KR101565469B1 - 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체 - Google Patents

알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChRs), 예를 들어, 특정 니코틴 수용체 아형(구체적으로, 알파7 nAChR 아형)의 조절자에 영향을 미칠 수 있는 화합물 및 조제물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 중추 및 자율 신경계의 기능장애와 관련된 다양한 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 I)

Description

알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1Ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체{QUINUCLIDIN-4-YLMETHYL 1H-INDOLE-3-CARBOXYLATE DERIVATIVES AS ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
관련출원과의 상호참조
본 출원은 2007년 10월 1일 출원된 발명의 명칭이 "4-치환된 퀴누클리딘 유도체, 그것의 제조 방법 및 약학적 사용"인 미국 가특허 출원 번호 60/976,724의 우선권의 이익을 주장하며, 그것의 내용은 하기 전체에서 설명되는 것처럼 그것 전체에서 참고로써 본원에 포함된다.
니코틴은 다수의 약리학적 효과 가지는 것으로 제안되었다. 예를 들어, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330, 811 (1994) 참조. 그런 효과 중 어떤 것은 신경전달물질 방출 시 효과와 관련될 수 있다. 예를 들어, 니코틴의 신경보호 효과가 제안된 Sjak-shie et al., Brain Res. 624, 295 (1993) 참조. 니코틴의 투여 시 뉴런에 의한 아세틸콜린 및 도파민의 방출은 Rowell et al., J. Neurochem. 43, 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50, 1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567, 313 (1991) 및 Vizi, Br. J. Pharmacol. 47, 765 (1973)에 의해 보고되었다. 니코틴의 투여 시, 뉴런에 의한 노르에피네프린의 방출은 Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21, 1829 (1972)에 의해 보고되었다. 니코틴의 투여 시, 뉴런에 의한 세로토닌의 방출은 Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296, 91 (1977)에 의해 보고되었다. 니코틴의 투여 시, 뉴런에 의한 글루타메이트의 방출은 Toth et al., Neurochem Res. 17, 265 (1992)에 의해 보고되었다. 확정적 보고 및 추가적인 최근의 연구는 중추신경계(CNS)에서 글루타메이트, 일산화질소, GABA, 타키키닌, 사이토카인 및 펩티드의 조절을 포함한다(Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37, 153 (1997)에서 검토됨). 게다가, 전하는 바에 의하면 니코틴은 특정 장애의 치료에 사용되는 특정 조제물의 약리학적 작용을 증가시킨다. 예를 들어, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46, 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59, 48 (1993) 및 Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994) 참조. 게다가, 니코틴의 다양한 다른 유리한 약리학적 효과가 제안되었다. 예를 들어, Decina et al., Biol. Psychiatry 28, 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21, 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9, 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54, 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221, 91 (1982) 및 Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15, 36 (1994) 참조.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChRs)를 표적으로 하는 다양한 화합물은 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 것으로 보고되었다. 예를 들어, Williams et al, DN&P 7, 205 (1994); Arneric et al, CNS Drug Rev. 1, 1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5, 79 (1996); Bencherif et al., JPET 279, 1413 (1996); Lippiello et al., JPET 279, 1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291, 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91, 1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91, 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40, 4169 (1997); Bannon et al., Science 279, 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 및 Bencherif et al.의 미국 특허 번호 5,583,140, Dull et al.의 미국 특허 번호 5,597,919, Smith et al.의 미국 특허 번호 5,604,231, 및 Cosford et al의 미국 특허 번호 5,852,041. 니코틴 화합물은 다양한 CNS 장애를 치료하는데 특히 유용한 것으로 보고되었다. 게다가, 다양한 화합물이 치료적 특성을 가지는 것으로 보고되었다. 예를 들어, Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and neurological disorders 1, 349 (2002), Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and neurological disorders 1, 423 (2002), O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and neurological disorders 1, 399 (2002), Kikuchi et al.의 미국 특허 번호 5,1871,166, Cignarella의 미국 특허 번호 5,672,601, PCT WO 99/21834, PCT WO 97/40049, 영국 특허 출원 GB 2295387, 및 유럽 특허 출원 297,858 참조.
CNS 장애는 신경학적 장애의 종류이다. CNS 장애는 약물 유발될 수 있고; 유전적 소인, 감염 또는 외상에 기인할 수 있고; 또는 알려지지 않은 병인론일 수 있다. CNS 장애는 신경정신성 장애, 신경성 질병 및 정신질환을 포함하며, 신경변성 질환, 행동 장애, 인지 장애 및 인지 정동 장애를 포함한다. 몇몇의 CNS 장애가 있으며, 그것의 임상적 징후는 CNS 기능장애에 기인한다(즉, 신경전달물질 방출의 부적절한 수준으로부터 초래되는 장애, 신경전달물질 수용체의 부적절한 특성, 및/또는 신경전달물질과 신경전달물질 수용체 사이의 부적절한 상호작용). 몇몇의 CNS 장애는 콜린, 도파민, 노르에피네프린 및/또는 세로토닌의 결핍에 기인할 수 있다. 상대적으로 흔한 CNS 장애는 초로성 치매(조기-발병 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머 형의 치매), 미세경색치매, AIDS-관련 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 픽병, 파킨슨병을 포함하는 파킨슨증후군, 루이 소체 치매, 진행성 핵상마비, 헌팅턴 무도병, 지연성 운동장애, 운동 과잉, 조증, 주의력 결핍장애, 불안, 난독증, 정신분열증, 우울증, 강박장애 및 투렛 증후군을 포함한다.
CNS의 nAChRs 특성은 몇몇의 아형에서 발생하는 것으로 나타났으며, 가장 흔한 것은 α4β2 및 α7 아형이다. 예를 들어, Schmitt, Current Med. Chem. 7, 749 (2000) 참조. α7 nAChR 아형와 상호작용하는 리간드는 정신 분열증의 치료에 유용한 것으로 제안되었다. 정신분열성 개체의 사후 뇌 조직에서 해마 nAChRs의 수가 감소되었다. 또한 비흡연에 비해 흡연 정신 분열증 개체에서 정신적 효과가 개선되었다. 니코틴은 동물에서 자극 관문 결핍 및 정신분열증을 개선시킨다. α7 nAChR 아형의 차단은 정신분열증에서 보이는 것과 유사한 자극 관문 결핍을 유발한다. 예를 들어, Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22, 431 (1996) 참조. P50 청각-유발 전위 관문 결핍이 있는 개체에서 감각처리의 생화학적, 분자적 및 유전적 연구는 α7 nAChR 아형이 억제 신경 경로에서 작용할 수 있다는 것을 제안한다. 예를 들어, Freedman et al., Biological Psychiatry 38, 22 (1995) 참조.
더 최근에, α7 nAChRs는 Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100, 527 (2002), US 6,417,207, US 7,045,534, WO 01/08683 및 WO 01/08684에 의해 기술되는 바와 같은 신생혈관형성의 매개자가 되는 것을 제안하였다. 이들 연구에서, α7 아형의 억제는 염증성 혈관신생을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, α7 nAChRs는 신경발생과 종양 성장을 조절하기 위한 표적으로서 제안되었다(Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106, 88 (2002) 및 미국 특허 출원 2002/0016371). 최종적으로, 인지(Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and neurological disorders 1, 423 (2002)), 신경보호(O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and neurological disorders 1, 399 (2002) 및 Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109, 275 (2002)), 및 신경병증 통증(Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 99, 8360 (2002))에서 α7 아형의 역할은 최근에 인식되었다.
다양한 화합물이 α7 nAChRs와 상호작용하는 것으로 보고되었고, 그 기초에서 치료제로서 제안되었다. 예를 들어, WO 99/62505, WO 99/03859, WO 97/30998, WO 01/36417, WO 02/15662, WO 02/16355, WO 02/16356, WO 02/16357, WO 02/16358, WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm. 136, 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44, 785 (2001) 및 Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 319 (2001) 및 그것의 참고문헌을 참조. 이들 화합물 중에서, 흔한 구조적 주제는 치환된 3차 2고리 아민(예를 들어, 퀴누클리딘)의 것이다. 유사한 퀴누클리딘 화합물은 또한 세로토닌 수용체(US 5,300,512 및 US 5,399,562) 뿐만 아니라 무스카린에 결합되는 것으로 보고되었다.
유럽 특허 공개 번호 491664A1는 정신병을 치료하기 위한 3,7-디치환된 인돌 유도체를 개시한다.
PCT 공개 번호 WO 93/15080은 칼슘 채널 길항제로서 아자비시클로 화합물을 개시한다.
유럽 특허 공개 번호 382687A2는 무스카린 수용체 차단제로서 벤조융합된-N-함유 헤테로고리 유도체를 개시한다.
유럽 특허 공개 번호 350130A2는 "신경의" 5-HT 수용체의 길항제로서 치환된 1,7-애널레이트된(annelated) 1H-인다졸을 개시한다.
미국 특허 번호 5,399,562는 5-HT4 작용제 또는 길항제 및 5-HT3 길항제로서 유용한 인돌론을 개시한다.
미국 특허 번호 5,300,512는 5-HT4 및/또는 5-HT3 매개된 조건을 치료하는데 유용한 벤즈이미다졸 화합물을 개시한다.
이러한 질환에 걸리기 쉽거나 또는 이러한 질환으로 고통받는 개체에 이러한 질환을 매개하는 화합물을 투여함으로써 니코틴 수용체-매개 질환의 예방 및 치료에 유용한 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특정 질환(예를 들어, CNS 질병)으로 고통받는 개체에 유리한 효과(예를 들어, CNS의 기능에서)를 가지는 니코틴 약리학을 가지는 활성 성분을 함유하는 조제물의 투여에 의해 그런 질환의 증상의 중단을 제공하기에 매우 유리하지만, 어떤 중요한 관련된 부작용을 제공하지 않는다. nAChRs와 상호작용하는 화합물을 포함하는 조제물, 예로써 CNS의 기능에 영향을 미치는 가능성을 가지는 것을 제공하는 것은 매우 바람직하다. CNS의 기능에 영향을 미치기에 충분한 양으로 사용될 때, 이러한 화합물은 바람직하지 않은 부작용(예를 들어, 심혈관 및 골격근 수용체 자리에서 주목할만한 활성)을 유발하는 가능성을 가지는 그것의 nAChR 아형에 상당히 영향을 미치지 않는 것이 매우 바람직하다. 게다가, 니코틴 수용체, 그러나 무스카린 수용체가 아닌 것과 상호작용하는 화합물을 포함하는 조제물을 제공하는 것이 매우 바람직하며, 후자는 부교감 신경계의 기능과 관련되는 침흘림, 발한, 떨림, 심혈관 및 위장의 장애와 같은 부작용과 관련되어 있다(Caulfield, Pharmacol. Ther. 58, 319 (1993) 및 Broadley and Kelly, Molecules 6, 142 (2001) 참조). 게다가, 특정 질환(예를 들어, 정신분열증, 인지 장애, 신경병증 통증, 당뇨병 및 염증, 즉, 궤양성 대장염) 및 조직 손상과 치료의 재촉(즉, 혈관신생의 조절)을 위한 α7 nAChR 아형에 선택적인 조제물을 제공하는 것은 매우 바람직하다.
본원에 인용되는 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 논문은 그것 전체가 참고로써 본원에 포함된다.
본 발명은 니코틴 수용체-매개 질환의 예방 및 치료에 유용한 본원에 기재되는 치환된 퀴누클리딘 유도체 뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 조제물 및 키트를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 니코틴 수용체-매개된 질환의 예방 및 치료를 위한 방법을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
(화학식 I)
Figure 112010024720808-pct00001
(상기식에서,
A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
X는 -O-; -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -CH2-; 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
Figure 112010024720808-pct00002
, 또는
Figure 112010024720808-pct00003
이고;
R7은 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-으로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6은 -H 또는 각각 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이다);
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예는 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -0-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 알콕시가 아니다. 특정의 이들 구체예에서, X는 -0-, -CH2-, 또는 결합이다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예는 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -0-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-알콕시가 아니다. 특정의 이들 구체예에서, X는 -0-, -CH2-, 또는 결합이다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예는 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -0-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-OH 또는 7-알콕시가 아니다. 특정의 이들 구체예에서, X는 -0-, -CH2-, 또는 결합이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물:
(화학식 II)
Figure 112010024720808-pct00004
상기식에서
A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
X는 O, CH2, 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
Figure 112010024720808-pct00005
, 또는
Figure 112010024720808-pct00006
이고;
R7은 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -H 또는 -C1-C6 알킬이다);
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 화합물은 표 1의 화합물의 어떤 하나, 또는 어떤 조합이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술되는 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 담체를 포함하는 조제물을 포함한다. 일부 구체예에서, 담체는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 조제물의 일부 구체예에서, 화합물은 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체(α7-nAChR)에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 유효한 양으로 존재한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 본원에 기재되는 화합물 중 어떤 하나(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 치료적으로 유효한 양을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체(α7-nAChR)에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함한다.
본 방법의 일부 구체예에서, 개체는 포유동물이다. 다른 구체예에서, 개체는 인간이다. 다른 구체예에서, 개체는 성인이다. 다른 구체예에서, 개체는 어린이이다. 다른 구체예에서, 개체는 유아이다. 다른 구체예에서, 개체는 애완동물이다.
일부의 이들 구체예에서, 개체는 α7-nAChR에 의해 매개되는 하나 이상의 질환을 가지는 것으로 확인되었다. 다른 구체예에서, 개체는 α7-nAChR에 의해 매개되는 하나 이상의 질환에 걸리기 쉬운 것으로 확인되었다. 일부의 이들 구체예에서, 질환은 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경변성, 통증과 관련된 증상, 통증 및 염증, TNF-α 관련 질환, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 근변성, 골다공증, 골관절염, 건선, 접촉성 피부염, 골재흡수 질병, 죽상동맥경화증, 패제트병, 포도막염, 통풍 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 크론병, 비염, 궤양성 대장염, 아나필락시스, 천식, 라이터증후군, 이식편의 조직 거부, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 다발성 경화증, 뇌 말라리아, 패혈증, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 감염에 기인하는 열 및 근육통, HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2를 포함), 대상포진, 암 (다발성골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 또는 암-관련 악액질), 당뇨병(췌장 베타 세포 파괴, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병), 상처치유 (화상 치유, 및 일반적으로 수술을 포함하는 치유), 골절 치유, 허혈성 심질환, 이명, 또는 포유동물에서 안정성 협심증이다. 일부 특정 구체예에서, 질환은 궤양성 대장염 또는 1형 당뇨병이다. 일부 구체예에서, 질환은 궤양성 대장염이다. 다른 구체예에서, 질환은 1형 당뇨병이다.
일부의 이들 구체예에서, 질환은 자가면역 질병이다. 일부 구체예에서, 자가면역 질병은 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염, 복강질환, 크론병, 1형 당뇨병, 임신성 유사천포창, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길렝바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 가와사키병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안간대 근경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창, 악성빈혈, 원발성 담즙성 경화, 류마티스 관절염, 라이터증후군, 쇼그렌 증후군, 타카야수 혈관염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 또는 베게너육아종증이다. 일부 특정 구체예에서, 자가면역 질병은 1형 당뇨병 (IDDM), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 (MS), 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 또는 류마티스 관절염 (RA)이다. 일부 구체예에서, 질환은 류마티스 관절염 (RA)이다.
일부의 이들 구체예에서, 본 방법은 추가로 (b) 약학적 약제, 추가의 치료 양상, 또는 그것의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 약제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 또는 항정신제, NMDA 길항제이다. 일부 구체예에서, 약학적 약제는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구체예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민, 및 갈란타민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적 약제, 추가의 치료 양상, 또는 그것의 조합은 항정신제이다. 일부 구체예에서, 항정신제는 아리피프라졸, 지프라시돈, 조테핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 티오틱센, 티오리다진, 록사핀, 할로페리돌, 플루페나진 및 클로르프로마진으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적 약제, 추가의 치료 양상, 또는 그것의 조합은 NMDA 길항제이다. 일부 구체예에서, NMDA 길항제는 메만틴이다.
일부의 이들 구체예에서, 단계 (b)는 단계 (a) 전에 또는 동시에 수행된다. 일부의 이들 구체예에서, 단계 (b)는 단계 (a) 후에 수행된다.
일부의 이들 구체예에서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이 개체에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물이 개체에 투여된다.
일부의 이들 구체예에서, 화합물 또는 그것의 조제물은 개체에 2회 이상 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 (a) 본원에 기술되는 화합물 중 적어도 하나(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물; 및 (b) 패키징을 포함하는 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체(α7-nAChR)에 의해 매개되는 질환의 개체에서 치료 또는 예방을 위한 키트를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 (a) 본원에 기술되는 조제물; 및 (b) 패키징을 포함하는 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체(α7-nAChR)에 의해 매개되는 질환의 개체에서 치료 또는 예방을 위한 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기술되는 바와 같은 α7-nAChR에 의해 매개되는 질환의 개체의 치료 또는 예방에서 본원에 기술되는 화합물 및 조제물의 사용이 제공된다. 추가로, 문맥에 의해 달리 명확하게 기술되거나 또는 구체적으로 언급되지 않는다면 본원에 기술되는 그것의 조제물은 또한 α7-nAChR에 의해 매개되는 질환의 개체의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 것으로 의도된다.
본 발명의 추가 양태에서 약제의 제조, 및 구제적으로, 본원에 기재된 바와 같은 α7-nAChR에 의해 매개된 질환의 개체에서 치료 또는 예방에서 사용을 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 조제물의 사용이 제공된다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 그것의 조제물은 또한 α7-nAChR에 의해 매개된 질환의 개체에서 치료 또는 예방에서 사용을 위한 약제의 제조에서 그리고 문맥에 의해 달리 명확하게 기술되거나 또는 구체적으로 언급되지 않는다면 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따르는 사용을 의도한다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 및 조제물은 본원에 기술된 바와 같은 α7-nAChR에 의해 매개된 질환의 개체에서 치료 또는 예방의 방법에서 사용을 위해 의도되며 본원에 기재된 키트에 포함될 수 있다.
본원에서 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR) 매개된 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 조제물이 제공되며, 이러한 질환에 걸리기 쉽거나 이러한 질환으로 고통받는 개체에 이러한 질환을 매개하는 화합물 또는 조제물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 방법을 포함한다. 특정 질환(예를 들어, CNS 질병)을 겪고 있는 개체는 유리한 효과(예를 들어, CNS의 기능에서)를 가지는 활성 성분(예를 들어, 니코틴 약물)을 함유하는 조제물의 투여에 의해 그 질환의 증상의 중단 또는 완화를 제공할 수 있지만, 부작용과 관련된 어떤 중요성을 제공하지는 않는다. 본 발명의 화합물은 CNS의 기능에 영향을 미치기에 충분한 양의 화합물의 투여가 바람직하지 않은 부작용(예를 들어, 심혈관 및 골격근 수용체 자리에서 감지할 수 있을 정도의 활성)을 유발할 가능성이 있는 그것의 nAChR 아형에 상당히 영향을 미치지 않기 때문에 유리한 특성을 가질 수 있다. 이들 화합물은 추가로 니코틴 수용체, 그러나 무스카린 수용체가 아닌 수용체와 상호작용할 수 있으며, 후자는 부교감 신경계의 기능과 관련되는 침흘림, 발한, 떨림, 심혈관 및 위장의 장애와 같은 부작용과 관련되어 있다. 이들 화합물은 추가로 특정 질환(예를 들어, 정신분열증, 인지 장애, 신경병증 통증, 당뇨병 및 염증, 예를 들어, 궤양성 대장염)의 치료 및 조직 손상의 예방과 치료의 재촉(즉, 혈관신생의 조절)을 위한 α7 nAChR 아형에 선택적일 수 있다.
용어 "알킬"은 특정된 탄소 원자의 수를 가지거나, 또는 수가 특정되지 않다면, 12개까지의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지쇄, 고리기를 포함하는 포화된 지방족 및 지환식 기, 및 그것의 조합을 말한다. "직쇄 알킬" 또는 "선형 알킬"기는 통상적으로 "n-알킬" 기로서 지정된 고리형도 분지형도 아닌 알킬 기를 말한다. 알킬 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸과 같은 기를 포함한다. 시클로알킬기는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로헵틸같은 기를 포함하는 하나의 환, 또는 제한되는 것은 아니지만 아다만틸 또는 노르보닐과 같은 기를 포함하는 다중 융합 환으로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 탄화수소 기(예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐)를 말하며, 특정된 탄소 원자의 수를 가지거나, 또는 수가 특정되어 있지 않아도 12개까지의 탄소 원자를 가진다. 알콕시 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시(프로폭시)(n-프로폭시 또는 i-프로폭시 중 하나), 및 부톡시(n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시 중 하나)와 같은 기를 포함한다. 일부 구체예에서, 알콕시 치환기는 시클로프로폭시이다.
용어 "치환된"은 모이어티의 하나 이상의 수소 원자의 1가 또는 2가의 라디칼로의 치환을 말한다. "선택적으로 치환된"은 치환된 또는 비치환될 수 있는 모이어티를 나타낸다. 용어 "선택적으로 치환된" 및 "치환된"이 없는 모이어티는 비치환된 모이어티를 의도한다(예를 들어, "페닐은 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐로서 나타내지 않는다면 비치환된 페닐을 의도한다).
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 VIIa족 원소(Group 17 elements in the 1990 IUPAC Periodic Table, IUPAC Nomenclature of Inorganic Chemistry, Recommendations 1990)를 말하며, Cl, Br, F 및 I 치환기를 포함한다. 일부 구체예에서, 할로겐 치환기는 Cl 및 F이다.
본원에서 사용되는, "이성질체"는 이형태체(conformer), 로토머 및 호변체 뿐만 아니라 거울상체, 부분입체이성질체를 포함하여 본원의 화학식에서 언급되는 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 좌선성 또는 우선성 형태 중 하나로 또는 라세미 혼합물, 또는 어떤 비율의 거울상체로 개시된 어떤 키랄 화합물의 모든 거울상체를 포함한다. (R)-거울상체로서 개시되는 화합물에 대해, 본 발명은 또한 (S)-거울상체를 포함하며, (S)-거울상체로서 개시된 화합물에 대해, 본 발명은 또한 (R)-거울상체를 포함한다. 본 발명은 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 상기 화학식을 말하는 화합물의 어떤 부분입체이성질체 및 모든 비율의 혼합물의 형태에서 상기 화학식을 포함한다.
입체화학이 화학적 구조 또는 화학명에서 명백하게 나타나지 않는다면, 화학적 구조 또는 화학명은 기술된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 이형태체, 로토머, 및 호변체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 키랄 탄소 원자(예로써, R4 및 R5가 있는 탄소)를 함유하는 화합물은 (R) 거울상체 및 (S) 거울상체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, Y가 -CH(OR7)-인 화합물은 (R) 거울상체 및 (S) 거울상체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 치환기 R4 및 R5가 있는 입체중심을 함유하는 화합물 및 퀴누클리딘의 입체중심(예로써, Y = -CH(OR7)-)은 모든 거울상체 및 부분입체이성질체((R,R), (S,S), (R,S), 및 (R,S) 이성질체를 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.
"보호기"는 하기 특성을 나타내는 화학기를 말한다: 1) 양호한 수율로 원하는 작용기와 선택적으로 반응하여 보호가 요망되는 계획된 반응에 안정한 보호된 기질을 제공한다; 2)보호된 기질로부터 선택적으로 제거될 수 있어 원하는 작용기를 얻는다; 그리고 3) 이러한 계획된 반응에서 존재 또는 발생된 다른 작용기(들)과 양립할 수 있는 시약에 의해 양호한 수율로 제거될 수 있다. 적당한 보호기의 예는 내용이 본원에 참고로써 포함되는 Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)에서 발견될 수 있다. 아미노 보호기는, 제한되는 것은 아니지만, 메시틸렌술포닐(Mts), 벤질옥시카르보닐(CBz 또는 Z), t-부틸옥시카르보닐(Boc), t-부틸디메틸실릴(TBS 또는 TBDMS), 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐(Fmoc), 토실, 벤젠술포닐, 2-피리딜 술포닐, 또는 6-니트로베라트릴옥시 카르보닐(Nvoc)과 같은 적당한 광불안정 보호기, 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카르보닐, 니트로벤질, a-,a-디메틸-디메톡시벤질옥시카르보닐(DDZ), 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등을 포함한다. 히드록실 보호기는, 제한되는 것은 아니지만, Fmoc, TBS, 광불안정 보호기(예로써, 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르(Nvom)), Mom (메톡시 메틸 에테르), 및 Mem (메톡시 에톡시 메틸 에테르), NPEOC (4-니트로펜에틸옥시카르보닐) 및 NPEOM (4-니트로펜에틸옥시메틸옥시카르보닐)을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태(즉, "용매화합물")뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수화된 형태(즉, "수화물")을 포함할 수도 있다. 수화 형태는 또한 용매화합물 형태로 생각될 수 있다. 일반적으로, 용매화된 및 수화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명은 또한 결정질 및 비-결정질 형태를 포함하는 모든 다형체를 포함한다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 생각되는 사용과 동등하며 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
본 발명은 본원에 기술되는 화합물의 모든 염, 및 화합물의 이러한 염을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에서 명명되는 화합물의 어떤 염의 모든 비-염 형태, 및 본원에서 명명되는 화합물의 어떤 염의 다른 염을 포함한다. 한 구체예에서, 본 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 화합물의 생물학적 활성을 함유하고, 인간 및/또는 동물에 약물 또는 약제로서 투여될 수 있는 그 염들이다. 화합물의 염기성 작용기의 원하는 염(예로써, 질소 퀴누클리딘 또는 질소 헤테로고리)는 화합물을 산으로 처리함으로써 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 무기산의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산, 및 살리실산을 포함한다. 화합물의 산성 작용기의 원하는 염은 화합물을 염기로 처리함으로써 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 화합물의 무기염의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 및 알칼리토금속, 예로써, 나트륨 염, 칼륨염, 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄염; 및 알루미늄염을 포함한다. 산성 화합물의 유기염의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 트리에틸아민 염을 포함한다.
본원의 화학식에서 언급되는 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물)의 대사물질 및 프로드러그는 또한 본 발명에 포함된다. 그러나, 개체에서 자연적으로 생기는 물질의 대사산물은 본 발명의 청구되는 화합물로부터 배제된다.
본원에 개시되는 화학식의 화합물(화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물)의 모든 사용에서, 본 발명은 또한 기술되는 화합물의 어떤 또는 모든 입체이성질체, 거울상체, 부분입체이성질체, 이형태체, 로토머, 호변체, 용매화합물, 수화물, 다형체, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물 및 프로드러그 변형을 포함한다.
실질적으로 순수한 화합물은 화합물이 불순물로서 및/또는 다른 형태에서 화합물의 총 량의 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하로 존재하는 것을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 S,S 화합물은 전체 R,R; S,R; 및 R,S의 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하가 존재하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, "치료적으로 유효한 양"은 질환에 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 초래하는 양을 나타낸다. 효과는 질환 또는 그것의 증상을 완전히 또는 부분적으로 막는 것에서 예방일 수 있고 및/또는 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 면에서 치료일 수 있다. 예를 들어, 정신분열증의 부분적 또는 완전한 치유는 인지 장애의 개선과 같은 정신분열증의 임상적 개선에 의해 나타날 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 그것의 유의어는 개체(예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)에 투여를 위해 적당한 당업자에 공지된 보조제, 결합제, 희석제 등을 말한다. 2 또는 그 이상의 담체의 조합이 본 발명에서 생각된다. 본원에 기재되는 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및 어떤 추가 성분은 특정 투약 형태를 위한 투여의 의도된 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에서 사용과 양립가능해야 한다. 이러한 적절함은 특히 본원에서 제공되는 교시의 관점에서 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "약학적 약제" 또는 "추가의 약학적 약제", 및 이들 용어의 유의어는 본 발명의 청구된 화합물 이외의 활성 약제, 예를 들어, 치료 효과를 일으키기 위해 투여되는 약물을 말하는 것으로 의도된다. 약학적 약제(들)은 청구된 화합물이 치료 또는 예방하는 것으로 의도된 질환(예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 본원에 기재되는 질환을 포함하는 알파 7 신경세포 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 정신분열증, ADHD, 염증성 장질환, 등))과 관련된 치료 효과에 관한 것일 수 있으며, 또는 약학적 약제는 겪고 있는 질환의 증상을 치료 또는 예방하는 것(예를 들어, 인지향상, 주의력, 작업 기억, 일화의 이차적 기억, 기억 회상, 자극의 차단, 반응시간, 즉시의 및 지연된 단어 회상, 시각추적, 및 단어 인지를 촉진함)으로 의도될 수 있다.
치료/예방의 방법 및 본원에 기술되는 화합물 및 그것의 조제물의 사용에 대하여 사용될 때, "필요한" 개체는 치료되어야 하는 질환으로 진단되었거나 또는 이전에 치료된 개체일 수 있다. 예방에 대하여, 필요한 개체는 또한 질환에 대한 위험에 있는(예를 들어, 질환의 가족력, 질환에 대한 위험을 나타내는 생활 양식 인자, 등) 개체일 수 있다.
일부 구체예에서, 개체는 제한되는 것은 아니지만, 소, 말, 고양이, 토끼, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하는 포유동물이다. 일부 구체예에서, 포유동물은 영장류이다. 일부 구체예에서, 영장류는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체는 성인, 어린이 및 미숙아를 포함하는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체는 비-포유동물이다. 일부 변형에서, 영장류는 침팬치 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류이다. 일부 구체예에서, 포유동물은 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완동물; 래트, 마우스, 및 기니아피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등이다. 비-포유동물의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 조류 등을 포함한다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 의미하지는 않는다.
일부 변형에서, 개체는 본원에 기술되는 하나 이상의 질환을 가지는 것으로서 확인되었다. 숙련된 의사에 의한 본원에 기술되는 질환의 확인은 당업계에서 일상적이며, 또한 예를 들어, 알츠하이머의 경우에 기억상실 때문에 정신분열증 등의 증상을 나타내는 것으로 개체 또는 다른 것들에 의해 의심될 수도 있다.
일부 구체예에서, 개체는 본원에 기술되는 질환 중 하나 이상으로 의심되는 것으로서 확인되었다. 개체의 민감성은 제한되는 것은 아니지만, 유전적 프로파일링, 가족력, 의학적 경력(예를 들어, 관련 질환의 출현), 생활양식 또는 습관을 포함하여 하나 이상의 수의 위험 인자 및/또는 당업자에 의해 인식되는 진단적 접근에 기초할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는, 단수의 용어는 달리 문맥에서 명확하게 지시되지 않는다면 복수의 형태를 포함한다.
본원에서 "약"에 대한 수치 또는 변수는 그 자체로 수치 또는 변수를 지시하는 변형을 포함한다(및 기술한다). 예를 들어, "약 X"에 대한 기술은 "X"의 기술을 포함한다.
달리 정의되거나 또는 문맥에서 명확하게 나타나지 않는다면, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
퀴누클리딘 화합물
본원에 기재된 특정 퀴누클리딘 화합물의 명명법은 ChemDraw Ultra 10을 사용하여 결정될 수 있다. 당업자는 화합물이 하나 이상의 화학명으로 주어지고, 다른 화학명이 동일한 화합물을 기술하는 것(예를 들어, 한 가지 이상의 명명법을 사용)으로 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
(화학식 I)
Figure 112010024720808-pct00007
(상기식에서
A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
X는 -O-; -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -CH2-; 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-,
Figure 112010024720808-pct00008
, 또는
Figure 112010024720808-pct00009
이고;
R7은 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이다);
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 포함한다.
화학식 I의 일부 구체예에서,
A는 -N-; -CH-; 또는 -C(C1-C3 알킬)-이고;
B는 -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -0-; 또는 -S-이고;
X는 -0-; -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -CH2-; 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
Figure 112010024720808-pct00010
, 또는
Figure 112010024720808-pct00011
이고;
R7은 -C1-C3 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6, -OCF3, -OCHF2, -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물 또는 용매화합물이다
화합식 I의 일부 구체예에서, A는 -N-; -CH-; 또는 -C(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, -N-, -CH-, 또는 -C(CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -N-이다. 다른 구체예에서, A는 -CH-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(C1-C6 알킬)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH(CH3)2)-이다. 어떤 이들 구체예에서, (예를 들어, -C(C1-C6 알킬)- 또는 -C(C1-C3 알킬)-의) 알킬은, 예를 들어, 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예에서, B는 -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -O-; 또는 -S-이다. 일부 구체예에서, B는 -NH-, -O-, 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH- 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH- 또는 -O-이다. 다른 구체예에서, B는 -O- 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH-이다. 다른 구체예에서, B는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -O-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(C1-C6 알킬)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -C(CH(CH3)2)-이다. 다른 구체예에서, B는 -O-이다. 어떤 이들 구체예에서, 알킬 (예를 들어, -N(C1-C6 알킬)- 또는 -N(C1-C3 알킬)-)은 예를 들어, 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예에서, X는 -O-; -NH-; -N(C1-C3 알킬)-이다. 일부 구체예에서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, X는 -O- 또는 -NH-이다. 다른 구체예에서, X는 -O-이다. 다른 구체예에서, X는 -NH-이다. 다른 구체예에서, X는 -CH2-이다. 다른 구체예에서, X는 결합이다. 다른 구체예에서, X는 -N(C1-C6 알킬)-이다. 다른 구체예에서, X는 -N(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, X는 -N(CH3)-이다. 다른 구체예에서, X는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, X는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, X는 -N(CH(CH3)2)-이다. 어떤 이들 구체예에서, 알킬(예를 들어, -N(C1-C6 알킬)- 또는 -N(C1-C3 알킬)-)은 예를 들어, 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 일부 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-이다. 다른 구체예에서, Y는 -(CH2)2-이다. 다른 구체예에서, Y는 -OCH2-이다. 다른 구체예에서, Y는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -C(O)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OR7)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH(CH3)2)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -C(OR)2-이다. 다른 구체예에서, Y는
Figure 112010024720808-pct00012
이다. 다른 구체예에서, Y는
Figure 112010024720808-pct00013
이다. 일부 구체예에서, 각각의 R7은 독립적으로 예를 들어, 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬)이다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 또는 할로로부터 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬) (또는 -C1-C3 알킬-(C1-C3 알콕시)); 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6; -CF3; -OCHF2; -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; 히드록실 또는 할로로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6; -CF3; -OCHF2; -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬), 할로, -NO2, -CN, -CONH2, 또는 -SO2CH3이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬), 할로, -NO2, -CN, -CONH2, 또는 -SO2CH3이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C3 알콕시, -Cl, -F, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OCH3, -Cl, -F, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCH3, -Cl, -F, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CN 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OH이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 히드록실 및 할로로부터 선택되는하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시) (또는 -C1-C3 알킬-(C1-C3 알콕시))이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 히드록실 또는 할로로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬)이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 히드록실 또는 할로로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시 (또는 -C1-C3 알킬)이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 할로이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -NO2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CN이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -C(O)N(R5)R6이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -S(O)2R5이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -S(O)2N(R5)R6이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CF3이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCHF2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCF3이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCH2F이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 5-위치에 위치하고 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 5-OCH3, 5-Cl, 5-F, 5-CN, 또는 5-CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬)이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -C1-C6 알콕시 (또는 -C1-C3 알콕시)이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -OCH3이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 할로이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬)이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH(CH3)2이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -C1-C3 알킬이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH(CH3)2이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -H이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R3 및 R4는 둘 다 -H이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4는 둘 다 -C1-C6 알킬 (또는 -C1-C3 알킬)이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4는 -H이고, 나머지는 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4는 -H이고, 나머지는 -CH(CH3)2이다. 어떤 이들 구체예에서, 알킬 (예를 들어, -C1-C6 알킬 또는 -C1-C3 알킬)은 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예는 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4가 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 알콕시가 아니다. 어떤 이들 구체예에서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합이다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예에서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2 중 나머지는 7-알콕시가 아니다. 특정의 이들 구체예에서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합이다.
화학식 I의 일부의 이들 구체예는 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2 중 나머지는 7-OH 또는 7-알콕시가 아니다. 특정의 이들 구체예에서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합이다.
화학식 I의 일부 구체예에서, A는 -N-, -CH-, 또는 -C(C1-C3 알킬)-이고; B는 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; X는 -O- 또는 -NH-이고; Y는 결합, -CH2-, 또는 -C(O)-이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬; 할로; -CN; 또는 -C(O)N(R5)R6이고; R3, R4, R5, 및 R6은 각각 -H이다.
화학식 I의 일부 구체예에서, A는 -N-, -CH-, 또는 -C(CH3)-이고; B는 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; X는 -O-이고; Y는 -CH2- 또는 결합이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; 할로; -CN; -C(O)N(R5)R6, 또는 -OCH3이고 R3, R4는 각각 -H이다.
화학식 I의 일부 구체예에서, A는 -N-, -CH-, 또는 -C(CH3)-이고; B는 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; X는 -NH-이고; Y는 -CH2- 또는 결합이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; 할로; -CN; -C(O)N(R5)R6, 또는 -OCH3이고 R3, R4는 각각 -H이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드, 및 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 및 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물:
(화학식 II)
Figure 112010024720808-pct00014
(상기식에서
A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
X는 O, CH2, 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
Figure 112010024720808-pct00015
, 또는
Figure 112010024720808-pct00016
이고;
R7은 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이다);
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물을 포함한다.
화학식 II의 일부 구체예에서,
A는 -N-; -CH-; 또는 -C(C1-C3 알킬)-이고;
B는 -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -0-; 또는 -S-이고;
X는 -O- ; -CH2-; 또는 결합이고;
Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
Figure 112010024720808-pct00017
, 또는
Figure 112010024720808-pct00018
이고;
R7은 -C1-C3 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6, -OCF3, -OCHF2, -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
R3, R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비결정질 형태, 수화물, 또는 용매화합물이다.
화학식 II의 일부 구체예에서, A는 -N-, -CH-, 또는 -C(CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -N-이다. 다른 구체예에서, A는 -CH-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, A는 -C(CH(CH3)2)-이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, B는 -NH-, -O-, 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH- 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH- 또는 -O-이다. 다른 구체예에서, B는 -O- 또는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -NH-이다. 다른 구체예에서, B는 -S-이다. 다른 구체예에서, B는 -O-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(C1-C3 알킬)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, B는 -N(CH(CH3)2)-이다. 다른 구체예에서, B는 -O-이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, X는 -O-이다. 다른 구체예에서, X는 -CH2-이다. 다른 구체예에서, X는 결합이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-, -C(O)-, 또는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH2-이다. 다른 구체예에서, Y는 -(CH2)2-이다. 다른 구체예에서, Y는 -OCH2-이다. 다른 구체예에서, Y는 결합이다. 다른 구체예에서, Y는 -C(O)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OR7)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH2CH2CH3)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -CH(OCH(CH3)2)-이다. 다른 구체예에서, Y는 -C(OR7)2-이다. 다른 구체예에서, Y는
Figure 112010024720808-pct00019
이다. 다른 구체예에서, Y는
Figure 112010024720808-pct00020
이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6; -CF3; -OCHF2; -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6; -CF3; -OCHF2; -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 할로, -NO2, -CN, -CONH2, 또는 -SO2CH3이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, C1-C3 알콕시, -Cl, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OCH3, -Cl, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCH3, -Cl, -CN, 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CN 또는 -CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OH이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 할로이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -NO2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CN이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -C(O)N(R5)R6이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -S(O)2R5이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -S(O)2N(R5)R6-이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -CF3이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCHF2이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 -H이고, 나머지는 -OCF3이다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 5-위치에 위치되며 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 또는 R2는 5-OCH3, 5-Cl, 5-CN, 또는 5-CONH2이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -H이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -C1-C6 알킬이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -C1-C6 알콕시이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 -OCH3이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 할로이다. 다른 구체예에서, R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성한다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -C1-C3 알킬이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH(CH3)2이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -C1-C3 알킬이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R5 또는 R6 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -H이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 다른 구체예에서, R3 및 R4는 둘 다 -H이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4는 둘 다 -C1-C3 알킬이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH2CH2CH3이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 알콕시가 아니다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예에서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나는 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-알콕시가 아니다.
화학식 II의 일부의 이들 구체예는, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B는 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4는 -H이고, R1 및 R2 중 하나는 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-OH 또는 7-알콕시가 아니다.
Figure 112010024720808-pct00021
Figure 112010024720808-pct00022
Figure 112010024720808-pct00023
(1): 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복사미드;
Figure 112010024720808-pct00024
(2): 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00025
(3): N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
Figure 112010024720808-pct00026
(4): 5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드;
Figure 112010024720808-pct00027
(5): N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드;
Figure 112010024720808-pct00028
(6): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00029
(7): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00030
(8): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00031
(9): 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00032
(10): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00033
(11): (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00034
(12): 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00035
(13): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00036
(14): 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00037
(15): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00038
(16): 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00039
(17): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00040
(18): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00041
(19): 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00042
(20): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00043
(21): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00044
(22): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00045
(23): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00046
(24): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00047
(25): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트;
Figure 112010024720808-pct00048
(26): 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트.
상기 화합물의 입체화학, 거울상체, 부분입체이성질체, 이형태체, 로토머, 호변체, 용매화합물, 수화물, 다형체, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물 및 프로드러그 변형이 또한 본 발명에서 사용될 수 있고, 단, 그것들은 본원에 기술되는 α7-nAChR 매개 특성을 가진다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업계에 흔히 알려진 다양한 합성 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 조합하는 사용에 대해 이용가능한 특정의 다양한 방법을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 논의는 본 발명의 화합물을 제공하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범주를 정의하는 것으로 의도되지는 않는다.
X=N-알킬인 화합물은 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 카르보닐 클로라이드를 함유하는 적당한 방향족 2고리(예를 들어, 인돌, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란 또는 벤조티오펜)와 적당한 2차 아민(예를 들어, 포름알데히드, 아세트알데히드, 또는 프로피온알데히드와 (퀴누클리딘-4-일)메탄아민의 환원성 아미노화에 의해) 커플링에 의해 만들어진다
X = CH2 또는 결합인 화합물은 각각 적당한 방향족 2고리(예를 들어, 인돌, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란 또는 벤조티오펜)와 적당하게 치환된 프로파노일 클로라이드(예를 들어, 3-(퀴누클리딘-4-일)프로피오닐클로라이드) 또는 적당하게 치환된 아세틸 클로라이드(예를 들어, 2-(퀴누클리딘-4-일)아세틸 클로라이드)와 루이스 산-촉매된 아실화에 의해 제조된다.
3-(퀴누클리딘-4-일)프로피오닐클로라이드는 알데히드로 산화, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 트리에틸 포스포노아세테이트와 축합(Horner-Emmons 반응), Pd/C 촉매를 통해 결과 3-(4-퀴누클리디닐)크로토네이트를 수소화, 에스테르기를 가수분해, 디메틸포름아미드의 촉매적 양을 함유하는 디클로로메탄 중에서 산염화물과 옥살릴 클로라이드로 결과 산을 변환함으로써 합성될 수 있다.
2-(퀴누클리딘-4-일)아세틸 클로라이드는 (퀴누클리딘-4-일)메탄올 (상기 참조)를 메실레이트(클로로포름 중의 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민)로 변환시킴으로써 만들어질 수 있고, 그 후 디메틸포름아미드 중에서 시안화나트륨으로 처리되어 (퀴누클리딘-4-일)아세토니트릴을 형성한다. 염화수소 기체로 포화시킨 에탄올 중에서 이것을 가열하여 대응하는 에틸 에스테르를 만들고 6N 염산으로 처리하여 산으로 가수분해한다. 최종적으로, 산은 상기 기술한 바와 같은 산 염화물로 변환된다.
또 다르게는, 3-(퀴누클리딘-4-일)프로피오닐클로라이드 또는 2-(퀴누클리딘-4-일)아세틸 클로라이드는 디메틸아민으로 처리되어 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중의 포스포러스 옥시클로라이드의 영향하에서 인돌을 아실화하는 대응하는 디메틸아미드를 형성할 수 있다.
α7- AChNR 의 억제
본원에 기술되는 화합물 및 그것의 조제물은 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR) 활성과 상호작용(예를 들어, 환원)될 수 있다. 한 양태에서, α7-니코틴 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR) 활성을 환원하는 방법이 제공되며, 본 방법은 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체와 본원에 기술되는 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 및/또는 표 1의 어떤 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효한 양을 접촉하는 단계를 포함한다. 일부 변형에서, α7-니코틴 아세틸콜린 수용체는 세포에서 접촉된다. 일부 구체예에서, 세포는 생체 내에서 접촉된다. 일부 구체예에서, 세포는 시험관 내에서 접촉된다.
α7-니코틴 아세틸콜린 수용체는 어떤 적당한 환경 또는 어떤 적당한 샘플에서 접촉될 수 있다. 예를 들어, α7-니코틴 아세틸콜린 수용체는 시험관 내, 세포 내, 또는 개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 내에서 접촉될 수 있다. 전형적으로, 시험관내 용액은 성분이 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체를 실질적으로 방해하지 않도록 선택된다(예를 들어, 수용액). 일부 구체예에서, 시험관내 용액은 포유동물 샘플과 같은 생물학적 샘플을 포함한다. 대표적인 포유동물 샘플은 혈장 또는 혈청 샘플 및 뇌 생검과 같은 조직 샘플을 포함한다. 어떤 적당한 세포 또는 세포의 샘플은 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체를 화합물과 접촉하기 위해 선택될 수 있다. 대표적인 세포는 인간 배아 신장(HEK293) 세포, HeLa 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 또는 신경아세포종 라인 M17 세포 Hela 세포, 293 세포를 포함한다.
α7- AChNR 에 의해 매개되는 질환
본원에서 논의되는 화합물 및 조제물은 α7-nAChR에 의해 매개되거나 또는 α7-nAChR을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본원에서 사용되는, "α7-nAChR에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방"은 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소, 제거 및/또는 예방하거나 또는, 질병 또는 하나 이상의 질환의 증상의 진행을 지연시키거나, 또는 질병 또는 하나 이상의 질환의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 약학적 약제가 있거나 또는 없는 본원에서 논의되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료 또는 예방될 수 있는 질환은, 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경변성, 통증과 관련된 증상, 통증 및 염증, TNF-α 관련 질환, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 근변성, 골다공증, 골관절염, 건선, 접촉성 피부염, 골재흡수 질병, 죽상동맥경화증, 패제트병, 포도막염, 통풍 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 크론병, 비염, 궤양성 대장염, 아나필락시스, 천식, 라이터증후군, 이식편의 조직 거부, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 다발성 경화증, 뇌 말라리아, 패혈증, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 감염에 기인하는 열 및 근육통, HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2를 포함), 대상포진, 암 (다발성골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 또는 암-관련 악액질), 당뇨병(췌장 베타 세포 파괴, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병), 상처치유 (화상 치유, 및 일반적으로 수술을 포함하는 치유), 골절 치유, 허혈성 심질환, 이명, 또는 포유동물에서 안정성 협심증을 포함한다. 일부 구체예는, 제 128 항이다. 제 127 항의 방법에서, 질환은 알츠하이머병, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증상이다.
조제물
본원에 기재되는 화합물은 부형제(예를 들어, 하나 이상의 부형제), 산화 방지제(예를 들어, 하나 이상의 산화 방지제), 안정화제(예를 들어, 하나 이상의 안정화제), 보존제(예를 들어, 하나 이상의 보존제), pH 조절 및 완충제(예를 들어, 하나 이상의 pH 조절 및/또는 완충제), 등장 조절제(예를 들어, 하나 이상의 등장 조절제), 농후제(예를 들어, 하나 이상의 농후제), 현탁제(예를 들어, 하나 이상의 현탁제), 결합제(예를 들어, 하나 이상의 결합제), 점성-증강제(예를 들어, 하나 이상의 점성-증강제) 등과 같은 첨가제와 함께 조제에 의해 조제물(약학 조성물을 포함)로 있을 수 있으며, 단, 첨가 성분은 치료되어야 하는 특정 질환에 대해 약학적으로 허용가능하다. 일부 구체예에서, 조제물은 본원에서 기재되는 바와 같은 두 가지 이상의 추가 성분(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상의 추가 성분)의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 첨가제는, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아린산 마스네슘, 활석, 단당류, 다당류, 녹말, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 덱스트로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점왁스, 이온교환수지 등과 같은 처리제 및 약물 전달 조절제 및 향상제, 뿐만 아니라 그것의 어떤 두 가지 이상의 조합을 포함한다. 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본원에 참고로써 포함되는 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) 및 21st edition (2005)에서 기술된다.
조제물은 치료되어야 하는 질환, 투여되어야 하는 화합물의 양, 개체의 상태, 본원에서 제공되는 교시의 관점에서 당업자에게 용이하게 명백할 다른 변수에 따라서 다양할 것이다.
일부 구체예에서, 조제물의 pH는 약 3.5 내지 약 9.5, 또는 약 4.5 내지 약 7.5일 수 있다.
투여 및 투약
본원에 기술되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조제물은 증상의 발생 및/또는 중증도 및/또는 그것의 임상적 징후를 추가로 감소시키는 하나 이상의 추가의 약학적 약제뿐만 아니라 겪고 있는 질환을 치료 또는 예방하는 약학적 약제를 포함하는 본원에 기술되고 당업계에 공지된 하나 이상의 약학적 약제와 함께, 또는 추가의 치료 양상과 함께(예를 들어, 전에, 동시에, 또는 후에) 투여될 수 있다. 본원에 기술되는 바와 같은 조제물은 본원에 기술되는 하나 이상의 약학적 약제의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 화합물은 또한 질환 또는 치료 섭생과 관련된 증상을 완화하기 위한 약제와 함께(예를 들어, 전, 동시, 또는 후) 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 약학적 약제(들)은 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 또는 갈란타민), 항정신제 (예를 들어, 아리피프라졸, 지프라시돈, 조테핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 티오틱센, 티오리다진, 록사핀, 할로페리돌, 플루페나진, 클로르프로마진), 또는 NMDA 길항제 (예를 들어, 메만틴)일 수 있다. 앞서 언급한 것의 두 가지 이상의 조합이 또한 조제될 수 있으며, 본원에 제공되는 교시의 관점에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 특정 질환, 다른 약학적 약제(들) 및/또는 추가의 치료 양상(들)이 나타날 수 있다.
본원에 기술되는 조제물 및 방법은 단독으로 또는 치료/예방되어야 하는 질환의 치료 또는 예방 및/또는 추가 치료 양상 또는 앞서 언급한 것의 조합의 투여에 사용되는 다른 방식의 치료(예를 들어, 청구된 화합물 또는 당업자에게 공지된 약학적 조제물에 관해 본원에 기술된 추가의 약학적 약제에 의한 보조적 치료법)와 함께(예를 들어, 전, 동시에, 또는 후에) 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술되고 당업자에게 공지된 바와 같은 하나 이상의 추가 약학적 약제 및/또는 현재 이용가능한 치료 양상과 조합되며, 예를 들어, 정신장애(예를 들어, 정신분열증), 작업치료(예를 들어, 기억 상실을 예방하는데 도움을 주거나 기억상실의 속도를 늦추는 것 등)의 치료에서 심리치료를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "추가의 치료 양상"은 약학적 약제(예를 들어, 심리치료, 작업치료 등)의 사용 없이 본원에서 기술되는 질환의 치료/예방을 말한다. 약학적 약제(들) 및/또는 추가의 치료 양상(들)의 조합이 사용되면, 그것들은 독리적으로 본원에 기술되는 바와 같은 하나 이상의 퀴누클리딘 화합물(들)(또는 그것의 조제물)의 투여 전, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
본원에 기술되는 조제물의 투여와 함께 하나 이상의 추가 치료 양상 및/또는 추가의 약학적 약제의 최적의 조합은 개체에 기초하여 주치의 또는 수의사에 의해 그리고 본원에 기술되는 것을 포함하여 특정 개체에 효과가 있는 다양한 인자를 고려하여 결정될 수 있다.
본원에 기술되는 조제물은 일반적으로 의도되는 결과를 달성하기에 유효한 양, 예를 들어, 치료 또는 예방되어야하는 특정 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 사용될 것이다. 조제물은 치료적 이점을 달성하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다. 치료적 이점은 개체가 겪고 있는 질환으로 여전히 고통받고 있을 수 있음에도 불구하고 개체가 감정 또는 상태의 개선을 보고하는 치료되어야 하는 겪고 있는 질환의 근절 또는 완화 및/또는 겪고 있는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 완화를 의미한다. 치료적 이점은 또한 개선이 인식되는지 여부와 상관없이, 질환의 진행을 멈추거나 늦추게 하는 것을 포함한다.
유효한 양을 투여하기 위해 투여되는 조제물의 양은, 예를 들어, 치료되어야 하는 특정 질환, 투여의 빈도, 투여되어야 하는 특정 조제물, 치료되어야 하는 질병의 중증도, 개체의 연령, 체중 및 일반적 건강상태, 치료되어야 하는 개체에 의해 경험되는 부작용 등을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 유효한 투약의 결정은 특히 본원에 제공되는 교시의 관점에서 당업자의 능력 내이다.
투약은 또한 생체 내 동물 모델을 사용하여 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 및 요망되는 비히클을 함유하는 투약 단위 조제물로 장으로(예를 들어, 경구 또는 직장), 비경구적으로(예를 들어, 혀 밑, 또는 흡입(예를 들어, 미스트 또는 스프레이로서)), 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적당한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 점막, 이온토포레틱, 정맥주사, 동맥주사, 근육내, 복강내, 비강(예를 들어, 비강점막), 경막하, 직장, 위장 등, 및 직접 특정의 또는 영향받는 기관 또는 조직을 포함한다. 중추신경계에 전달, 척추 및 경막외 투여, 또는 뇌실에 투여를 위해 사용될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온포레시스 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥주사, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주사 기술을 포함한다.
본 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 원하는 투여 경로에 적당한 비히클과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 투여 경로는 경구이다. 다른 구체예에서, 조제물은 경구 투여에 적당하다. 본원에서 사용을 위해 기술되는 화합물은 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태, 또는 정제, 알약, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사용, 크림, 용액, 좌약, 관장제, 장세척, 에멀젼, 분산제, 음식 프리믹스, 및 다른 적당한 형태로 투여될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포좀 조제물로 투여될 수 있다. 투여 경로는 치료되어야 하는 질환에 따라서 다양할 것이다. 투여의 추가적인 방법은 당업계에 공지되어 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성의 현탁액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한 멸균의 주사가능한 용액 또는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 중의 현탁액 또는 예를 들어, 프로필렌 글리콜 중의 용액과 같은 용매일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어떤 자극적이지 않은 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에서 사용을 발견한다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스, 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 불활성 희석제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 이외의 추가 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가적으로 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 물과 같이 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조제물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 시클로덱스트린, 및 감미료, 착향료 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 모노- 또는 다중층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떤 비-독성의, 생리적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태에서 본 조제물은 본 발명의 화합물, 안정화제, 보존제, 부형제 등에 더하여 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴), 천연과 합성 둘 다이다. 리포좀을 형성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976) 참조.
본 화합물은 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 그 자체로 상대적으로 불활성이지만 그것들이 사용되는 개체 안으로 도입될 때 효소 변환과 같은 생체 내 화학적 또는 생물학적 과정에 의해 활성 화합물로 변환되는 화합물의 유도체이다. 적당한 프로드러그 조제물은, 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물과 본 발명의 화합물의 에스테르의 펩티드 접합을 포함한다. 적당한 프로드러그의 추가 논의는 H. Bundgaard, Design of Prodrugs, New York: Elsevier, 1985; in R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; in R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; 및 E.B. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977에서 제공된다.
조제물의 투여의 빈도 및 지속기간은 치료되어야 하는 질환, 개체의 상태 등에 의존할 것이다. 조제물은 1회 이상, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 또는 그 이상 개체에 투여될 수 있다. 조제물은 개체에, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 3회 이상으로 투여될 수 있다. 조제물은 또한 개체에, 예를 들어, 1일 1회보다 적게, 예를 들어, 격일로, 3일마다, 1주일마다, 또는 더 적은 빈도로 투여될 수 있다. 조제물은 일, 주 또는 월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
단일 투약을 제공하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 구체적 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 그러나, 어떤 특정 개체를 위한 정해진 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 체표면적, 체질량지수(BMI), 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설속도, 약물 조합 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 종류, 진행, 및 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다. 선택된 약학적 단위 투약은 보통 혈액, 조직, 기관, 또는 신체의 다른 표적 영역 내 약물의 정해진 최종 농도를 제공하기 위해 제작되고 투여된다. 주어진 상황에 대한 치료적으로 유효한 양은 통상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고 이는 당업자 및 보통의 임상의의 판단 내이다.
사용될 수 있는 투약의 예는 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 40 mg/kg 체중 내, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 20 mg/kg 체중 내, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 10 mg/kg 체중 내, 또는 약 10.0 ㎍/㎏ 내지 약 10 mg/kg 체중 내, 또는 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 10 mg/kg 체중 내, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 내, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중 내, 또는 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 체중 내, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 내, 또는 약 150 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중 내, 또는 약 200 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 체중 내, 또는 약 250 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 체중 내의 투약 범위 내에서 치료적으로 유효한 양이다. 사용될 수 있는 다른 투약은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중, 약 75 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중, 약 125 mg/kg 체중, 약 150 mg/kg 체중, 약 175 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중, 약 225 mg/kg 체중, 약 250 mg/kg 체중, 약 275 mg/kg 체중, 또는 약 300 mg/kg 체중이다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 총 1일 투약은 1일에 2, 3 또는 4회의 나누어진 투약으로 투여될 수 있다.
국소 용도를 위해, 조제물은 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 10 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 12, 24, 또는 48시간에 걸쳐)으로 경피적으로 투여될 수 있다.
IV 투여를 위해, 조제물은 예를 들어, 1일에 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 1일에 약 0.1 mg 내지 1일에 약 150 mg, 1일에 약 1 mg 내지 1일에 약 50 mg, 또는 1일에 약 5 mg 내지 1일에 약 25 mg의 투약량으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조제물은, 예를 들어, 1일에 약 0.5 mg 내지 1일에 약 2000 mg, 1일에 약 1 mg 내지 1일에 약 1500 mg, 1일에 약 5 mg 내지 1일에 약 1000 mg, 1일에 약 10 mg 내지 1일에 약 500 mg, 또는 1일에 약 25 mg 내지 1일에 약 100 mg의 투약량으로 투여될 수 있다.
추가 활성 약제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 때, 추가의 활성 약제는 일반적으로, 참고로써 본원에 포함되는 Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999)에서 나타나는 바와 같은 치료적 양, 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 이러한 치료적으로 유효한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 치료적으로 활성인 약제는 허용되는 최대의 임상적 투약량 또는 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조제물 중의 활성 화합물의 투약 수준은 투여 경로, 질병의 중증도 및 개체의 반응에 따라서 원하는 치료적 반응을 얻을 수 있도록 다양할 수 있다. 다른 약학적 약제와 조합하여 투여될 때, 약학적 약제는 동시 또는 다른 시간에 주어지는 별개의 조제물로서 조제될 수 있고, 또는 약학적 약제는 단일 조제물로서 주어질 수 있다.
키트
본 발명은 또한 α7-nAChR에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 제조품 및 키트를 제공한다. 제조품은 라벨이 있는 용기를 포함할 수 있다. 적당한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 및 테스트 튜브를 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 α7-nAChR에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 활성 약제를 가지는 조제물을 수용할 수 있다. 조제물 내 활성 약제는 본 발명의 화합물 중 하나 이상이다. 용기의 라벨은 조제물이 α7-nAChR에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 억제하기 위해 사용된다는 것을 나타낼 수 있고, 또한 상기 기술된 것과 같은 생체 내 또는 시험관 내 사용 중 하나를 위한 지침을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 기술되는 용기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 기술되는 용기 및 완충제를 포함하는 제 2 용기를 포함한다. 추가로 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기를 포함하는 상업적 및 사용자 견지로부터 바람직한 다른 재료가 포함될 수 있고, 패키지는 본원에 기술되는 어떤 방법을 수행하기 위한 설명서가 삽입된다.
다른 양태에서, 키트는 본원에 기술되는 어떤 방법에 대해 사용될 수 있으며, 예를 들어, α7-nAChR에 의해 매개되거나 또는 α7-nAChR을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 가지는 개체를 치료하거나, 또는 α7-nAChR에 의해 매개되거나 또는 α7-nAChR을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 억제하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 키트는 본원에 개시되는 바와 같은 적어도 하나의 조제물의 투약량을 포함할 수 있다. 키트는 또한 그것의 조제물의 전달을 위한 수단을 포함할 수 있다.
키트는 본원에 기술되는 조제물과 함께 사용을 위한 다른 약학적 약제를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 약학적 약제(들)은 하나 이상의 항-정신병 약물일 수 있다. 이들 약제는 별개의 형태로 제공될 수 있고, 또는 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있으며, 이러한 혼합이 약학적 약제 또는 본원에 기재되는 조제물 중 하나의 유효함을 감소시키지 않고, 투여 경로와 양립가능하게 제공된다. 유사하게 키트는 보조 치료를 위한 추가 약제 또는 본원에 기술되는 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 당업자에게 공지된 다른 약제를 포함할 수 있다.
키트는 조제물의 제조 및 투여, 조제물의 부작용, 및 어떤 다른 적절한 정보에 대한 적당한 설명서를 선택적으로 포함할 수 있다. 설명서는 제한되는 것은 아니지만, 인쇄된 물질, 비디오테잎, 컴퓨터 판독가능한 디스크, 광학 디스크 또는 인터넷-기반 설명서에 대한 지침을 포함하는 어떤 적당한 형식으로 있을 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기재되는 질환으로 고통받거나 걸리기 쉬운 개체를 치료하기 위한 키트가 제공되며, 본원에 개시되는 바와 같은 조성물의 투약량을 포함하는 제 1 용기, 및 사용을 위한 설명서를 포함한다. 용기는 당업계에 공지된 어떤 것 및 정맥 주사 조제물의 저장 및 전달에 적당한 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 키트는 추가로 개체에 투여되어야 하는 조제물의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 등을 포함하는 제 2 용기를 포함한다.
키트는 또한 1-3 일, 1-5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월 또는 그 이상과 같은 연장된 기간 동안 개체에 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에서 기술되는 화합물(그것의 조제물을 포함)의 충분한 투약량을 함유하도록 제공될 수 있다.
키트는 또한 다회 용량의 조제물 및 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있고 및 약국, 예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는 단위 투약 형태 또는 다중-사용 형태 중 하나로 포장되는 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 또한 단위 투약 형태의 다회 단위를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 단위 투약 형태로 본원에서 기술되는 조제물이 제공된다. 다른 구체예에서, 조제물은 다회-용량 형태(예를 들어, 블리스터 팩 등)으로 제공될 수 있다.
본 발명은 하기의 비-제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
모든 용매(시약 등급)를 Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 1: ( 퀴누클리딘 -4- 일 )메탄올
Figure 112010024720808-pct00049
Grob and Renk, Helv . Chim . Acta , 37, 1681 (1954)의 과정에 따라서 (퀴누클리딘-4-일)카르복실산을 4-시아노퀴누클리딘(Oakwood Products)으로부터 제조하였다.
0℃에서 3 mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 퀴누클리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드(100 mg, 0.523 mmol)의 교반된 현탁액에 보란 메틸술파이드 착물(42 mg, 0.553 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고 밤새 환류로 가열하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고 1 mL의 메탄올로 조심스럽게 처리하였다. 용매를 그 후 감압하에 제거하여 원하는 알코올을 남겼다. 수율 36 mg. MS (m/e): 141.
실시예 2: ( 퀴누클리딘 -4-일) 메탄아민
Figure 112010024720808-pct00050
Grob and Renk, Helv . Chim . Acta . 61, 1588 (1978)의 과정에 따라서 (퀴누클리딘-4-일)메탄아민을 4-시아노퀴누클리딘(Oakwood Products)으로부터 제조하였다.
실시예 3: 4-(히드록시메 틸)퀴누클리딘- 3-온
Figure 112010024720808-pct00051
4-(히드록시메틸)퀴누클리딘-3-온을 J. Org . Chem . 31, 1053 (1965)에서 기술되는 바와 같은 N-벤질-4-아세틸피페리딘으로부터 6단계로 제조하였다.
실시예 4: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메탄올
Figure 112010024720808-pct00052
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 J. Med . Chem . 35, 2392 (1992)에 기술된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 에틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트를 환원시킴으로써 제조하였다.
실시예 5: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메탄아민
Figure 112010024720808-pct00053
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄아민을 염화암모늄 및 트리메틸알루미늄으로 에틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트의 처리에 의해 제조하였고 리튬 알루미늄 하이드라이드로 결과 아미드를 환원시켰다.
실시예 6: 5-(디플루오로메톡시)- 1H-인돌- 3-카르복실산
Figure 112010024720808-pct00054
5-디플루오로메톡시인돌 (PCT 2007/096395)을 Vilsmeyer-Haack 프로토콜(포스포러스 옥시클로라이드/DMF)를 사용하여 3-위치에서 포르밀화하였다. 결과 알데히드를 수성 디옥산 중에서 나트륨 클로라이트/나트륨 디하이드로겐 포스페이트로 산화시켰다. MS (m/e) 227.
실시예 7: 6-(디플루오로메톡시)- 1H-인돌- 3-카르복실산
Figure 112010024720808-pct00055
6-디플루오로메톡시인돌 (WO 97/45408 A1)로 출발하여 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실산에 대한 것과 같이 제조하였다. MS (m/e) 227.
실시예 8: 5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1H-인돌-3- 카르복실산
Figure 112010024720808-pct00056
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산을 Synthesis(1980) 727에서 보고되는 과정에 따라서 제조하였다. 3-메틸-4-니트로페놀(Aldrich)을 HMPA 중의 수소화나트륨으로 탈양성자화하였고, 결과 페놀레이트를 2,2,2-트리플루오로에틸 토실레이트(Aldrich)로 알킬화하였다. 결과 트리플루오로에틸 에테르를 그 후 Batcho-Leimgruber 프로토콜을 사용하여 인돌로 변환시켰다. 본원에 기술된 바와 같은 포르밀화 및 산화로 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (m/e) 260.
실시예 9: 5- 이소프로폭시 -1H-인돌-3- 카르복실산
Figure 112010024720808-pct00057
5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실산을 상기 실시예에서 기술되는 것과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e) 219.
실시예 10: 5-( 시클로프로필메톡시 )-1H-인돌-3- 카르복실산
Figure 112010024720808-pct00058
5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실산을 상기 실시예에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (m/e) 231.
실시예 11: ( 퀴누클리딘 -4-일) 메틸 1H-인돌-3- 카르복실레이트 (2)
Figure 112010024720808-pct00059
0℃에서 3 mL의 염화메틸렌 중의 1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드 (45 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2 mL의 염화메틸렌 중의 (퀴누클리딘-4-일)메탄올 (36 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고 물(10 mL)을 첨가하였다. 물 층을 10% 수산화칼륨을 사용하여 pH 12로 염기화하였고 각각 25 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 8 mg의 원하는 생성물을 수득하였다. 1HNMR: 12.02 (bs, 1H); 8.13 (d, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 4.3 (bs, 2H); 3.03 (m, 6H); 1.75 (m, 6H). MS (m/e): 285.
실시예 12: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 5- 클로로 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (6)
Figure 112010024720808-pct00060
친전자체로서 5-클로로-1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드로 대체하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트와 유사한 방법으로 퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 제조하였다.
실시예 13: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (9)
Figure 112010024720808-pct00061
친전자체로서 2-메틸-1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드로 대체하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트와 유사한 방법으로 퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트를 제조하였다.
실시예 14: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 1H- 인다졸 -3- 카르복실레이트 (12)
Figure 112010024720808-pct00062
친전자체로서 1H-인다졸-3- 카르보닐 클로라이드로 대체하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트와 유사한 방법으로 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트를 제조하였다.
실시예 15: (3- 옥소퀴누클리딘 -4-일) 메틸 1H -인돌-3- 카르복실레이트 (11)
Figure 112010024720808-pct00063
친전자체로서 4-(히드록시메틸)퀴누클리딘-3-온으로 대체하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트와 유사한 방법으로 (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트를 제조하였다.
실시예 16: N-(( 퀴누클리딘 -4- 일 ) 메틸 )- 1H-인돌- 3- 카르복사미드 (1)
Figure 112010024720808-pct00064
0℃에서 3 mL의 염화메틸렌 중의 1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드 (112 mg, 0.625 mmol)의 용액에 2 mL의 염화메틸렌 중의 (퀴누클리딘-4-일)메탄아민 (86 mg, 0.614 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 물 층을 10% 수성 수산화칼륨으로 pH 12로 염기화하였고, 각각 25 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰고 농축하여 26 mg의 원하는 생성물을 수득하였다. 1HNMR: 11.6 (bs, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.13 (bs, 1H); 7.65 (bs, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.65 (m, 6H); 1.40 (m, 6H). MS (m/e): 284.
실시예 17: N-((퀴누클리딘-4- 일 )메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드 (3)
Figure 112010024720808-pct00065
친전자체로서 1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드로 대체하여 N-((퀴누클리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드를 N-((퀴누클리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 유사한 방법으로 제조하였다. 1HNMR: 13.6 (bs, 1H); 9.65 (bs, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.2 (t, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.21 (m, 6H); 1.70 (m, 6H). MS (m/e): 285.
실시예 18: 5- 플루오로 -N-(( 퀴누클리딘 -4-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -3- 카르복사미드 (4)
Figure 112010024720808-pct00066
친전자체로서 5-플루오로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드로 대체하여 N-((퀴누클리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 유사한 방법으로 5-플루오로-N-((퀴누클리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드를 제조하였다. 1HNMR: 10.6 (bs, 1H); 8.89 (t, 1H); 8.16 (dd, 1H); 7.9 (dd, 1H); 7.62 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.21 (m, 6H); 1.70 (m, 6H).
실시예 19: N-( 퀴누클리딘 -4- 일메틸 ) 벤조 [d] 이소티아졸 -3- 카르복사미드 (5)
Figure 112010024720808-pct00067
친전자체로서 벤조[d]이소티아졸-3-카르보닐 클로라이드로 대체하여 N-((퀴누클리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 유사한 방법으로 N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드를 제조하였다.
실시예 20: 퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시- 1H-인돌- 3-카르복실레이트 (13)
Figure 112010024720808-pct00068
퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트를 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트의 과정에 따라서 5-메톡시인돌-3-카르복실산 (J. Med. Chem. 49, 1125 (2006)에서 기술되는 바와 같이 합성됨)로부터 출발하여 제조하였다. MS (m/e): 314.
실시예 21: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (14)
Figure 112010024720808-pct00069
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트의 과정에 따라서 퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트를 6-메톡시인돌-3-카르복실산 (J. Med. Chem. 51 , 1849 (2008)에서 기술되는 바와 같이 합성)으로부터 출발하여 제조하였다. MS (m/e): 314.
실시예 22: 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (15)
Figure 112010024720808-pct00070
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 에스테르 형성을 사용하여 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 350.
실시예 23: 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (16)
Figure 112010024720808-pct00071
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 에스테르 형성을 사용하여 퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 350.
실시예 24: 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (17)
Figure 112010024720808-pct00072
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 에스테르 형성을 사용하여 퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 382.
실시예 25: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 5- 이소프로폭시 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (18)
Figure 112010024720808-pct00073
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 에스테르 형성을 사용하여 퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 342.
실시예 26: 퀴누클리딘 -4- 일메틸 5-( 시클로프로필메톡시 )-1H-인돌-3- 카르복 실레이트 (19)
Figure 112010024720808-pct00074
(퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 에스테르 형성을 사용하여 퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 354.
실시예 27: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 1H-인돌-3- 카르복실레이트 (20)
Figure 112010024720808-pct00075
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 270.
실시예 28: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 5- 플루오로 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (21)
Figure 112010024720808-pct00076
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 288.
실시예 29: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 5- 클로로 -1H-인돌-3- 카르 복실레이트 (22)
Figure 112010024720808-pct00077
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 합성하였다. MS: (m/e) 305.
실시예 30: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 5- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (23)
Figure 112010024720808-pct00078
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 300.
실시예 31: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 5-( 디플루오로메톡시 )-1H-인돌-3- 카르복실레이트 (24)
Figure 112010024720808-pct00079
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 336.
실시예 32: 1- 아자비시클로[2.2.1]헵탄 -4- 일메틸 6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복 실레이트 (25)
Figure 112010024720808-pct00080
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 300.
실시예 33: 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3- 카르복실레이트 (26)
Figure 112010024720808-pct00081
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메탄올을 사용하여 (퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트에 대해 기술한 과정을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 합성하였다. MS: (m/e) 336.
실시예 34: 래트 뇌 니코틴 수용체 방사성 리간드 분석
목을 벤 후, 세척한 전체 래트 뇌 막(200 μg의 단백질)을 Marks and Collins, Mol. Pharmacol. 22, 554 (1982)에 의해 사용된 방법에 따라서 제조하였다. 사용 전, 세척한 막을 12OmM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 및 50 mM Tris-HCl로 구성되는 500 μL 수용체 결합 분석 식염수(pH 7.4) 중에서 재현탁하였다.
경합 결합 분석 동안 평행상태를 보장하기 위해 0 내지 4℃에서 배양시간을 증가시킨 것을 제외하고는, [3H]시티신 (35 Ci/mmol)-결합 이동 실험(래트 a4B2 수용체 아형에서 결합 친화도의 측정)을 Flores et al., Mol. Pharmacol. 41, 31 (1992)에 따라서 필수적으로 수행하였다.
125I-BTX (136 Ci/mmol) (래트 a7 수용체 아형에서 결합 친화도의 측정)의 결합을 3시간 동안 37℃에서 수행하였고; 상기 언급한 식염수 용액은 또한 2 mg/mL 소 혈청 알부민을 함유하였다.
각각의 방사선 리간드의 비특이적 결합을 1.0 mM 니코틴의 존재하에서 측정하였다(Marks and Collins, 1982). 배양 후, 결합된 방사선리간드가 있는 막을 0.5% 폴리에틸렌이민 중에서 45분 동안 미리 담근 Whatman GF/C 유리 섬유 필터에서 수집하였고 수확기(Brandel, Gaithersburg, MD)에서 진공 여과에 의해 3.0 mL의 빙냉 완충제로 3회 세척하였다.
결합한 [3H]시티신을 액체섬광계수기에서 측정하였고, 한편 [125I]BTX를 Biogamma 계수기의 사용으로 측정하였다(둘 다 Beckman Coulter제). 결합 데이터를 Prism 소프트웨어(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)를 사용하여 분석하였다. 모든 Ki 값을 이동 실험의 것과 동일한 조건하에서 실험적으로 결정된 각각의 방사선리간드에 대한 Kd 값을 사용하여 Cheng-Prusoff 식으로부터 계산하였다.
[125I] BTX 분석 (래트 a7 수용체 아형에서 결합 친화도의 측정)에서, 본 발명의 약제는 약 20 nM 내지 약 1 μM의 Ki 값을 나타낸다. [3H]시티신 분석(a4β2 수용체 아형에서 결합 친화도의 측정)에서, 본 발명의 약제는 약 500 nM 내지 약 50 μM의 Ki 값을 나타내고, a7 nACh 수용체 아형에 대해 본 발명의 약제의 선택성을 증명한다.
실시예 35: 신규 물체 인식 작업( NORT )
과정- 물체 인식 작업 실험은 어린 래트에서 Ennaceur and Delacour (Behav. Brain Res. 31, 47 (1988))에 의해 기술된 것과 유사하였다. 실험을 3회의 별개의 세션으로 3일의 기간 동안 수행하였다. 제 1 세션 동안(맥락 습관화), 피험자를 20분 동안 도구를 알도록 하였다. 제 2 일에 래트에 정맥 내 또는 구강 내 중 하나로 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 비히클 또는 시험 화합물의 투여 한 시간 후, 래트를 그것들이 3분 동안 한 쌍의 동일한 물체에 노출되는 동안 학습단계를 받도록 하였다. 친숙한 물체에 소비한 시간을 기록하였다. 동물을 그 후 그것들의 홈 케이지로 되돌렸다. 제 3 일에 래트를 정맥 내 또는 구강 내 중 하나로 비히클 또는 시험 화합물로 처리하였다. 래트를 그 후 3분의 기간 동안 선택 시험을 받도록 하였다. 이 경우에, 래트를 친숙한 물체의 복제물이 신규한 물체와 마찬가지로 사용되는 장소를 찾도록 하였다. 친숙한 물체 뿐만 아니라 신규한 물체에 의한 시간 소비를 각각 기록하였다.
데이터 분석 - 신규 및 익숙한 물체에 소비한 시간 기간을 짝지은 t-검정을 사용하여 비교하였다. 식별 색인을 ANOVA 다음에 hoc 후 Dunnet 검정으로써 분석하였다. 몇몇의 시험 화합물은 0.1 내지 50 mg/kg의 범위 내로 투여될 때 이 시험에서 인지-향상 특성을 나타내었다.

Claims (147)

  1. 화학식 I을 가지는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물:
    (화학식 I)
    Figure 112010024720808-pct00082

    상기식에서
    A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
    B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
    X는 -O-; -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -CH2-; 또는 결합이고;
    Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
    Figure 112010024720808-pct00083
    , 또는
    Figure 112010024720808-pct00084
    이고;
    R7은 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 -N-, -CH-, 또는 -C(CH3)-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, B는 -NH-, -O-, 또는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X는 -O- 또는 -NH-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X는 -N(C1-C3 알킬)-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, 또는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Y는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Y는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6; -CF3; -OCHF2; -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 할로, -NO2, -CN, -CONH2, 또는 -SO2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C3 알콕시, -Cl, -CN, 또는 -CONH2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OCH3, -Cl, -CN, 또는 -CONH2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H이고, 나머지는 -OCH3, -Cl, -CN, 또는 -CONH2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 -C(O)N(R5)R6인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 -OCHF2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 -H이고, 나머지는 -OCF3인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 5-위치에 위치되며, -H가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나는 5-OCH3, 5-Cl, 5-CN, 또는 5-CONH2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B가 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4가 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 -알콕시가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B가 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4가 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-알콕시가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 단, A가 -N- 또는 -CH-이고, B가 -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고, X는 -O-이고, Y는 -CH2-이고, R3 및 R4가 -H이고, R1 및 R2 중 하나가 -H일 때, R1 및 R2의 나머지는 7-OH 또는 7-알콕시가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  26. 제 8 항에 있어서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  27. 제 9 항에 있어서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  28. 제 10 항에 있어서, X는 -O-, -CH2-, 또는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    A는 -N-; -CH-; 또는 -C(C1-C3 알킬)-이고;
    B는 -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -O-; 또는 -S-이고;
    X는 -O-; -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -CH2-; 또는 결합이고;
    Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
    Figure 112013086137744-pct00087
    , 또는
    Figure 112013086137744-pct00088
    이고;
    R7은 -C1-C3 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6, -OCF3, -OCHF2, -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    A는 -N-; -CH-; 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C(C1-C6 알킬)-이고;
    B는 -NH-; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -N(C1-C6 알킬)-; -O- ; 또는 -S-이고;
    X는 O, CH2, 또는 결합이고;
    Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
    Figure 112013086137744-pct00089
    , 또는
    Figure 112013086137744-pct00090
    이고;
    R7은 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬; 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬-(C1-C6 알콕시); 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 히드록실 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    A는 -N-; -CH-; 또는 -C(C1-C3 알킬)-이고;
    B는 -NH-; -N(C1-C3 알킬)-; -O-; 또는 -S-이고;
    X는 -O-; -CH2-; 또는 결합이고;
    Y는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(OR7)2-,
    Figure 112013086137744-pct00091
    , 또는
    Figure 112013086137744-pct00092
    이고;
    R7은 -C1-C3 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H; -OH; 히드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6 알콕시; 히드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 할로; -NO2; -CN; -C(O)N(R5)R6; -S(O)2R5; -S(O)2N(R5)R6, -OCF3, -OCHF2, -OCF3이고; 또는 R1 및 R2는 인접한 탄소에서 함께 -0-CH2-O-로 치환되어 환을 형성하고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물:
    N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드,
    퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트,
    N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드,
    5-플루오로-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복사미드,
    N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤조[d]이소티아졸-3-카르복사미드,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-시아노-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    (3-옥소퀴누클리딘-4-일)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-이소프로폭시-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    퀴누클리딘-4-일메틸 5-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트, 및
    1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-일메틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트.
  33. 제 1 항에 있어서, 화합물은 퀴누클리딘-4-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경변성, 통증과 관련된 증상, 통증 및 염증, TNF-α 관련 상태, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 근변성, 골다공증, 골관절염, 건선, 접촉성 피부염, 골재흡수 질병, 죽상동맥경화증, 패제트병, 포도막염, 통풍 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 크론병, 비염, 궤양성 대장염, 아나필락시스, 천식, 라이터증후군, 이식편의 조직 거부, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 다발성 경화증, 뇌 말라리아, 패혈증, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 감염에 기인하는 열 및 근육통, HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2를 포함), 대상포진, 암 (다발성골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 또는 암-관련 악액질), 당뇨병(췌장 베타 세포 파괴, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병), 상처치유 (화상 치유, 및 일반적으로 수술을 포함하는 치유), 골절 치유, 허혈성 심질환, 이명, 또는 안정성 협심증 치료용 조제물.
  35. 삭제
  36. 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경변성, 통증과 관련된 증상, 통증 및 염증, TNF-α 관련 상태, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 근변성, 골다공증, 골관절염, 건선, 접촉성 피부염, 골재흡수 질병, 죽상동맥경화증, 패제트병, 포도막염, 통풍 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 크론병, 비염, 궤양성 대장염, 아나필락시스, 천식, 라이터증후군, 이식편의 조직 거부, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 다발성 경화증, 뇌 말라리아, 패혈증, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 감염에 기인하는 열 및 근육통, HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2를 포함), 대상포진, 암 (다발성골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 또는 암-관련 악액질), 당뇨병(췌장 베타 세포 파괴, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병), 상처치유 (화상 치유, 및 일반적으로 수술을 포함하는 치유), 골절 치유, 허혈성 심질환, 이명, 또는 안정성 협심증 중 하나 이상의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물.
  37. 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군 중 하나 이상의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물.
  38. (a) 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물; 및
    (b) 패키징을 포함하는, 개체에서 α7-니코틴 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR)에 의해 매개되는 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 인지 및 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련되는 신경퇴화, 초로성 치매(경도인지 장애), 또는 노인성 치매, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정신병, 정신병과 관련된 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 기분 및 정동 장애, 근위축성측삭경화증, 경계성 인격장애, 외상성 뇌손상, 뇌종양과 관련된 행동 및 인지 문제, AIDS 복합성 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 헌팅턴 병, 우울, 일반적 불안 장애, 노인황반변성, 파킨슨병, 지발성 안면 마비, 픽병, 외상 후 스트레스 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 섭식량의 조절이상, 금연 및 의존적 약물 중단과 관련된 금단 증상, 투렛 증후군, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경변성, 통증과 관련된 증상, 통증 및 염증, TNF-α 관련 상태, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 근변성, 골다공증, 골관절염, 건선, 접촉성 피부염, 골재흡수 질병, 죽상동맥경화증, 패제트병, 포도막염, 통풍 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 크론병, 비염, 궤양성 대장염, 아나필락시스, 천식, 라이터증후군, 이식편의 조직 거부, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 다발성 경화증, 뇌 말라리아, 패혈증, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 감염에 기인하는 열 및 근육통, HIV-1, HIV-2, 및 HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2를 포함), 대상포진, 암 (다발성골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 또는 암-관련 악액질), 당뇨병(췌장 베타 세포 파괴, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병), 상처치유 (화상 치유, 및 일반적으로 수술을 포함하는 치유), 골절 치유, 허혈성 심질환, 이명, 또는 안정성 협심증의 치료 또는 예방을 위한 키트.
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