JP2014055164A - オキサジアゾール誘導体およびそれらの代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての使用 - Google Patents
オキサジアゾール誘導体およびそれらの代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
経発達および神経変性を含む中枢神経系のシナプス活動において重要な役割を担っているGTP結合タンパク質(G−タンパク質)が結合した受容体のファミリーを構成する。
き起こす:ホスホリパーゼCの活性化;ホスホイノシチド(PI)加水分解の増加;細胞内カルシウムの放出;ホスホリパーゼDの活性化;アデニル酸シクラーゼの活性化または阻害;環状アデノシン一リン酸(cAMP)生成の増加または減少;グアニル酸シクラーゼの活性化;環状グアノシン一リン酸(cGMP)生成の増加;ホスホリパーゼA2の活性化;アラキドン酸放出の増加;並びに電位−およびリガンド−依存性イオンチャンネルの活性の増加または減少(非特許文献1〜4)。
ージおよび薬理学的特性に基づいて3つのグループに分けられる。グループ−IはmGluR1およびmGluR5を含み、ホスホリパーゼCおよび細胞内カルシウムシグナルの生成を活性化
する。グループ−II(mGluR2およびmGluR3)およびグループGroup−III(mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8)のmGluRはアデニル酸シクラーゼ活性およびサイクリックAMPレベルの阻害に関与する。詳細については、非特許文献5を参照。
馬長期増強および小脳長期抑圧を誘発するのに必要である(非特許文献6〜9)。痛覚および鎮痛におけるmGluR活性化の役割もまた明らかにされている(非特許文献10、11)。さら
に、mGluR活性化はシナプス伝達、神経発達、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性
、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の集中管理、覚醒、運動制御および前庭動眼反射の制御を含む様々な他の正常過程において調節的役割を担うことが示唆されている(非特許文献
3、12、13)。
性の神経疾患および精神疾患や慢性および急性の疼痛性障害の治療における有望な薬剤標的として確立させている。mGluRは生理学的かつ病態生理学的に重要であるため、mGluR機能を調節することができる新規薬剤および化合物が必要とされる。
、本発明は式I
Qは
R2は水素またはC1-3アルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体または混合物を提供する。
関係がある神経疾患および精神疾患を治療するための薬剤として治療において有用であると考えられる。
本明細書において、特に断りがなければ、本明細書で使用される命名は一般に「Nomenclature of Organic Chemistry、Section A、B、C、D、E、F and H」, Pergamon出版社,
オックスフォード(1979年)に記載の例および規則に従い、それは化学構造式の名称および化学構造式を命名する際の規則に関して参照により本明細書に加入される。場合により、化合物名は化学命名プログラム:ACD/ChemSketch, バージョン5.09/2001年9月, Advanced Chemistry Development社(カナダ国トロント)を使用して名付けることができる。
に許容される場合、モノ−またはジ−酸塩を生成することができ、そのような塩は水和物、溶媒和物または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩はそれらの遊離塩基形態と比較して水および種々の親水性有機溶媒により可溶性であり、一般により高い沸点を示す。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩を例えば実験で使用するために、またはその後薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するために式Iの化合物の単離において使用することができる。
異性体に関する一般用語である。それは鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス/トラ
ンス)異性体および互いに鏡像ではない1個またはそれ以上のキラル中心を有する化合物
の異性体(ジアステレオマー)を包含する。
Qは
R2は水素またはC1-3アルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体または混合物を示す。
換することができる。
式Iの化合物は本明細書で例示されたような様々な合成法により製造することができる。したがって、特定の構造特性および/または置換基の選択は、他の方法に優先して一つの方法を選ぶ際に影響を与える。
トアミジン、K2CO3、MeCN、次にDMF、Δ;(c) QH、K2CO3、MeCN、Δ。
ル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸を過剰の塩化チオニルに溶解
し、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して7−メチル−1−オキソ−2−(置換−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニルクロライ
ドを得た。
(b) MeCN(50mL)中における7−メチル−1−オキソ−2−(置換−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニルクロライド(100ミリモル)の溶液に2−クロロ−N−ヒドロキシアセトアミジン(110ミリモル)およびK2CO3(200ミリモル)を加えた。混合物
を一晩攪拌し、次に水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をDMF(50mL)に溶解し、3.5時間加熱還流した。冷却
した溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
、ろ過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10〜35%のEtOAc/ヘキサン)により処理して2−置換−ベンジル−5−(3−クロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンを得た。
(c) MeCN中における2−(置換−ベンジル)−5−(3−クロロメチル−[1,2,4]オキサジア
ゾール−5−イル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(100ミリモル)の溶液にK2CO3(200〜300ミリモル)および適当なアミン(QH、150〜200ミリモル)を加えた
。混合物を加熱して所望のイソインドロンを得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中の1〜5% 2M NH3)により精製した。
−オン(3.25g、7.43ミリモル)の溶液にピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.77g、14.9ミリモル)およびK2CO3(2.57g、18.6ミリモル)を加えた。混合物を40℃まで24時間加温し、次に室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕し、ろ過した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(40〜80%のEtOAc/ヘキサン)により処理し
、次に1%のMeOH/Et2Oで摩砕してBoc−保護中間体(4.78g)を無色の固体として得た。
Boc−保護中間体をCH2Cl2(15mL)に溶解し、1:1のTFA/CH2Cl2(40mL)を加えた。45分後、反応混合物を濃縮し、NaHCO3水溶液でpH約9〜10に塩基性にした。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中の1〜5% 2M NH3)により処理して7−メチル−5−(5−ピペラジン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(3.79g)を無色の泡状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94−3.05 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (br s, 4H)。
イソインドール−1−オン
相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中の1% 2M NH3)により処理して2−(4−クロロベンジル)−5−[3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]へプタ−2−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−7−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オンを褐色の固体(27mg)とし
て得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.66 (d, 1H
)。
ル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
し、水で希釈し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、
ろ過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10〜50%のEtOAc/ヘキサン)
により処理してBoc−保護中間体を油状物として得た。この残留物を1:1のTFA/CH2Cl2に30分間溶解し、次に反応混合物を濃縮し、NaHCO3水溶液でpH約9〜10に塩基性にした。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1M HClで抽出した。水相を6M NaOHで塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して2−(4−クロロベンジル)−7−メ
チル−5−(3−ピペラジン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オンを無色の油状物(29mg)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (br s, 4H)。
本明細書で開示される化合物は一般に式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物に製剤化することができる。薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体形態の製剤には粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があるが、それらに限定されない。
ることができる。
〜50w%の本発明の化合物を含有し、すべての質量パーセントは組成物の全重量に基づい
ている。
本明細書で開示される化合物は代謝型グルタミン酸受容体の調節物質として活性を示し、特にmGluR2受容体の増強剤として活性を示す。本化合物は特に動物、とりわけヒトのグルタミン酸機能障害と関係がある神経疾患および精神疾患を治療するための薬剤として治療において有用であると考えられる。
コ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような薬物を含む)、精神病、統合失調症、不安症(全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害(PTSD)を含む)、気分障害(鬱病、躁病、双極性障害を含む)、概日リズム障害(時差ぼけおよび交代勤務睡眠障害を含む)、三叉神経痛、難聴、耳
鳴り、眼の黄斑変性症、脳浮腫、疼痛(急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、
神経障害性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛を含む)、遅発性ジスキネジー、睡眠障害(ナルコレプシーを含む)、注意欠陥/多動性障害および行為障害のような疾患があるが、
それらに限定されない。
体内試験システムの開発および標準化の薬理学的ツールとして有用である。そのような動物には例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスが含まれる。
出発物質は商業的に入手できるか、または文献に記載されている。
水素化クロロホルムを溶媒として、TMSまたは残留溶媒シグナルを基準物質として使用し
て測定した。すべての化学シフトをデルタ尺度のppmで表し、スペクトルに現れるシグナ
ルの微細分裂を示した(s:一重線、br s:幅広い一重線、d:二重線、t:三重線、q:四
重線、m:多重線)。
してダイオードアレイ検出器を備えたGilson自動分取HPLCにおいて行なった。
ガラスシートにおいて行なった。
ラフィーにより行なった。
年)に記載の方法を使用して評価した。
びLC−MSMSを使用して定量した。
を安定に発現するCHO細胞から調製した膜を使用して[35S]−GTPγS結合アッセイによりヒトmGluR2受容体における化合物のアロステリック活性化因子活性を測定した。アッセイはG−タンパク質でGDP−GTP交換を刺激するG−タンパク質結合受容体とアゴニストが結合
するという原理に基づいている。[35S]−GTPγSは非加水分解性GTP類似体であるため、それを使用してGDP−GTP交換、すなわち受容体活性化の指標を与えることができる。したがって、GTPγS結合アッセイは受容体活性化の定量的尺度になる。
タンパク質)を試験化合物(3nM〜300μM)と一緒に室温で15分間インキュベートしてから
1μMのグルタミン酸を加え、そして30μMのGDPおよび0.1nMの[35S]−GTPγS(1250Ci/ミリモル)を含有する500μlのアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)中、30℃で30分間インキュベートした。反応を2mlのポリプロピレン96−ウェルプレートにおいて3回行なった。Packard 96−ウェルハーベスターおよびユニフィルター−96、GF/Bろ過マイクロプレートを使用して真空ろ過により反応を停止した。ろ過プレートを1.5mlの氷冷洗浄緩衝液(10mMのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4)で4回洗浄した。ろ過プレー
トを乾燥し、35μlのシンチレーション液(Microscint 20)を各ウェルに加えた。結合した放射能の量をPackard TopCountでプレートをカウントすることにより測定した。GraphPad
Prismを使用してデータを分析し、非線形回帰法を使用してEC50およびEmax値(最大グル
タミン酸効果に対する相対値)を計算した。
、hERGイオンチャンネルを活性化する能力が低く、さらにmGluR2調節物質の活性について本明細書に記載したアッセイで高い活性を示し、表示されたEC50値を有する。
Claims (18)
- R1はクロロまたはトリフルオロメトキシルである請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体。
- R1はトリフルオロメトキシルである請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体。
- 7−メチル−5−(3−ピペラジン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン;
2−(4−クロロ−ベンジル)−5−[3−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]へプタ−2−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−7−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(4−クロロ−ベンジル)−7−メチル−5−[3−(3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(4−クロロ−ベンジル)−7−メチル−5−(3−ピペラジン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(4−クロロ−ベンジル)−7−メチル−5−[3−(2−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンまたは
2−(4−クロロ−ベンジル)−7−メチル−5−[3−(2−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンから選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜10の何れか1項記載の化合物および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
- 薬剤として使用される請求項1〜10の何れか1項記載の化合物。
- グルタミン酸機能障害と関係がある神経疾患および精神疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1〜10の何れか1項記載の化合物の使用。
- 神経疾患および精神疾患は心臓バイパス手術および移植後の脳傷害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤性パーキンソン病、筋肉けいれん、振戦を含む筋痙直と関係がある疾患、てんかん、けいれん、長期てんかん重積症後の脳傷害、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害および行為障害から選択される請求項13記載の使用。
- そのような治療が必要な動物に治療的に有効な量の請求項1〜10の何れか1項記載の化合物を投与する段階を含む前記動物のグルタミン酸機能障害と関係がある神経疾患および精神疾患を治療または予防する方法。
- そのような治療が必要な動物に治療的に有効な量の請求項11記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記動物のグルタミン酸機能障害と関係がある神経疾患および精神疾患を治療または予防する方法。
- 神経疾患および精神疾患は心臓バイパス手術および移植後の脳傷害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤性パーキンソン病、筋肉けいれん、振戦を含む筋痙直と関係がある疾患、てんかん、けいれん、長期てんかん重積症後の脳傷害、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害および行為障害から選択される請求項15または16記載の方法。
- 神経疾患および精神疾患はアルツハイマー病、長期てんかん重積症後の脳傷害、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、気分障害、鬱病、躁病および双極性障害から選択される請求項17記載の方法。
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