JP6741343B2 - プロペラン誘導体および合成 - Google Patents
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本出願と共に提出する出願データシートまたは願書等において、外国または国内の優先権主張が特定される、あらゆる出願を、米国特許法施行規則1.57、ならびに第4.18規則および第20.6規則の下に、本明細書中に参照により援用する。
有機合成化学における試薬として有用な有機小分子の新しいカテゴリーが、非常に必要とされている。1060の炭素含有小分子の可能性が推定されているが、公知の反応と容易に入手可能な出発物質(または「構成要素」)とを使用して、効果的かつ効率的に合成し得るのは、それらのうちのほんの一部である。新しい構成要素、または公知であるが高価な構成要素の効率的な合成方法により、例えば、製薬分野、農芸化学分野、ポリマー分野、先端材料分野、およびその他の努力が必要とされる多くの分野等において、探査に利用できる化学的環境を拡げることができる。
ひずみが大きい環(highly ring-strained)であるにもかかわらず、ビシクロ[1.1.1]ペンタンは、非常に安定である。単離されたビシクロ[1.1.1]ペンタンの最初の例は、1964年にWiberg(Wiberg et al. Tetrahedron Lett.1964, 531-4)によって報告された。しかしながら、難しく、低い収率の化学的性質により、ビシクロ[1.1.1]ペンタン分野の発展は、緩やかであった。約20年後、生産性の高いBCPへの経路が、Wiberg(Wiberg et al. J.Am.Chem. Soc. 1982, 104, 5239-40)により発見され、Sziemes(Semmler et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6410-11)により、ひずみが大きい環の[1.1.1]プロペランを出発物質として利用する経路がさらに開発された。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下に示すように定義される。
用語 定義
EtOAc 酢酸エチル
THF テトラヒドロフラン
NMP N−メチル−2−ピロリドン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
MTBE メチル(tert−ブチル)エーテル
基が「置換されていてもよい」ものとして記載されている場合は常に、その基は、示された1以上の置換基による非置換型または置換型であり得る。同様に、基が「非置換型または(もしくは)置換型」として記載されている場合に、置換されているならば、置換基は、示された1以上の置換基から選択されている。置換基が全く示されていないならば、示された「置換されていてもよい」または「置換型」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、(ヘテロシクリル)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換型アミノ基、および二置換型アミノ基からそれぞれ独立して選択された1個以上の基で置換されていることを意味する。
び窒素が挙げられる。本定義が、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメート等のオキソ系およびチオ系を含むように、ヘテロ環は、1以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでもよい。環が二環以上の多環から成る場合、環は、互いに、縮合またはスピロの形式で連結していてもよい。さらに、ヘテロ脂環(heteroalicyclic)の中のどの窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式(heteroalicyclic)基は、非置換型または置換型であってもよい。このような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロ脂環式(heteroalicyclyl)」基として、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,2−ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキソラン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,3−オキサチオラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルフォリン、チアモルフォリンスルホキシド、チアモルフォリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、3,4−メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定はされない。
水素を置換することによって、および/または同じ炭素上の両方の水素をシクロアルキル基(例えば、
)で置換することによって、置換され得る。
シエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、および2,2−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定はされない。ヒドロキシアルキルは、置換型または非置換型であってもよい。
本明細書に開示される一部の実施形態は、[1.1.1]プロペラン;第8族遷移金属化合物;水素化物源;および、ビシクロ[1.1.1]ペンタンが置換基で置換されるように、前記置換基の全部または一部を与え得る試薬、を混合することを含み得る、置換型ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物の製造方法に関する。
al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13588-13591 および Lo et al., J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(4), 1304-1307に記載されているように、オレフィンの反応で成功することが示されているが、水素化物を添加し、[1.1.1]プロペランを官能化して、官能化ビシクロ[1.1.1]ペンタンを生成させる、鉄が介在する(または第8族遷移金属が介在する)過程は、知られていない。
スキーム1
3484-3492、およびLynch et al., Org. Synth. 1998, 75, 98-105に記載されている。適当な方法の一例をスキーム2に示す。
スキーム2
当業者は、第8族が以下の元素:鉄、ルテニウム、オスミウム、およびハッシウムを含むことを理解する。いくつかの実施形態において、第8族遷移金属化合物は、鉄系遷移金属化合物であり得る。遷移金属化合物の酸化状態は、変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、鉄の酸化状態は、Fe(II)であり得、このとき、第8族遷移金属化合物は、Fe(II)系遷移金属化合物である。その他の実施形態において、鉄の酸化状態は、Fe(III)であり得、このとき、第8族遷移金属化合物は、Fe(III)系遷移金属化合物である。第8族遷移金属化合物は、塩、溶媒和物(一溶媒和物(mono-solvates)および過溶媒和物(per-solvates)を含む)、または水和物(一水和物および過水和物(per-hydrates)を含む)であり得る。
タロシアニン、酢酸鉄(II)、塩化鉄(II)、テトラフルオロホウ酸鉄(II)。第8族遷移金属化合物は、市販されている、かつ/または、第8族遷移金属化合物は、当業者に知られている方法を使用して製造され得る。
様々な試薬を使用して、置換基の全部または一部をビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物に与え得る。いくつかの実施形態において、試薬は、求電子試薬として機能することができ、求核試薬を捕捉することができる。その他の実施形態において、試薬は、炭素ラジカル種のラジカル補足剤として機能して、置換型BCPを与えることができる。
様々な試薬は、水素を[1.1.1]プロペランに与えるように使用され得る。本明細書で使用される場合、「水素化物源」は、H−またはHラジカル(H・)を与え得る試薬である。適当な水素化物源は、水素化物を[1.1.1]プロペラン、または第8族遷移金属化合物の金属中心に転移させて、金属−水素化物錯体を与え得る。
1]プロペランおよび/または水素化物源よりも多いことがあり得る。その他の実施形態において、水素化物源は、[1.1.1]プロペランおよび/または置換基の全部または一部を与え得る試薬よりも多いことがあり得る。さらなる他の実施形態において、[1.1.1]プロペランは、水素化物源および/または置換基の全部または一部を与え得る試薬よりも多いことがあり得る。上回る量は、変わり得る。例えば、上回る量は、約1.5倍以上、約2倍以上、約3倍以上、または約4倍以上であり得る。いくつかの実施形態において、水素化物源の量に対する[1.1.1]プロペランの量は、約0.75当量〜約2当量の範囲内にあり得る。いくつかの実施形態において、水素化物源の量に対する[1.1.1]プロペランの量は、約1当量〜約1.5当量の範囲内にあり得る。いくつかの実施形態において、置換基の全部または一部を与え得る試薬の量に対する[1.1.1]プロペランの量は、約0.8当量〜約4当量の範囲内にあり得る。いくつかの実施形態において、置換基の全部または一部を与え得る試薬の量に対する[1.1.1]プロペランの量は、約1.2当量〜約3当量の範囲内にあり得る。その他の実施形態において、[1.1.1]プロペラン、第8族遷移金属化合物、水素化物源、および置換基の全部または一部を与え得る試薬のうち1つ以上は、他の1つ以上の上記化合物とほぼ等しいモル数であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、1つ以上の追加の化合物を含み得る。例えば、本明細書に記載の方法は、開始剤として作用し得る追加の化合物も含み得る。開始剤は、反応性のラジカル種を生成させて、反応を促進し得る。
本明細書に記載の方法において、様々な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、アルコール系溶媒であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において、共溶媒を使用することができる。適当な溶媒および共溶媒として、エタノール、メタノール、イソプロパノール、H2O、THF、NMP、DMF、DMSO、MTBE、CH3CN、CH2Cl2、トルエン、またはジオキサン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、溶媒は、H2Oであり得る。その他の実施形態において、溶媒は、THFであり得る。さらなる他の実施形態において、溶媒は、エタノールであり得る。またさらなる他の実施形態において、溶媒は、メタノールであり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、Et2Oであり得る。いくつかの実施形態において、共溶媒の組み合わせは、H2OおよびTHFであり得る。その他の実施形態において、共溶媒の組み合わせは、Et2OおよびMeOHであり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロパノールであり得る。
本明細書に与えられる方法を、様々な温度で実施し得る。さらに、温度を、方法の間、低下および/または上昇させることができる。いくつかの実施形態において、温度は、約−5℃〜約30℃の範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、温度は、室温(約25℃)であり得る。その他の実施形態において、温度は、約0℃であり得る。いくつかの実施形態において、温度は、30℃より高温であり得る。その他の実施形態において、温度は、0℃未満であり得る。
本明細書に開示される一部の実施形態は、式(I)の化合物に関する。
式中、R1は、−N3、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−SCN、−NCO、−NO、−C(=NOR2)(CN)、−CH(=NOR2)、−COH、置換されていて
もよいC1〜30アルキル、置換されていてもよいC2〜30アルケニル、置換されていてもよいC2〜30アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアシルアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアリールチオ、または置換されていてもよいアルキルチオであり得;かつ、R2は、(C1〜C10)アルコキシ、置換されていてもよいC1〜30アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいアミノアルキル、または置換されていてもよいアルキルアミノであり得る。
おいて、R1は、置換されていてもよいC2〜30アルキニルであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよいシクロアルキルであり得る。その他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいシクロアルケニルであり得る。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいシクロアルキニルであり得る。またさらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアリールであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。その他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクリルの例として、それぞれ、置換されていてもよい単環アリール、置換されていてもよい単環ヘテロアリール、および置換されていてもよい単環ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定はされない。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアリール(C1〜6アルキル)であり得る。またさらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)であり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)であり得る。その他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアルコキシであり得る。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアシルであり得る。またさらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアミノであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよいアルコキシアルキルであり得る。その他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアシルアルキルであり得る。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアミノアルキルであり得る。またさらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいヒドロキシアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよいハロアルキルであり得る。その他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいハロアルコキシであり得る。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアリールチオであり得る。またさらなる他の実施形態において、R1は、置換されていてもよいアルキルチオであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、非置換型アミノアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、R1は、置換型アミノアルキル、例えば−CH(NH2)(CO2H)であり得る。
されていてもよいアルキルチオにはなり得ない。いくつかの実施形態において、R1は、非置換型C1〜30アルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、R1は、非置換型アミノアルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、R1は、置換型アミノアルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、R1は、置換されていてもよい
にはなり得ない。
にはなり得ない。その他の実施形態において、式(I)の化合物は、
にはなり得ない。さらなる他の実施形態において、式(I)の化合物は、
にはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、式(I)の化合物は、
にはなり得ない。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
にはなり得ない。その他の実施形態において、式(I)の化合物は、
にはなり得ない。
1−アジドビシクロ[1.1.1]ペンタンの還元を、当業者は、水素化(H2,10%
Pd/C)、移動水素化、またはトリフェニルホスフィンと水を用いるシュタウディンガー還元等の条件[またはRichard C. Larock(上述)に記載の条件]を利用して実施し、1−ビシクロ[1.1.1]ペンチルアミンを生じさせ得る(スキーム3)。
適当な化学試薬を用いたビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニトリルの還元[例えば、March(上述)に記載のように;(例えば水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)等の穏やかな水素化アルミニウム試薬の後に酸性の水性条件、または塩化スズ(II)/HClの後に酸性の水性条件(スチーブン反応等)]により、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドが生成し得る(スキーム4)。
(March(上述)およびLarock(上述)により記載されているような(例えば、LiAlH4、NaBH4等の))適当な試薬を用いたさらなる還元により、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメタノールが生成し得る(スキーム5)。
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニトリルの還元を、(March(上述)およびLarock(上述)により記載されているような(例えば、水素化リチウムアルミニウム、パラジウム触媒/水素、白金触媒/水素、ラネーニッケル/水素、ジボラン等の))適当な化学試薬を用いて実施して、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメタンアミンを生成させ得る(スキーム6)。
1ppmのBHT(10mMの最終濃度)を含む、無水EtOH、無水MeOH、または無水MeOHおよび無水Et2Oの2:1混合物中のFe(acac)3の溶液(30mol%または50mol%)を製造し、N2下で2分間攪拌した。[1.1.1]プロペ
ラン(1当量、Et2O中の溶液として)および置換基の全部または一部を与え得る適当な試薬(1.2〜3当量)を加えて、次いでPhSiH3(1.0〜1.5当量)を加えた。室温(RT)で一夜攪拌後、生成物を含む混合物を濃縮して所望の化合物を得、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製するか、または単離または精製をせずに対応する誘導体を生成させるために生成物を次の段階へと進めさせた。
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニトリルを、基本手順に従って、置換基の全部または一部を与え得る適当な試薬として4−メチルベンゼンスルホニルシアニド(TsCN)を使用して、製造した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.40 (s, 1 H), 2.31 (s, 6 H).
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメタンアミンを、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニトリルを無水Et2Oに溶解し(0.090M)、0℃に冷却することにより製造した。THF中のLAHの2M溶液(5.3当量)を攪拌しながら滴下した。30分後、EtOAc(2mL)を加えて0℃で溶液をクエンチした。混合物を元の体積の30%に濃縮し、Si−Tosic酸樹脂のカラムにロードした。MeOHをカラムに注入し、次いで、MeOH中の1N NH3で所望の化合物を溶離した。元の体積の10%に溶液を濃縮し、次いで、ジオキサン中の4N HClで酸性化し、乾燥するまで濃縮して、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメタンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.97 (s, 2 H), 2.57 (s, 1 H), 1.90 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C6H11N+H] +.
DCM中のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.3M)を−10℃に冷却し、DIBAL−H(1.4当量)の1.0M溶液で処理した。2時間後、溶液を1N HClで−10℃でクエンチし、室温で10分間攪拌させた。ロッシェル塩の10%水溶液を加え、層がはっきりと分離するまで混合物を攪拌した
。混合物をDCM(4×)で抽出し、まとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、次いで濃縮してビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.48 (s, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.08 (s, 6 H).
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドを、本明細書で実施例4で記載されているように製造した。ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドを、MeOH(0.3M)に再溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(1.2当量)を一度に加え、懸濁液を室温に温まらせた。混合物を1時間攪拌し、1H NMR分光法でモニタリングした。H2Oを加えて混合物をクエンチし、Et2Oで抽出した。まとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメタノールを油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 2 H), 2.53 (s, 1 H), 1.74 (s, 6 H).
THF中のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒド(1当量)の粗溶液(0.6M)を0℃でMeOH中のアンモニア(15当量)の7N溶液で処理した。次いで、TMSCN(1.5当量)で溶液を処理し、完了するまで得られた混合物を50℃で攪拌した。完了後すぐに混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣を6N HCl水溶液(0.3M)に再溶解し、次に、4.5時間かけて100℃へ加熱した。混合物を室温に冷却し、pH試験紙で塩基性になるまで固体のNaHCO3を加えてクエンチした。飽和NaHCO3水溶液とジオキサン(2:1)で溶液をさらに希釈した。Boc無水物(1.2当量)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(4×)で抽出した。まとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)濃縮して暗色油を得、これを逆相クロマトグラフィー(ISCO C18,H2O w/0.1%ギ酸/ACN w/0.1%ギ酸)でさらに精製して、2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸を白色固体として得た。生成物は、溶液中で、5.5:1の回転異性体の混合物として存在する。主な回転異性体:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, COOH, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 1.77-1.67 (m, 6 H), 1.38
(s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C12H19NO4-C5H9O2+H]+.
酢酸エチル中の2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1当量)の溶液(0.2M)をジオキサン中の4N HCl(10当量)で処理した。混合物を一夜攪拌した。(LCMSによりモニタリングした)完了の後すぐに、混合物を減圧下で濃縮し、Et2Oで粉末化して、2−アミノ−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)酢酸塩化水素を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (br s, COOH, 1 H), 8.32 (br s, NH, 3 H), 3.93 (s, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 1.85-1.78 (m, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C7H11NO2+H]+.
(Z)−N−(ベンジルオキシ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルビミドイル(carbimidoyl)シアニドを、基本手順に従って、置換基の全部または一部を与え得る適当な試薬として(E)−N−(ベンジルオキシ)−1−(フェニルスルホニル)メタンイミドイルシアニドを使用して、製造した。生成物を異性体(E/Z)の混合物として単離した。主な異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.08 (s, 6H).少量の異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H).
(E)−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドO−ベンジルオキシムを、基本手順に従って、置換基の全部または一部を与え得る適当な試薬として(E)−(フェニルスルホニル)メタナールO−ベンジルオキシムを使用して、製造した。LC/MS (APCI) m/z 202.1 [C13H15NO+H]+.
1−アジドビシクロ[1.1.1]ペンタンを、基本手順に従って、置換基の全部または一部を与え得る適当な試薬としてトシルアジドを使用して、製造した。MeOH/Et2O中の粗アジドにHCl(37%水溶液、1.2当量)を加え、次いで、Pd/C(20mol%)を加えた。混合物をH2雰囲気下で一夜攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、次に、EtOAcとH2Oとの間に分離した。水層を塩基性にし、次に、EtOAcで抽出した。有機層をジオキサン中の4N HClで酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミンを得た。ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン:LC/MS (APCI) m/z 84.1 [C5H9N+H]+.
1−アジドビシクロ[1.1.1]ペンタンを、本明細書で実施例10で記載されているように製造した。反応の完了後、EtOAcとH2Oを加えた。有機層を分離した。粗アジドを含む有機層に、CuI(20mol%)、フェニルアセチレン(1.5当量)を加え、次に、Et3N(2当量)を加えた。16時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾールを得た。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.44 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 212.10 [C13H13N3+H] +.
Claims (20)
- 置換型ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物の製造方法であって、
[1.1.1]プロペラン、鉄系化合物、水素化物源、および試薬を混合することを含み、
前記鉄系化合物が、Fe(II)化合物またはFe(III)化合物であり、
前記水素化物源が、NaBH 4 またはPhSiH 3 であり、
前記試薬が、トシルアジド、スルホニルアジド、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化セシウム、アジ化亜鉛、シアン化トシル、塩化トシル、チオシアン酸カリウム、シアン酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、(E)−(フェニルスルホニル)メタナールO−ベンジルオキシム、(E)−N−(ベンジルオキシ)−1−(フェニルスルホニル)メタンイミドイルシアニド、シアノリン酸ジエチル、tert−ブチルイソシアネート、および置換されていてもよいスルホニルオキシムから成る群から選択され、
前記置換型ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物が、式(I)の構造:
を有し、
式中、
R1は、−N3、−Cl、−CN、−OH、−SCN、−NCO、−NO、−C(=NOR2)(CN)、−CH(=NOR2)、−COH、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノアルキルであり、
R2は、置換されていてもよいアリール(アルキル)である、前記方法。 - R1が、−N3、−Cl、−CN、−OH、−SCN、−NCO、−NO、または−COHである、請求項1に記載の方法。
- R1が、−C(=NOR2)(CN)、または−CH(=NOR2)である、請求項1に記載の方法。
- R1が、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R1が、非置換型ヘテロアリール、非置換型アミノ、非置換型アミノアルキル、または−CH(NH2)(CO2H)である、請求項4に記載の方法。
- R1が、−N3、−Cl、−CN、−OH、−SCN、−NO、−COH、非置換型ヘテロアリール、非置換型アミノアルキル、−CH(NH2)(CO2H)、−C(=NOR2)(CN)、または−CH(=NOR2)であり、
R2は、非置換型ベンジルである、請求項1に記載の方法。 - R1が、非置換型アミノ、−CH(CO2H)(NHBoc)または置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- R1が、非置換型アミノアルキル、または置換型アミノアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、置換されていてもよいベンジルである、請求項1または3に記載の方法。
- 前記鉄系化合物が、シュウ酸鉄(III)、硫酸鉄(III)、硝酸鉄(III)、鉄(III)アセチルアセトネート、塩化鉄(III)、過塩素酸鉄(II)、鉄(II)フタロシアニン、酢
酸鉄(II)、塩化鉄(II)、およびテトラフルオロホウ酸鉄(II)から成る群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記鉄系化合物が、Fe2(ox)3・6H2OまたはFe(acac)3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記置換型ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物が、
から成る群から選択される、請求項1、10または11に記載の方法。 - 前記置換型ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物が、
から成る群から選択される、請求項1、10または11に記載の方法。 - 式(I)の構造を有する化合物であって、
式中、
R1は、−C(=NOR2)(CN)、−CH(=NOR2)、−CH(CO2H)(NHBoc)、−CH(NH2)(CO2H)、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)、非置換型のアミノアルキル、または置換されていてもよいハロアルコキシであり、
R2は、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいアミノアルキル、または置換されていてもよいアルキルアミノである、前記化合物。 - R1が、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)、非置換型アミノアルキル、または置換されていてもよいハロアルコキシ、である、請求項14に記載の化合物。
- R1が、−CH(CO2H)(NHBoc)、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、非置換型ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)、非置換型アミノアルキル、−CH(NH2)(CO2H)または非置換型ハロアルコキシ、である、請求項14に記載の化合物。
- R1が、−C(=NOR2)(CN)、または−CH(=NOR2)である、請求項14に記載の化合物。
- R1が、非置換型アミノアルキルまたは−CH(NH2)(CO2H)である、請求項14に記載の化合物。
- R2は、非置換型ヘテロシクリル(アルキル)、非置換型アミノアルキル、または非置換型アルキルアミノである、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が、
または、
である、請求項14に記載の化合物。
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