PT2203439E - 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas - Google Patents

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PT2203439E
PT2203439E PT08802105T PT08802105T PT2203439E PT 2203439 E PT2203439 E PT 2203439E PT 08802105 T PT08802105 T PT 08802105T PT 08802105 T PT08802105 T PT 08802105T PT 2203439 E PT2203439 E PT 2203439E
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PT
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disorder
mmol
formula
disorders
phenyl
Prior art date
Application number
PT08802105T
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English (en)
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Jose Maria Cid-Nunez
Terry Patrick Finn
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Luetjens
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Ortho Mcneil Janssen Pharm
Addex Pharmaceuticals Sa
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO
"4-FENIL-3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H,1 Ή-[1,4']BIPIRIDINIL-2'-ONAS 1' , 3'-DISSUBSTITUÍDAS".
Campo da Invenção A presente invenção refere-se aos novos derivados de piridinona que são moduladores alostéreos positivos do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 2 ("mGluR2") e que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato e doenças nas quais está envolvido o subtipo de mGluR2 de receptores metabotrópicos. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e à utilização de tais compostos para a prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças nas quais o mGluR2 está envolvido.
Antecedentes da Invenção 0 glutamato é o principal aminoácido neurotransmissor no sistema nervoso central de mamíferos. 0 glutamato desempenha um importante papel em várias funções fisiológicas, tais como aprendizagem e memória, mas também na percepção sensorial, desenvolvimento da plasticidade sináptica, controlo motor, respiração e regulação da função cardiovascular. Além disso, o glutamato está no centro de diversas doenças neurológicas e 1 psiquiátricas diferentes, em que existe um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica. 0 glutamato medeia a neurotransmissão sináptica através da activação de canais receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) e os receptores de NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela transmissão excitatória rápida.
Além disso, o glutamato activa receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) que têm um papel mais modulador que contribui para a boa sintonia da eficácia sináptica. 0 glutamato activa os mGluR através da ligação ao grande domínio do terminal amino extracelular do receptor, aqui denominado por sítio de ligação ortostérea. Essa ligação induz uma mudança conformacional no receptor que resulta na activação da proteína G e das vias de sinalização intracelulares. 0 subtipo de mGluR2 é negativamente ligado à adenilato- -ciclase através da activação da proteína Gai- e a sua activação conduz à inibição da libertação de glutamato na sinapse. No sistema nervoso central (SNC), os receptores de mGluR2 são abundantes, principalmente ao longo de todo o córtex, regiões talâmicas, bulbo olfactivo acessório, hipocampo, amígdala, caudado-putamen e núcleo accumbens. A activação de mGluR2 foi demonstrada em ensaios clínicos como sendo eficaz para tratar distúrbios de ansiedade. Além disso, activar mGluR2 em vários modelos animais mostrou ser eficaz, representando assim uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento de esquizofrenia, epilepsia, dependência de drogas/vício, doença de Parkinson, dor, 2 distúrbios do sono e doença de Huntington.
Até à data, a maioria das ferramentas farmacológicas disponíveis que direccionavam o mGluR.3 são ligandos ortostéreos que activam diversos membros da família quando são análogos estruturais de glutamato.
Uma nova via para desenvolver compostos selectivos que actuam no mGluR3 é identificar compostos que actuam através de mecanismos alostéreos, modulando o receptor através da ligação para um sítio diferente do sítio de ligação ortostérea altamente conservado.
Os moduladores alostéreos positivos de mGluR surgiram recentemente como novas entidades farmacológicas, oferecendo esta alternativa atraente. Têm sido descritos vários compostos como moduladores alostéreos positivos de mGluR2. Os documentos W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , W02004/018386, W02006/014918 e W02006/015158 (Merck), W02001/56990 (Eli Lilly) e W02006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) descrevem, respectivamente, sulfonamida de fenilo, acetofenona, indanona, sulfonamida de piridilmetilo e derivados de piridinona como moduladores alostéreos positivos mGluR2. Nenhum dos compostos especificamente aqui descritos está estruturalmente relacionado com os compostos da presente invenção. São divulgados outros moduladores alostéreos positivos mGluR2 em J. Med. Chem. 2004, 47, 4595, documento WO 2007/104783 e documento wo 2008/107479.
Foi demonstrado que tais compostos sozinhos não activam o receptor. De preferência, estes permitem que o receptor produza 3 uma resposta máxima para uma concentração de glutamato que, sozinha, induz uma resposta mínima. A análise mutacional demonstrou inequivocamente que a ligação de moduladores alostéreos positivos de mGluR2 não ocorre no sítio ortostéreo, mas contrariamente num sítio alostéreo situado dentro da região sete transmembranar do receptor.
Dados sobre animais sugerem que moduladores alostéreos positivos de mGluR2 têm efeitos em modelos de ansiedade e psicose semelhantes aos obtidos com agonistas ortostéreos. Os moduladores alostéreos de mGluR2 mostraram ser activos no sobressalto potenciado pelo medo, e em modelos de hipertermia induzida por stress de ansiedade. Além do mais, tais compostos mostraram ser activos na reversão da hiperlocomoção induzida por cetamina ou anfetamina, e na reversão da ruptura induzida por anfetamina de inibição pré-pulso dos modelos de efeito do sobressalto acústico de esquizofrenia. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
Estudos recentes em animais revelam também que o modulador alostéreo positivo selectivo de bifenil-indanona subtipo 2 do receptor de glutamato metabotrópico (BINA) bloqueia um modelo de fármaco alucinogénico de psicose, suportando a estratégia de direccionar receptores de mGluR2 para tratar a disfunção glutamatérgica em esquizofrenia. (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484) .
Moduladores alostéreos positivos permitem potenciar a resposta do glutamato, mas também têm demonstrado potencializar a resposta para agonistas de mGluR2 ortostéreos, tais como L Y379268 ou DCG-IV. Estes dados proporcionam provas ainda para outra nova abordagem terapêutica, para tratar as doenças 4 neurológicas e psiquiátricas mencionadas acima, envolvendo mGluR2, as quais utilizariam uma combinação de um modulador alostéreo positivo de mGluR2, em conjunto com um agonista ortostéreo de mGluR2.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se a compostos com actividade de modulador do receptor de glutamato metabotrópico 2, tendo os referidos compostos com a Fórmula (I)
O
R3
(D e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que R1 é alquiloCi-6; ou alquiloCi-3 substituído com cicloalquiloCi_3, fenilo, ou fenilo substituído com halo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo; R2 é halo, trifluorometilo, alquiloCi_3 ou ciclopropilo; R3 é hidrogénio, fluoro, hidroxilo, hidroxialquiloCi_3, hidroxialquilCi-3oxilo, fluoroalquiloCi_3, fluoroalquilCi_3oxilo ou ciano; e
Ar é fenilo não substituído; ou fenilo substituído com n 5 radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, halo, alquiloCi_3, hidroxialquiloCi_3, poli-haloalquiloCi_3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilCi-3oxialquiloCi_3, alquilCi-3oxilo, poli-haloalquilCi_3oxilo, alquilCi-3carbonilo, mono- e di (alquilCi_3) amino, e morfolinilo: ou dois radicais R4 vicinais, considerados em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), OU -O-CH2-CH2-NH- (c); ou R3 e um radical R4 na posição orto, considerados em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula -CH2—0— (d), ou -0-CH2- (e); e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é alquiloCi-6; ou alquiloCi_3 substituído com cicloalquiloCi_7, fenilo, ou fenilo substituído com halo, trifluorometilo ou 6 trifluorometoxilo; R2 é halo, trifluorometilo, alquiloCi_3 ou ciclopropilo; R3 é hidrogénio, fluoro, hidroxilo, hidroxialquiloCi_3, hidroxiloCi-3, alquiloxilo, f luoroalquiloCi-3, f luoralquilCi-3oxilo ou ciano; e
Ar é fenilo não substituído, ou fenilo substituído com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, halo; alquiloCi_3; hidroxialquiloCi_3, poli-haloalquiloCi-3; ciano; hidroxilo; amino; carboxilo; alquilCi-3oxialquiloCi-3; alquilCi-3oxilo; poli-haloalquilCi^3oxilo; alquilCi_3carbonilo; mono- e di (alquilCi_3) amino, e morfolinilo; ou dois radicais R4 vicinais, considerados em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), -CH=CH-NH- (b), ou —Q—CH2—CH2—NH— (c); e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, 7 (ciclopropil)metilo ou 2-(ciclopropil)-1-etilo; R2 é cloro, bromo, ciclopropilo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio, fluoro ou ciano; e
Ar é fenilo não substituído; ou fenilo substituído com halo, trif luorometilo, morfolinilo ou hidroxialquiloCi_3,· ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é t-butilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil)metilo ou 2-(ciclopropil)-1-etilo; R2 é cloro; R3 é hidrogénio ou fluoro; e
Ar é fenilo não substituído; ou fenilo substituído com hidroxialquiloCi_3; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização a invenção refere-se ao composto 3 ' -Cloro-1' -ciclopropilmetil-4-fenil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2.fi, 1 Ή-[1, 4']bipiridinil-2'ona (El) ou 1'-Butil-3'-cloro-4-fenil-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H, 1 Ή- [1,4']bipiridinil-2'-ona (E2). A notação alquiloCi-3 como um grupo ou parte de um grupo define um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo desde 1 a 3 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, t-propilo e 1-metiletilo; e. g., hidroxialquiloCi-3 por exemplo, define hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo e 1-hidroxi-l-metiletilo. A notação alquiloCi_6 como um grupo ou parte de um grupo define o radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metiletilo, t-butilo, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo e semelhantes. A notação cicloalquiloC3-7 define um radical de hidrocarboneto cíclico saturado, tendo desde 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, A notação halo ou halogéneo como um grupo ou parte de um grupo é genérica para fluoro, cloro, bromo, iodo.
Para utilização terapêutica, os sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmaceuticamente aceitável. No entanto, os sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção. 9
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos por tratamento da forma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidróxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamoico.
De modo inverso, as referidas formas de sal podem ser convertidas na forma de base livre, através do tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo protões acídicos, podem também ser convertidos nas suas formas de sais de bases não-tóxicas terapeuticamente activas, através do tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriados compreendem, por exemplo, sais de amónio, sais alcalinos e sais de metais alcalinos-terrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina. 10
De modo inverso, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas de ácido livre através de tratamento com um ácido apropriado. O termo solvato compreende as formas de adição de solvente como também os seus sais que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como aqui utilizado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra forma, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. A invenção também abrange cada das formas isoméricas individuais dos compostos de Fórmula (I) e os seus sais e solvatos, substancialmente livres, isto é associadas com menos do que 10%, de um modo preferido, menos do que 5%, em particular menos do que 2% e, de um modo muito preferido, menos do que 1% dos outros isómeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) é por exemplo, especificado como (R), isto significa que o composto é substancialmente livre do isómero (S). Centros estereogénicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes em radicais saturados cíclicos (parcialmente) bivalentes podem ter a configuração cis- ou trans-.
Seguindo as convenções de nomenclatura de CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes num composto, um descritor R ou S é designado (baseado na regra de sequência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral 11 numerado mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*, S*] indica centros de quiralidade contrária. Por exemplo, se o centro quiral numerado mais baixo no composto numa configuração Se o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se "a" e "β" são utilizados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimérico no sistema de anel tendo o número de anel mais baixo é, arbitrariamente, sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogénio em compostos de acordo com a Fórmula (I)), relativamente à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de referência é denominado "a", se está do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β" se está do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Na estrutura deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, de ocorrência natural ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou numa forma isotopicamente enriquecida. Compostos marcados radioactivamente de Fórmula (I), podem compreender um isótopo radioactivo seleccionado do grupo de 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, V 6 77 n p
Br, Br e Br. De um modo preferido, o isótopo radioactivo é seleccionado do grupo de 3H, nC e 18F. 12
Preparação
Os compostos de acordo com a invenção podem, geralmente, ser preparados por uma sucessão de etapas, cada das quais é conhecida pelo especialista na técnica. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos de sintese.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separadas uma da outra seguindo processos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes através da reacção com um ácido quiral apropriado. As referidas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccional e os enantiómeros são libertados dai por um alcali. Uma maneira alternativa de separação de formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente. A, Preparação dos compostos finais
Processo experimental 1
Os compostos de acordo com a Fórmula (I), no caso de R2 ser halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir um intermediário 13 de Fórmula (II) com um reagente de N-halossuccinimida, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida, de acordo com o esquema reaccional (1). Esta reacção é realizada num solvente aprótico adequado e inerte à reacção, tais como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, agitando a mistura reaccional a uma temperatura apropriada, tipicamente à temperatura ambiente, durante o tempo necessário para atingir a conclusão da reacção, normalmente 1 hora. No esquema reaccional (1), R2 é halogéneo e todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I).
Esquema reaccional 1
W-halos succinimida
,R1 (D R2 = halogéneo (II)
Processo experimental 2
Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (III) com um intermediário de Fórmula (IV) que podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados através de processos bem conhecidos pelos especialistas na técnica, de acordo com o esquema reaccional (2). Esta reacção é realizada num solvente apropriado inerte à reacção, tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada, tal 14 como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) e um ligante apropriado, tal como, por exemplo, [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), aquecendo durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado. No esquema reaccional (2), Za é um grupo apropriado para ligação, mediado por Pd com aminas, tal como, por exemplo, um halogéneo ou triflato. Todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I).
Esquema reaccional 2
Tais intermediários de Fórmula (II) e Fórmula (III) podem ser preparados de acordo com os esquemas reaccionais (3) a (11) (ver abaixo). As transformações de grupos funcionais diferentes presentes nos compostos finais, noutros grupos funcionais de acordo com a Fórmula (I), podem ser realizadas através de métodos de síntese bem conhecidos pelos especialistas na técnica.
Adicionalmente, os compostos de acordo com a Fórmula (I), podem ser preparados pelo especialista na técnica, utilizando os processos conhecidos na técnica através de modificações adicionais de compostos de Fórmula (I): 15
Alquilação de compostos de Fórmula (I) que contêm na sua estrutura um ou mais substituintes hidroxilo com um agente alquilante apropriado, tal como, por exemplo, 2-fluoretiltosilato, sob condições térmicas, utilizando uma base apropriada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, num solvente inerte à reacção apropriado tal como, por exemplo, 1,2-dimetoxietano ou dimetilformamida.
Fluorinação de compostos de Fórmula (I) que contêm na sua estrutura um ou mais substituintes hidroxilo com um agente de fluorinação apropriado, tal como, por exemplo, trifluoreto de (dietilamino)enxofre. Essa reacção pode ser realizada num solvente apropriado inerte à reacção tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura que varia desde -78 °C a 30 °C, durante, por exemplo, 0,5 a 12 horas.
Reacção dos compostos de Fórmula (I) que contêm na sua estrutura um ou mais substituintes hidroxilo com um derivado de álcool, utilizando um sistema de ligação apropriado, tal como, por exemplo, di-terc-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina sob condições térmicas. 16 B.Preparação dos intermediários
Processo experimental 3
Os intermediários de Fórmula (II) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (V) com um intermediário de Fórmula (IV), de acordo com o esquema reaccional (3). Essa reacção é realizada num solvente inerte à reacção apropriado tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) e um ligante apropriado, tal como, por exemplo, [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), aquecendo durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado. No esquema reaccional (3), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I).
Esquema reaccional 3
Processo experimental 4
Os intermediários das Fórmulas (Ill-a) e (Ill-b) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (VI), em 17 que Y é H ou R2 (como definido na Fórmula I), com um agente de halogenação, tal como, por exemplo, oxibrometo de fósforo. Essa reacção pode ser realizada num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, DMF, a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 110 °C, durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, 1 hora. No esquema reaccional (4), a variável R1 é definida como na Fórmula (I).
Esquema reaccional 4 γ _Ri "agente de halogenação"
Ri
HO (vi)
Halo
011-8): Y= K (lll-b): Y = H
Processo experimental 5
Os intermediários de Fórmula (Ill-c) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (Vl-a) com um anidrido tríflico (também chamado anidrido de trifluorometanossulfónico). A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, diclorometano, na presença de uma base, tal como, por exemplo, piridina a uma temperatura baixa, tal como, por exemplo, -78 °C. No esquema reaccional (5), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I). 18
Esquema reaccional 5
(Vl-a) O 00 O Λ V ν'Λ F3C'S'0'S'CF3
R,
Processo experimental 6
Os intermediários de Fórmula (VI) podem ser preparados por hidrogenólise de intermediários de Fórmula (vil-a, Vll-b ou VII-c), num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, etanol, na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, paládio a 10% em carbono activado, durante um periodo de tempo que garanta a conclusão da reacção, tipicamente à temperatura ambiente e 1 atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. No esquema reaccional (6), a variável R1 é definida como na Fórmula (I). 19
Esquema reaccional 6
(Vll-a)'Y= Η, Y = H, CF3, alquiloC^ ou ciclopropilo (Vll-b): Y= CF 3, (V||-c):Y=alquiloCi_3 ou ciclopropilo
Processo experimental 7
Alternativamente, os intermediários de Fórmula (VI), em que Y = halogéneo, podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (Vll-d) numa mistura de ácido acético e ácido bromídrico, e aquecendo a mistura a uma temperatura e durante tempo necessário para permitir a conclusão da reacção, tipicamente a 130 °C, durante 30 minutos, sob irradiação de microondas. No esquema reaccional (7), a variável R1 é definida como na Fórmula (I). 20 0
Esquema reaccional 7 0
Y= Halogéneo hidrólise acídica
Y
(VI) Y= Halogéneo
HO
Processo experimental 8
Os intermediários de Fórmula (Vll-a) podem ser preparados através de processos conhecidos na técnica por reacção de 4-benziloxi-ltf-piridin-2-ona comercialmente disponível, com um agente de alquilação comercialmente disponível de Fórmula (VIII), na qual Zb é um grupo de partida apropriado, utilizando uma base, tal como, por exemplo, K2C03 e, opcionalmente, um sal de iodo, tal como, por exemplo, Kl, num solvente inerte, tais como, por exemplo, acetonitrilo ou DMF, a uma temperatura moderadamente alta, tal como, por exemplo, 80 a 120 °C, durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, 16 horas. No esquema reaccional (8), a variável R1 é definida como na Fórmula (I) e Zb é um grupo de partida apropriado, tal como, por exemplo, halogéneo. 21
Esquema reaccional 8
Processo experimental 9
Os intermediários de Fórmula (Vll-b) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (vil-e), em que Y é iodo, com 2,2-difluoro-2(fluorossulfonil)acetato de metilo comercialmente disponível, num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, DMF, na presença de um sal de cobre apropriado, tal como iodeto de cobre (I), aquecendo durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, a 100 °C, durante 5 horas. No esquema reaccional (9), a variável R1 é definida como na Fórmula (I). 22 0
Esquema reaccional 9 0
(VII-e), em que Y = 1
(νιι-b)
Processo experimental 10
Os intermediários de Fórmula (Vll-d) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (Vll-a) com uma N-halossuccinimida comercialmente disponível, tal como N-cloro-(NCS), N-bromo- (NBS) ou N-iodossuccinimida (NIS), num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, DMF, diclorometano ou ácido acético, tipicamente à temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. No esquema reaccional (10), a variável R1 é definida como na Fórmula (I). ou
Esquema reaccional 10
(Vii*a)
0 Λ 'R1 NCS, NBS ou NIS
(Vli-d)
Processo experimental 11
Os intermediários de Fórmula (VII-c) podem ser preparados por reacção de um intermediário de Fórmula (Vll-d) com um 23 derivado de ácido alquiloCi_3 ou ciclopropil-borónico, tal como ácido ciclopropil-borónico ou ácido metil-borónico, num solvente apropriado inerte à reacção, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de um complexo de catalisador de paládio apropriado, tal como, por exemplo, complexo de [1,1'-bi(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(li) - DCM e na presença de uma base apropriada, tal como hidrogenocarbonato de sódio, aquecendo durante um período de tempo apropriado que permita a conclusão da reacção, por exemplo, a 175 °C, durante 20 minutos sob irradiação de microondas. No esquema reaccional (11), a variável R1 é definida como na Fórmula (I).
Esquema reaccional 11
HO OH HOv ^OH T nn 1 alquiloC1_3 ciclopropilo
YyS'R' — (T0^ (VII-c), Y=alquiloCi_3 ou ciclopropilo
Processo experimental 12
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados pela desprotecção do azoto da piperidina num intermediário de fórmula (IX), em que L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto de um derivado de piperidina, tais como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, aplicando processos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema reaccional (12). No esquema reaccional (12), todas as variáveis são definidas 24 como na fórmula (I).
Esquema reaccional (12)
,L "hidrólise acídica" ou hidrólise básica ou "hidrogenação"
Ar
R3 (IX)
R3 (IV)
Processo experimental 13
Os intermediários de fórmula (iv-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (X) aplicando processos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema reaccional (13). No esquema reaccional (13), Ar é definido como na fórmula (I) .
Esquema reaccional (13)
"hidrogenação"
Ar (IV-a)
Processo experimental 14
Os intermediários de fórmula (IX-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (XI), em que L é 25 um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto de um derivado de tetra-hidropiridina, tais como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, aplicando os processos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema reaccional (14) . No esquema reaccional (14), Ar é definido como na Fórmula (I).
Esquema reaccional (14)
Ar
"hidroge nação"
Ar
(XI) (IX-a)
Processo experimental 15
Os intermediários de fórmula (X) podem ser preparados pela desprotecção do azoto de tetra-hidropiridina num intermediário de fórmula (XI), em que L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto de um derivado de tetra-hidropiridina, tais como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, aplicando processos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema reaccional (15) . No esquema reaccional (15), Ar é definido como na fórmula (I). 26
Esquema reaccional (15)
Ar
(XI) “hidrólise acldica" ou hidrólise básica ou L "hidrogenação"
Ar
NH
Processo experimental 16
Os intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados por reacção de um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (XIII), de acordo com o esquema reaccional (16). A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, inerte à reacção, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, ou misturas de solventes inertes, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano/DMF, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, NaHC03 ou Na2C03 aquoso, um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, um catalisador complexo Pd-, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, sob condições térmicas, tal como, por exemplo, aquecendo a mistura reaccional a 150 °C, sob irradiação de microondas, durante, por exemplo, 10 minutos. No esquema reaccional (16), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I); Zc é um grupo apropriado para ligação mediada por Pd com ácido borónico ou ésteres borónicos, tais como, por exemplo, um halo ou triflato; L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo e R4 e R5 são hidrogénio ou alquiloCi_4, ou podem estar, em conjunto, para formar, por exemplo, um radical 27 ou -C(CH3)2C(CH3)2 bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Esquema reaccional (16)
(xiii) (xi)
Processo experimental 17
Os intermediários de fórmula (IV), em que R3 representa flúor ou alquiloCi_3 substituído por flúor, o referido R3 sendo representado por -Li-F em que Li representa alquiloCi_3 ou uma ligação covalente e os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (iv-b), podem ser preparados pelos processos conhecidos na técnica por reacção de um intermediário de fórmula (IXb), em que L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto da porção de piperidina, tais como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, ou um agente de fluorinação apropriado, tal como, por exemplo, trifluoreto de (dietilamino)enxofre resultando num intermediário de fórmula (ix-c) de acordo com o esquema reaccional (17) etapa (a) . A reacção pode ser realizada num solvente apropriado inerte à reacção, tal como, por exemplo, diclorometano. A reacção pode ser realizada sob uma temperatura moderadamente baixa, tal como, por exemplo, uma temperatura que varia desde -78 °C a 30 °C, durante, por exemplo, 0,5 a 12 horas. O intermediário de fórmula 28 (IX-c) resultante pode depois ser transformado de acordo com o esquema reaccional (17) etapa (b), num intermediário de Fórmula (IV-b) através da desprotecção do azoto da piperidina aplicando processos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, aqueles descritos aqui no processo experimental 15 acima. No esquema reaccional (17), Ar é definido como na fórmula (I).
Esquema reaccional (17)
(IX-b) (IX-c) (IV-b)
Processo experimental 18
Os intermediários de fórmula (IV), em que R3 representa alquiloxiloCi-3 substituído com fluoro, o referido alquiloxiloCi-3 sendo representado por Q, o referido R3 sendo representado por -Q-F e os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (iv-d), podem ser preparados pelos processos conhecidos por reacção de um intermediário substituído com hidroxilo de fórmula (IX-d), em que L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto da porção de piperidina, tais como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, com um agente de fluorinação apropriado, tal como trifluoreto de (dietilamino)enxofre, resultante de um intermediário de fórmula (ix-e) de acordo com 0 esquema reaccional (18) etapa (a). A reacção pode ser realizada num solvente apropriado inerte à reacção, tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma 29 por exemplo, uma temperatura moderadamente baixa, tal como, temperatura que varia desde 78 °C a 30 °C, durante, por exemplo, 0,5 a 12 horas. O intermediário de Fórmula (IX-e) pode depois ser transformado de acordo com o esquema reaccional (18) etapa (b) num intermediário de Fórmula (IV-d), através de desprotecção do azoto da piperidina, aplicando processos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, aqueles descritos no processo experimental 17 aqui acima. No esquema reaccional (18), Ar é definido como na fórmula (I).
Esquema reaccional (18)
HO'q F'q F"q (IX-d) (IX-e) (IV-d)
Processo experimental 19
Os intermediários de fórmula (IX-b), em que Ll representa CH2, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (ix-f), podem ser preparados por reaçcão de um intermediário de fórmula (XIV), em que L é um grupo de protecção apropriado para o átomo de azoto da porção de piperidina, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e metilo, com um agente de redução apropriado, tal como, por exemplo, hidreto de aluminio e litio, de acordo com o esquema reaccional (19). A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, a uma temperatura moderadamente baixa, tal como, por exemplo, 30 desde -20 °C. No esquema reaccional (19) Ar é definido como na fórmula (I)
Esquema reaccional (19)
L
(XIV)
L
Os materiais de partida de acordo com as Fórmulas (VIII), (IXb), (IX-d), (XII), (XIII) e XIV estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos de reacção convencionais, geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica.
Farmacologia
Os compostos proporcionados nesta invenção são moduladores alostéreos positivos de receptores de glutamato metabotrópico, em particular, são moduladores alostéreos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção não parecem ligar-se ao sítio de reconhecimento do glutamato, o sítio do ligante ortostéreo, mas, em vez disso, a um sítio alostéreo dentro da região sete transmembranar do receptor. Na presença de glutamato ou de um agonista de mGluR2, os compostos desta invenção aumentam a resposta de mGluR2. Espera-se que os compostos proporcionados nesta invenção tenham o seu efeito em mGluR2, em virtude da sua 31 capacidade para aumentar a resposta de tais receptores para o glutamato ou agonistas de mGluR2, aumentando a resposta do receptor. Por isso, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a presente invenção para utilização como um medicamento, como também para a utilização de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, um estado num mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção da qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos de mGluR2, em particular os seus moduladores alostéreos positivos. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para utilização na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, um estado num mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção do qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos de mGluR2, em particular moduladores alostéreos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar ou prevenir, em particular tratar, um estado num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos de mGluR2, em particular os seus moduladores alostéreos positivos do mesmo.
Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbios neurológicos e 32 psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato num mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção da qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos positivos de mGluR2.
Onde está referido que a invenção se relaciona com a utilização de um composto ou uma composição de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para, e. 9-r 0 tratamento de um mamífero, entende-se que tal utilização deve ser interpretada em determinadas jurisdições como um método de, por exemplo, tratamento de um mamífero, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento, por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato, incluem uma ou mais das condições ou doenças a seguir: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como, por exemplo, défices cerebrais subsequentes à cirurgia de bypass e enxerto cardíaco, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma de medula espinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, lesão neuronal hipoglicémica, demência (incluindo demência induzida por SIDA), doença de Alzheimer, Coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson idiopática e induzida por drogas, espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça por enxaqueca), incontinência urinária, tolerância às substâncias, abstinência de substâncias (incluindo substâncias tais como, por exemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, 33 cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.)/ psicoses, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio obsessivo-compulsivo), distúrbios do humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, tinidos, degeneração macular do olho, emese (vómitos), edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crónicos, dor grave, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), défice de atenção/distúrbio de hiperactividade e distúrbio de conduta.
Em particular, o estado ou doença é um distúrbio do sistema nervoso central seleccionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados a substâncias, distúrbios da alimentação, distúrbios de humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, seleccionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbio de stress pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico seleccionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio relativo a uma ilusão, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substâncias.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso 34 central é um distúrbio de personalidade seleccionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessiva-compulsiva e distúrbio esquizoide, esquizotipico.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado com a substância seleccionada do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, abstinência do álcool, delírio devido à abstinência do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool, dependência de anfetaminas, abstinência de anfetaminas, dependência de cocaína, retirada da cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opióides e abstinência de opióides.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio seleccionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor seleccionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo major e distúrbio de humor induzido por substâncias.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é enxaqueca.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo seleccionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial 35 contínua e outras formas de epilepsia.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de hiperactividade/défice de atenção.
De um modo preferido, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cognitivo seleccionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença de VIH, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substâncias e comprometimento cognitivo brando.
Dos distúrbios mencionados acima, o tratamento de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia são de particular importância.
Actualmente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Distúrbios (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Americana (American Psychiatric Association) proporciona uma ferramenta de diagnóstico para a identificação dos distúrbios aqui descritos. 0 especialista na técnica reconhecerá que nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para distúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos, existem e que estes evoluem com os progressos médico e científico.
Uma vez que tais moduladores alostéreos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentam a resposta de mGluR2 ao glutamato, é uma vantagem que os presentes métodos utilizem glutamato endógeno. 36
Uma vez que os moduladores alostéreos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentam a resposta de mGluR2 a agonistas, entende-se que a presente invenção estende-se para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato, administrando uma quantidade eficaz de um modulador alostéreo positivo de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), em combinação com um agonista de mGluR2.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução de riscos de doenças ou estados, para os quais compostos de Fórmula (I), ou os outros fármacos, podem ter utilidade, em que a combinação dos fármacos em conjunto, é mais segura, ou mais eficaz, do que qualquer fármaco sozinho.
Composições farmacêuticas A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um seu sal f armaceuticamente aceitável, um seu solvato ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, ou qualquer subgrupo ou sua 37 combinação pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições normalmente empregues para administrar fármacos sistemicamente.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente activo é combinada em mistura intima com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o veiculo ou diluente pode apresentar uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração oralmente, rectalmente, percutaneamente, por injecção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer um dos meios farmacêuticos normais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso de preparações líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, é preferida a administração oral, e comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso, são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo normalmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para ajudar na solubilidade. As soluções injectáveis podem ser preparadas, por exemplo, em que o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou 38 uma mistura de solução de glucose e salina. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas, em cujo caso, podem ser empregues veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, logo antes da utilização, em preparações na forma liquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veiculo compreende, opcionalmente, um agente de intensificação da penetração e/ou um agente humidificante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzem efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas acima em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária como aqui utilizado refere-se a unidades apropriadas, fisicamente discretas, como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veiculo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou estriados), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e semelhantes, e os seus segregados múltiplos. 39 A dosagem e frequência de administração exacta depende do composto particular de fórmula (I) utilizado, do estado particular que está a ser tratada, da gravidade do estado que está a ser tratado, da idade, do peso, sexo, extensão do distúrbio e condição fisica geral do paciente em particular, como também outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido pelos especialistas na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está a prescrever os compostos da presente invenção.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá desde 0,05 a 99% em peso, de um modo preferido, desde 0,1 a 5% em peso, de um modo mais preferido, desde 0,1 a 50% em peso do ingrediente activo e desde 1 a 99,95% em peso, de um modo preferido, desde 30 a 99,9% em peso, de um modo mais preferido de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas no peso total da composição.
Como já mencionado, a invenção também se refere à composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução do risco de doenças ou estados para os quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, como também para a utilização de tal composição para a preparação de um medicamento. A presente invenção também se refere à combinação de um composto de acordo com a presente invenção e um agonista ortostéreo de mGluR2. A presente invenção também se refere a essa combinação para utilização como um fármmaco. A presente invenção também se 40 refere a um produto compreendendo (a) um composto de acordo com a presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, e (b) um agonista ortostéreo de mGluR2, como uma preparação combinada para utilização em simultâneo, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de um estado num mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção do qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos de mGluR2, em particular moduladores alostéreos de mGluR2 positivo. Os fármacos diferentes de tal combinação ou produto podem ser combinados numa única preparação em conjunto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou estes podem cada estar presente numa preparação separada em conjunto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos depois têm como objectivo ilustrar, mas não limitar, o âmbito da presente invenção.
Química
Nos Exemplos depois são ilustrados diversos métodos para preparar os compostos desta invenção. A menos que seja indicado o contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional.
Daqui em diante, "THF" significa tetra-hidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano; "DME" significa 1,2-dimetoxietano; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa éter diisopropílico; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2 ' -diilbis[difenilfosfina] ; "DBU" significa l,8-diaza-7- 41 biciclo[5.4.0]undeceno; Xantfos significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]; MeOH significa metanol; "q.s." significa quantum sufficit; "p.f." significa ponto de fusão;
As reacções assistidas por microondas foram realizadas num reactor de modo único: reactor de microondas Initiator® Sixty EXP (Biotage AB), ou num reactor de multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Descrição 1 4-Benziloxi-l-ciclopropilmetil-iH-piridin-2-ona (Dl)
O bromometil-ciclopropano (3,68 g, 27,33 mmol) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-benziloxi-lH-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmol) em acetonitrilo (200 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi depois triturado com éter dietílico para proporcionar Dl puro (6,32 g, 98%) como um sólido branco. 42
Descrição 2 l-Ciclopropilmetil-4-hidroxi-lJí-piridin-2-ona (D2)
Uma mistura de intermediário Dl (2,0 g, 7,83 mmol) e uma quantidade catalítica de paládio a 10% em carbono activado em etanol (300 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante duas horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo para proporcionar o intermediário D2 (1,3 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 3 4-Bromo-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (D3)
O oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário D2 (1,42 g, 8,6 mmol) em DMF (140 mL) e a mistura foi aquecida a 110 °C, durante 1 hora. Depois de arrefecida num banho de gelo, a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extracções com EtOAc, as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e o 43 solvente foi evaporado in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D3 (1,82 g, 93%).
Descrição 7 4-Bromo-l-(3-metilbutil)-lH-piridin-2-ona (D7)
Br 0 intermediário D7 foi preparado seguindo o mesmo processo implementado para a síntese de D3, utilizando 4-hidroxi-l-(3-metilbutil)lH-piridin-2-ona como material de partida, o qual foi preparado pelo mesmo método utilizado para a síntese de intermediário D2, através da reacção de 4-benziloxi-lH-piridin-2-ona com l-bromo-3-metilbutano.
Descrição 4 4-Benziloxi-l-butil-lJí-piridin-2-ona (D4)
0 1-bromobutano (3,75 g, 27,33 mmol) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 44 4-benziloxi-li7-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmol) em acetonitrilo (200 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi depois triturado com éter dietilico para proporcionar D4 puro (6,26 g, 98%) como um sólido branco.
Descrição 5 l-Butil-4-hidroxi-lH-piridin-2-ona (D5)
O
Uma mistura do intermediário D4 (2,01 g, 7,83 mmol) e uma quantidade catalítica de paládio a 10% em carbono activado em etanol (300 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante duas horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo para proporcionar o intermediário D5 (1,3 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional. 45
Descrição 6 4-Bromo-l-butil-lH-piridin-2-ona (06)
Q
Βι- Ο oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário D5 (1,44 g, 8,6 mmol) em DMF (140 mL) e a mistura foi aquecida a 110 °C, durante 1 hora. Depois de arrefecida num banho de gelo, a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extracções com EtOAc, as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D6 (1,82 g, 93%).
Descrição 8 l-Butil-3-cloro-4-hidroxi-lH-piridin-2-ona (D8)
A N-clorossuccinimida (1,6 g, 11,96 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário D5 (2,0 g, 11,96 mmol) em DMF (30 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia 46 para o outro e depois foi concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-5% de metanol/DCM como o eluente) para proporcionar o intermediário D8 (2,0 g, 83%).
Descrição 9 Éster do ácido l-butil-3-cloro-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-iltrifluoro-metanossulfónico (D9)
A piridina (1,60 mL, 19,8 mmol) foi adicionada a uma solução arrefecida (-78 °C) do intermediário D8 (2,0 g, 9,92 mmol) em DCM (80 mL) . A solução resultante foi agitada durante 10 minutos e depois foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,90 mL, 10,9 mmol) e a solução resultante foi agitada a -78 °C, durante 3 horas. Depois a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi arrefecida pela adição de cloreto de amónio saturado aquoso. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo, proporcionando o intermediário D9 (3,31 g, 100%) em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. 47
Descrição 10 4-Benziloxi-l-ciclopropilmetil-3-iodo-lH-piridin-2-ona (D10)
A N-iodossuccinimida (2,64 g, 11,74 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário Dl (3,0 g, 11,74 mmol) em ácido acético (40 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois foi concentrada in vacuo, purificada por cromatografia flash (sílica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente) e finalmente recristalizada a partir de éter dietílico para proporcionar o intermediário D10 (4,12 g, 92%) como um sólido.
Descrição 11 4-Benziloxi-l-ciclopropilmetil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona (Dll) O (0,67 mL,
2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato 5,24 mmol) e o intermediário D10 (1,0 de metilo g, 2,63 mmol) 48 foram adicionados a uma solução de iodeto de cobre(I) (0,99 g, 5,24 mmol) em DMF (30 mL) . A mistura foi depois aquecida a 100 °C, durante 5 horas, depois foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM como o eluente) para proporcionar o intermediário Dll (0,76 g, 89%).
Descrição 12 l-Ciclopropilmetil-4-hidroxi-3-trifluorometil-lií-piridin-2-ona (D12)
Uma mistura de intermediário Dll (2,0 g, 6,19 mmol), uma quantidade catalítica de paládio a 10% em carbono activado e etanol (60 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio, durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo para proporcionar o intermediário em bruto D12 (1,45 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional. 49
Descrição 13 4-Bromo-l-ciclopropilmetil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona (D13)
0 oxibrometo de fósforo (7,03 g, 24,5 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário D12 (2,60 g, 11,1 mmol) em DMF (50 mL) e a mistura foi aquecida a 110 °C, durante 1 hora. Depois de arrefecida num banho de gelo a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extracções com EtOAc, as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário Dl3 (1,38 g, 42%). 50
Descrição 14 4-Benziloxi-l-(4-trifluorometoxi-benzil)-lH-piridin-2-ona (D14)
0 l-bromometil-4-trifluorometoxibenzeno (3,32 g, 13,04 mmol) e carbonato de potássio (3,51 g, 25,46 mmol) foram adicionados a uma mistura de 4-benziloxi-lií-piridin-2-ona (2,5 g, 12,42 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a temperatura de refluxo durante 24 horas. Depois de arrefecida para a temperatura ambiente, foi filtrada através de terra de diatomáceas, os residuos sólidos foram lavados com metanol e os extractos orgânicos combinados foram evaporados in vacuo. O resíduo em bruto assim obtido, foi precipitado com DIPE para proporcionar o intermediário D14 (4,5 g, 96%) como um sólido branco. 51
Descrição 15 4-Benziloxi-3-cloro-l-(4-trifluorometoxi-benzil)-1H-piridin-2-ona (D15)
A N-Clorossuccinimida (1,68 g, 12,61 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário D14 (4,31 g, 11,47 mmol) em DMF (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o residuo sólido foi lavado com água (4 x 25 mL). O sólido em bruto foi lavado com DIPE para proporcionar o intermediário D15 (4,5 g, 95%) como um sólido branco.
Descrição 16 3-Cloro-4-hidroxi-l-(4-trifluorometoxi-benzil)-lJí-piridin-2-ona (D16)
O ácido bromidrico (0,1 mL) foi adicionado a uma mistura de intermediário D15 (4,5 g, 10,98 mmol) em ácido acético (20 mL) . A solução foi aquecida a 130 °C, durante 30 minutos sob 52 irradiação de microondas. Depois arrefecida para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHCC>3 até a solução alcançar um pH de aproximadamente 8. 0 sólido branco que precipitou foi recolhido por filtração e lavado com DIPE arrefecido para proporcionar o intermediário D16 (1,1 g, 31%).
Descrição 17 4-Bromo-3-cloro-l-(4-trifluorometoxi-benzil)-lfi-piridin-2-ona (D17)
O
0 oxibrometo de fósforo (1,05 g, 3,75 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário D16 (1,0 g, 3,13 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi aquecida a 115 °C, durante 4 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo em bruto foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHC03. A mistura foi extraída com DCM (3x5 mL), as fracções orgânicas foram secas (Na2SC>4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; éter dietílico como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D17 (0,21 g, 18%) como um óleo amarelo 53
Descrição 18 1' -Ciclopropilmetil-4-fenil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H, 1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (D18)
A 4-fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmol), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmol) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol), foram adicionados a uma solução de intermediário D3 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 mL) . A mistura reaccional foi aguecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL) e depois extraída com EtOAc (3x5 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-4% de metanol/DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D18 (0,33 g, 78%). 54
Descrição 19 1'-Butil-4-fenil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H,1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (D19)
A 4-fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmol), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmol) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário D6 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3x5 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e o solvente evaporado ín vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; 0-4% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D19 (0,38 g, 89%). 55
Descrição 20 1'-Ciclopropilmetil-2'-οχο-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-carbonitrilo (D20) JNJ-38818468
0 Cloreto de 4-ciano-4-fenilpiperidina (0,314 g, 1,41 mmol), acetato de paládio(II) (0,013 g, 0,059 mmol) terc-butóxido de sódio (0,347 g, 3,54 mmol) e BINAP (0,051 g, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário D3 (0,27 g, 1,18 mmol) em tolueno (5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi diluida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; amónia a 10% em metanol (7 M)/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o D20 (0,35 g, 87%) como um óleo amarelo claro. 56
Descrição 21 Éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-4-fenilpiperidina-l-carboxílico (D21)
0 2-bromobenzoato de metilo (1,816 mL, 12,936 mmol) (CAS N° 61094-6] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra-hidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (4 g, 12,936 mmol) (CAS N° 375853-82-0] (síntese descrita nos documentos WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (28 mL) e uma solução saturada aquosa de NaHC03 (24 mL). A solução resultante foi desgaseifiçada utilizando um fluxo de azoto e foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,747 g, 0,647 mmol) a essa solução. A reacção foi depois submetida a microondas num tubo selado a 140 °C, durante 5 minutos. A mistura arrefecida resultante da reacção foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi recolhido, seco sobre Na2S04 e concentrado in vacuo. A mistura em bruto da reacção foi depois purificada por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o D21 (4,04 g, 98%). 57
Descrição 22 Éster terc-butílico do ácido 4-(2-Fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)-3,6-di-hidro-2ií-piridina-l-carboxílico (D22)
0 4-bromo-3-fluorbenzoato de metilo (2,261 g, 9,702 mmol) (CAS n° 849758-12-9] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra-hidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (3 g, 9,702 mmol) (CAS N° 37585382-0] (síntese descrita no documento WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (21 mL) e uma solução saturada aquosa de NaHC03 (18 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada utilizando um fluxo de azoto e foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,561 g, 0, 485 mmol) a essa solução. A reacção foi depois submetida a microondas num tubo selado a 150 °C, durante 5 minutos. A mistura reaccional arrefecida resultante foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi recolhido, seco sobre Na2S04 e concentrado in vacuo. A mistura em bruto da reacção foi depois purificada por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o D22 (2,107 g, 65%). 58
Descrição 23 Éster terc-butílico do ácido 4-(2-Fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-l-carboxílico (D23)
Uma solução do intermediário D22 (2,81 g, 8,379 mmol) em metanol (120 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente, na presença de paládio a 10% sobre carvão activado (0, 588 g), até que a reacção estivesse completa. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para proporcionar o D23 (2,73 g, 97%) .
Descrição 24 Éster terc-butilico do ácido 4-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)fenil]-piperidina-l-carboxílico (D24)
Uma solução de brometo de metilmagnésio 1,4 M em tolueno/THF (17,339 mL, 24,274 mmol) foi adicionada, gota a 59 gota, a uma solução arrefecida (0 °C) do intermediário D23 (2,73 g, 8,091 mmol) em éter dietilico (150 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional resultante foi depois agitada a 50 °C, durante 2 horas. Após o arrefecimento em banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente terminada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e o solvente evaporado in vacuo para proporcionar o D24 (3,16 g, 100%).
Descrição 25 2-(3-Fluoro-4-piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D25)
Uma mistura do intermediário D24 (3,067 g, 7,852 mmol) e KOH (2,54 g, 45,268 mmol) em álcool isopropílico (13,5 mL) e água (27 mL) foi submetida a microondas num tubo selado a 180 °C durante 60 minutos. A mistura reaccional arrefecida resultante foi depois diluída com água e solução salina saturada e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e o solvente foi evaporado in vacuo . 0 resíduo foi tratado com diclorometano dando origem a um sólido que foi filtrado para proporcionar 1,03 g do intermediário D25 . 0 filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo assim obtido foi depois purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/(solução de NH3 a 7 N em MeOH) gradiente até 10% como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in 60 vacuo para proporcionar um segundo lote de 0,5 g de D25 (quantidade total- 1,53 g, 82%). P.F. 151 °C.
Descrição 26 Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-l-carboxílico (D26)
Uma solução do intermediário D21 (4,04 g, 12,729 mmol) em metanol (120 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente na presença de paládio a 10% sobre carvão activado (0,846 g) até que a reacção estivesse completa. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para proporcionar o D26 como um sólido branco (3,67 g, 90%). 61
Descrição 27 Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(l-hidroxi-l-metil-etil)-fenil-piperidina-l-carboxílico (D27)
Uma solução de brometo de metilmagnésio 1,4 M em tolueno/THF (17,443 mL, 24,421 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida (0 °C) do intermediário D26 (2,6 g, 8,14 mmol) em éter dietilico (150 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional resultante foi agitada a 45 °C, durante 2 horas. Após o arrefecimento num banho de gelo, a
mistura foi cuidadosamente terminada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo para proporcionar o D27 (2,77 g, 69%). 62
Descrição 28 2-(2-Piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (028)
Uma mistura de intermediário D27 (2,77 g, 5,636 mmol) e KOH (2,43 g, 43,357 mmol) em álcool isopropilico (13,5 mL) e água (27 mL) foi submetida a microondas num tubo selado a 180 °C, durante 60 minutos. A mistura reaccional arrefecida resultante foi depois diluída com água e solução salina saturada e extraída com diclorometano. O resíduo foi tratado com diclorometano dando origem a um sólido que foi filtrado. Rendimento: 0,737 g de intermediário D28. 0 filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/ (solução de NH3 7 N em MeOH) gradiente até 10% como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar um segundo lote de 0,306 g do intermediário D28 (quantidade total = 1,04 g, 84%). P.F. 219,5 °C. 63
Descrição 29 Éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-4-fenilpiperidina-l-carboxílico (D29)
0 dicarbonato de di-terc-butilo (2,95 g, 13,53 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (2 g, 11,28 mmol) em DCM (50 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido in vacuo, proporcionando o intermediário desejado D29 (3,12 g, 100%) como um produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 30 Éster terc-butilico do ácido 4-fluoro-4-fenilpiperidin-l-carboxílico (D30)
Uma (0,74 mL, solução de (dietilamino)trifluoreto de enxofre 5,67 mmol) em DCM seco (q.s.), foi adicionada a uma 64 solução de D29 arrefecida (-78 °C) (1,5 g, 5,4 mmol) em DCM seco (30 mL), sob atmosfera de N2. Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada a -78 °C, durante 1 hora, deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 (90 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, depois a camada orgânica foi separada. Após isto, foi adicionado o ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,2 g, 1,18 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, H20 e solução salina saturada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada in vacuo proporcionando o intermediário desejado D30 (1,48 g, 98%), como um produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 31
Cloridrato de 4-fluoro-4-fenilpiperidina (D31)
O D30 (1, 48 g, 5,29 mmol) foi dissolvido em HC1 4 N em dioxano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido. O produto em bruto foi triturado com éter dietilico e seco in vacuo para produzir o intermediário desejado D31 (1,10 g, 97%), como um cloridrato que foi utilizado sem purificação adicional 65
Descrição 32 1' -Butil-4-fluoro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,l'H-[1,4']bipiridinil-2-ona (D32)
0 D31 (0,2 g, 0,94 mmol), acetato de paládio (II) (0,009 g, 0,04 mmol) terc-butóxido de sódio (0,25 g, 2,58 mmol) e BINAP (0,037 g, 0,06 mmol), foram adicionados à solução agitada do intermediário D6 (0,20 g, 0,86 mmol) em tolueno (5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C durante 16 horas num tubo selado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 10% de amónia em metanol (7 N)/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar D32 (0,21 g, 87%) como um óleo amarelo pálido.
Descrição 33 4-Benziloxi-3-bromo-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (D33)
Q
Uma solução do intermediário Dl (3,0 g, 11,7 mmol) e N-bromossuccinimida (2,09 g, 11,7 mmol) em DCM (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo proporcionando o D33 (3,56 g, 91%).
Descrição 34 4-Benziloxi-3-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (D34)
O NaHC03 (1,0 g, excesso), ácido ciclopropilborónico (0,74 g, 8,93 mmol), carbonato de potássio (1,23 g, 8,93 mmol) e 67 complexo de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio(II)-DCM (0,36 g, 0,45 mmol), foram adicionados a uma solução do intermediário D10 (1,0 g, 2,98 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) . A mistura resultante foi aquecida a 175 °C, durante 20 minutos sob irradiação de microondas e, após isto, foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo proporcionando o D34 (0,6 g, 69%).
Descrição 35 3-Ciclopropil-l-ciclopropilmetil-4-hidroxi-lH-piridin-2-ona (D35)
Uma mistura de intermediário D34 (1,0 g, 3,38 mmol) e uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão activado em etanol (150 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo para proporcionar o intermediário D35 (0,69 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional 68
Descrição 36 4-Bromo-3-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (D36)
O B r O oxibrometo de fósforo (2,4 g, 8,28 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário D35 (0, 85 g, 4,14 mmol) em DMF (60 mL) e a mistura foi aquecida a 110 °C, durante 1 hora. Após o arrefecimento num banho de gelo, a solução foi dividida entre água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário D36 (0,99 g, 89%). 69
Descrição 37 Ácido 4-(1'-Ciclopropilmetil-2’-oxo-3,4,5,6,1',2'-hexa- hidro-2íí- [ 1, 4' ] bipiridinil-4-il)-benzóico (D37)
0 éster metílico do ácido 4-piperidin-4-ilbenzóico (0,40 g, 1,81 mmol), acetato de paládio (II) (0,015 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,44 mmol) e BINAP (0,06 g, 0,096 mmol), foram adicionados a uma solução agitada do intermediário D3 (0,31 g, 1,37 mmol) em tolueno (10 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e depois filtrada através de terra de diatomáceas, após o que o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo em bruto foi tratado com uma mistura de DCM/metanol e depois filtrado. O filtrado foi evaporado até à secura in vacuo, para proporcionar o produto em bruto D37 (0,48 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional. 70
Descrição 38 Éster metílico do ácido 4-(l'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-3,4,5, 6,1',2'-hexa-hidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-benzóico (D38)
Uma mistura do intermediário D37 (0,43 g, 1,23 mmol) , DBU (0,18 g, 1,23 mmol), carbonato de dimetilo (4,5 mL, excesso, 93 mmol) e acetonitrilo (5 mL), foi aquecida a 160 °C, durante 20 minutos sob irradiação de microondas. A mistura em bruto arrefecida foi diluida com água e foi adicionado EtOAc, após o que a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar D38 (0,19 g, 38%). 71
Descrição 39 1'-Ciclopropilmetil-4-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H, 1Ή- [1,4' ]bipiridinil-2 '-ona (D39)
Uma solução de brometo de metilmagnésio 1,4 M em tolueno/THF (1,12 mL, 1,57 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida (0 °C) do intermediário D38 (0,19 g, 0,52 mmol) em THF (20 mL), sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional resultante foi agitada a 45 °C, durante 2 horas. Após o arrefecimento num banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente terminada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois foi extraida com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e o solvente evaporado in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; 0-5% de metanol/DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar D39 (0,077 g, 40%) como um óleo. 72
Exemplo 1 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H, 1Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (El)
Uma solução do intermediário D18 (0,2 g, 0,65 mmol) e N-clorossuccinimida (0,09 g, 0,65 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo e o sólido resultante foi recristalizado a partir do éter dietílico para proporcionar o composto El (0,10 g, 47%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 170,8 °C. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,35-0, 42 (m, 2H), 0,57- -0,64 (m 2H), 1,19- -1,33 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,64-2,76 (m, 1H) 2,85-2,99 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 4H), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,19-7,29 (m, 4H), 7,29-7,38 (m, 2H). 73
Exemplo 2 1' -Butil-3' -cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 Ή-[1,4’]bipiridinil-2’-ona (E2)
Uma solução do intermediário D19 (0,43 g, 1,40 mmol) e N-clorossuccinimida (0,19 g, 1,40 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo e o sólido resultante foi recristalizado a partir do éter dietilico para proporcionar o composto E2 (0,39 g, 82%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 149,4 °C. RMN de 1 H (400 MHz, COCI3) δ PPm 0,95 (t , J= =7,3 Hz, 3H), 1,31 -i, 42 (m, 2H), 1, 68-1,78 (m, 2H), 1, 85-1 ,98 (m, 4H), 2,64 -2, 73 (m, 1H), 2 ,87 -2,96 (m , 2H) , 3,82 (br d, J= =12,1 Hz, 2H) , 3, 93 (t, J=7,3 1 Hz, 2H), 6, 03 (d , J=7, 6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 7,19-7, 28 (m, 3H), 7,29- -7,37 l ;m, 2H) 74
Exemplo 3 3'-Bromo-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H, 1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E3)
A N-Bromossuccinimida (0,145 g, 0,82 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário D18 (0,25 g, 0,82 mmol) em DCM (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-3% de metanol/DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E3 (0,20 g, 64%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 150 °C. RMN de :Η (500 MHz, OMSQ -d6) δ ppm O co 0^ 1 O O (m, 2H), 0,44- O LO O (m, 2H) , 1,16- 1, 26 (m, 1H), 1, 77 (qd, J=12 ,38, 3,61 Hz, 2H), 1,88 (br d, d = 12,1 Hz, 2H) , 2,68 -2,78 (m, 1H) , 2,91 (br t, J=11 ,9 Hz, , 2H) 3,69 (br d, J=12,1 Hz, 2H), 3, 74 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 6,21 (d, J=7, 5 Hz, 1H) , 7,19- -7, 25 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,69 (d, J =7,5 : Hz, 1H) . 75
Exemplo 4 1'-Ciclopropilmetil-4-fenil-3'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,l'H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E4)
A 4-Fenilpiperidina (0,33 g, 2,02 mmol) , acetato de paládio(II) (0,012 g, 0,05 mmol), terc-butóxldo de sódio (0,24 g, 2,52 mmol) e BINAP (0,05 g, 0,08 mmol), foram adicionados a uma solução do intermediário D13 (0, 3 g, 1,01 mmol) em tolueno (7 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado, após as quais foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-4% de metanol/DCM como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E4 (0,11 g, 31%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 177,2 °C. RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,33-0 ,38 (m, 2H) , O 1 LO o 50 (m ., 2H), 1,13- -1,22 (m, 1H) , 1, 64 -1,75 (m, 2H), 1, 84 (br d, J= 11,0 Hz , 2H) ! , 2,72 -2,80 (m, 1H), 3, 14 (br t, J =12, 1 Hz, 2H), 3, 59 (br d, J= =13,0 Hz, 2H), 3, 65 (d, J= :7,2 Hz, 2H) , 6,21 ( d, J= 7, S Hz, 1H), 7,19- -7,23 m, 1H), 7,24-7, 29 (m, 2H), 7,29-7, 34 (m, 2H), 7,73 (d, J=7, 8 Hz, 1H) . 76
Exemplo 5 3'-Cloro-4-fenil-l(4-trifluorometoxibenzil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H, 1 'Jí-[1,4' ]bipiridinil-2'-ona (E5)
Uma mistura do intermediário D17 (0,2 g, 0,52 mmol), 4-fenilpiperidina (0,1 g, 0,62 mmol), acetato de 2-(2'-Di-terc-butilfosfina)bifenilpaládio (II) (0,01 g, 0,026 mmol) e fosfato de potássio (0,23 g, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), foi agitada a 90 °C, durante 35 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado até à secura após a lavagem com mais 1,4-dioxano. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; heptano/éter dietilico 1:1 como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E5 (0,075 g, 31%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 168,6 °C. RMN de :Η (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1, 83-1,98 (m, 4H) , 2,65-2,75 (m, 1H) , 2, 89- -2,98 (m, 2H), 3,84 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H) , 6,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 7,15- 7,28 (m, 5H), 7,29-7,40 (m, 4H). 77
Exemplo 6 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-2'-οχο-4-fenil-3,4,5,6,1', 2' -hexa-hidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-carbonitrilo (E6)
Uma solução do intermediário D20 (0,35 g, 1,03 mmol) e N-clorossuccinimida (0,14 g, 1,03 mmol) em DCM (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com solução salina saturada, seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; amónia a 10% em metanol (7 N)/DCM como o eluente) e ainda purificada por HPLC preparativa. As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E6 (0,17 g, 47%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 173,7 °C. RMN de (400 MHz, DMSO- -d6) δ PPm 0,17- oo Csl O (m, 2H) , 0 ,26-0,33 (m, 2H), 0,97- •1,09 (m, 1H) , 1,91- -2,02 (m, 2H), 2,11 (br d, J=12 ,9 Hz, , 2H) 2,98 (br t, J= =12,4 Hz, 2H) , 3,54- -3,63 (m, 4H), 6,14 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 7,20- 7,26 (m, 1H), 7,27- -7,35 (m, 2H), 7,40 -7, 44 (m, 2H) , 7, ,52 (d, J=7 ,4 Hz , 1H) , 78
Exemplo 7 1'-Butil-3-cloro-4-fluoro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,l'H-[1,4']bipiridinil-2-ona (E7) o
F
Uma solução do intermediário D32 (0,21 g, 0,66 mmol) e N-clorossuccinimida (0,08 g, 0,66 nmol) em DCM (30 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com solução salina saturada, seca (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; 10% de amónia em metanol (7 M)/DCM como o eluente) e ainda purificado por HPLC preparativa. As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E7 (0,065 g, 27%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 136,7 °C. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7, 4 Hz, 3H) , 1,21-1,32 (m, 2H) , 1,54-1, 64 (m, 2H), 2,03 (t, J=ll,8 Hz, 2H), 2.16 (td, J=13,9, 4,6 Hz, 1H) , 2,26 (td, J= 13,6, 4,6 Hz, 1H) , 3.17 (dd, J= 12,3, 11,1 Hz, 2H), 3,54-3, 64 (m, 2H), 3,87 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,26 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7, 32-7, 38 (m, 1H) , 7,42 (t, J=7, 4 Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1H) . 79
Exemplo δ 3'-Ciclopropil-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 Ή—[1,4']bipiridinil-2'-ona (E8)
A 4-Fenilpiperidina (0,22 g, 1,34 mmol), acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,034 mmol), terc-butóxido de sódio (0,16 g, 1,68 mmol) e BINAP (0,032 g, 0, 05 mmol), foram adicionados a uma solução do intermediário D36 (0,18 g, 0,67 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 16 horas num tubo selado, após o que foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3x5 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-4% de metanol/DCM como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto E8 (0,18 g, 77%) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 201,9 °C. RMN de XH (500 MHz, OMSO -d6) δ ppm 0,30-0,35 (m, 2H) 0, 41- -0, 47 (m, 2H), 0, 74- -0,80 (m, 2H), o, 86- 0, 92 (m, 2H), 1, 11- -1,21 (m, 1H), 1, 60- -1,67 (m, 1H), 1, 73- -1, 89 (m, 4H), 2,63 -2,72 (m, 1H), 2,87 (br t, J=ll, 1 Hz, 2H), 3 ,57-3 , 65 (m, 4H), 6,07 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7,19 -7,24 (m, 1H), 7,26- -7,37 (m, 4H), 7,46 (d, 80 J=7,5 Hz, 1H).
Exemplo 9 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E9)
Uma solução do intermediário D39 (0,077 g, 0,21 mmol) e N-clorossuccinimida (0,03 g, 0,21 mmol) em DCM (8 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura em bruto foi lavada com uma solução saturada de NaHC03, depois foi extraida com DCM, as fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 0-5% de metanol/DCM como o eluente). Foi efectuada uma segunda cromatografia (sílica gel; DCM/EtOAc a 1:1 e, finalmente, 100% de EtOAc como o eluentes). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo e o sólido resultante foi recristalizado a partir de éter dietílico para proporcionar o composto E9 (0,06 g, 71%) como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,35-0,41 (m, 2H), 0,56-0,64 (m, 2H), 1,19-1,30 (m, 1H) , 1,59 (s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,85-1,99 (m, 4 H), 2, 65-2, 76 (m, 1H), 2, 87-2, 97 (m, 2H), 3, 78-3, 87 (m, 81 7,45 (d, 4Η), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H) J=8,3 Hz, 2H).
Exemplo 20 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-(2-fluoro-etoxi)-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H, 1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E20)
Uma solução do composto E31 (0,164 g, 0,46 mmol) em 1.2- dimetoxietano (3 mL), foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de hidreto de sódio (0,023 g, 0,58 mmol) em 1.2- dimetoxietano (0,5 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e, subsequentemente, foi adicionada uma solução de tosilato de 2-fluoroetila [CAS: 383-50-6] (0,222 g, 1 mmol) em 1.2- dimetoxietano (1 mL). A mistura reaccional foi submetida a
microondas num tubo selado a 180 °C, durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada uma quantidade adicional de hidreto de sódio (0, 023 g, 0,58 mmol). A mistura foi aquecida a 180 °C, durante 20 minutos sob irradiação de microondas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado primeiro por 82 cromatografia em coluna (sílica gel; eluente: DCM/EtOAc de 100/10 a 90/10). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vácuo para proporcionar o composto E20 (0,041 g, 18%) . RMN de XH (400 MHz , CDCI 3) δ ppm 0,36-0, 40 (m, 2H), , 0,58- -0,62 (m, 2H) , 1, , 22 -1,28 (m , 1H), 2, 12-2 ,21 (m, 4H), 3,27 -3,36 (m, 4H) , 3,57 (br d, J= =12, 1 Hz, 2H) , 3, 80 (d, J=7, 2 Hz, 2H), 4 ,51 (dm, J=4 7 ,7 Hz , 2H) , 6, .08 (d, , J= 7,5 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7,29 -7, 32 (m, : 1H) , 7,37- 7, 41 (m, 2H), 7( ,44-7,46 (m , 2H) .
Exemplo 21 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fluorometil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2Jí, 1 Ή[ 1, 4' ]bipiridinil-2' -ona (E21)
O (Dietilamino)trifluoreto de enxofre (0,046 mL, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida (- 78 °C) de composto E30 (0,119 g, 0,32 mmol) em DCM (1 mL). A mistura reaccional foi agitada a -78 °C, durante 3 horas e depois durante mais 2 horas a 0 °C. Subsequentemente, foi adicionado mais (dietilamino)trifluoreto de enxofre (0,046 mL, 0,35 mmol) e a mistura foi ainda agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionado Na2C03 (solução aquosa saturada) e a mistura foi diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e 83 evaporada até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; eluente: DCM/EtOAc de 100/0 a 80/20). As fracções desejadas foram recolhidas, evaporadas in vacuo e finalmente secas por congelamento para proporcionar o composto E21 (0,019 g, 16%) como uma espuma branca. RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,33-0, 40 (m, 2H) , 0,52-0,65 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 1H), 1, 74-1, 96 (m, 4H) , 2,96 (d, J=22,7 Hz, 2H), 3,06 (dt, J=ll,6, 3,7 Hz, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,01 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 6H) .
Exemplo 22 1'-Butil-3'-cloro-4-hidróximetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2ií, 1 Ή- [ 1,4 ' ] bipiridinil-2' -ona (E22)
OH A 4-Hidroximetil-4-fenilpiperidina (0,172 g, 0,9 mmol), acetato de paládio(II) (0,007 g, 0,03 mmol), carbonato de césio (0,391 g, 1,2 mmol) e Xantphos (0,035 g, 0,06 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D9 (0,2 g, 0,6 mmol) em trifluorometilbenzeno (2 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C, durante 24 horas num tubo selado, após as quais foi arrefecida até à temperatura ambiente. Subsequentemente, foi diluída com DCM, H20 (5 mL) e extraída com EtOAc (3x5 mL) . A mistura foi filtrada através de terra de 84 diatomáceas e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 produto em bruto foi purificado primeiro por cromatografia em coluna (sílicagel; eluente: DCM/EtOAc de 90/10 a 0/100) e depois por HPLC de fase reversa. As fracções desejadas foram recolhidas, evaporadas in vacuo e finalmente secas por congelamento para proporcionar o composto E22 (0,041 g, 18%) como uma espuma branca. RMN de (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,93 (t, J= -1,3 Hz, 3H) , 1,13 (br t, J=6 ,7 Hz, 1H) , 1,28-1 ,40 (m, 2H) , 1,64-1 ,75 (m, 2H), 1,98 -2, 08 (m, 2H) , 2,31-2 ,40 (m, 2H), 2,98-3 ,10 (m, 2H), 3, 41 -3, 51 (m, 2H), 3,63 (d, J= 6,5 Hz , 2H) , 3,90 (t, J=7, 3 Hz, 2H) , 5, 92 (d, J=7,J 5 Hz, 1H) , 7 ,04 (d , J=7, ,5 Hz, 1H) , 7,27- 7,33 (m, 1H) , 7 ,36- 7,46 (m, 4H) .
Exemplo 28 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-3,4,5, 6-tetra-hidro-2ií, 1 Ή-[1, 4 ' ]bipiridinil-2 '-ona (E28)
Uma mistura de intermediário D9 (0,254 g, 0,76 mmol), intermediário D28 (0,2 g, 0,912 mmol) e diisopropiletilamina
(0,199 mL, 1,114 mmol) em acetonitrilo (11 mL), foi aquecida a 180 °C, durante 5 minutos sob irradiação de microondas. A mistura em bruto arrefecida foi evaporada in vacuo. O resíduo em 85 bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/EtOAc/MeOH como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo. 0 resíduo sólido obtido foi tratado com éter diisopropílico. 0 sólido foi filtrado para proporcionar o composto E28 (0,183 g, 61%). P.F. 182 °C. RMN de (400 MHz, CDC13) δ ppm 0 /95 (t, J= =7,3 Hz, 3H), 1,32- -i, 42 (m, 2H), 1,70 (s, 6H), 1, 71 -1,77 (m, 2H), 1, 79 (S, 1H), 1, . 82- 1,90 (m, 2H), 1,91 -2,05 (m, 2H), 2,88- -2,98 (m, 2H), 3, 76- -3, 87 (m, 3H), 3,93 (t, J=7, 3 Hz, 2H), 6,03 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7, 11 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7,16 (td, J=7, 8, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (td, J= =7, 4 / 1/ 4 Hz, 1H), 7, 41 (dd, J=7, 7, 1, 6 Hz, 1H), 7, 42 (dd, J=7, ( 5, 1/7 Hz, 1H) .
Exemplo 29 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-3,4,5, 6-tetra-hidro-2Jí, 1 Ή-[ 1,4' ]bipiridinil-2' -ona (E29)
Uma mistura do intermediário D9 (0,261 g, 0,781 mmol), intermediário D25 (0,223 g, 0,938 mmol) e diisopropiletilamina (0, 204 mL, 1,172 mmol) em acetonitrilo (11 mL), foi aquecida a 180 °C, durante 5 minutos sob irradiação de microondas. A 86 mistura em bruto arrefecida foi evaporada in vacuo. 0 resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo. 0 resíduo sólido obtido foi tratado com éter diisopropilíco. 0 sólido foi filtrado para proporcionar o composto E29 (0,239 g, 73%). P.F. 150,5 °C. RMN de (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,31-1,43 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1, 68-1, 76 (m, 2H), 1,77 (s, 1H), 1,87-1,96 (m, 4H), 2,86-2,98 10 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,81 (br o, J=12,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,03 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,16-7,25 (m, 3H) .
Exemplo 32 l-butil-3-cloro-4- {1Ή, 3Jí-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidinil]-1'-il)piridin-2(1H)-ona (E32)
Uma mistura de intermediário D9 (0,15 <3' 0,45 mmol), 3H-espiro[2-benzofurano -1,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e diisopropiletilamina ( 0,097 mL, 0,056 mmol) em acetonitrilo (4 mL), foi aquecida a 180 °C, durante 5 minutos sob irradiação 87 de microondas. A mistura em bruto arrefecida foi evaporada in vacuo. 0 residuo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como o eluente). As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo. 0 residuo sólido obtido foi tratado com éter diisopropilico. 0 sólido foi filtrado para proporcionar o composto E32 (0,14 g, 84%) . RMN de 1 H (400 MH: Z, CDC13) 1 δ ppm 0, , 95 (t, J=7, 3 Hz, 3H), 1,30 -1, 43 (m, 2H) , i ,67 -1, 79 (m, 2H), 1, 85 (dd, J=13,8, 2,20 Hz, 2H) , 2,12 (dt, , J =13 ,0, 4,7 25 Hz, 2H), 3, 25 (dt, J=12,4, 2,31 Hz, 2H), 3,57 -3, 68 (m, 2H), 3, 94 (t, J=71 , 3 Hz , 2H), 6,06 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 7, 12 (d, J=7, 4 Hz , 1H), 7 ,16- -7,34 (m, 7H) r
Exemplo 33 l-butil-3-cloro-4-(1 Ή-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidinil]-1'-il)piridin-2(1H)-ona (E33)
Uma mistura do intermediário D9 (0,15 g, 0,45 mmol), espiro[l-benzofurano-3,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e diisopropiletilamina (0,097 mL, 0,056 mmol) em acetonitrilo (4 mL), foi aquecida a 180 °C, durante 5 minutos sob irradiação de microondas. A mistura em bruto arrefecida foi evaporada 88 in vacuo. Ο resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como o eluente) . As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas in vacuo. 0 resíduo sólido obtido foi tratado com éter diisopropílico. 0 sólido foi filtrado para proporcionar o composto E33 (0,116 g, 84%) . RMN de 1 H (500 MHz, CDC13) δ ppm o, 95 (t, C_| II Hz, 3H) , 1, 30- -1, 43 (m, 2H), 1,66-1,79 (m, 2H), 1 , 86 (d, J=13,3 Hz, 2H), 2, 05- -2,19 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3 ,68 (d, J=12,7 Hz, 2H), 3, 94 (t, J=7, 4 Hz, , 2H) , 4,44 (s, 2H) r 6,01 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 6, 83 (d, J=7, 8 Hz, , 1H) , 6,92 (t, J=7 ,4 Hz, 1H) / 7,07 -7,24 (m, 3H) . Os compostos E10, Eli, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E23, E24, E25 e E26 foram preparados de acordo com o processo de reacção descrito no Exemplo 1. O composto E27 foi preparado de acordo com o processo de reacção descrito no Exemplo 9. O composto E30 e o composto E31 foram preparados de acordo com o processo de reacção descrito no Exemplo 22.
Dados Físico-químicos LCMS-Processo geral A determinação por HPLC foi realizada utilizando um HP 1100 de Agilent Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com desgaseificador, um recipiente para amostras 89 automático, um forno de coluna, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna, como especificado nos métodos respectivos abaixo. 0 fluxo a partir da coluna foi dividido com um espectrómetro de MS. 0 detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletrovaporização. 0 azoto foi utilizado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição dos dados foi realizada com o software MassLinx-Openlinx. Método de LCMS: Para todos os exemplos, excepto para os exemplos E5, E18, E25, E27, E28, E29, E30, e E31, foi utilizado o método que se segue.
Além do processo geral: a HPLC de fase reversa foi realizada num cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com um caudal de 1 mL/min, a 60 °C. As condições do gradiente utilizadas são: 90% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 5% de B (acetonitrilo), 5% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injecção de 2 pL. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pelo varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos, utilizando um tempo de residência de 0,1 segundos. A tensão da agulha capilar foi 2,5 kV e a tensão do cone foi 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração da massa de bloqueio. 90 Método de LCMS: Este método foi utilizado para os exemplos E5 e El8.
Além do processo geral: A HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna de ACE-C18 (3,0 pm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, com um fluxo de 1.5 mL/min, a 40°C. As condições do gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6.5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injecção de 5 pL. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pelo varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundo, utilizando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a tensão do cone foi 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração da massa de bloqueio. Método de LCMS: este método foi utilizado para o exemplo E25
Além do processo geral: A HPLC de fase reversa foi realizada num cartucho XDB-C18 (1,8 um, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com um caudal de 0,8 mL/min, a 60 °C. As condições do gradiente utilizadas são: 90% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 10% de B (mistura de Acetonitrilo/Metanol, 1/1), a 100% de B em 6,0 minutos, mantidos durante 6,5 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,0 minutos até 9,0 minutos. Volume da injecção de 2 pL. Os espectros de massa de baixa resolução (detector SQD; quadrupolo) foram adquiridos apenas no modo de 91 ionização positivo pelo varrimento de 100 a 1000 em 0,1 segundos, utilizando um atraso entre canais de 0,08 segundo. A tensão da agulha capilar foi 3 kV e a tensão do cone foi 20 V. Método de LCMS: este método foi utilizado para o exemplo E27
Além do processo geral: A HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna Sunfire-Cl8 (2,5 um, 2,1 x 30 mm) de
Waters, com um caudal de 1,0 mL/min, a 60 °C. As condições do gradiente utilizadas são: 95% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio + 5% de acetonitrilo), 2,5% de B (acetonitrilo), 2,5% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, mantidas até 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,3 minutos até 9,0 minutos. Volume de injecção de 2 μΐ. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos pelo varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos, utilizando um tempo de residência de 0,3 segundos. A tensão da agulha capilar foi 2,5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração da massa de bloqueio. Método de LCMS: este método foi utilizado para os exemplos E28, E29, E32, e E33
Além do processo geral: A HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna BEH-C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm) de Waters, com um caudal de 0,8 mL/min a 60 °C sem dividir com o detector 92 de MS. As condições do gradiente utilizadas são: 95% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (mistura de acetonitrilo/metanol, 1/1), a 20% de A, 80% de B em 4,9 minutos, a 100% de S em 5,3 minutos, mantidas até 5,8 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 6,0 minutos até 7,0 minutos. Volume de injecção de 0,5 pL. Os espectros de massa de baixa resolução (detector de SQD; quadrupolo) foram adquiridos pelo varrimento de 100 a 1000 em 0,1 segundos, utilizando um atraso entre canais de 0,08 segundos. A tensão da agulha capilar foi 3 kv. A tensão do cone foi 20 V para o modo de ionização positivo e 30 V para o modo de ionização negativo. Método de LCMS: este método foi utilizado para os exemplos E30 e E31
Além do processo geral: HPLC de fase reversa foi realizada num cartucho XDS-C18 (1,8 um, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma caudal de 1 mL/min, a 60 °C. As condições do gradiente utilizadas são: 90% de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 5% de S (acetonitrilo), 5% de C (metanol), mantidas a 0,2 minuto, a 50% de S, 50% de C em 3,5 minutos, mantidas até 3,65 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 3,8 minutos até 5,0 minutos. Volume de injecção de 2 pL. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos pelo varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos, utilizando um tempo de residência de 0,3 segundos. A tensão da agulha capilar foi 2,5 kv para o modo de ionização positivo e 2,9 kv para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração da massa de 93 bloqueio .
Pontos de Fusão
Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos num dispositivo Mettler FP62. Os pontos de fusão foram determinados com um gradiente de temperatura de 3 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi 300 °C. O ponto de fusão foi lido a partir de um ecrã digital e foi obtido com incertezas experimentais que estão normalmente associadas a este método analítico.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
Os espectros de RMN de 1H foram registados em ambos os espectrómetros Bruker DPX400 ou Bruker AV-500 que operam a 400 e 500 MHz, respectivamente. Todos os desvios químicos relatados (δ) são expressos em ppm relativamente ao tetrametilsilano. A Tabela 1 mostra os compostos da Fórmula (I) que foram preparados de acordo com um dos exemplos acima. 94
Tabela 1:
95 (continuação)
96 (continuação)
97
Tabela 2:
Ar
373 3.68 373 13.67
D. Exemplos Farmacológicos
Os compostos proporcionados na presente invenção são moduladores alostéreos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potenciar as respostas de glutamato pela ligação a um local alostéreo, outro que não o local de ligação do glutamato. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando os compostos de Fórmula (I) estão presentes. Espera-se que os compostos de Fórmula (I) tenham seu efeito, substancialmente, em mGluR2 em virtude da sua capacidade de intensificar a função do receptor. 0 comportamento dos moduladores alostéreos positivos testados em mGluR2 utilizando o método de ensaio de ligação de [35S]GTPyS descrito abaixo e que é adequado para a identificação de tais compostos e, mais particularmente, os compostos de acordo com a Fórmula (I), são mostrados na Tabela 3. 98
Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS 0 ensaio de ligação de [35S]GTPyS é um ensaio à base de membrana funcional utilizado para estudar a função do receptor (GPCR) ligado à proteína G através do qual é determianda a incorporação de uma forma não hidrolisável de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, marcada com 35S de emissão de gama). A subunidade α da proteina G catalisa a troca de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) e mediante a activação do GPCR por um agonista, o [35S]GTPyS torna-se incorporado e não pode ser clivado para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade de incorporação de [35S]GTPyS radioactivo é a medida directa da actividade da proteina G e, deste modo, pode ser determinada a actividade do agonista. Os receptores de MGluR2 são apresentados como sendo, de um modo preferido, ligados à proteina Gal, uma ligação preferida para este método e, deste modo, é amplamente utilizado para estudar a activação do receptor de receptores de mGluR2 tanto nas linhas celulares recombinantes como em tecidos (Schaffhauser et al., 2003, Pinkerton et ai., 2004, Mutel et al. (1998) Journal of Neurochemistry. 71: 2558-64; Schaffhauser et al., (1998) Molecular Pharmacology 53: 228-33). É aqui descrita a utilização do ensaio de ligação de [35S]GTPyS utilizando as membranas das células transfectadas com o receptor de mGluR2 humano e adaptado de Schaffhauser et al., ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para a detecção das propriedades de modulação alostérea positiva (PAM) dos compostos desta invenção. 99
Preparação da Membrana
As células de CHO foram cultivadas até à pré-confluência e estimuladas com butirato a 5 mM durante 24 horas, antes da lavagem em PBS e depois recolhidas por raspagem no tampão de homogeneização (tampão de Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, 4 °C) . Os lisados de células foram homogeneizados ligeiramente (15 s) utilizando um homogeneizador ultra-turrax. O homogenato foi centrifugado a 23500 x g durante 10 minutos e o sobrenadante foi descartado. O sedimento foi ressuspenso em Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 e centrifugado novamente (30000 x g, 20 min, 4 °C) . O sedimento final foi ressuspenso em HEPES 50 mM, pH 7,4 e armazenado a -80 °C em aliquotas apropriadas antes da utilização. A concentração da proteina foi determinada pelo método de Bradford (Bio-Rad, USA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de Ligação de [35S]GTP)yS A determinação da actividade de modulação alostérea positiva de mGluR2 dos compostos de teste na membranas que contêm mGluR2 humano foi realizada utilizando membranas congeladas que foram descongeladas e homogeneizados ligeiramente antes da pré-incubação em microplacas de 96 poços (15 pg/poço de ensaio, 30 minutos, 30 °C) no tampão de ensaio (HEPES a 50 mM pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 3 mM, GDP a 50 μΜ, 10 pg/mL de saponina,) com concentrações crescentes de modulador alostéreo positivo (de 0,3 nM a 50 μΜ) e ou uma concentração minima predeterminada de glutamato (ensaio de pam), ou nenhum glutamato adicionado. Para o ensaio de PAM, as membranas foram pré-incubadas com glutamato em concentração EC2s, isto é, uma concentração que proporciona 25% da resposta máxima de glutamato 100 e está de acordo com os dados publicados (Pin et al., (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Após a adição de [35S]GTPyS (0,1 nM, t.c.) para alcançar um volume de reacção total de 200 pL, as microplacas foram agitadas ligeiramente e ainda incubadas para permitir a incorporação de [35SjGTPyS na activação (30 minutos, 30 °C) . A reacção foi interrompida pela filtração a vácuo rápida sobre placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro GF/B de 96 poços Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, EUA) utilizando um colector de células de placa de 96 poços (Filtermate, Perkin-Elmer, EUA) e depois pela lavagem três vezes com 300 pL de tampão de lavagem arrefecido com gelo (Na2PO4.2H20 10 mM, NaH2P04.H20 a 10 mM, pH = 7,4). Os filtros foram depois secos ao ar e foram adicionados 40 pL de cocktail de cintilação liquida (Microscint-O) a cada poço e o [35S]GTPyS ligado à membrana foi determinado num leitor de cintilação de placas de 96 poços (Top-Count, PerkinElmer, EUA). A ligação de [35S]GTP)'S não-especifica é determinada na presença de GTP 10 pM frio. Cada curva foi realizada, pelo menos, uma vez utilizando a amostra em duplicado por ponto de dados e para 11 concentrações.
Análise dos Dados
Foram geradas as curvas de resposta à concentração dos compostos representativos da presente invenção na presença de EC25 adicionada de agonista de mGluR2 glutamato para determinar a modulação alostérlca positiva (PAM), utilizando o programa Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, EUA). As curvas foram ajustadas a uma equação logística de quarto parâmetros (l=fundo + (Topo-fundo)/(1 + 10Λ/1((LogEC50-X)*inclinação de topo) permitindo a determinação dos valores de ΕΟ50. A EC50 é a concentração de um composto que causa uma potenciação de metade 101 da resposta máxima de glutamato. Isto é calculado pela subtração das respostas máximas de glutamato na presença de uma concentração completamente saturada de um modulador alostéreo positivo da resposta de glutamato na ausência de um modulador alostéreo positivo. A concentração proporcionando o efeito meio máximo é depois calculada como ec50.
Tabela 3. Dados Farmacológicos para os Compostos de acordo com a Invenção.
Todos os compostos foram testados na presença do agonista de mGluR2, glutamato numa concentração de EC2s predeterminada, para determinar a modulação alostérea positiva (GTP)YS-PAM). Os valores apresentados são as médias de valores em duplicado de 11 curvas de resposta à concentração, a partir de, pelo menos, uma experiência. Todos os compostos testados mostraram um valor de PEC50 (-logECso) de mais do que 5,0, de 6,05 a 7,20. O erro de determinação de um valor de pEC5o para uma experiência única é estimado como sendo cerca de 0,3 unidades log. N° do composto GTPgS-hR2 PAM pEC50 1 6,53 2 6, 74 3 6, 88 4 6, 45 5 6, 90 6 6,34 7 6,62 8 6, 04 9 6,57 10 6, 88 102 (continuação) N° do composto GTPgS-hR2 PAM pEC50 11 7, 11 12 7, 03 13 6,64 14 6, 92 15 7, 00 16 7, 12 17 6,57 18 7, 20 19 6, 71 20 6, 91 21 6,25 22 6, 05 23 6,58 24 6, 91 25 6, 83 26 6, 41 27 6,46 28 7, 06 29 6, 88 30 nd 31 nd 32 nd 33 nd nd = não determinado E. Exemplos da Composição destes "Ingrediente activo" como utilizado ao longo 103 refere-se a um composto final da fórmula (I) receitas para a formulação da exemplos sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoquimicamente isoméricas.
Os exemplos tipicos de invenção são como se segue: 1. Comprimidos
Ingrediente activo Fosfato de dicálcio Lactose Talco
Estearato de magnésio Amido de batata aos seus aos seus solvatos e às formas 5 a 50 mg 20 mg 30 mg 10 mg 5 mg ad 200 mg
Neste exemplo, o ingrediente activo pode ser substituído com a mesma quantidade de qualquer dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular com a mesma quantidade de qualquer dos compostos exemplificados. 2. Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para a administração oral de modo que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos activos, 50 mg de carboximetilcelulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. 104 3, Injectável
Uma composição parentérica é preparada pela agitação de 1,5% em peso de ingrediente activo da invenção em 10% em volume de propilenoglicol em água. 4. Unguento
Ingrediente activo Álcool estearilico Lanolina Petróleo branco Água 5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g ad 100 g
Neste exemplo, o ingrediente activo pode ser substituído com a mesma quantidade de qualquer dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular com a mesma quantidade de qualquer dos compostos exemplificados.
As variações razoáveis não devem ser consideradas como um afastamento do âmbito da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode variar de muitos modos pelos especialistas na técnica.
Lisboa, 4 de Fevereiro de 2011 105

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a fórmula (I)
    / R3 (0 ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é alquiloCi_6; ou alquiloCi_3 substituído com cicloalquiloCi-3, fenilo, ou fenilo substituído com halo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo; R2 é halo, trifluorometilo, alquiloCi_3 ou ciclopropilo; R3 é hidrogénio, fluoro, hidroxilo, hidroxialquiloCi_3, hidroxialquilCi_3oxilo, f luoroalquiloCi_3, fluoroalquilCi_3oxilo ou ciano; e Ar é fenilo não substituído; ou fenilo substituído com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, halo, alquiloCi_3, hidroxialquiloCi_3, poli-haloalquiloCi_3, ciano, hidroxilo, amino, 1 carboxilo, alquilCi_3oxialquiloCi_3, alquilCi_3oxilo, poli-haloalquilCi_3oxilo, alquilCi_3carbonilo, mono- e di (alquilCi_3) amino, e morfolinilo: ou dois radicais R4 vicinais, considerados em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), -CH=CH-NH- (b), ou -O-CH2-CH2-NH- (c); ou R3 e um radical R4 na posição orto, considerados em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula -CH2-0- (d), ou -0-CH2- (e); e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil)metilo ou 2-(ciclopropil)-1-etilo; R3 é hidrogénio, fluoro ou ciano; e Ar é fenilo não substituído ou fenilo substituído com halo, trifluorometilo, morfolinilo ou hidroxiCi_3alquilo; 2 ou um seu sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é 1-butilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil)metilo ou 2-(ciclopropil)-1-etilo; R2 é cloro; R3 é hidrogénio ou fluoro; e Ar é fenilo não substituído ou fenilo substituído com hidroxiCi-3 alquilo; ou um seu sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é selecionado de: 3'-cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2.fi, 1 Ή- [1,4'] bipiridinil-2 ' -ona; 1' -butil-3 ' -cloro-4-f enil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2íí, 1 Ή-[1,4']bipiridinil-2'-ona; ou um seu sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
  4. 5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 3 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização como um medicamento. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, para utilização no tratamento ou prevenção de uma patologia num mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção do qual é afectado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéreos positivos de mGluR2. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 para utilização no tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central seleccionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados com substância, distúrbios da alimentação, distúrbios do humor, enxaqueca, distúrbios convulsivos ou epilepsia, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, seleccionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada (GAO), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCO), distúrbio de pânico, distúrbio de stress pós-traumático (PTSO), fobia social e outras fobias; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico seleccionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio de ilusões, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio 4 esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade seleccionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide, esquizotipico; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado com substâncias, seleccionado do grupo de abuso de ácool, dependência de álcool, abstinência de álcool, delírio pela abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência de anfetamina, abstinência de anfetamina, dependência de cocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opioides e abstinência de opioides; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio da alimentação seleccionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor seleccionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo major e distúrbio do humor induzido por substância; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é enxaqueca; ou em que o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo seleccionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva 5 generalizada, estado de pequeno mal epilíptico, estado de grande mal epilíptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial e contínua e outras formas de epilepsia. em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cognitivo seleccionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença de VIH, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo de Alzheimer, demência persistente induzida por substância e prejuízo cognitivo brando.
  5. 10. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio de infância é o distúrbio de défice de atenção/hiperactividade.
  6. 11. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do sistema nervoso central é seleccionado do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.
  7. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em combinação com um agonista ortostéreo de mGluR2 para utilização no tratamento ou prevenção de um estado como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11. Lisboa, 4 de Fevereiro de 2011 6
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