DE60202761T2 - Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten - Google Patents

Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 Cyano,
    Fluorniederalkyl,
    Niederalkoxy,
    Fluorniederalkoxy darstellt,
    oder Pyrrol-1-yl darstellt, das unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen,
    -(CH2)1-4-Hydroxy, Fluorniederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, -(CH2)n-C(O)O-R'', -(CH2)1-4-NR'R'', Hydroxyniederalkoxy und -(CH2)n-CONR'R'';
    R2 Wasserstoff darstellt, wenn R1 gegebenenfalls substituiertes Pyrrol-1-yl, wie vorstehend definiert, darstellt, oder
    Halogen,
    Hydroxy,
    Niederalkyl,
    Fluorniederalkyl,
    Niederalkoxy,
    Hydroxymethyl,
    Hydroxyethoxy,
    Niederalkoxy-(ethoxy)n (n = 1 bis 4),
    Niederalkoxymethyl,
    Cyanomethoxy,
    Morpholin-4-yl,
    Thiomorpholin-4-yl,
    1-Oxothiomorpholin-4-yl,
    1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl,
    4-Oxo-piperidin-1-yl,
    4-Alkoxy-piperidin-1-yl,
    4-Hydroxy-piperidin-1-yl,
    4-Hydroxyethoxy-piperidin-1-yl,
    4-Niederalkyl-piperazin-1-yl,
    Alkoxycarbonyl,
    2-Dialkylamino-ethylsulfanyl,
    N,N-Bisniederalkylaminoniederalkyl,
    Carbamoylmethyl,
    Alkylsulfonyl,
    Niederalkoxycarbonylniederalkyl,
    Alkylcarboxyniederalkyl,
    Carboxyniederalkyl,
    Alkoxycarbonylmethylsulfanyl,
    Carboxymethylsulfanyl,
    1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl,
    Carboxyniederalkoxy,
    Cyanoniederalkyl,
    2,3-Dihydroxyniederalkoxy,
    Carbamoylmethoxy,
    2-Oxo-[1.3]-dioxolan-4-ylniederalkoxy,
    N-(2-Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamino,
    Hydroxycarbamoylniederalkoxy,
    2,2-Dimethyl-tetrahydro-[1.3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl,
    Niederalkoxy-carbamoyl-niederalkoxy,
    3R-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl,
    3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-yl,
    2-Oxo-oxazolidin-3-yl,
    Niederalkyl-carbamoylmethoxy oder
    Aminocarbamoylniederalkoxy darstellt;
    Y -CH= oder =N- darstellt;
    R3 Halogen,
    Niederalkyl,
    Fluorniederalkyl,
    Niederalkoxy,
    Cyano,
    -(CH2)n-C(O)-OR'',
    -(CH2)n-C(O)-NR'R'' darstellt,
    oder einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, der mit Halogen, Fluorniederalkyl, Fluorniederalkoxy, Cyano, -(CH2)n-NR'R'', -(CH2)n-C(O)-OR'', -(CH2)n-C(O)-NR'R'', -(CH2)n-SO2-NR'R'', -(CH2)n-C(NH2)=NR'', Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder mit Niederalkyl, das gegebenenfalls mit Fluor, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano oder Carbamoyloxy substituiert ist, substituiert sein kann;
    R' Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    C3-6-Cycloalkyl,
    Fluorniederalkyl oder
    2-Niederalkoxyniederalkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    C3-6-Cycloalkyl,
    Fluorniederalkyl,
    2-Niederalkoxyniederalkyl,
    -(CH2)2-4-Diniederalkylamino,
    -(CH2)2-4-Morpholinyl,
    -(CH2)2-4-Pyrrolidinyl,
    -(CH2)2-4-Piperidinyl oder
    3-Hydroxyniederalkyl darstellt;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind. Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Stimuli durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der von einem Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • L-Glutaminsäure, der am häufigsten auftretende Neurotransmitter im ZNS, spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen. Die Glutamat-abhängigen Stimulus-Rezeptoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Liganden-gesteuerte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) bilden die zweite Hauptgruppe und gehören weiterhin zu der Familie der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
  • Gegenwärtig sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen haben einige auch Untertypen. Auf der Grundlage von strukturellen Parametern, den verschiedenen Einflüssen auf die Synthese von sekundären Metaboliten und der verschiedenen Affinität auf chemische Verbindungen mit niederem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden: mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mG1uR3 gehören zu Gruppe II und mG1uR4, mGluR6, mG1uR7 und mGluR8 gehören zu Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zur Gruppe II gehören, können für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie Psychosen, Schizophrenien, Alzheimer-Krankheit, kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Hirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzuführung zum Gehirn, Wirbelsäulenverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie verursacht werden. Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz, Huntington Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus und Parkinsonismus, verursacht durch Arzneimittel sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze an sich und als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, Arzneimittel, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Bekämpfung oder Prävention von Krankheiten der vorstehend erwähnten Art bzw. für die Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Prodrugs verwendet werden. Beispiele sind Ester, N-Oxide, Phosphatester, Glutamidester, Glyceridkonjugate und dergleichen. Die Prodrugs können den vorliegenden Verbindungen Vorteile bei der Absorption, Pharmakokinetik, bei der Verteilung und Transport zum Hirn verleihen.
  • Tautomere Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch damit umfasst.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind jene, worin R1 Trifluormethyl darstellt. Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin R2 Morpholin darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    4-(8-Morpholin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril,
    4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-[3-(3-Hydroxymethyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und
    4-[3-(5-Hydroxymethyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Trifluormethyl darstellt und R2 Thiomorpholin darstellt. Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-thiomorpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und
    4-(4-Oxo-8-thiomorpholin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Trifluormethyl darstellt und R2 Niederalkoxy darstellt. Beispiele für solche Verbindungen sind die Nachstehenden:
    7-Methoxy-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Methoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-(8-Ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril,
    4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Ethoxy-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluor-ethylamino)-methyl]-[1,2,3]triazol-1-yl}-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und
    7-Methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Trifluormethyl darstellt und R2 Niederalkyl oder Halogen darstellt. Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    4-(8-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril,
    7-Chlor-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Chlor-4-[3-(5-cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Methyl-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Chlor-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Chlor-4-(3-imidazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Chlor-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    7-Methyl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-[3-(2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)-phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und
    4-[3-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 unsubstituiertes Pyrrol-1-yl darstellt. Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyloxyethoxy oder Niederalkoxy darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    4-(3-Jod-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-[3-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    8-Pyrrol-1-yl-9-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    4-(3-Oxazol-2-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
    5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester,
    4-[3-(4-Hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und
    4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 substituiertes Pyrrol-1-yl darstellt. Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkoxy darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    4-(2-Chlor-phenyl)-1-[2-(3-cyano-phenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-1H-pyrrol-3-carbonitril,
    3-[4-Oxo-7-(3-phenyl-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril und
    3-[7-(2-tert-Butyl-pyrrol-1-yl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 Cyano darstellt.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, worin R2 Morpholin oder Thiomorpholin darstellt. Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind weiterhin jene, worin R3 Cyano oder einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, der mit -CH2OH substituiert sein kann.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Niederalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet einen Niederalkylrest im Sinne der vorangehenden Definition, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele für „Niederalkoxy"reste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff „Fluorniederalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sein können.
  • Der Begriff „Fluorniederalkoxy" bedeutet einen Niederalkoxyrest im Sinne der hierin vorstehend genannten Definition, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sein können.
  • „Niederalkoxy-(ethoxy)m" (m ist 1, 2, 3 oder 4) bedeutet einen Niederalkoxyrest im Sinne der vorangehenden Definition, gebunden über ein bis vier Gruppen -CH2-CH2-O-, beispielsweise 2-Methoxy-ethoxy.
  • Der Begriff „C3-C6-Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff „Alkylthio" bedeutet einen Niederalkylrest im Sinne der vorangehenden Definition, der über ein Schwefelatom gebunden ist, beispielsweise Methylsulfanyl.
  • Der Begriff „fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus" umfasst Furan, Thiophen, Thiazol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol und Tetrazol. Bevorzugte Heterocyclen sind 1,2,3-Triazol, Isoxazol, 1,3-Oxazol, 1,3-Triazol, 1,3,4-Oxadiazol oder Imidazol.
  • „Gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der ausgewiesenen Gruppe, substituiert sein kann oder nicht.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Additionssalz" bezieht sich auf jedes beliebige Salz, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base abgeleitet ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Verfahren hergestellt werden, wobei das Verfahren umfasst
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
      Figure 00100001
      mit einer Verbindung der Formel IV oder IVa
      Figure 00100002
      worin R Niederalkyl, vorzugsweise Ethyl oder tert-Butyl, darstellt, zu einer Verbindung der Formel III
      Figure 00100003
      welche anschließend Schutzgruppenentfernung der Aminoschutzgruppe und Cyclisierung eingeht, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I
      Figure 00110001
      worin R1, R2, R3 und Y wie vorstehend beschrieben sind, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00110002
      mit einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00110003
      zu einer Verbindung der Formel V
      Figure 00110004
      die anschließend Reduktion der Nitrogruppe und Cyclisierung eingeht, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I
      Figure 00110005
      worin R1, R2, R3 und Y wie vorstehend beschrieben sind, und, falls erwünscht,
    Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Schema A
    Figure 00120001
  • Gemäß Schema A können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y, R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II über eine Acylierungs-Schutzgruppenentfernungs-Cyclisierungsfolge hergestellt werden:
    Beispielsweise ergibt Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Dioxinon IV, worin Y und R3 wie vorstehend beschrieben sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 80°C und 160°C, Verbindungen der allgemeinen Formel III.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel III beispielsweise auch durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem β-Ketoester (Formel IVa), worin Y und R3 wie vorstehend beschrieben sind, unter Anwendung der gleichen wie für die Reaktion mit den Dioxinonen beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Anschließend ergibt Abspalten der BOC-Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel III und gleichzeitige Cyclisierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Jede beliebige andere geeignete Aminoschutzgruppe, wie beispielsweise Fmoc oder Benzyloxycarbonyl (Z), kann alternativ anstelle der BOC-Gruppe verwendet werden.
  • Der Schutzgruppenentfernungs-Cyclisierungs-Schritt kann durch Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit beispielsweise einer Brönsted-Säure, wie Trifluoressigsäure (TFE), in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan (DCM), ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C ausgeführt. Es kann auch vorteilhaft sein, Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol als einen Carbokationenfänger in dem Reaktionsgemisch zu verwenden.
  • Schema B
    Figure 00130001
  • Zusätzlich können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y, R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind, gemäß Schema B durch beispielsweise Reduzieren der Nitrogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel V zu der Aminogruppe und anschließendes Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Erreichen von Cyclisierung hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, ausgeführt werden. Andere mögliche Reduktionsverfahren sind unter Verwendung von Zinn(II)chlorid (SnCl2·2H2O) in Ethanol bei Temperaturen zwischen 70°C und 80°C, Eisenpulver und Essigsäure in Gemischen von THF, Wasser und Ethanol bei Temperaturen zwischen 50°C und 80°C, und auch Zinkpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Y, R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben sind, können gemäß Schema B durch beispielsweise Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Dioxinon (allgemeine Formel IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 80°C und 160°C, hergestellt werden.
  • Schema C
    Figure 00140001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, können gemäß Schema C durch Reduzieren der Nitrogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, zu der Aminogruppe hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohlenstoff, ausgeführt werden. Ein weiteres mögliches Reduktionsverfahren ist das Anwenden von Zinn(II)chlorid (SnCl2·2H2O) in Ethanol bei Temperaturen zwischen 70°C und 80°C (wie beschrieben in Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839) oder alternativ in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie DM F, DMA oder NMP und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin und dergleichen, bei Tempera turen zwischen 0°C und 80°C. Ein weiteres geeignetes Verfahren ist das Anwenden von Zinkpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid in protischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R1 und R2 wie vorstehend beschrieben sind, können durch verschiedene Wege in Abhängigkeit der einzelnen Reste R1 und R2 hergestellt werden. Schema D
    Figure 00150001
    R' = H: GP A, Verfahren a: Diphosgen, EtOAc, 77°C, dann t-BuOH
    R' = H: GP A, Verfahren b: Boc2O, Cs2CO3, 2-Butanon, 52°C
    R' = H: GP A, Verfahren c: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) TFE, DCM, 0°C
    R' = Ac: GP A, Verfahren d: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) NH4OH, THF
  • Wie in Schema D beschrieben, können Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Wasserstoff darstellt, durch Schutz der Aminogruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Wasserstoff darstellt, mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe (BOC) hergestellt werden. Eine Möglichkeit für den Schutz der Aminofunktion ist beispielsweise Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa mit Di-tert-butylcarbonat in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat. Die Reaktion kann in polaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Butanon und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C ausgeführt werden.
  • Alternativ kann der Schutz der Aminogruppe durch Herstellen des Isocyanat-Zwischenprodukts durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Wasserstoff darstellt, mit Diphosgen, vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln, wie EtOAc oder 1,4-Dioxan, bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, und anschließende Behandlung des Isocyanats mit tert-Butanol in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 20°C und 85°C erreicht werden unter Gewinnung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Va.
  • Ein weiteres geeignetes Verfahren zum Erreichen dieses Schutzschritts ist die Zwischenproduktbildung einer Di-BOC-Verbindung durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Wasserstoff darstellt, mit Di-tert-butylcarbonat in Gegenwart von DMAP in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, gefolgt von selektiver Entfernung der jeweiligen BOC-Gruppe durch Behandlung mit einer Brönsted-Säure, wie beispielsweise TFE, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, bei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C, unter Gewinnung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Va.
  • Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IXa ist außerdem die Zwischenproduktbildung einer N-Ac-BOC-Verbindung durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Acetyl darstellt, mit Di-tert-butylcarbonat in Gegenwart von DMAP in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, gefolgt von selektiver Entfernung einer einzelnen BOC-Gruppe durch Behandlung mit einer Brönsted-Base, wie beispielsweise wässrigem Ammoniak (NH4OH), in aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,4-Dioxan und dergleichen, bei Temperaturen zwi schen 0°C und 20°C, unter Gewinnung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Va.
  • Augenscheinlich kann der Schutz der Aminofunktion, wie in Schema D gezeigt, auf eine Vielzahl von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien oder Verbindungen, die durch Standardumsetzungen synthetisiert wurden, angewendet werden [beispielsweise Nitrierung, gefolgt von selektiver Ammonolyse des Halogenids in Orthoposition zu der neu eingeführten Nitrogruppe, wie beschrieben in J. Med. Chem. 1994, 37, 467; oder Orthonitrierung von Acetanilid-Verbindungen, gefolgt von Entacetylierung mit beispielsweise wässriger Kaliumhydroxidlösung oder wässriger Salzsäurelösung, wie beschrieben in Org. Synth. 1945, 25, 78 oder in J. Med. Chem. 1985, 28, 1387], die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, zur Herstellung der entsprechenden 2-Nitroaniline der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Wasserstoff darstellt, oder 2-Nitroacetaniliden der allgemeinen Formel IXa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, R Chlor oder Fluor darstellt und R' Acetyl darstellt. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Gemäß Schema E können Verbindungen der allgemeinen Formel VIb, worin R1 Pyrrol-1-yl, gegebenenfalls substituiert wie vorstehend beschrieben, darstellt, und R Wasserstoff oder Chlor darstellt, aus kommerziell erhältlichem 2-Nitro-1,4-phenylendiamin [CAS-Nr. 5307-14-2] [für R = H] oder bekanntem 5-Chlor-2-nitro-1,4-phenylendiamin [CAS-Nr. 26196-45-2] [für R = Cl] durch selektive Kondensation der 4-Aminogruppe mit einem geeigneten substituierten 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran der allgemeinen Formel X, wie in J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003, beschrieben, hergestellt werden.
  • Schema E
    Figure 00180001
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in sauren Medien, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 40°C und 120°C ausgeführt. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Ebenfalls gemäß Schema E können Verbindungen der allgemeinen Formel VIc, worin R1 Pyrrol-1-yl darstellt und gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituiert ist, und R2 wie vorstehend beschrieben ist, aus N-(5-Amino-2-nitrophenyl)acetamid-Verbindungen der allgemeinen Formel IXb, worin R2 wie vorstehend beschrieben ist, durch Ausführen der gleichen Kondensationsreaktion der 5-Aminogruppe mit einem geeigneten substituierten 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran der allgemeinen Formel X, wie für die Reaktion des 2-Nitro-1,4-phenylendiamins beschrieben, hergestellt werden. Die Entacetylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IXc, worin R1 Pyrrol-1-yl darstellt und gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituiert ist und R2 wie vorstehend ebenfalls beschrieben ist, zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel VIc, worin R1 Pyrrol-1-yl darstellt und gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituiert ist und R2 ebenfalls wie vorstehend beschrieben ist, kann durch saure oder basische Standardhydrolysereaktion, die dem Durchschnittsfachmann bekannt ist, ausgeführt werden, und die exakten Bedingungen für die entsprechenden in dieser Erfindung angewendeten Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Die Synthese der entsprechenden N-(5-Amino-2-nitrophenyl)-acetamide with der allgemeinen Formel IXb, worin R2 wie vorstehend beschrieben ist, folgt Standardverfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind und die genauen Bedingungen für die jeweilige in der Erfindung verwendete Verbindung kann im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Die entsprechenden substituierten 2,5-Dimethoxytetrahydrofurane der allgemeinen Formel X, worin Ra, Rb und Rc wie vorstehend im allgemeinen Anspruch für die Pyrrol-1-yl-Verbindungen beschrieben sind, sind entweder kommerziell erhältlich oder werden aus dem geeigneten substituierten Furan, wie in Schema F gezeigt, synthetisiert. Die entsprechenden Substituenten können gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, geschützt werden, oder können alternativ nach der Pyrrolringsynthese eingeführt werden. Die Zwei-Schritt-Folge besteht aus dem Umsetzen des Furans mit Brom in MeOH bei niederer Temperatur, wie beispielsweise –35°C, gefolgt von Behandlung mit Base, wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen, oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat und dergleichen. Das erhaltene 2,5-Dimethoxydihydrofuran der allgemeinen Formel VIII, worin Ra, Rb und Rc wie vorstehend beschrieben sind, kann durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in MeOH, mit Katalysatoren, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raney-Nickel, und dergleichen reduziert werden unter Herstellung der gewünschten 2,5-Dimethoxytetrahydrofurane mit der allgemeinen Formel X. Ein Beispiel für diese Folge kann in Tetrahedron 1971, 27, 1977–1996, gefunden werden.
  • Schema F
    Figure 00200001
  • Die exakten Bedingungen für die einzelnen zu synthetisierenden Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Schema G
    Figure 00200002
  • Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der allgemeinen Formel VIc, worin R1 Pyrrol-1-yl darstellt, gegebenenfalls substituiert wie vorstehend beschrieben, erfolgt durch nucleophile Substitutionsreaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VId, worin R Chlor oder Fluor darstellt und R2 wie vorstehend beschrieben ist, mit dem entsprechenden Pyrrol, wie in Schema F gezeigt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid und dergleichen, ausgeführt. Die Base kann aus sterisch gehinderten Aminen, wie Triethylamin oder Hünig-Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid und tert-Butoxid, oder Hydriden, wie Natriumhydrid, ausgewählt sein. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 20°C und 110°C in Abhängigkeit von den einzelnen zu synthetisierenden Verbindungen ausgeführt werden. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden in dieser Erfindung angewendeten Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Wie in Schema H gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel VIIb und VIIc, worin R2 über ein Schwefel- bzw. Stickstoffatom gebunden ist und mit R' und R'' wie vorstehend beschrieben substituiert ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, und R Chlor oder Fluor darstellt, durch nucleophile Substitutionsreaktion mit den entsprechenden Aminen und Mercaptanen in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden.
  • Schema H Stickstoffnucleophile
    Figure 00210001
  • Schwefelnucleophile
    Figure 00210002
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid und dergleichen, ausgeführt. Die Base kann aus sterisch gehinderten Aminen, wie Triethylamin oder Hünig-Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid und tert-Butoxid, oder Hydriden, wie Natriumhydrid, ausgewählt sein. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 20°C und 110°C in Abhängigkeit von den einzelnen zu synthetisierenden Verbindungen ausgeführt werden.
  • Wie in Schema I gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel VIId, worin R2 über ein Sauerstoffatom gebunden ist und R' wie vorstehend beschrieben ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R Chlor oder Fluor darstellt, durch eine nucleophile aromatische Substitutionsreaktion mit dem entsprechenden Alkohol (R'OH) in Gegenwart einer geeigneten Base zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIe, wobei der Schutz der Aminofunktion wie früher beschrieben ausgeführt werden kann, hergestellt werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Klasse von Brönsted-Basen, wie Kaliumhydroxid und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C ausgeführt. Schema I Sauerstoffnucleophile
    Figure 00220001
    GP A, Verfahren a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
    GP A, Verfahren b: Boc2O, Cs2CO3, 2-Butanon, 52°C
    GP A, Verfahren c: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) TFE, DCM, 0°C
  • Sauerstoffalkylierung
    Figure 00220002
  • Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIId ist außerdem das Anwenden von O-Allyl-Verbindungen mit der allgemeinen Formel VIIe, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, und Ausführen einer Entallylierungs-Alkylierungs-Folge, wie in Schema I ausgewiesen. Die Entallylierung wird vorzugsweise durch Übergangsmetallkatalysierte Isomerisierung, beispielsweise in Gegenwart von Rhodium(I)salzen, wie zum Beispiel Wilkinson-Katalysator [(PPh3)3RhCl], oder Palladium(II)salzen, wie [(PPh3)2PdCl2], gefolgt von wässriger Säurehydrolyse des erhaltenen Vinylethers ausgeführt. Ein Beispiel für dieses Verfahren kann in J. Org. Chem. 1973, 38, 3224, gefunden werden. Ein weiteres Verfahren für die Entallylierung ist die Reaktion mit Palladium(0)-Komplexen, wie [(PPh3)4Pd], in Gegenwart eines Überschusses eines sekundären Amins, wie beispielsweise Morpholin, wie zum Beispiel in Synthesis 1996, 755 beschrieben. Die Alkylierung der erhaltenen Phenole mit der allgemeinen Formel VIIf, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist, zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel VIId kann mit elektrophilen Reagenzien der allgemeinen Formel R-X, worin R die Bedeutung von Niederalkyl, Niederalkenyl, Alkylacetat oder Benzyl aufweist und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise Jodid, Bromid, Methansulfonat oder Tolylsulfonat, wiedergibt, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in polaren aprotischen Lösungsmitteln, beispielsweise chlorierten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, oder Amiden, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, oder Sulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid, ausgeführt. Die Base kann ausgewählt sein aus den sterisch gehinderten Aminen, wie Hünig-Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid und tert-Butoxid, Hydriden, wie Natriumhydrid, Hydroxiden, wie Kaliumhydroxid, Carbonaten, wie Kaliumcarbonat, oder Hydrogencarbonaten, wie Kaliumhydrogencarbonat. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C in Abhängigkeit von den zu synthetisie renden einzelnen Verbindungen ausgeführt werden. Für die Synthese der O-tert-Butyl-Verbindungen mit der allgemeinen Formel VIId, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R2 tert-Butoxy darstellt, können die Phenole mit der allgemeinen Formel VIIf mit DMF-Di-tert-butylacetal in Toluol oder Benzol bei 80°C, wie in Synthesis 1983, 135 beschrieben, behandelt werden.
  • Schema J Kohlenstoffnucleophile
    Figure 00240001
  • Gemäß Syntheseschema J können Verbindungen der allgemeinen Formel VIIg, worin R über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und wie vorstehend beschrieben ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, worin R1 wie vorstehend beschrieben ist und R Chlor oder Fluor darstellt, durch eine nucleophile Substitutionsreaktion mit einem Malonsäureester oder -halbester in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise in Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636–638 beschrieben, gefolgt von Entfernung von einem der Alkylcarboxylate über Decarboxylierung, wie beispielsweise in Synthesis 1993, 51 beschrieben, hergestellt werden. Die exakten Reaktionsbedingungen schwanken mit der Identität der einzelnen Verbindungen und werden in den Beispielen beschrieben.
  • Schema K
    Figure 00250001
  • Gemäß Schema K können die Dioxinone und β-Ketoester, die die Blöcke mit der allgemeinen Formel IV und IVa ausmachen, durch dem Durchschnittsfachmann bekannte Verfahren aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten R3-COR, d.h. freie Säuren, Methyl- oder Ethylester und Säurechloride, hergestellt werden. Die exakten Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze können leicht gemäß an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der in ein Salz umzuwandelnden Verbindung erzeugt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von basischen Verbindungen der Formel I geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und können für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, verwendet werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Wirbelsäulenverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind akuter und chronischer Schmerz, Huntington Chorea, ALS, Demenz verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus und Parkinsonismus, verursacht durch Arzneimittel sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Psychosen, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Arzneimittel beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln angewendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen, in Ab hängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs ohne Träger, jedoch sind gewöhnlich im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glyzerin, Pflanzenöle und dergleichen, können für wässrige Injektionslösungen von den wasserlöslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind jedoch in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie bereits erwähnt, sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Exzipienten enthalten, auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel ist, das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und, falls erwünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Dosierungsform umfasst.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den einzelnen Erfordernissen in jedem besonderen Fall angepasst sein. Im Allgemeinen liegt die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01 bis 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosierung für einen erwachsenen Men schen mit einem Gewicht von 70 kg liegt folglich zwischen 0,7 bis 1400 mg/Tag, vorzugsweise zwischen 7 bis 700 mg pro Tag.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Anwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die Bekämpfung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen der vorstehend erwähnten Art.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mGlu-Rezeptorantagonisten der Gruppe II. Die Verbindungen zeigen Wirksamkeiten, wie durch das nachstehend beschriebene Assay gemessen, von 10 μM oder weniger, typischerweise 1 μM oder weniger und idealerweise 0,3 μM oder weniger. In der nachstehenden Tabelle werden einige spezielle Ki-Werte der bevorzugten Verbindungen beschrieben.
  • Figure 00290001
  • [3H]-LY354740-Binden an mGlu2-transfizierte CHO-Zellmembranen
  • Transfektion und Zellkultur
  • cDNA, die das Ratten-mGlu2-Rezeptorprotein in pBluescript II kodiert, wurde von Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) erhalten und in den eukaryotischen Expressionsvektor pcDNA I-amp von Invitrogen (NV Leek, Niederlande) subgeklont. Dieses Vektorkonstrukt (pcD1mGR2) wurde mit psvNeo-Plasmid, das das Gen für Neomycinresistenz kodiert, in CHO-Zellen durch ein modifiziertes Calciumphosphatverfahren, beschrieben von Chen & Okayama (1988), cotransfiziert. Die Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium mit reduziertem L-Glutamin (2 mM Endkonzentration) und 10%igem dialysiertem fötalem Kalbsserum von Gibco BRL (Basel, Schweiz) gehalten. Die Auswahl wurde in Gegenwart von G-418 (1000 μg/ml am Ende) erzeugt. Die Klone wurden durch Umkehrtranskription von 5 μg Gesamt-RNA, gefolgt von PCR unter Verwendung von mGlu2-Rezeptor-spezifischen Primern 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' und 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' in 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 Einheiten/ml Taq Polymerase mit 30 Zyklen Annelieren bei 60°C für 1 min, Extention bei 72°C für 30 s und 1 min 95°C Denaturierung identifiziert.
  • Membranzubereitung
  • Wie vorstehend kultivierte Zellen wurden geerntet und dreimal mit kaltem PBS gewaschen und bei –80°C gefroren. Das Pellet wurde in kaltem 20 mM HEPES-NaOH-Puffer, enthaltend 10 mM EDTA (pH 7,4), resuspendiert und mit einem Polytron (Kinematica, AG, Littau, Schweiz) für 10 s bei 10000 U/min homogenisiert. Nach Zentrifugierung für 30 min bei 4°C wurde das Pellet einmal mit dem gleichen Puffer und einmal mit kaltem 20 mM HEPES-NaOH-Puffer, enthaltend 0,1 mM EDTA (pH 7,4), gewaschen. Der Proteingehalt wurde unter Verwendung des Pierce-Verfahrens (Socochim, Lausanne, Schweiz) unter Anwendung von Rinderserumalbumin als Standard gemessen.
  • [3H]-LY354740-Binden
  • Nach Auftauen wurden die Membranen in kaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2 und 2 mM CaCl2 (pH 7) (Bindungspuffer), resuspendiert. Die Endkonzentration der Membranen in den Assays war 25 μg Protein/ml. Inhibierungs versuche wurden mit Membranen, inkubiert mit 10 nM [3H]-LY354740 bei Raumtemperatur für eine Stunde, in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Verbindungen inkubiert. Nach den Inkubationen wurden die Membranen auf Whatmann GF/C-Glasfaserfiltern filtriert und fünfmal mit kaltem Bindungspuffer gewaschen. Unspezifisches Binden wurde in Gegenwart von 10 μM DCG IV gemessen. Nach Überführung der Filter in Kunststofffläschchen, die 10 ml Ultima-Gold-Szintillationsfluid (Packard, Zürich, Schweiz) enthalten, wurde die Radioaktivität durch Flüssigszintillation in einem Tri-Carb 2500 TR-Counter (Packard, Zürich, Schweiz) gemessen.
  • Datenanalyse
  • Die Inhibierungskurven wurden mit einer logistischen Vier-Parameter-Gleichung angepasst unter Gewinnung von Ki-Werten und Hill-Koeffizienten.
  • BEISPIELE
  • Allgemeines Verfahren A
  • Herstellung von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern aus 2-Nitroanilinen oder 2-Nitroacetaniliden
  • Verfahren a (aus 2-Nitroanilinen): Zu einer Lösung von Diphosgen (4,1 ml, 34,1 mMol) in EtOAc (40 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 2-Nitroanilin (45,5 mMol) in EtOAc (200–500 ml) gegeben und das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Hinterlassen eines braunen Feststoffs, der mit heißem Hexan (200 ml) verrieben wurde. Das feste Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Hinterlassen von dem reinen 2-Nitrophenylisocyanat als einen gelben Feststoff. Dieses Material wurde in einem Gemisch von überschüssigem tert-BuOH in CH2Cl2 für 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels hinterließ einen orangen Feststoff, der durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Ge winnung des (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters als einen gelben Feststoff.
  • Verfahren b (aus 2-Nitroanilinen): Zu einem Gemisch von 2-Nitroanilin (142 mMol) und Cäsiumcarbonat (55,5 g, 170 mMol) in 2-Butanon (740 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Boc2O (37,8 g, 173 mMol) in 2-Butanon (170 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei 50°C bis 80°C gerührt, bis DC vollständigen Umsatz anzeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit einem Gemisch von H2O (240 ml) und MeOH (240 ml) behandelt und mit Hexan (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigte Hexanschicht wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und die gesamten wässrigen Schichten wurden mit Hexan (300 ml) erneut extrahiert. Alle vereinigten Hexanschichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Gewinnung eines orangen Feststoffs, der durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung des (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters als einen gelben Feststoff.
  • Verfahren c (aus 2-Nitroanilinen): Zu einer Lösung des 2-Nitroanilins (550 mMol) und DMAP (1,22 g, 10 mMol) in THF (1000 ml) bei 23°C wurde tropfenweise innerhalb 70 min eine Lösung von Boc2O (246 g, 1128 mMol) in THF (500 ml) gegeben und das Rühren wurde bei 23°C für 75 min fortgesetzt. Das gesamte Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und bei HV getrocknet unter Hinterlassen eines dunkelbraunen Feststoffs. Dieses Material wurde in DCM (1100 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und TFE (84 ml, 1100 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt, in eiskalte gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen, mit DCM extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ einen dunkelbraunen Feststoff, der mit Kieselgel beschichtet wurde und durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, un ter Gewinnung des (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters als einen gelben Feststoff.
  • Verfahren d (aus 2-Nitroacetaniliden): Zu einer Lösung des 2-Nitroacetanilids (100 mMol) und DMAP (122 mg, 1 mMol) in THF (100 ml) bei 23°C wurde tropfenweise innerhalb 15 min eine Lösung von Boc2O (22,92 g, 105 mMol) in THF (100 ml) gegeben und das Rühren wurde bei 23°C fortgesetzt, bis DC vollständigen Umsatz auswies. Das gesamte Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und bei HV getrocknet unter Hinterlassen eines gelben bis dunkelbraunen Feststoffs. Dieses Material wurde in THF (200 ml) gelöst und 25%ige NH4OH (77 ml, 500 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C gerührt, bis DC vollständigen Umsatz anzeigte, in 1 N HCl-Lösung gegossen, mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ einen gelben bis braunen Feststoff, der im Allgemeinen rein genug war für weitere Umwandlung oder, falls erforderlich, an Kieselgel beschichtet und durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung des (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters als einen gelben Feststoff.
  • Beispiel A1
  • (5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 4-Amino-2-fluorbenzotrifluorid durch i.) Acetylierung mit Ac2O in Toluol bei 23°C; ii.) Nitrierung mit 100%iger Salpetersäure von 10–23°C; iii.) Entacetylierung mit 2 N NaOH in THF bei 50°C] (5,21 g, 23,2 mMol) und Boc2O (10,63 g, 48,7 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Ver fahren c) hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (6,33 g, 84%).
    MS (ISN) 323 [(M – H)–]; Fp. 104°C
  • Beispiel A2
  • (2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel F1) (13,5 g, 66,4 mMol) und Boc2O (30,45 g, 139 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (16,0 g, 79%).
    MS (ISN) 302 [(M – H)–].
  • Beispiel A3
  • [5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel D1) (711 mg, 2,6 mMol), Cs2CO3 (1,75 g, 5,4 mMol) und Boc2O (1,12 g, 5,1 mMol) in 2-Butanon (20 ml) bei 80°C für 3,5 h gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (865 mg, 89%).
    MS (ISN) 376 [(M – H)–]; Fp. 89–91°C
  • Beispiel A4
  • (5-Methoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 5-Methoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel D2) (5,77 g, 24,7 mMol) und Boc2O (11,1 g, 51 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (5,56 g, 66%).
    MS (ISN) 332 [(M – H)–].
  • Beispiel A5
  • [4-(2-tert-Butylpyrrol-1-yl)-5-methoxy-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Erhalten als ein Nebenprodukt aus der Herstellung von Beispiel A4 als ein gelber Feststoff (534 mg, 5,5%).
    MS (ISN) 388 [(M – H)–].
  • Beispiel A6
  • (5-Cyanomethyl-4-jod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über das Isocyanat aus (5-Amino-2-jod-4-nitrophenyl)acetonitril [hergestellt aus 5-Chlor-2-nitrophenylamin durch: i.) Jodierung mit ICl/NaOAc in HOAc bei 60°C; ii.) Reaktion von Cyanessigsäureethylester mit KOBut in DMSO bei 100°C für 2 h; iii.) Entcarboxylierung mit LiCl/H2O in DMSO bei 120°C für 2,5 h] (5,15 g, 17 mMol) und Diphosgen (2,05 ml, 17 mMol) in EtOAc (150 ml), gefolgt von Behandlung mit tert-BuOH (25 ml) in CH2Cl2 (25 ml) gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (4,00 g).
    MS (ISN) 402 [(M – H)–]; Fp. 124–126°C
  • Beispiel A7
  • (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin (Beispiel D3) (4,14 g, 17,5 mMol) und Boc2O (8,04 g, 36,8 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (5,86 g).
    MS (ISN) 335 [(M – H)–]; Fp. 68°C
  • Beispiel A8
  • (5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin [hergestellt aus 3-Fluor-4-(trifluormethyl)anilin [CAS-Nr. 69411-68-3] durch die nachstehende Folge: i.) Acetylierung mit Ac2O in Toluol bei 23°C; ii.) Nitrierung 100% HNO3 bei 10–23°C für 45 min; iii.) Entacetylierung mit 2 N NaOH in THF bei 50°C für 6 h] (5,21 g, 23,2 mMol) und Boc2O (10,63 g, 48,7 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (6,33 g).
    MS (ISN) 323 [(M – H)–]; Fp. 104°C
  • Beispiel A9
  • (5-Ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 5-Ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin (Beispiel D4) (4,16 g, 16,6 mMol) und Boc2O (7,62 g, 34,9 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (5,54 g).
    MS (ISN) 349 [(M – H)–]; Fp. 67°C
  • Beispiel A10
  • (4-Cyano-5-fluor-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus 4-Cyano-5-fluor-2-nitroanilin (24,9 g, 137 mMol) [Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 467–475] und Boc2O (61,5 g, 282 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten durch Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 4:1) als ein hellgelber Feststoff (14,5 g, 39%).
    MS (ISN) 280,1 [(M – H)–].
  • Beispiel A11
  • (5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde über die Di-Boc-Verbindung aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin [CAS-Nr. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mMol) und Boc2O (42,06 g, 193 mMol), gefolgt von Behandlung mit 2 Äquiv. TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren A (Verfahren c) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (31,82 g, 99%).
    MS (ISN) 339,1 [(M – H)–] und 341 [(M + 2 – H)–]; Fp. 113–115°C
  • Allgemeines Verfahren B:
  • Herstellung von 5-N-substituierten-(2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern:
  • (5-Chlor- oder -fluor-2-nitro-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde mit dem gewünschten Amin, gegebenenfalls mit DMSO, DM F, DMA, NMP oder THF und/oder DIPEA oder Et3N bei Temperaturen von 23°C bis 130°C gerührt, bis DC vollständiges Verschwinden des Chlorids oder Fluorids auswies. Die Reaktion wurde auf 23°C gekühlt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. In Fällen, wenn das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ ein Rohprodukt, das, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung.
  • Beispiel B1
  • (5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A1) (1,62 g, 5,0 mMol) und Morpholin (2,18 ml, 25,0 mMol) in DMSO (10 ml) bei 23°C gemäß dem allgemeinen Verfahren B hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (1,83 g).
    MS (ISN) 390 [(M – H)–); Fp. 75°C
  • Beispiel B2
  • (2-Amino-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A1) (2,9 g, 8,94 mMol), Et3N (5,6 ml, 40,23 mMol) und Thiomorpholin (2,6 ml, 26,82 mMol), gerührt in DMSO (36 ml) bei 23°C, gemäß dem allgemeinen Verfahren B hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (3,6 g).
    MS (ISN) 406,4 [(M – H)–]; Fp. 97–99°C
  • Beispiel B3
  • (4-Cyano-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-5-fluor-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A10) (4,67 g, 16,6 mMol) und Morpholin (7,21 ml, 82,8 mMol) in DMSO (30 ml) bei RT gemäß dem allgemeinen Verfahren B hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (5,01 g, 87%).
    MS (ISP) 349,4 [(M + H)+].
  • Beispiel B4
  • (4-Cyano-2-nitro-5-thiomorpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-5-fluor-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A10) (2,00 g, 7, 11 mMol) und Thiomorpholin (3,38 ml, 35,6 mMol) in DMSO (30 ml) bei RT gemäß dem allgemeinen Verfahren C hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (2,20 g, 85%).
    MS (ISP) 363,1 [(M – H)–].
  • Beispiel B5
  • (5-Methyl-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension von (5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A11) (5,00 g, 14,7 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in Dioxan/Wasser (9:1; 50 ml) wurde bei RT Trimethylboroxin (2,04 ml, 14,7 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen für 15 h gerührt, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs (3,25 g, 69%).
    MS (ISP) 319,2 [(M – H)–].
  • Allgemeines Verfahren C:
  • Herstellung von 5-S-substituierten-(2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern:
  • Zu einer Lösung des Thiols (2,2 mMol) in DMF wurde NaOMe-Lösung (5,4 M in MeOH, 0,41 ml, 2,2 mMol) gegeben, gefolgt von (5-Chlor- oder -Fluor-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (2,0 mMol), und das Rühren wurde bei 23°C fortgesetzt, bis DC das vollständige Verschwinden von dem Chlorid oder Fluorid auswies. Gegossen in eiskalte 5%ige Zitronensäure, extrahiert mit EtOAc, gewaschen mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung, getrocknet über MgSO4. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein oranges Öl, das durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung.
  • Allgemeines Verfahren D:
  • Herstellung von 5-O-substituierten-2-Nitrophenylaminen
  • Zu einer Suspension von KOH (85%, 3,62–7,96 g, 55–121 mMol) in DMSO (50 ml) wurde der Alkohol (125–500 mMol) gegeben und das Gemisch wurde bei 23°C gerührt, bis die gesamte KOH sich gelöst hatte. Das 5-Chlor- oder -Fluor-2-nitrophenylamin (50 mMol) wurde in kleinen Portionen zugegeben und die erhaltene dunkelrote klare Lösung wurde bei 23–60°C gerührt, bis DC vollständiges Verschwinden des Chlorids oder Fluorids auswies. Gegossen auf eiskalte 1 N HCl oder eiskalte gesättigte NH4Cl-Lösung, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. In Fällen, wenn das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit 1 N HCl oder gesättigter NH4Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen dunkelroten Feststoff, der, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Hinterlassen der Titelverbindung.
  • Beispiel D1
  • 5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel F3) (1,01 g, 4 mMol), 2-Methoxyethanol (1,58 ml, 20 mMol) und KOH (316 mg, 4,8 mMol) in DMSO (5 ml) gemäß dem allgemeinen Verfahren E hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (870 mg).
    MS (ISN) 276 [(M – H–)]; Fp. 115–118°C
  • Beispiel D2
  • 5-Methoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel F3) (5,94 g, 25 mMol), Methanol (25 ml) und KOH (1,98 g, 30 mMol) in DMSO (25 ml) ge mäß dem allgemeinen Verfahren E hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (5,88 g).
    MS (ISP) 234 [(M + H)+].
  • Beispiel D3
  • 5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin [CAS-Nr. 35375-74-7] (4,61 g, 19,2 mMol) und KOH (2,78 g, 42,2 mMol) in MeOH (20 ml) und DMSO (40 ml) gemäß dem allgemeinen Verfahren E hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (4,18 g).
    MS (ISN) 235 [(M – H)–]; Fp. 56°C
  • Beispiel D4
  • 5-Ethoxy-2-nitro-9-trifluormethylphenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenylamin [CAS-Nr. 35375-74-7] (7,06 g, 29,3 mMol) und KOH (4,26 g, 64,6 mMol) in EtOH (30 ml) und DMSO (60 ml) gemäß dem allgemeinen Verfahren E hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (4,20 g).
    MS (ISN) 249 [(M – H)–]; Fp. 95°C
  • Allgemeines Verfahren E:
  • Herstellung von 2-Nitro-5-pyrrol-1-yl-phenylaminen:
  • Verfahren a: Eine Lösung des 5-Chlor- oder -Fluor-2-nitrophenylamins (10 mMol), des Pyrrols (40 mMol) und KOH (85 Gew./Gew., 990 mg, 15 mMol) in DMSO (8,6 ml) wurde bei 80°C unter Argonatmosphäre gerührt, bis DC vollständigen Umsatz von dem Chlorid oder Fluorid auswies [vgl. J. Med. Chem. 1994, 37, 467]. Gegossen auf eiskalte 1 N HCl oder eiskalte gesättigte NH4Cl-Lösung, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. In Fällen, wenn das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit 1 N HCl oder gesättigter NH4Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen dunkelroten Feststoff, der, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung.
  • Verfahren b: Zu einer Lösung des Pyrrols (10 mMol) in trockenem DMF (20 ml) bei 0°C wurde NaH (60% in Mineralöl, 480 mg, 12 mMol) in drei Portionen, gefolgt von dem 5-Chlor- oder -Fluor-2-nitroanilin (10 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argonatmosphäre auf 150°C erhitzt, bis DC den vollständigen Umsatz von dem Chlorid oder Fluorid auswies [vgl. J. Med. Chem. 1992, 35, 4455]. Gegossen auf eiskalte 1 N HCl oder eiskalte gesättigte NH4Cl-Lösung, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. In Fällen, wenn das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit 1 N HCl oder gesättigter NH4Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen dunkelroten Feststoff, der, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung.
  • Beispiel E1
  • 2-Nitro-5-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitroanilin (1,73 g, 10 mMol), Pyrrol (2,8 ml, 40 mMol) und KOH (85%, 990 mg, 15 mMol) in DMSO (8,6 ml) bei 80°C für 24 h gemäß dem allgemeinen Verfahren E (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (1,52 g).
    MS (EI) 203 (M+); Fp. > 250°C (Zersetzung).
  • Beispiel E2
  • 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-4-(2-chlorphenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitroanilin, 4-(o-Chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril [CAS-Nr. 74738-15-1] und NaH in DMF bei 150°C für 3 h gemäß dem allgemeinen Ver fahren E (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelb-brauner Feststoff (218 mg).
    MS (ISN) 337 [(M – H)–] und 339 [(M + 2 – H)–]; Fp. 267–270°C (Zersetzung).
  • Beispiel E3
  • 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitroanilin, 4-Phenylpyrrol-3-carbonitril [CAS-Nr. 40167-37-1] und NaH in DMF bei 150°C für 3 h gemäß dem allgemeinen Verfahren E (Verfahren b). Erhalten als ein dunkelroter Feststoff (168 mg).
    MS (ISN) 303 [(M – H)–]; Fp. 193–194°C
  • Allgemeines Verfahren F:
  • Herstellung von 2-Nitro-4-(pyrrol-1-yl)phenylaminen oder N-[5-(Pyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]acetamiden durch Kondensation von 2-Nitro-1,4-phenylendiaminen oder N-[5-Amino-2-nitrophenyl]acetamiden mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuranen [vgl. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003–1005]:
  • Ein Gemisch von 2-Nitro-1,4-phenylendiamin oder N-[5-Amino-2-nitrophenyl]acetamid (25 mMol), dem 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (26–32,5 mMol) in HOAc (7–150 ml) wurde bei 60–120°C gerührt, bis DC den vollständigen Umsatz des Amins auswies. Nach Kühlen auf 23°C wurde das Gemisch in Salzlösung (500 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen braunen Rückstand, der durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • Die sauren oder basischen Hydrolysereaktionen aus den N-[5-(Pyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]acetamiden zur Herstellung der 2-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)phenylamine werden mit den speziellen Beispielen beschrieben.
  • Beispiel F1
  • 2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-1,4-phenylendiamin (20 g, 131 mMol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (18,3 ml, 135 mMol) in HOAc (37 ml) bei 95°C für 3 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein roter Feststoff (13,5 g).
    MS (EI) 203 (M+).
  • Beispiel F2
  • 4-Jod-2-nitro-5-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-4-jod-2-nitrophenyl)acetamid (228 mg, 0,71 mMol) [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitroanilin durch die nachstehende Folge: i.) Jodierung mit Jodmonochlorid, NaOAc in HOAc gemäß Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317–25; ii.) nucleophile aromatische Substitution mit NaN3 in DMSO bei 80°C für 15 h; iii.) Acetylierung mit AcCl in HOAc bei 120°C für 2 h gemäß Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553; iv.) Staudinger-Reduktion mit PPh3/H2O in THF bei 23°C für 1 h hergestellt] und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,14 ml, 1,08 mMol) in HOAc (10 ml) bei 95°C für 2 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (221 mg). Entacetylierung von diesem Material (371 mg, 1,0 mMol) wurde durch Rühren mit 1 N NaOH (2,0 ml, 2,0 mMol) in THF (3,4 ml) bei 60°C für 21 h ausgeführt. Erhalten als ein gelber Feststoff (312 mg).
    MS (ISN) 328 [(M – H)–]; Fp. 150°C
  • Beispiel F3
  • 5-Chlor-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Chlor-2-nitro-1,4-phenylendiamin [CAS-Nr. 26196-45-2] (4,69 g, 25 mMol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (4,2 ml, 32,5 mMol) in HOAc (150 ml) bei 95°C für 2 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein roter Feststoff (4,10 g).
    MS (ISN) 236 (M+) und 238 [(M + 2 – H)–].
  • Beispiel F4
  • 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-3-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Nitro-3-phenylendiamin und 2,5-Dimethoxy-3-tetrahydrofurancarboxaldehyd [CAS-Nr. 50634-05-4] in HOAc/Toluol bei 95°C für 3 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein orange-brauner Feststoff (80 mg).
    MS (EI) 231 (M+).
  • Beispiel F5
  • [1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-3-carbaldehyd (Beispiel F4) durch Reduktion mit 2 Äquiv. NaBH4 in EtOH bei 23°C für 30 min hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (20 mg).
    MS (EI) 233 (M+).
  • Beispiel F6
  • 2-Nitro-5-(3-phenylpyrrol-1-yl)phenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-2-nitrophenyl)acetamid [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitroanilin durch die nachstehende Folge: i.) nucleophile aromatische Substitution mit NaN3 in DMSO bei 80°C für 15 h; ii.) Acetylierung mit AcCl in HOAc bei 120°C für 2 h gemäß Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553; iii.) Staudinger-Reduktion mit PPh3/H2O in THF bei 23°C für 1 h] und 2,5-Dimethoxy-3-phenyltetrahydrofuran [CAS-Nr. 207119-66-2] in HOAc bei 60°C für 2 Tage gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (414 mg). Entacetylierung von diesem Material wurde durch Rühren mit 25%iger HCl in THF bei 80°C für 90 min ausgeführt. Erhalten als ein brauner Feststoff (179 mg).
    MS (ISN) 278 [(M – H)–].
  • Beispiel F7
  • 5-(3-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-2-nitrophenyl)acetamid [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitroanilin wie in Beispiel F6 beschrieben] und 2,5-Dimethoxy-3-methoxymethyltetrahydrofuran [hergestellt aus (2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-yl)methanol [CAS-Nr. 207119-66-2] durch Methylierung mit 2,1 Äquiv. NaH (95%) und 5,5 Äquiv. MeI in Et2O bei 0°C für 2 h] in HOAc bei 60°C für 18 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (86 mg). Entacetylierung dieses Materials wurde durch Rühren mit 2 Äquiv. 2 N NaOH-Lösung in 1,4-Dioxan bei 60°C für 2 h ausgeführt. Erhalten als ein gelber Feststoff (69 mg).
    MS (ISN) 246 [(M – H)–].
  • Beispiel F8
  • 5-(2-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenylamin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-2-nitrophenyl)acetamid [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitroanilin wie in Beispiel F6 beschrieben] und 2,5-Dimethoxy-2-methoxymethyltetrahydrofuran [CAS-Nr. 98560-90-8] in HOAc bei 60°C für 2 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (620 mg). Entacetylierung von diesem Material wurde durch Rühren mit 2 Äquiv. 2 N NaOH-Lösung in 1,4-Dioxan bei 60°C für 21 h ausgeführt. Erhalten als ein gelber Feststoff (511 mg).
    MS (ISN) 246 [(M – H)–].
  • Beispiel F9
  • 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-2-nitrophenyl)acetamid [hergestellt aus kommerziell erhältlichem 5-Chlor-2-nitroanilin wie in Beispiel F6 beschrieben] und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-2-carbonsäuremethylester [CAS-Nr. 39658-49-6] in HOAc bei 60°C für 2 h gemäß dem allgemeinen Verfahren F hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (757 mg). Entacetylierung von diesem Material wurde durch Rühren mit 10 Äquiv. NaOMe-Lösung in MeOH bei 23°C für 1 h ausgeführt. Erhalten als ein gelber Feststoff (594 mg).
    MS (ISN) 260 [(M – H)–]; Fp. 156–158°C
  • Allgemeines Verfahren G:
  • Herstellung von (5-Hydroxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern durch Entallylierung von (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern:
  • Verfahren a: Ein Gemisch des (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters, (PPh3)3RhCl (5 Mol-%) und DABCO (20 Mol-%) in EtOH wurde 2,5 h gemäß J. Org. Chem. 1973, 38, 3224 unter Rückfluss erhitzt. 5%ige Zitronensäure wurde zugegeben, 15 min bei 23°C gerührt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen orangen Feststoff, der durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • Verfahren b: Dieses Verfahren wird auch für die Entallyllierung von Allylestern verwendet.
  • Ein Gemisch von (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester oder Allylester (10 mMol) und (PPh3)4Pd (116 mg, 1 Mol-%) in THF (50 ml) wurde 10 min entgast. Dann wurde Morpholin (8,71 ml, 100 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C bis 23°C gerührt, bis DC vollständigen Umsatz der Allylverbindung auswies (weiteres (PPh3)4Pd in Portionen von 0,5 Mol-% könnte in Intervallen von 24 h zugegeben werden, um vollständigen Umsatz zu erreichen). Verdünnt mit EtOAc, gewaschen mit 5%iger Zitronensäure oder 1 M HCl und Salzlösung, getrocknet über MgSO4. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ einen Feststoff, der, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • Allgemeines Verfahren H:
  • Herstellung von 5-O-substituierten-(2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern aus (5-Hydroxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern:
  • Ein Gemisch von dem (5-Hydroxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (10 mMol), KHCO3 (1,30 g, 13 mMol) und dem geeigneten Alkylierungsreagenz (20 mMol) wurde in DMF (20 ml) bei 23 bis 60°C gerührt, bis DC vollständigen Umsatz auswies. Verdünnung mit EtOAc wurde von wässriger Aufarbeitung mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung und Trocknen über MgSO4 gefolgt. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein Rohmaterial, das durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • Allgemeines Verfahren I:
  • Herstellung von (5-tert-Butoxycarbonylamino-4-nitrophenyl)essigsäuremethylestern und (5-Cyanomethyl-4-jod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern:
  • Schritt a: Nucleophile aromatische Substitution mit Malonsäureestern
  • Zu einer Lösung von KOBut (0,56 g, 5,02 mMol) in DMSO (3 ml) wurde Malonsäuredimethylester (0,58 ml, 5,02 mMol) oder Cyanessigsäureethylester (0,54 ml, 5,02 mMol) gegeben, gefolgt von dem (5-Chlor- oder -Fluor-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (2,51 mMol), und die erhaltene dunkelrote, klare Lösung wurde bei 100°C gerührt, bis DC vollständiges Verschwinden des Chlorids oder Fluorids auswies [vgl. Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636–638]. Gegossen in eiskalte 5%ige Zitronensäure (100 ml), extrahiert mit EtOAc (2 × 100 ml), gewaschen mit Salzlösung, getrocknet über MgSO4. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein gelbes Öl, das durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung als ein gelbes Gummi.
  • Schritt b: Decarboxylierungsreaktion
  • Ein Gemisch des vorstehenden 2-(5-tert-Butoxycarbonylamino-4-nitrophenyl)malonsäuremethylesters (6,76 mMol), LiCl (573 mg, 13,52 mMol) und H2O (0,122 ml, 6,76 mMol) in DMSO (46 ml) wurde bei 100°C bis 120°C gerührt, bis DC vollständige Decarboxylierung auswies [vgl. Synthesis 1993, 51]. Gegossen in Eiswasser, extrahiert zweimal mit EtOAc, gewaschen mit Salzlösung, getrocknet über MgSO4. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein gelbes Öl, das durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, unter Gewinnung der reinen Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • Allgemeines Verfahren J:
  • Herstellung der (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert-butylester durch Reduktion von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester:
  • Verfahren a: Katalytische Hydrierung
  • Ein Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mMol) in MeOH oder EtOH und THF (1:1 ca. 20 ml) und 5–10% Palladium-auf-Kohlenstoff (20 mg) oder Raney-Nickel (20 mg) wurde bei 23°C unter Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt, bis DC vollständigen Umsatz auswies. Der Katalysator wurde abfiltriert, sorgfältig mit MeOH oder EtOH und THF (1:1) gewaschen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Gewinnung der Titelverbindung, die im Allgemeinen rein genug für weitere Überführungen war.
  • Verfahren b: Reduktion mit SnCl2·2H2O
  • Ein Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mMol) und SnCl2·2H2O (5, 0 mMol) wurde entweder in EtOH (30 ml) bei 70–80°C oder alternativ in Pyridin (3 ml) und DMF (12 ml) bei 23°C unter Argonatmosphäre gerührt, bis DC vollständigen Umsatz auswies [vgl. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 8 gebracht und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen gelben Feststoff, der, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt werden kann.
  • Verfahren c: Reduktion mit Zn und NH4Cl
  • Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mMol) in EtOH/THF/gesättigter NH4Cl-Lösung (1:1:1, 30 ml) wurde Zinkstaub (3,0 mMol) gegeben und das Gemisch wurde bei 70°C unter Argonatmosphäre gerührt, bis DC vollständigen Umsatz auswies. Wässrige Aufarbeitung wie in Verfahren b beschrieben.
  • Verfahren d: Reduktion mit Fe und HOAc
  • Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mMol) in THF/H2O (4:1, 10–50 ml) wurde Fe-Pulver (6,0 mMol) gegeben, gefolgt von HOAc (10–12 Tropfen) und das Gemisch wurde bei 70°C unter Argonatmosphäre gerührt, bis DC vollständigen Umsatz auswies. Wässrige Aufarbeitung wie in Verfahren b beschrieben.
  • Beispiel J1
  • (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B1) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als eine amorphe rote Substanz (1,72 g).
    MS (ISP) 362 [(M + H)+].
  • Beispiel J2
  • (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A2) durch Hydrierung mit 5%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein weißer Feststoff (9,06 g).
    MS (ISP) 274 [(M + H)+].
  • Beispiel J3
  • [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-pyrrol-1-ylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A3) durch Hydrierung mit Raney-Nickel gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (196 mg).
    MS (ISP) 348 [(M + H)+]; Fp. 117–119°C
  • Beispiel J4
  • (2-Amino-5-methoxy-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Methoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A4) (5,52 g, 16,6 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein hellrosa Feststoff (4,1 g).
    MS (ISP) 304 [(M + H)+]; Fp. 134°C
  • Beispiel J5
  • [2-Amino-4-(2-tert-butylpyrrol-1-yl)-5-methoxyphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [4-(2-tert-Butylpyrrol-1-yl)-5-methoxy-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A5) (513 mg, 1,32 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein hellbraunes Gummi (110 mg).
    MS (ISP) 360 [(M + H)+].
  • Beispiel J6
  • (2-Amino-5-cyanomethyl-4-jodphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B1) (1,33 g, 3,3 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (391 mg).
    MS (EI) 373 (M+); Fp. 152–154°C
  • Beispiel J7
  • (2-Amino-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Nitro-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B2) (1,2 g, 2,95 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (978 mg).
    MS (ISP) 378,3 [(M + H)+]; Fp. 117–119°C
  • Beispiel J8
  • [2-Amino-5-(1,1-dioxo-1l-6-thiomorpholin-4-yl)-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [5-(1,1-Dioxo-1l-6-thiomorpholin-4-yl)-2-nitro-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester [hergestellt aus (2-Amino-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B2) (2,4 g, 5,89 mMol) durch Oxidation mit 0,3 M Ammoniummolybdatlösung (1,8 ml) und 30%igem H2O2 (13,6 ml) in Aceton (14,7 ml) und H2O (5,9 ml) von 0°C bis 23°C für 1 h] (2,4 g, 5,46 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (2,15 g).
    MS (ISP) 410,3 [(M + H)+]; Fp. 161–164°C
  • Beispiel J9
  • (2-Amino-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A7) (5,79 g, 17,2 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C ge mäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (5,36 g).
    MS (ISP) 307 [(M + H)+]; Fp. 125°C
  • Beispiel J10
  • (2-Amino-5-fluor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A8) (3,34 g, 10,3 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (2,93 g).
    MS (ISP) 295 [(M + H)+]; Fp. 107–109°C
  • Beispiel J11
  • (2-Amino-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A9) (5,52 g, 15,8 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (3,84 g).
    MS (ISP) 321 [(M + H)+]; Fp. 53°C
  • Beispiel J12
  • (2-Amino-4-cyano-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B3) (5,01 g, 14,4 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein rosafarbener Feststoff (4,18 g, 91%).
    MS (ISP) 319,4 [(M + H)+]; Fp. 153°C
  • Beispiel J13
  • (2-Amino-4-cyano-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-2-nitro-5-thiomorpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B4) (2,08 g, 5,71 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (1,83 g, 96%).
    MS (ISP) 335,4 [(M + H)+]; Fp. 169°C
  • Beispiel J14
  • (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel A11) (7,00 g, 20,5 mMol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (3,13 g, 49%).
    MS (ISP) 309,3 [(M – H)–]; Fp. 170°C
  • Beispiel J15
  • (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Methyl-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B5) (3,40 g, 10,6 mMol) durch Hydrierung mit 10%igem Pd/C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein hellgrauer Feststoff (3,0 g, 97%).
    MS (ISP) 291,2 [(M + H)+]; Fp. 174°C
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen die Herstellung von 3-Aryl-3-oxopropionsäureethyl- oder -tert-butylestern (allgemeine Formel IVa), die als Aufbaublöcke bei der Synthese von Zielverbindungen dienen (Syntheseschema K):
  • Allgemeines Verfahren K
  • Verfahren a) Herstellung von 3-Aryl-3-oxo-propionsäureethyl- oder -tert-butylestern
  • Die 3-Aryl-3-oxo-propionsäureethyl- oder -tert-butylester wurden aus Arylsäurechloriden und Malonsäureethyl- oder -tert-butylesterkaliumsalz [CAS-Nr. 6148-64-7 und 75486-33-8] mit Et3N und MgCl2 in CH3CN bei 0°C bis 23°C gemäß Synthesis 1993, 290 hergestellt. Wenn die freie Arylcarbonsäure in dieser Reaktion angewendet wurde, wurde sie durch Behandlung mit Chlorameisensäureethylester und Et3N in THF/CH3CN bei 0°C vor der Reaktion des Malonatsalzes aktiviert.
  • Verfahren b) Herstellung von 3-Aryl-3-oxopropionsäure-tert-butylestern
  • Die 3-Aryl-3-oxo-propionsäure-tert-butylester wurden alternativ aus Methyl- oder Ethylarylestern durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester [hergestellt durch Behandlung von Essigsäure-tert-butylester mit Lithiumdiisopropylamid in THF bei –78°C] in Gegenwart von Lithium-tert-butoxid gemäß Synthesis 1985, 45 hergestellt. Wenn das Produkt restliches Ausgangsmaterial nach Aufarbeitung enthielt, konnte somit durch selektive Verseifung mit LiOH in THF/MeOH/H2O bei 23°C entfernt werden.
  • Verfahren c) Herstellung von 3-Aryl-3-oxopropionsäuren
  • Die 3-Aryl-3-oxopropionsäuren wurden aus Arylsäurechloriden und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN bei 0°C gemäß Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (Verfahren c1) oder mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß Synthesis 1979, 787 (Verfahren c2) hergestellt.
  • Beispiel K1
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[1,2,3]Triazol-1-yl-benzoesäure [hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluss von 3-Azidobenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 93066-93-4] in Trimethylsilylacetylen, gefolgt von Verseifung mit wässriger NaOH in unter Rückfluss erhitztem EtOH] durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Reaktion mit Malonsäureethylesterkaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (2,22 g).
    MS (EI) 259 (M+); Fp. 72–74°C
  • Beispiel K2
  • 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Cyanobenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 13531-48-1] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner öliger Halbfeststoff.
    MS (EI) 245 (M+).
  • Beispiel K3
  • 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyanoisonicotinsäureethylester [CAS-Nr. 58481-14-4] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (7,70 g).
    MS (ISN) 245 [(M – H)–].
  • Beispiel K4
  • 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Methylisoxazol-5-yl)benzoesäureethylester [hergestellt durch Reaktion von 3-Ethinylbenzoesäureethylester [CAS-Nr. 178742-95-5] mit einem Gemisch von NCS, Acetaldoxim, Et3N und katalytischer Menge Pyridin in CHCl3 bei 50°C gemäß Tetrahedron 1984, 40, 2985–2988] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (2,54 g).
    MS (ISP) 302 [(M + H)+]; Fp. 50–56°C
  • Beispiel K5
  • (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-[5-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]benzoesäuremethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) 3-Azidobenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 93066-93-4] (15,55 g, 88 mMol) und (RS)-tert-Butyldimethyl-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-inyl]silan [CAS-Nr. 135294-85-8] (33,50 g, 132 mMol) wurden für 10 Tage auf 60°C erhitzt; ii.) Das erhaltene Material (48,2 g, ca. 88 mMol) wurde in TBAF (300 ml, 1 M in THF) bei 70°C für 6 Tage gerührt und anschließend in 1 N HCl (400 ml) für 2 h unter Rückfluss erhitzt; iii.) Das erhaltene Material (16,15 g, 74 mMol) wurde in MeOH (400 ml) und konz. H2SO4 (30 ml) bei 23°C für 11 Tage gerührt. iv.) Ein Teil des erhaltenen Materials (4,60 g, 19,7 mMol) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (2,67 ml, 29,5 mMol) und katalytischer Menge p-TsOH·H2O in DCM (38 ml) für 20 h bei 23°C umgesetzt.] (6,20 g, 19,5 mMol) durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (8,47 g).
    MS (ISP) 402 [(M + H)+].
  • Beispiel K6
  • 3-[2-(3-Methylisoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(3-Methylisoxazol-5-yl)isonicotinsäuremethylester [hergestellt durch i.) Reaktion von 2-Jodisonicotinsäuremethylester [CAS-Nr. 134579-47-8] mit Trimethylsilylacetylen gemäß dem allgemeinen Verfahren H; ii.) Entsilylierung durch Reaktion mit katalytischem K2CO3 in MeOH bei 0°C für 4 h; iii.) Cycloaddition mit einem Gemisch von NCS, Acetaldoxim, Et3N und kat. Menge Pyridin in CHCl3 bei 50°C gemäß Tetrahedron 1984, 40, 2985–2988] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (5,17 g).
    MS (EI) 302 (M+); Fp. 59–67°C
  • Beispiel K7
  • 3-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoesäuremethylester [hergestellt durch i.) Reaktion von 1-(3-Bromphenyl)-3-dimethylaminopropenon [CAS-Nr. 163852-04-8] mit Methylhydrazin in EtOH bei 23°C für 2,5 Tage; ii.) chromatographische Trennung der erhaltenen Isomere; iii.) Behandlung des sauberen Isomers mit n-BuLi in THF bei –78°C für 1 h, gefolgt von Stoppen mit einem CO2-Strom und anschließende Veresterung mit MeOH und konz. H2SO4 bei 23°C für 48 h] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (5,96 g).
    MS (EI) 300 (M+).
  • Beispiel K8
  • 3-[3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-3-oxo-propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)benzoesäuremethylester [hergestellt aus 3-Azidobenzoesäuremethylester gemäß Syntheseschritten i.) bis iii.), wie bei der Herstellung von Beispiel K5 beschrieben, und Umsetzen des erhaltenen Produkts mit SOCl2 in THF bei 0 bis 23°C für 1 h, gefolgt von der Zugabe von Dimethylamin (7,9 M in H2O) und Rühren bei 23 bis 70°C für 1 h.] (2,14 g, 8,22 mMol) durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (2,90 g).
    MS (ISP) 345 [(M + H)+].
  • Beispiel K9
  • 3-[3-(3-Methoxymethylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Methoxymethylisoxazol-5-yl)benzoesäuremethylester [hergestellt durch Reaktion von 3-Ethinylbenzoesäureethylester [CAS-Nr. 178742-95-5] mit einem Gemisch von NCS, 2-Methoxyacetaldoxim [CAS-Nr. 71494-93-4], Et3N und kat. Menge Pyridin in CHCl3 bei 50°C gemäß der Tetrahedron 1984, 40, 2985–2988] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als eine hellgelbe Flüssigkeit (1,548 g).
    MS (EI) 331 (M+).
  • Beispiel K10
  • (RS)-3-Oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]benzoesäuremethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) 4-(3-Bromphenyl)-2,4-dioxobuttersäureethylester [CAS-Nr. 151646-31-0] (7,55 g, 23 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (4,74 g, 68 mMol) wurden in EtOH für 1 h unter Rückfluss erhitzt; ii.) Der erhaltene Ester (5, 94 g, 20 mMol) wurde mit LiAlH4 (7 61 mg, 20 mMol) in THF bei –10°C für 1 h reduziert; iii.) Der erhaltene Alkohol (4,90 g, 19 mMol) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. Menge p-TsOH·H2O in DCM bei 23°C für 20 h umgesetzt. iv.) Der erhaltene THP-Ether (5,24 g, 15 mMol) wurde mit n-BuLi bei –78°C für 45 min behandelt, gefolgt von einem CO2-Strom. v.) Die erhaltene rohe Säure wurde in MeOH (90 ml) und konz. H2SO4 (6,5 ml) bei 50°C für 12 h gerührt. vi.) Das erhaltene Material (2,01 g, 8,62 mMol) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (1,17 ml, 12,9 mMol) und kat. Menge p-TsOH·H2O in DCM (17 ml) bei 23°C für 5 h umgesetzt.] (2,44 g, 7,7 mMol) durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (3,06 g).
    MS (ISP) 402 [(M + H)+].
  • Beispiel K11
  • (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]phenyl}-propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-[5-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]benzoesäuremethylester [hergestellt aus (Z)-3-(Hydroxyiminomethyl)benzoesäuremethylester [CAS-Nr. 91186-80-0] durch Behandlung mit NCS, kat. Menge Pyridin in CHCl3, gefolgt von Zugabe von (RS)-Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran und langsamer Zugabe von Et3N in CHCl3 bei 23°C] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (3,00 g).
    MS (ISN) 400,5 [(M – H)–].
  • Beispiel K12
  • 3-Oxo-3-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Pyrazol-1-yl-benzoesäuremethylester [CAS-Nr. 168618-35-7] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (5,00 g).
    MS (EI) 286 (M+).
  • Beispiel K13
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[1,2,3]Triazol-1-yl-benzoesäure [hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluss von 3-Azidobenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 93066-93-4] in Trimethylsilylacetylen, gefolgt von Verseifung mit wässriger NaOH in unter Rückfluss erhitztem EtOH] (10,0 g, 52,86 mMol) durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Reaktion mit Malonsäuremono-tert-butylesterkaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren a) hergestellt. Erhalten als ein oranges Öl (11,55 g).
    MS (ISP) 288 [(M + H)+].
  • Beispiel K14
  • (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-[5-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäuremethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) 3-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)benzoesäuremethylester [CAS-Nr. 167626-27-9] (39,4 g, 194 mMol) wurde in 36%igem Formaldehyd-Wasser (250 ml) in einem Autoklaven für 91 h auf 150°C erhitzt. Kristallisation aus Wasser und Essigsäureethylester/Hexan (1:1) ergab einen hellbraunen Feststoff (24,3 g, 54%) Fp. 164°C; ii.) Das erhaltene Material (24,3 g, 104 mMol) wurde mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (29,3 ml, 320 mMol) und kat. Menge p-TsOH·H2O in Dichlormethan (360 ml)/THF (300 ml) bei 23°C für 20 h umgesetzt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 1:1) ergab ein hellbraunes Öl.] (16,6 g, 52,3 mMol) durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein hellgelbes Öl (14,3 g, 68%).
    MS (ISP) 400,4 [(M – H)–].
  • Beispiel K15
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[1,2,4]Triazol-1-yl-benzoesäuremethylester [CAS-Nr. 167626-27-9] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Ver fahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als eine orange Flüssigkeit (2,41 g).
    MS (EI) 287 (M+).
  • Beispiel K16
  • 3-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoesäuremethylester [hergestellt aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] durch Erhitzen unter Rückfluss in konz. H2SO4/MeOH] durch Behandlung mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein orange-braunes Öl.
    MS (ISP) 287 [(M + H)+].
  • Beispiel K17
  • 3-Oxo-[3-[(5-methyloxazol-4-yl)phenyl]propionsäure-tert-butylester
  • a) 3-(2-Brompropionyl)benzoesäuremethylester
  • Brom (4,6 ml) wurde bei 20 bis 30°C innerhalb 20 min zu einer Lösung von 3-Propionylbenzoesäuremethylester (17,24 g) in Diethylether (0,15 l) getropft. Das Rühren wurde für 10 min fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von 3-(2-Brompropionyl)benzoesäuremethylester (25,5 g) als ein gelbes Öl.
  • b) 3-[5-Methyloxazol-4-yl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-(2-Brompropionyl)benzoesäuremethylester (5,42 g) und Formamid (3,6 ml) wurde für 5 h auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zwischen H2O und AcOEt verteilt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (AcOEt/Hexan 1:4 als Elutionsmittel) gereinigt unter Gewinnung von 1,8 g 3-[5-Methyloxazol-4-yl]benzoesäuremethylester als weißer Feststoff.
  • c) 3-([5-Methyloxazol-4-yl]phenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester
  • 3-[5-Methyloxazol-4-yl]benzoesäuremethylester wurde mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren b) behandelt unter Gewinnung von 3-([5-Methyloxazol-4-yl]phenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester als ein schwachgelbes Öl.
  • Beispiel K18
  • a) 3-[2-Hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-(2-Brompropionyl)benzoesäuremethylester (2,7 g) und 2-(tert-Butylcarbonyloxy)thioacetamid (2,1 g) in EtOH (20 ml) wurde für 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen H2O und AcOEt verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (20 ml) gelöst, NaOMe (0,54 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit AcOEt verdünnt und dann mit 3 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus AcOEt kristallisiert unter Gewinnung von 3-[2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiazol-4-yl]benzoesäuremethylester (1,17 g) als weißen Feststoff.
  • b) 3-[5-Methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch des vorstehenden Materials (1,1 g), Dihydropyran (0,73 ml) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,08 g) in AcOEt (10 ml) wurde für 20 h bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt verdünnt, mit 5%iger NaHCO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Hexan (1:3) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung von 3-[5-Methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoesäuremethylester (1,65 g) als ein schwachgelbes Öl.
  • c) 3-Oxo-3-[3-[5-methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester
  • Das vorstehende Material wurde mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) behandelt unter Gewinnung von 3-Oxo-3-[3-[5-methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy-methyl)thiazol-4-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester als ein schwachgelbes Öl.
  • Beispiel K19
  • 3-Oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester
  • a) 3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-Thiocarbamoylbenzoesäuremethylester (7,8 g), 1,3-Dichlor-2-propanon (8,4 g) und NaHCO3 (8,4 g) in 1,4-Dioxan (180 ml) wurde für 24 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C gekühlt und zu einer gerührten Lösung von NaOMe (5,4 g) in MeOH (200 ml) gegeben. Das Rühren wurde für 0,5 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde in eiskalte 2 N HCl (200 ml) gegossen und das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2/Hexan kristallisiert unter Gewinnung von 3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoesäuremethylester (7,5 g) als hellbraune Kristalle.
  • b) 3-[4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch des vorstehenden Materials (7,5 g), Dihydropyran (4,1 ml) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,19 g) in AcOEt (50 ml) wurde für 1 h bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt verdünnt, mit 5%iger NaHCO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Hexan (1:2) als Eluti onsmittel gereinigt unter Gewinnung von 3-[4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoesäuremethylester (9,6 g) als ein schwachgelbes Öl.
  • c) 3-Oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester
  • Eine Probe des vorstehenden Materials (3,3 g) wurde mit Lithiumessigsäure-tert-butylester gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren b) behandelt unter Gewinnung von 3-Oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester (3,25 g) als ein schwachgelbes Öl.
    MS (ISP) 418,2 [(M + H)+].
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen die Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen (Formel IV), die als Aufbaublöcke bei der Synthese von Zielverbindungen dienen (Syntheseschema K):
  • Allgemeine Formel L
  • Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen
  • Verfahren a)
  • Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus 3-Aryl-3-oxopropionsäuren und katalytischer Menge konz. H2SO4 oder Trifluoressigsäure (TFE) in Essigsäureisopropenylester bei 23°C gemäß Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896 hergestellt. Die Endprodukte wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt.
  • Verfahren b)
  • Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus 3-Aryl-3-oxopropionsäure-tert-butylestern durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFEA) in einem Gemisch von TFE und Aceton bei 23°C gemäß Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253 hergestellt. Die Endprodukte wurden, falls erforderlich, durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt.
  • Beispiel L1
  • 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
  • Die 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Cyanobenzoylchlorid (828 mg, 5 mMol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (2,56 ml, 10 mMol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 6,25 ml) in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c2) hergestellt. Das Rohmaterial (1,04 g) wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und TFE gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (0,8 g).
    MS (EI) 229 (M+); Fp. 138°C (Zersetzung).
  • Beispiel L2
  • 4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel M10) durch Rühren in TFE/Aceton mit TFEA gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (3,30 g).
    MS (EI) 230 (M+); Fp. 132°C (Zersetzung).
  • Beispiel L3
  • 6-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoylchloridhydrochlorid [hergestellt durch Behandlung von 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] mit SOCl2) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN bei 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c1) hergestellt. Das Rohmaterial wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als ein oranger Halbfeststoff (617 mg).
    MS (EI) 270 (M+).
  • Beispiel L4
  • 6-(3-Jodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Jodphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Jodbenzoylchlorid (21,0 g, 78,8 mMol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (21,0 ml, 82,8 mMol) mit Et3N (23 ml, 165,5 mMol) und LiBr (7,54 g, 86,7 mMol) in CH3CN bei 0°C gemäß dem allgemeinen Verfahren K (Verfahren c1) hergestellt. Das Rohmaterial (21,9 g) wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als ein gelber Feststoff (9,6 g).
    MS (EI) 330 (M+); Fp. 79–80°C (Zersetzung).
  • Beispiel L5
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-oxazol-2-yl-phenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Oxazol-2-yl-phenyl)-3-oxo-propionsäure wurde aus 3-Oxazol-2-yl-benzoylchlorid [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) Zu einer Lösung von Isophthalsäuremonomethylester (5,83 g) in DMF (150 ml) wurde bei –35°C 88%iges 1-Hydroxybenzotriazol (7,83 g) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (9,78 g) gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von Aminoacetaldehyddimethylacetal (4,53 ml) in DMF (30 ml) wurde tropfenweise innerhalb 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 2 h auf 0°C erwärmen lassen, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von 3-[N-(2,2-Dimethoxyethyl)aminocarbonyl]benzoesäuremethylester (8,2 g) als ein Öl. ii.) Zu einer Lösung dieses Materials (5,4 g) in THF (40 ml) wurde 6 N HCl (10 ml) gegeben. Nachdem für 2 h bei 20°C gerührt wurde, wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 3-[N-(2-Oxoethyl)aminocarbonyl]benzoesäuremethylester (4,0 g) als ein Öl. iii.) Eine Lösung dieses Materials (4,0 g) in Dichlormethan (35 ml) wurde bei 20°C zu einer Lösung von Jod (9,1 g) und Triphenylphosphin (9,4 g) in Dichlormethan (350 ml) gegeben. Die braune Lösung wurde für 0,5 h bei 20°C gerührt und anschließend mit 0,1 M Natriumthiosulfatlösung und H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 3-Oxazol-2-yl-benzoesäuremethylester (1,05 g) als hellbraunen Feststoff, Fp. 64–70°C. iv.) Ein Gemisch dieses Materials (0,41 g), EtOH (4 ml) und 2 N KOH (2 ml) wurde für 1,5 h auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 3 N HCl angesäuert und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert unter Gewinnung von 3-Oxazol-2-yl-benzoesäure (0,28 g) als einen hellbraunen Feststoff, Fp. 187–188°C. v.) Diese Carbonsäure (4,2 g) wurde mit Thionylchlorid in Toluol erhitzt und das erhaltene Carbonsäurechlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.] (4,4 g) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c2) hergestellt. Das Rohmaterial wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als schwach-gelbe Kristalle (1,8 g).
    MS (EI) 271 (M+); Fp. 115–119°C (Zers.).
  • Beispiel L6
  • 5-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]oxazol-4- carbonsäureethylester
  • Der 5-(3-Carboxyacetylphenyl)oxazol-4-carbonsäureethylester wurde aus 5-(3-Chlorcarbonylphenyl)oxazol-4-carbonsäureethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) Ein Gemisch von Isophthalsäuremonoallylester (8,2 g), Thionylchlorid (4,4 ml) und DMF (0,1 ml) in Toluol (50 ml) wurde für 2 h auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von 3-Chlorcarbonylbenzoesäureallylester (9,0 g) als ein hellgelbes Öl. ii.) Zu einer Lösung dieses Materials (9,0 g) und Isocyanoessigsäureethylester (4,4 ml) in THF (60 ml) wurde bei 0°C Et3N (14,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2,5 h bei 20°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Salzlösung verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 5-(3-Allyloxycarbonylphenyl)oxazol-4-carbonsäureethylester (6,9 g) als ein schwachgelbes Öl. iii.) Dieses Material (6,9 g) wurde der Palladium-katalysierten Allylesterspaltung gemäß allgemeinem Verfahren G (Verfahren b) unterzogen unter Gewinnung von 5-(3-Carboxyphenyl)oxazol-4-carbonsäureethylester (6,9 g) als hellbraune Kristalle, Fp. 190–192°C. iv.) Diese Carbonsäure (2,6 g) wurde mit Thionylchlorid in Toluol erhitzt und das erhaltene Carbonsäurechlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.] (2,8 g) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c2) hergestellt. Das Rohmaterial wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als schwachgelbe Kristalle (1,4 g).
    MS (EI) 343 (M+); Fp. 131–132°C (Zersetzung).
  • Beispiel L7
  • 2-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester
  • Der 2-(3-Carboxyacetylphenyl)oxazol-4-carbonsäuremethylester wurde aus 2-(3-Chlorcarbonylphenyl)oxazol-4-carbonsäuremethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) Zu einer Lösung von Isophthalsäure (16,6 g) und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (27,7 ml) in DMSO (75 ml) wurde bei 0°C Allylbromid (18,6 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 6 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (21,5 g) wurde in DMSO (40 ml) gelöst und nach Zugabe von LiOH-Hydrat (2,8 g) und H2O (1 ml) wurde das Gemisch für 3 h auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt und dann mit 5%iger NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 25%iger HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde mit EtOAc extrahiert unter Gewinnung von Isophthalsäuremonoallylester (23,1 g) als weiße Kristalle. ii.) Zu einer Lösung dieses Materials (15,5 g) in DMF (350 ml) wurden bei –35°C 88%iges 1-Hydroxybenzotriazol (15,4 g) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (19,2 g) gegeben und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. L-Serinmethylesterhydrochlorid (14,0 g) wurde bei –50°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von NEt3 (12,5 ml) in DMF (50 ml) innerhalb 2 min. Das Gemisch wurde innerhalb 2 h auf 20°C erwärmen lassen und das Rühren 19 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von (S)-3-[N-(1-Methoxycarbonyl-2-hydroxy)aminocarbonyl]benzoesäureallylester (20,6 g) als ein kristallisierendes Öl. iii.) Zu einer Lösung dieses Materials (20,6 g) in THF (0,4 l) wurde Methoxycarbonylsulfamoyltriethylammoniumhydroxid-inneres Salz (17,6 g) gegeben und das Gemisch wurde für 1 h bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung von (S)-2-(3-Allyloxycarbonylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-carbonsäuremethylester (16,7 g) als ein gelbes Öl. iv.) Zu einer Lösung dieses Materials (14,7 g) in einem Gemisch von Acetonitril (75 ml) und Pyridin (75 ml) wurde bei 0°C CCl4 (14,4 ml) und anschließend DBU (15,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 h bei 20°C gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit 2 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 2-(3-Allyloxycarbonylphenyl)oxazol-4-carbonsäuremethylester (10,1 g) als hellbraune Kristalle, Fp. 104–107°C. v.) Dieses Material (10,1 g) wurde Palladium-katalysierter Allylester-Spaltung gemäß allgemeinem Verfahren G (Verfahren b) unterzogen unter Gewinnung von 2-(3-Carboxyphenyl)oxazol-4-carbonsäuremethylester (7,0 g) als hellbraune Kristalle, Fp. 209–210°C (Zersetzung). vi.) Diese Carbonsäure (1,26 g) wurde mit Thionylchlorid in Toluol erhitzt und das erhaltene Carbonsäurechlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.] (1,35 g) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c2) hergestellt. Das Rohmaterial wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als schwachgelbe Kristalle (1,4 g).
    MS (EI) 329 (M+); Fp. 141–142°C (Zersetzung).
  • Beispiel L8
  • 4-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester
  • Der 4-(3-Carboxyacetylphenyl)thiazol-2-carbonsäureethylester wurde aus 4-(3-Chlorcarbonylphenyl)thiazol-2-carbonsäureethylester [hergestellt durch die nachstehende Folge: i.) Ein Gemisch von 3-(2-Bromacetyl)benzoesäure [CAS-Nr. 62423-73-8] (2,43 g) und Ethylthiooxamat [CAS-Nr. 16982-21-1] (1,6 g) in THF (40 ml) wurde für 4 h auf 60°C erhitzt und dann zwischen EtOAc und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert unter Gewinnung von 4-(3-Carboxyphenyl)thiazol-2-carbonsäureethylester (2,2 g) als weißliche Kristalle, Fp. 225–228°C. ii.) Diese Carbonsäure (2,1 g) wurde mit Thionylchlorid in Toluol erhitzt und das erhaltene Carbonsäurechlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.] (2,24 g) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C gemäß allgemeinem Verfahren K (Verfahren c2) hergestellt. Das Rohmaterial wurde in die Titelverbindung durch Rühren in Essigsäureisopropenylester und konz. H2SO4 gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren a) überführt. Erhalten als gelbes Öl (2,7 g).
    MS (EI) 359 (M+).
  • Beispiel L9
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester (Beispiel K13) durch Rühren in TFE/Aceton mit TFEA gemäß allgemeinem Verfahren L (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein beiger Feststoff (7,80 g).
    MS (EI) 271 (M+); Fp. 144–147°C (Zersetzung).
  • Allgemeines Verfahren M:
  • Herstellung von {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylester durch Reaktion von (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert-butylestern mit 3-Aryl-3-oxopropionsäureethyl- oder -tert-butylestern oder 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen:
  • Ein Gemisch des (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert-butylesters oder (1,0–1,2 mMol) und (1,0–1,5 mMol) des 3-Aryl-3-oxo-propionsäureethyl- oder -tert-butylesters oder 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on wurde in Toluol (4–8 ml) auf 80°C bis 120°C erhitzt, bis DC vollständigen Verbrauch der geringen Komponente auswies. Die Lösung wurde auf 23°C abkühlen lassen, wonach das Produkt im Allgemeinen kristallisiert (im Fall, wenn Kristallisation nicht auftrat, wurde sie durch Zugabe von Hexan oder Ether eingeleitet, alternativ wurde das Reaktionsgemisch direkt Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether oder Gemischen von Ether/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung der {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylester, die direkt im folgenden Schritt verwendet wurden oder, falls erforderlich, durch Umkristallisation oder Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurden.
  • Beispiel M1
  • (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (201 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe weißliche Substanz (223 mg).
    MS (ISP) 689 [(M + H)+].
  • Beispiel M2
  • {-2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und 3-(2-Cyano-pyridin-4-yl)-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K3) (123 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (137 mg).
    MS (ISP) 534 [(M + H)+]; Fp. 128°C
  • Beispiel M3
  • (2-{3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (151 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (117 mg).
    MS (ISP) 589 [(M + H)+].
  • Beispiel M4
  • (3-(3-Cyanophenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-1-ylphenyl)-3-oxopropionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel E1) (203 mg, 1,0 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (309 mg, 1,1 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (117 mg).
    MS (ISN) 373 [(M – H)–]; Fp. 206°C (Zersetzung).
  • Beispiel M5
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (137 mg, 0,5 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (115 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellroter Feststoff (139 mg).
    MS (ISN) 443 [(M – H)–].
  • Beispiel M6
  • N-{5-[3-(2-Chlorphenyl)-4-cyanopyrrol-1-yl]-2-nitrophenyl}-3-(3-cyanophenyl)oxopropionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-4-(2-chlorphenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril (Beispiel E2) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein orange-brauner Feststoff (203 mg).
    MS (ISN) 508 [(M – H)–] und 510 [(M + 2 – H)–]; Fp. 229–232°C
  • Beispiel M7
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-cyano-4-phenylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxopropionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (Beispiel E3) (254 mg, 0,835 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (210 mg, 0,919 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (287 mg).
    MS (ISN) 474 [(M – H)–].
  • Beispiel M8
  • 3-(3-Jodphenyl)-N-(2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel E1) (610 mg, 3 mMol) und 6-(3-Jodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L4) (1,49 g, 4,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als brauner Feststoff (876 mg).
    MS (ISN) 474 [(M – H)–]; Fp. 193–196°C
  • Beispiel M9
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-(4-jod-2-nitro-5-pyrrol-1-ylphenyl)-3-oxo-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Jod-2-nitro-5-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel F2) (329 mg, 1,0 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (252 mg, 1,1 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (436 mg).
    MS (EI) 500 (M+); Fp. 183°C
  • Beispiel M10
  • [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-pyrrol-1-yl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J3) (186 mg, 0,54 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (153 mg, 0,67 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein beiger Feststoff (179 mg).
    MS (EI) 518 (M+); Fp. 102–130°C
  • Beispiel M11
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxo-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [1-(3-Rmino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanol (Beispiel F5) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (77 mg).
    MS (ISN) 403 [(M – H)–].
  • Beispiel M12
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-[2-nitro-5-(3-phenylpyrrol-1-yl)phenyl]-3-oxo-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-5-(3-phenylpyrrol-1-yl)phenylamin (Beispiel F6) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (267 mg).
    MS (ISN) 449 [(M – H)–].
  • Beispiel M13
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxo-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-(3-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenylamin (Beispiel F7) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (102 mg).
    MS (ISN) 417 [(M – H)–].
  • Beispiel M14
  • 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(2-methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxopropionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-(2-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenylamin (Beispiel F8) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (620 mg).
    MS (ISN) 417 [(M – H)–].
  • Beispiel M15
  • 1-{3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-nitrophenyl}-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Amino-4-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Beispiel F9) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Bei spiel L1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (840 mg).
    MS (ISN) 431 [(M – H)–]; Fp. 161–170°C
  • Beispiel M16
  • 3-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-1-ylphenyl)-3-oxo-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-4-pyrrol-1-yl-phenylamin (Beispiel E1) (163 mg, 0,8 mMol) und 6-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L3) (261 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein dunkelbrauner Feststoff (249 mg).
    MS (ISP) 416 [(M + H)+].
  • Beispiel M17
  • {2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (1,37 g, 5,0 mMol) und 6-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L3) (1,28 g, 4,75 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Schaum (1,78 g).
    MS (ISP) 486 [(M + H)+].
  • Beispiel M18
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-methoxy-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methoxy-4-pyrrol-1-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J4) (303 mg, 1,0 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (252 mg, 1,1 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (257 mg).
    MS (ISP) 475 [(M + H)+]; Fp. 190°C
  • Beispiel M19
  • {4-(2-tert-Butylpyrrol-1-yl)-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxyphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [2-Amino-4-(2-tert-butylpyrrol-1-yl)-5-methoxyphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J5) (89 mg, 0,25 mMol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel L1) (63 mg, 0,275 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (72 mg).
    MS (ISP) 531 [(M + H)+]; Fp. 172°C
  • Beispiel M20
  • {2-[3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}-carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionsäureethylester (Beispiel K1) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (140 mg).
    MS (ISP) 487 [(M + H)+]; Fp. 81–84°C
  • Beispiel M21
  • {5-Cyanomethyl-2-[3-(3-imidazol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jodphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-cyanomethyl-4-jodphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J6) (363 mg, 0,973 mMol) und 6-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L3) (411 mg, 1,52 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelbes Öl (523 mg).
    MS (ISP) 586, 0 [(M + H)+].
  • Beispiel M22
  • (2-{3-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und 3-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K7) (150 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (114 mg).
    MS (ISN) 586,0 [(M – H)–].
  • Beispiel M23
  • (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl)phenyl}propionylamino)-4-trifluormethyl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K10) (201 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (57 mg).
    MS (ISP) 689,0 [(M + H)+].
  • Beispiel M24
  • (2-{3-[3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-3-oxo-propionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (181 mg, 0,5 mMol) und 3-[3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K8) (172 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (179 mg).
    MS (ISN) 630 [(M – H)–].
  • Beispiel M25
  • (2-{3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J7) (189 mg, 0,5 mMol) und 3-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (170 mg, 0,56 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (302 mg).
    MS (ISN) 603,0 [(M – H)–).
  • Beispiel M26
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J7) (189 mg, 0,5 mMol) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K3) (150 mg, 0,61 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (273 mg).
    MS (ISN) 548,1 [(M – H)]; Fp. 53–55°C
  • Beispiel M27
  • (RS)-[5-(1,1-Dioxo-1l6-thiomorpholin-4-yl)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethyl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus [2-Amino-5-(1,1-dioxo-1l-6-thiomorpholin-4-yl)-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J8) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K10) gemäß dem allgemeinen Ver fahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (235 mg).
    MS (ISP) 737,2 [(M + H)+].
  • Beispiel M28
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J9) (306 mg, 1,0 mMol) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K3) (246 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (333 mg).
    MS (ISP) 479 [(M + H)+]; Fp. 92–119°C
  • Beispiel M29
  • (5-Methoxy-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J9) (306 mg, 1,0 mMol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (301 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (301 mg).
    MS (ISP) 534 [(M + H)+]; Fp. 176°C
  • Beispiel M30
  • (RS)-[5-Methoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methoxy-4-trifluormethyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J9) (306 mg, 1,0 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (401 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (446 mg).
    MS (ISN) 632 [(M – H)–].
  • Beispiel M31
  • (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxymethyl)isoxazol-3-yl]phenyl}-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K11) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (774 mg).
    MS (ISN) 687,2 [(M – H)–].
  • Beispiel M32
  • {5-Morpholin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1-yl- phenyl)propionylamino]-4-trifluormethyl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (361 mg, 1,0 mMol) und 3-Oxo-3-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester (Beispiel K12) (286 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine hellgelbe amorphe Substanz (367 mg).
    MS (ISN) 572 [(M – H)–].
  • Beispiel M33
  • {5-Morpholin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J1) (434 mg, 1,2 mMol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-yl-phenyl)propionsäureethylester [CAS-Nr. 335255-97-5] (259 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (372 mg).
    MS (ISP) 457,4 [(M + H)+]; Fp. 151–160°C
  • Beispiel M34
  • (RS)-[5-Fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-fluor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J10) (294 mg, 1,0 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (442 mg, 1,1 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein oranger Feststoff (509 mg).
    MS (ISN) 620,1 [(M – H)–]; Fp. 42–45°C
  • Beispiel M35
  • (RS)-[5-Ethoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J11) (641 mg, 2,0 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (803 mg, 2,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als eine amorphe gelbe Substanz (916 mg).
    MS (ISN) 646 [(M – H)–].
  • Beispiel M36
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J11) (160 mg, 0,5 mMol) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopro pionsäure-tert-butylester (Beispiel K3) (123 mg, 0,5 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (159 mg).
    MS (ISN) 491 [(M – H)–]; Fp. 51°C
  • Beispiel M37
  • {5-Ethoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J11) (240 mg, 0,75 mMol) und 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L9) (215 mg, 0,75 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (245 mg).
    MS (ISN) 532 [(M – H)–]; Fp. 175°C
  • Beispiel M38
  • {5-Methoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J9) (306 mg, 1,0 mMol) und 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L9) (271 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (394 mg).
    MS (ISN) 518,1 [(M – H)–].
  • Beispiel M39
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-methyl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) und 3-(2-Cyano-pyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert-bu tylester (Beispiel K3) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (250 mg).
    MS (ISN) 461,2 [(M – H)–]; Fp. 181°C (Zersetzung).
  • Beispiel M40
  • {5-Cyano-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-morpholin-4-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-cyano-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J12) (318 mg, 1,0 mMol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K2) (245 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Schaum (290 mg, 59%).
    MS (ISP) 490,3 [(M + H)+].
  • Beispiel M41
  • (RS)-[4-Cyano-5-morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)phenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-cyano-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J12) (318 mg, 1,0 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3)triazol-1-yl)phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (402 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Schaum (370 mg, 57%).
    MS (ISP) 644,2 [(M – H)–].
  • Beispiel M42
  • (4-Cyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-cyano-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J12) (318 mg, 1,0 mMol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (301 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Schaum (400 mg, 73%).
    MS (ISP) 544,3 [(M – H)–].
  • Beispiel M43
  • (4-Cyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-cyano-5-thiomorpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J13) (334 mg, 1,0 mMol) und 3-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxo-propionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (301 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Schaum (440 mg, 78%).
    MS (ISP) 562,3 [(M + H)+].
  • Beispiel M44
  • (RS)-[5-Chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethyl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (774 mg, 2,49 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (1,0 mg, 2,49 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (790 mg, 50%).
    MS (ISP) 635,9 [(M – H)–].
  • Beispiel M45
  • (5-Chlor-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (311 mg, 1,0 mMol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5- yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (301 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (210 mg, 39%).
    MS (ISP) 536,1 [(M – H)–]; Fp. 172°C
  • Beispiel M46
  • (RS)-[5-Methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (1,0 g, 3,44 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K5) (1,38 g, 3,44 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Schaum (910 mg, 43%).
    MS (ISP) 616,1 [(M – H)–].
  • Beispiel M47
  • (5-Methyl-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (290 mg, 1,0 mMol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (301 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißer Feststoff (240 mg, 46%).
    MS (ISP) 516,2 [(M – H)–].
  • Beispiel M48
  • {5-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (311 mg, 1,0 mMol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester (Beispiel K15) (287 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als weißer Schaum (360 mg, 69%).
    MS (ISP) 522,0 [(M – H)–].
  • Beispiel M49
  • {5-Chlor-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (311 mg, 1,0 mMol) und 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K16) (286 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (160 mg, 31%).
    MS (ISP) 521,0 [(M – H)–].
  • Beispiel M50
  • {5-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (311 mg, 1,0 mMol) 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel K1) (259 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelbes Öl (340 mg, 65%).
    MS (ISP) 522,0 [(M – H)–].
  • Beispiel M51
  • {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (290 mg, 1,0 mMol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1- ylphenyl)propionsäure-tert-butylester (Beispiel K15) (287 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißer Schaum (420 mg, 83%).
    MS (ISP) 502,1 [(M – H)–].
  • Beispiel M52
  • {5-Methyl-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (290 mg, 1,0 mMol) und 3-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K16) (286 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (380 mg, 76%).
    MS (ISP) 501,2 [(M – H)–].
  • Beispiel M53
  • {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (290 mg, 1,0 mMol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionsäureethylester (Beispiel K1) (259 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelbes Öl (300 mg, 60%).
    MS (ISP) 502,1 [(M – H)–].
  • Beispiel M54
  • {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (290 mg, 1,0 mMol) und 3-Oxo-3-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)propionsäure-tert-butylester (Beispiel K12) (286 mg, 1,0 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein weißer Feststoff (370 mg, 74%).
    MS (ISP) 503,3 [(M + H)+]; Fp. 172°C
  • Beispiel M55
  • (RS)-[5-Chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J14) (900 mg, 2,90 mMol) und (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]phenyl}propionsäure-tert-butylester (Beispiel K14) (1,16 g, 2,90 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Schaum (790 mg, 43%).
    MS (ISP) 635,3 [(M – H)–].
  • Allgemeines Verfahren N:
  • Herstellung von 4-Aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen:
  • Eine Lösung oder Suspension des {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylesters oder {2-[3-Aryl-3-oxo-propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylesters (1,0 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) [Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol (5–15 mMol) kann zugegeben werden, falls erforderlich] wurde mit TFE (0,5–5,0 ml) bei 0°C behandelt und das Rühren bei 23°C wurde fortgesetzt, bis DC vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials auswies.
  • Aufarbeitungsverfahren a: Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit wenig Ether behandelt, wonach er kristallisierte. Der Feststoff wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung oder 1 M Na2CO3-Lösung gerührt, filtriert, mit H2O und Ether oder Gemischen von Ether/THF/MeOH gewaschen und wurde getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung, die, falls erforderlich, durch Kristallisation aus 1,4-Dioxan oder durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Cyclohexan/EtOAc oder EtOAc/EtOH gereinigt werden kann.
  • Aufarbeitungsverfahren b: Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM oder EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung oder 1 M Na2CO3-Lösung, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 oder Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ ein Material, das mit Ether oder Gemischen von Ether/THF/MeOH verrieben werden konnte, unter Gewinnung der Titelverbindung oder, falls erforderlich, durch Kristallisation aus 1,4-Dioxan oder durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Cyclohexan/EtOAc oder EtOAc/EtOH gereinigt werden kann.
  • Beispiel 1
  • 4-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M1) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (51 mg).
    MS (ISP) 487 [(M + H)+]; Fp. 200°C
  • Beispiel 2
  • 4-(8-Morpholin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M2) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (11 mg).
    MS (ISP) 416 [(M + H)+]; Fp. 220°C
  • Beispiel 3
  • 4-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-{3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxo-propionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M3) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (29 mg).
    MS (ISP) 471 [(M + H)+]; Fp. 170°C
  • Beispiel 4
  • 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M5) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (1,51 g).
  • Alternativ wurde die Titelverbindung auch aus (3-(3-Cyanophenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M4) durch reduktive Cyclisierung mit SnCl2·2H2O in EtOH bei 70°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein oliver Feststoff (161 mg).
    MS (EI) 326 (M+); Fp. 219°C
  • Beispiel 5
  • 4-(2-Chlorphenyl)-1-[2-(3-cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus N-{5-[3-(2-Chlorphenyl)-4-cyanopyrrol-1-yl]-2-nitrophenyl}-3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M6) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (164 mg).
    MS (EI) 461 (M+) und 463 [(M + 2)+]; Fp. 252°C (Zersetzung).
  • Beispiel 6
  • 1-[2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-cyano-4-phenylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxopropionamid (Beispiel M7) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (206 mg).
    MS (EI) 427 (M+); Fp. 274°C (Zersetzung).
  • Beispiel 7
  • 4-(3-Jodphenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Jodphenyl)-N-(2-nitro-4-pyrrol-1-yl-phenyl)-3-oxo-propionamid (Beispiel M8) durch reduktive Cyclisierung mit SnCl2·2H2O in EtOH bei 70°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein Oliver Feststoff (624 mg).
    MS (EI) 427 (M+); Fp. 215–217°C (Zersetzung).
  • Beispiel 8
  • 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzamid
  • Ein Gemisch von 4-(3-Jodphenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 7) (214 mg, 0,5 mMol), Pd(OAc)2 (4 mg, 3 Mol-%), PPh3 (8 mg, 8 Mol-%) und HDMS (0,52 ml, 2,5 mMol) in DMF (2 ml) wurde unter CO-Atmosphäre für 4 h bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde in EtOAc aufgenommen, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ einen dunkelbraunen Feststoff, der durch Kieselgelsäulenchromatographie mit EtOAc/MeOH 95:5 gereinigt wurde. Erhalten als ein gelb-brauner Feststoff (97 mg).
    MS (EI) 344 (M+); Fp. 238–239°C (Zersetzung).
  • Beispiel 9
  • 3-(8-Jod-4-oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-(4-jod-2-nitro-5-pyrrol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M9) durch reduktive Cyclisierung mit SnCl2·2H2O in EtOH bei 70°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren b) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (344 mg).
    MS (EI) 452 (M+); Fp. 215°C
  • Beispiel 10
  • 3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-(2-methoxy-ethoxy)-4-pyrrol-1-yl-phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M10) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein beiger Feststoff (22 mg).
    MS (EI) 400 (M+); Fp. 189–195°C
  • Beispiel 11
  • 3-[7-(3-Hydroxymethylpyrrol-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxopropionamid (Beispiel M11) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 60°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (18 mg).
    MS (EI) 356 (M+).
  • Beispiel 12
  • 3-[4-Oxo-7-(3-phenylpyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-[2-nitro-5-(3-phenylpyrrol-1-yl)phenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M12) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (11 mg).
    MS (EI) 402 (M+).
  • Beispiel 13
  • 3-[7-(3-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,5]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(3-methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl]-3-oxopropionamid (Beispiel M13) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (62 mg).
    MS (EI) 370 (M+).
  • Beispiel 14
  • 3-[7-(2-Methoxymethylpyrrol-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,5]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Cyanophenyl)-N-[5-(2-methoxymethylpyrrol-1-yl)-2-nitrophenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M14) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (178 mg).
    MS (EI) 370 (M+); Fp. > 197°C (Zersetzung).
  • Beispiel 15
  • 1-[2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-{3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino)-4-nitrophenyl}-1H-pyrrol-2-carbon säuremethylester (Beispiel M15) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 80°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (323 mg).
    MS (EI) 384 (M+); Fp. > 207°C (Zersetzung).
  • Beispiel 16
  • 4-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M17) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (1,03 g).
  • Alternativ wurde auch die Titelverbindung aus 3-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-1-yl-phenyl)-3-oxopropionamid (Beispiel M16) durch reduktive Cyclisierung mit Fe/HOAc in THF/H2O bei 60°C gemäß dem allgemeinen Verfahren J (Verfahren d) hergestellt. Erhalten als ein brauner Feststoff (100 mg).
    MS (EI) 367 (M+); Fp. 220°C
  • Beispiel 17
  • 3-(8-Methoxy-4-oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-methoxy-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M18) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (10 mg).
    MS (EI) 356 (M+).
  • Beispiel 18
  • 3-[7-(2-tert-Butylpyrrol-1-yl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {4-(2-tert-Butylpyrrol-1-yl)-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxyphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M19) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (22 mg).
    MS (EI) 412 (M+); Fp. > 250°C
  • Beispiel 19
  • 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamid [hergestellt aus 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 4) wie nachstehend: Zu einer Lösung von Hexamethyldisilthian (1,38 ml, 6,5 mMol) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (6 ml) wurde bei 23°C Natriummethoxid (0,34 g, 6,3 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und die gebildete blaue Lösung wurde dann zu einer Lösung von 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 4) (0,98 g, 3 mMol) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (9 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 23°C gerührt und dann in H2O (200 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde für 0,5 h mit H2O (150 ml) gerührt und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet unter Gewinnung von 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamid (0,86 g) als hellgelber Feststoff, Fp. 198–201°C (Zersetzung), MS (ISN) 359,0 [(M – H)–].] (0,3 g, 0,84 mMol) und Brombrenztraubensäureethylester (0,16 ml, 1,26 mMol) in Ethanol (4 ml) wurde für 20 min unter Rückfluss erhitzt. Die Lö sung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,24 g) als ein hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 455,2 [(M – H)–]; Fp. 198–201°C
  • Beispiel 20
  • 4-[3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 19) (0,34 g, 0,75 mMol) in THF (35 ml) wurde bei –20°C innerhalb 40 min in 3 Portionen eine 3,5 M-Lösung von Natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminat in Toluol (0,94 ml, 3,3 mMol) gegeben. Das Rühren wurde für 20 min bei –20°C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann in eiskalte 10%ige wässrige Essigsäure gegossen. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit H2O, gesättigter Na2CO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,28 g) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISN) 413,1 [(M – H)–]; Fp. 238–240°C
  • Beispiel 21
  • 8-Pyrrol-1-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-pyrrol-1-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M20) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (36 mg).
    MS (ISP) 369 [(M + H)+]; Fp. 206–209°C
  • Beispiel 22
  • 4-(3-Oxazol-2-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (137 mg) und 2,2-Dimethyl-6-(3-oxazol-2-yl-phenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel L5) (271 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Das erhaltene Material wurde von den Schutzgruppen befreit und durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (83 mg).
    MS (ISP) 369,2 [(M + H)+]; Fp. 251–253°C
  • Beispiel 23
  • 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b](1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (164 mg) und 5-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel L6) (206 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Das erhaltene Material wurde von den Schutzgruppen befreit und durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N cyclisiert. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (63 mg).
    MS (ISP) 441,2 [(M + H)+]; Fp. 222–224°C
  • Beispiel 24
  • 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid
  • Eine Lösung von 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 23) (35 mg) in 2-Aminoethanol (1 ml) wurde bei 50°C für 4 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen H2O und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde getrock net und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (20 mg) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 456,4 [(M + H)+]; Fp. 228–230°C
  • Beispiel 25
  • 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (680 mg) und 2-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel L7) (820 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Das erhaltene Material wurde von den Schutzgruppen befreit und durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N cyclisiert. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (770 mg).
    MS (ISP) 433,2 [(M + H)+]; Fp. 240–245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 26
  • 4-[3-(4-Hydroxymethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer Lösung von 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 25) (88 mg, 0,2 mMol) in THF (1,5 ml) wurden nacheinander MeOH (0,012 ml) und Lithiumborhydrid (6,5 mg, 0,3 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei 40°C gerührt und dann zwischen EtOAc und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Anwendung von EtOAc/Hexan (1:2) als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung der Titelverbindung (24 mg) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 399,4 [(M + H)+]; Fp. 240–242°C
  • Beispiel 27
  • 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 25) (44 mg) in einer 5 N-Lösung (3 ml) von NH3 in MeOH wurde für 3 Tage bei 20°C gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (22 mg) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 412,2 [(M + H)+]; Fp. 232–234°C
  • Beispiel 28
  • 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (1,9 g) und 5-[3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel L8) (2,5 g) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Das erhaltene Material wurde von den Schutzgruppen befreit und durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N cyclisiert. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (0,85 g).
    MS (ISP) 457,2 [(M + H)+]; Fp. 213–215°C
  • Beispiel 29
  • 4-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (191 mg) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K4) (211 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren M hergestellt. Das erhaltene Material wurde von den Schutzgruppen befreit und durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N cyclisiert. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (92 mg).
    MS (ISP) 383,2 [(M + H)+]; Fp. 248–250°C
  • Beispiel 30
  • 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureamid
  • sEine Probe von 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 28) (0,07 g) wurde mit Ammoniak in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung (0,05 g) als ein hellgelber Feststoff zu ergeben.
    MS (ISP) 428,4 [(M + H)+]; Fp. 267–269°C
  • Beispiel 31
  • 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäurebis(2-hydroxyethyl)amid
  • Eine Lösung von 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 25) (88 mg) in 2-(2-Hydroxyethylamino)ethanol (2 ml) wurde 6 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen H2O und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (32 mg) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 500,4 [(M + H)+].
  • Beispiel 32
  • 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid
  • Eine Probe von 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 28) (0,26 g) wurde mit 2-Aminoethanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren umgesetzt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,07 g) als ein hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 472,3 [(M + H)+]; Fp. 236–238°C
  • Beispiel 33
  • 4-[3-(2-Hydroxymethylthiazol-4-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Eine Probe von 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]thiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 28) (0,14 g) wurde mit Natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminat in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren umgesetzt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,03 g) als ein weißlicher Feststoff.
    MS (ISP) 415,2 [(M + H)+]; Fp. 185–190°C (Zersetzung).
  • Beispiel 34
  • 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
  • Eine Lösung von 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 25) (88 mg) in 2-Aminoethanol (2 ml) wurde 2 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kiesegel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert und das gereinigte Produkt wurde mit Et2O verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (20 mg) als hellgelber Feststoff.
    MS (ISP) 456,4 [(M + H)+]; Fp. 242–244°C
  • Beispiel 35
  • 4-[3-(4-(Dimethylaminomethyl)thiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-(Chlormethyl)thiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on {hergestellt wie nachstehend: Ein Gemisch von 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamid [hergestellt aus 3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 4) wie in Beispiel 19 beschrieben] (149 mg), 1,3-Dichlor-2-propanon (76 mg) und Natriumbicarbonat (50 mg) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde für 15 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C gekühlt und mit H2O (20 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet unter Gewinnung von 4-[3-(4-(Chlormethyl)thiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (154 mg) als ein hellbrauner Feststoff. MS (ISP) 427,4 [(M + H)+].} (88 mg, 0,2 mMol) und Kaliumjodid (10 mg, 0,06 mMol) in einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Methanol (1 ml, 5,5 mMol) wurde für 2 h auf 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Aceton (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung der Titelverbindung (31 mg) als ein hellbrauner Feststoff.
    MS (ISP) 442,2 [(M + H)+].
  • Beispiel 36
  • 4-[3-(4-Morpholin-4-ylmethylthiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-(Chlormethyl)thiazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (vgl. Beispiel 35) (65 mg, 0,15 mMol), Morpholin (0,11 ml, 1,2 mMol) und Kaliumjodid (5 mg, 0,03 mMol) in Methanol (1 ml) wurde für 1 h auf 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit H2O verdünnt und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Methanol (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff.
    MS (ISP) 484,3 [(M + H)+].
  • Beispiel 37
  • [4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-jod-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Cyanomethyl-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jodphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M21) (520 mg, 0,89 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellrosa Feststoff (297 mg).
    MS (EI) 467 (M+); Fp. 243–245°C
  • Beispiel 38
  • 4-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-{3-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M22) (100 mg, 0,17 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (32 mg).
    MS (ISP) 470 [(M + H)+]; Fp. 211°C
  • Beispiel 39
  • 4-[3-(3-Hydroxymethylisoxazol-5-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M23) (57 mg, 0,08 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (11 mg).
    MS (ISP) 487 [(M + H)+]; Fp. 196°C
  • Beispiel 40
  • 4-[3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-{3-[3-(5-Dimethylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M24) (138 mg, 0,218 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein beiger Feststoff (37 mg).
    MS (ISP) 514 [(M + H)+]; Fp. 180°C
  • Beispiel 41
  • 4-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-7-thiomorpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (2-{3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M25) (310 mg, 0,5 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (80 mg).
    MS (ISP) 487,2 [(M + H)+]; Fp. 230–233°C
  • Beispiel 42
  • 4-(4-Oxo-8-thiomorpholin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-thiomorpholin-4-yl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M26) (265 mg, 0,5 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (111 mg).
    MS (EI) 431,1 (M+); Fp. 195–199°C
  • Beispiel 43
  • 7-(1,1-Dioxo-1l-6-thiomorpholin-4-yl)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-1-yl}-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • sDie Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-(1,1-Dioxo-1l-6-thiomorpholin-4-yl)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yl-oxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M27) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (115 mg).
    MS (ISP) 535,2 [(M + H)+]; Fp. 216°C (Zersetzung).
  • Beispiel 44
  • 4-(8-Methoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M28) (293 mg, 0,61 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (180 mg).
    MS (EI) 360 (M+); Fp. 227°C
  • Beispiel 45
  • 7-Methoxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Methoxy-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl}-3-oxo-propionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M29) (254 mg, 0,48 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (96 mg).
    MS (ISP) 416 [(M + H)+]; Fp. 225°C
  • Beispiel 46
  • 4-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4)diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Methoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M30) (404 mg, 0,64 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (134 mg).
    MS (ISP) 432 [(M + H)+]; Fp. 225°C
  • Beispiel 47
  • 7-Methoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 46) (86 mg, 0,2 mMol) durch Behandlung mit SOCl2 (0,044 ml, 0,6 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) von 23°C bis zum Rückfluss für 15 min, gefolgt von Eindampfen zur Trockne hergestellt. Das rohe Chlorid wurde in DMF (2 ml) gelöst und mit kat. Menge NaI und Pyrrolidin (0,17 ml, 2,0 mMol) bei 23°C gerührt, bis DC vollständigen Umsatz des Chlorids anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterließ einen gelben Halbfeststoff, der durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde. Erhalten als ein gelber Feststoff (47 mg).
    MS (ISP) 485 [(M + H)+]; Fp. 215°C
  • Beispiel 48
  • 4-[3-(5-Hydroxymethylisoxazol-3-yl)phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M31) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als weißer Feststoff (386 mg).
    MS (ISP) 467,3 [(M + H)+]; Fp. 237–238°C
  • Beispiel 49
  • 7-Morpholin-4-yl-4-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Morpholin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M32) (322 mg, 0,56 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (146 mg).
    MS (ISP) 456 [(M + H)+]; Fp. 166°C
  • Beispiel 50
  • 7-Morpholin-4-yl-4-(3-[1,2,4]triazol-4-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Morpholin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M33) (360 mg, 0,627 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (176 mg).
    MS (ISP) 457,4 [(M + H)+]; Fp. 233–236°C
  • Beispiel 51
  • 7-Fluor-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M34) (489 mg, 0,787 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (87 mg).
    MS (ISN) 418,1 [(M – H)–]; Fp. 197–199°C
  • Beispiel 52
  • 7-Ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Ethoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M35) (876 mg, 1,35 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (360 mg).
    MS (ISP) 446 [(M + H)+]; Fp. 214°C
  • Beispiel 53
  • 4-(8-Ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxy-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M36) (133 mg, 0,27 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (28 mg).
    MS (ISN) 373 [(M – H)–]; Fp. 233°C
  • Beispiel 54
  • 4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihpdrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 52) (134 mg, 0,3 mMol) durch Behandlung mit SOCl2 (3 Äquiv.) und Cyclopropylamin (10 Äquiv.) wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (55 mg).
    MS (ISN) 483 [(M – H)–]; Fp. 80°C
  • Beispiel 55
  • 7-Ethoxy-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluorethylamino)methyl][1,2,3]triazol-1-yl}phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 52) (134 mg, 0,3 mMol) durch Behandlung mit SOCl2 (3 Äquiv.) und 2,2,2-Trifluorethylamin (20 Äquiv.) wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (57 mg).
    MS (ISP) 527 [(M + H)+]; Fp. 135°C
  • Beispiel 56
  • 7-Ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Ethoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M37) (203 mg, 0,38 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (148 mg).
    MS (ISP) 416 [(M + H)+]; Fp. 215°C
  • Beispiel 57
  • 7-Methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Methoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M38) (394 mg, 0,758 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (169 mg).
    MS (ISN) 400,3 [(M – H)–].
  • Beispiel 58
  • 4-(8-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino)-5-methyl-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M39) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (113 mg).
    MS (ISN) 343,0 [(M – H)–]; Fp. 235°C
  • Beispiel 59
  • 2-(3-Cyanophenyl)-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepincarbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Cyano-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-morpholin-4-yl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M40) (0,28 g, 0,57 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (130 mg, 61%).
    MS (ISP) 372,2 [(M + H)+]; Fp. 259°C
  • Beispiel 60
  • 2-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[4-Cyano-5-morpholin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M41) (0,36 g, 0,56 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein gelber Feststoff (152 mg, 61%).
    MS (ISP) 444,3 [(M + H)+]; Fp. 180°C
  • Beispiel 61
  • 2-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M42) (0,39 g, 0,71 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (215 mg, 70%).
    MS (ISP) 428,5 [(M + H)+]; Fp. 252°C
  • Beispiel 62
  • 2-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-4-oxo-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morpholin-4-yl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M42) (0,43 g, 0,77 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (280 mg, 82%).
    MS (ISP) 444,3 [(M + H)+]; Fp. 245°C
  • Beispiel 63
  • 7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M44) (0,79 g, 1,24 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (350 mg, 65%).
    MS (ISP) 436,4 [(M + H)+]; Fp. 198°C
  • Beispiel 64
  • 7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M55) (0,78 g, 1,22 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (370 mg, 70%).
    MS (ISP) 436,4 [(M + H)+]; Fp. 212°C
  • Beispiel 65
  • 7-Chlor-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Chlor-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M45) (0,20 g, 0,37 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (131 mg, 84%).
    MS (ISP) 418,1 [(M – H)–]; Fp. 252°C
  • Beispiel 66
  • 7-Chlor-4-[3-(5-cyclopropylaminomethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 63) (218 mg, 0,50 mMol) durch Reaktion mit Thionylchlorid in Dichlormethan und anschließende Behandlung des entsprechenden Chlorids mit Cyclopropylamin in DMF wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (135 mg, 57%).
    MS (ISP) 475,3 [(M + H)+]; Fp. 191°C
  • Beispiel 67
  • 7-Chlor-4-[3-(5-cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 63) (218 mg, 0,50 mMol) durch Reaktion mit Thionylchlorid in Dichlormethan und anschließende Behandlung des entsprechenden Chlorids mit Cyclopropylamin in DMF wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (130 mg, 55%).
    MS (ISP) 475,3 [(M + H)+]; Fp. 206°C
  • Beispiel 68
  • 4-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-[5-Methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]phenyl}propionylamino)-4-trifluormethylphenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M46) (0,90 g, 1,46 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (400 mg, 66%).
    MS (ISP) 416,4 [(M + H)+]; Fp. 215°C
  • Beispiel 69
  • 4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 4-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 68) (208 mg, 0,50 mMol) durch Reaktion mit Thionylchlorid in Dichlormethan und anschließende Behandlung des entsprechenden Chlorids mit Cyclopropylamin in DMF gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 47. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (155 mg, 68%).
    MS (ISP) 455,3 [(M + H)+]; Fp. 181°C
  • Beispiel 70
  • 7-Methyl-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (5-Methyl-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M47) (0,23 g, 0,44 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (157 mg, 88%).
    MS (ISP) 398,1 [(M – H)–]; Fp. 240°C
  • Beispiel 71
  • 7-Chlor-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4)diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M48) (0,35 g, 0,67 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (211 mg, 78%).
    MS (ISP) 406,4 [(M + H)+]; Fp. 258°C
  • Beispiel 72
  • 7-Chlor-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Chlor-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M49) (0,15 g, 0,29 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (55 mg, 47%).
    MS (ISP) 405,4 [(M + H)+]; Fp. 225°C
  • Beispiel 73
  • 7-Chlor-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M50) (0,33 g, 0,63 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein hellgelber Feststoff (152 mg, 60%).
    MS (ISP) 406,4 [(M + H)+]; Fp. 219°C
  • Beispiel 74
  • 7-Methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M51) (0,41 g, 0,81 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (255 mg, 81%).
    MS (ISP) 386,3 [(M + H)+]; Fp. 241°C
  • Beispiel 75
  • 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-5-methyl-3-oxopropionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M52) (0,37 g, 0,74 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (249 mg, 88%).
    MS (ISP) 385,3 [(M + H)+]; Fp. 212°C
  • Beispiel 76
  • 7-Methyl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M53) (0,29 g, 0,58 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißlicher Feststoff (143 mg, 64%).
    MS (ISP) 386,3 [(M + H)+]; Fp. 237°C
  • Beispiel 77
  • 7-Methyl-4-(3-pyrazol-1-ylphenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus {5-Methyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1-ylphenyl)propionylamino]-4-trifluormethylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel M54) (0,36 g, 0,72 mMol) durch Behandlung mit TFE in CH2Cl2 gemäß dem allgemeinen Verfahren N hergestellt. Erhalten als ein weißer Feststoff (182 mg, 66%).
    MS (ISP) 385,2 [(M + H)+]; Fp. 235°C
  • Beispiel 78
  • Essigsäure-2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-ylmethylester
  • a) 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Eine Suspension von 4-[3-(4-Hydroxymethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 26) (1,0 g) in CH2Cl2 (15 ml) und Thionylchlorid (0,27 ml) wurde unter Rühren für 0,5 h auf 40°C erhitzt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit CH2Cl2 gewaschen unter Gewinnung von 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (1,0 g) als gelbe Kristalle.
  • b) Essigsäure-2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl]oxazol-4-ylmethylester
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (146 mg), AcOK (52 mg) und KI (6 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde für 0,5 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit H2O verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/CH2Cl2 (2:1, Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (45 mg) als gelber Feststoff.
    MS (ISP) 458,3 [(M + NH4)+]; Fp. 206–207°C
  • Beispiel 79
  • 4-[3-(4-Methylaminomethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4)diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 78a) (125 mg) und Kaliumjodid (5 mg) in einer 8 M-Lösung von Methylamin in Ethanol (1,5 ml) wurde für 16 h bei 20°C gerührt. H2O (20 ml) wurde zugegeben und der Nieder schlag durch Filtration gesammelt und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von MeOH als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit 20%iger wässriger MeOH (10 ml) gerührt, der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 1 N NaOH-Lösung auf 11 eingestellt und der Feststoff wurde durch Filtration isoliert unter Gewinnung der Titelverbindung (54 mg) als gelber Feststoff.
    MS (ISP) 412,3 [(M + H)+]; Fp. 182–183°C
  • Beispiel 80
  • 4-[3-(4-Dimethylaminomethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 78a) (125 mg) und KI (5 mg) in einer 5,6 M-Lösung von Dimethylamin in EtOH (1,5 ml) wurde bei 20°C für 16 h gerührt. H2O (20 ml) wurde zugegeben und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von MeOH als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit 20%iger wässriger MeOH (10 ml) gerührt, der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 1 N NaOH-Lösung auf 11 eingestellt und der Feststoff wurde durch Filtration isoliert unter Gewinnung der Titelverbindung (50 mg) als gelber Feststoff.
    MS (ISP) 426,5 [(M + H)+]; Fp. 172–175°C
  • Beispiel 81
  • 4-[3-(4-Morpholin-4-ylmethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von 4-[3-(4-Chlormethyloxazol-2-yl)phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 78a) (125 mg), Morpholin (0,25 ml) und KI (5 mg) in EtOH (1 ml) wurde für 2 h bei 60°C gerührt. H2O (20 ml) wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von MeOH als Elutionsmittel gerei nigt. Das Produkt wurde mit 20%iger wässriger MeOH (10 ml) gerührt, der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 1 N NaOH-Lösung auf 11 eingestellt und der Feststoff wurde anschließend durch Filtration isoliert unter Gewinnung der Titelverbindung (60 mg) als gelber Feststoff.
    MS (ISP) 468,3 [(M + H)+]; Fp. 166–167°C
  • Beispiel 82
  • 4-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Ein Gemisch von (2-Amino-4-pyrrol-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J2) (0,14 g) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K3) (0,14 g) in Toluol (1,5 ml) wurde auf 100°C für 4 h erhitzt, wobei sich ein feiner Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde gekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Eine Lösung von diesem Feststoff in CH2Cl2 (2,5 ml) und TFE (2,5 ml) wurde für 0,5 h bei 20°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in AcOEt gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit CH2Cl2 verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,06 g) als hellgelbe Kristalle.
    MS (ISN) 325,8 [(M – H)–]; Fp. 243–244°C
  • Beispiel 83
  • 7-Methyl-4-[3-(5-methyloxazol-4-yl)phenyl]-8-trifluormethul-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (0,145 g) und 3-Oxo-[3-[(5-methyloxazol-4-yl)phenyl]propionsäure-tert-butylester (Beispiel K17) (0,26 g) in Toluol (1,5 ml) wurde für 8 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in einem Gemisch von CH2Cl2 (2,5 ml) und TFE (2,5 ml) wurde bei 20°C für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Öl wurde in AcOEt gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2 kristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,12 g) als weiße Kristalle.
    MS (ISP) 444,0 [(M + H)+]; Fp. 241–242°C
  • Beispiel 84
  • 4-[3-(2-Hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (0,145 g) und 3-[3-[5-Methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]phenyl]-3-oxopropionsäure-tert-butylester (Beispiel K18) (0,18 g) in Toluol (1,5 ml) wurde für 8 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in einem Gemisch von CH2Cl2 (2,5 ml) und Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde bei 20°C für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in AcOEt gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,07 g) als weiße Kristalle.
    MS (ISN) 444,0 [(M – H)–]; Fp. 214–217°C
  • Beispiel 85
  • 4-[3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch von (2-Amino-5-methyl-4-trifluormethylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J15) (0,145 g) und 3-Oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]phenyl]propionsäure-tert-butylester (Beispiel K19) (0,23 g) in Toluol (2 ml) wurde für 5 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in einem Gemisch von CH2Cl2 (2 ml) und TFE (2 ml) wurde bei 20°C 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Öl wurde in AcOEt gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2/Hexan kristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,04 g) als hellbraune Kristalle.
    MS (ISP) 430,0 [(M – H)–].
  • Beispiel I
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
  • Figure 01240001
  • Beispiel II
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
  • Figure 01240002
  • Beispiel III
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • Figure 01250001
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Zellulose werden miteinander homogen vermischt, gesiebt und anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat angemischt. Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (25)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 01260001
    worin R1 Cyano, Fluor-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy, Fluor-C1-7-alkoxy darstellt, oder Pyrrol-1-yl darstellt, das unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -(CH2)1-4-Hydroxy, Fluor-C1-7-alkyl, C1-7-Alkyl, -(CH2)n-C1-7-Alkoxy, -(CH2)n-C(O)O-R'', -(CH2)1-4-NR'R'', Hydroxy-C1-7-alkoxy und -(CH2)n-CONR'R''; R2 Wasserstoff darstellt, wenn R1 gegebenenfalls substituiertes Pyrrol-1-yl, wie vorstehend definiert, darstellt, oder Halogen, Hydroxy, C1-7-Alkyl, Fluor-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethoxy, C1-7-Alkoxy-(ethoxy)n (n = 1 bis 4), C1-7-Alkoxymethyl, Cyanomethoxy, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxothiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl, 4-Oxo-piperidin-1-yl, 4-Alkoxy-piperidin-1-yl, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl, 4-Hydroxyethoxy-piperidin-1-yl, 4-C1-7-Alkyl-piperazin-1-yl, Alkoxycarbonyl, 2-Dialkylamino-ethylsulfanyl, N,N-Bis-C1-7-alkylamino-C1-7-alkyl, Carbamoylmethyl, C1-7-Alkylsulfonyl, C1-7-Alkoxycarbonyl-C1-7-alkyl, Alkylcarboxy-C1-7-alkyl, Carboxy-C1-7-alkyl, Alkoxycarbonylmethylsulfanyl, Carboxymethylsulfanyl, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl, Carboxy-C1-7-alkoxy, Cyano-C1-7-alkyl, 2,3-Dihydroxy-C1-7-alkoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Oxo-[1.3]-dioxolan-4-yl-C1-7-alkoxy, N-(2-Hydroxy-C1-7-alkyl)-N-C1-7-alkylamino, Hydroxycarbamoyl-C1-7-alkoxy, 2,2-Dimethyl-tetrahydro-[1.3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl, C1-7-Alkoxy-carbamoyl-C1-7-alkoxy, 3R-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-oxazolidin-3-yl, C1-7-Alkyl-carbamoylmethoxy oder Aminocarbamoyl-C1-7-alkoxy darstellt; Y -CH= oder =N- darstellt; R3 Halogen, C1-7-Alkyl, Fluor-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy, Cyano, -(CH2)n-C(O)-OR'', -(CH2)n-C(O)-NR'R'' darstellt, oder einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, der mit Halogen, Fluor-C1-7-alkyl, Fluor-C1-7-alkoxy, Cyano, -(CH2)n-NR'R'', -(CH2)n-C(O)-OR'', -(CH2)n-C(O)-NR'R'', -(CH2)n-SO2-NR'R'', -(CH2)n-C(NH2)=NR'', Hydroxy, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkylthio oder mit C1-7-Alkyl, das gegebenenfalls mit Fluor, Hydroxy, C1-7-Alkoxy, Cyano oder Carbamoyloxy substituiert ist, substituiert sein kann; R' Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Fluor-C1-7-alkyl oder 2-C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Fluor-C1-7-alkyl, 2-C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, -(CH2)2-4-Di-C1-7-alkylamino, -(CH2)2-4-Morpholinyl, -(CH2)2-4-Pyrrolidinyl, -(CH2)2-4-Piperidinyl oder 3-Hydroxy-C1-7-alkyl darstellt; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Trifluormethyl darstellt.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 Morpholin darstellt.
  4. Verbindungen nach Ansprüchen 2 und 3, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 4-(8-Morpholin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril, 4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(3-Hydroxymethyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und 4-[3-(5-Hydroxymethyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-7-morpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 Thiomorpholin darstellt.
  6. Verbindungen nach Ansprüchen 2 und 5, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-7-thiomorpholin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und 4-(4-Oxo-8-thiomorpholin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril.
  7. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 C1-7-Alkoxy darstellt.
  8. Verbindungen nach Ansprüchen 2 und 7, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 7-Methoxy-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Methoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-(8-Ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril, 4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Ethoxy-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluor-ethylamino)-methyl][1,2,3]triazol-1-yl}-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und 7-Methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  9. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 C1-7-Alkyl oder Halogen darstellt.
  10. Verbindungen nach Ansprüchen 2 und 9, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 4-(8-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-carbonitril, 7-Chlor-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Chlor-4-[3-(5-cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(5-Cyclopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Methyl-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Chlor-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Chlor-4-(3-imidazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Chlor-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-Methyl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)-phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und 4-[3-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 unsubstituiertes Pyrrol-1-yl darstellt.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R2 Wasserstoff, Halogen, C1-7-Alkoxy-ethoxy oder C1-7-Alkoxy darstellt.
  13. Verbindungen nach Ansprüchen 11 und 12, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 4-(3-Jod-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-(3-Imidazol-1-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 8-Pyrrol-1-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-(3-Oxazol-2-yl-phenyl)-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-carbonsäureethylester, 4-[3-(4-Hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on und 4-[3-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-phenyl]-8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  14. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 substituiertes Pyrrol-1-yl darstellt.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R2 Wasserstoff oder C1-7-Alkoxy darstellt.
  16. Verbindungen nach Ansprüchen 14 und 15, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 4-(2-Chlor-phenyl)-1-[2-(3-cyano-phenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-1H-pyrrol-3-carbonitril, 3-[4-Oxo-7-(3-phenyl-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril und 3-[7-(2-tert-Butyl-pyrrol-1-yl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril.
  17. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Cyano darstellt.
  18. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 Morpholin oder Thiomorpholin darstellt.
  19. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 Cyano oder einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen, aromatischen Heterocyclus darstellt.
  20. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  21. Arzneimittel nach Anspruch 20 für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisdefizite.
  22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst a) umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 01330001
    mit einer Verbindung der Formel IV oder IVa
    Figure 01330002
    worin R Niederalkyl, vorzugsweise Ethyl oder tert-Butyl, darstellt, zu einer Verbindung der Formel III
    Figure 01330003
    welche anschließend Schutzgruppenentfernung der Aminoschutzgruppe und Cyclisierung eingeht, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01340001
    worin R1, R2, R3 und Y wie vorstehend beschrieben sind, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
    Figure 01340002
    mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 01340003
    zu einer Verbindung der Formel V
    Figure 01340004
    die anschließend Reduktion der Nitrogruppe und Cyclisierung eingeht, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01340005
    worin R1, R2, R3 und Y wie vorstehend beschrieben sind, und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wann immer hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 22 oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen.
  25. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 19 und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisdefizite.
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