JP2017524736A - アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 - Google Patents

アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 Download PDF

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Abstract

置換されたキヌクリジン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物を使用してα7ニコチン性アセチルコリン受容体を調節する方法及び神経障害を治療する方法が提供される。【選択図】なし

Description

置換されたキヌクリジン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物を使用してα7ニコチン性アセチルコリン受容体を調節する方法及び神経障害を治療する方法が、本明細書で提供される。
ニコチンは、いくつかの薬理学的効果を有することが提唱されてきた。例えば、非特許文献１を参照されたい。これらのうちのある特定の効果は、神経伝達物質の放出に関する効果と関連しうる。例えば、ニコチンの神経保護効果を提唱している非特許文献２を参照されたい。ニコチンを投与するとニューロンによりアセチルコリン及びドーパミンが放出されることが、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりノルエピネフリンが放出されることが、非特許文献７により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりセロトニンが放出されることが、非特許文献８により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりグルタメートが放出されることが、非特許文献９により報告されている。確認報告書及びさらなる最近の研究では、中枢神経系(CNS)におけるグルタメート、一酸化窒素、GABA、タキキニン、サイトカイン、及びペプチドの調節が挙げられている(非特許文献１０における総説)。さらに、ある特定の障害の治療に使用されるある特定の製剤の薬理学的挙動をニコチンが増強することが報告されている。例えば、非特許文献１１、非特許文献１２及び非特許文献１３を参照されたい。さらにニコチンに関して他の有益な様々な薬理学的効果が提唱されている。例えば、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８及び非特許文献１９を参照されたい。
ニコチン性アセチルコリン受容体(NAChR)を標的とする様々な化合物が、多種多様な状態及び障害を治療するために有用であることが報告されている。例えば、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、特許文献１、特許文献２、特許文献３、並びにBencherifらの特許文献４、Dullらの特許文献５、Smithらの特許文献６及びCosfordらの特許文献７を参照されたい。ニコチン性化合物は、多種多様なCNS障害を治療するために特に有用であることが報告されている。実際に、多種多様な化合物に関して治療特性を有することが報告されている。例えば、非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２、Kikuchiらの特許文献８、Cignarellaの特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、英国特許出願である特許文献１２及び欧州特許出願である特許文献１３を参照されたい。
CNS障害は1種の神経障害である。CNS障害は、薬物で誘導される場合があり、遺伝子的素因、感染もしくは外傷に起因する場合があり、又は未知の病因による場合がありうる。CNS障害には、精神神経障害、神経学的疾患及び精神病が含まれ、神経変性疾患、行動障害、認知障害及び認知情動障害が含まれる。いくつかのCNS障害は、臨床像がCNS機能不全に起因している(つまり、神経伝達物質放出の不適切なレベル、神経伝達物質受容体の不適切な特性、及び/又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用の結果として障害が生じている)。いくつかのCNS障害では、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリン及び/又はセロトニンの欠乏が原因となり得る。相対的に一般的なCNS障害には、初老期認知症(早期発症型アルツハイマー病)、老年認知症(アルツハイマー型の認知症)、小梗塞性認知症(micro-infarct dementia)、AIDS関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、レヴィ小体病、進行性核上性麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失読症、統合失調症、うつ、強迫性障害及びトゥレット症候群が含まれる。
CNSのNAChR特徴には、いくつかのサブタイプがあることが示されており、その最も一般的なものはα4β2及びα7サブタイプである。例えば、非特許文献３３を参照されたい。α7 NAChRサブタイプと相互作用するリガンドは、統合失調症の治療に有用であることが提唱されている。海馬NAChRの数は、統合失調症の個体の死後の脳組織において減少している。さらに、非喫煙統合失調症個体に対して、喫煙統合失調症個体の心理的効果は向上している。ニコチンは、動物における感覚ゲーティング障害及び統合失調症を改善する。α7 NAChRサブタイプの遮断は、統合失調症で見られる障害に類似したゲーティング障害を誘導する。例えば、非特許文献３４を参照されたい。P50聴性誘発潜在性ゲーティング障害を有する個体における感覚プロセシングの生化学的、分子的及び遺伝的研究は、α7 NAChRサブタイプが、抑制性ニューロン経路で機能している可能性を示唆する。例えば、非特許文献３５を参照されたい。
さらに最近では、α7 NAChRは、非特許文献３６、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６及び特許文献１７に記載されるように、血管新生の媒介因子であることが提唱されてきた。これらの研究において、α7サブタイプの阻害により、炎症性血管新生が減少することが示された。さらにα7 NAChRは、神経発生及び腫瘍成長を制御するための標的として提唱されている(非特許文献３７及び特許文献１８)。最後に、認知(非特許文献３８)、神経保護(非特許文献３９及び非特許文献４０)並びに神経因性疼痛(非特許文献４１)におけるα7サブタイプの役割が最近認識されてきている。
様々な化合物がα7 NAChRと相互作用することが報告されており、これらを基礎とした治療が提唱されている。例えば、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、非特許文献４２、非特許文献４３及び非特許文献４４並びにそれらの参照文献を参照されたい。これらの化合物の中で、共通する構造上の主題は、置換された第三級二環式アミン(例えば、キヌクリジン)に関する主題である。同様のキヌクリジン化合物が、ムスカリン受容体(特許文献２９、特許文献３０及び特許文献３１)並びにセロトニン受容体(特許文献３２及び特許文献３３)に結合することも報告されている。
特許文献３４は、精神障害を治療するための3,7-二置換インドール誘導体を開示している。
特許文献３５は、カルシウムチャネルアンタゴニストとしてアザビシクロ化合物を開示している。
特許文献３６は、ムスカリン受容体遮断剤としてベンゾ縮合N含有複素環誘導体を開示している。
特許文献３７は、「ニューロン」の5-HT受容体のアンタゴニストとして置換された1,7-アニール化1H-インダゾールを開示している。
特許文献３８は、5-HT4アゴニスト又はアンタゴニスト及び5-HT3アンタゴニストとして有用なインドロンを開示している。
特許文献３９は、5-HT4及び/又は5-HT3媒介状態を治療するための有用なベンゾイミダゾール化合物を開示している。
特許文献４０は、α7 NAChRの調節に有用な置換されたキヌクリジン化合物を開示している。
国際公開第94/08992号 国際公開第96/31475号 国際公開第96/40682号 米国特許第5,583,140号明細書 米国特許第5,597,919号明細書 米国特許第5,604,231号明細書 米国特許第5,852,041号明細書 米国特許第5,187,166号明細書 米国特許第5,672,601号明細書 国際公開第99/21834号 国際公開第97/40049号 英国特許出願公開第2295387号明細書 欧州特許出願公開第297,858号明細書 米国特許第6,417,207号明細書 米国特許第7,045,534号明細書 国際公開第01/08683号 国際公開第01/08684号 米国特許出願公開第2002/0016371号明細書 国際公開第99/62505号 国際公開第99/03859号 国際公開第97/30998号 国際公開第01/36417号 国際公開第02/15662号 国際公開第02/16355号 国際公開第02/16356号 国際公開第02/16357号 国際公開第02/16358号 国際公開第02/17358号 米国特許第5,712,270号明細書 国際公開第02/00652号 国際公開第02/51841号 米国特許第5,300,512号明細書 米国特許第5,399,562号明細書 欧州特許出願公開第491664号明細書 国際公開第93/15080号 欧州特許出願公開第382687号明細書 欧州特許出願公開第350130号明細書 米国特許第5,399,562号明細書 米国特許第5,300,512号明細書 国際公開第2009/046025号
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ニコチン性受容体により媒介される状態の予防及び治療のために有用な方法を、そのような状態に罹りやすい又は罹患している個体に、そのような状態を媒介する化合物を投与することにより提供することが望まれる。ある特定の状態(例えば、CNS疾患)に罹患している個体に、(例えば、CNSの機能に対して)有益な効果を有するニコチン性薬理を有するが顕著な関連する副作用は何らもたらさない活性成分を含有する製剤の投与により、そのような状態の症状の中断を提供することが非常に有利である。NAChR、例えばCNSの機能に影響を与える潜在性を有するNAChRと相互作用する化合物を組み込んだ製剤を提供することが非常に望まれる。そのような化合物は、CNSの機能に影響を与えるために十分な量で用いられるとき、望まれない副作用(例えば、心血管及び骨格筋受容体部位でのかなりの活性)を誘発する潜在性を有するNAChRサブタイプには有意な影響を与えないことが非常に望まれる。さらに、ニコチン性受容体と相互作用するがムスカリン受容体とは相互作用しない化合物を組み込んだ製剤を提供することが非常に望まれるが、その理由は、ムスカリン受容体は副交感神経系の機能と関連する副作用、例えば、唾液分泌過多、発汗、振戦、心血管系及び胃腸系の不調等と関係するからである(Caulfield、Pharmacol. Ther. 58、319(1993)及びBroadley及びKelly、Molecules 6、142(2001)を参照されたい)。さらに、ある特定の状態(例えば、統合失調症、認知障害、神経因性疼痛及び炎症)の治療のために、α7 NAChRサブタイプに対して選択的である製剤を提供することが非常に望まれる。
一態様では、式(I)を有する化合物:
Figure 2017524736
 (式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C6アルコキシであるとき、R2は水素以外である)
又はその塩が、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1は、置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、-CH3である。一部の実施形態では、R1は、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルコキシである。一部の実施形態では、R1は、-OCH3である。一部の実施形態では、R1は、ブロモである。
一部の実施形態では、R2は、水素である。一部の実施形態では、R2は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、R2は、-CH3である。一部の実施形態では、R2は、ハロである。一部の実施形態では、R2は、フルオロ又はクロロである。一部の実施形態では、R2は、シアノである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Rdは、-CH3である。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、C1〜C6アルコキシで置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、ヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、-NRaRbで置換されたC1〜C6アルキルである。
一部の実施形態では、R3は、水素である。一部の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、R3は、-CH3である。一部の実施形態では、R3は、ハロである。一部の実施形態では、R3は、フルオロ又はクロロである。一部の実施形態では、R3は、シアノである。一部の実施形態では、R3は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、Rdは、-CH3である。
一部の実施形態では、R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C4シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C4アルキルは、置換されていないか又は1〜5個のフルオロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Rcは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルであり、
Rdは、水素又はC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C4アルコキシであるとき、R2は水素以外である、
又はその塩。
別の態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、状態は、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、初老期認知症(軽度認知不全)、老年認知症、パーキンソン病、精神病、精神病と関係する認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、気分障害(例えば、うつ、不安及び心的外傷後ストレス障害)、気分障害と関係する認知欠損、情動障害、疼痛、疼痛と関係する症状、炎症、外傷性脳損傷及びハンチントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では、状態は、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性及びパーキンソン病からなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、1日1回投与される。
一部の実施形態では、化合物は、経口投与される。
一部の実施形態では、方法は、さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せを、それを必要とする個体に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬及びNMDAアンタゴニストからなる群から選択される。
別の態様では、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態の治療又は予防に使用するための、有効量の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が本明細書で提供される。α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態には、本明細書に記載の状態及び本明細書に記載の様々な方法によって治療される状態が含まれる。
別の態様では、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための医薬の製造に使用するための、有効量の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が本明細書で提供される。α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態には、本明細書に記載の状態及び本明細書に記載の様々な方法によって治療される状態が含まれる。
別の態様では、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための、有効量の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用が本明細書で提供される。α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態には、本明細書に記載の状態及び本明細書に記載の様々な方法によって治療される状態が含まれる。
別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び使用のための指示書を含むキットが本明細書で提供される。
本明細書で提供される組成物及び方法の所与の態様、特徴又はパラメータに対する優先性及び選択肢は、文脈が他のことを示していない限り、本明細書で提供される組成物及び方法の全ての他の態様、特徴及びパラメータ、例えば、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、初老期認知症(軽度認知不全)、老年認知症、パーキンソン病、精神病、精神病と関係する認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、気分障害(例えば、うつ、不安、及び心的外傷後ストレス障害)、気分障害と関係する認知欠損、情動障害、疼痛、疼痛と関係する症状、炎症、外傷性脳損傷及びハンチントン病の治療における又は医薬の調製における、表1及び/又は表2に記載の化合物の使用についての任意及び全ての優先性及び選択肢と組み合わせて開示されているとみなされるべきである。
α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態の治療及び予防に有用でありうる化合物及び製剤が本明細書で提供され、例えば、そのような状態を媒介する治療有効量の化合物又は製剤を、そのような状態に罹りやすい又は罹患している個体に投与するための方法が提供される。ある特定の状態(例えば、CNS疾患)に罹患している個体に、(例えば、CNSの機能に対して)有益な効果を有するが、顕著な関連する副作用は何らもたらさない(例えば、ニコチン性薬理を有する)活性成分を含有する製剤の投与により、そのような状態の症状の中断又は緩和が提供されうる。本明細書で提供される化合物は、CNSの機能に影響を与えるために十分な量で化合物が投与されても、望まれない副作用(例えば、心血管及び骨格筋受容体部位での顕著な活性)を誘発する潜在性を有するNAChRサブタイプに有意な影響を与えない、という有利な特性を有しうる。さらにこれらの化合物は、ニコチン性受容体と相互作用するが、ムスカリン受容体とは相互作用しないものでありうるが、その理由は、ムスカリン受容体は副交感神経系の機能と関連する副作用、例えば、唾液分泌過多、発汗、振戦、心血管系及び胃腸系の不調等と関係するからである。これらの化合物は、ある特定の状態(例えば、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、及びパーキンソン病)の治療のために、α7 NAChRサブタイプに対してさらに選択されうる。
本明細書で提供される化合物は、α7 NAChRに結合しうる及び/又はα7 NAChRに対するアゴニスト潜在性を有しうる。本明細書で提供される化合物は、さらに所望の薬物動態特性、例えば、限定されないが、血漿安定性を有しうる。
用語「アルキル」は、特定された数の炭素原子又は数が特定されていない場合は12個までの炭素原子を有し、直鎖、分岐鎖及びその組合せを含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びネオペンチル等の基が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子又は数が特定されていない場合は12個までの炭素原子を有する飽和脂環式基を指す。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、1つの環、例えば、限定されないが、シクロヘプチル等の基からなり得、又は縮合した複数の環、例えば、限定されないが、アダマンチル又はノルボルニル等の基からなり得る。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、特定された数の炭素原子又は数が特定されていない場合は12個までの炭素原子を有する-O-アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ(プロポキシ)(n-プロポキシ又はiso-プロポキシのいずれか)及びブトキシ(n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシのいずれか)等の基が含まれる。一部の実施形態では、アルコキシ置換基はメトキシである。一部の実施形態では、アルコキシ置換基はシクロプロポキシである。
用語「置換された」は、一価又は二価のラジカルを有する部分の1つ以上の水素原子の置換えを指す。用語「置換された」を欠いた部分は、置換されていない部分であることが意図されている(例えば、「アルキル」は、置換されたアルキルと示されていない限り、置換されていないアルキルが意図されている)。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、VIIa族の元素(1990 IUPAC Periodic Table、IUPAC Nomenclature of Inorganic Chemistry、Recommendations 1990における17族元素)を指し、Cl、Br、F及びI置換基を含む。一部の実施形態では、ハロゲン置換基は、Cl及びFである。
本明細書で使用されるとき、「異性体」は、本明細書の式で参照される化合物の全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに配座異性体、回転異性体及び互変異性体を含む。開示されている任意のキラル化合物の、実質的に純粋な左旋性もしくは右旋性形態又はラセミ形態又は任意の比率のエナンチオマーである全てのエナンチオマーが本明細書で提供される。(R)-エナンチオマーとして開示される化合物について、(S)-エナンチオマーも提供される。(S)-エナンチオマーとして開示される化合物について、(R)-エナンチオマーも提供される。上記式で参照される化合物のジアステレオマー的に純粋な形態及び全ての比率の混合物の形態での任意のジアステレオマーが本明細書で提供される。
化学構造又は化学名において立体化学が明確に示されていない限り、化学構造又は化学名は、示されている化合物の全ての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体及び互変異性体を包含することが意図されている。例えば、キラル炭素原子を含有する化合物は、(R)エナンチオマー及び(S)エナンチオマーの両方を包含することが意図されている。
化学構造又は化学名において特定の同位体が明確に示されていない限り、化学構造又は化学名は、示されている化合物の全ての可能な同位体異性体を包含することが意図されている。例えば、水素原子を含有する化合物は、プロトン-、ジュウテリウム-、及びトリチウム含有同位体異性体を包含することが意図されている。
「保護基」は、以下の特性を示す化学基を指す:1)所望の官能基と良好な収率で選択的に反応して、望まれる保護のために計画された反応に対して、安定な保護された基質を生じる、2)所望の官能基を生じるように保護された基質から選択的に除去可能である、及び3)そのような計画された反応において存在する又は生じる他の官能基(複数可)と適合する試薬によって、良好な収率で除去可能である。適切な保護基の例は、Greeneら(1991) Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.(John Wiley & Sons, Inc.、New York)に見出され、その内容は本明細書において参照により組み込まれる。アミノ保護基には、限定されないが、メシチレンスルホニル(Mts)、ベンジルオキシカルボニル(CBz又はZ)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、t-ブチルジメチルシリル(TBS又はTBDMS)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トシル、ベンゼンスルホニル、2-ピリジルスルホニル、又は適切な感光性保護基、例えば、6-ニトロベラトリルオキシカルボニル(Nvoc)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α-,α-ジメチル-ジメトキシベンジルオキシカルボニル(DDZ)、5-ブロモ-7-ニトロインドリニル等が含まれる。ヒドロキシル保護基には、限定されないが、Fmoc、TBS、感光性保護基(例えば、ニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Nvom))、Mom(メトキシメチルエーテル)、及びMem(メトキシエトキシメチルエーテル)、NPEOC(4-ニトロフェンエチルオキシカルボニル)及びNPEOM(4-ニトロフェンエチルオキシメチルオキシカルボニル)が含まれる。
本明細書で提供されるある特定の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態(つまり「溶媒和物」)で存在することができる。本明細書で提供される化合物には、水和形態(つまり「水和物」)も含まれうる。水和形態は、溶媒和形態と考えることもできる。一般に、溶媒和形態及び水和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本明細書で提供される。さらに、結晶形態及び非結晶形態を含む全ての多形が提供される。一般に、全ての物理的形態が、本明細書で検討される使用に対して等価である。
本明細書に記載の化合物の全ての塩、並びに、そのような化合物の塩の使用方法が本明細書で提供される。さらに、本明細書で名称の付された任意の化合物塩の全ての非塩形態、並びに本明細書で名称の付された任意の化合物塩の他の塩が、本明細書で提供される。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」は、遊離化合物の生物学的活性を保持している塩であって、ヒト及び/又は動物に薬物又は薬剤として投与することができる塩である。化合物の塩基性官能基(例えば、キヌクリジン窒素又は複素環窒素)の所望の塩は、当業者に既知の方法によって、化合物を酸で処理することにより調製することができる。無機酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が含まれる。有機酸の例には、限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれる。化合物の酸性官能基の所望の塩は、当業者に既知の方法によって、化合物を塩基で処理することにより調製することができる。酸化合物の無機塩の例には、限定されないが、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩、アンモニウム塩及びアルミニウム塩が含まれる。酸化合物の有機塩の例には、限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、N-エチルピペリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン及びトリエチルアミン塩が含まれる。
本明細書で開示されている式の化合物(例えば、式Iの化合物及び/又は表1もしくは表2に記載の任意の化合物)の全ての使用において、記載されている化合物の任意又は全ての立体化学的、エナンチオマー的、ジアステレオマー的、配座異性体的、回転異性体的、互変異性体的、溶媒和物、水和物、多形、結晶、非晶物、塩及び薬学的に許容される塩形態の使用も本明細書で提供される。
実質的に純粋な化合物は、不純物及び/又は様々な形態の化合物の全量が15%以下、10%以下、5%以下、3%以下又は1%以下で存在している化合物を意味する。例えば、実質的に純粋なS,S化合物は、存在している全てのR,R、S,R及びR,S形態が15%以下、10%以下、5%以下、3%以下又は1%以下であることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、状態に対して所望の薬理学的及び/又は生理学的効果をもたらす量を示す。効果は、その状態もしくは症状を完全にもしくは部分的に予防する観点で予防的でありえ、並びに/又は、状態及び/もしくは状態に起因する有害な作用を部分的にもしくは完全に治癒する観点で治療的でありうる。例えば、統合失調症の部分的又は完全な治癒は、統合失調症の臨床的改善、例えば、認知不全の改善によって示されうる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」及びその同義語は、個体(例えば、哺乳動物又は非哺乳動物)に投与することが適切で、当業者に既知のアジュバント、結合剤、希釈剤等を指す。2種以上の担体の組合せも包含されている。薬学的に許容される担体(複数可)及び本明細書に記載の任意のさらなる成分は、当業者によって認識されるように、特定の剤形について意図される投与経路(例えば、経口、非経口)における使用に適合するものであるべきである。
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤」又は「さらなる薬剤」及びこれらの用語の同義語は、特許請求される化合物以外の活性剤、例えば、治療効果を引き出すために投与される薬物を指すことを意図している。薬剤(複数可)は、特許請求される化合物が治療又は予防を意図している状態(例えば、α7 NAChRによって媒介される状態、例えば、限定されないが、本明細書に記載の状態(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、ADHD、等))に関する治療効果を指示するものでもよく、又は薬剤は、基礎の状態の症状を治療又は予防すること(例えば、認知増強、注意、作業記憶、エピソード二次記憶、想起、感覚ゲーティング、反応時間、即時及び遅延喚語、ビジュアルトラッキング及び単語認識を促進すること)又は特許請求される化合物の投与の副作用の出現又は重症度をさらに減少させることを意図するものでもよい。
本明細書に記載の治療/予防の方法並びに化合物及びその製剤の使用に関して使用されるとき、「それを必要とする」個体は、治療される状態に対して診断された又は予備的に治療された個体でありうる。予防に関して、それを必要とする個体は、状態に対するリスク(例えば、状態の家族歴、状態に対してリスクを示す生活習慣因子等)を有する個体でありうる。
一部の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えば、限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯動物又は霊長動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は霊長動物である。一部の実施形態では、霊長動物はヒトである。一部の実施形態では、個体は、ヒト、例えば、成人、小児及び未熟児である。一部の実施形態では、個体は非哺乳動物である。一部の変形では、霊長動物は、非ヒト霊長動物、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種である。一部の実施形態では、哺乳動物は、農業用動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ、愛玩動物、例えば、ウサギ、イヌ及びネコ、実験用動物、例えば、ラット、マウス及びモルモット等である。非哺乳動物の例には、例えば、限定されないが、鳥類が含まれる。用語「個体」は、特定の年齢又は性別であることを意味していない。
一部の変形では、個体は、本明細書に記載の1つ以上の状態を有するとして特定される。本明細書に記載の状態の当業者による特定は、当該技術分野において通常行われていることであり、例えば、アルツハイマー病の場合の記憶喪失、統合失調症の症状の顕示等により、個体又は他者により察知される場合もある。
一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載の1つ以上の状態に罹りやすいとして特定される。個体の罹りやすさは、いくつかのリスク因子及び/又は当業者によって理解される診断的アプローチ、例えば、限定されないが、遺伝的プロファイリング、家族歴、病歴(例えば、関連する状態の出現)、生活様式又は習慣のいずれか1つ以上に基づくものであってもよい。
本明細書で使用されるとき、「α7 NAChRによって媒介される状態の治療又は予防」は、状態又は状態の1つ以上の症状のいずれかを減少、消去及び/もしくは予防するために、又は疾患もしくは状態の1つ以上の症状の進行を遅滞させるために、又は疾患もしくは状態の1つ以上の症状の重症度を減少させるために、本明細書で検討される1つ以上の化合物を、さらなる薬剤を伴って又は伴わずに、投与することを示す。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他のことを示していない限り、複数形を含む。
本明細書における「約」値又はパラメータという参照は、その値又はパラメータ自体を示す変数を含んでいる(及び記載している)。例えば、「約X」を参照する記述は、「X」の記述を含んでいる。
化合物
本明細書に記載のある特定のキヌクリジン化合物の命名は、ChemOffice 13、例えばMS Excel用のChemOffice 13プラグイン(MS Office Professional Plus 2013)を使用して決定されてもよい。当業者は、化合物に2つ以上の化学名が与えられてもよいことを認識しており、異なる化学名が(例えば、2つ以上の命名法を使用して)同じ化合物を記述するために使用されてもよい。
一態様では、インドール部分の4位で置換されているキヌクリジン-4-イルメチル1H-インドール-3-カルボキシレート化合物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、化合物は、インドール部分の5位でさらに置換されている。一部の実施形態では、化合物は、インドール部分の6位でさらに置換されている。一部の実施形態では、化合物は、インドール部分の7位で置換されていない。一部の実施形態では、化合物は、インドール部分の5、6又は7位で置換されていない。インドール部分の位置ナンバリングは、以下の通りである:
Figure 2017524736
別の態様では、式(I)の化合物:
Figure 2017524736
 (式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C6アルコキシであるとき、R2は水素以外である
又はその塩が提供される。
式(I)の一部の実施形態では、
R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C4シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C4アルキルは、置換されていないか又は1〜5個のフルオロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Rcは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルであり、
Rdは、水素又はC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C4アルコキシであるとき、R2は水素以外である、
又はその塩。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、置換されていないC1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R1は、メチルである。他の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R1は、トリフルオロメチルである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、置換されていないC3〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、置換されていないC3〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R1は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC3〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC3〜C4アルキルである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、置換されていないC1〜C6アルコキシである。一部の実施形態では、R1は、置換されていないC1〜C4アルコキシである。一部の実施形態では、R1は、メトキシである。他の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルコキシである。一部の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C4アルコキシである。一部の実施形態では、R1は、トリフルオロメトキシである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、ブロモである。
式(I)の一部の実施形態では、R2は、水素である。一部の実施形態では、R3は、水素である。一部の実施形態では、R2及びR3は、両方とも水素である。
式(I)の一部の実施形態では、R2は、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R2は、メチルである。他の実施形態では、R2は、C3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、R2は、C3〜C4シクロアルキルである。一部の実施形態では、R2は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R2は、ハロである。一部の実施形態では、R2は、クロロである。一部の実施形態では、R2は、フルオロである。他の実施形態では、R2は、シアノである。
式(I)の一部の実施形態では、R2は、-NHC(O)Rcである。一部の実施形態では、R2は、-NHC(O)Rcであり、Rcは、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-NHC(O)CH3である。
式(I)の一部の実施形態では、R2は、-ORdである。一部の実施形態では、R2は、-OHである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-OCH3である。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-OCH2CF3である。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のヒドロキシ又はC1〜C6アルコキシ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のメトキシ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3又は-OCH2CH2OHである。
式(I)の一部の実施形態では、R2は、-OC(O)Reである。一部の実施形態では、R2は、-OC(O)Reであり、Reは、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-OCOtBuである。
式(I)の一部の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R3は、メチルである。他の実施形態では、R3は、C3〜C6シクロアルキルである。一部の実施形態では、R3は、C3〜C4シクロアルキルである。一部の実施形態では、R3は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R3は、ハロである。一部の実施形態では、R3は、クロロである。一部の実施形態では、R3は、フルオロである。他の実施形態では、R3は、シアノである。
式(I)の一部の実施形態では、R3は、-NHC(O)Rcである。一部の実施形態では、R3は、-NHC(O)Rcであり、Rcは、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、-NHC(O)CH3である。
式(I)の一部の実施形態では、R3は、-ORdである。一部の実施形態では、R3は、-OHである。一部の実施形態では、R3は、-ORdであり、Rdは、置換されていないC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、-OCH3である。一部の実施形態では、R3は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、-OCH2CF3である。一部の実施形態では、R3は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のヒドロキシ又はC1〜C6アルコキシ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R2は、-ORdであり、Rdは、1〜5個のメトキシ置換基で置換されたC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3又は-OCH2CH2OHである。
式(I)の一部の実施形態では、R3は、-OC(O)Reである。一部の実施形態では、R3は、-OC(O)Reであり、Reは、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R3は、-OCOtBuである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり、R2及びR3は、両方とも水素である。式(I)の一部の実施形態では、R1は、1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり、R2及びR3は、両方とも水素である。他の実施形態では、R1は、C3〜C6シクロアルキルであり、R2及びR3は、両方とも水素である。他の実施形態では、R1は、ブロモであり、R2及びR3は、両方とも水素である。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、メチルであり、R2は、C1〜C6アルキル、ハロ、-NHC(O)Rc又は-ORdである。他の実施形態では、R1は、メチルであり、R3は、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORd又は-OC(O)Reである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、メトキシであり、R2は、C1〜C6アルキル又は-ORdである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、ブロモであり、R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はハロである。他の実施形態では、R1は、ブロモであり、R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はヒドロキシルである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり、R2は、C1〜C6アルキル、ハロ又は-ORdである。一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり、R2は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル又はメトキシである。式(I)の一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり、R3は、C1〜C6アルキル、ハロ又は-ORdである。一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルであり、R3は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル又はメトキシである。
式(I)の一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルコキシであり、R2は、C1〜C6アルキル又は-ORdである。一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルコキシであり、R2は、メチル又はメトキシである。
式(I)の一部の実施形態では、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2は、水素であり、
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルである、
又はその塩。
式(I)の一部の実施形態では、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
R3は、水素であり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルである、
又はその塩。
式(I)の一部の実施形態では、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd、又は-OC(O)Reであり、
R3は、水素であり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルである、
又はその塩。
式(I)の例示的化合物は、表1で提供される。
Figure 2017524736
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別の態様では、表2に列挙される化合物及びその塩が本明細書で提供される。
Figure 2017524736
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さらなるキヌクリジン化合物及びその塩が、表3で提供される。
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上記化合物、例えば、表1及び表2に記載の化合物の、立体化学的、エナンチオマー的、ジアステレオマー的、配座異性体的、回転異性体的、互変異性体的、溶媒和物、水和物、多形、結晶、非晶物、塩及び薬学的に許容される塩形態も使用しうるが、それらがα7 NAChR媒介特徴及び/又は本明細書に記載の薬物動態特性を有することを条件とする。
調製方法
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野で一般的に知られた種々の合成方法により容易に合成することができる。下記の議論は、本明細書に記載の化合物を構成する際に使用するために利用可能な多様な方法の一部を例証するために提供される。ただし、その議論は、本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応の範囲又は反応順序を規定することを意図していない。
化合物は、一般に、適切なインドール酸と下記スキーム1に示すキヌクリジン-4-イルメタノールのボラン錯体とのカップリングを通じて合成することができる。キヌクリジンアルコールのボラン錯体は、ニトリルから、6N HCl及びボラン-ジメチルスルフィドで連続的に処理することにより調製することができる。適切なインドール酸は、例えば、酸とオキサリル又は塩化チオニルとを反応させることにより、酸塩化物に変換させてもよい。続いて形成された酸塩化物を、キヌクリジン-4-イルメタノールのボラン錯体とカップリングさせて、標的化合物のボラン錯体を形成してもよい。代替的に、カップリングは、一般的なカップリング試薬、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)を使用して達成することができる。酸処理を通じたボランの除去により、標的化合物の塩の形成がもたらされる。代替的に、ボラン錯体のラニーニッケル処理を使用して、標的化合物の遊離塩基形態を生成することもできる。さらに当業者は、ある特定の官能基(例えば、アミノ、ヒドロキシル)を反応条件から保護するために使用しうる保護基を認識しており、そのような保護基が適切な標準条件下で除去されることも認識している。
Figure 2017524736
使用方法
ヒト又は動物において使用するための薬物の開発には、多くの様々な変数を最適化することが必然的に伴う。これらの変数のいくつかには、とりわけ、例えば薬物を経口投与のために適切に溶解することを可能にする化合物の物理的特性、薬物を適切に保存することを可能にする化学的安定性及び意図する標的に達成させるために化合物を体内で十分に長く存続させる代謝的安定性を含む。化合物の効力又は生化学的標的から応答を引き出す化合物の能力は、候補化合物について設計される主要な特性である。
生化学的標的が異なると、効力の設計のために異なるアプローチが必要となる。例えば、酵素活性部位に固く結合することにより非常に強力な分子をもたらす酵素阻害剤における効力の開発は、リガンド開口型イオンチャネルの完全又は部分アゴニスト、例えば、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(NAChR)の開発と非常に異なる。α7 NAChR受容体に対する結合は、天然のアゴニストリガンドであるアセチルコリンと同じ部位に結合することが既知の化合物、例えばα-ブンガロトキシンを置き換える候補薬物の能力として定義される。NAChRの競合アンタゴニストであるα-ブンガロトキシンと同様に、化合物の結合は、アゴニスト活性に直接換算されない。同様に、結合親和性又は化合物がα7 NAChRに結合する程度は、アゴニスト活性の効力と相関しない。固く結合する化合物は、強力な完全又は部分アゴニスト、弱い部分アゴニスト、又はさらにアンタゴニストとして作用する可能性があり、実際に標的イオンチャネルで天然のリガンド活性を遮断することにより、所望とは反対の応答を引き出す場合がある。化合物は、アゴニスト活性を引き出すために確実に結合しなければならないが、一連の構造を有していても、結合は、所望の応答と相関しない。したがって、結合は、アゴニスト活性に必要であるが、結合の程度は、必ずしもアゴニズム潜在性の程度を予測しない。この非予測性のために、どの化合物が適切な結合の程度及びアゴニズム潜在性を有するかを決定するには多くの化合物を作製する必要がある。この努力は、開発可能な薬物候補の発見に必要な他の特性(例えば、化学的安定性、代謝的安定性、溶解性等)の設計及び最適化が重なるときに、さらに複雑になる。同様に、この薬物開発の方法は、改善された薬物特性は有するが、結合親和性の保持にかかわらずアゴニスト潜在性が予期せず喪失している化合物に至る可能性がある。
本明細書で提供される化合物は、α7 NAChR結合及び/又はアゴニズム潜在性を示しうる。α7 NAChRに対する化合物の結合は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば限定されないが、[125I]α-ブンガロトキシン競合結合アッセイにより測定されうる。α7 NAChRに対する化合物のアゴニズム潜在性は、当該技術分野で任意の既知の方法、例えば、限定されないが、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)卵母細胞を電気生理学的にスクリーニングする方法により測定することができる。
本明細書で提供される化合物は、所望の薬物動態特性をさらに示しうる。所望の薬物動態特性には、限定されないが、血漿安定性が含まれる。血漿安定性は、当該技術分野で既知の任意の方法により測定することができ、例えば、半減期(T1/2)又は一定時間(例えば、2時間)後に残存する化合物の%を測定することにより評価してもよい。十分な血漿安定性を有する化合物は、低い血漿安定性を有する薬物よりも有効でありうる。さらに、より少ない投与量は、化合物のより高い血漿安定性を必要とし、副作用が低減される及び投与回数が少なくなる等の有利な効果がもたらされ、個体が投与レジメンを遵守する可能性を向上させ、全体的により効果的な治療となり得る。
本明細書に記載の化合物及びその製剤は、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)活性を調節する(例えば、増強する)ことが可能でありうる。一態様では、α7 NAChR活性を減少する方法であって、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体を、有効量の、本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物及び/又は表1もしくは表2に記載の任意の化合物)又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に接触させることを含む方法が提供される。一部の変形では、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体は細胞内で接触される。一部の実施形態では、細胞はin vivoで接触される。一部の実施形態では、細胞はin vitroで接触される。
α7 NAChRは、任意の適切な環境又は任意の適切な試料中で接触されてもよい。例えば、α7 NAChRは、in vitroで、細胞内で、又は個体(例えば、ヒト等の哺乳動物)内で接触されてもよい。典型的に、in vitro溶液は、成分がα7 NAChRと実質的に干渉しないように選択される(例えば、水溶液)。一部の実施形態では、in vitro溶液は、生物学的試料、例えば哺乳動物試料を含む。例示的な哺乳動物試料には、血漿又は血清試料及び組織試料、例えば、脳生検試料が含まれる。任意の適切な細胞又は細胞性試料が、その中でα7 NAChRと化合物が接触するように選択されうる。例示的な細胞には、ヒト胎児由来腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、神経芽腫M17細胞及び293細胞が含まれる。
本明細書で提供される化合物は、α7 NAChRを選択的に調節しうる。一部の実施形態では、化合物は、他のNAChR受容体(例えば、α4β2 NAChR)に対してα7NAChR活性を選択的に調節する。一部の実施形態では、化合物は、hERG活性に対してα7 NAChR活性を選択的に調節する。一部の実施形態では、化合物は、5-HT3活性に対してα7 NAChR活性を選択的に調節する。
本明細書で検討される化合物及び製剤は、α7 NAChRによって媒介される又は特徴付けられる状態の治療又は予防のために有用でありうる。本明細書で提供される化合物及び方法で治療又は予防されうる状態には、限定されないが、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、初老期認知症(軽度認知不全)、老年認知症、パーキンソン病、精神病、精神病と関係する認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、気分障害(例えば、うつ、不安、及び心的外傷後ストレス障害)、気分障害と関係する認知欠損、情動障害、疼痛、疼痛と関係する症状、炎症、外傷性脳損傷及びハンチントン病が含まれる。
一部の実施形態では、治療される状態は、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、及び統合失調症と関係する認知欠損の1つ以上である。一部の実施形態では、治療される状態は、アルツハイマー病及び/又はアルツハイマー病と関係する神経変性である。一部の実施形態では、治療される状態は、パーキンソン病である。
製剤
本明細書に記載の化合物は、例えば賦形剤(例えば、1つ以上の賦形剤)、酸化防止剤(例えば、1つ以上の酸化防止剤)、安定剤(例えば、1つ以上の安定剤)、保存料(例えば、1つ以上の保存料)、pH調整剤及び緩衝剤(例えば、1つ以上のpH調整剤及び/又は緩衝剤)、張度調整剤(例えば、1つ以上の張度調整剤)、増ちょう剤(例えば、1つ以上の増ちょう剤)、懸濁剤(例えば、1つ以上の懸濁剤)、結合剤(例えば、1つ以上の結合剤)、増粘剤(例えば、1つ以上の増粘剤)等の添加剤を用いた製剤化による製剤(医薬組成物を含む)の形態であってもよいが、さらなる成分が、治療される特定の状態に対して薬学的に許容されることを条件とする。一部の実施形態では、製剤は、本明細書に記載の2つ以上のさらなる成分(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はより多くのさらなる成分)との組合せを含んでもよい。一部の実施形態では、添加剤は、プロセシング剤並びに薬物送達修飾剤及び増強剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、及びそれらのいずれか2種以上の組合せを含む。薬学的に許容される他の適切な賦形剤は、"Remington's Pharmaceutical Sciences"、Mack Pub. Co.、New Jersey(1991)並びに"Remington: The Science and Practice of Pharmacy"、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、第20版(2003)及び第21版(2005)に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
製剤は、治療される状態、投与される化合物の量、個体の状態、及び本明細書で提供される教示に鑑みて当業者に容易に明らかな他の変数にしたがって変動しうる。
一部の実施形態では、製剤のpHは、約3.5〜約9.5、又は約4.5〜約7.5でありうる。
投与及び投与量
本明細書に記載の1つ以上の化合物を含む製剤は、本明細書に記載及び当該技術分野で既知の1つ以上の薬剤、例えば、症状及び/又はその臨床像の発生及び/又は重症度をさらに減少させるための1つ以上のさらなる薬剤、並びに基礎の状態を治療又は予防するための薬剤と併せて、又はさらなる治療モダリティと併せて(例えば、前に、同時に、又は後に)投与してもよい。本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の1つ以上の薬剤の投与前、投与と同時、又は投与後に投与されてもよい。本明細書に記載の化合物は、状態又は治療レジメンのいずれかと関係する症状を緩和するための薬剤と併せて(例えば、前に、同時に、又は後に)投与されてもよい。
一部の実施形態では、薬剤(複数可)は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチグミンもしくはガランタミン)、抗精神病剤(例えば、アリピプラゾール、ジプラシドン、ゾテピン、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、チオチキセン、チオリダジン、ロキサピン、ハロペリドール、フルフェナジンもしくはクロルプロマジン)、又はNMDAアンタゴニスト(例えば、メマンチン)でありうる。本明細書で提供される教示に鑑みて当業者により決定されうるように、上記の2種以上の組合せが製剤化されてもよい。
当業者によって十分に理解されるように、特定の状態のために、様々な薬剤(複数可)及び/又はさらなる治療モダリティ(複数可)が示されうる。
本明細書に記載の製剤及び方法は、単独で使用されてもよく、又は治療/予防される状態の治療又は予防に使用される他の治療様式(例えば、特許請求される化合物の医薬製剤に関する又は当業者に既知の本明細書に記載されるさらなる薬剤を用いた補助療法)及び/又はさらなる治療モダリティの投与又はそれらの組合せと併せて(例えば、前に、同時に、又は後に)使用されてもよい。例えば、本明細書に記載の1つ以上のさらなる薬剤並びに当業者に既知の及び/又は現行の治療モダリティ、例えば、心理的障害(例えば、統合失調症)の治療における心理療法、作業療法(例えば、記憶喪失の予防又は遅延を補助するため等)において利用可能な薬剤との組合せ。本明細書で使用されるとき、用語「さらなる治療モダリティ」は、薬剤を使用しない本明細書に記載の状態の治療/予防(例えば、心理療法、作業療法等)を指す。薬剤(複数可)及び/又はさらなる治療モダリティ(複数可)の組合せを使用する場合、それらの使用は、本明細書に記載の1つ以上のキヌクリジン化合物(複数可)(又はその製剤(複数可))の投与前、投与と同時、又は投与後に、独立して投与してもよい。
本明細書に記載の製剤の投与と併せた1つ以上のさらなる治療モダリティ及び/又はさらなる薬剤との最適な組合せは、個体に基づいて及び本明細書に記載の因子を含む特定の個体に影響を与える様々な因子を考慮に入れて、担当医又は獣医により決定されうる。
本明細書に記載の製剤は、意図される結果を達成するために有効な量、例えば、治療又は予防される特定の状態を治療又は予防するために有効な量で一般に使用される。製剤は、治療利益を達成するために治療的に投与されてもよい。用語「治療利益」は、本明細書で使用されるとき、治療される基礎の状態が根絶もしくは緩和されること、及び/又は個体が依然として基礎の状態を有しうるにもかかわらず、個体が気分又は状態の改善を報告するように、基礎の状態と関係する1つ以上の症状が根絶もしくは緩和されることを指す。治療利益は、改善が認められるかにかかわらず、状態の進行が停止又は遅延することも含む。
有効量を投与するために投与される製剤の量は、様々な因子、例えば、治療される特定の状態、投与の頻度、投与される特定の製剤、治療される状態の重症度、並びに個体の年齢、体重及び健康状態、治療される個体が受ける有害作用等に依存する。有効な投与量の決定は、特に本明細書で提供される教示に鑑みて、当業者の能力でなしうる範囲内である。
投与量は、in vivo動物モデルを使用して概算してもよい。
本明細書で提供される化合物は、経腸的に(例えば、経口的に又は直腸的に)、非経口的に(例えば、舌下に又は吸入で(例えばミストもしくはスプレーとして))又は局所的に、必要に応じて通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む、投薬単位製剤で投与されてもよい。例えば、適切な投与様式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン注入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内(例えば、鼻粘膜を介して)、硬膜下、直腸、胃腸等、及び特定のもしくは罹患した器官又は組織への直接投与が含まれる。中枢神経系への送達について、脊髄及び硬膜外投与又は脳室への投与が使用されうる。局所投与には、経皮投与、例えば、経皮パッチ又はイオン注入装置等の使用が含まれうる。非経口という用語は、本明細書で使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。
化合物は、所望の投与経路に適切な薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルと混合される。一部の実施形態では、投与経路は経口である。他の実施形態では、製剤は、経口投与に適している。本明細書で使用について記載されている化合物は、固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は、錠剤、丸剤、粉体混合物、カプセル、顆粒剤、注射剤、クリーム、溶液、坐剤、浣腸剤、腸洗浄剤、乳液、分散液、食品混合物及び他の適切な形態で投与することができる。化合物は、リポソーム製剤で投与してもよい。投与経路は、治療される状態にしたがって変動しうる。さらなる投与方法は、当該技術分野で既知である。
注射調製物、例えば、滅菌注射水溶液又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液、例えば、プロピレングリコール溶液であってもよい。利用しうる許容されるビヒクル及び溶媒は、特に、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の種類の不揮発性油を利用してもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射剤の調製における使用で見られる。
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、室温で固体であるが腸温度で液体であり、したがって腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤、例えばカカオバター及びポリエチレングリコールと混合して調製してもよい。
経口投与のための適切な固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合されてもよい。そのような剤形は、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は、さらに緩衝剤を含んでもよい。錠剤及び丸剤は、さらに腸溶コーティングで調製されていてもよい。
経口投与のための適切な液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及び当該技術分野で一般的に使用される水等の不活性な希釈剤を含有するエリキシルを含んでもよい。そのような製剤は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤を含んでもよい。
本明細書で提供される化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当該技術分野で既知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単層膜又は多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の非毒性の、生理学的に許容される及び代謝可能な脂質が使用されうる。リポソーム形態の本発明の製剤は、本明細書で提供される化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含んでもよい。好ましい脂質は、天然及び合成物の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、Prescott, Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York、N.W.、p.33以降(1976)を参照されたい。
化合物は、プロドラッグ形態で投与してもよい。プロドラッグは、相対的に不活性であるが、活性化合物が使用される個体に導入されたときに、in vivoで化学的又は生物学的方法、例えば、酵素的変換により、活性な化合物に変換される、その化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤には、限定されないが、本明細書に記載の化合物のペプチドコンジュゲート及び本明細書に記載の化合物のエステルが含まれる。適切なプロドラッグについてのさらなる検討は、H. Bundgaard、Design of Prodrugs、New York:Elsevier、1985、R. Silverman、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Boston: Elsevier、2004、R.L. Juliano(ed.)、Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy of Sciences、v. 507)、New York: New York Academy of Sciences、1987及びE.B. Roche(ed.)、Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section、APhA Academy of Pharmaceutical Sciences、November 1976 national meeting、Orlando、Florida)、Washington: The Academy、1977で提供されている。
製剤の投与頻度及び投与期間は、治療される状態、個体の状態等に応じる。製剤は、個体に1回以上、例えば、2、3、4、5、10、15、20回又はより多くの回数、投与されてもよい。製剤は、個体に、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回以上投与されてもよい。製剤は、個体に、例えば、1日に1回未満、例えば、2日毎に1回、3日毎に1回、週毎に、又はより少ない頻度で投与されてもよい。製剤は、数日間、数週間又は数カ月間、投与されてもよい。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。ただし、任意の特定の個体に対する特定の用量レベルは、様々な因子、例えば、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、体表面積、体型指数(BMI)、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、並びに治療を受ける特定の疾患の種類、進行及び重症度に依存することが理解される。選択される薬物学的単位投与量は、通常、血液、組織、器官又は体内の他の標的領域において定義された最終濃度の薬物を提供するように構成され、投与される。所与の状況のための治療有効量は、通例の実験方法で容易に決定することができ、通常の臨床医の技能及び判断の範囲内である。
使用されうる投与量の例は、約0.1μg/kg〜約300mg/kgの投与量範囲内、又は約1.0μg/kg〜約40mg/kg体重内、もしくは約1.0μg/kg〜約20mg/kg体重内、もしくは約1.0μg/kg〜約10mg/kg体重内、もしくは約10.0μg/kg〜約10mg/kg体重内、もしくは約100μg/kg〜約10mg/kg体重内、もしくは約1.0mg/kg〜約10mg/kg体重内、もしくは約10mg/kg〜約100mg/kg体重内、もしくは約50mg/kg〜約150mg/kg体重内、もしくは約100mg/kg〜約200mg/kg体重内、もしくは約150mg/kg〜約250mg/kg体重内、もしくは約200mg/kg〜約300mg/kg体重内、もしくは約250mg/kg〜約300mg/kg体重内の治療有効量である。他の使用されうる投与量は、約0.01mg/kg体重、約0.1mg/kg体重、約1mg/kg体重、約10mg/kg体重、約20mg/kg体重、約30mg/kg体重、約40mg/kg体重、約50mg/kg体重、約75mg/kg体重、約100mg/kg体重、約125mg/kg体重、約150mg/kg体重、約175mg/kg体重、約200mg/kg体重、約225mg/kg体重、約250mg/kg体重、約275mg/kg体重又は約300mg/kg体重である。本明細書で提供される化合物は、1日1回用量で投与されてもよく、又は全1日投与量が、1日2、3もしくは4回の投与量に分割されて投与されてもよい。
局所適用について、製剤は、例えば、約1mg〜約500mg、約5mg〜約100mg又は約10mg〜約50mgで、(例えば、12、24又は48時間にかけて)経皮的に投与されうる。
IV投与について、製剤は、例えば、1日あたり約0.1mg〜1日あたり約500mg、1日あたり約0.1mg〜1日あたり約150mg、1日あたり約1mg〜1日あたり約50mg又は1日あたり約5mg〜1日あたり約25mgの投与量で投与されうる。
経口投与について、製剤は、例えば、1日あたり約0.5mg〜1日あたり約2000mg、1日あたり約1mg〜1日あたり約1500mg、1日あたり約5mg〜1日あたり約1000mg、1日あたり約10mg〜1日あたり約500mg又は1日あたり約25mg〜1日あたり約100mgの投与量で投与されてもよい。
本明細書で提供される化合物と組み合わせてさらなる活性剤が使用されるとき、さらなる活性剤は、一般に、参照により本明細書に組み込まれるPhysicians' Desk Reference (PDR) 第53版(1999)に示されるような、又は当業者に既知の治療学的に有用な量であるような治療量で利用されうる。
本明細書で提供される化合物及び他の治療活性剤は、推奨される最大臨床投与量又はより低い用量で投与されうる。本明細書で提供される製剤の活性化合物の投与量レベルは、所望の治療応答を得るために、投与経路、疾患の重症度及び個体の応答に応じて変動させてもよい。他の薬剤との組合せで投与されるとき、薬剤は、同じ時間又は異なる時間で与えられる別個の製剤として製剤化されてもよく、又は薬剤は単一の製剤として与えられてもよい。
キット
さらに、α7 NAChRによって媒介される状態の治療又は予防のために有用な材料を含む製造物品及びキットが提供される。製造物品は、標識を有する容器を含んでもよい。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル及び試験管が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料で形成されてもよい。容器は、α7 NAChRによって媒介される状態の治療又は予防に有効な活性剤を有する製剤を保持しうる。製剤中の活性剤は、本明細書に記載の1つ以上の化合物である。容器の標識は、製剤がα7 NAChRにより媒介される状態を治療又は抑制するために使用されることを示していてもよく、上述のようなin vivo又はin vitroの使用のいずれかについての指示を示していてもよい。
さらに、本明細書に記載の化合物のいずれか1つ以上を含むキットも提供される。一部の実施形態では、キットは上述の容器を含む。他の実施形態では、キットは、上述の容器及びバッファーを含む第2の容器を含む。さらに、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料、例えば、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び本明細書に記載のいずれかの方法を実施するための指示を備えた添付文書を含んでいてもよい。
他の態様では、キットは、例えば、α7 NAChRによって媒介される又は特徴付けられる1つ以上の状態を有する個体を治療するための又はα7 NAChRによって媒介されるもしくは特徴付けられる1つ以上の状態を抑制するための、本明細書に記載の方法のいずれかに使用されてもよい。
ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される少なくとも1つの製剤の投与量を含んでもよい。キットは、その製剤の送達のための手段を含んでもよい。
キットは、本明細書に記載の製剤と組み合わせて使用するための他の薬剤を含んでもよい。一部の変形では、薬剤(複数可)は、1つ以上の抗精神病薬であってもよい。これらの薬剤は、本明細書に記載の化合物と別個の形態で又は混合して提供されうるが、そのような混合は、本明細書に記載の薬剤又は製剤のいずれかの有効性を減少させず、投与経路に適合するものであることを条件とする。同様に、キットは、補助療法のためのさらなる薬剤又は本明細書に記載の状態の治療又は予防に有効であることが当業者に既知の他の薬剤を含んでもよい。
キットは、任意選択で、製剤の調製及び投与、製剤の副作用、並びに任意の他の関連する情報についての適切な指示書を含んでもよい。指示書は、任意の適切な形式であってもよく、例えば、限定されないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ読取可能なディスク、光学ディスク又はインターネットに基づく指示のための説明書であってもよい。
別の態様では、本明細書に記載の状態に罹患している又は罹りやすい個体を治療するためのキットであって、本明細書に開示される組成物の投与量を含む第1の容器、並びに使用のための指示書を含むキットが提供される。容器は、当該技術分野で既知のいずれであってもよく、静脈内製剤の保存及び送達のために適切なものであってもよい。ある特定の実施形態では、キットは、個体に投与される製剤を調製するための薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント等を含む第2の容器をさらに含む。
キットは、個体のための有効な治療を、長期間、例えば1〜3日、1〜5日、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間、7カ月間、8カ月間、9カ月間又はより長い期間提供するために十分な、本明細書に記載の化合物(例えば、その製剤)の投与量を含んで提供されてもよい。
キットは、複数回用量の製剤及び使用のための指示書を含んでいてもよく、薬局、例えば、病院薬局及び調剤薬局で保管及び使用するために十分な量でパッケージされていてもよい。
キットは、単位投薬形態又は複数回使用形態のいずれかでパッケージされた本明細書に記載の組成物を含んでもよい。キットは、単位投与形態の複数単位を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、単位投与形態の本明細書に記載の製剤が提供される。他の実施形態では、製剤は、複数回投与形態(例えば、ブリスターパック等)で提供されてもよい。
本明細書で提供される組成物及び方法は、以下の非限定的な例によって例証される。
［実施例］
すべての溶媒(試薬グレード)は、Sigma-Aldrich又はFisher Scientificから購入し、さらに精製することなく使用した。
以下の略語が本明細書で使用される:
AcOH:酢酸
BnCl:塩化ベンジル
BOC:tert-ブチルオキシカルボニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMA:ジメチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
EA:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
NBS:N-ブロモスクシンアミド
NH4Ac:酢酸アンモニウム
NMP:N-メチルピロリドン
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
PE/petエーテル:石油エーテル
rt:室温
TBAB:テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド
tBuOH:tert-ブタノール
TEA:トリエタノールアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TIPS:トリイソプロピルシリル
TIPSCl:トリイソプロピルシリルクロリド
TLC:薄層クロマトグラフィー
[実施例1]
(キヌクリジン-4-イル)メタノール
Figure 2017524736
 (キヌクリジン-4-イル)カルボン酸を、Grob及びRenk、Helv.Chim.Acta、37、1681頁(1954年)の手順に従って、4-シアノキヌクリジン(Oakwood Products)から調製した。3mLの無水テトラヒドロフラン中のキヌクリジン-4-カルボン酸塩酸塩(100mg、0.523mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、ボランメチルスルフィド錯体(42mg、0.553mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、終夜加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、1mLのメタノールで慎重に処理した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、所望のアルコールを残した。収率36mg。MS(m/e):141。
[実施例2]
キヌクリジン-4-イルメタノールN-ボラン錯体
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-カルボニトリル(4g、29.4mmol)を、30mLの6N HCl水溶液で処理し、還流させながら16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。得られた固体を、20%エーテルヘキサンで粉砕して、キヌクリジン-4-カルボン酸(5.5g、定量的)のHCl塩を得た。
30mLの乾燥THF中のキヌクリジン-4-カルボン酸塩酸塩(5.5g)の撹拌した懸濁液に、0℃で、ボランジメチルスルフィド錯体(6.7g、3eq.)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、16時間加熱還流した。次いで、0℃で、メタノール(7mL)を滴下添加しながらこれをクエンチした。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%EA:ヘキサン)により精製して、キヌクリジン-4-イルメタノールN-ボラン錯体の生成物を白色固体(1.35g、30%)として得た。
[実施例3]
5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 Vilsmeyer-Haackプロトコール(オキシ塩化リン/DMF)を使用して、5-ジフルオロメトキシインドール(PCT2007/096395)を、3位でホルミル化した。生じたアルデヒドを、水性ジオキサン中の亜塩素酸ナトリウム/リン酸二水素ナトリウムで酸化した。MS(m/e)227。
[実施例4]
6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸(実施例6)に関しては、6-ジフルオロメトキシインドール(WO97/45408 A1)で開始し調製した。MS(m/e)227。
[実施例5]
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
Synthesis(1980年)727で報告されている手順に従って、5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸を調製した。HMPA中の水素化ナトリウムで3-メチル-4-ニトロフェノール(Aldrich)を脱プロトン化し、生じたフェノレートを、2,2,2-トリフルオロエチルトシレート(Aldrich)でアルキル化した。次いで、生じたトリフルオロエチルエーテルを、Batcho-Leimgruberプロトコールを使用してインドールに変換した。本明細書に記載されているホルミル化及び酸化により、表題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(m/e)260。
[実施例6]
5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、上の実施例に記載されているものと同様の手段で調製した。MS(m/e)219。
[実施例7]
5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸を、上の実施例に記載されているものと同様の手段で調製した。MS(m/e)231。
[実施例8]
表4は、市販されており、以下の「インドール酸を標的化合物に変換するためのカップリング手順」と題した箇所に列挙されている手順により、対応する標的化合物に変換できるインドール酸を列挙している。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例9]
4-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 POCl3(0.5mL、5.22mmol、1.2eq.)を、0℃で、DMF(8mL)及びインドール1(700mg、4.35mmol)の撹拌した混合物に滴下添加した。生じたシロップを0℃で0.5時間、次いで40℃で1時間撹拌し、その最中、さらなる5mLのDMFを添加して、スムーズに撹拌し続けた。反応混合物を氷水で処理し、水酸化ナトリウム(2M)でpH11にし、30分間還流した。反応の進行は、TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によりモニターした。完了したら、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物(600mg、3.17mmol、73.0%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 H2O(6mL)中の、NaClO2(1.43g、15.85mmol、5eq.)及びNaH2PO4・2H2O(5.71g、47.55mmol、15eq.)の溶液を、0℃で、t-BuOH(6mL)、THF(6mL)及び2-メチル-2-ブテン(5.5mL)中のアルデヒド2(600mg、3.17mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をEA/PE(1/10)で洗浄して、所望の生成物(520mg、2.93mmol、92.4%)を黄色固体として得た。
[実施例10]
6-シアノ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-シアノ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例11]
4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例12]
6-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
H2O(5mL)及び1,4-ジオキサン(30mL)中の化合物1(1g、5.06mmol)、トリメチルボロキシン(1.25g、10mmol)、K2CO3(1.4g、10mmol)及びPd(PPh3)4(0.58g、0.5mmol)の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で、100℃に12時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、所望の生成物(0.60g、3.62mmol、71.6%)を薄黄色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例13]
6-シアノ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 DMF(80mL)中のニトロベンゼン1(22.0g、131mmol)の溶液に、NBS(82.0g、458mmol)を添加した。反応混合物を140℃に1.5時間加熱し、室温に冷却し、飽和Na2S2O3でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製して、位置異性体(13.5g、41.9%)の混合物を黄色固体として得た。分離できない異性体を次のステップに直接使用した。
Figure 2017524736
 化合物2(12g、48.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.58g、0.50mmol)、シアン化亜鉛(0.59g、50mmol)及びDMF(30mL) の混合物を、窒素雰囲気下で、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、所望の生成物(2.8g、14.6mmol、30.0%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 DMF(20mL)中の化合物3(2.8g、14.6mmol)の混合物に、DMF-DMA(9mL)を添加した。反応混合物を暗赤色にし、110℃で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を、EtOH/酢酸(80mL/80mL)の混合物に溶解し、80℃に加熱した。鉄粉(3.3g、59.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を2時間還流させ、室温に冷却し、EAで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、所望の生成物(1.26g、7.32mmol、50.1%)を黄色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例14]
4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例15]
4-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例16]
5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例17]
6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例18]
4-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 薄くスライスしたナトリウム(2.76g、120mmol、4eq.)を、ナトリウムが完全に消費されるまでエタノール(50mL)中で撹拌した。新たに調製したナトリウムエトキシドの混合物に、エタノール(50mL)中の化合物1(5.94g、30.0mmol)及びアジド酢酸エチル(15.5g、120mmol、4eq.)の混合物を1.5時間かけて滴下添加した。内部温度を-10℃で保持した(注意:反応は、丁寧に冷却しなくても急激に進行する)。添加後、混合物を-10℃でさらに1.5時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、石油エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗生成物(3.38g、11.0mmol、36.5%)を黄色固体として得た。TLCでは、極性スポットが出発原料より少なく示される(TLC、石油エーテル、Rf=0.8)。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
Figure 2017524736
 還流させたキシレン(30mL)に、キシレン(20mL)中のアジドエステル2(3.38g、11.0mmol)を窒素下で滴下添加した。溶液を140℃で1時間還流させ、濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(10/1)で洗浄して、所望の生成物(1.88g、6.68mmol、60.7%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 EtOH/THF(10mL/10mL)中のカルボキシレート3(2.02g、7.20mmol)の混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(2M、25mL)で処理した。反応混合物を30分間還流状態で加熱した。混合物を1M HClでpH7に酸性化させ、懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物(1.60g、6.34mmol、88.0%)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 カルボン酸4(1.58g、6.24mmol)、銅粉末(280mg、4.37mmol、0.7eq.)及びキノリン(10mL)の混合物を、N2下で、250℃にて2時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れた。溶液を、濃HClでpH4にし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、HCl(2M)、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、所望の生成物(736mg、3.52mmol、56.4%)を灰色固体として得た。高温での副反応を避けるために、反応は不活性雰囲気下で実行した。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例19]
4,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
Figure 2017524736
ジオキサン(20mL)中の臭化物1(1.0g、4.78mmol)、メチルボロン酸(860mg、14.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(194mg、0.239mmol)及びK2CO3(1.32g、9.56mmol)の混合物を脱気し、窒素下で、90℃にて5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/4)により精製して、所望の生成物(636mg、4.39mmol、91.8%)を白色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例20]
6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例21]
4-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 THF(50mL)中の化合物1(10g、45.7mmol)の溶液に、BH3(183mL、THF中1.0M)を0℃で1時間かけて滴下添加した。混合物を室温でさらに3時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗生成物(8.30g、40.5mmol、88.6%)を白色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
Figure 2017524736
 2(8.30g、40.5mmol)、PCC(10.4g、48.6mmol)及びDCM(200mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMで溶出)により精製して、所望の生成物(7.80g、38.4mmol、94.8%)を白色固体として得た。
生じたアルデヒドを、実施例18と同様の手順を使用して、標的インドール酸に変換した。
[実施例22]
6-シアノ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 化合物1(10.0g、50.0mmol)、CuCN(9.0g、100mmol)及びNMP(60mL)の混合物を、180℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EAで希釈し、次いで、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、所望の生成物(3.30g、22.8mmol、45.6%)を黄色固体として得た。
生じたアルデヒドを、実施例18と同様の手順を使用して、標的インドール酸に変換した。
[実施例23]
4,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 薄くスライスしたナトリウム(2.90g、125mmol、5eq.)を、ナトリウムが完全に消費されるまでエタノール(50mL)中で撹拌した。新たに調製したナトリウムエトキシドの混合物に、エタノール(50mL)中の化合物1(5.00g、25.1mmol)及びアジド酢酸エチル(16.2g、125mmol、5eq.)の混合物を、1.5時間かけて滴下添加した。内部温度を-10℃で保持した(注意:反応は、丁寧に冷却しなくても急激に進行する)。添加後、混合物を-10℃でさらに1.5時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、石油エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗生成物(2.70g、8.70mmol、34.6%)を黄色固体として得た。TLCでは、極性スポットが出発原料より少なく示される(TLC、石油エーテル、Rf=0.8)。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
Figure 2017524736
 還流させたキシレン(30mL)に、キシレン(20mL)中のアジドエステル2(2.70g、8.70mmol)を窒素下で滴下添加した。溶液を140℃で1時間還流させ、濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(10/1)で洗浄して、所望の生成物2,00g、7.09mmol、81.4%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 EtOH(10mL)中のカルボキシレート3(2.00g、7.09mmol)の混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(2M、25mL)で処理した。反応混合物を還流状態で30分間加熱した。混合物を1M HClでpH7に酸性化し、懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物(1.40g、5.51mmol、77.8%)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 キノリン(10mL)中のカルボン酸4(1.40g、5.51mmol)及び銅粉末(529mg、8.26mmol、1.5eq.)の混合物を、N2下で、250℃にて4時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れた。溶液を濃HClでpH4にし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をHCl(2M)、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。高温での副反応を避けるために、反応は不活性雰囲気下で実行した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、所望の生成物(1.10g、5.24mmol、95.1%)を褐色固体として得た。
Figure 2017524736
 ジオキサン(21mL)及び水(3mL)中のインドール5(690mg、3.28mmol)、メチルボロン酸(495mg、3.94mmol、1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2(180mg、0.656mmol、0.2eq.)及びCs2CO3(3.20g、9.84mmol、3.0eq.)の混合物を、N2下で、110℃にて終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、及びEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、所望の生成物(170mg、1.17mmol、40.9%)を白色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例24]
6-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例25]
5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
生じたインドール酸を、キヌクリジンのカップリングステップの完遂の前に、以下のようにBOC保護基で保護した:
Figure 2017524736
 CH3CN(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物3(442mg、2.0mmol)の溶液に、TEA(600mg、6.0mmol、3eq.)、DMAP(12mg、0.1mmol、0.05eq.)及びBoc2O(1.3g、6mmol、3eq.)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%MeOH)により精製して、所望の生成物(578mg、1.80mmol、90.0%)を黄色固体として得た。
[実施例26]
4-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
生じたインドール酸を、キヌクリジンのカップリングステップの完遂の前に、以下のようにBOC保護基で保護した:
Figure 2017524736
 CH3CN(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物3(410mg、2mmol)の溶液に、TEA(600mg、6mmol、3eq.)、DMAP(12mg、0.1mmol、0.05eq.)及びBoc2O(1.3g、6mmol、3eq.)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%MeOH)により精製して、所望の生成物(488mg、1.6mmol、80.0%)を黄色固体として得た。
[実施例27]
4-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例28]
4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例29]
6-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 EtOH(100mL)中の化合物1(15g、100mmol)の混合物に、BnCl(12.6g、100mmol)及びK2CO3(27.6g、200mmol)を添加した。混合物を80℃に15時間加熱し、濃縮した。残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、所望の生成物(21g、86.7mmol、86.7%)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 化合物2(21g、86.7mmol)を、0℃で、HNO3(30mL)に添加し、1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、所望の生成物(18.7g、65.1mmol、75.0%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 酢酸(80mL)中の化合物3(8.60g、30mmol)の混合物に、CH3NO2(10mL)及びNH4Ac(3.66g、60mmol、2eq.)を添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン(80mL)及び酢酸(10mL)の混合物に溶解した。反応混合物に、鉄粉(3.3g、60mmol、2eq.)及びシリカゲル(10g)を添加した。反応混合物を1時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物(3.0g、11.8mmol、39.3%)を黄色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換し、これを、次いで、キヌクリジン断片を用いたカップリングの前に、以下のようにBOC保護した
Figure 2017524736
 CH3CN(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物6(594mg、2.0mmol)の溶液に、TEA(600mg、6.0mmol、3eq.)、DMAP(12mg、0.1mmol、0.05eq.)及びBoc2O(1.3g、6mmol、3eq.)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%MeOH)により精製して、所望の生成物(635mg、1.60mmol、80.0%)を黄色固体として得た。
[実施例30]
6-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
H2SO4(80mL)中の化合物1(19.6g、100mmol)の溶液に、0℃で、HNO3(80mL)を添加した。混合物を60℃に1時間加熱し、室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物(17.3g、71.7mmol、71.7%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 DMF(20mL)中の化合物2(3.5g、14.6mmol)の溶液に、DMF-DMA(9mL)を添加した。反応混合物を暗赤色にし、110℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOH/酢酸(80mL/80mL)の混合物に溶解した。反応混合物を80℃で加熱し、鉄粉(3.3g、59.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を2時間還流させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、所望の生成物(0.87g、3.93mmol、26.9%)を黄色固体として得た。
Figure 2017524736
 ジオキサン(100mL)及びH2O(5mL)中の化合物3(3.20g、14.6mmol)、トリメチルボロキシン(1.83g、15.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(534mg、0.73mmol)及びCs2CO3(9.50g、30.0mmol)の混合物を、110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、所望の生成物(1.39g、8.90mmol、60.9%)を黄色固体として得た。
生じたインドールを、実施例9と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例31]
6-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例32]
6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例33]
6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例34]
6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例35]
4-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例36]
4-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例37]
5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例38]
4-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例9と同様の手順を使用して調製した。
[実施例39]
4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例40]
4-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例41]
4-ブロモ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-ブロモ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例18と同様の手順を使用して調製した。
[実施例42]
2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]ジオキシノ[2,3-e]インドール-9-カルボン酸
Figure 2017524736
 乾燥1,4-ジオキサン(20.0mL)中のピリジン(0.28mL、3.5mmol)の撹拌した溶液に、塩化トリクロロアセチル(0.39mL、3.5mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した。1,4-ジオキサン(10.0mL)中の化合物1(0.500g、2.85mmol)の溶液を、上の混合物に添加し、還流状態で20時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.2であった。反応混合物を濃縮し、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗化合物2を得た。20%EtOAc/petエーテルで溶出させる100〜200シリカゲルを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2を黄色固体として得た。TLC系:石油エーテル中30%EtOAc。収率0.300g(32.8%)。
Figure 2017524736
 EtOH(5.70mL)中の化合物2(0.300g、0.935mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、1M KOH水溶液(4.60mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を2N HCl水溶液で酸性化させること、及びにEtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポット1箇所及び非極性スポット1箇所を形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.4及び0.2であった。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して、不純物を除去した。水性層を0℃に冷却し、反応混合物を2N HCl水溶液でpH約2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物(浴温30℃)を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕して、化合物3を褐色固体として得た。TLC系:石油エーテル中40%EtOAc。収率0.190g(92.6%)。
[実施例43]
4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 DMF(30.0mL)中の化合物5(5.000g、24.43mmol)の撹拌した懸濁液に、室温で、DMF-DMA(18.0mL)を添加した。次いで、反応混合物を16時間還流させた。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.6及び0.4であった。反応混合物を冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物6を暗褐色液体として得た。粗化合物を次のステップに直接使用した。TLC系:石油エーテル中10%EtOAc。収率6.300g(粗製物)。
Figure 2017524736
 AcOH(150.0mL)中の化合物6(6.300g、24.21mmol)の撹拌した懸濁液に、Fe粉末(4.30g、76.9mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させた。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.4及び0.6であった。反応混合物を冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和K2CO3水溶液、続いて水及びブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物1を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、10〜15%EtOAc-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムにより粗化合物を精製して、化合物1を薄青色液体として得た。TLC系:石油エーテル中10%EtOAc。収率:2.60g(2ステップかけて57.6%)。
化合物1を、実施例42と同様の手順を使用して、対応する標的インドール酸に変換した。
[実施例44]
5-フルオロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-フルオロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例42と同様の手順を使用して調製した。
[実施例45]
5,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例42と同様の手順を使用して調製した。
[実施例46]
4,6-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4,6-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例42と同様の手順を使用して調製した。
[実施例47]
4-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 乾燥THF(20.0mL)中の60%NaH(0.449g、11.2mmol)の懸濁液に、-78℃で、THF(20.0mL)中の化合物1(2.000g、10.20mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。THF(20.0mL)中のジ第三級ブチルジカーボネート(2.58mL、11.2mmol)の溶液を、-78℃で、上の溶液に滴下添加し、室温で16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.5であった。反応混合物を氷水(75.0mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物2を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、石油エーテル中8%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより粗化合物を精製して、化合物2を褐色液体として得た。TLC系:石油エーテル中5%EtOAc。収率2.000g(66.19%)。
Figure 2017524736
 トルエン(60.0mL)及び水(2.0mL)中の、化合物2(2.000g、6.753mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.754g、8.78mmol)、K3PO4(5.017g、23.64mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.189g、0.675mmol)の脱気した懸濁液中に、酢酸パラジウム(II)(0.076g、0.34mmol)を添加した。反応混合物を100℃4時間で加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.2であった。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、石油エーテル中10%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物2を褐色液体として得た。TLC系:石油エーテル中5%EtOAc。収率1.100g(63.29%)。
Figure 2017524736
 CH2Cl2(20.0mL)中の化合物3(1.100g、4.275mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、TFA(2.0mL)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.2であった。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(50.0mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×75.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、石油エーテル中12%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物4を褐色液体として得た。TLC系:石油エーテル中10%EtOAc。収率0.200g(29.8%)。
化合物4を、実施例42と同様の手順を使用して、標的インドール酸に変換した。
[実施例48]
5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 乾燥MeOH(350.0mL)中の化合物1(25.000g、162.19mmol)及びメチル-2-アジドアセテート(63.17mL、648.8mmol)の撹拌した溶液に、-10℃で、MeOH(400.0mL)中のNaOMe(35.046g、648.76mmol)の溶液を添加した。反応混合物を同一温度で3時間、次いで、室温で16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.4であった。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150.0mL)に注ぎ入れ、Et2O(2×500.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物2を褐色液体として得た。粗化合物を、精製することなく、次のステップに直接使用した。TLC系:石油エーテル中30%EtOAc。収率25.000g(粗製物)。
Figure 2017524736
 トルエン(500.0mL)中の化合物2(25.000g、99.518mmol)の溶液を、還流温度で4時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.4及び0.2であった。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物3を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、石油エーテル中15%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物3を淡黄色固体として得た。TLC系:petエーテル中30%EtOAcアセテート。収率3.300g(2ステップかけて9.116%)。
Figure 2017524736
 1,4-ジオキサン(50.0mL)中の化合物3(3.300g、14.78mmol)の撹拌した溶液に、水(5mL)中のKOH(3.318g、59.13mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.2であった。反応混合物を室温に冷却した、2N HCl水溶液(50.0mL)で酸性化し、EtOAc(2×150.0mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕して、化合物4を褐色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率2.800g(90.54%)。
Figure 2017524736
 NMP(40.0mL)中の化合物4(2.800g、13.39mmol)の撹拌した溶液に、銅粉末(4.253g、66.93mmol)を添加した。反応混合物を200℃で16時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.1及び0.3であった。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水(150.0mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×250.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物5を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、petエーテル中20%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物5を褐色液体として得た。TLC系:petエーテル中30%EtOAc。収率0.700g(31.7%)。
Figure 2017524736
 乾燥THF(15.0mL)中の化合物5(0.070g、4.2mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.90mL、6.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.8及び0.4であった。反応混合物を氷冷した水(50.0mL)で希釈し、EtOAc(2×75.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物6を得た。粗化合物を、n-ペンタンで粉砕することにより精製して、化合物6を褐色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAcアセテート。収率0.700g(63.2%)。
Figure 2017524736
 20%NaOH水溶液(14.0mL)中の化合物6(0.700g、2.68mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.2であった。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液(30.0mL)で酸性化し、EtOAc(2×75.0mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物7を得た。粗化合物を、n-ペンタンで粉砕することにより精製して、化合物7を緑色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率0.350g(62.4%)。
Figure 2017524736
 乾燥CH2Cl2(15.0mL)中の化合物7(0.400g、1.91mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(0.54mL、5.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.2であった。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50.0mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×75.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物8を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、CH2Cl2中5%MeOHで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物8を褐色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率0.200g(53.6%)。
[実施例49]
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 乾燥THF(10.0mL)中の化合物1(0.100g、0.653mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.14mL、0.98mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.6及び0.2であった。反応混合物を氷冷した水(25.0mL)でクエンチし、EtOAc(2×50.0mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物2を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕して、化合物2を褐色固体として得た。TLC系:petエーテル中20%EtOAcアセテート。収率0.080g(49%)。
Figure 2017524736
 20%NaOH水溶液(1.6mL)中の化合物2(0.08g、0.32mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.8及び0.2であった。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液(25.0mL)で酸性化し、EtOAc(2×50.0mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物3を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕して、化合物3を緑色固体として得た。TLC系:petエーテル中60%EtOAc。収率0.040g(63%)。
[実施例50]
6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸は、市販されており、以下に記載されているカップリング反応に直接使用できる。
[実施例51]
6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例49と同様の手順を使用して調製した。
[実施例52]
5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例48と同様の手順を使用して調製した。
[実施例53]
4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例48と同様の手順を使用して調製し、以下のように、トリフルオロ酢酸無水物を使用して、酸官能性の導入を達成した:
Figure 2017524736
 乾燥THF(10.0mL)中の化合物5(0.250g、1.51mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(0.32mL、2.3mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.4及び0.2であった。反応混合物を氷冷した水(25.0mL)でクエンチし、EtOAc(2×50.0mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物6を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕することにより、化合物6を褐色固体として得た。TLC系:petエーテル中40%EtOAcアセテート。収率0.150g(37.9%)。
Figure 2017524736
 20%NaOH水溶液(3.0mL)中の化合物6(0.150g、0.574mmol)の溶液を、90℃で4時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.3であった。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液(15.0mL)で酸性化し、EtOAc(2×25.0mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物7を得た。粗化合物をn-ペンタンで粉砕することにより、化合物7を緑色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率0.050g(42%)。
[実施例54]
2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドール-8-カルボン酸
Figure 2017524736
Figure 2017524736
エチレングリコール(80.0mL)中の4-メチルカテコール1(5.000g、40.28mmol)の溶液に、室温で、1,2-ジブロメタン(15.13g、80.56mmol)、K2CO3(11.13g、80.55mmol)及びNaI(0.03g、0.2mmol)を添加した。反応混合物を130℃で5時間、次いで、室温で15時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.2及び0.5であった。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をブライン溶液(120.0mL)で希釈し、溶媒(CH2Cl2/ヘキサン/EtOAc;1:3:1)の混合物で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。100〜200メッシュのシリカゲルを使用し、petエーテル中の12%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、化合物2を無色液体として得た。TLC系:petエーテル中20%EtOAc。収率2.810g(46.46%)。
Figure 2017524736
 酢酸(17.0mL)中の化合物2(2.500g、16.65mmol)の溶液に、室温で、酢酸(7.0mL)中の発煙硝酸(1.30mL)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.3であった。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、沈殿させた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。TLC系:petエーテル中20%EtOAc。収率2.800g(86.18%)。
Figure 2017524736
 化合物3(10.000g、51.237mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.61mL、102.5mmol)及びピロリジン(8.42mL、102mmol)の溶液を、N2雰囲気下で、110℃に24時間加熱した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.3であった。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈した。生成物を鮮赤色固体として結晶化した。固体を濾過し、乾燥させて、純粋化合物4を鮮赤色固体として得た。TLC系:petエーテル中30%EtOAc。収率:9.200g(64.99%)。
Figure 2017524736
 メタノール及びTHF(100mL、1:1)中の化合物4(5.000g、18.09mmol)の溶液に、ラネーNi(0.450g)及びヒドラジン水和物(3×1.17mL、72.4mmol)を、N2雰囲気下で、室温にて半時間ごとに添加した。次いで、反応混合物を45℃で2時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.3及び0.15であった。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをトルエン(2×30.0mL)に溶解し、共沸混合して、粗化合物5を得た。次いで、100〜200メッシュのシリカゲルを使用し、petエーテル中40%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、化合物5をオフホワイト固体として得た。TLC系:petエーテル中30%酢酸エチル。収率1.200g(37.85%)。
化合物5を、実施例48と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例55]
6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 CH2Cl2(50.0mL)中の化合物1(5.000g、28.81mmol)及びTBAB(14.86g、46.10mmol)の撹拌した溶液に、フロンガス流を入れた。反応物に、H2O(15.0mL)中のNaOH(4.610g、115.2mmol)の溶液を30分間添加した。フロンガスに反応混合物をさらに3時間行き渡らせた。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.1及び0.3であった。反応混合物を水(50.0mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×100.0mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物2を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、petエーテル中20%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物2を褐色液体として得た。TLC系:petエーテル中10%EtOAc。収率:4.000g(62.10%)。
Figure 2017524736
 DMF(40.0mL)中の化合物2(4.000g、17.89mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(4.946g、35.78mmol)及び化合物3(2.74mL、17.9mmol)を添加した。反応物を45℃で16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.7及び0.3であった。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水(100.0mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100.0mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、petエーテル中65%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物4を褐色液体として得た。TLC系:petエーテル中20%EtOAcアセテート。収率4.000g(61.71%)。
Figure 2017524736
 EtOH(60.0mL)、酢酸(6.0mL)及びH2O(6.0mL)の混合物中の5%Pd/C(1.200g)、化合物4(4.000g、11.04mmol)の懸濁液を、500.0mLガラス製parr水素化器において、50psiで、室温にて16時間水素化した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.2及び0.5であった。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物5を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、溶離液としてpetエーテル中80%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物5を褐色液体として得た。TLC系:petエーテル中20%EtOAc。収率:1.200g(59.34%)。
化合物5を、実施例53と同様の手順を使用して、対応するインドール酸に変換した。
[実施例56]
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸を、実施例55と同様の手順を使用して調製した。
[実施例57]
4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 -78℃で、THF(15mL)中の5-フルオロ-1H-インドール(1.35g、10mmol)の溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.5M、4mL、10mmol)を添加した。この温度で10分間撹拌した後、混合物にTIPSCl(1.92g、10mmol)を添加した。混合物を室温に温め、30分間撹拌してから、水とジエチルエーテル(2×30mL)との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。SiO2カラムクロマトグラフィー(PE)により残渣を精製して、表題化合物(2.1g、72.6%)を無色油状物として得た。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.06g、7.5mmol)、N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン(3.46g、20mmol)及び化合物1(1.45g、5.0mmol)を、-78℃で、THF(20mL)及びヘキサン(6mL)中のn-BuLi(ヘキサン中2.5M、8mL、20mmol)の溶液に継続的に添加した。-78℃で4時間撹拌した後で、混合物を1,1,2-トリクロロ-1,2,2-トリフルオロエタン(1.18g、6.0mmol)で処理してから、これを25℃に温めた。混合物に水を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。SiO2カラムクロマトグラフィー(PE)により残渣を精製して、表題化合物(1.2g、73.8%)を無色液体として得た。
THF(30mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(1.9g、7.38mmol)及び化合物2(1.2g、3.69mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(30mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=50:1)で精製することにより、化合物3(0.5g、80.1%)を褐色油状物として得た。
POCl3(2.2g、14.5mmol)を、0℃で、DMF(15mL)中の化合物3(1.69g、10mmol)の溶液に滴下添加した。生じた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、さらなるDMF(5mL)を添加した。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。これを室温に冷却した後で、氷水(3mL)を添加し、水酸化ナトリウム水溶液(4M)を添加して、pHを11に調整した。混合物を0.5時間加熱還流した。これを室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、アルデヒド(1.35g、69%)を黄色固体として得た。
水(10mL)中のNaClO2(963mg、10.65mmol)及びNaH2PO4・2H2O(4.15g、26.63mmol)の溶液を、0℃で、tBuOH(10mL)及びTHF(10mL)中の上のアルデヒド(700mg、3.55mmol)及び2-メチル-2-ブテン(1.99g、28.4mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1日間撹拌してから、これを酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHSO3で洗浄した。有機抽出物を1M NaOH溶液(3×10mL)で洗浄し、水性層を合わせ、濃HClでpH=4〜5に酸性化した。生じた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(600mg、79.3%)を黄色固体として得た。
[実施例58]
4-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 0℃で、濃H2SO4(10mL)中の2-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン(2.8g、20mmol)の溶液に、濃硝酸(1.8g、20mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後で、混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、真空で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物1(2.1g、56.8%)を黄色油状物として得た。
DMF(20mL)中のDMF-DMA(3.57g、30mmol)の溶液に、化合物1(1.85g、10mmol)を添加した。混合物を120℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、真空で濃縮した。生じた赤色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
上記の赤色油状物をエタノール(50mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.5g)を添加した。混合物を、1atmで、室温にて終夜水素化した。反応が完了した後で、ラネーニッケルを濾別し、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物2(0.8g、2ステップかけて46.5%)を褐色固体として得た。
生じたインドールを、実施例57と同様の手順を使用して、4-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸に変換した。
[実施例59]
4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 CH3CO2H/H2SO4(80mL/80mL)中の4-フルオロ-1-メチル-2-ニトロベンゼン(12.4g、80mmol)の溶液に、TCCA(16.7g、72mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、終夜撹拌した。室温へと冷却した後で、反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ入れ、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物1(5.0g、33.1%)を黄色油状物として得た。
生じた塩素化化合物を、実施例58と同様の手順を使用して、4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸に変換した。
[実施例60]
4-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸及び5-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 実施例58と同様の手順を使用して、4-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸及び5-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を合成した。POCl3の反応の後で、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、化合物を分離した。
[実施例61]
6-クロロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 TCCA(14g、60mmol)を、濃H2SO4(200mL)中の1,3-ジニトロベンゼン(30g、179mmol)の溶液に添加した。混合物を130℃に加熱し、4時間撹拌した。次いで、混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物1(26g、72%)を黄色固体として得た。
NaOMe(11.23g、MeOH中25%、52mmol)を、MeOH(100mL)中の化合物1(10.5g、52mmol)の溶液に添加した。混合物を終夜還流させてから、真空で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物2(7.6g、78.3%)を黄色固体として得た。
SnCl2・2H2O(50.5g、224mmol)を、エタノール(300mL)中の化合物2(8.4g、44.8mmol)の溶液に添加した。混合物を2時間還流させてから、2M炭酸ナトリウム溶液(1000mL)を添加した。生じたスラリーを濾過し、濾液を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮乾固させて、粗アニリンを得、これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(10g、50.1mmol)及びK2CO3(7.4g、53.6mmol)を、DMF(100mL)中の上の粗アニリンの溶液に添加した。混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を氷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物3(5.3g、48.2%)を褐色油状物として得た。
化合物3(5.0g、18.3mmol)を、TFA(30mL)及びTFAA(30mL)の混合物に添加し、混合物を終夜加熱還流した。反応が完了した後で、混合物を真空で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:10)により精製して、化合物4(1.2g、23.8%)を褐色油状物として得た。
化合物4(2.77g、10mmol)を、MeOH(100mL)中のKOH5%溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌してから、これを真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:15)により精製して、化合物5(780mg、43.1%)を赤みがかった固体として得た。
POCl3(0.99g、6.5mmol)を、0℃で、DMF(10mL)及び化合物5(780mg、4.3mmol)の溶液に滴下添加した。生じた混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、さらなるDMF(10mL)を添加した。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。これを室温に冷却した後で、氷水(5mL)を添加し、4M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pHを11に調整した。混合物を0.5時間加熱還流した。これを室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、4-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(690mg、76.0%)を黄色固体として得た。
NaClO2(881mg、9.74mmol)及びNaH2PO4・2H2O(3.86g、24.8mmol)の溶液を、0℃で、tBuOH(15mL)、THF(15mL)及び2-メチル-2-ブテン(1.85g、26.4mmol)中の4-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(690mg、3.3mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHSO3で洗浄した。有機抽出物をNaOH水溶液(3×10mL)で処理し、水性相を合わせ、濃HClでpH=4〜5に酸性化した。生じた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(370mg、49.8%)を黄色固体として得た。
[実施例62]
5-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2017524736
 氷冷し、濃縮した硝酸(200mL)に、2-メトキシ-1,4-ジメチルベンゼン(25g、184mmol)を、撹拌しながら、20分間かけてゆっくり添加した。この冷却した反応混合物に、亜硝酸ナトリウム(38g、552mmol)を、温度2℃未満を維持しつつ、1時間かけて少量ずつゆっくり添加した。反応混合物を0〜5℃の間で5時間撹拌した。反応塊を氷冷した水(1000mL)に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、冷水(100mL)で洗浄し、乾燥させた。粗製物固体を、エタノール及び水(7:1)から結晶化して、化合物1(15g、45%)を得た。
生じたニトロ化合物を、実施例58と同様の手順を使用して、5-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸に変換した。
インドール酸を標的化合物に変換するためのカップリング手順
[実施例63]
カップリングプロトコールC1
ステップ1:インドール酸を、窒素雰囲気下で、10mL丸底フラスコに取り入れた。これに塩化チオニル(10mL/mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流させた。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びインドール酸に関するメチルエステルの形成を比較することによりモニターした。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣をステップ2に直接使用した。
ステップ2:ステップ1から得た酸塩化物を、ジクロロメタン(10mL/mmol)に取り入れ、キヌクリジン-4-イルメタノールN-ボラン錯体(1eq.)及びトリエチルアミン(1.5eq.)をこれに添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中1%から3%アセトン)により精製して、純粋化合物を得、これをステップ3に移行させた。
ステップ3:ステップ2(20mgから40mg)の生成物を、アセトン(3mL)及びエタノール(1.5mL)の混合物に溶解した。これにエタノールHCl(0.5mL)を滴下添加し、1時間撹拌した。出発原料がないことをTLCによりモニターした。溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をエーテルで粉砕して、純粋化合物を得た。
[実施例64]
カップリングプロトコールC2
ステップ1:トルエン(10mL/mmol)及び塩化チオニル(10eq.)を、インドール酸に添加し、16時間還流させた。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びインドール酸に関するメチルエステルの形成を比較することによりモニターした。溶解しなかった固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をステップ2に直接使用した。
ステップ2:ステップ1から得た酸塩化物を、ジクロロメタン(10mL/mmol)に取り入れ、これに、キヌクリジン-4-イルメタノールN-ボラン錯体(1eq.)及びトリエチルアミン(1.5eq.)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中1%から3%アセトン)により精製して、純粋化合物を得、これをステップ3に移行させた。
ステップ3:ステップ2の生成物(20mgから40mg)を、アセトン(3mL)及びエタノール(1.5mL)の混合物に溶解した。これにエタノールHCl(0.5mL)を滴下添加し、1時間撹拌した。出発原料がないことをTLCによりモニターした。溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をエーテルで粉砕して、純粋化合物を得た。
[実施例65]
カップリングプロトコールC3
ステップ1:インドール酸を、窒素雰囲気下で、10mL 丸底フラスコに取り入れた。これにジクロロメタン(10mL/mmol)を添加した。反応混合物を冷却した。これに、塩化オキサリル(新たに蒸留、1.5eq.)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びインドール酸に関するメチルエステルの形成を比較することによりモニターした。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をステップ2に直接使用した。
ステップ2:ステップ1から得た酸塩化物を、ジクロロメタン(10mL/mmol)に取り入れ、これに、キヌクリジン-4-イルメタノールN-ボラン錯体(1eq.)及びトリエチルアミン(1.5eq.)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中1%から3%アセトン)により精製して、純粋化合物を得、これをステップ3に移行させた。
ステップ3:ステップ2の生成物(20mgから40mg)を、アセトン(3mL)及びエタノール(1.5mL)の混合物に溶解した。これにエタノールHCl(0.5mL)を滴下添加し、1時間撹拌した。出発原料がないことをTLCによりモニターした。溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をエーテルで粉砕して、純粋化合物を得た。
[実施例66]
カップリングプロトコールC1、C2又はC3により調製した化合物を、表5に列挙する。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例67]
(キヌクリジン-4-イル)メチル1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物1)
Figure 2017524736
 0℃で、3mLの塩化メチレン中の1H-インドール-3-カルボニルクロリド(45mg、0.25mmol)の溶液に、2mLの塩化メチレン中の(キヌクリジン-4-イル)メタノール(36mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温終夜で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(10mL)を添加した。10%水酸化カリウム水溶液を使用して、水層をpH12に塩基性化し、それぞれ25mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、8mgの所望の生成物を得た。1HNMR:12.02(bs、1H);8.13(d、1H);7.9(m、1H);7.42(m、1H);7.18(m、2H);4.3(bs、2H);3.03(m、6H);1.75(m、6H)。MS(m/e):285。
[実施例68]
キヌクリジン-4-イルメチル5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物2)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して、5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニルクロリドを求電子剤と置き換えて調製した。
[実施例69]
キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物4)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して、5-メトキシインドール-3-カルボン酸(J.Med.Chem.49、1125(2006年)に記載されているように合成される)から開始して調製した。MS(m/e):314。
[実施例70]
キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物10)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して、6-メトキシインドール-3-カルボン酸(J.Med.Chem.51、1849(2008年)に記載されているように合成した)から開始して調製した。MS(m/e):314。
[実施例71]
キヌクリジン-4-イルメチル5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物6)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して合成した。MS:(m/e)350。
[実施例72]
キヌクリジン-4-イルメチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物5)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して合成した。MS:(m/e)350。
[実施例73]
キヌクリジン-4-イルメチル5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物9)
Figure 2017524736
実施例67と同様の手順を使用して、キヌクリジン-4-イルメチル5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-1H-インドール-3-カルボキシレートを合成した。MS:(m/e)382。
[実施例74]
キヌクリジン-4-イルメチル5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物7)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して合成した。MS:(m/e)342。
[実施例75]
キヌクリジン-4-イルメチル5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物8)
Figure 2017524736
キヌクリジン-4-イルメチル5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、実施例67と同様の手順を使用して合成した、MS:(m/e)354。
[実施例76]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物75)
Figure 2017524736
 DCM(5mL)中の化合物3(200mg、0.976mmol)の氷冷した混合物に、塩化オキサリル(0.2mL、1.46mmol、1.5eq.)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を、ガスの発生が止まるまで、室温で30分間撹拌した。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチし、TLCで分析して、酸に関するメチルエステルの形成を確認することによりモニターした。反応の終わりに、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を次のステップに直接使用した。
乾燥THF(5mL)中のアルコール4(454mg、2.93mmol、3eq.)の溶液に、n-ブチルリチウム(1.2mL、2.93mmol、3eq.)を添加した。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌した。先のステップから得られた酸塩化物を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、0℃で滴下添加した。反応物を25℃で30分間撹拌した。反応の進行は、TLCによりモニターした。完了の際に、反応物をクエンチし、塩化アンモニウムでpH7にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%アセトン)により粗生成物を精製して、化合物5及び化合物5'の混合物(90mg)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 アセトン(8mL)及びエタノール(4mL)中の化合物5及び化合物5'(90mg、0.274mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、3mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。反応の進行は、TLCによりモニターした。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより精製し、濃HClで処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(18mg、0.055mmol、2ステップで5.6%)を白色固体として得た。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
[実施例77]
キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物77)
Figure 2017524736
Figure 2017524736
DCM(10mL)中の化合物3(350mg、1.6mmol)の氷冷した混合物に、塩化オキサリル(0.6mL、6.8mmol、1.5eq.)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を、ガスの発生が止まるまで、室温で2時間撹拌した。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びTLCで分析して、酸に関するメチルエステルの形成を確認することによりモニターした。反応の終わりに、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を次のステップに直接使用した。
乾燥THF(10mL)中のアルコール4(250mg、1.6mmol、1eq.)の溶液に、0℃で、NaH(100mg、2.43mmol、1.5eq.、60%)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物に、0℃で塩化アシルをゆっくり添加し、室温で30分間撹拌した。反応の進行は、TLCによりモニターした。反応混合物を塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%アセトン)により粗生成物を精製して、化合物5の混合物(293mg)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 アセトン(10mL)及びエタノール(5mL)中の化合物5及び化合物5'(293mg、0.84mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、2mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。反応の進行は、TLCによりモニターした。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより精製した、濃HClで処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(23mg、0.07mmol、8%収率)を白色固体として得た。m/z=340[C19H21N3O3+H]+。
[実施例78]
キヌクリジン-4-イルメチル4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物82)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例76と同様の手順を使用して調製した。m/z=333[C18H21FN2O3+H]+。
[実施例79]
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物78)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例76と同様の手順を使用して調製した。m/z=333[C18H21ClN2O2+H]+。
[実施例80]
キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物76)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例77と同様の手順を使用して調製した。m/z=340[C19H21N3O3+H]+。
[実施例81]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物41)
Figure 2017524736
 DCM(10mL)中の化合物3(210mg、0.81mmol)の氷冷した混合物に、塩化オキサリル(0.15mL、1.21mmol、1.5eq.)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を、ガスの発生が止まるまで、室温で30分間撹拌した。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びTLCで分析して、酸に関するメチルエステルの形成を確認することによりモニターした。反応の終わりに、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得られた酸塩化物を、DCM(10mL)に溶解し、0℃でDCM(10mL)中のアルコール4(112mg、0.73mmol、0.9eq.)及びトリエチルアミン(156mg、1.55mmol、1.5eq.)の溶液を滴下添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%アセトン)により粗生成物を精製して、化合物5及び化合物5'の混合物(130mg)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 アセトン(8mL)及びエタノール(4mL)中の、化合物5及び化合物5'(130mg、0.341mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、3mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。反応の進行は、TLCによりモニターした。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、DCMで洗浄した(副生成物を除去するために)。残渣を乾燥させて、所望の生成物(55mg、0.132mmol、2ステップで16.3%)を白色固体として得た。m/z=381[C17H18BrFN2O2+H]+。
[実施例82]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物42)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=399[C17H18BrClN2O2+H]+。
[実施例83]
キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物43)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
[実施例84]
キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物44)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
[実施例85]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物68)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=377[C18H21BrN2O2+H]+。
[実施例86]
キヌクリジン-4-イルメチル4,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物70)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=313[C19H24N2O2+H]+。
[実施例87]
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物69)
Figure 2017524736
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=349[C18H21ClN2O3+H]+。
[実施例88]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物67)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=381[C17H18BrFN2O2+H]+。
[実施例89]
キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物60)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=324[C19H21N3O2+H]+。
[実施例90]
キヌクリジン-4-イルメチル4,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物54)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=313[C19H24N2O2+H]+。
[実施例91]
キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物37)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=329[C19H24N2O3+H]+
[実施例92]
キヌクリジン-4-イルメチル5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物87)
Figure 2017524736
Figure 2017524736
DCM(10mL)中の化合物4(514mg、1.6mmol)の氷冷した混合物に、塩化オキサリル(0.6mL、6.8mmol、1.5eq.)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を、ガスの発生が止まるまで、室温で2時間を撹拌した。酸塩化物の形成は、一定量をメタノールでクエンチすること、及びTLCで分析して、酸に関するメチルエステルの形成を確認することによりモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣を次のステップに直接使用した。
乾燥THF(10mL)中のアルコール5(250mg、1.6mmol、1eq.)の溶液に、0℃で、n-BuLi(1mL、2.43mmol、2.5M、1.5eq.)を滴下添加した。反応物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、THF(2mL)中の塩化アシルを0℃でゆっくり添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続して洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%から3%アセトン)により粗生成物を精製して、化合物6及び化合物6'の混合物(293mg)を白色固体として得た。
Figure 2017524736
 MeOH(15mL)中の化合物6(430mg、0.94mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、2mL)で処理した。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、濃縮した。分取HPLCにより残渣を精製した。収集した溶離液を過剰量の希釈したHClで再度処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(249mg、0.65mmol、2ステップで47.4%)を白色固体として得た。m/z=345[C19H25ClN2O3+H]+。
[実施例93]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物85)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例92と同様の手順を使用して調製した。m/z=329[C19H25ClN2O3+H]+。
[実施例94]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物38)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=349[C18H21ClN2O3+H]+。
[実施例95]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物46)
Figure 2017524736
Figure 2017524736
DCM(10mL)中の化合物38(90mg、0.234mmol)の懸濁液を、0℃で、飽和NaHCO3でpH8.0に処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得た遊離塩基をDCM(20mL)に溶解し、0℃で、BBr3(0.5mL)を滴下添加した。反応物を25℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得られた脱メチル化中間体を、アセトン(4mL)及びエタノール(2mL)に溶解し、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、1.0mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより残渣を精製した。収集した溶離液を過剰量の希釈したHClで再度処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(35.0mg、0.0942mmol、40.3%)を白色固体として得た。m/z=335.0[C18H21BrN2O2]+。
[実施例96]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物36)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=315[C18H22N2O3+H]+。
[実施例97]
キヌクリジン-4-イルメチル6-ヒドロキシ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物86)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-ヒドロキシ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例92と同様の手順を使用して調製した。以下の手順を使用して、生じた生成物を脱ベンジル化した:
Figure 2017524736
MeOH(10mL)中の化合物10(150mg、0.36mmol)及びPd/C(10重量%、10mg)の混合物を室温で15時間水素化した(バルーン)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。分取HPLCにより残渣を精製して、所望の生成物(39mg、0.12mmol、33.3%)を赤色固体として得た。m/z=331[C18H22N2O4+H]+。
[実施例98]
キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物84)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例76と同様の手順を使用して調製した。m/z=324.2[C19H21N3O3+H]+。
[実施例99]
キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物58)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
[実施例100]
キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物57)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=333[C18H21FN2O3+H]+。
[実施例101]
キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物56)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
[実施例102]
キヌクリジン-4-イルメチル6-ヒドロキシ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物55)
Figure 2017524736
 DCM(10mL)中の化合物56(120mg、0.33mmol)の懸濁液を、0℃で、飽和NaHCO3でpH8.0に処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SOで脱水し4、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得た遊離塩基を、DCM(20mL)に溶解し、0℃で、BBr3(0.5mL)を滴下添加した。反応物を25℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得られた脱メチル化中間体を、アセトン(4mL)及びエタノール(2mL)に溶解し、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、1.0mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより残渣を精製した。収集した溶離液を過剰量の希釈したHClで再度処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(18mg、0.051mmol、15.6%)を白色固体として得た。m/z=315[C18H22N2O3+H]+。
[実施例103]
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物50)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=332.9[C18H21ClN2O2+H]+。
[実施例104]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物48)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=393、395[C18H21BrN2O2+H]+。
[実施例105]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物53)
Figure 2017524736
 DCM(10mL)中の化合物48(200mg、0.465mmol)の懸濁液を、0℃で、飽和NaHCO3でpH8.0に処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得た遊離塩基を、DCM(20mL)に溶解し、0℃で、BBr3(0.5mL)を滴下添加した。反応物を25℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
先のステップから得られた脱メチル化中間体を、アセトン(4mL)及びエタノール(2mL)に溶解し、0℃で、HCl(ジオキサン中4M、1.0mL)で処理した。反応混合物を透明にし、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより残渣を精製した。収集した溶離液を過剰量の希釈したHClで再度処理し、凍結乾燥させて、所望の生成物(15mg、0.0360mmol、7.75%)を白色固体として得た。m/z=379、381[C17H19BrN2O3+H]+。
[実施例106]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物47)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=392.7、294.9[C18H21BrN2O3+H]+。
[実施例107]
キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物34)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
[実施例108]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物35)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=319[C17H19ClN2O2+H]+。
[実施例109]
キヌクリジン-4-イルメチル4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物40)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=345[C19H24N2O4+H]+。
[実施例110]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物39)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=349[C18H21ClN2O3+H]+。
[実施例111]
キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物49)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-ブロモ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例81と同様の手順を使用して調製した。m/z=376.9[C18H21BrN2O2]+。
[実施例112]
キヌクリジン-4-イルメチル2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]ジオキシノ[2,3-e]インドール-9-カルボキシレート塩酸塩(化合物81)
Figure 2017524736
 乾燥CH2Cl2:THF(3.0+3.0mL)中の化合物3(70mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、DCC(198mg、0.960mmol)及び化合物3A(48mg、0.31mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を水でクエンチし、分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、2つの非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.2及び0.3であった。反応混合物を氷冷した水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4を得た。質量トリガー精製により粗生成物を精製して、化合物4を黄色固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率20mg(18%)。
Figure 2017524736
 アセトン(0.50mL)及びMeOH(0.20mL)中の化合物4(10mg、0.028mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、MeOH(0.20mL)中の5M HClを添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応塊を分析用シリカゲルTLCプレートに直接スポットし、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、1つの極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.1であった。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。アセトンで粗化合物を粉砕することにより精製して、化合物81を褐色固体として得た。TLC系:10%MeOH/CH2Cl2。収率:4mg(38%)、m/z=342.84[(M-HCl)+H]+。
[実施例113]
キヌクリジン-4-イルメチル4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物80)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例106と同様の手順を使用して調製した。m/z=352.84[(M-HCl)+H]+。
[実施例114]
キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物72)
Figure 2017524736
 乾燥CH2Cl2(10mL)中の化合物3(300mg、1.553mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、塩化オキサリル(0.213mL、2.484mmol)を、続いて1滴の無水DMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物をMeOHでクエンチし、分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、非極性スポット(メチルエステル)を形成させた。溶媒を不活性雰囲気下で蒸発乾固させて、酸塩化物(粗製物)を得た。
上の酸塩化物を、0℃で乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解し、乾燥CH2Cl2(10mL)中の化合物3A(240mg、1.553mmol)の溶液、続いてEt3N(0.301mL、2.329mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.2及び0.5であった。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4を得た。質量に基づくHPLCにより粗化合物を精製して、化合物4をオフホワイト固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率:50mg(9.7%)。
Figure 2017524736
 アセトン(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)中の化合物4(45mg、0.1362mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、MeOH(0.5mL)中の5M HClを添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応塊を、分析用シリカゲルTLCプレートに直接スポット化し、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、1つの極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.5及び0.0であった。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。アセトンで粉砕することにより粗化合物を精製して、オフホワイト固体として得た。TLC系:petエーテル中50%EtOAc。収率45mg(94%)、m/z=317.20[(M-HCl)+H]+。
[実施例115]
キヌクリジン-4-イルメチル5,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物73)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5,6-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=313.18[(M-HCl)+H]+。
[実施例116］
キヌクリジン-4-イルメチル4,6-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物71)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4,6-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=351.12[(M-HCl)+H]+。
[実施例117]
キヌクリジン-4-イルメチル4-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物61)
Figure 2017524736
 乾燥CH2Cl2(10.0mL)中の化合物6(0.210g、1.04mmol)の撹拌した溶液に、0℃で塩化オキサリル(0.14mL、1.7mmol)を、続いて1滴の無水DMFを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物をMeOHでクエンチし、分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、非極性スポット(メチルエステル)を形成させた。不活性雰囲気下で溶媒を蒸発乾固させて、酸塩化物(0.210g、粗製物)を得た。上の酸塩化物を、0℃で乾燥CH2Cl2(10.0mL)に溶解し、乾燥CH2Cl2(10.0mL)中の化合物3A(0.162g、1.04mmol)の溶液、続いてEt3N(0.23mL、1.7mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行は、一定量の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出することによりモニターした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nm UV光を使用して視覚化した。反応を完了まで進行させて、非極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.2及び0.3であった。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(25.0mL)で希釈し、EtOAc(2×50.0mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物7を得た。230〜400メッシュのシリカゲルを使用し、Pet-エーテル中38%EtOAcで溶出するフラッシュカラムにより、粗化合物を精製して、化合物7をオフホワイト固体として得た。TLC系:petエーテル中30%EtOAc。収率0.056g(16%)。
Figure 2017524736
 MeOH(10.0mL)中の化合物7(0.120g、0.355mmol)の氷冷し、撹拌した溶液に、ラネーニッケル(0.104g、1.77mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行は、反応塊を分析用シリカゲルTLCプレートに直接スポットし、254nm UV光下で可視化することによりモニターした。反応を完了まで進行させて、極性スポットを形成させた。出発原料及び生成物のRf値は、それぞれ0.8及び0.2であった。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。分取TLCにより粗化合物を精製して、化合物61をオフホワイト固体として得た。TLC系:CH2Cl2中20%MeOH。収率0.040g(35%)、m/z=325.21[M+H]+。
[実施例118]
キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物59)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=316.70[(M-H)-HCl]-。
[実施例119]
キヌクリジン-4-イルメチル5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物51)
Figure 2017524736
キヌクリジン-4-イルメチル5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=321.05[(M-HCl)+H]+。
[実施例120]
キヌクリジン-4-イルメチル6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物45)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=299.10[(M-HCl)+H]+。
[実施例121]
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物52)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=337.06[(M-HCl)+H]+。
[実施例122]
キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物32)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=333.12[(M-HCl)+H]+。
[実施例123]
キヌクリジン-4-イルメチル4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物33)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=333.12[(M-HCl)+H]+。
[実施例124]
キヌクリジン-4-イルメチル2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドール-8-カルボキシレート塩酸塩(化合物30)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドール-8-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=343.13[(M-HCl)+H]+。
[実施例125]
キヌクリジン-4-イルメチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物31)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=351.2[(M-HCl)+H]+。
[実施例126]
キヌクリジン-4-イルメチル6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物29)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例114と同様の手順を使用して調製した。m/z=369.05[(M-HCl)+H]+。
[実施例127]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物62)
Figure 2017524736
 DCM(10mL)中の化合物4(213mg、1mmol)の氷冷した混合物に、塩化オキサリル(252mg、2mmol)及びDMF(1滴)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にDCM(3mL)を添加し、濁った混合物(粗酸塩化物)を形成した。キヌクリジン-4-イルメタノールボラン錯体(140mg、0.9mmol)を入れた別のフラスコに、DCM(5mL)及びTEA(151mg、1.5mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、予め調製した粗酸塩化物溶液を10分かけて添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:PE:アセトン=50:20:1)により精製して、BH3-化合物62(150mg、39.6%)を黄色固体として得た。
アセトン(1.0mL)及びエタノール(1.0mL)中のBH3-化合物62(150mg、0.43mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(酢酸エチル中5.0M、5mL)で処理した。50分後、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた水性層を減圧下で1mlの体積に濃縮した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過により収集した。固体を真空下で乾燥させて、化合物62(80mg、50%)を白色固体として得た。m/z=337.22[M+H]+。
[実施例128]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物63)
Figure 2017524736
 CDI(464mg、2.87mmol)を、DMF(10mL)中の化合物3(400mg、1.91mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌してから、キヌクリジン-4-イルメタノールボラン錯体(266mg、1.72mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、NaH(60%、206mg、5.16mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチした。水性相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。DCM(5mL)を残渣に添加して、10分間撹拌した。生じた固体を濾過することにより収集して、BH3-化合物63(380mg、57.4%)を白色固体として得た。
アセトン(3mmol)及びエタノール(3mL)中のBH3-化合物63(300mg、0.87mmol)の懸濁液を、0℃で、HCl(酢酸エチル中5.0M、3mL)で処理した。50分後、反応混合物を真空で濃縮した。DCM(5mL)を残渣に添加し、10分間撹拌した。生じた固体を濾過することにより収集して、化合物63(161mg、55.9%)を白色固体として得た。m/z=333.25[M+H]+。
[実施例129]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物64)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例128と同様の手順を使用して調製した。m/z=337.22[M+H]+。
[実施例130]
キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物65)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例128と同様の手順を使用して調製した。m/z=333.25[M+H]+。
[実施例131]
キヌクリジン-4-イルメチル5-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物66)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-クロロ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例128と同様の手順を使用して調製した。m/z=333.12[M+H]+。
[実施例132]
キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物74)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-クロロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、実施例128と同様の手順を使用して調製した。m/z=349.19[M+H]+。
[実施例133]
キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩(化合物79)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-メトキシ-6-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート塩酸塩を、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=329.84[M+H]+。
[実施例134]
キヌクリジン-4-イルメチル6-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物83)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=315.20[M+H]+。
[実施例135]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物88)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=413.35[M+H]+。
[実施例136]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-6-(ピバロイルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物89)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-6-(ピバロイルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=399.33[M+H]+。
[実施例137]
キヌクリジン-4-イルメチル6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物90)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=353.16[M+H]+。
[実施例138]
キヌクリジン-4-イルメチル5-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物91)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=373.30[M+H]+。
[実施例139]
キヌクリジン-4-イルメチル5-(3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物92)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-(3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=385.21[M-H]-。
[実施例140]
キヌクリジン-4-イルメチル6-アセトアミド-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物93)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル6-アセトアミド-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=356.23[M+H]+。
[実施例141]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物94)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレートを、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=395.11[M-H]-。
[実施例142]
キヌクリジン-4-イルメチル5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(化合物95)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=359.32[M+H]+。
[実施例143]
キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-5-(3-(メチルアミノ)プロポキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート二塩酸塩(化合物96)
Figure 2017524736
 キヌクリジン-4-イルメチル4-メチル-5-(3-(メチルアミノ)プロポキシ)-1H-インドール-3-カルボキシレート二塩酸塩を、本明細書に記載されている他の化合物と同様の手段で調製した。m/z=386.35[M+H]+。
[実施例B1]
ラット脳のニコチン受容体の放射性リガンド結合アッセイ
プロトコール1:参考文献Meyer E.M.、ら、Analysis of 3-(4-Hydroxy, 2-Methoxybenzylidene)Anabaseine Selectivity and Activity at Human and Rat Alpha-7 Nicotinic Receptors、J.Pharmacol.Exp.Ther.、287:918〜925頁、1998年に従って、アッセイを実施した。このアッセイは、以下の材料を使用して実施した:受容体の出所:ラットの脳、放射性リガンド:最終濃度1nMの[125I]α-ブンガロトキシン(2200Ci/mmol)、非特異的決定因子:メチルリカコニチン(MLA)[1μM]、参照化合物:メチルリカコニチン(MLA)及び陽性対照:メチルリカコニチン(MLA)。試験した化合物の結果を、表4に提示する。
インキュベーション条件:120mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2及び1.2mM MgSO4を含有する20mM HEPES(pH7.4)中で、37℃にて90分間反応を実行した。ガラス繊維フィルタ上で迅速に真空濾過することにより、反応を終了させた。フィルタ上に捕捉した放射活性を、液体シンチレーション計数により判定し、試験化合物と神経節のニコチン結合部位の何らかの相互反応を確かめるために対照値と比較した。IC50を計算し、シグモイド型用量反応曲線(可変スロープ)式に当てはめた。
プロトコール2:ラット脳のP2膜を使用して、研究を実行した。膜はすべてオスSprague-Dawley(SD)ラットから得、リン酸塩緩衝液で収集した。ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を判定した。α-ブンガロトキシン結合アッセイでは、アッセイ緩衝液(50mMリン酸カリウム、1mM pH8.0のEDTA、0.1mM PMSF、0.1%BSA)で膜を希釈した。試験化合物を、100%DMSO溶液中で調製した。試験化合物の開始濃度は3μMであり、8段階で3倍に希釈した。[3H]α-ブンガロトキシン(最終濃度、0.4nM)、膜懸濁液(150μgの膜タンパク質を含有する80μL)及び20μLの試験化合物を含有する200μLの合計体積でアッセイを行った。非特異的結合(NSB)を、1μMのα-ブンガロトキシンで判定した。3時間のインキュベーション(37℃)後、アッセイ溶液をGF/Bプレート(Millipore)に移した。100μLの氷冷したPBS希釈液を添加すること、次いで、0.5%ポリエチレンイミンに予浸したガラス繊維フィルタで迅速に濾過することにより、アッセイを終了した。200μL/ウェルの氷冷したPBSでフィルタを4回洗浄した。次いで、これらをリーディングプレートに移し、250μLのmicroscine 40を添加した。フィルタにより捕捉された放射活性は、MicroBetaの液体シンチレーション計数により判定した。ソフトウェアGraphPad Prism V5.0を使用して、IC50を計算し、シグモイド型用量反応曲線(可変スロープ)式に当てはめた。試験した化合物の結果を表6に提示する。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例B2]
アフリカツメガエル卵母細胞における1μMでの電気生理学的スクリーニング
ヒトα7 NAChR mRNAの調製:
受託番号NM_000746.5のヒトα7 NAChRプラスミドは、GeneWizにより調製された。ヒトα7 NAChR mRNAを、ほぼ1μg/μL濃度のTriLinkにより調製した。ヒトα7 NAChR mRNAを、無菌水中でほぼ10ng/μLの作用濃度に希釈した。
アフリカツメガエル卵母細胞の注入及び維持:
アフリカツメガエルから卵母細胞を得、Ecocyte Bioscienceのコラゲナーゼで処理した。合計約0.5ngのα7 NAChR mRNAに対して、50nLの体積の作用濃度で、α7 NAChR mRNAを卵母細胞に注入した。卵母細胞をバース溶液中で温度16℃にて維持した。バース溶液を毎日交換した。
電気生理学的測定:
mRNAを注入して3〜14日後に、-70mVの保持電圧で、2つの電極の電圧固定記録を行った。Ca++により活性化される塩化物の電流を抑えるために、Ca++を含まないリンガー溶液(115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM BaCl2、5mM HEPES、pH約7.4)中でNAChRの記録を行った。
アゴニストを迅速に適用できるようにするカスタム設計したマイクロキャピラリー「リニアアレイ」を使用して、すべての卵母細胞の記録で、薬物及び洗浄液を適用した。電流を、PC互換機で記録した(PClamp、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)。反応を(I/Imax)として報告したが、Iは、選択された薬物の濃度により生じる電流の量であり、Imaxは、3mM ACh溶液により生成される電流の最大量である。
試験化合物のストックは、DMSO中で調製した。試験化合物(0.1%の最終DMSO濃度)を適用する直前に、リンガー中の試験溶液を調製した。試験溶液中の試験化合物の最終濃度は、1μMであった。ピーク電流が記録されるまで、試験溶液を卵母細胞に灌流した。アゴニストの各適用の間に、リンガー溶液のみ用いた約2分間の洗浄時間を設けた。試験溶液の測定は、試験溶液のそれぞれの適用の間に洗浄時間2分間で、2から6回繰り返した。各試験化合物の電流の平均を使用して、試験化合物の反応を定義した。試験した化合物の結果を表7に示す。
Figure 2017524736
[実施例B3]
アフリカツメガエル卵母細胞における電気生理現象
ヒトα7 NAChR mRNAの調製:
受託番号NM_000746.5のヒトα7 NAChRプラスミドは、GeneWizにより調製される。ヒトα7 NAChR mRNAを、ほぼ1μg/μL濃度のTriLinkにより調製する。ヒトα7 NAChR mRNAを、無菌水中でほぼ10ng/μLの作用濃度に希釈する。
アフリカツメガエル卵母細胞の注入及び維持:
アフリカツメガエルから卵母細胞を得、Ecocyte Bioscienceのコラゲナーゼで処理する。合計約0.5ngのα7 NAChR mRNAに対して、50nLの体積の作用濃度で、α7 NAChR mRNAを卵母細胞に注入する。卵母細胞をバース溶液中で温度16℃にて維持する。バース溶液を毎日交換する。
電気生理学的測定:
mRNAを注入して3〜14日後に、-70mVの保持電圧で、2つの電極の電圧固定記録を行う。Ca++により活性化される塩化物の電流を抑えるために、Ca++を含まないリンガー溶液(115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM BaCl2、5mM HEPES、pH約7.4)中でNAChRの記録を行う。
アゴニストを迅速に適用できるようにするカスタム設計したマイクロキャピラリー「リニアアレイ」を使用して、すべての卵母細胞の記録で、薬物及び洗浄液を適用する。電流を、PC互換機で記録した(PClamp、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)。反応を(I/Imax)として報告するが、Iは、選択された薬物の濃度により生じる電流の量であり、Imaxは、電流の最大量である。
アゴニストストックは、DMSO中の試験薬物から調製する。試験薬物(0.1%の最終DMSO濃度)を適用する直前に、リンガー中のアゴニストの試験溶液を調製した。ピーク電流が記録されるまで、最低濃度のアゴニストを卵母細胞に還流する。アゴニストの各適用の間に、リンガー溶液のみ用いる約2分間の洗浄時間を設ける。次いで、次の最低濃度のアゴニストを試験し、さらに2分間の洗浄時間が続く。これは、アゴニストのすべての濃度が試験されるまで続く。少なくとも3種の異なる卵母細胞に由来する、各濃度の電流の平均により、薬物に対する反応が定義される。データを、Graphpad Prismに入れ、EC50及びEmaxを計算する。
[実施例B4]
代謝安定性アッセイ
プロトコール1:ヒト及びラット肝臓ミクロソーム(それぞれ「HLM」及び「RLM」)で研究を実行した。ヒト及びラット肝臓ミクロソームは、BD Gentestから購入した。DMSOストックは、試験化合物に対して調製した。一定量のDMSO溶液をアセトニトリルで0.5mMに希釈し、次いで、肝臓ミクロソーム/緩衝液で1.5μMにさらに希釈した。30μLの1.5μM溶液を、37℃に予め温めた15μLの6mM NADPHと、1μMの最終試験化合物濃度で混合した。プレートを、実験期間中、37℃の水浴で保持した。各時点(0、5、15、30、45分)で、135μLのアセトニトリルを対応するウェルへと添加した。最終時点の試料を取った後で、振動器(IKA、MTS 2/4)でプレートを10分間(600rpm/分)振とうし、次いで5594gで15分間遠心分離した(Thermo Multifuge×3R)。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析した。5、15、30、45分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、時間0分でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアExcelを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめた。
プロトコール2:ヒト及びラットの肝臓ミクロソームで研究を実行した。緩衝液を以下のように調製した:緩衝液A:1.0mM EDTAを含有する、1.0Lの0.1Mリン酸二水素カリウム緩衝液;緩衝液B:1.0mM EDTAを含有する、1.0Lの0.1Mリン酸水素二カリウム緩衝液;緩衝液C:0.1Mリン酸カリウム緩衝液、1.0mM EDTA、pH7.4、pH計を用いてモニターしている間に、700mLの緩衝液Bと緩衝液Aを滴定することによる。
参照化合物(ケタンセリン)及び試験化合物のスパイク溶液を、以下のように調製した:500μMスパイク溶液:10μLの10mM DMSOストック溶液を190μLのACNに添加する;ミクロソーム中の1.5μMスパイク溶液(0.75mg/mL):1.5μLの500μMスパイク溶液及び18.75μLの20mg/mL肝臓ミクロソームを、479.75μLの緩衝液Cに添加する。
NADPHストック溶液(6mM)は、NADPHを緩衝液Cに溶解することにより調製した。
アッセイ手順:
0.75mg/mLミクロソーム溶液を含有する、30μLの1.5μMスパイク溶液を、45分、30分、15分、5分及び0分に指定したウェルに分注した。プレートを37℃で10分間プレインキュベートした。15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、時間45に指定のウェルに添加し、タイマーをスタートさせた。30分、15分及び5分に、15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、ウェルにそれぞれ添加した。インキュベーションの終わりに(0分)、ISを含有する135μLのACNを、すべてのウェルに添加した。次いで、15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、時間0に指定のウェルに添加した。クエンチした後で、反応混合物を3220gで10分間遠心分離した。遠心分離に続き、各ウェルから50μLの上清を、LC/MS分析のために50μLの超純水(Millipore)を含有する96ウェルの試料プレートに移した。5、15、30及び45分での化合物の内部標準に対するピーク面積応答(PARR)比は、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアExcelを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめた。試験した化合物の結果を、表8に提示する。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例B5]
ラット血漿の安定性アッセイ
プロトコール1:血漿で研究を実行する。血漿は、IRB及びIACUCの承認の下で、ヘパリンナトリウムで調製する。血漿のpHをモニターし、pH7.4からpH8.0の範囲内で使用する。試験化合物に対するDMSOストックを調製する。一定量のDMSO溶液を、0.5%BSAを含む0.05mMリン酸ナトリウム緩衝液で0.05mMに希釈する。次いで、10μLの0.05mM溶液を、5μlの最終試験化合物の濃度で、37℃に予め温めた90μLの血漿に2回(n=2)投与する。プレートを、実験期間中、37℃の水浴で保持する。各時点(0、5、15、30、45、60及び120分)で、400μLのアセトニトリルを対応するウェルに添加した。最終時点の試料を取った後で、振動器(IKA、MTS 2/4)でプレートを10分間(600rpm/分)振とうし、次いで5594gで15分間遠心分離した(Thermo Multifuge×3R)。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSで分析した。5、15、30、45、60及び120分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)は、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアExcelを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめた。
プロトコール2:Sprague-Dawleyラット血漿で研究を実行する。すべての血漿は、Bioreclamationから得、ヘパリンナトリウムで収集する。血漿は、実験を開始する前にpH7.4に調整する。DMSOストックは、最初に、試験化合物に対して調製する。一定量のDMSO溶液を、37℃に予め温めた1mLの血漿に、1μMの最終試験化合物濃度で投与する。実験期間中、卓上Thermomixer(登録商標)でバイアルを保持する。一定量(100μL)を各時点(0、15、30、60及び120分)で取り、300μLのアセトニトリルで予め満たした96ウェルプレートに添加する。実験の終わりまで、試料を4℃で保存する。最終時点の試料を取った後で、プレートを混合し、次いで3,000rpmで10分間遠心分離する。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析する。15、30、60及び120分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアGraphPadを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめる。
[実施例B6]
ヒト血漿の安定性
プロトコール1:ヒト血漿で研究を実行した。すべての血漿は、Bioreclamationから得、ヘパリンナトリウムで収集した。血漿を、pH7.4に調整した。DMSOストックは、最初に、試験化合物に対して調製した。一定量のDMSO溶液を、37℃に予め温めた1mLの血漿中に、1μMの最終試験化合物濃度で投与した。実験期間中、卓上Thermomixer(登録商標)でバイアルを保持した。一定量(100μL)を各時点(0、15、30、60及び120分)で取り、300μLのアセトニトリルで予め満たした96ウェルプレートに添加した。実験の終わりまで、試料を4℃で保存した。最終時点の試料を取った後で、プレートを混合し、次いで3,000rpmで10分間遠心分離した。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析した。15、30、60及び120分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアGraphPadを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめる。試験した化合物の結果を表7に示す。
プロトコール2:血漿で研究を実行した。IRB及びIACUCの承認の下で、ヘパリンナトリウムで血漿を調製した。血漿のpHをモニターし、pH7.4からpH8.0の範囲内で使用した。DMSOストックを、試験化合物に対して調製した。一定量のDMSO溶液を、0.5%BSAを含む0.05mMリン酸ナトリウム緩衝液で0.05mMに希釈した。次いで10μLの0.05mM溶液を、37℃に予め温めた90μLの血漿中に、5μMの最終試験化合物濃度で2回(n=2)投与した。実験期間中、37℃の水浴でプレートを保持した。各時点(0、5、15、30、45、60及び120分)で、400μLのアセトニトリルを対応するウェルに添加した。最終時点の試料を取った後で、プレートを振動器(IKA、MTS 2/4)で10分間(600rpm/分)振とうし、次いで、5594gで15分間遠心分離した(Thermo Multifuge×3R)。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析した。5、15、30、45、60及び120分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアExcelを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめた。試験した化合物の結果を表9に示す。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例B7]
シトクロムP450の阻害
プロトコール1:ヒト肝臓ミクロソームで研究を実行した。ヒト肝臓ミクロソームは、BD Gentestから購入した。DMSOストックを、試験化合物に対して調製した。一定量のDMSO溶液を、アセトニトリル:ACN混合物(v/v:40:60)で1:3に希釈して「400×」中間溶液とし、次いで、肝臓ミクロソーム/緩衝液で「2×」中間溶液にさらに希釈した。「2×」中間溶液を、37℃に予め温めた「2×」NADPH/基質溶液と混合した(最終試験化合物濃度は、10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.122μM、0.041μM、0.0136μM及び0μMであった)。プレートを、実験期間中、37℃の水浴で保持した。インキュベーション(3A4に対して5分間;2C19に対して45分間;1A2、2C9、2D6に対して10分間)の終わりに、120μLのアセトニトリルを対応するウェルに添加した。最終時点の試料を取った後で、プレートを振動器(IKA、MTS 2/4)で10分間(600rpm/分)振とうし、次いで、5594gで15分間遠心分離した(Thermo Multifuge×3R)。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析する。10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.122μM、0.041μM及び0.0136μMでの、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)を、0μMでのPARRと比較して、各試験化合物の濃度で基質から代謝産物が生成される百分率を判定した。ソフトウェアXLfit又はGraphpadを使用してIC50値を計算し、シグモイド型用量反応曲線(可変スロープ)式に当てはめた。
プロトコール2:NCE(試験物)及び標準阻害剤のストック溶液は、DMSO中20mMの濃度で調製した。ストック溶液をDMSOで希釈して、80:20 MeCN:水中でさらに10倍に希釈したサブストックを得て、中間サブストックを得た。作用ストックは、中間サブストックを緩衝液中で50倍に希釈することにより調製した。様々な溶液の最終濃度を、以下の表10に列挙する。
Figure 2017524736
以下の表11に従って、基質カクテル(4CYP)を調製した。次いで、以下の基質を、9.9mLの33mM MgCl2溶液に、100mgのNADPHと添加して、基質カクテルを作った。
Figure 2017524736
アッセイ手順:0.82%CANを含有する100μLの緩衝液を添加することにより、溶媒対照(ブランク)を実行し、0.1%DMSOを添加した(化合物の代わり)。4CYPの測定に関しては、80μLのHLMミックス-1を作用ストックに添加し、ウェルを混合した。プレートを37℃で5分間インキュベートした。20μLの基質カクテルを添加することにより、反応を開始した。プレートを37℃の水浴に10分間置いた。200μLの氷冷したアセトニトリルを添加することにより反応を終了させ、Thermomixerで、850rpmで10分間混合した。プレートを3500rpmで20分間、15℃で遠心分離し、LC-MS/MS定量のために上清をローディングした。最終反応濃度を、以下の表12に列挙する:
Figure 2017524736
試験した化合物の結果を、表13に提示する。
Figure 2017524736
Figure 2017524736
[実施例B8]
時間依存的シトクロムP450阻害アッセイ
試験物による、HLM(0.25mgタンパク質/mL)におけるCYP2C9、CYP2D6及びCYP3Aの時間依存的阻害(TDI)の効力を、IC50シフト法(NADPHの存在下及び非存在下において、HLMを伴う試験物の30分間のプレインキュベーション)及びLC-MS/MSで評価する。
試験物のストック溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、メタノールを使用して希釈する。CYPプローブ基質、代謝産物及び陽性阻害剤は、Sigma-Aldrich(St.Louis、MO、USA)及びTRC(Toronto Research Chemicals、Toronto、Ontario、Canada)から購入する。β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH、CYPに媒介される反応の補因子)は、Calbiochem(San Diego、CA、USA)から得られる。他のすべての化学物質及び試薬は分析グレードである。HLM(男女混合、ドナー11名からプールした)は、Absorption Systems(Exton、PA、USA)で調製し、使用するまで-80℃で保存する。
CYP TDIを、NADPHの存在下及び非存在下において、HLMを伴う試験物の30分間のプレインキュベーション、続いて、CYP酵素活性アッセイにより評価する。200μlのインキュベーション体積でCYP反応を行う。簡潔には、NADPH(1mM)の存在下及び非存在下において、試験物を8通りの濃度(0〜100μM)で、MgCl2(5mM)を含有するリン酸緩衝液(100mM、pH7.4)中のHLM(0.25mgタンパク質/mL)と、37℃で30分間プレインキュベートする。CYPプローブ基質(約Kmで、表14)を添加し、NADPH(1mM)を添加して(NADPHがプレインキュベーションステップで添加されなかった場合)、又は添加なしで(NADPHをプレインキュベーションステップで添加した場合)、CYP反応を開始する。
Figure 2017524736
反応混合物を、個々のCYPアイソフォームに応じて、37℃で10〜30分間インキュベートする。内部標準(IS、重水素標識したCYPプローブ代謝産物)を含有する、氷冷したアセトニトリル(ACN)で反応を終了させる。試験物なしのインキュベーション培地を使用して、陰性(ビヒクル)対照を実施した。公知の時間依存的阻害剤(トロレアンドマイシン)を使用して、陽性対照(CYP3A)を同時に行った。4℃にて、1,640g(3,000rpm)で10分間の遠心分離によりタンパク質を除去した後で、上清をHPLC試料バイアルに移す。CYPプローブ代謝産物の形成は、LC-MS/MSにより判定する。
[実施例B9]
肝細胞におけるシトクロムP450の誘導
試験化合物のストック溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製する。CYP特異的プローブ基質、代謝産物、陽性誘発物質及びWilliams'培地E(WME)は、Sigma-Aldrich(St.Louis、MO、USA)から購入する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、pH7.4)を、Invitrogen(Carlsbad、CA、USA)から購入する。CellTiter 96(登録商標)AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assayは、Promega(Madison、WI、USA)から得られる。他のすべての化学物質及び試薬は分析グレードである。
新たに平面培養した肝細胞を、誘導実験の前に、95%空気/5%CO2のインキュベータで、37℃にて24時間、誘導培地とインキュベートすることにより回収する。次いで、肝細胞を、ある濃度(30μM)で試験化合物を用いてスパイクした誘導培地で処理する。同時に、CYP1A2に対して50μMのオメプラゾール(OME)、CYP2B6に対して1,000μMのフェノバルビタール(PB)、又はCYP3Aに対して50μMのリファンピシン(RIF)を用いてスパイクした誘導培地で陽性対照を処理する。同時に、誘導培地でビヒクル対照を処理する。95%空気/5%CO2のインキュベータで、37℃にて3日間、肝細胞のインキュベーションを実施し、試験化合物、陽性対照及びビヒクルを含有するインキュベーション混合物を毎日交換する。すべての実験を3回(n=3)実施する。CYP特異的プローブ基質代謝産物の形成を測定することにより、CYP酵素活性を判定する。簡潔には、ウェルをDPBSで洗浄し、95%空気/5%CO2インキュベータで、CYPプローブ基質を含有する200μLのWMEを用いて、37℃にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルごとに150μLの氷冷したアセトニトリル(ACN)を含有する96ウェルプレートに、各ウェルからの150μLのCYPインキュベーション混合物を移す。溶液を混合し、1,640g(3,000rpm)で10分間遠心分離する。上清をHPLC試料バイアルに移し、CYP特異的プローブ代謝産物の濃度を、LC-MS/MSにより分析する。
脱水素酵素により生成され、生存能力のある細胞でのみ活性なホルマザンへのテトラゾリウム塩(MTS)の細胞変換を分析することにより、細胞の生存能力を測定する。生存能力のある細胞の数に比例するホルマザンの吸光度は、CellTiter 96(登録商標)AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assayを使用して分光光度的に測定する。細胞生存能力の結果は、生存能力のある細胞の数に対するCYP酵素活性又はmRNAの正常化にも使用される。簡潔には、ウェルをDPBSですすぎ、次いで200μLの肝細胞誘導培地及び40μLのCellTiter 96(登録商標)AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assay試薬を各ウェルに添加し、95%空気/5%CO2インキュベータで、37℃にて1時間細胞をインキュベートした。FLUOStar OPTIMA Microplate Reader(BMG Lab Technologies、Durham、NC、USA)を使用して、各ウェルにおけるホルマザンの吸光度を492nmで測定する。
[実施例B10]
Caco-2透過性アッセイ
Caco-2細胞は、American Tissue Culture Collection(Rockville、MD)から得た。細胞を、10%熱失活させたウシ胎仔血清(FCS)及び1%非必須アミノ酸を含有する改変イーグル培地(MEM)において、CO2中で37℃にて維持した。細胞をポリカーボネートフィルタインサートにシードした(Millipore、CAT#PSHT 010 R5)。
輸送実験の前に、細胞を21〜28日間培養した。アッセイの前後で、経上皮電気抵抗値(TEER)及びルシファーイエローの透過性を定期的に確認した。化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mMで溶解し、研究のため、25mM HEPES、pH7.4を含むハンクス平衡塩溶液(HBSS、Invitrogen、Cat#14025-092)で希釈した。先端側から基底膜側への(A-B)及び基底膜側から先端側への(B-A)方向の両方で、37℃にて90分間、10μMで化合物を試験した。インキュベーションの終わりに、ドナーの試料を、アッセイ緩衝液で10倍に希釈しし、次いで60μLのレシーバー試料、及び希釈したドナーの試料を、60μLのアセトニトリルと混合し、LC-MS/MSにより分析した。化合物の濃度を検量線により定量した。
Figure 2017524736
[実施例B11]
P-gp阻害の効力
12-ウェルCostar Transwell(登録商標)プレートのコラーゲンをコーティングした微孔を有するポリカーボネート膜において、細胞単層を成長させて集密させる。透過性アッセイの緩衝液は、pH7.4の10mM HEPES及び15mMグルコースを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)である。投与溶液の濃度は、アッセイ緩衝液+/-10μM試験化合物又は1μMバルスポダール中にジゴキシン10μMである。細胞は、最初に、+/-10μM試験化合物又は1μMバルスポダールを含有するHBSSと30分間プレインキュベートする。細胞単層を、先端側(A-to-B)又は基底膜側(B-to-A)に投与し、加湿したインキュベータ中で、37℃にて5%CO2とインキュベートする。ドナー及びレシーバーチャンバーから、120分に試料を取り出す。各判定を2回行う。同時投与したルシファーイエローの流れも、各単層に対して測定して、流動期間中に細胞単層に損傷が生じていないことを確実にする。エレクトロスプレーイオン化を使用するLCMS/MSにより、すべての試料をアッセイする。見かけ透過率Papp及びパーセント回収は、以下のように計算する:
(1)Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×CN)
(2)パーセント回収=100×((Vr×Cr final)+(Vd×Cd final))/(Vd×CN)
式中、dCr/dtは、時間に対するレシーバー区画の累積濃度の傾斜μMs-1であり、Vrは、レシーバー区画の体積m3であり、Vdは、ドナー区画の体積cm3であり、Aは、インサートの面積(12-ウェルTranswell(登録商標)で1.13cm2)であり、CNは、投与溶液の名目濃度μMであり、Cr finalは、インキュベーション期間の終わりでの累積レシーバー濃度μMであり、及びCd finalは、インキュベーション期間の終わりでのドナー濃度μMである。
[実施例B12]
BCRP基質及び阻害の評価
Caco-2細胞(クローンC2BBe1)は、American Type Culture Collection(Manassas、VA)から得られる。12-ウェルCostar Transwell(登録商標)プレートのコラーゲンをコーティングした微孔を有するポリカーボネート膜において、細胞単層を成長させて集密させる。透過性アッセイの緩衝液は、pH7.4の10mM HEPES及び15mMグルコースを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)である。レシーバーチャンバーの緩衝液は、1%ウシ血清アルブミンも含有する。アッセイ緩衝液+/-10μM Ko143中の、試験物に対する投与溶液濃度は5μMである。細胞は、最初に、HBSS+/-10μM Ko143と30分間プレインキュベートする。細胞単層を、先端側(A-to-B)又は基底膜側(B-to-A)に投与し、加湿したインキュベータ中で、37℃にて5%CO2とインキュベートする。ドナー及びレシーバーチャンバーから、120分に試料を取り出す。各判定を2回行う。同時投与したルシファーイエローの流れも、各単層に対して測定して、流動期間中に細胞単層に損傷が生じていないことを確実にする。エレクトロスプレーイオン化を使用するLCMS/MSにより、すべての試料をアッセイする。
見かけ透過率Papp及びパーセント回収は、以下のように計算する:
Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×CA)
パーセント回収=100×((Vr×Cr final)+(Vd×Cd final))/(Vd×CN)
式中、dCr/dtは、時間に対するレシーバー区画の累積濃度の傾斜μMs-1であり、Vrは、レシーバー区画の体積m3であり、Vdは、ドナー区画の体積cm3であり、Aは、インサートの面積(12-ウェルTranswell(登録商標)で1.13cm2)であり、CAは、名目投与濃度と測定した120分ドナー濃度の平均μMであり、CNは、投与溶液の名目濃度μMであり、Cr finalは、インキュベーション期間の終わりでの累積レシーバー濃度μMであり、及びCd finalは、インキュベーション期間の終わりでのドナー濃度μMである。
[実施例B13]
ヒト及びラットの血漿タンパク結合
Bioreclamationから得られ、ヘパリンナトリウムで収集したヒト血漿及びSprague-Dawley ラット血漿で研究を実行した。すべての実験でPierce Rapid Equilibrium Dialysis Device(RED)を使用した。試験化合物及び対照化合物のストック溶液は、最初に、DMSOで調製した。一定量のDMSO溶液を1.5mLの血漿に、試験化合物に対して5μM、及び同時投与した対照化合物ワルファリンに対して10μMの投与濃度で投与した。試験化合物及び対照化合物を含有する血漿(300μL)を、96ウェル透析プレートの2つのウェルにローディングした。ブランクPBS(500μL)を対応する各レシーバーチャンバーに添加した。次いで、37℃に予め温め、封をして加熱したロッカー中に装置を入れ、4時間インキュベートした。4時間のインキュベーション後、両側から試料を取った。
一定量(ドナーに対して50μL、レシーバーに対して200μL)をチャンバーから除去し、96ウェルプレートに入れた。レシーバー試料を含有するウェルに血漿(50μL)を添加し、ドナー試料を含有するウェルに200μLのPBSを添加した。2通りの体積のアセトニトリルを各ウェルに添加し、プレートを混合し、次いで、3,000rpmで10分間遠心分離した。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析した。タンパク結合値を以下のように計算した:%結合=[(ドナーのPARR - レシーバーのPARR)/(ドナーのPARR)]×100%、式中、内部標準に対する化合物のPARR=ピーク面積応答比は、適用可能な希釈因子を含む。
[実施例B14]
サル及びイヌ血漿の安定性
カニクイザル血漿及びビーグル犬血漿を使用した研究を実行する。すべての血漿は、Bioreclamationから得られ、ヘパリンナトリウムで収集する。血漿は、実験を開始する前にpH7.4に調整する。DMSOストックは、最初に、試験化合物に対して調製する。一定量のDMSO溶液を、37℃に予め温めた、1mLの血漿に1μlの最終試験化合物濃度で投与した。実験期間中、卓上Thermomixer(登録商標)でバイアルを保持する。一定量(100μL)を各時点(0、15、30、60及び120分)で取り、300μLのアセトニトリルで予め満たした96ウェルプレートに添加する。試料を、実験の終わりまで4℃で保存する。最終時点の試料を取った後で、プレートを混合し、次いで3,000rpmで10分間遠心分離する。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析する。15、30、60及び120分での、化合物の内部標準に対するピーク面積応答比(PARR)は、時間0でのPARRと比較して、各時点で試験化合物が残留する百分率を判定した。ソフトウェアGraphPadを使用して半減期を計算し、単相指数関数的減衰式に当てはめた。
[実施例B15]
サル及びイヌ血漿のタンパク結合
Bioreclamationから得られ、ヘパリンナトリウムで収集したカニクイザル血漿及びビーグル犬血漿で研究を実行する。すべての実験で、Pierce Rapid Equilibrium Dialysis Device(RED)を使用する。試験化合物及び対照化合物のストック溶液は、最初に、DMSOで調製した。一定量のDMSO溶液を1.5mLの血漿に、試験化合物に対して5μM、及び同時投与した対照化合物ワルファリンに対して10μMの投与濃度で投与した。試験化合物及び対照化合物を含有する血漿(300μL)を、96ウェル透析プレートの2つのウェルにローディングした。ブランクPBS(500μL)を対応する各レシーバーチャンバーに添加する。次いで、37℃に予め温め、封をして加熱したロッカー中に装置を入れ、4時間インキュベートした。4時間のインキュベーション後、両側から試料を取った。
一定量(ドナーに対して50μL、レシーバーに対して200μL)をチャンバーから除去し、96ウェルプレートに入れた。受容試料を含有するウェルに血漿(50μL)を添加し、ドナー試料を含有するウェルに200μLのPBSを添加する。2通りの体積のアセトニトリルを各ウェルに添加し、プレートを混合し、次いで、3,000rpmで10分間遠心分離する。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析する。
タンパク結合値を以下のように計算した:%結合=[(ドナーのPARR-レシーバーのPARR)/(ドナーのPARR)]×100%、式中、内部標準に対する化合物のPARR=ピーク面積応答比は、適用可能な希釈因子を含む。
[実施例B16]
ラット脳ホモジネートへの結合
Bioreclamationから得られるSprague-Dawleyラット脳で研究を実行する。すべての実験でPierce Rapid Equilibrium Dialysis Device (RED)を使用する。実験を開始する前に、2通りの体積のPBSと脳を均一化する。試験化合物及び対照化合物のストック溶液は、最初に、DMSOで調製する。一定量のDMSO溶液を1.5mLの脳ホモジネートに、試験化合物に対して5μM、及び同時投与した対照化合物フルオキセチンに対して5μMの投与濃度で投与した。試験化合物及び対照化合物を含有する脳ホモジネート(300μL)を、96ウェル透析プレートの2つのウェルにローディングした。ブランクPBS(500μL)を対応する各レシーバーチャンバーに添加する。次いで、37℃に予め温め、封をして加熱したロッカー中に装置を入れ、4時間インキュベートした。4時間のインキュベーション後、両側から試料を取った。一定量(ドナーに対して50μL、レシーバーに対して200μL)をチャンバーから除去し、96ウェルプレートに入れた。レシーバー試料を含有するウェルに脳ホモジネート(50μL)を添加し、ドナー試料を含有するウェルに200μLのPBSを添加した。2通りの体積のアセトニトリルを各ウェルに添加し、プレートを混合し、次いで、3,000rpmで10分間遠心分離する。一定量の上清を除去し、蒸留水中で1:1に希釈し、LC-MS/MSにより分析する。
以下のように非結合分画の値を計算する:D/(ドナーのPARR/レシーバーのPARR-1+D)、式中、D=均一化した脳の希釈因子(1/3)、及び内部標準に対する化合物のPARR=ピーク面積応答比は、適用可能な希釈因子を含む。
[実施例B17]
hERG阻害アッセイ
自動パッチクランプマシン、Qpatch-48HT(Sophion Biosciences、Denmark)を用いてhERG研究を実施した。hERGチャネルを安定的に発現する培養したCHO細胞(Sophion Biosciences、Denmarkにより供給)を、70〜90%細胞集密率の培養フラスコから採取し、血清を含まない培地(CHO-S-SFM II、cat#12052 Invitrogen、25mM HEPES)において、3〜8×106細胞/mLの細胞密度である細胞懸濁液として調製した。そのような状態の細胞を、Qpatch細胞撹拌チャンバーに入れ、4時間以内に使用した。
各実行に関して、細胞は、最初に、ビルトインQpatch遠心分離でスピンダウンさせ、細胞外溶液(mMで2 CaCl2、1 MgCl2、4 KCl、145 NaCl、10グルコース、10 HEPES、pH7.4、浸透圧約305mOsm)に再懸濁した。後述する電圧クランプアッセイのために、その48チャネルのそれぞれに細胞1個を保持するQplate-48は、細胞外溶液及び細胞内溶液(mMで、5.4 CaCl2、1.75 MgCl2、120 KCl、10 HEPES、5 EGTA、4 NaATP、pH7.25、浸透圧約280〜295mOsm)を用いて前処理する。Qpatchロボットディスペンサーガンにより細胞を各Qplateチャネルに送出し、ギガオームシール及びホールセル形態でのプロセスを終えた。-80mVの保持電位にて、電圧クランプモードでホールセル記録を行った。+20mVで5秒間の脱分極によりhERG電流を活性化し、その後、電流を-50mVに5秒間戻して、不活化を除去し、非活性化テール電流を観察する。最大量の大きさのテール電流を使用して、hERG電流振幅を判定した。上の電圧プロトコールを、全手順を通して15秒ごとに細胞に適用した。0.1%DMSO(ビヒクル)を含有する外部溶液を、細胞に適用して、ベースラインを確立した。化合物溶液を添加し、細胞を試験溶液中で、化合物の効果が定常状態に達するまで、又は最長で4分間保った。投与反応アッセイ(0.1、0.3、1、3、10及び30μM)のために、細胞に化合物を低から高濃度で累積的に添加した。化合物試験後に、細胞外溶液で洗い流した。化合物試験後に、陽性対照シサプリド0.1μMを各細胞に使用して、細胞の通常の反応及び良好な性状を確保した。各化合物濃度での、各細胞のhERG電流の大きさを、ビヒクル段階のものと比較し、ひいては各用量での阻害%を計算した。hERG IC50曲線をGrphpad Prismでプロットした。
Figure 2017524736
[実施例B18]
P50聴覚ゲーティングアッセイ
オスDBA/2マウス(18〜25g)は、Harlan SD(Indianapolis、IN)から得、記録まで群飼する。餌(Purina Rodent Chow)及び水は、自由に利用でき、換気ラックのシューボックスハウジングにおいて照明を12時間間隔でサイクルさせる(6:00amに照明点灯)。
抱水クロラール(400mg/kg、IP)及びピラゾール(400mg/kg、IP)でマウスに麻酔をかけて、抱水クロラールの代謝を妨害した。麻酔は、周期的に補充して、サージカルプレーンの麻酔(必要に応じて、抱水クロラール及びピラゾールはそれぞれ2.0mg/kg、IP、約20分間隔)を維持した。
動物を、Kopf定位装置(Kopf Instruments、Tujunga、CA)のマウスアダプタ(Neuroprobe、Cabin John、MD)に入れた。増音器(RadioShack)につなげたミニチュアイヤホンに取り付けた中空のイヤーバーを、耳道(aural canal)の外面に隣接させて置いた。36℃の安定な温度で聴覚誘発電位がより一定しているため、体温は、加温パッドによりこのレベルで維持される。頭皮を切開し、穿頭孔を海馬のCA3領域(ブレグマの前後-1.8mm、中心線の中間側部+2.70mm(Franklin及びPaxinos、1997年))で開く。海馬のCA3錐体細胞層(背側の脳表面の1.65〜1.70mm未満)に、テフロンコーティングしたステンレス鋼ワイヤー微小電極を挿入した。最終的な電極の部位は、海馬錐体ニューロンに典型的な複雑な作用電位の存在により特定する(Millerら、1995年)。参考電極は、ブレグマの前方の硬膜に、記録電極の反対側に置く。1から500Hzの帯域通過を用いて電気的活動を1000倍に増幅し(Millerら、1995年)、コンピュータにより平均化するために、アナログデジタル変換器(RC Electronics、Bakersfield、CA)に導いた。正弦波として生成される3000Hz、持続時間10m秒、72dB SPLの信号音を対として提示し、対内の間隔を500m秒とし、対間の間隔を10秒とした。加齢に伴ってDBA/2マウスは難聴をきたすが、これらの信号音はマウスの可聴範囲内である(Willottら、1982年)。16対の信号音への反応を5分間隔で平均化する。各平均は、10から250Hzの間の帯域通過でデジタル的にフィルタをかける。第1の刺激後の20から60m秒の間の最大負値は、N40波として選択し、先行する正値P20波に比較して測定する。この複合波は、個々の成分よりも変動が少ないことが見出されている(Hashimotoら、2005年)。第2の(試験)刺激及び第1の(条件)刺激に対する反応の振幅の比から、知覚の阻害の測定を行う;大半のげっ歯類の系統及び通常のヒトでは、試験対条件の振幅(TC比)の比は0.5以下である(Stevensら、1996年)。任意の薬物注入の前に6件の記録を得て、知覚処理性能のベースラインを確立する。各マウスは、実験時に薬物未投与である。薬物投与に続き、5分間の記録を90分間にわたり得る。
[実施例B19]
新規物体認識(NOR)
NOR研究の目的は、実験動物モデルにおける認識に関連した行動の効果について、試験物(異なる前治療時間の範囲を超えた経口の効き目に対して)をさらに評価することである。用いられる行動手順である、ラットに対する自発的新規物体認識試験(NOR)(Ennaceur及びDelacour、1988年)は、一般的に、強力な認知促進効果を有する新規な薬物の前臨床評価に使用される。NORは、げっ歯類の(非空間的)認識記憶のモデルであり、これは、2つの要素、追憶の(一時的)要素及び熟知の要素からなると想定される(Squireら、2004年)。検討の間、海馬が、げっ歯類(Myhrer、1988年;Ramponら、2000年;Broadbentら、2004年)及びヒト(Reed及びSquire、1997年;Squire、1992年)の両方で物体認識記憶に関与していたという重要な証拠がみられ、物体認識記憶は、認知症ではない老齢個体並びにADが認められる患者において、悪影響を受けることもさらに観察されている(Flickerら、1987年、Purdyら、2002年及びSchiavettoら、2002年)。げっ歯類のNORタスクにおいて、対象は、最初に2つの同一の物体を探索し、後に(所定の遅延後)新規な物体、及び古い物体と同一のコピーを探索する。動物が、古い(熟知している)物体よりも新規な物体を探索すれば、認識記憶が実証される。
NOR研究プロトコール/実験デザイン:オスのアルビノWistar系ラット(Harlan Sprague-Dawley、Inc.Indianapolis、IN、USA)約3カ月齢を、12時間照明/暗サイクルで温度管理した部屋(25℃)において、床敷Bed-O-Cob(登録商標)を敷いたポリカーボネートケージに二重収容した。試験対象は、到着翌日から取扱いを開始し、餌(ペレットTeklad Rodent Diet 8604、Harlan、Madison、WI)及び水には研究を通して自由に摂取できるようにした。この研究中に用いられるすべての手順を再検討し、適切なCommittee on Animal Use for Research(CAURE)に承認を受けた。
薬物投与 - 通常の(0.9%)無菌生理食塩水中の10%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPbetaCD)で構成されるビヒクルに、試験物を溶解する。試験物及びビヒクルを経口強制投与により、2.0mL/kgの体積で投与する。新規な物体認識タスクにおけるA/Aセッションの前の前治療時間は、以下の通りである:ビヒクル-4時間及び24時間、試験物-1.0、2.0、4.0、6.0、18.0及び24.0時間。
自発的新規物体認識試験(NOR)手順 - 以前に記載されている(Callahanら、2013年)ように、また、原書Ennaceur及びDelacour(1988年)の出典のように、新規物体認識記憶手順を実施する。簡潔には、試験対象は、ホームケージで、コロニールームから研究室へと運搬し、行動実験を開始する前に、研究室条件に少なくとも3日間順化させる(すなわち、尾のマーキング、毎日の取扱い及び秤量)。実験中、各実験相を始める前に、動物を少なくとも30分間順化させ、試験の終わりに、コロニールームへ戻す前に保持室に約15分間留まらせる。
馴化 - 動物を順化させ、秤量し、チャンバーを10分間探索させるために、トレーニング/試験環境(不透明なプラスチックチャンバー、床に床敷を敷いた78.74cm×39.37cm×31.75cm)に個々に入れる。
トレーニングトライアル - 馴化セッションの24時間後、動物を順化させ、秤量し、適切な前治療間隔の後で、試験化合物(薬物又はビヒクル)を注入し、次いで、鼻を長い壁の中心に向けてチャンバーに入れ、2つの同一の物体を10分間探索させる。動物の行動を観察し、チャンバーの69cm上に位置させたカメラ及びDVDレコーダでビデオ録画する。
試験トライアル - 48時間の遅延間隔(完全な忘却を生じさせる遅延間隔)を保持した後で、動物を研究室へ戻し、順化し、次いで物体の新規性(すなわち、認識記憶)についての試験を行った。トレーニング(熟知)と同様の1つの物体及び新たな(新規な)物体の、2つの物体は、チャンバーに入れ、5分間のトライアル中に動物に物体を探索させる。識別される実験物体は、タワー型にした(高さ12cm、幅6cm)プラスチックの多色Duplo-Legoブロックであり、円錐状のセラミック製緑色クリスマスツリー型塩/胡椒入れ(高さ12cm、直径5cm)と対であり、すべての物体は、2部存在する。物体を、チャンバーの短い壁2枚の面から19.3cm、長い壁の面から19.3cmの位置とし、2つの物体の間の距離は約40cmである。熟知した物体及び新規な物体、並びに物体のチャンバーの位置の役割は、対象及び処理を問わず無作為に割り付け、セッションの合間に50%EtOH希釈溶液を用いて物体を洗浄して、嗅覚刺激のきっかけを取り除く。動物が物体に≦2cmの距離で鼻を向けていれば、及び/又は物体に鼻を接触していれば、物体探索が生じており、物体に対して頭を挙げて、物体を調べることも探索とみなされるが、物体に物理的に上ること、チャンバー領域を調べようと後ろを向く間に、物体を使用して支えること、又は物体の土台を掘ることは適切な物体探索行動とみなされない。
新規な、及び熟知した物体の探索時間 - 識別(d2)率=(新規-熟知)/(新規+熟知)及び認識指標=(新規)/(新規+熟知)を統計的に分析する(A/B保持セッションで)。データの包含に関しては、試験対象は、個々の物体それぞれを最短で4秒間、両方の物体を合わせて少なくとも12秒間探索しなければならない。この行動タスクで動物を1回のみ試験し、盲検条件下で実験を実施する。
統計的な分析 - すべてのデータを照合し、Microsoft Excel集計表に入れる。続いて、統計的分析のために、データをSigmaPlot 11.0にインポートする。物体の探索時間を分析するために、二元配置反復測定分散分析(ANOVA)を、Student Newman Keulsポストホック試験と共に使用する。識別(d2)率及び認識指標(RI)比較のために、一元配置ANOVAを、Student Newman Keulsポストホック試験と共に使用する。
例示的実施形態
本明細書で提供される組成物及び方法の例示的態様及び実施形態が以下に列挙される。列挙された態様及び実施形態は、非限定的であることが意図されており、他の態様及び実施形態も本明細書に記載の通りに検討される。
実施形態1. 式(I)を有する化合物:
Figure 2017524736
 (式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C6アルコキシであるとき、R2は水素以外である)
又はその塩。
実施形態2. R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されている、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態3. R1は、置換されていないC1〜C6アルキルである、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態4. R1は、-CH3である、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態5. R1は、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルコキシである、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態6. R1は、-OCH3である、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態7. R1は、ブロモである、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態8. R2は、水素である、実施形態1〜4及び7のいずれかに記載の化合物又はその塩。
実施形態9. R2は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態10. R2は、-CH3である、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態11. R2は、ハロである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態12. R2は、フルオロ又はクロロである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態13. R2は、シアノである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態14. R2は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態15. Rdは、-CH3である、実施形態14に記載の化合物又はその塩。
実施形態16. R2は、-ORdであり、Rdは、C1〜C6アルコキシで置換されたC1〜C6アルキルである、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態17. R3は、水素である、実施形態1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態18. R3は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態19. R3は、-CH3である、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態20. R3は、ハロである、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態21. R3は、フルオロ又はクロロである、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態22. R3は、シアノである、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態23. R3は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
実施形態24. Rdは、-CH3である、実施形態23に記載の化合物又はその塩。
実施形態25. R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C4シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C4アルキルは、置換されていないか又は1〜5個のフルオロ置換基で置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
Rcは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルであり、
Rdは、水素又はC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
Reは置換されていないC1〜C6アルキルであり、
ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C4アルコキシであるとき、R2は水素以外である、
実施形態1に記載の化合物
又はその塩。
実施形態26. 化合物は、
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
実施形態27.
Figure 2017524736
Figure 2017524736
Figure 2017524736
からなる群から選択される、化合物又はその塩。
実施形態28. 実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態29. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態30. 状態が、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、初老期認知症(軽度認知不全)、老年認知症、パーキンソン病、精神病、精神病と関係する認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、気分障害、うつ、不安、心的外傷後ストレス障害、気分障害と関係する認知欠損、情動障害、疼痛、疼痛と関係する症状、炎症、外傷性脳損傷、及びハンチントン病からなる群から選択される、実施形態29に記載の方法。
実施形態31. 統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、及びパーキンソン病からなる群から選択される、実施形態29に記載の方法。
実施形態32. 前記化合物は、1日1回投与される、実施形態29〜31のいずれか一項に記載の方法。
実施形態33. 前記化合物は、経口投与される、実施形態29〜32のいずれか一項に記載の方法。
実施形態34. さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せを、それを必要とする個体に投与することをさらに含む、実施形態29〜33のいずれか一項に記載の方法。
実施形態35. さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬及びNMDAアンタゴニストからなる群から選択される、実施形態34に記載の方法。
実施形態36. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態の治療又は予防に使用するための、有効量の、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態は、本明細書に記載の状態を含む。
実施形態37. α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための医薬の製造における、有効量の、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用。
実施形態38. α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための、有効量の、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用。
実施形態39. 有効量の、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び使用のための指示書を含むキット。
本明細書で引用されている特許、特許出願及び公開公報、及びその中で引用されている全ての文献を含む、全ての文献、表及び図面が、全ての目的のために全体として参照により明確に本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物、使用及び方法に関する前述の記述により、当業者は、本明細書に記載の化合物、使用及び方法を作製及び使用することが可能であるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法及び実施例の変形、組合せ及び同等物が存在することも理解及び認識している。したがって、本明細書で提供される化合物、使用及び方法は、上述の実施形態、方法又は実施例に限定されるべきでなく、むしろ本明細書で提供される化合物、使用及び方法の範囲及び趣旨内の全ての実施形態及び方法を包含する。

Claims (39)

  1. 式(I)を有する化合物:
    Figure 2017524736
     (式中、
    R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されており、
    R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
    Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
    Rdは、水素、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
    Reは、置換されていないC1〜C6アルキル又は置換されていないC3〜C6シクロアルキルであり、
    ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C6アルコキシであるとき、R2は水素以外である)
    又はその塩。
  2. R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1は、置換されていないC1〜C6アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. R1は、-CH3である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. R1は、置換されていないか又は1〜5個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. R1は、-OCH3である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  7. R1は、ブロモである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. R2は、水素である、請求項１〜４及び７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  9. R2は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. R2は、-CH3である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. R2は、ハロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. R2は、フルオロ又はクロロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  13. R2は、シアノである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  14. R2は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  15. Rdは、-CH3である、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  16. R2は、-ORdであり、Rdは、C1〜C6アルコキシで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  17. R3は、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  18. R3は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  19. R3は、-CH3である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  20. R3は、ハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  21. R3は、フルオロ又はクロロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  22. R3は、シアノである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  23. R3は、-ORdであり、Rdは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  24. Rdは、-CH3である、請求項２３に記載の化合物又はその塩。
  25. R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C4シクロアルキル又はブロモであり、ここでC1〜C4アルキルは、置換されていないか又は1〜5個のフルオロ置換基で置換されており、
    R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、-NHC(O)Rc、-ORd又は-OC(O)Reであり、
    Rcは、水素又は置換されていないC1〜C6アルキルであり、
    Rdは、水素又はC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、置換されていないか又はヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ及びハロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
    Reは、置換されていないC1〜C6アルキルであり、
    ただし、1)R2及びR3の少なくとも1つは水素であり、2)R1がC1〜C4アルコキシであるとき、R2は水素以外である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  26. 化合物は、
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  27. Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    Figure 2017524736
    からなる群から選択される、化合物又はその塩。
  28. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  29. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  30. 状態が、統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、初老期認知症(軽度認知不全)、老年認知症、パーキンソン病、精神病、精神病と関係する認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、気分障害、うつ、不安、心的外傷後ストレス障害、気分障害と関係する認知欠損、情動障害、疼痛、疼痛と関係する症状、炎症、外傷性脳損傷、及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 統合失調症、統合失調症の認知症状、統合失調症の注意欠陥症状、統合失調症と関係する認知欠損、アルツハイマー病、アルツハイマー病と関係する神経変性、及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記化合物は、1日1回投与される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記化合物は、経口投与される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せを、それを必要とする個体に投与することをさらに含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. さらなる薬剤、治療モダリティ又はその組合せが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬及びNMDAアンタゴニストからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態の治療又は予防に使用するための、有効量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  37. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための医薬の製造における、有効量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用。
  38. α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 NAChR)によって媒介される状態を治療又は予防するための、有効量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用。
  39. 有効量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び使用のための指示書を含むキット。
JP2017522448A 2014-07-11 2015-07-08 アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 Pending JP2017524736A (ja)

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