.44 mmol; 1.00 eq.)のDCM (0.92 ml; 14.41 mmol; 10.00 eq.)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (3.60 ml; 14.41 mmol; 10.00 eq.)中の4N HClを室温にて窒素雰囲気下に滴下して添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15%MeOH (3 x 20 mL)で希釈した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に4-アミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (600.00 mg,79.7 %)を淡褐色オイルとして提供した。HPLC: 96.10 %純度。 MS m/z = 423 [M+H]+。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (2.00 g; 4.01 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (40.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.91 g; 4.81 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(2.69 g; 8.01 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.10 g; 0.20 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Pet エーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.20 g, 44.9 %)を赤色ガムとして提供した。HPLC: 78.57%純度。MS m/z = 524 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.70(dd, J = 3.3, -5.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.21-7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.4 (s, 9H)。
5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.20 g; 1.80 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(36.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液を60℃にて16時間シールされたチューブ中で加熱し、そして周囲温度に冷却した。TLCによる反応の完了後に、反応混合物を真空下に濃縮し、(1-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.90 g, 91.0 %)を黄色固形分として提供した。 HPLC: 93.5% 純度。MS m/z = 509 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.7 (s, 2H), 7.58-7.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 4H), 6.85-6.79 (m, 3H), 4.2 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.1 (s, 1H), 1.88-1.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.4 (s, 9H)。
(1-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.45 mmol; 1.00 eq.)のDCM (8.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (4.00 ml; 5.00 V)の4N HClで室温にて窒素雰囲気下に滴下して加えた。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物の完了後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (0.60 g, 93.0 %)を淡褐色ガムとして提供した。HPLC: 84.04% 純度。MS m/z = 409 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71- 7.70 (m, 2H), 7.55-7.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.30-7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.1 (s, 4H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.6 (s, 1H), 3.42-3.24 (m, 3H), 2.9 (s, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H)。
乾燥DCM (10.50 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.34 ml; 1.90 mmol; 3.00 eq.)を、-10℃にて窒素下に滴下して加えた。撹拌を-10℃で15分間続け、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.07 ml; 0.63 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物を、その後、-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLCにより評価)の後に、反応物を水 (50 mL)でクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.1)を溶離剤として用いて精製し、5-[3-((E)-ブト-2-エノイルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (155.00 mg, 49.6 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 96.26% 純度。MS m/z = 477 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.59-7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.35-7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.65-6.59 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 5.91-5.87 (dd, J = 15.3, 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.11-3.08 (dd, J = 9.78, 4.20 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.78-1.76 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.72 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1.86 g; 5.55 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.07 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.26 g; 0.28 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtoAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (1.20 g, 60.3 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 74.91 % 純度。MS m/z = 538 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.02 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.77-7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.6 (s, 1H), 1.4 (s, 9H)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸メチルエステル (1.20 g; 1.67 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(20.00 ml; 16.67 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応をTLCによりモニターした。反応の完了時に、反応混合物を真空下に濃縮し、tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-6-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート (0.90 g, 96.8 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 94.60 % 純度。MS m/z = 523 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 10H)。
{5'-カルバモイル-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (900.00 mg; 1.62 mmol; 1.00 eq.)のDCM (9.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (9.00 ml; 10.00 V)中の4N HClを滴下して室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水 (20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、3-アミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (800.00 mg, 83.4 %)を淡褐色ガムとして提供した。LCMS: 71.3 % 純度。MS m/z = 423 [M+H]+。
3-アミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (200.00 mg; 0.34 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.18 ml; 1.01 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。撹拌を-10℃で15分間続け、その後、アクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.37 mmol; 1.10 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で中和した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ) 上で、DCM:MeOH (9:1)を溶離剤として用いて精製し、3-アクリロイルアミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸 アミド (25.00 mg, 14.9 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 95.76% 純度。MS m/z = 477 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75-7.74 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.28-6.22 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.12-6.07 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (dd, J = 10.06, 2.28 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.84-2.79 (t, J = 9.84 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H) 。
3-アミノ-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (200.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.20 ml; 1.13 mmol; 3.00 eq.)を-10℃で窒素下に滴下して加えた。撹拌を-10℃で15分間続け、そして(E)-ブト-2-エノイルクロリド(39.63 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、3-((E)-ブト-2-エノイルアミノ)-6'-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-5'-カルボン酸アミド (50.00 mg, 26.4 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HPLC: 97.18 % 純度。 MS m/z = 491 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.76-7.74 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.97-6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 15.2, 6.9, Hz, 1H), 5.95-5.90 (dd, J = 15.3, 1.6 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 5H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン(30.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.77 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1.86 g; 5.55 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.07 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(0) (0.13 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の進行をTLCにより評価した。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水 (1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-{6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.20 g, 72.4 %)を薄オレンジ色の固形分として提供した。HPLC: 80.53 % 純度。MS m/z = 550 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.43 (m, 1H), 7.40-7.08 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 4H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)。
5-{6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.20 g; 1.99 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(24.00 ml; 20.00 V)中の溶液を60℃にて16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を真空下に濃縮し、5-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.90 g, 79.0 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 98.70 % 純度。MS m/z = 535.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.59-7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.08 (s, 4H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.52-3.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
5-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.90 g; 1.57 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の 4N HClを滴下して室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)で中和し、そしてDCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ニコチンアミド (0.80 g, 92.2 %)を淡褐色オイルとして提供した。HPLC: 73.65 % 純度。MS m/z = 435.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (bs, 2H)7.65-7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ニコチンアミド (400.00 mg; 0.66 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (12.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.35 ml; 1.97 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に加えた。撹拌を-10℃で15分間続けた。アクリロイルクロリド(0.05 ml; 0.66 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加え、そして反応混合物を-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLCにより評価)の後に、反応物を水(50 mL)でクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-(5-アクリロイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (120.00 mg, 36.7 %) を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 94.57 % 純度。MS m/z = 485.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.573-7.570 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 7H), 6.57-6.50 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.69-3.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (22.50 ml; 15.00 V)中の撹拌されている溶液に、3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.63 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロポキシ-4,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.08 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (261.77 mg; 0.28 mmol; 0.10 eq.)により処理した。反応混合物を100℃に16時間加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却した。反応物を水(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水 (1 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、25% EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g, 67.0 %)を褐色半固形分として提供した。 HPLC 94.57 % 純度。MS m/z = 524.30 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.20-6.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.76-1.75 (d, J = 6.20 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) 。
5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.00 g; 1.88 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(30.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の完了時に、混合物を真空下に濃縮し、3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.80 g, 82.0 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 98.16 % 純度。MS m/z = 453 [M+H]+ (t-ブタノールの開裂)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.62-7.39 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.07-6.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800.00 mg; 1.55 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の4N HClを滴下して室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物の完了後に、それを減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15% MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (600.00 mg, 76.8 %)を無色透明な液体として提供した。HPLC 65.45 % 純度。MS m/z = 409 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 5H), 7.06-6.34 (m, 3H), 5.91-5.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.88-2.32 (m, 3H), 1.53 -1.52(d, J = 5.1 Hz, 1H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (4.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.24 ml; 1.35 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。撹拌を-10℃で15分間続けた。アクリロイルクロリド(0.05 ml; 0.66 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加え、そして反応混合物を-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9:1)を溶離剤として用いて精製し、5-(1-アクリロイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (30.00 mg, 13.8 %)を淡褐色固形分として提供した。HPLC: 95.45% 純度。MS m/z = 463 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.47 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 5H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.16-6.08 (m, 2H), 5.66 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.49-1.23 (m, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (500.00 mg; 1.12 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (10.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.59 ml; 3.36 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。撹拌を15分間続け、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.08 ml; 0.90 mmol; 0.80 eq.)を滴下して加えた。-10℃での撹拌を30分間続けた。反応の完了(TLCにより評価)の後に、反応物を水(50 mL)でクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9:1)を溶離剤として用いて精製し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (100.00 mg; 0.21 mmol; 18.4 %)を淡褐色固形分として 提供した。HPLC: 94.73 % 純度。MS m/z = 477 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 2H), 7.64-7.63 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.29-6.25(d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12-6.06 (dd, J = 16.7, 6.9 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.86-3.42 (m, 4H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 4H)。
例221
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.72 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1.86 g; 5.55 mmol; 2.00 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ブレットフォス(BrettPhos) (0.08 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.26 g; 0.28 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応の完了時に(TLCによりモニター)、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。その後、セライトをEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120 メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.30 g, 73.1 %)を赤色固形分として提供した。HPLC: 83.85 % 純度。MS m/z = 552 [M+H]+。
5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (1.30 g; 2.19 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(20.00 ml; 407.56 mmol; 15.38 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了時に、混合物を真空下に濃縮し、3-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.10 g; 75.1 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 78.04 % 純度。MS m/z = 523 [M+H]+。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml; 50.00 V)中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン (0.17 ml; 0.94 mmol; 3.00 eq.)及びアクリロイルクロリド(0.03 ml; 0.35 mmol; 1.10 eq.)を添加した。添加後に、反応混合物を室温で窒素下に1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応物を水(20 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (2x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの水溶液(10%, 20 mL)及び水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、減圧下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(230〜400メッシュ)上で、ジクロロメタン中(1〜2 %)メタノールを溶離剤として用いて精製した。得られた生成物画分を合わせ、そして真空下に濃縮し、1'-アクリロイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸アミド (30.00 mg, 20.2 %)を淡黄色固形分として提供した。 HPLC: 96.61 % 純度。MS m/z = 477[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.69 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 7.48-7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.59 (m, 3H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.88-5.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68-5.56(m, 1H), 4.39-3.81 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-ニコチンアミド (550.00 mg; 0.84 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (16.50 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.22 ml; 1.26 mmol; 1.50 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(44.33 mg; 0.42 mmol; 0.50 eq.)で滴下して処理した。その後、反応混合物を-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLC及びLC/MSによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を分取HPLC (SUNFIRE C8 カラム(30 x 250), 10 ミクロン; 移動相A: 水中0.1% TFA、移動相B: アセトニトリル; 流速: 20ml/min)により精製した。生成物画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をDCM (25mL)で希釈し、NaHCO3 水溶液(20 ml)、水及び塩水で洗浄し、その後、 Na2SO4.上で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮した。得られた黄色粘性固形分をGenevac エバポレーターを用いて12時間乾燥し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (65.00 mg, 15.5 %;)を淡黄色固形分として提供した。 HPLC 98.18 % 純度。MS m/z = 491.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.48 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.68-6.27 (m, 2H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.39-3.80 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (22.50 ml; 15.00 V)中の撹拌されている溶液に、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.68 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロポキシ-4,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.08 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.26 g; 0.28 mmol; 0.10 eq.)で処理した。反応混合物を100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターしたとおり)の後に、反応混合物を室温に冷却した。反応物を水(100 mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、25% EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチン酸メチルエステル (850.00 mg, 33.4 %)を褐色半固形分として提供した。HPLC: 58.60% 純度。 MS m/z = 537.70 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.07-6.91 (m, 5H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.89-5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.87-1.85 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.17 (m, 3H)。
4-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (900.00 mg; 0.98 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(12.00 ml; 13.33 V)中の溶液を60℃に16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了後に、混合物を真空下に濃縮し、4-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600.00 mg, 80.4 %)を提供した。 HPLC 68.75 % 純度。MS m/z = 466.70 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.63 (m, 3H),7.44-7.37 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 5.75 -5.73(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85-3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 1.87-1.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.23-1.20 (m, 3H)。
4-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.60 g; 1.08 mmol; 1.00 eq.)のDCM (6.00 ml; 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (6.00 ml; 10.00 V)中の4N HClを滴下して室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15%MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド (0.50 g, 54.8 %)を淡褐色ガムとして提供した。 HPLC: 68.75 % 純度。MS m/z = 423.0 [M+H]+。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド (200.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (6.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N, N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 ml; 0.71 mmol; 3.00 eq.) を滴下して-10℃で窒素下に添加した。反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、その後、アクリロイルクロリド (0.02 ml; 0.24 mmol; 1.00 eq.)で滴下して処理した。-10℃での撹拌を30分間続けた。反応の完了(TLC及びLC/MSによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水 (1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を分取HPLC (SUNFIRE C8 カラム, (30 x 250), 10 ミクロン; 移動相A: 水中0.1% TFA, B: アセトニトリル; 流速: 20 ml/min)により精製した。生成物画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をDCM (25mL)で希釈し、NaHCO3 水溶液(20 ml)、水及び塩水溶液で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮した。得られた黄色粘性固形分をGenevac evaoporatorで12時間乾燥し、5-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルアミノ)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (17.00 mg; 14.7 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 97.08 % 純度。MS m/z = 477 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.64 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.96-6.93 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.10-6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.78-5.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67-5.64(dd, J = 10.4, 2.4Hz, 1H), 4.26-4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.00-3.96 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.25-3.19 (t, J = 11.40 Hz, 1H), 2.94-2.88 (t, J = 11.16 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.24 (d, J = 13.76 Hz, 2H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ニコチンアミド (300.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (9.00 ml; 30.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.29 ml; 1.62 mmol; 3.00 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。10℃での撹拌を15分間続け、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(56.91 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-10℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を分取HPLC (SUNFIRE C8 カラム (30 x 250), 10ミクロン; 移動相A: 水中0.1% TFA; 移動相B: アセトニトリル; 流速: 20ml/min)に供した。生成物画分を合わせそして濃縮した。残留物をDCM (25mL)で希釈し、NaHCO3 水溶液(20 ml)、水及び塩水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた黄色粘性固形分をGenevac エバポレーターで12時間乾燥し、5-[1-((E)-ブト-2-エノイル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (15.00 mg, 5.6 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC 97.99 % 純度。MS m/z = 491 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66-7.64 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.53-6.49 (dd, J = 14.9 ,1.6Hz, 1H), 5.77-5.75 (d, J = 8.3, Hz, 1H), 4.24-4.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52-3.49 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.2 (s, 3H)。
2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-ニコチン酸メチルエステル (1.50 g; 2.77 mmol; 1.00 eq.)の1,4-ジオキサン (30.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.82 g; 3.33 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸セシウム(1.86 g; 5.55 mmol; 2.00 eq.)を室温で窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気し、その後、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(0.07 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)及びトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.13 g; 0.14 mmol; 0.05 eq.)で処理した。反応混合物をシールされたチューブ中で100℃に16時間加熱した。反応完了時に(TLCによりモニター)、混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 mL)で洗浄した。ろ液を水(1x 50 mL)及び塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120 メッシュ)上で、(3:7) EtOAc:Petエーテルを溶離剤として用いて精製し、7-{6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル}-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.70 g;; 26.8 %)を褐色半固形分として提供した。HPLC: 59.74% 純度。MS: m/z = 563.70 [M+H]+。
7-{6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル}-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.70 g; 0.74 mmol; 1.00 eq.)のメタノール性アンモニア(14.00 ml; 20.00 V)中の溶液を60℃で16時間シールされたチューブ中で加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応の完了後に、混合物を真空下で濃縮し、7-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.50 g; 99.6 %)を黄色固形分として提供した。HPLC: 81.12% 純度。MS: m/z = 493.70 [M+H]+。 1H NMR( 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (bs, 1H), 7.57-7.37 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.08 (s, 4H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
7-{5-カルバモイル-6-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (400.00 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)のDCM (10.00 ml)中の撹拌されている溶液に、1,4-ジオキサン (10.00 ml)中の4N HClで滴下して室温で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)の添加により中和し、そしてDCM:15%MeOH (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60〜120メッシュ)上で、DCM:MeOH (9.5:0.5)を溶離剤として用いて精製し、5-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (0.30 g; 44.4 %; 淡褐色オイル)を提供した。 HPLC: 45.50% 純度。MS: m/z = 449.30 [M+H]+。
5-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (150.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)の乾燥DCM (3.00 ml; 20.00 V)中の撹拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 ml; 0.23 mmol; 1.50 eq.)を滴下して-10℃で窒素下に添加した。撹拌を-10℃で15分間維持し、その後、(E)-ブト-2-エノイルクロリド(0.01 ml; 0.08 mmol; 0.50 eq)を滴下して加えた。撹拌を-10℃で30分間続けた。反応の完了(TLCによりモニター)の後に、反応物を水(50 mL)の添加によりクエンチし、そしてDCM (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を分取HPLC (SUNFIRE C8 カラム(30 x 250), 10ミクロン; 移動相A: 水中0.1% TFA、移動相B: アセトニトリル; 流速: 20ml/min)により精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をDCM (25 mL)で希釈した。DCM溶液をNaHCO3 水溶液(20 ml)、水及び塩水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた黄色粘性固形分をGenevac エバポレーターで12時間乾燥し、5-[7-((E)-ブト-2-エノイル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル]-2-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-ニコチンアミド (15.00 mg; 18.8 %)を淡黄色固形分として提供した。HPLC: 99.70% 純度。MS: m/z = 517.30 [M+H] + ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 7.58 -7.57(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.08 (s, 4H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 3.65-3.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 4H)。
マグネチックスターバーを含む250mL丸底フラスコにおいて、4-ヒドロキシ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸 (12 g, 64.45 mmol, 1.00 eq.)を塩化チオニル(120 mL)中に懸濁させた。得られた溶液を18時間80℃で撹拌し、その後、減圧下に濃縮し、酸塩化物中間体を提供した。
マグネチックスターバーを含む100mL丸底フラスコにおいて、4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (4.50 g, 22.10 mmol, 1.00 eq.)を45 mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させた。撹拌されている溶液に、4-フェノキシフェノール (4.11 g, 22.07 mmol, 1.00 eq.)及びCs2CO3 (14.40 g, 44.20 mmol, 2.00 eq.)を室温にて添加した。得られた溶液を3時間、50℃で撹拌した。その後、反応物を50 mLの水の添加によりクエンチし、そして混合物を酢酸エチル (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにおいて、ジクロロメタン中のメタノール(1%〜15%の勾配)で溶離して精製し、3g (38%)の2-(メチルスルファニル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドを白色固形分として提供した。
マグネチックスターバーを含む250mL丸底フラスコにおいて、2-(メチルスルファニル)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (2.00 g, 5.66 mmol, 1.00 eq.)を200 mLのジクロロメタン中で溶解した。撹拌されている溶液に、mCPBA (2.44 g, 14.14 mmol, 2.50 eq.)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)の添加によりクエンチし、そして混合物を酢酸エチル (3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、2 g (92%, 粗製収率)の2-メタンスルホニル-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドを白色固形分として提供した。
マグネチックスターバーを含む50mL丸底フラスコにおいて、2-メタンスルホニル-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (500 mg, 1.3 mmol, 1.00 eq.)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解した。撹拌されている溶液に、tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(390 mg, 1.9 mmol, 1.50 eq.)及びDIEA (260 mg, 2.0 mmol, 1.60 eq.)を室温で添加した。得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。その後、反応物を10 mL の水の添加によりクエンチし、そして混合物を酢酸エチル (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール(1%〜15%勾配)で溶離して精製し、463 mg (2工程で61%)のtert-ブチル 3-[[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固形分として提供した。
4-(4-フェノキシフェノキシ)-2-[(ピペリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド:
マグネチックスターバーを含む25mL丸底フラスコにおいて、tert-ブチル3-[[5-カルバモイル-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq.)を、HClのメタノール中の溶液(4N, 10 mL)中に溶解させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、120 mg (粗製収率)の4-(4-フェノキシフェノキシ)-2-[(ピペリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミドを黄色固形分として提供した。
2-[(1-シアノピペリジン-3-イル)アミノ]-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド (239)
マグネチックスターバーを含む25mL丸底フラスコにおいて、4-(4-フェノキシフェノキシ)-2-[(ピペリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド (50 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq.)をジクロロメタン(4 mL)及び水(1 mL)中に溶解させた。撹拌されている溶液に、臭化シアン(19.6 mg, 0.19 mmol, 1.50 eq.)及び重炭酸ナトリウム(41 mg, 0.49 mmol, 4.00 eq.)を室温にて添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出し、そして有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物(60 mg)を分取-HPLCにより精製した: カラム: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150mm, 5um; 移動相: 水中MeCN (10 mM NH4HCO3を含む);方法: 8分で30%〜75%の勾配。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、40 mg (75%)の2-[(1-シアノピペリジン-3-イル)アミノ]-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドをオフホワイト色の固形分として提供した。 HPLC: 99.3% 純度。MS: m/z = 431.1 [M+H]+。 VT 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 353K, ppm): δ 8.68 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 7H), 3.55 (br s, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H)。
2-([2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]アミノ)-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド 17 mg (8%)を、2-メタンスルホニル-4-(4-フェノキシフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド、tert-ブチル6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法19A, 19B及び19Cを用いて調製した。HPLC: 99.0% 純度。MS: m/z = 443.1 [M+H]+。 VT 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 353K, ppm): δ 8.64 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 7H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 2.36 (br s, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H)。
マグネチックスターバーを含む250mL丸底フラスコにおいて、メチル2-クロロ-5-ヨードピリジン-3-カルボキシレート(5.00 g, 16.81 mmol, 1.00 eq.)をN,N-ジメチルフォルムアミド (100 mL)中にN2 雰囲気下に溶解させた。撹拌されている溶液に、4-フェノキシフェノール (3.13 g, 16.81 mmol, 1.00 eq.)及び炭酸カリウム(4.65 g, 33.65 mmol, 2.00 eq.)を室温にて添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、そして150 mL H2Oによりクエンチした。沈殿が起こり、その後、固形分をろ過により回収し、そして100℃の炉内で減圧下に乾燥し、5 g (65%)のメチル5-ヨード-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートを白色固形分として提供した。
マグネチックスターバーを含む25mL丸底フラスコにおいて、メチル5-ヨード-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(447.00 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.)を5 mLのジオキサン中に溶解した。撹拌されている溶液に、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(223.39 mg, 1.20 mmol, 1.20 eq.)、Pd2(dba)3.CHCl3 (51.73 mg, 0.05 mmol)、RuPhos (46.64 mg, 0.10 mmol, 0.10 eq.)及びCs2CO3 (651.31 mg, 2.00 mmol, 2.00 eq.)を、N2 雰囲気下に室温で添加した。得られた混合物をN2 フローにより5分間脱気し、その後、16時間 90℃で撹拌した。反応混合物を20 mLのH2Oで希釈し、そして酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル(5%〜30% 勾配)により溶離して精製し、70 mg (13%)のメチル5-([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-3-イル]アミノ)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレートを褐色オイルとして提供した。
マグネチックスターバーを含む10-mLのシールされたチューブにおいて、メチル 5-([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-3-イル]アミノ)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(70 mg, 0.14 mmol, 1.00 eq.)を、NH3 のメタノール中の溶液(10%, 2 mL)に室温にて溶解した。その後、得られた溶液を16時間、50℃撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、55 mg (77%, 粗製収率)のtert-ブチル3-[[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレートを黄色固形分として提供した。
5-[(1-シアノピロリジン-3-イル)アミノ]-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド 30 mg (65%)を、tert-ブチル 3-[[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法19B及び19Cを用いて調製した。 HPLC: 99.4% 純度。MS: m/z = 416.1 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.14-6.99 (m, 7H), 6.12 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H); 1.86-1.85 (m, 1H)。
5-[(1-シアノピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド 30 mg (51%)を、メチル5-ヨード-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート、メタノール中NH3 (10%)、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法20B, 20C, 19B及び19Cを用いて調製した。 HPLC: 99.4% 純度。 MS: m/z = 430.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 7.70-7.67 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H),7.03-6.99 (m, 4H), 5.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.52-3.41(m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.39-1.37(m, 1H)。
5-[(1-シアノピペリジン-3-イル)アミノ]-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド (20 mg) (62%)を、メチル5-ヨード-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキシレート、tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート、メタノール中NH3 (10%)、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法20B, 20C, 19B及び19Cを用いて調製した。 HPLC: 99.8% 純度。MS: m/z = 430.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 7.73-7.64 (m, 3H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.14-6.99 (m, 7H), 5.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H)。
5-[(1-シアノピロリジン-3-イル)アミノ]-2-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド 20 mg (19%)を、メチル2-クロロ-5-ヨードピリジン-3-カルボキシレート、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノール、tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート、メタノール中NH3 (10%)、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法20A, 20B, 20C, 19B及び19Cを用いて調製した。 HPLC: 99.0% 純度。MS: m/z = 452.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.11-6.10 (s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H)。
マグネチックスターバーを含む250 mL丸底フラスコにおいて、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボン酸 (10.00 g, 52.08 mmol, 1.00 eq.)を60 mL のジクロロメタン中に0℃で溶解させた。撹拌されている溶液に、塩化オキサリル(oxalic dichloride) (6.61 g, 52.08 mmol, 1.00 eq.)のN,N-ジメチルホルムアミド (0.56 mL)中の溶液を、滴下して25分間にわたって0℃で添加した。得られた溶液を30分間室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酸塩化物中間体を提供した。
マグネチックスターバーを含む50-mL丸底フラスコにおいて、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボキサミド (2.00 g, 10.47 mmol, 1.00 eq.)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させた。撹拌されている溶液に、4-フェノキシフェノール (2.05 g, 11.01 mmol, 1.10 eq.)及びCs2CO3 (7.51 g, 23.05 mmol, 2.20 eq.)を添加した。得られた溶液を16時間室温にて撹拌した。その後、反応混合物を5 mL H2Oで希釈し、そして酢酸エチル (3 x10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにおいて、石油エーテル中の酢酸エチル(5%〜45%の勾配)により溶離して精製し、2.95 g (83%)の5-クロロ-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミドを白色固形分として提供した。
マグネチックスターバーを含む30mLマイクロ波バイアルにおいて、5-クロロ-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド (100.00 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq.)、tert-ブチル4-(テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート(108.89 mg, 0.35 mmol, 1.20 eq.)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (23.97 mg, 0.03 mmol, 0.10 eq.)及びCs2CO3 (210.35 mg, 0.65 mmol, 2.20 eq.)を、ジオキサン (2 mL)及び水(0.2 mL)中で混合した。得られた混合物をマイクロ波を3時間140℃で照射した。その後、反応混合物を5 mL H2Oで希釈し、そして酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにおいて、石油エーテル中の酢酸エチル(5%〜45%の勾配)で溶離して精製し、105 mg (73%)のtert-ブチル4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレートを淡黄色固形分として提供した。
マグネチックスターバーを含む50-mL丸底フラスコにおいて、tert-ブチル 4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート (623.00 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq.)をメタノール(10 mL)中に溶解させた。撹拌されている溶液に、炭素上パラジウム(271.97 mg, 2.56 mmol, 2.00 eq.)をN2 雰囲気下に添加した。その後、丸底フラスコを空にし、そして水素を装填した。子の手順を3回繰り返した。その後、反応混合物を1.5時間室温にてH2 雰囲気下に撹拌した。懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮し、434 mg (69%, 粗製収率)のtert-ブチル4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを白色固形分として提供した。
5-(1-シアノピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド 30 mg (19%)を、tert-ブチル4-[5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法19B及び19Cを用いて調製した。HPLC: 99.4% 純度。MS: m/z = 415.0 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 8.11-8.10 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.79-7.77 ( m, 2H), 7.43-7.38 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.14-7.02 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H)。
5-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド 25 mg (13%)を、5-クロロ-2-(4-フェノキシフェノキシ)ピリジン-3-カルボキサミド、tert-ブチル3-(テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート、Pd/C、MeOH中HCl(4N)及び臭化シアンから、方法21B, 21C, 19B及び19Cを用いて調製した。 HPLC: 98.3% 純度。MS: m/z = 401.1 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 8.15-8.09(m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.12-7.02 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 5H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H)。
5-[(3R)-1-シアノピペリジン-3-イル]-2-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド (20 mg, 13% 全体収率)を、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボキサミド、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノール、tert-ブチル5-(テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート、Pd/C、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法21A, 21B, 21C, 19B及び19Cを用いて調製した。ラセミ混合物を、その後、キラル-HPLCにより精製し、エナンチオマーを分離した。HPLC: 98.6% 純度。MS: m/z = 451.1 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 8.11-8.08 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 4H)。
5-[(3S)-1-シアノピペリジン-3-イル]-2-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノキシ]ピリジン-3-カルボキサミド (20 mg, 13%全体収率)を、2,5-ジクロロピリジン-3-カルボキサミド、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェノール、tert-ブチル5-(テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート、Pd/C、MeOH中HCl (4N)及び臭化シアンから、方法21A, 21B, 21C, 19B及び19Cを用いて調製した。その後、ラセミ混合物をキラル-HPLCにより精製し、エナンチオマーを分離した。PLC: 94.6% 純度。MS: m/z = 451.1 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm ): δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.01- 6.99 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H)。
アッセイ A: BTK IC50 酵素アッセイ
以下はBTK酵素に対する化合物の固有効力を測定するために使用されるミクロ流体のオフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを記載する。本発明の実施形態により記載される化合物はこのプロトコルを使用して分析されたものであり、それによるデータは表2内に「時間依存性BTK酵素アッセイIC50」で示されるカラム内に記録されている。これらのIC50値はA<100nM, B<1μM及びC>1μMg範囲で記録されている。
本発明の実施形態により記載される化合物を時間依存性PMBCアッセイを用いて分析した。それによるデータは表2内に「時間依存性PBMC アッセイIC50」で示されるカラム内に記録されている。これらのIC50値はI<1μM及びII>1μM範囲で記録されている。
本発明の実施形態により記載される化合物をヒト全血アッセイを用いて分析した。それによるデータは表2内に「時間依存性ヒト全血BTK酵素アッセイIC50」で示されるカラム内に記録されている。これらのIC50値はI<1μM及びII>1μM範囲で記録されている。
+ >5μM;
++ >1〜5μM;
+++ 0.1〜1μM;
++++ <0.1μM
医薬製剤
(A)注射バイアル:本発明に係る活性成分100g及びリン酸水素二ナトリウム5gの3lの二回蒸留した水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH 6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下でシールする。各注射バイアルは5 mgの活性成分を含む。
Claims (20)
- 式Iの化合物又はその医薬上許容される塩。
環Aはピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンから選ばれる、1又は2個の窒素を有する6員ヘテロアリール環であり、
R2は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、 -OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2から選ばれ、
R3 は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2から選ばれ、
ここで、R2又は R3 の少なくとも1つは-C(O)N(R)2又はCNであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の2つのR基はそれらが結合している原子と一緒に、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成しており、その各々は場合により置換されていてよく、
LはC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、及び、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選ばれ、その各々が場合により置換されていてよい二価基であり、又は、
Lは、C1-6 脂肪族-C3-10アリール、C1-6 脂肪族-3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC1-6 脂肪族-3〜7 員複素環、及び、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC1-6脂肪族-5〜6 員単環式ヘテロアリール環から選ばれ、その各々が場合により置換されていてよい二価基であり、
Y はO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2又はN(R)であり、又は、Yは存在せず、
R1 はC1-6 脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
XはO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、−NRC(O)N(R)、-NRSO2又はN(R)であり、又は、Xは存在せず、そして
R4 は水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
X-R4は存在しない)。 - R2 は水素、ハロゲン、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、R3は水素、ハロゲン、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、R2又はR3の少なくとも1つは-C(O)N(R)2である、請求項1記載の化合物。
- Lは、
- Yは、
- XはO、C(O)NH、-NHC(O)、NH又はN(Me)であり、又は、Xは存在しない、請求項1記載の化合物。
- R4 は水素、メチル、
- X-R4 は存在しない、請求項1記載の化合物。
- 式I-a1
- R2 は-C(O)NH2であり、そしてR3 は存在しない、請求項8記載の化合物。
- XはOであり、そしてR4 は
XはNHであり、そしてR4 は
- 式I-c1:
- R2 は-C(O)NH2であり、そしてR3 は存在しない、請求項11記載の化合物。
- XはOであり、そしてR4 は
- 表1から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物、及び、医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
- 患者又は生物学的サンプルにおけるBTK又はその変異体の活性を阻害するための方法であって、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩を前記患者に投与する工程又は前記生物学的サンプルを請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
- 患者におけるBTK-媒介性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする前記患者に請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 対象における狼瘡を治療するための方法であって、前記対象に対して請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含む、方法。
- BTK-媒介性疾患の予防的処置又は治療的処置のための医薬の製造のための、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1記載の式Iの化合物の製造方法であって、
式(II):
X、X1及びX2は請求項1に規定されるとおりである)の化合物を、
式I:
の化合物を生じるように化合物と反応させる工程を含む、方法。
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