DE60009116T2 - Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten - Google Patents

Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei
    X eine Einfachbindung oder eine Ethindiylgruppe ist, wobei, im Falle, dass X eine Einfachbindung ist,
    ist R1 Wasserstoff; Halogen; Nitro; Niederalkyl; Haloniederalkyl; Alkoxycarbonyl; Niedercycloalkyl, das gegebenenfalls mit Sauerstoff substituiert ist; Benzoyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Haloniederalkyl, oder Halogen substituiert ist; Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niedercycloalkyl oder Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, oder Cyano substituiert ist; Styrolyl; Phenylethyl; Naphthyl; Biphenyl; Benzofuranyl; oder 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls mit Oxo, Benzyloxy, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Acetyl substituiert ist;
    im Falle, dass X eine Ethindiylgruppe ist,
    ist R1 Wasserstoff; Niederalkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist; Haloniederalkyl; Niedercycloalkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy oder Halogen substituiert ist; Niedercycloalkenyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, Halogen oder Oxo substituiert ist; Niederalkenyl; Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halo substituiert ist; 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Halogen, Oxo, Benzyloxy, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Acetyl, Pivaloyl, tert.-Butoxycarbonyl oder tert.-Butylcarbonyl substituiert ist; oder Benzofuranyl; R3 ist Phenyl; Pyridin; Thiophenyl oder Thiazolyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Cyano, Nitro, Azido, Hydroxy, Carboxy, Morpholin-4-carbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Trimethylsilylethinyl oder Niederalkyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Haloniederalkyl, 4-Niederalkylpiperazin-1-carbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy; Niederalkoxy, Niederalkylthio, oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist; oder ein 5-gliedriger aromatischer Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert ist mit Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Carboxy, das gegebenenfalls verestert ist mit Niederalkyl oder amidiert ist mit Niederalkylamino, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy oder Niederalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Acylamino oder Amidino, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl, -C(NRR')=NR'' (wobei R, R' und R" Wasserstoff oder Niederalkyl sind), Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Acyloxy, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxyniederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfanyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycioalkylsulfonyl, Hydroxyimino, oder Niederalkoxyimino, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, Niederalkenyl, Oxo, Cyano, Carbamoyloxy oder Sulfamoyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Niederalkyl, mit der Maßgabe, dass falls X eine Einfachbindung ist und R3 Pyridinyl ist, R' kein Wasserstoff oder Methyl ist;
    und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  • In Tetrahedron Letters 1964 (33–34), 2239–44 wird ein Verfahren zur Herstellung von zwei spezifischen Verbindungen beschrieben, die denen im vorliegenden Fall beschriebenen ähnlich sind, wobei X eine Einfachbindung ist, R3 Pyridinyl ist und R1 Wasserstoff oder Methyl ist, über eine Kondensation von Nicotinoylessigsäureester mit aromatischen o-Diaminen.
  • Weiterhin offenbart WO 9705109 Verbindungen, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung durch das Vorhandenseins eines Benzodiazepinrings unterscheiden. Zusätzlich definiert WO 9926927 eine breite Verbindungsklasse, die ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umfassen. Dieses Dokument offenbart jedoch weder bevorzugte Unterklassen noch spezifische Verbindungen, die die Benzodiazepinoneinheit enthalten. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind. Verbindungen der Formel I sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften ausgezeichnet.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) wird die Reizübertragung durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor, hervorgerufen. L-Glutaminsäure, der am meisten vorkommende Neurotransmitter im ZNS, spielt in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen eine kritische Rolle. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Ligand-kontrollierte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) bilden eine zweite Hauptgruppe, weiterhin gehören sie zu der Familie der an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Zum heutigen Zeitpunkt sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen weisen einige sogar Unterarten auf. Auf der Grundlage von Strukturparametern, den verschiedenen Einflüssen auf die Synthese von sekundären Metaboliten und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen Verbindungen mit niederem Molekulargewicht, können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden; mGluR1 und mGluR5 gehören zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zur Gruppe III. Liganden der metabotropen Glutamatrezeptoren, die zur Gruppe II gehören, können für die Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten, verwendet werden.
  • Andere in diesem Zusammenhang behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz, Huntington'sche Chorea, amyotrophische Lateralsklerose (ALS), durch AIDS hervorgerufene Demenz, Augenverletzungen, Retinophatie, idiopathisches Parkinson'sche Syndrom oder Parkinson'sches Syndrom hervorgerufen durch Medikamente wie auch Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie Muskelspasmen, Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Opiatabhängigkeit, Angstzuständen, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze per se und als pharmazeutisch wirksame Substanzen, ihre Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung oder mehreren Verbindungen gemäß der Erfindung basieren und ihre Herstellung, wie auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der vorstehenden Art beziehungsweise für die Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in denen R3 Phenyl ist, das in meta-Position substituiert ist mit Cyano; Halogen; oder Imidazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl; oder 1,3-Thiazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy-Niederalkyl, Carboxy, oder -CO-NH-(CH2)2OH; 1,3-Oxazolyl; 1,2,3-Triazolyl; 1,2,4-Triazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl; Tetrazolyl; oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl;
  • Die Folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
    4-(3-Chlorphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
    8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-tetrazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäure;
    2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}-4-methylthiazol-5-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid; und
    4-[3-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]trazol-3-yl)phenyl]-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R3 Thiophenyl ist, bevorzugt Thiophen-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Cyano; oder Pyridinyl, bevorzugt Pyridin-4-yl, das gegebenenfalls substituiert ist, bevorzugt in 2-Position mit Halogen oder Cyano; sind ebenfalls bevorzugt.
  • Die Folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    2-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril;
    4-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril; und
    4-[7-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril.
  • Alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind hierdurch ebenfalls umfasst. Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1–7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck „Niederalkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2–7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2–4 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, n-Propinyl und dergleichen.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck „Niedercycloalkyl" bezeichnet cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3–5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet einen Niederalkylrest, im Sinne der vorstehenden Definition, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der Ausdruck „5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" schließt ein Thiophen, Furan, Thiazol, Pyridin, teilweise hydratisiertes Pyridin, zum Beispiel 2-Pyridon, teilweise hydriertes Pyridin, zum Beispiel Tetrahydropyridin, fünfgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatomen enthält, ausgewählt aus O, S, N, einschließlich Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl; Pyrazol-1-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl; 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-5-yl; 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Oxazol-5-yl, 1,2-Oxazol-3-yl, 1,2-Oxazol-4-yl, 1,2-Oxazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-2-yl; 1,2,4-Oxadiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl; 1,2,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl; Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Tetrazol-5-yl;
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können entsprechend der folgenden Methoden hergestellt werden:
  • Schema A
    Figure 00050001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R3 und X wie vorstehend beschrieben sind, können entsprechend Schema A hergestellt werden, zum Beispiel durch Abspalten der BOC-Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II und gleichzeitiger Cyclisierung der entschützten Verbindung. Der Entschützungs-Cyclisierungs-Schritt kann durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Brönsted-Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure (TFA), in einem inerten Lösemittel, wie zum Beispiel Dichlormethan (DCM), durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein, ebenfalls Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol als einen Carbokationfänger in dem Reaktionsgemisch zu verwenden. Jede andere geeignete Aminoschutzgruppe, wie zum Beispiel Fmoc oder Benzyloxycarbonyl (Z) kann alternativ an Stelle der BOC-Gruppe verwendet werden.
  • Schema B
    Figure 00050002
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1, R3 und X wie vorstehend beschrieben sind, können entsprechend Schema B zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Dioxinon (allgemeine Formel IV) in einem inerten Lösemittel, wie zum Beispiel Toluol oder Xylol bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt zwischen 80°C und 160°C, hergestellt werden.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der allgemeinen Formel II ebenfalls zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem β-Ketoester (allgemeine Formel IVa), in dem R3 wie vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung derselben Bedingungen wie sie für die Umsetzung mit den Dioxinonen beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Schema C
    Figure 00060001
  • Entsprechend Schema C können Verbindungen der allgemeinen Formel III in denen R1 wie vorstehend für Verbindungen in denen X eine Einfachbindung ist, beschrieben ist, auf verschiedenen Wegen aus der Iodverbindung IX, abhängig von der Natur von R1, hergestellt werden. Wie in Schema C gezeigt wird, handelt es sich bei den Hauptschritten um Kopplungsreaktionen des Suzuki- und Stille-Typs in Gegenwart oder Abwesenheit von Kohlenmonoxid. Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden. Schema D
    Figure 00070001
    AV A, Methode a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
    AV A, Methode b: Boc2O, Cs2CO3, 2-Butanon, 52°C
    AV A, Methode c: i) Boc2O, DMAP, THF, ii) TFA, DCM, 0°C
  • Entsprechend Schema D kann das Hauptzwischenprodukt Iodid IX aus käuflich erwerbbarem 2-Nitroanilin durch eine Standard Iodierung-Schutz-Sequence hergestellt werden.
  • Schema E
    Figure 00070002
  • Entsprechend Schema E können Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, in denen R1, wie vorstehend für Verbindungen, in denen X eine Ethindiylgruppe ist, beschrieben ist, auf verschiedenen Wegen von der Iod-Verbindung IX, abhängig von der Natur von R1 hergestellt werden. Wie in Schema E gezeigt, kann die Überführung zum Beispiel durchgeführt werden
    • a) durch direktes Ankoppeln des R1-Alkindiylsubstituenten über eine Sonogashira-Typ-Kopplung, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe oder
    • b) durch zwei schrittweise Sonogashira-Typ-Kopplungen, wobei zuerst Trimethylsilyl-Acetylen an Iodid IX gekoppelt wird, wodurch nach Entschützen mit Natriumhydroxid in Methanol das Zwischenprodukt XII erhalten wird, das durch eine zweite Sonogashira-Typ-Kopplung mit den geeigneten Reaktionspartnern R1-I, R1-Br oder R1-OSO2CF3 und Reduktion der Nitrogruppe in die gewünschten Verbindungen überführt werden kann.
  • Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Schema F
    Figure 00080001
  • Entsprechend dem Schema F können die Dioxinone und β-Ketoester, die Blöcke mit der allgemeinen Formel IV und IVa bilden, durch Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten R3-COR, d.h., freien Säuren, Methyl- oder Ethylestern und Säurechloriden hergestellt werden. Die genauen Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Ein weiterer Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen R1 und X die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben und R3 ein Phenylcarboxamid der allgemeinen Formel C(O)NR4R5 ist, in dem R4 und R5 Wasserstoff, Niederalkyl sind oder R4 und R5 zusammen einen Morpholinrest oder ein N-Methylpiperazin bilden, ist in Schema G dargestellt.
  • Schema G
    Figure 00080002
  • Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Ein weiterer Weg Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, ist die Umsetzung von 4-Aryl-8-iod-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen (allgemeine Formel Id, Syntheseschema H) mit Alkinen der allgemeinen Formel R1-C≡C-, in denen R1 die vorstehend in einer Sonogashira-Kopplung beschriebene Bedeutung aufweist.
  • Schema H
    Figure 00090001
  • Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze können leicht entsprechend per se bekannter Methoden hergestellt werden, unter Berücksichtigung der Natur der Verbindungen die in ein Salz überführt werden sollen. Anorganische oder organische Säuren, wie wie Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen sind für die Bildung pharmazeutisch verträglicher Salze der basischen Verbindungen der Formel I geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind metabotrope Glutamatrezeptorantgonisten und können zur Behandlung oder Prophylaxe akuter und/oder chronischer neurologischer Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'sche Krankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisverluste, verwendet werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz, Huntington'sche Chorea, ALS, durch AIDS hervorgerufene Demenz, Augenverletzungen, Retinophatie, idiopathisches Parkinsonsche Syndrom oder Parkinson'sches Syndrom hervorgerufen durch Medikamente wie auch Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie z.B., Muskelspasmen, Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Opiatabhängigkeit, Angstzustände, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Medikamente, wie z.B., in Form von Arzneimitteln verwendet werden. Die Arzneimittel können oral, wie z.B., in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal, wie z.B., in Form von Suppositorien oder parenteral, wie z.B., in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von Arzneimitteln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können, zum Beispiel, als solche Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Natur des Wirkstoffs sind im Falle von Weichgelatinekapseln jedoch üblicherweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Rohrzucker, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergleichen können für wässrige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, in der Regel sind sie aber nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Zusätzlich können die Arzneimittel Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie vorstehend erwähnt, sind Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Excipienten enthalten, ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wie auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente. Dies umfasst, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und, falls es gewünscht wird, eine oder mehrere weitere therapeutisch wertvolle Substanzen in eine galenische Dosierungsform, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern gebracht wird.
  • Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich in jedem besonderen Fall an die einzelnen Erfordernisse angepasst werden. Im allgemeinen beträgt die wirksame Dosis für orale oder parenterale Verabreichung zwischen 0,01–20 mg/kg/Tag, eine Dosis von 0,1–10 mg/kg/Tag wird für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt. Die tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen, der 70 kg wiegt, liegt zwischen 0,7–1400 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 7 und 700 mg pro Tag. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung von Medikamenten, inbesonders für die Behandlung oder Prophylaxe akuter und/oder chronischer neurologischer Störungen der vorstehend erwähnten Art.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Gruppe II mGlu-Rezeptorantagonisten, wie sie unter Verwendung der von Cartwell et al. (Br. J. Pharmacol. 1998, 123(3), 497–504) beschriebenen Untersuchung bestimmt sind.
  • Die Verbindungen zeigen Wirksamkeiten, gemessen wie in dem nachstehenden Assay beschrieben, von 50 μM oder weniger, typischerweise von 3 μM oder weniger und Idealerweise von 0,5 μM oder weniger. In der nachstehenden Tabelle sind einige spezifische pKi-Werte bevorzugter Verbindungen beschrieben.
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • [3H]-LY354740-Bindung an mGlu2 transfezierte CHO-Zellmembranen
  • Transfektion und Zellkultur
  • Die cDNA, die das Ratten mGlu2-Rezeptorprotein in pBluescript II codiert, wurde von Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) erhalten und in den eukaryotischen Expressionsvektor pcDNA I-amp von Invitrogen (NV Leek, Niederlanden) subkloniert. Dieses Vektorkonstrukt (pcD1mGR2) wurde mit einem psvNeo-Plasmid, das das Gen für die Neomycinresistenz codiert, durch eine modifizierte Calciumphosphat-Methode, die von Chen & Okayama (1998) beschrieben wird, in CHO-Zellen co-transfeziert. Die Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium mit reduziertem L-Glutamin (2 mM Endkonzentration) und 10% dialysiertem fetalem Kälberserum von Gibco BRL (Basel, Schweiz) gehalten. Eine Auswahl wurde in Gegenwart von G-418 (1000 μg/ml final) getroffen. Die Klone wurden durch reverse Transkription von 5 μg Gesamt-RNA identifiziert, gefolgt von PCR unter Verwendung von mGlu2-Rezeptor spezifischen Primern 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' und 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' in 60 mM Tris HCl(pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 Einheiten/ml Tag Polymerase mit 30 Zyklen, Erwärmen bei 60°C für 1 Minute, Extension bei 72°C für 30 Sekunden und 95°C Denaturierung für 1 Minute.
  • Membranpräparation
  • Zellen, die wie vorstehend kultiviert wurden, wurden geerntet und dreimal mit kaltem PBS gewaschen und bei –80°C eingefroren. Das Pellet wurde in 20 mM kaltem HEPES-NaOH-Puffer, der 10 mM EDTA (pH 7,4) enthielt, resuspendiert und mit einem Polytron (Kinematica, AG, Littau, Schweiz) 10 Sekunden bei 10000 U/Min homogenisiert. Nach dem Zentrifugieren für 30 Minuten bei 4°C wurde das Pellet einmal mit demselben Puffer und einmal mit 20 mM kaltem HEPES-NaOH-Puffer, der 0,1 mM EDTA (pH 7,4) enthielt, gewaschen. Der Proteingehalt wurde unter Verwendung der Pierce Methode (Socochim, Lausanne, Schweiz) unter Verwendung von bovinen Serumalbumin als Standard gemessen.
  • [3H]-LY354740-Bindung
  • Nach dem Auftauen wurden die Membranen in 50 mM kaltem Tris-HCl-Puffer, der 2 mM MgCl2 und 2 mM CaCl2, (pH 7) (Bindungspuffer), enthielt, resuspendiert. Die Endkonzentration der Menbranen in den Versuchen betrug 25 μg Protein/ml. Inhibierungsexperimente wurden mit Membranen durchgeführt, die mit 10 nM [3H]-LY354740 bei Raumtemperatur für 1 Stunde in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der zu testenden Verbindungen inkubiert wurden. Nach den Inkubationen wurden die Membranen über Whatman GF/C Glasfaserfilter filtriert und 5-mal mit kaltem Bindungspuffer gewaschen. Nicht spezifische Bindungen wurden in Gegenwart von 10 μM DCG IV (TOCRIS Nr. 0975) gemessen. Nach dem Überführen der Filter in Plastikvials, die 10 ml Ultima-Gold Scintillationsflüssigkeit (Packard, Zürich, Schweiz) enthielten, wurde die Radioaktivität durch Flüssig-Scintillation in einem Tri-Carb 2500 TR-Zähler (Packard, Zürich, Schweiz) gemessen.
  • Datenanalyse
  • Die Inhibierungskurven wurden mit einer vier Parameter logistischen Gleichung, die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten ergab, angepasst.
  • Beispiele
  • Allgemeines Verfahren A (Syntheseschema D)
  • Herstellung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern aus 4-Iod-2-nitroanilinen
  • Methode a
  • Zu einer Lösung aus Diphosgen (4,1 ml, 34,1 mmol) in EtOAc (40 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin (45,5 mmol) in EtOAc (200–500 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde, der mit heißem Hexan (200 ml) trituriert wurde. Das feste Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das reine 4-Iod-2-nitrophenylisocyanat als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus überschüssigem tert.-BuOH in CH2Cl2 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein orangen Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch der (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Methode b
  • Zu einem Gemisch aus 4-Iod-2-nitroanilin (142 mmol) und Cäsiumcarbonat (55,5 g, 170 mmol) in 2-Butanon (740 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Boc2O (37,8 g, 173 mmol) in 2-Butanon (170 ml) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 26 Stunden bei 52°C gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch aus H2O (240 ml) und MeOH (240 ml) umgesetzt und mit Hexan (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanschichten wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und alle wässrigen Schichten wurden mit Hexan (300 ml) reextrahiert. Alle vereinigten Hexanschichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein orangen Feststoff erhalten wurde, der mit Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Methode c
  • Zu einer Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin (550 mmol) und DMAP (1,22 g, 10 mmol) in THf (1000 ml) wurde bei 23°C tropfenweise innerhalb von 70 Minuten eine Lösung aus Boc2O (246 g, 1128 mmol) in THF (500 ml) hinzugefügt und es wurde bei 23°C weitere 75 Minuten gerührt. Das gesamte Gemisch wurde zur Trocke abgedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch ein dunkelbrauner Feststoff (253,59 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in DCM (1100 ml) aufgelöst, auf 0°C gekühlt und es wurde tropfenweise TFA (84 ml, 1100 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, in eiskalte gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen, mit DCM extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein dunkelbrauner Feststoff (199,71 g) erhalten, der auf Kieselgel aufgebracht wurde und durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel A1
  • (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Das Isocyanat wurde aus 4-Iod-2-nitroanilin (12,0g, 45,5 mmol; hergestellt aus 2-Nitroanilin entsprechend Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317–25; CAS-Nr. [20691-72-9]), mit Diphosgen (4,1 ml, 34,1 mmol) in EtOAc (250 ml) hergestellt, gefolgt vom Umsetzen mit tert.-BuOH (12 ml) in CH2Cl2 (60 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (8,23 g, 82%) erhalten.
    MS (EI) 390 (M+); Smp.: 92–94°C.
  • Beispiel A2
  • (4-Isopropyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 4-Isopropyl-2-nitroanilin (CAS-Nr. [63649-64-9] durch Umsetzen mit Boc2O und kat. DMAP in THF, gefolgt vom Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (Methode c). Es wurde ein gelbes Öl (14.1 g) erhalten.
    MS (EI) 280 (M+).
  • Beispiel A3
  • (4-Cyclopropyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 4-Cyclopropyl-2-nitrophenylamin, hergestellt durch Nitrierung von N-(4-Cyclopropylphenyl)acetamid (CAS-Nr. [63649-64-9] mit 65% HNO3 in Ac2O und anschließender Verseifung mit 6 N NaOH in unter Rückfluß erhitztem Dioxan), durch Umsetzen mit Boc2O und kat. DMAP in THF, gefolgt vom Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (Methode c). Es wurde eine orange Flüssigkeit (2,33 g) erhalten.
    MS (EI) 278 (M+).
  • Allgemeines Verfahren B (Syntheseschema C)
  • Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch direkte Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylboronsäuren
  • Ein Gemisch aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (3,0 mmol), der Arylboronsäure (4,5 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (2 Mol%) wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) und 2 M Na2CO3-Lösung (7,5 ml) [oder alternativ mit 1 M NaHCO3-Lösung (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) und (Ph3P)4Pd (3 Mol%) in DME (30 ml); ebenfalls möglich mit Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 Mol%), PPh3 (6 Mol%) in DMF (10 ml) bei 100°C] unter Rückfluß erhitzt, bis das DC vollständige Überführung des Iodids anzeigte. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H2O (25 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein brauner Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel B1
  • (4'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-Methoxyphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (637 mg) erhalten.
    MS (ISN) 343 [(M-H)–]; Smp.: 107–109°C.
  • Beispiel B2
  • (2-Nitro-4-thiophen-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 3-Thiophenboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (326 mg) erhalten.
    MS (ISN) 319 [(M-H)–].
  • Beispiel B3
  • (4-Furan-2-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und Furan-2-boronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (282 mg) erhalten.
    MS (EI) 304 (M+); Smp.: 169–172°C.
  • Beispiel B4
  • (4'-Ethyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-Ethylbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (689 mg) erhalten.
    MS (EI) 343 [(M+H)+]; Smp.: 94–99°C.
  • Beispiel B5
  • (3-Nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (994 mg, 2,73 mmol) und Phenylboronsäure (576 mg, 3,00 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein hellgelber Feststoff (800 mg) erhalten.
    MS (EI) 314 (M+); Smp.: 119–121°C.
  • Beispiel B6
  • (4-Furan-3-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A 1) und Furan-3-boronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (855 mg) erhalten.
    MS (ISP) 322 [(M+NH4)+] und 327 [(M+Na)+]; Smp.: 105–110°C.
  • Beispiel B7
  • (4-Naphthalen-1-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 1-Naphthylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Schaum (1,0g) erhalten.
    MS (ISN) 363 [(M-H)–]; Smp.: 60–66°C.
  • Beispiel B8
  • (3'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A 1) und 3-Methoxyphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (818 mg) erhalten.
    MS (ISP) 345 [(M+H)+], 362 [(M+NH4)+] und 367 [(M+Na)+]; Smp.: 104–107°C.
  • Beispiel B9
  • (3-Nitro-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (569 mg) erhalten.
    MS (ISN) 397 [(M-H)–]; Smp.: 145–147°C.
  • Beispiel B10
  • (2'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 2-Fluorbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (1,48 g) erhalten.
    MS (ISN) 331 [((M-H)–]; Smp.: 131–133°C.
  • Beispiel B11
  • (3'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 3-Fluorbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (3,87 g) erhalten.
    MS (ISN) 331 [(M-H)–]; Smp.: 93–96°C.
  • Beispiel B12
  • (4'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-Fluorbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (1,08 g) erhalten. MS (ISN) 331 [(M-H)–]; Smp.: 155–167°C.
  • Beispiel B13
  • (4'-Fluor-2'-methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-Fluor-2-methylbenzolboronsäure [CAS-Nr. 139911-29-8; hergestellt aus 2-Brom-5-fluortoluol durch Umsetzen mit n-BuLi bei –78°C, gefolgt von Umsetzen mit B(OMe)3 und anschließender Hydrolyse] entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (1,71 g) erhalten.
    MS (EI) 346 (M+).
  • Beispiel B14
  • (4'-Fluor-2'-methoxymethoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 4-Fluor-2-methoxymethoxybenzolboronsäure [hergestellt aus 1-Brom-4-fluor-2-(methoxymethoxy)benzol (CAS-Nr. 162269-78-5) durch Umsetzen mit n-BuLi bei –78°C, gefolgt von Umsetzen mit B(OMe)3 und anschließender Hydrolyse] entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (0,96 g) erhalten.
    MS (EI) 392 (M+).
  • Beispiel B15
  • (2',4'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 2,4-Difluorbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (3,26 g) erhalten.
    MS (ISN) 349 [(M-H)–].
  • Beispiel B16
  • (2'-Fluor-6'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 2-Fluor-6-methoxybenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (0,95 g) erhalten.
    MS (ISN) 361 [(M-H)–]; Smp.: 65–68°C.
  • Beispiel B17
  • (2',5'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und 2,5-Difluorbenzolboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (2,85 g) erhalten.
    MS (ISN) 349 [(M-H)–]; Smp.: 104°C.
  • Beispiel B18
  • (4-Benzofuran-2-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) und Benzo[b]furan-2-boronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein oranger Feststoff (711 mg) erhalten.
    MS (EI) 354 (M+); Smp.: 175–177°C.
  • Beispiel B19
  • (2',3'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (3,64 g, 10 mmol) und 2,3-Difluorbenzolboronsäure (2,35 g, 14,9 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B. Es wurde ein gelber Feststoff (3,22 g) erhalten.
    MS (ISN) 349 [(M-H)–]; Smp.: 93°C.
  • Allgemeines Verfahren C (Syntheseschema C)
  • Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester durch Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit bis(Pinacolat)diboran und anschließendem Umsetzen mit Arylhaliden
  • Ein Gemisch aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (2,0 mmol), Bis(pinacolat)dibor (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) bei 100°C gerührt, bis das DC vollständige Überführung des Iodids anzeigte [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841–-3844]. Nach Zugabe des Arylhalids (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) und 2 M Na2CO3-Lösung (7,5 ml) wurde das Gemisch bei 100°C gerührt, bis das DC vollständige Überführung des Zwischenprodukts Boronsäureester anzeigte. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H2O (30 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein brauner Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel C1
  • (2'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 2-Iodanisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (735 mg) erhalten.
    MS (EI) 344 (M+).
  • Beispiel C2
  • (4'-Chlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 1-Chlor-4-iodbenzol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (779 mg) erhalten.
    MS (ISN) 347 [(M-H)–]; Smp.: 150–155°C (Zersetzung).
  • Beispiel C3
  • (2-Nitro-4-thiophen-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 2-Iodthiophen entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (91 mg) erhalten.
    MS (ISN) 319 [(M-H)–].
  • Beispiel C4
  • (4'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel AI), bis(Pinacolat)dibor und 4-Iodtoluol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein oranger Feststoff (542 mg) erhalten.
    MS (ISP) 346 [(M+NH4)+] und 367 [(M+Na)+]; Smp.: 105–108°C.
  • Beispiel C5
  • (2-Nitro-4-pyridin-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 2-Brompyridin entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (407 mg) erhalten.
    MS (ISP) 316 [(M+H)+].
  • Beispiel C6
  • (3'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 3-Iodtoluol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (524 mg) erhalten.
    MS (ISP) 346 (M)+ und 674 [(2M+NH4)+]; Smp.: 83–85°C.
  • Beispiel C7
  • (3',4'-Dichlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 3,4-Dichloriodbenzol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (540 mg) erhalten.
    MS (EI) 382 (M)+.
  • Beispiel C8
  • (2'-Chlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 1-Chlor-2-Iodbenzol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelbes Ö) (886 mg) erhalten.
    MS (ISN) 347 [(M-H)–].
  • Beispiel C9
  • (2'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 2-Iodtoluol entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelbes Öl (755 mg) erhalten.
    MS (ISN) 327 [(M-H)–].
  • Beispiel C10
  • (2-Nitro-4-pyridin-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 3-Brompyridin entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (587 mg) erhalten.
    MS (ISP) 316 [(M+H)+]; Smp.: 107–109°C.
  • Beispiel C11
  • (2-Nitro-4-pyridin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 4-Brompyridin entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (379 mg) erhalten.
    MS (ISP) 316 [(M+H)+].
  • Beispiel C12
  • (3''-Nitro-[1,1';4',1'']terphenyl-4''-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 4-Brombiphenyl entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (1,29 g) erhalten.
    MS (EI) 390 (M)+.
  • Beispiel C13
  • (4''-Cyano-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1), bis(Pinacolat)dibor und 4-Brombenzonitril entsprechend dem allgemeinen Verfahren C. Es wurde ein gelber Feststoff (1,38 g) erhalten.
    MS (ISN) 338 [(M-H)–]
  • Allgemeines Verfahren D (Syntheseschema C)
  • Herstellung von (4-Aroyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch carbonylierende Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylboronsäuren
  • Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (1,0 mmol), Arylboronsäure (1,1 mmol), K2CO3 (3,0 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) in Anisol (6 ml) wurde bei 80°C unter einer CO-Atmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung des Iodids angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1993, 34, 7595–7598]. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H2O (30 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel D1
  • (4-Benzoyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (364 mg, 1,0 mmol) und Phenylboronsäure (134 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren D. Es wurde ein gelber Feststoff (242 mg) erhalten.
    MS (EI) 342 (M+).
  • Beispiel D2
  • (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (3,64 g, 10 mmol), Hexabutyldistannan (7,5 ml, 15 mmol) und (Ph3P)4Pd (1 16 mg, 0,1 mmol) in Toluol (20 ml) wurde 5 Tage auf 60°C erhitzt [cf. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855–3856]. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (150 ml) verdünnt, mit wässriger KF-Lösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein braunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/Ether 49:1 gereinigt wurde, wodurch der (2-Nitro-4-tributylstannanyl-phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als eine gelbe Flüssigkeit (3,8 g, 72%) erhalten wurde.
    MS (EI) 467, 469, 471 [alles (M-Butyl)+].
  • Allgemeines Verfahren E (Syntheseschema C)
  • Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern oder (4-{Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Stille-Kopplung von (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester mit Arylhalogeniden oder Vinyltriflaten oder Stille-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester mit Trialkylarylstannanen
  • Ein Gemisch aus dem (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel D2) (525 mg, 1,0 mmol), Arylhalid oder Vinyltriflat (0,95–6,0 mmol), wasserfreiem LiCl (126 mg, 3,0 mmol) und Pd(PPh3)4 (5 Mol%) in DME (3 ml) wurde bei 100°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Stannans angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C gekühlt, mit gesättigter wässriger KF-Lösung (5 ml) 45 Minuten gerührt, durch Celite filtriert, mit Ether gewaschen und das Filtrat über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein braunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel E1
  • 4-(4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2 H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel D2) (3,18 g, 6,06 mmol) und 4-Trifluormethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,99 g, 6,0 mmol) [hergestellt aus Boc-4-piperidon durch Umsetzen mit LDA in THF bei –78°C, gefolgt von Umsetzen mit N-Phenylbis(trifluor-methansulfonimid) entsprechend Wustrow et al. Synthesis 1991, 1993] entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein orangen Feststoff (1,304 g, 52%) erhalten.
    MS (ISP) 420 [(M+H)+], 442 [(M+Na)+] und 458 [(M+K)+]; Smp.: 85–87°C.
  • Beispiel E2
  • (2-Nitro-4-thiazol-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel D2) (1,0 g, 1,9 mmol) und 2-Bromthiazol (0,56 ml, 6,27 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein gelber Feststoff (160 mg) erhalten.
    MS (EI) 321 (M+).
  • Beispiel E3
  • [4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (728 mg, 2,0 mmol) und 2-(Phenylmethoxy)-5-(trimethylstannyl)pyridin (766 mg, 2,2 mmol) [CAS-Nr. [188881-22-3], WO 9709311] entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein gelber Feststoff (876 mg) erhalten.
    MS (ISP) 422 [(M+H)+]; Smp.: 119–122°C.
  • Allgemeines Verfahren F (Syntheseschema E)
  • Herstellung von (4-Alkinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Sonogashira-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Acetylenver-bindungen; ebenfalls Sonogashira-Kopplung von (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylhalogeniden; und Sonogashira-Kopplung von 8-Iod-4-aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen mit Acetylenverbindungen
  • Ein Gemisch aus dem Halogenid (3,0–4,5 mmol), der Acetylenverbindung (3,0–4,5 mmol) Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 Mol%) und PPh3 (2,5 Mol%) in THF (12 ml) [bei sehr unlöslichem Material kann DMF (bis zu 12 ml) hinzugefügt werden] wurde 20 Minuten bei 23°C gerührt, während mit Argon durchspült wurde. Es wurde CuI (1,2 Mol%) hinzugefügt und es wurde unter einer Argonatmosphäre bei 60°C weitergerührt, bis durch DC die vollständige Überführung des geringsten Bestandteils angezeigt wurde [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde 5%ige Zitronensäure (50 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen über MgSO4. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde und/oder mit Hexan oder wässrigem EtOH trituriert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel F1
  • (2-Nitro-4-trimethylsilanylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (3,64 g, 10 mmol) und Trimethylsilylacetylen (4,2 ml, 30 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein grünes Öl (3,6 g) erhalten.
    MS (EI) 334 (M+).
  • Beispiel F2
  • (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung aus (2-Nitro-4-trimethylsilanylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F1) (3,54 g, 10,6 mmol) in MeOH (10 ml) und THF (20 ml) wurde bei 0°C 1 N NaOH (13 ml) hinzugefügt und es wurde weitere 30 Minuten bei 23°C gerührt. Es wurde in kalte 5% Zitronensäure gegossen, mit EtOAc (300 ml) extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein dunkelbraunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc 19:1 gereinigt wurde. Es wurde ein gelber Feststoff (2,4 g) erhalten.
    MS (EI) 262 (M+); Smp.: 102°C.
  • Beispiel F3
  • (2-Nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (5,64 g, 15 mmol) und Phenylacetylen (2,47 ml, 22,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (4,96 g) erhalten.
    MS (EI) 338 (M+); Smp.: 146–148°C.
  • Beispiel F4
  • (2-Nitro-4-p-tolylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (728 mg, 2,0 mmol) und 4-Tolylacetylen (349 mg, 3,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (632 mg) erhalten.
    MS (EI) 352 (M+); Smp.: 164–165°C.
  • Beispiel F5
  • [4-(2-Chlorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (1,82 g, 5,0 mmol) und 2-Chlorphenylacetylen (1,02 g, 7,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff(1,8 g) erhalten.
    MS (ISN) 371 [(M-H)–] und 373 [(M+2-H)–]; Smp.: 152–155°C.
  • Beispiel F6
  • [4-(4-Chlorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (728 mg, 2,0 mmol) und 4-Chlorphenylacetylen (416 mg, 3,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (658 mg) erhalten.
    MS (EI) 372 (M)+ und 374 [(M+2)+]; Smp.: 213–218°C.
  • Beispiel F7
  • (2-Nitro-4-thiazol-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (262 mg, 1,00 mmol) und 2-Bromthiazol (0,14 ml, 1,50 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (215 mg) erhalten.
    MS (ISN) 344 [(M-H)–]; Smp.: 137°C.
  • Beispiel F8
  • (2-Nitro-4-pyridin-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (262 mg, 1,0 mmol) und 2-Brompyridin (0,15 ml, 1,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (293 mg) erhalten.
    MS (ISP) 340 [(M+H)+]; Smp.: 142–144°C.
  • Beispiel F9
  • [4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (525 mg, 2,0 mmol) und 1-Fluor-4-iodbenzol (0,35 ml, 3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (793 mg) erhalten.
    MS (ISN) 355 [(M-H)–]; Smp.: 157–158°C.
  • Beispiel F10
  • [4-(2-Fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (525 mg, 2,0 mmol) und 2-Fluor-1-iodbenzol (0,35 ml, 3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (759 mg) erhalten.
    MS (ISN) 355 [(M-H)–]; Smp.: 140–142°C.
  • Beispiel F11
  • [4-(2,4-Difluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (525 mg, 2,0 mmol) und 2,4-Difluor-1-iodbenzol (0,36 ml, 3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (807 mg) erhalten.
    MS (ISN) 373 [(M-H)–]; Smp.: 134–136°C.
  • Beispiel F12
  • [2-Nitro-4-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (701 mg, 2,67 mmol) und 1-Iod-4-(trifluormethoxy)benzol (1,0 g, 3,47 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,10 g) erhalten.
    MS (ISN) 421 [(M-H)–]; Smp.: 129–131°C.
  • Allgemeines Verfahren G (Syntheseschema E)
  • Herstellung der (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester durch Reduktion von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern; ebenfalls Herstellung von 4-Aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch Reduktion und gleichzeitige Cyclisierung von 3-Aryl-N-(2-nitrophenyl)-3-oxopropionamiden
  • Methode a
  • Katalytische Hydrierung
  • Ein Gemisch aus der Nitroverbindung (1,0 mmol) in MeOH oder EtOH und THF (1:1 bis 1:9 ca. 20 ml) und 10% Palladium auf Kohle (20 mg) oder Raney-Ni (20 mg) wurde heftig bei 23°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, gründlich mit MeOH oder EtOH und THF (1:1) gewaschen, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die im allgemeinen rein genug für weitere Umwandlungen war.
  • Methode b
  • Reduktion mit SnCl2·2H2O
  • Ein Gemisch aus der Nitroverbindung (1,0 mmol) und SnCl2·2H2O (5,0 mmol) in EtOH (30 ml) wurde bei 70–80°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Feststoff erhalten, der – falls es notwendig ist – durch Säulenchromatographie gereinigt werden kann.
  • Methode c
  • Reduktion mit Zn und NH4Cl
  • Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mmol) in EtOH/THF/gesättigte NH4Cl-Lösung (1:1:1, 30ml) wurde Zinkstaub (3,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 70°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
  • Methode d
  • Reduktion mit Fe und HOAc
  • Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mmol) in THF/H2O (4:1, 10–50 ml) wurde Eisenpulver (6,0 mmol), gefolgt von HOAc (10–12 Tropfen) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 70°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
  • Beispiel G1
  • (2-Amino-4-iodphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A1) (2,18 g, 6,0 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (6,77 g, 30 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein braun-gelber Feststoff (2,0 g) erhalten.
    MS (EI) 334 (M+); Smp.: 127–130°C.
  • Beispiel G2
  • (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F3) (403 mg, 1,19 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,34 g, 5,96 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (237 mg) erhalten.
    MS (ISP) 309 [(M+H)+ ; Smp.: 177–178°C.
  • Beispiel G3
  • (2-Amino-4-p-tolylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-p-tolylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F4) (640 mg, 1,82 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,0 g, 9,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (569 mg) erhalten.
    MS (ISP) 323 [(M+H)+ ; Smp.: 175°C.
  • Beispiel G4
  • [2-Amino-4-(2-chlorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-(2-Chlorphenylethinyl)-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F5) (1,61 g, 4,3 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (5,3 g, 23,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (1,1 g) erhalten.
    MS (EI) 342 (M+) und 344 [(M+2)+]; Smp.: 120–122°C.
  • Beispiel G5
  • (3-Amino-4'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (77 mg) erhalten.
    MS (ISP) 315 [(M+H)+] und 337 [(M+Na)+].
  • Beispiel G6
  • (2-Amino-4-thiophen-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-thiophen-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B2) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (278 mg) erhalten.
    MS (ISP) 291 [(M+H)+].
  • Beispiel G7
  • (2-Amino-4-furan-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Furan-2-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B3) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein graues Pulver (212 mg) erhalten.
    MS (EI) 274 (M+).
  • Beispiel G8
  • (3-Amino-4'-ethylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Ethyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B4) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (311 mg) erhalten.
    MS (ISP) 313 [(M+H)+] und 335 [(M+Na)+].
  • Beispiel G9
  • (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) (100 mg, 0,32 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (85 mg) erhalten.
    MS (ISP) 285 [(M+H)+]; Smp.: 137°C.
  • Beispiel G10
  • (3-Amino-2'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C 1) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (169 mg) erhalten.
    MS (ISP) 315 [(M+H)+].
  • Beispiel G11
  • (2-Amino-4-furan-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Furan-3-yl-2-nitrophenyl)carbaninsäure-tert.-butylester (Beispiel B6) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (744 mg) erhalten.
    MS (ISP) 275 [(M+H)+] und 297 [(M+Na)+], Smp.: 158–161°C (Zersetzung).
  • Beispiel G12
  • (3-Amino-4'-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Chlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C2) durch Reduktion mit Zn/NH4Cl entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode c). Es wurde ein grüner Feststoff (162 mg) erhalten.
    MS (EI) 318 (M+).
  • Beispiel G13
  • [2-Amino-4-(4-chlorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-(4-Chlorphenylethinyl)-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F6) (606 mg, 1,63 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,83 g, 8,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (406 mg) erhalten.
    MS (ISP) 343 [(M+H)+] und 345 [(M+2+H)+]; Smp.: 170–173°C.
  • Beispiel G14
  • (2-Amino-4-naphthalin-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Naphthalin-1-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B7) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (226 mg) erhalten.
    MS (EI) 334 (M+).
  • Beispiel G15
  • (2-Amino-4-thiazol-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-thiazol-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F7) (205 mg, 0,59 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (668 mg, 2,95 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (108 mg) erhalten.
    MS (ISP) 3l6 [(M+H)+]; Smp.: 182°C.
  • Beispiel G16
  • (3-Amino-4'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C4) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (125 mg) erhalten.
    MS (ISP) 299 [(M+H)+], 321 [(M+Na)+] und 337 [(M+K)+].
  • Beispiel G17
  • (2-Amino-4-pyridin-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-pyridin-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C5) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (339 mg) erhalten.
    MS (ISP) 286 [(M+H)+] und 308 [(M+Na)+].
  • Beispiel G18
  • (2-Amino-4-thiophen-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-thiophen-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C3) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein beiges Pulver (151 mg) erhalten.
    MS (ISP) 291 [(M+H)+].
  • Beispiel G19
  • (2-Amino-4-pyridin-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-pyridin-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F8) (262 mg, 0,772 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (871 mg, 3,86 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (130 mg) erhalten.
    MS (EI) 309 (M+); Smp.: 178°C.
  • Beispiel G20
  • (3-Amino-3'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C6) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißes Pulver (212 mg) erhalten.
    MS (EI) 298 (M+).
  • Beispiel G21
  • (3-Amino-3',4'-dichlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3',4'-Dichlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C7) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (485 mg) erhalten.
    MS (ISP) 353 (M+); Smp.: 168–171°C.
  • Beispiel G22
  • (3-Amino-2'-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2'-Chlor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C8) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (180 mg) erhalten.
    MS (ISP) 319 [(M+H)+], 341 [(M+Na)+) und 357 [(M+K)+].
  • Beispiel G23
  • (3-Amino-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2'-Methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C9) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißes Pulver (281 mg) erhalten.
    MS (ISP) 299 [(M+H)+], 321 [(M+Na)+] und 337 [(M+K)+].
  • Beispiel G24
  • (2-Amino-4-benzoylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Benzoyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel D 1) (280 mg, 0,82 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein gelber Schaum (269 mg) erhalten.
    MS (ISP) 313 [(M+H)+].
  • Beispiel G25
  • (3-Amino-3'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B8) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (165 mg) erhalten.
    MS (ISP) 315 [(M+H)+].
  • Beispiel G26
  • (2-Amino-4-pyridin-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-pyridin-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C10) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein graues Pulver (200 mg) erhalten.
    MS (ISP) 286 [(M+H)+].
  • Beispiel G27
  • (3-Amino-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Nitro-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel 89) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (371 mg) erhalten.
    MS (ISP) 369 [(M+H)+] und 391 [(M+Na)+].
  • Beispiel G28
  • (2-Amino-4-pyridin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Nitro-4-pyridin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C 11) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgraues Pulver (305 mg) erhalten.
    MS (ISP) 286 [(M+H)+).
  • Beispiel G29
  • 4-(3-Amino-4-tert.-butoxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Hergestellt aus 4-(4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2N-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel E1) (256 mg, 0,61 mmol) durch Reduktion mit Zn/NH4Cl entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode c). Es wurde ein orangen Schaum (75 mg) erhalten.
    MS (EI) 389 (M+).
  • Beispiel G30
  • [2-Amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel E3) (768 mg, 1,82 mmol) durch Reduktion mit Zn/NH4Cl entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode c). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (678 mg) erhalten.
    MS (ISP) 392 [(M+H)+]; Smp.: 176–177°C.
  • Beispiel G31
  • [2-Amino-4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G30) (160 mg, 0,409 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein grauweißer Feststoff (136 mg) erhalten.
    MS (ISP) 302 [(M+H)+]; Smp.: 120–124°C (Zersetzung).
  • Beispiel G32
  • (3''-Amino-[1,1';4',1'']terphenyl-4''-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3''-Nitro-[1,1';4',1'']terphenyl-4''-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C 12) (160 mg, 0,409 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein beiger Feststoff (175 mg) erhalten.
    MS (ISP) 361 [(M+H)+]; Smp.: 206–207°C.
  • Beispiel G33
  • [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F9) (10,0 g, 28,1 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (31,7 g, 140,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (7,08 g) erhalten.
    MS (ISP) 327 [(M+H)+]; Smp.: 180°C.
  • Beispiel G34
  • [2-Amino-4-(2-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [4-(2-Fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F10) (713 mg, 2 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,26 g, 10 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (757 mg) erhalten.
    MS (ISP) 327 [(M+H)+]; Smp.: 137–139°C.
  • Beispiel G35
  • [2-Amino-4-(2,4-difluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [4-(2,4-Difluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F11) (750 mg, 2 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,26 g, 10 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (688 mg) erhalten.
    MS (ISP) 345 [(M+H)+]; Smp.: 113–116°C.
  • Beispiel G36
  • [2-Amino-4-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Nitro-4-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F12) (1,09 g, 2,58 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,91 g, 12,9 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (690 mg) erhalten.
    MS (ISP) 393 [(M+H)+]; Smp.: 167–169°C.
  • Beispiel G37
  • (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 12) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (1,31 g) erhalten.
    MS (ISP) 303 [(M+H)+]; Smp.: 100–103°C.
  • Beispiel G38
  • (3-Amino-3'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 11) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (3,40 g) erhalten.
    MS (ISP) 303 [(M+H)+]; Smp.: 125–128°C.
  • Beispiel G39
  • (3-Amino-4'fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 12) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (3,40 g) erhalten.
    MS (ISP) 303 [(M+H)+].
  • Beispiel G40
  • (3-Amino-4'-cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Cyano-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C 13) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (360 mg) erhalten.
    MS (ISP) 310 [(M+H)+]; Smp.: 195°C (Zersetzung).
  • Beispiel G41
  • (3-Amino-3'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-2'-methyl-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B13) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (1,51 g) erhalten.
    MS (ISP) 317 [(M+H)+]; Smp.: 143°C.
  • Beispiel G42
  • (3-Amino-4'-fluor-2'-methoxymethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-2'-methoxymethoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 14) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellpurpurner Schaum (577 mg) erhalten.
    MS (ISP) 363 [(M+H)+].
  • Beispiel G43
  • (3-Amino-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2',4'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 15) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (1,77 g) erhalten.
    MS (ISP) 321 [(M+H)+]; Smp.: 120°C (Zersetzung).
  • Beispiel G44
  • (3-Amino-2'-fluor-6'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-6'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B16) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellpurpurner Feststoff (577 mg) erhalten.
    MS (ISP) 333 [(M+H)+]; Smp.: 165–167°C.
  • Beispiel G45
  • (3-Amino-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2',5'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 17) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Gummi (2,18 g) erhalten.
    MS (ISN) 319 [(M-H)–].
  • Beispiel G46
  • (2-Amino-4-benzofuran-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Benzofuran-2-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 18) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (579 mg) erhalten.
    MS (ISN) 323 [(M-H)–]; Smp.: 165°C.
  • Beispiel G47
  • (2-Amino-4-isopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Isopropyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A2) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (12,59 g) erhalten.
    MS (ISP) 251 [(M+H)+]; Smp.: 100–101°C.
  • Beispiel G48
  • (2-Amino-4-cyclopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (4-Cyclopropyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel A3) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode b). Es wurde ein dunkler Feststoff (1,96 g) erhalten.
    MS (ISP) 249 [(M+H)+].
  • Beispiel G49
  • (3-Amino-2',3'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2',3'-Difluor-3-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 19) (3,14 g, 8,96 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein grüner Feststoff (2,91 g) erhalten.
    MS (ISP) 321 [(M+H)+]; Smp.: 78°C.
  • Allgemeines Verfahren H (Syntheseschema F)
  • Methode a)
  • Herstellung von Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
  • Die Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate wurden aus den Arylsäurechloriden und Ethyl- oder tert.-Butylmalonat-Natriumsalz [CAS-Nr. 6148-64-7 und 75486-33-8] mit Et3N und MgCl2 in CH3CN bei 0°C bis 23°C entsprechend Synthesis 1993, 290, hergestellt. Falls die Umsetzung mit der freien Arylcarbonsäure durchgeführt wurde, wurde sie vor der Umsetzung mit dem Malonatsalz durch Umsetzen mit Chlorameisensäureethylester und Et3N in THF/CH3CN bei 0°C aktiviert.
  • Methode b)
  • Herstellung von tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
  • Die tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate wurden alternativ aus den Methyl- oder Ethylarylestern durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat [hergestellt durch Umsetzen von tert.-Butylacetat mit Lithiumdüsopropylamid in THF bei –78°C] in Gegenwart von Lithium-tert.-butoxid entsprechend Synthesis 1985, 45, hergestellt. Falls das Produkt nach dem Aufarbeiten noch Reste des Ausgangsmaterials enthielt, konnten diese durch selektive Verseifung mit LiOH in THF/MeOH/H2O bei 23°C entfernt werden.
  • Methode c)
  • Herstellung von 3-aryl-3-oxopropionsäuren
  • Die 3-Aryl-3-oxopropionsäuren wurden aus den Arylsäurechloriden und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN bei 0°C entsprechend Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (Methode c1) oder mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend Synthesis 1979, 787 (Methode c2) hergestellt.
  • Beispiel H1
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäureethylester
  • Hergestellt aus 3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoesäure [hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Hydrazinhydrat und Orthoameisensäuretriethylester in Essigsäure bei 120°C] durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsatz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (5,74 g) erhalten.
    MS (EI) 259 (M+).
  • Beispiel H2
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
  • Hergestellt aus 3-[1,2,3]Triazol-1-ylbenzoesäure [hergestellt durch Erhitzen von Methyl-3-azidobenzoat [CAS Nr. 93066-93-4] in Trimethylsilylacetylen unter Rückfluß, gefolgt von Verseifen mit wässriger NaOH in EtOH unter Rückfluß] durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (2,22 g) erhalten.
    MS (EI) 259 (M+); Smp.: 72–74°C.
  • Beispiel H3
  • 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Methyl-3-cyanobenzoat [CAS-Nr. 13531-48-1] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein hellbraunes öliges halbfestes Material erhalten.
    MS (EI) 245 (M+).
  • Beispiel H4
  • 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Methyl-3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoat [hergestellt aus 3-(1N-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J.Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] durch Erhitzen in konz. H2SO4/MeOH unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein orangebraunes Öl erhalten.
    MS (ISP) 287 [(M+H)+].
  • Beispiel H5
  • 3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 2-Imidazol-1-ylisonicotinoylchloridhydrochlorid [hergestellt durch Umsetzen von tert.-Butyl-2-chlorisonicotinoat mit Imidazol und NaH in DMF bei 80°C, Umsetzen mit Ameisensäure bei 50°C und Umsetzen mit Thionylchlorid in Toluol bei 100°C] und tert.-Butylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
    MS (EI) 287 (M+); Smp.: 80°C (Zersetzung).
  • Beispiel H6
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-1-ylbenzoat [CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde eine orange Flüssigkeit (2,41 g) erhalten.
    MS (EI) 287 (M+).
  • Beispiel H7
  • 3-[3-(4-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Methyl-3-(4-methylimidazol-1-yl)benzoat [die entsprechende Säure wurde aus 3-Isothiocyanatbenzoesäure und 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal entsprechend J. Med. Chem. 1987, 30, 1342, gefolgt von Erhitzen in konz. H2SO4/MeON unter Rückfluß, hergestellt] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein gelbbraunes Öl (10,69 g) erhalten.
    MS (EI) 300 (M+).
  • Beispiel H8
  • 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit Aminoacetaldehyddiethylacetal in EtOH bei 23°C, gefolgt von Zugabe von konz H2SO4 und Erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (9,66 g) erhalten.
    MS (ISN) 299 [(M-H)–].
  • Beispiel H9
  • 3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal in EtOH bei 23°C, gefolgt von Zugabe von konz H2SO4 und Erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein gelbbraunes Öl (6,00 g) erhalten.
    MS (ISN) 313 [(M-H)–].
  • Beispiel H10
  • 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 2-Cyanoisonicotinsäureethylester [CAS-Nr. 58481-14-4] durch Umsetzen mit Lithium- tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (7,70 g) erhalten.
    MS (ISN) 245 [(M-H)–].
  • Beispiel H11
  • 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoat [hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Hydrazinhydrat und Orthoameisensäuretriethylester in Essigsäure bei 120°C, gefolgt von Verestern mit konz. H2SO4 in erhitztem MeOH unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode 6). Es wurde ein hellgelber Gummi (870 mg) erhalten.
    MS (ISN) 286 [(M-H)–].
  • Beispiel H12
  • 3-[3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr. 108035-46-7] mit konz. H2SO4 in EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Chlormethylmethylether und NaH in THF/DMF] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein oranges Öl (1,82 g) erhalten.
    MS (EI) 362 (M+).
  • Beispiel H13
  • 3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr. 108035-46-7] mit konz. H2SO4 in EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Methyliodid und NaH in THF/DMF] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein hellbraunes Öl (4,41 g) erhalten. MS (ISP) 333 [(M+H)+].
  • Beispiel H14
  • 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyi]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von Ethyl-3-ethinylbenzoat [CAS-Nr. 178742-95-5] mit einem Gemisch aus NCS, Acetaldoxim, Et3N und kat. Menge an Pyridin in CHCl3 bei 50°C entsprechend Tetrahedron 1984, 40, 2985–2988] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (2,54 g) erhalten.
    MS (ISP) 302 [(M+H)+]; Smp.: 50–56°C.
  • Beispiel H15
  • 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
  • Hergestellt aus 3-Tetrazol-1-ylbenzoesäure [CAS-Nr. 204196-80-5] durch Aktivieren mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (211 mg) erhalten.
    MS (EI) 260 (M+).
  • Beispiel H16
  • 3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäureethylester
  • Hergestellt aus 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid [CAS-Nr. 86427-02-3] durch Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein braunes Öl (6,84 g) erhalten.
    MS (EI) 232 (M+) und 234 [(M+2)+].
  • Beispiel H17
  • 3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-5-cyano-2-thiophencarboxylat [CAS-Nr. 67808-35-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (6,66 g) erhalten.
    MS (EI) 251 (M+); Smp.: 78°C.
  • Beispiel H18
  • 3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester
  • Hergestellt aus 5-Cyano-2-fluorbenzoylchlorid [hergestellt aus der entsprechenden Säure [CAS-Nr. 146328-87-2] durch Umsetzen mit SOCl2, kat. DMF in Toluol bei 80°C] durch Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und MgCl2 in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (3,85 g) erhalten.
    MS (EI) 235 (M+); Smp.: 55–60°C.
  • Beispiel H19
  • 3-(2-Imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-2-Imidazol-1-ylthiazol-4-carboxyiat [CAS-Nr. 256420-32-3] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein oranges Öl (12,0 g) erhalten.
  • Beispiel H20
  • 3-[2-(4-Methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-carboxylat [hergestellt aus Ethyl-2-amino-4-thiazolcarboxylat (CAS-Nr. [256420-32-3]) durch die folgende Syntheseabfolge: 1.) NaH, 2-Isothiocyanat-1,1-dimethoxypropan, DMF, 23°C; 2.) wässrige H2SO4, Rückfluß; 3.) EtOH, konz. H2SO4, 23°C; 4.) 30% H2O2, HOAc, 23°C] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (8,73 g) erhalten.
    MS (EI) 307 (M+).
  • Beispiel H21
  • 3-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus Ethyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzoat [CAS-Nr. 168422-44-4] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b). Es wurde eine hellgelbe Flüssigkeit (1,26 g) erhalten.
    MS (ISP) 301,3 [(M+H)+].
  • Allgemeines Verfahren J (Syntheseschema F)
  • Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one
  • Methode a)
  • Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus 3-Aryl-3-oxopropionsäuren und katalytischen Mengen an konz. H2SO4 oder Trifluoressigsäure (TFA) in Isopropenylacetat bei 23°C entsprechend Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896, hergestellt. Die Endprodukte wurden durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt.
  • Methode b)
  • Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus den tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten durch Umsetzen mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) in einem Gemisch aus TFA und Aceton bei 23°C entsprechend Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253, hergestellt. Die Endprodukte wurden, falls es notwenig war, durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt.
  • Beispiel J1
  • 2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-Oxo-3-thiophen-2-ylpropionsäure wurde aus Thiophen-2-carbonylchlorid (5,3 ml, 50 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (25,6 ml, 100 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 62,5 ml) in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial (7,88 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J(Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (4,09 g) erhalten.
    MS (EI) 210 (M+); Smp.: 42°C (Zersetzung).
  • Beispiel J2
  • 6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (7,82 g, 43,2 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (11,6 ml, 45,4 mmol) mit Et3N (12,65 ml, 90,7 mmol) und LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (5,69 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (2,3 g) erhalten.
    MS (EI) 244 (M+) und 246 [(M+2)+]; Smp.: 88–89°C (Zersetzung).
  • Beispiel J3
  • 6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Cyanothiophen-2-carbonylchlorid (24,33 g, 140,6 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (38,0 ml, 147,7 mmol) mit Et3N (41 ml, 295,4 mmol) und LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (24,8 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (5,6 g) erhalten.
    MS (EI) 235 (M+); Smp.: 116–120°C (Zersetzung).
  • Beispiel J4
  • 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
  • Die 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Cyanobenzoylchlorid (828 mg, 5 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (2,56 ml, 10 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 6,25 ml) in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial (1,04 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein hellgelber Feststoff (0,8 g) erhalten.
    MS (EI) 229 (M+); Smp.: 138°C (Zersetzung).
  • Beispiel J5
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-Oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)propionsäure wurde aus 3-Trifluormethylbenzoyl-chlorid (10 ml, 67,6 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (18,2 ml, 71 mmol) mit Et3N (20 ml, 142 mmol) und LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c 1) hergestellt. Das Rohmaterial (7,0 g der erhaltenen 15,4 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein hellgelber Feststoff (5,3 g) erhalten.
    MS (EI) 272 (M+); Smp.: 77–78°C (Zersetzung).
  • Beispiel J6
  • 6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Chlorphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Chlorbenzoylchlorid (1 1 ml, 85,7 mmol) und Bis(trimethylsilyl)maionat (23,0 ml, 90,0 mmol) mit Et3N (25 ml, 180 mmol) und LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (17,1 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (8,0 g) erhalten.
    MS (EI) 238 (M+) und 240 [(M+2)+]; Smp.: 87–88°C (Zersetzung).
  • Beispiel J7
  • 6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Iodbenzoylchlorid (21,0 g, 78,8 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (21,0 ml, 82,8 mmol) mit Et3N (23 ml, 165,5 mmol) und LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (21,9 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (9,6 g) erhalten.
    MS (EI) 330 (M+); Smp.: 79–80°C (Zersetzung).
  • Beispiel J8
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-Oxo-3(3-trifluormethoxyphenyl)propionsäure wurde aus 3-Trifluormethoxybenzoyl-chlorid und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (2,27 g) erhalten.
    MS (EI) 288 (M+); Smp.: 49–54°C (Zersetzung).
  • Beispiel J9
  • 2,2-Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on
  • Hergestellt aus 3-Oxo-3-pyridin-4-ylpropionsäure [hergestellt aus 4-Acetylpyridin, Magnesiummethylcarbonat und CO2 in DMF bei 120°C entsprechend Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] durch Umsetzen mit Aceton, TFA und TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b). Es wurde ein weißer Feststoff (1,3 g) erhalten.
    MS (EI) 205 (M+).
  • Beispiel J10
  • 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoylchloridhydrochlorid [hergestellt durch Umsetzen mit 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] mit SOCl2) und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranges halbfestes Material (617 mg) erhalten.
    MS (EI) 270 (M+).
  • Beispiel J11
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-methoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Methoxyphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Methoxybenzoylchlorid (10,3 g, 60,4 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (16,2 ml, 63,4 mmol) mit Et3N (17,7 ml, 127 mmol) und LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) in CH3CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (6,38 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelbes Öl (640 mg) erhalten.
    MS (ISP) 235 [(M+H)+] und 252 [(M+NH4)+].
  • Beispiel J12
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-(3-Nitrophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester wurde aus 3-Nitrobenzoylchlorid (2,71 g, 14,6 mmol) und tert.-Butylmalonat-Kaliumsalz (6,0 g, 30,0 mmol) mit Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) und MgCl2 (3,48 g, 36,52 mmol) in CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode a) hergestellt. Das Rohmaterial (3,88 g) wurde durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (2,76 g) erhalten.
    MS (EI) 249 (M+); Smp.: 110–117°C.
  • Beispiel J13
  • 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
  • Die 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester wurde aus 3-[1,2,4]Triazol-1-ylbenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren H (Methode b) hergestellt. Hergestellt aus (Beispiel H6) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (539 mg) erhalten.
    MS (EI) 271 (M+).
  • Beispiel J14
  • 6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
  • Hergestellt aus 3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel N5) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
    MS (EI) 271 (M+); Smp.: 151 °C (Zersetzung).
  • Beispiel J15
  • 2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-[1,3]dioxin-4-on
  • Hergestellt aus 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel H8) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (2,13 g) erhalten.
    MS (EI) 284 (M+); Smp.: 122°C.
  • Beispiel J16
  • 4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-ylpyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren J (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (3,30 g) erhalten.
    MS (EI) 230 (M+); Smp.: 132°C (Zersetzung).
  • Allgemeines Verfahren K (Syntheseschema B)
  • Herstellung von {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester durch Umsetzen von (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten oder 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen; ebenfalls von 3-Aryi-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamiden durch Umsetzen von 2-Nitro-4-arylphenylaminen mit 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen
  • Ein Gemisch aus dem (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester oder 2-Nitro-4-arylphenylamin (1,0 mmol) und dem Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionat oder 6-Aryl-2,2,dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (0,8–1,5 mmol) wurde in Toluol (4–8 ml) unter Rückfluß erhitzt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des geringsten Bestandteils angezeigt wurde. Die Lösung wurde auf 23°C abgekühlt, worauf das Produkt im allgemeinen auskristallisiert (in Fällen, in denen die Krsitallisation nicht stattfindet, wurde sie durch Zugabe von Hexan induziert oder das gesamte Reaktionsgemisch wurde direkt chromatographiert). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether oder Gemischen aus Ether/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder die 3-Aryl-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamide erhalten wurden, die direkt im folgenden Schritt verwendet wurden. Falls es notwendig war, wurden sie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt.
  • Beispiel K1
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iodphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-iodphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 1) (900 mg, 2,7 mmol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (880 mg, 4,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,2 g) erhalten.
    MS (ISP) 506 [(M+H)+] und 528 [(M+Na)+]; Smp.: 182–183°C.
  • Beispiel K2
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (214 mg, 0,7 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (250 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (260 mg) erhalten.
    MS (ISP) 480 [(M+H)+], 497 [(M+NH4)+] und 502 [(M+Na)+]; Smp.: 168–170°C (Zersetzung).
  • Beispiel K3
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G5) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (207 mg) erhalten.
    MS (ISP) 486 [(M+H)+], 508 [(M+Na)+] und 524 [(M+K)+].
  • Beispiel K4
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiophen-3-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-thiophen-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G6) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (104 mg) erhalten, der im Schritt (Beispiel 7) roh verwendet wurde.
  • Beispiel K5
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-2-ylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-furan-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G7) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein beiges Pulver (271 mg) erhalten.
    MS (ISP) 446 [(M+H)+], 468 [(M+Na)+] und 484 [(M+K)+].
  • Beispiel K6
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-biphenyl-4-yl}carbam insäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (250 mg, 0,88 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel 14) (243 mg, 1,06 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (324 mg) erhalten.
    MS (ISP) 456 [(M+H)+]; Smp.: 168°C (Zersetzung).
  • Beispiel K7
  • {2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (1,0 g, 3,24 mmol) und 6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J7) (1,78 g, 3,57 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (1,9 g) erhalten.
    MS (ISP) 581 [(M+H)+], 603 [(M+Na)+); Smp.: 193–195°C (Zersetzung).
  • Beispiel K8
  • {3-[3-(3-Azidophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (569 mg, 2 mmol) und 3-(3-Azidophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (700 mg, 3 mmol); hergestellt aus 3-Azidobenzoylchlorid (Bioorg. Chem 1986, 134) unter Verwendung des in Synthesis, 1993, 290, Methode A beschriebenen Verfahrens; MS (EI) 233 (M+)) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein orangen Feststoff (367 mg) erhalten.
    MS (ISP) 472 [(M+H)+] und 494 [(M+Na)+).
  • Beispiel K8
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',3'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',3'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G49) (160 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3)dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (53 mg) erhalten.
    MS (ISP) 492 [(M+H)+]; Smp.: 118°C.
  • Beispiel K9
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-3-ylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-furan-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 11) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Pol. J. Chem. 1978, 25) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (460 mg) erhalten.
    MS (ISP) 446 [(M+H)+], 463 [(M+NH4)+] und 468 [(M+Na)+].
  • Beispiel K10
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-naphthalin-1-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-naphthalin-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G14) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grauweißer Feststoff (92 mg) erhalten, der im nächsten Schritt (Beispiel 20) roh verwendet wird.
  • Beispiel K11
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiazol-2-ylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-thiazol-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 11) (89 mg, 0,28 mmol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Pol. J. Chem. 1978, 25) (74 mg, 0,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (129 mg) erhalten.
    MS (ISP) 487 [(M+H)+]; Smp.: 131°C.
  • Beispiel K12
  • {2-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin-2-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-pyridin-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 17) und 6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J2) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein amorpher brauner Feststoff (145 mg) erhalten.
    MS (ISP) 472 [(M+H)+] und 494 [(M+Na)+].
  • Beispiel K13
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin-2-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-pyridin-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 17) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (90 mg) erhalten.
    MS (ISP) 457 [(M+H)+] und 479 [(M+Na)+].
  • Beispiel K14
  • [3-(3-Oxo-3-thiophen-3-ylpropionylamino)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (144 mg, 0,51 mmol) und 3-Oxo-3-thiophen-3-ylpropionsäureethylester (FR 7191887) (151 mg, 0,76 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Schaum (181 mg) erhalten.
    MS (ISN) 435 [(M+H)+].
  • Beispiel K15
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-3'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G20) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein viskoses oranges Öl (290 mg) erhalten.
    MS (ISP) 470 [(M+H)+], 492 [(M+Na)+] und 508 [(M+K)+].
  • Beispiel K16
  • {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G23) und 6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J2) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein vikoses braunes Öl (154 mg) erhalten.
    MS (ISP) 485 [(M+H)+], 507 [(M+Na)+] und 523 [(M+K)+].
  • Beispiel K17
  • {4-Benzoyl-2-[3-(3-Chlorphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-benzoylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G24) (205 mg, 0,66 mmol) und 6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J6) (174 mg, 0,73 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Schaum (232 mg) erhalten.
    MS (ISP) 493 [(M+H)+].
  • Beispiel K18
  • {4-Benzoyl-2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-benzoylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G24) (375 mg, 1,20 mmol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Pol. J. Chem. 1978, 25) (313 mg, 1,44 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (170 mg) erhalten.
    MS (ISP) 484 [(M+H)+], 501 [(M+NH4)+] und 506 [(M+Na)+]; Smp.: 168°C (Zersetzung).
  • Beispiel K19
  • [4-Benzoyl-2-(3-oxo-3-thiophen-2-ylpropionylamino)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-benzoylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G24) (259 mg, 0,5 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J1) (135 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (60 mg) erhalten.
    MS (ISP) 465 [(M+H)+].
  • Beispiel K20
  • {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (100 mg, 0,35 mmol) und 6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J2) (95 mg, 0,39 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (127 mg) erhalten.
    MS (ISP) 471 [(M+H)+]; Smp.: 165°C.
  • Beispiel K21
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl}-3-oxopropionylamino]-3'-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-3'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G25) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein beiger Feststoff (238 mg) erhalten.
    MS (ISP) 486 [(M+H)+], 508 [(M+Na)+] und 524 [(M+K)+].
  • Beispiel K22
  • [5-(6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-(3-oxo-3-thiophen-2-ylpropionyl-amino)phenyl]carbaminsäuretert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G31) (200 mg, 0,664 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J1) (140 mg, 0,665 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein beiger Feststoff (235 mg) erhalten.
    MS (ISP) 454 [(M+H)+].
  • Beispiel K23
  • {4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)propionyl-amino]phenyl}carbam insäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G30) (203 mg, 0,52 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J5) (150 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grauweißer Feststoff (213 mg) erhalten.
    MS (ISP) 606 [(M+H)+]; Smp.: 190°C (Zersetzung).
  • Beispiel K24
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G27) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Pol. J. Chem. 1978, 25) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein braunes halbfestes Material (94 mg) erhalten. MS (ISP) 540 [(M+H)+], 557 [(M+NH4)+] und 562 [(M+Na)+].
  • Beispiel K25
  • 4-{4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 4-(3-Amino-4-tert.-butoxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel G29) (544 mg, 1,4 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (336 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (722 mg) erhalten.
    MS (ISP) 561 [(M+H)+]; Smp.: 75–79°C (Zersetzung).
  • Beispiel K26
  • {4-(6-Benryloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G30) (216 mg, 0,55 mmol) und 6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J2) (142 mg, 0,58 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein beiger Feststoff (172 mg) erhalten.
    MS (ISP) 578 [(M+H)+]; Smp.: 158–159°C (Zersetzung).
  • Beispiel K27
  • {2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (154 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl (179 mg) erhalten.
    MS (ISN) 519 [(M-H)–].
  • Beispiel K28
  • {4-Benzofuran-2-yl-2-[3-(cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-benzofuran-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G46) (324 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (252 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (299 mg) erhalten.
    MS (ISP) 496 [(M+H)+]; Smp.: 115°C.
  • Beispiel K29
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-[1,1';4',1'']terphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3''-Amino-[1,1';4',1'']terphenyl-4''-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G32) (159 mg, 0,44 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (111 mg, 0,49 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grauweißer Feststoff (156 mg) erhalten.
    MS (ISN) 530 [(M-H)–]; Smp.: 214–216°C.
  • Beispiel K30
  • [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-trifluormethoxyphenyl-ethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G36) (196 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[l,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grauweißer Feststoff(175 mg) erhalten.
    MS (ISP) 564 [(M+H)+]; Smp.: 152–154°C.
  • Beispiel K31
  • {2-[3-(3-Nitrophenyi)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (1,1 g, 4,0 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J12) (1,23 g, 4,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (989 mg) erhalten.
    MS (ISN) 498 [(M-H)–]; Smp.: 177–179°C.
  • Beispiel K32
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (257 mg) erhalten.
    MS (ISP) 474 [(M+H)+]; Smp.: 177–179°C.
  • Beispiel K33
  • {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl (207 mg) erhalten.
    MS (ISN) 537 [(M-H)–].
  • Beispiel K34
  • {3-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (142 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (170 mg, 0,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Schaum (248 mg) erhalten.
    MS (ISN) 495 [(M-H)–].
  • Beispiel K35
  • {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (489 mg) erhalten.
    MS (ISN) 513 [(M-H)–].
  • Beispiel K36
  • (3-Amino-4'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G5) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe Flüssigkeit (195 mg) erhalten.
  • Beispiel K37
  • {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) und 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J13) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (230 mg) erhalten.
    Smp.: 131–139°C.
  • Beispiel K38
  • {4-(2-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino)phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(2-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G34) (245 mg, 0,75 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (300 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Schaum (211 mg) erhalten.
    MS (ISN) 537 [(M-H)–].
  • Beispiel K39
  • {4'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J13) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Schaum (233 mg) erhalten.
  • Beispiel K40
  • {4'-Cyano-3-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G40) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellroter Feststoff (185 mg) erhalten.
  • Beispiel K41
  • {4'-Cyano-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4''-cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G40) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (228 mg) erhalten.
  • Beispiel K42
  • {4''-Fluor-3-[3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbam insäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J12) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (1,01 g) erhalten.
  • Beispiel K43
  • {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) und 6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J14) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (284 mg) erhalten.
    MS (ISP) 540 [(M+H)+]; Smp.: 169°C.
  • Beispiel K44
  • {4''-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäuretert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4''fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J14) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (361 mg) erhalten.
    MS (ISP) 516 [(M+H)+]; Smp.: 124°C (Zersetzung).
  • Beispiel K45
  • {2'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (352 mg) erhalten.
    MS (ISP) 515 [(M+H)+]; Smp.: 50–58°C.
  • Beispiel K46
  • {4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G30) (196 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (229 mg, 0,85 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (209 mg) erhalten.
    MS (ISN) 602 [(M-H)–]; Smp.: 79–83°C.
  • Beispiel K47
  • (4'-Fluor-3-{3-[3-(4-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (362 mg, 1,2 mmol) und 3-[3-(4-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H7) (300 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (392 mg) erhalten.
    MS (ISP) 529 [(M+H)+]; Smp.: 124°C.
  • Beispiel K48
  • {2'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäuretert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J14) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein orangen Feststoff (103 mg) erhalten.
    MS (ISP) 516 [(M+H)+].
  • Beispiel K49
  • (4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-{3-[3-(4-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) (392 mg, 1,2 mmol) und 3-[3-(4-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-buytlester (Beispiel H7) (300 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (407 mg) erhalten.
    MS (ISP) 553 [(M+H)+]; Smp.: 166°C.
  • Beispiel K50
  • {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-3'fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G41) (158 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (186 mg, 0,69 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl(168 mg) erhalten.
    MS (ISP) 529 [(M+H)+].
  • Beispiel K51
  • {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methoxymethoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluor-2'-methoxymethoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G42) (181 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbe amorphe Substanz (221 mg) erhalten.
    MS (ISN) 573 [(M-H)–].
  • Beispiel K52
  • (2'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (362 mg, 1,2 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H8) (300 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (312 mg) erhalten.
    MS (ISP) 529 [(M+H)+].
  • Beispiel K53
  • (4'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (362 mg, 1,2 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H8) (300 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (302 mg) erhalten.
    MS (ISP) 529 [(M+H)+].
  • Beispiel K54
  • {3-[3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (302 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J3) (250 mg, 1,06 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (251 mg) erhalten.
    MS (ISP) 480 [(M+H)+]; Smp.: 156–157°C.
  • Beispiel K55
  • {3-[3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (302 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J3) (280 mg, 1,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (446 mg) erhalten.
    MS (ISP) 480 [(M+H)+]; Smp.: 63–66°C.
  • Beispiel K56
  • {4''-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbam insäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H15) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine hellgelber Feststoff (159 mg) erhalten.
    MS (ISN) 515 [(M-H)–].
  • Beispiel K57
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Schaum (239 mg) erhalten.
    MS (ISP) 474 [(M+H)+].
  • Beispiel K58
  • {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H15) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine hellroter Feststoff (129 mg) erhalten.
    MS (ISP) 517 [(M+H)+].
  • Beispiel K59
  • (3-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (227 mg, 0,75 mmol) und 3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H9) (157 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (127 mg) erhalten.
    MS (ISP) 543 [(M+H)+].
  • Beispiel K60
  • (2-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (231 mg, 0,75 mmol) und 3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H9) (157 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (140 mg) erhalten.
    MS (ISP) 549 [(M+H)+].
  • Beispiel K61
  • {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4''-fluorbiphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (360 mg, 1,2 mmol) und 3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäureethylester (Beispiel H16) (350 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weiß-gelber Feststoff (353 mg) erhalten.
    MS (ISP) 489 [(M+H)+] und 491 [(M+2+H)+]; Smp.: 168–169°C.
  • Beispiel K62
  • {2'-Fluor-3-[3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J12) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (113 mg) erhalten.
    MS (ISN) 492 [(M-H)–]; Smp.: 167°C.
  • Beispiel K63
  • {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4''-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein roter Feststoff (118 mg) erhalten.
  • Beispiel K64
  • {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (151 mg) erhalten.
    Smp.: 190°C (Zersetzung).
  • Beispiel K65
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl}-3-oxopropionylamino]-3'-fluorbiphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-3''-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G38) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (175 mg, 0,76 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (141 mg) erhalten.
    MS (ISP) 474 [(M+H)+]; Smp.: 148–150°C.
  • Beispiel K66
  • {3'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-3'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G38) (151 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein orangen Feststoff (150 mg) erhalten.
    MS (ISP) 515 [(M+H)+]; Smp.: 70–83°C.
  • Beispiel K67
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (174 mg) erhalten.
    Smp.: 189°C (Zersetzung).
  • Beispiel K68
  • {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylam ino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (302 mg, 1,0 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester (Beispiel H11) (345 mg, 1,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (207 mg) erhalten.
    MS (ISP) 516 [(M+H)+].
  • Beispiel K69
  • {3-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (302 mg, 1,0 mmol) und 3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H 17) (276 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (451 mg) erhalten.
    MS (ISP) 480 [(M+H)+]; Smp.: 201°C.
  • Beispiel K70
  • (3-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (333 mg, 1,1 mmol) und 3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H9) (314 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (374 mg) erhalten.
    MS (ISP) 543 [(M+H)+]; Smp.: 145°C.
  • Beispiel K71
  • (2'-Fluor-3-{3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionyl-amino} biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (303 mg, 1,0 mmol) und 3-[3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H12) (512 mg, 1,41 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (552 mg) erhalten.
    MS (ISN) 589 [(M-H)–]; Smp.: 83–86°C.
  • Beispiel K72
  • {3-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (302 mg, 1,0 mmol) und 3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Beispiel H18) (362 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (352 mg) erhalten.
    MS (ISP) 492 [(M+H)+]; Smp.: 170°C.
  • Beispiel K73
  • {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G43) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (207 mg) erhalten.
    MS (ISN) 491 [(M-H)–]; Smp.: 160–161°C.
  • Beispiel K74
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-isopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G47) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (183 mg) erhalten.
    MS (ISN) 421 [(M-H)–]; Smp.: 163–165°C.
  • Beispiel K75
  • (2'-Fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-[2-(4-Methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H20) (154 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (157 mg) erhalten.
    MS (ISN) 534 [(M-H)–].
  • Beispiel K76
  • (4'-Fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-[2-(4-Methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H20) (154 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine gelbe amorphe Substanz (225 mg) erhalten.
    MS (ISN) 534 [(M-H)–].
  • Beispiel K77
  • {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (152 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) (200 mg, 0,77 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (191 mg) erhalten.
    MS (ISP) 516 [(M+H)+].
  • Beispiel K78
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-cyclopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-cyclopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G48) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (92 mg) erhalten.
    MS (EI) 419 (M+)
  • Beispiel K79
  • {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-cyclopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-cyclopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G48) und 4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridin-2-carbonitril (Beispiel J16) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (148 mg) erhalten.
    MS (ISP) 421 [(M+H)+].
  • Beispiel K80
  • {4-Cyclopropyl-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-cyclopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G48) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (79 mg) erhalten.
    MS (ISP) 461 [(M+H)+].
  • Beispiel K81
  • {4'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (152 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) (200 mg, 0,77 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (107 mg) erhalten. MS (ISP) 516 [(M+H)+].
  • Beispiel K82
  • {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) (163 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) (181 mg, 0,7 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (107 mg) erhalten.
    MS (ISP) 540 [(M+H)+].
  • Beispiel K83
  • {4'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-(2-Imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H19) (235 mg, 0,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl (162 mg) erhalten.
    MS (ISP) 522 [(M+H)+].
  • Beispiel K84
  • (4'-Fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino} biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H14) (190 mg, 0,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grauweißer Feststoff (86 mg) erhalten.
    MS (ISP) 530 [(M+H)+]; Smp.: 100–101°C.
  • Beispiel K85
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G43) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl (95 mg) erhalten.
    MS (ISP) 492 [(M+H)+).
  • Beispiel K86
  • {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-isopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G47) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellroter Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (ISP) 422 [(M+H)+); Smp.: 179–180°C.
  • Beispiel K87
  • (4'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) und 3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H13) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelbes Öl (181 mg) erhalten.
    MS (ISP) 561 [(M+H)+].
  • Beispiel K88
  • (4-Isopropyl-2-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionyl-amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-isopropylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G47) und 2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J15) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (186 mg) erhalten.
    MS (ISP) 477 [(M+H)+].
  • Beispiel K89
  • (2',4'-Difluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionyl-amino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G43) und 2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J15) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (145 mg) erhalten.
    MS (ISP) 547 [(M+H)+].
  • Beispiel K90
  • {2',4'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäuretert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G43) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelbes Öl (164 mg) erhalten.
    MS (ISP) 534 [(M+H)+].
  • Beispiel K91
  • {2'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-(2-Imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H19) (235 mg, 0,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (98 mg) erhalten.
    MS (ISP) 522 [(M+H)+]; Smp.: 115–130°C.
  • Beispiel K92
  • {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G45) (160 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine amorphe weiße Substanz (110 mg) erhalten.
    MS (ISN) 490 [(M-H)–].
  • Beispiel K93
  • {2',5'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl} carbaminsäuretert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G45) (160 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) (130 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine amorphe grauweiße Substanz (129 mg) erhalten.
    MS (ISN) 532 [(M-H)–].
  • Beispiel K94
  • (2'-Fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino} biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G37) (151 mg, 0,5 mmol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H14) (190 mg, 0,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein weißer Feststoff (213 mg) erhalten.
    MS (ISN) 528 [(M-H)–]; Smp.: 158–160°C.
  • Beispiel K95
  • {2',3'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus (3-Amino-2',3'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G49) (160 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H2) (130 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (166 mg) erhalten.
    MS (ISP) 534 [(M+H)+].
  • Beispiel K96
  • [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(2,4-difluorphenylethinyl)phenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(2,4-difluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G35) (172 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranges Öl (198 mg) erhalten.
    MS (ISP) 516 [(M+H)+].
  • Beispiel K97
  • [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(2-fluorphenylethinyl)phenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(2-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G34) (163 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (143 mg) erhalten.
    MS (ISN) 496 [(M-H)–]; Smp.: 216–217°C.
  • Beispiel K98
  • [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) (245 mg, 0,75 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (190 mg, 0,825 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (318 mg) erhalten.
    MS (ISN) 496 [(M-H)–].
  • Allgemeines Verfahren M (Syntheseschema B)
  • Herstellung von 4,8-Diaryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen, 4-Aryl-8-aroyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen oder 4-Aryl-8-arylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen
  • Eine Suspension aus {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (1,0 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) [Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol (5–25 mmol) können, falls es notwendig ist, hinzugefügt werden] wurde mit TFA (0,5–5,0 ml) bei 0°C umgesetzt und es wurde bei 23°C weiter gerührt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials angezeigt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit wenig Ether behandelt, worauf er kristallisierte. Der Feststoff wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gerührt, filtriert, mit H2O und Ether oder Gemischen aus Ether/Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die, falls es notwendig ist, durch Umkristallisieren aus THF/CH2Cl2/Ether/Hexan gereinigt werden kann.
  • Beispiel 1
  • 3-(7-Iod-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iodphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel K1) (1,15 g, 2,3 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (880 mg) erhalten.
    MS (EI) 387 (M+); Smp.: 198–200°C (Zersetzung).
  • Beispiel 2
  • 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel K2) (230 mg, 0,48 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (135 mg) erhalten.
    MS (EI) 361 (M+); Smp.: 245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 3
  • 3-(4-Oxo-7-p-tolylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-p-tolylethinylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel G3) (161 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (183 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (228 mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (86 mg) erhalten.
    MS (EI) 375 (M+); Smp.: 236–239°C (Zersetzung).
  • Beispiel 4
  • 3-[7-(2-Chlorphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(2-chlorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel G4) (172 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% rein) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (321 mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (148 mg) erhalten.
    MS (EI) 395 (M+) und 397 [(M+2)+; Smp.: 239–240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 5
  • 4-(3-Chlorphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel G2) und 6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J6) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein oranger Feststoff (155 mg) erhalten.
    MS (EI) 370 (M+).
  • Beispiel 6
  • 3-[7-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4''-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel K3) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (122 mg) erhalten.
    MS (ISP) 368 [(M+H)+]; Smp.: 236–237°C (Zersetzung).
  • Beispiel 7
  • 3-(4-Oxo-7-thiophen-3-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiophen-3-ylphenyl}carbaminsäuretert-butylester (Beispiel K4) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiger Feststoff (54 mg) erhalten.
    MS (EI) 343 (M+); Smp.: 238–243°C (Zersetzung).
  • Beispiel 8
  • 3-(7-Furan-2-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-2-ylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel K5) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein braunes Pulver (73 mg) erhalten.
    MS (EI) 327 (M+); Smp.: 205–210°C (Zersetzung).
  • Beispiel 9
  • 3-[7-(4-Ethylphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-ethylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel G8) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiger Feststoff (67 mg) erhalten.
    MS (EI) 365 (M+); Smp.: 225–229°C (Zersetzung).
  • Beispiel 10
  • 3-(4-Oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel K6) (268 mg, 0,59 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein weißer Feststoff (188 mg) erhalten.
    MS (EI) 337 (M+); Smp.: 238–240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 11
  • 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbamin-säure-tert-butylester (Beispiel K7) (871 mg, 1,5 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CN2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (542 mg) erhalten.
    MS (EI) 462 (M+); Smp.: 227–229°C (Zersetzung).
  • Beispiel 12
  • 8-Phenylethinyl-4-pyridin-4-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) und 2,2-Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J9) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (50 mg) erhalten.
    MS (EI) 337 (M+); Smp.: 198–200°C (Zersetzung).
  • Beispiel 13
  • 3-[7-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 10) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgrünes Pulver (30 mg) erhalten.
    MS (EI) 367 (M+).
  • Beispiel 14
  • 3-(7-Furan-3-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-3-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K9) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (73 mg) erhalten.
    MS (EI) 327 (M+); Smp.: 228–233°C (Zersetzung).
  • Beispiel 15
  • 3-[7-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 12) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelbes Pulver (79 mg) erhalten.
    MS (EI) 371 (M+); Smp.: 244–250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 16
  • 3-[7-(4-Chlorphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-chlorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G13) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (184 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material (234 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (93 mg) erhalten.
    MS (EI) 395 (M+) und 397 [(M+2)+]; Smp.: 237–240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 17
  • 8-Phenyl-4-thiophen-2-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (69 mg, 0,243 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J1) (54 mg, 0,257 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (46 mg) erhalten.
    MS (ISP) 319 [(M+H)+].
  • Beispiel 18
  • 8-Phenylethinyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) und 2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J8) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (157 mg) erhalten.
    MS (EI) 404 (M+).
  • Beispiel 19
  • 4-(3-Chlorphenyl)-8-phenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (284 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dmethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J6) (358 mg, 1,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material (339 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (188 mg) erhalten.
    MS (EI) 346 (M+) und 348 [(M+2)+]; Smp.: 208°C (Zersetzung).
  • Beispiel 20
  • 3-(7-Naphthalin-1-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-naphthalin-1-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K10) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (41 mg) erhalten.
    MS (ISP) 388 [(M+H)+]; Smp.: 240–245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 21
  • 3-(4-Oxo-7-thiazol-2-ylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiazol-2-ylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K11) (119 mg, 0,24 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (36 mg) erhalten.
    MS (EI) 368 (M+); Smp.: 230°C (Zersetzung).
  • Beispiel 22
  • 3-(4-Oxo-7-p-tolyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 16) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein weißer Feststoff (76 mg) erhalten.
    MS (ISP) 352 [(M+H)+]; Smp.: 242–245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 23
  • 4-(3-Chlorthiophen-2-yl)-8-pyridin-2-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin-2-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K12) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbraunes Pulver (51 mg) erhalten.
    MS (EI) 353 (M+); Smp.: 220–225°C (Zersetzung).
  • Beispiel 24
  • 3-(4-Oxo-7-thiophen-2-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-thiophen-2-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 18) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (108 mg) erhalten.
    MS (EI) 343 (M+); Smp.: >250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 25
  • 8-Iod-4-thiophen-2-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-iodphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G 1) und 2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J1) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (30 mg) erhalten.
    MS (EI) 368 (M+); Smp.: >260°C.
  • Beispiel 26
  • 3-(4-Oxo-7-pyridin-2-ylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-pyridin-2-ylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G19) (124 mg, 0,4 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) (147 mg, 0,48 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material (199 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (124 mg) erhalten.
    MS (EI) 362 (M+); Smp.: 229–231°C (Zersetzung).
  • Beispiel 27
  • 4-(3-Methoxyphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) und 2,2-Dimethyl-6-(3-methoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J11) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (131 mg) erhalten.
    MS (EI) 366 (M+).
  • Beispiel 28
  • 3-(4-Oxo-7-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin-2-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K13) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein braunes Pulver (29 mg) erhalten.
    MS (EI) 338 (M+); Smp.: 243–244°C (Zersetzung).
  • Beispiel 29
  • 8-Phenyl-4-thiophen-3-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus [3-(3-Oxo-3-thiophen-3-ylpropionylamino)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K14) (110 mg, 0,25 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (53 mg) erhalten.
    MS (EI) 318 (M+); Smp.: 233°C (Zersetzung).
  • Beispiel 30
  • 3-(4-Oxo-7-m-tolyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K15) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (145 mg) erhalten.
    MS (ISP) 352 [(M+H)+]; Smp.: 248–251°C (Zersetzung).
  • Beispiel 31
  • 3-[7-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-3',4'-dichlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G21) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (150 mg) erhalten.
    MS (EI) 405 (M+); Smp.: 252–255°C (Zersetzung).
  • Beispiel 32
  • 8-Phenyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-Aminobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G9) (284 mg, 1,0 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel J5) (408 mg, 1,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material (392 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (238 mg) erhalten.
    MS (EI) 380 (M+); Smp.: 210°C (Zersetzung).
  • Beispiel 33
  • 3-[7-(2-Chlorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G22) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein weißes Pulver (43 mg) erhalten.
    MS (ISP) 372 [(M+H)+]; Smp.: 240–244°C (Zersetzung).
  • Beispiel 34
  • 4-(3-Chlorthiophen-2-yl)-8-o-tolyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K16) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (60 mg) erhalten.
    MS (ISP) 366 (M+) und 368 [(M+2)+]; Smp.: 247–248°C (Zersetzung).
  • Beispiel 35
  • 8-Benzoyl-4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-Benzoyl-2-[3-(3-chlorphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel K17) (193 mg, 0,39 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (93 mg) erhalten.
    MS (EI) 374 (M+) und 376 [(M+2)+]; Smp.: 199–202°C (Zersetzung).
  • Beispiel 36
  • 3-(7-Benzoyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {4-Benzoyl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel K18) (263 mg, 0,54 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein oranger Feststoff (77 mg) erhalten.
    MS (EI) 365 (M+); Smp.: 207°C (Zersetzung).
  • Beispiel 37
  • 8-Benzoyl-4-thiophen-2-yl-1,3-dihydrobenzo[b)[1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus [4-Benzoyl-2-(3-oxo-3-thiophen-2-ylpropionylamino)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K19) (54 mg, 0,12 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (8 mg) erhalten.
    MS (EI) 346 (M+).
  • Beispiel 38
  • 4-(3-Chlorthiophen-2-yl)-8-phenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel K20) (100 mg, 0,21 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (93 mg) erhalten.
    MS (EI) 352 (M+) und 354 [(M+2)+]; Smp.: 228°C (Zersetzung).
  • Beipiel 39
  • 3-[7-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K21) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (118 mg) erhalten.
    MS (ISP) 368 [(M+H)+); Smp.: 240–243°C (Zersetzung).
  • Beispiel 40
  • 3-(4-Oxo-7-pyridin-3-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-pyridin-3-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G26) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiges Pulver (161 mg) erhalten.
    MS (EI) 338 (M+); Smp.: 210–214°C (Zersetzung).
  • Beispiel 41
  • 8-(6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-4-thiophen-2-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus [5-(6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-(3-oxo-3-thiophen-2-ylpropionylamino)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K22) (127 mg, 0,28 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (57 mg) erhalten.
    MS (ISP) 336 [(M+H)+]; Smp.: >250°C.
  • Beispiel 42
  • 8-(6-Benryloxypyridin-3-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)propionyl-amino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K23) (198 mg, 0,33 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (49 mg) erhalten.
    MS (ISP) 488 [(M+H)+); Smp.: 195°C (Zersetzung).
  • Beispiel 43
  • 3-[4-Oxo-7-(4-trifluormethoxyphenyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4)diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K24) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelbes Pulver (23 mg) erhalten.
    MS (EI) 421 (M+); Smp.: 237–241°C (Zersetzung).
  • Beispiel 44
  • 3-(4-Oxo-7-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-pyridin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G28) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein rotbrauner Feststoff (25 mg) erhalten.
    MS (EI) 338 (M+); Smp.: >200°C (Zersetzung).
  • Beispiel 45
  • 3-[7-(1-Benzolsulfonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril [hergestellt aus 4-{4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel K25) (690 mg, 1,23 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (309 mg) erhalten] (56 mg, 0,164 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (0,164 mmol) in THF (2 ml) bei 23°C. Es wurde ein brauner Feststoff (40 mg) erhalten.
    MS (ISP) 483 [(M+H)+]; Smp.: 92–95°C (Zersetzung).
  • Beispiel 46
  • 3-[7-(1-Methansulfonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril [hergestellt aus 4-{4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel K25) (690 mg, 1,23 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (309 mg) erhalten] (60 mg, 0,175 mmol), Methansulfonylchlorid (0,014 ml, 0,175 mmol) und Et3N (0,025 ml, 0,175 mmol) in THF (3 ml) bei 23°C. Es wurde ein oranger Feststoff (35 mg) erhalten.
    MS (ISP) 421 [(M+H)+]; Smp.: 211–213°C (Zersetzung).
  • Beispiel 47
  • 3-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril [hergestellt aus 4-{4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[3-(3-cyanophenyl)-3- oxopropionylamino]phenyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel K25) (690 mg, 1,23 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (309 mg) erhalten] (54 mg, 0,158 mmol) und Ac2O (0,017 ml, 0,173 mmol) in THF (3 ml) bei 23°C. Es wurde ein oranger Feststoff (65 mg) erhalten.
    MS (EI) 384 (M+); Smp.: 220–222°C (Zersetzung).
  • Beispiel 48
  • 8-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-chlorthiophen-2-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K26) (172 mg, 0,3 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (38 mg) erhalten.
    MS (ISP) 460 [(M+H)+]; Smp.: 213–215°C (Zersetzung).
  • Beispiel 49
  • 3-[7-(4-Methoxyphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-(7-Iod-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 1) (290 mg, 0,75 mmol) und 4-Methoxyphenylacetylen (350 mg, 1,57 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein hellgelber Feststoff (172 mg) erhalten.
    MS (EI) 391 (M+); Smp.: 234–235°C (Zersetzung).
  • Beispiel 50
  • 3-(4-Oxo-7-thiophen-2-ylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus 3-(7-Iod-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 50) (185 mg, 0,48 mmol) und 2-Ethinylthiophen (78 mg, 0,72 mmol) [hergestellt aus 2-Thiophencarboxaldehyd entsprechend J. Org. Chem. 1982, 47, 2201–2204] entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein hellgelber Feststoff (146 mg) erhalten.
    MS (EI) 367 (M+); Smp.: 235–238°C (Zersetzung).
  • Beispiel 51
  • 3-[7-(2,3-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',3'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K8) (35 mg, 0,07 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein grauer Feststoff (23 mg) erhalten.
    MS (ISP) 374 [(M+H)+]; Smp.: 240°C.
  • Beispiel 52
  • 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K27) (170 mg, 0,33 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein brauner Feststoff (64 mg) erhalten.
    MS (EI) 402 (M+); Smp.: 193–196°C.
  • Beispiel 53
  • 3-(7-Benzofuran-2-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {4-Benzofuran-2-yl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K28) (255 mg, 0,51 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (260 mg) erhalten.
    MS (EI) 377 (M+); Smp.: >250°C.
  • Beispiel 54
  • 3-(7-Biphenyl-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-[1,1';4',1'']terphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K29) (135 mg, 0,25 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (EI) 413 (M+); Smp.: 251–253°C.
  • Beispiel 55
  • 3-[4-Oxo-7-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-trifluormethoxyphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K30) (170 mg, 0,3 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiger Feststoff (112 mg) erhalten.
    MS (EI) 445 (M+); Smp.: 239–241°C.
  • Beispiel 56
  • 4-(3-Nitrophenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Nitrophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K31) (970 mg, 1,94 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (631 mg) erhalten.
    MS (EI) 381 (M+); Smp.: 228–229°C.
  • Beispiel 57
  • 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K32) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein oranger Feststoff (141 mg) erhalten.
    MS (EI) 355 (M+).
  • Beispiel 58
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K33) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiger Feststoff (89 mg) erhalten.
    MS (EI) 420 (M+); Smp.: 216–218°C.
  • Beispiel 59
  • 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-phenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K34) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (125 mg) erhalten.
    MS (EI) 378 (M+); Smp.: 201–205°C.
  • Beispiel 60
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K35) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein orangen Feststoff (261 mg) erhalten.
    MS (EI) 396 (M+).
  • Beispiel 61
  • 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-Amino-4'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K36) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (EI) 408 (M+); Smp.: 207–208°C.
  • Beispiel 62
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K37) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (156 mg) erhalten.
    MS (EI) 421 (M+); Smp.: 217–218°C.
  • Beispiel 63
  • 8-(2-Fluorphenylethinyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(2-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K38) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff(99 mg) erhalten.
    MS (EI) 420 (M+); Smp.: 201–203°C.
  • Beispiel 64
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K39) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (115 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+); Smp.: 241–245°C.
  • Beispiel 65
  • 3-[7-(4-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
  • Hergestellt aus {4'-Cyano-3-[3-(3-cycanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K40) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (102 mg) erhalten.
    MS (EI) 362 (M+); Smp.: 240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 66
  • 4-[2-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {4'-Cyano-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K41) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (128 mg) erhalten.
    MS (EI) 403 (M+); Smp.: 209–213°C (Zersetzung).
  • Beispiel 67
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K42) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (719 mg) erhalten.
    MS (ISP) 376 [(M+H)+]; Smp.: 220–226°C (Zersetzung).
  • Beispiel 68
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K43) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff(189 mg) erhalten.
    MS (ISP) 422 [(M+H)+]; Smp.: 206°C (Zersetzung).
  • Beispiel 69
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K43) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (209 mg) erhalten.
    MS (ISP) 398 [(M+H)+]; Smp.: 213°C (Zersetzung).
  • Beispiel 70
  • 4-(3-Aminophenyl)-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 67) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (16 mg) erhalten.
    MS (ISP) 346 [(M+H)+]; Smp.: 210–217°C (Zersetzung).
  • Beispiel 71
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K45) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (176 mg) erhalten.
    MS (ISP) 397 [(M+H)+]; Smp.: 179–182°C.
  • Beispiel 72
  • N-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}acetamid
  • Hergestellt aus 4-(3-Aminophenyl)-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 70) durch Umsetzen mit Ac2O in HOAc bei 80°C. Es wurde ein hellgelber Feststoff (9 mg) erhalten.
    MS (EI) 387 (M+).
  • Beispiel 73
  • N-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}methansulfonamid
  • Hergestellt aus 4-(3-Aminophenyl)-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 70) durch Umsetzen mit Methansulfonylchlorid und Et3N in THF bei 23°C. Es wurde ein hellgelber Feststoff (24 mg) erhalten.
    MS (ISP) 424 [(M+H)+]; Smp.: 232–235°C.
  • Beispiel 74
  • 8-(6-Benryloxypyridin-3-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(6-Benryloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K46) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (75 mg) erhalten.
    MS (ISP) 486 [(M+H)+]; Smp.: 225–231°C.
  • Beispiel 75
  • 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 8(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 74) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Ni entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (17 mg) erhalten.
    MS (ISP) 396 [(M+H)+].
  • Beispiel 76
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-3-{3-[3-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K47) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (196 mg) erhalten.
    MS (EI) 410 (M+); Smp.: 215°C.
  • Beispiel 77
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K48) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (32 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+).
  • Beispiel 78
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-[3-(4-methylimidazol-1-ylphenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-{3-[3-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K49) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (122 mg) erhalten.
    MS (EI) 434 (M+); Smp.: 210°C.
  • Beispiel 79
  • 8-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K50) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiger Feststoff (82 mg) erhalten.
    MS (EI) 410 (M+); Smp.: 170–172°C.
  • Beispiel 80
  • 8-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methoxymethoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K51) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (13 mg) erhalten.
    MS (ISP) 413 [(M+H)+]; Smp.: 220°C.
  • Beispiel 81
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl)-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K52) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (174 mg) erhalten.
    MS (ISP) 411 [(M+H)+); Smp.: 187°C.
  • Beispiel 82
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K53) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (178 mg) erhalten.
    MS (ISP) 411 [(M+H)+]; Smp.: 227°C.
  • Beispiel 83
  • 2-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K54) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein orangen Feststoff (209 mg) erhalten.
    MS (EI) 361 (M+); Smp.: 239–240°C.
  • Beispiel 84
  • 2-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K55) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (258 mg) erhalten.
    MS (EI) 361 (M+); Smp.: 238–240°C.
  • Beispiel 85
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-tetrazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K56) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (54 mg) erhalten.
    MS (EI) 398 (M+).
  • Beispiel 86
  • 3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K57) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (128 mg) erhalten.
    MS (EI) 355 (M+).
  • Beispiel 87
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-tetrazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus [2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G33) und 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel H15) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein beiges Pulver (5,5 mg) erhalten.
    MS (EI) 422 (M+).
  • Beispiel 88
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-tetrazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K58) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (31 mg) erhalten.
    MS (EI) 398 (M+); Smp.: 179–180°C.
  • Beispiel 89
  • 4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K59) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (54 mg) erhalten.
    MS (EI) 424 (M+); Smp.: 188°C.
  • Beispiel 90
  • 4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K60) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (57 mg) erhalten.
    MS (EI) 430 (M+); Smp.: 134°C (Zersetzung).
  • Beispiel 91
  • 4-(3-Chlorthiophen-2-yl)-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K61) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (232 mg) erhalten.
    MS (EI) 370 (M+); Smp.: 255–256°C.
  • Beispiel 92
  • 3-[7-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus (3-Amino-2'-fluor-6'-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G44) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel J4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein weißer Feststoff (47 mg) erhalten.
    MS (EI) 385 (M+).
  • Beispiel 93
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K62) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (62 mg) erhalten.
    MS (EI) 375 (M+).
  • Beispiel 94
  • 4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K63) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein oranger Feststoff (23 mg) erhalten.
    MS (EI) 356 (M+).
  • Beispiel 95
  • 4-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K64) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein grüner Feststoff (40 mg) erhalten.
    MS (EI) 356 (M+).
  • Beispiel 96
  • 3-[7-(3-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K65) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (57 mg) erhalten.
    MS (EI) 355 (M+); Smp.: 232–235°C.
  • Beispiel 97
  • 8-(3-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {3'-Fluor-3-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K66) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (69 mg) erhalten.
    MS (EI) 396 (M+); Smp.: 200–201°C.
  • Beispiel 98
  • 4-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K67) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (10 mg) erhalten.
    MS (EI) 362 (M+).
  • Beispiel 99
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K68) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (79 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+); Smp.: 198°C.
  • Beispiel 100
  • 5-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K69) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (263 mg) erhalten.
    MS (EI) 361 (M+); Smp.: >250°C.
  • Beispiel 101
  • 4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-8-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (3-{3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K70) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (92 mg) erhalten.
    MS (EI) 424 (M+); Smp.: 92°C.
  • Beispiel 102
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-3-{3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K71) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (EI) 472 (M+); Smp.: 189–190°C.
  • Beispiel 103
  • 4-Fluor-3-[7-(2-fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K72) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (92 mg) erhalten.
    MS (EI) 373 (M+); Smp.: 239°C.
  • Beispiel 104
  • 4-[7-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2',4'-difluorfluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K73) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (24 mg) erhalten.
    MS (ISP) 375 [(M+H)+]; Smp.: 250–253°C.
  • Beispiel 105
  • 4-(7-Isopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K74) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (33 mg) erhalten.
    MS (ISP) 305 [(M+H)+]; Smp.: 173–178°C.
  • Beispiel 106
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K75) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (75 mg) erhalten.
    MS (ISP) 418 [(M+H)+]; Smp.: 229°C.
  • Beispiel 107
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K76) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (101 mg) erhalten.
    MS (ISP) 418 [(M+H)+]; Smp.: 229°C.
  • Beispiel 108
  • 3-(4-Oxo-7-phenethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 2) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (156 mg) erhalten.
    MS (EI) 365 (M+); Smp.: 212–214°C.
  • Beispiel 109
  • 3-(4-Oxo-7-styryl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 2) durch katalytische Hydrierung mit Lindlar-Katalysator in Gegenwart von 10 Äquivalenten Cyclohexen entsprechend dem allgemeinen Verfahren G (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (159 mg) erhalten.
    MS (EI) 363 (M+); Smp.: 185–188°C.
  • Beispiel 110
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K77) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+); Smp.: 209–212°C.
  • Beispiel 111
  • 3-(7-Cyclopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-cyclopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K78) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (44 mg) erhalten.
    MS (ISP) 302 [(M+H)+]; Smp.: 204–209°C.
  • Beispiel 112
  • 4-(7-Cyclopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyrid in-2-carbonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-cyclopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K79) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (88 mg) erhalten.
    MS (ISP) 303 [(M+H)+]; Smp.: 227–230°C.
  • Beispiel 113
  • 8-Cyclopropyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-Cyclopropyl-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K80) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (41 mg) erhalten.
    MS (ISP) 303 [(M+H)+]; Smp.: 198–200°C.
  • Beispiel 114
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K81) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (29 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+); Smp.: 218–220°C.
  • Beispiel 115
  • 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K82) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (53 mg) erhalten.
    MS (EI) 421 (M+); Smp.: 246–248°C.
  • Beispiel 116
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(2-imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K83) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (64 mg) erhalten.
    MS (ISP) 404 [(M+H)+]; Smp.: 214°C.
  • Beispiel 117
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {4'-Fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K84) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (33 mg) erhalten.
    MS (EI) 411 (M+); Smp.: >250°C.
  • Beispiel 118
  • 3-[7-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',4'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K85) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (37 mg) erhalten.
    MS (ISP) 374 [(M+H)+].
  • Beispiel 119
  • 3-(7-Isopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K86) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein grauweißer Feststoff (25 mg) erhalten.
    MS (ISP) 304 [(M+H)+].
  • Beispiel 120
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4'-Fluor-3-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K87) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (104 mg) erhalten.
    MS (ISP) 443 [(M+H)+].
  • Beispiel 121
  • 8-Isopropyl-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (4-Isopropyl-2-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K88) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (94 mg) erhalten.
    MS (ISP) 359 [(M+H)+].
  • Beispiel 122
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2',4'-Difluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K89) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (71 mg) erhalten.
    MS (ISP) 429 [(M+H)+].
  • Beispiel 123
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2',4'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K90) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (78 mg) erhalten.
    MS (ISP) 416 [(M+H)+].
  • Beispiel 124
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-(2-imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2'-Fluor-3-[3-(2-imidazol-1ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K91) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (46 mg) erhalten.
    MS (ISP) 404 [(M+H)+]; Smp.: 194–197°C.
  • Beispiel 125
  • 3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus {3-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K92) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (49 mg) erhalten.
    MS (EI) 373 (M+); Smp.: 247°C.
  • Beispiel 126
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2',5'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K93) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (67 mg) erhalten.
    MS (EI) 415 (M+); Smp.: 231°C.
  • Beispiel 127
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2'-Fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K94) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (100 mg) erhalten.
    MS (EI) 411 (M+); Smp:: 222–224°C.
  • Beispiel 128
  • 7-Methyl-4-[3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus (2-Amino-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G2) (620 mg, 2,0 mmol) und 3-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel H21) (1,26 g, 4,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (81 mg) erhalten.
    MS (ISP) 417,2 [(M+H)+]; Smp.: 202–205°C.
  • Beispiel 129
  • 8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b)[1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus {2',3'-Difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K95) (118 mg, 0,22 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (74 mg) erhalten.
    Smp.: 230°C.
  • Beispiel 130
  • 3-[7-(2,4-Difluorphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino)-4-(2,4-difluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K96) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (87 mg) erhalten.
    MS (EI) 397 (M+); Smp.: 240–246°C.
  • Beispiel 131
  • 3-[7-(2-Fluorphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(2-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K97) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein gelber Feststoff (82 mg) erhalten.
    MS (EI) 379 (M+); Smp.: 213–214°C.
  • Beispiel 132
  • 8-Phenylethinyl-4-(3-trimethylsilanylethinylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4)diazepin-2-on (Beispiel 11) (231 mg, 0,5 mmol) und Trimethylsilylacetylen (0,4 ml, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (102 mg) erhalten.
    MS (EI) 432 (M+); Smp.: 169–171°C (Zersetzung).
  • Beispiel 133
  • 4-(3-Ethinylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 8-Phenylethinyl-4-(3-trimethylsilanylethinylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 132) (63 mg, 0,146 mmol) durch Umsetzen mit 1N NaOH (3 Tropfen) in MeOH (3 ml) und THF (0,5 ml) für 2 Stunden bei 23°C. Es wurde ein brauner Feststoff (31 mg) erhalten.
    MS (ISP) 361 [(M+H)+]; Smp.: >250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 134
  • 3-[7-(3-Hydroxy-3-methylbut-1-inyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (194 mg, 0,5 mmol) und 2-Methyl-3-butin-2-ol (105 mg, 1,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (147 mg) erhalten.
    MS (EI) 343 (M+); Smp.: 243°C.
  • Beispiel 135
  • 3-[7-(1-Hydroxycyclohexylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 1 l) (308 mg, 0,80 mmol) und 1-Ethinyl-1-cyclohexanol (248 mg, 2,00 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein beiger Feststoff (262 mg) erhalten.
    MS (ISP) 384 [(M+H)+]; Smp.: 196°C.
  • Beispiel 136
  • 3-(7-Cyclohex-1-enylethinyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[7-(1-Hydroxycyclohexylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 135) (50 mg, 0,13 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (22 mg) erhalten.
    MS (EI) 365 (M+); Smp.: 228°C.
  • Beispiel 137
  • 3-[7-(3-Methylbut-3-en-1-inyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzon itri 1
  • Hergestellt aus 3-[7-(3-Hydroxy-3-methylbut-1-inyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 134) (50 mg, 0,15 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein sandfarbener Feststoff (33 mg) erhalten.
    MS (ISP) 326 [(M+H)+]; Smp.: 231°C.
  • Beispiel 138
  • 3-[7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-ylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3 N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[7-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-ylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril [hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (387 mg, 1,0 mmol) und 4-Ethinyltetrahydropyran-4-ol [CAS-Nr. 57385-16-7] (315 mg, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (296 mg) erhalten] (50 mg, 0,13 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein hellgelber Feststoff (16 mg) erhalten.
    MS (EI) 367 (M+); Smp.: 238°C.
  • Beispiel 139
  • 4-[2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylethinyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (1,16 g, 3,0 mmol) und 4-Ethinyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester [CAS-Nr. 177984-28-0] (0,93 g, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (620 mg) erhalten.
    MS (ISP) 467 [(M+H)+]; Smp.: 239°C.
  • Beispiel 140
  • 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 4-[2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylethinyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 139) (573 mg, 1,13 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein grauweißer Feststoff (434 mg) erhalten.
    MS (ISP) 367 [(M+H)+]; Smp.: 184°C.
  • Beispiel 141
  • 3-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 140) (55 mg, 0,15 mmol) durch Umsetzen mit Ac2O (0,017 ml, 0,165 mmol) in THF (3 ml) für 1 Stunde bei 23°C. Es wurde ein sandfarbener Feststoff (59 mg) erhalten.
    MS (ISP) 409 [(M+H)+]; Smp.: 203°C.
  • Beispiel 142
  • 3-[7-(1-Methansulfonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 140) (55 mg, 0,15 mmol) durch Umsetzen mit Methansulfonylchlorid (0,012 ml, 0,15 mmol) und Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol) in THF (3 ml) für 23 Stunden bei 23°C. Es wurde ein gelber Feststoff (38 mg) erhalten.
    MS (EI) 444 (M+); Smp.: 235°C.
  • Beispiel 143
  • 3-{7-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl]-4-oxo-4,5-dihydro-3 N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl}benzonitril
  • Hergestellt aus 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 140) (55 mg, 0,15 mmol) durch Umsetzen mit Pivaloylchlorid (0,02 ml, 0,165 mmol) und Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol) in THF (3 ml) für 19 Stunden bei 23°C. Es wurde ein sandfarbener Feststoff (26 mg) erhalten.
    MS (ISP) 451 [(M+H)+]; Smp.: 219°C.
  • Beispiel 144
  • 3-[4-Oxo-7-(3-oxocyclohex-1-enylethinyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (500 mg, 1,29 mmol) und 3-Ethinylcyclohex-2-enon [CAS-Nr. 124267-26-1] (310 mg, 2,58 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (346 mg) erhalten.
    MS (EI) 379 (M+); Smp.: 110°C.
  • Beispiel 145
  • 3-[7-(4-Fluorphenylethinyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
  • Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K98) (307 mg, 0,62 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren M. Es wurde ein eierschalenfarbener Feststoff (146 mg) erhalten.
    MS (EI) 379 (M+); Smp.: 245–246°C.
  • Die folgenden Beispiele beziehen sich die Palladium-katalysierte Carbonylierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on in Gegenwart von sekundären Aminen, die direkt zu den entsprechenden Amiden führt, wie es im Syntheseschema H gezeigt ist.
  • Allgemeines Verfahren N
  • Herstellung von 4-[3-(Amino-4-carbonyl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch Pd-katalysierte carbonylierende Aminierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Eine Lösung aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11 (1,0 mmol), dem sekundären Amin (5,0 mmol), PPh3 (6 Mol%) oder dppp (3 Mol%), Pd(OAc)2 (3 Mol%) und Et3N (2,0 mmol) in DMF (4 ml) wurde unter einer CO-Atmosphäre bei 23°C solange gerührt, bis das DC den vollständigen Verbrauch des Iodids anzeigte. Nach Verdünnen mit EtOAc, Waschen mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung wurde die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels wurde ein braunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 146
  • 4-[3-(Morpholin-4-carbonyl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (471 mg, 1,02 mmol) und Morpholin (0,44 ml, 5,09 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren N. Es wurde ein hellgelber Feststoff (324 mg) erhalten.
    MS (ISP) 450 [(M+H)+]; Smp.: 142–145°C (Zersetzung).
  • Beispiel 147
  • 4-[3-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (231 mg, 0,5 mmol) und N-Methylpiperazin (0,28 ml, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren N. Es wurde ein hellgelber Feststoff (65 mg) erhalten.
    MS (ISP) 463 [(M+H)+]; Smp.: 168–172°C (Zersetzung).
  • Beispiel 148
  • 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzamid
  • Hergestellt aus 4-(3-1odphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 11) (23l mg, 0,5 mmol) und Hexamethyldisilazan (0,52 ml, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren N. Es wurde ein gelber Feststoff (104 mg) erhalten.
    MS (EI) 379 (M+); Smp.: >250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 149
  • 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid
  • Herstellung von 4-Oxo-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylthiobenzamiden (entsprechend Pen-Yuan Lin et al. Synthesis 1992, 1219): zu einer Lösung aus Hexamethyldisilthian (1,45 g, 8,0 mmol) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (8 ml) wurde bei 23°C Natriummethoxid (0,31 g, 6,8 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und die entstandene blaue Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3-N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 57) (1,42 g, 4 mmol) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (12 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 23°C gerührt und dann in Wasser (100 ml) gegossen. Es wurde weitere 0,5 Stunden gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (50 ml) trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (1,38 g) erhalten wurde.
    MS (ISN) 387,9 [(M-H)–]; Smp.: 267–270°C (Zersetzung).
  • Beispiel 150
  • 3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid
  • 3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 86) (0,53 g) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 149 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch nach Triturieren des Rohprodukts mit Ethylacetat die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,46 g) erhalten wurde.
    MS (ISN) 387,9 [(M-H)–]; Smp.: 232–234°C (Zersetzung).
  • Beispiel 151
  • 4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbothiosäureamid
  • (Beispiel 94) (0,36 g) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 149 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch nach Triturieren des Rohprodukts mit Aceton die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,33 g) erhalten wurde.
    MS (ISN) 388,9 [(M-H)–]; Smp.: 280–283°C (Zersetzung).
  • Beispiel 152
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-methylthiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer Suspension aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid (Beispiel 149) (97 mg, 0,25 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde Chloraceton (0,1 ml, 1,25 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde und nach 5-stündigem Erhitzen wurde mehr Chloraceton (2 mal 0,1 ml, 1,25 mmol) hinzugefügt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und 0,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff (61 mg) abfiltriert.
    MS (ISP) 428,4 [(M+H)+]; Smp.: 259–261°C (Zersetzung).
  • Beispiel 153
  • 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid (Beispiel 149) (39 mg, (0,1 mmol)) und Ethylbrompyruvat (29 mg, 0,15 mmol) in Ethanol (0,5 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 0,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff (29 mg) abfiltriert.
    MS (ISN) 484,2 [(M-H)–]; Smp.: 236–238°C (Zersetzung).
  • Beispiel 154
  • 2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester
  • 3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid (Beispiel 150) (0,24 g) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel l 53 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,29 g) erhalten wurde.
    MS (ISP) 503,4 [(M+NH4)+]; Smp.: 172–175°C.
  • Beispiel 155
  • 2-{4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-yl}thiazo1-4-carbonsäureethylester
  • 4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbothiosäureamid (Beispiel 151) (160 mg) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren behandelt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit NaHCO3-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1) als Eluent über Kieselgel chromatographiert und das gereinigte Produkt wurde mit Dichlormethan/Diethylether trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (40 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 485,1 [(M-H)–]; Smp.: 238–240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 156
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer Lösung aus 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 153) (110 mg, 0,23 mmol) in THF (7 ml) wurde eine 3,5 M Lösung aus Natriumdihydridbis(2-methoxyethoxy)aluminat in Toluol(0,66 ml, 2,3 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 23°C gerührt und dann in 10%igen eiskalten wässrigen Eisessig gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit H2O, gesättigter Na2CO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (48 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 442,1 [(M-H)–]; Smp.: 235–239°C (Zersetzung).
  • Beispiel 157
  • 8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • 2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 154) (97 mg) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 156 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (30 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 442,1 [(M-H)–]; Smp.: 238–244°C (Zersetzung).
  • Beispiel 158
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[2-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • 2-{4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-yl }thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 155) (84 mg) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 156 beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1) als Eluent über Kieselgel chromatographiert und das gereinigte Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (16 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 445,2 [(M+H)+]; Smp.: 225–229°C.
  • Beispiel 159
  • 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 153) (49 mg, 0,1 mmol) in einem Gemisch aus MeOH (1 ml) und DMSO (1,5 ml) wurde 2 N KOH (1 ml, 2 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 23°C gerührt und dann zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von 3 N HCl auf 3 festgesetzt und es wurde dann 0,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit EtOH/Et2O (1/1) trituriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (25 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 456,4 ((M-H)–); Smp.: 286–290°C (Zersetzung).
  • Beispiel 160
  • 2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b)[1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäure
  • 2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 154) (97 mg) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 159 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (60 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 456,2 [(M-H)–); Smp.: 261–263°C (Zersetzung).
  • Beispiel 161
  • 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid
  • Eine Lösung aus 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 153) (49 mg, 0,1 mmol) in 2-Aminoethanol wurde 40 Minuten auf 40°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zwischen Ethylacetat und H2O verteilt und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (21 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 518,3 [(M+NH4)+]; Smp.: 238–245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 162
  • 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}-4-methylthiazol-5-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid
  • Ein Gemisch aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiobenzamid (Beispiel 149) (78 mg, 0,2 mmol) und Ethyl-4-chlor-3-oxobutanoat (164 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 0,5 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und anschließend in 2-Aminoethanol (4 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt, auf 23°C abgekühlt und zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (37 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 515,3 [(M+H)+]; Smp.: 248–251°C (Zersetzung).
  • Beispiel 163
  • 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 57) (355 mg, 1 mmol) in EtOH (2 ml) wurde 2 N KOH (5 ml) hinzugefügt. das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 23°C abgekühlt und zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von 3 N HCL auf 3 festgesetzt und es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylaceat trituriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (218 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 373,3 [(M-H)–]; Smp.: 290–296°C (Zersetzung).*
  • Beispiel 164
  • 4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonsäure
  • 4-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2carbonitril(Beispiel 94) (356 mg) wurde in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 163 beschriebenen Verfahren behandelt. das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und H2O verteilt und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von 3 N HCL auf 3 festgesetzt und es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOH trituriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (190 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 374,2 [(M-H)–]; Smp.: 211–213°C (Zersetzung).
  • Beispiel 165
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäurehydrazid (Ausgangsmaterial 8a-2) (58 mg, 0, 1 5 mmol) und Ethylacetimidathydrochlorid (74 mg, 0,6 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 23°C abgekühlt, mit H2O (30 ml) verdünnt und 20 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1) als Eluent gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Et2O/Hexan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (28 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 430,3 [(M+NH4)+]; Smp.: 254–256°C (Zersetzung).
  • Ausgangsmaterial 8a-1
  • 3-[7-(3-Fluormethylphenyl)-8-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäureallylester
  • Zu einer Lösung aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäure (Beispiel 163) (749 mg, 2 mmol) und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (230 mg, 2 mmol) in DMSO (24 ml) wurde Allylbromid (242 mg, 2 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde H2O (100 ml) hinzugefügt und es wurde weitere 20 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat/Et2O trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (705 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 415,2 [(M+H)+]; Smp.: 226–228°C.
  • Ausgangsmaterial 8a-2
  • 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäurehydrazid
  • Zu einer Suspension aus 3-[7-(3-Fluormethylphenyl)-8-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäureallylester (Ausgangsmaterial 8a-1) (207 mg, 0,5 mmol) in MeOH (3,5 ml) wurde Hydrazinhydrat (0,25 ml, 5 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf 23°C abgekühlt und mit H2O (35 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) als Eluent gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Et2O/Hexan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (64 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 387,0 [(M-H)–]; Smp.: 256–258°C (Zersetzung).
  • Beispiel 166
  • 4-[3-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäurehydrazid (Ausgangsmaterial 8a-2) (234 mg, 0,6 mmol) und Ethylacetimidathydrochlorid (185 mg, 1,5 mmol) in EtOH (12 ml) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft, wodurch ein amorpher Rückstand (261 mg) erhalten wurde. Eine Probe dieses Materials (92 mg) wurde in einer 33%igen Lösung (3 ml) aus Methylamin in EtOH aufgelöst. Nachdem 0,5 Stunden bei 23°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde 2 Stunden auf 100°C in 1,4-Dioxan (5 ml) erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Ethylacetat und Ethylacetat/Methanol (4:1) als Eluent über Kieselgel chromatographiert. Das gereinigte Produkt wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (26 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 426,4 (M+H)+; Smp.: 238–240°C (Zersetzung).
  • Beispiel 167
  • 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-N-hydroxybenzamidin
  • Zu einer Suspension aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (Beispiel 57) (355 mg, 1 mmol) in EtOH (60 ml) wurde über 6 Stunden bei 23°C unter Rühren 50%ige wässrige Hydroxylaminlösung (3,48 ml, 60 mmol) in 6 Portionen hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit H2O verdünnt und 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Et2O gewaschen und mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (336 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 389,2 (M+H)+; Smp.: 257–259°C (Zersetzung).
  • Beispiel 168
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-{3-[5-(3-hydroxypropyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer Suspension aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-Nhydroxybenzamidin (Beispiel 167) (78 mg, 0,2 mmol) in EtOH (3 ml) wurde bei 23°C unter Rühren Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Öl, 32 mg, 0,8 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 23°C gerührt. Es wurde Butyrolakton (103 mg, 1,2 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23°C abgekühlt und zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde aus Dichlormethan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (60 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 457,3 (M+H)+; Smp.: 220–222°C.
  • Beispiel 169
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Zu einer Lösung aus 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzoesäure (Beispiel 163) (262 mg, 0,7 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (130 mg, 0,84 mmol) in CH3CN/DMF (7 ml/10 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde EDC (161 mg, 0,84 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Es wurde N-Hydroxyacetamidin (62 mg, 0,84 mmol) hinzugefügt und es wurde weitere 4 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und H2O verteilt und die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (30 ml) 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1) als Eluent über Kieselgel chromatographiert. Das gereinigte Produkt wurde mit Ethylacetat trituriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (49 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 411,2 (M-H)–; Smp.: 266–268°C.
  • Beispiel 170
  • 8-(4-Fluorphenyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Ein Gemisch aus 4'-Fluorbiphenyl-3,4-diamin (hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) durch Umsetzen mit TFA) (121 mg, 0,6 mmol) und 4-Hydroxycumarin (97 mmol, 0,6 mmol) in Xylol (8 ml) wurde 6 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach l Stunde begann sich ein gelber Niederschlag zu bilden. Das Gemisch wurde auf 23°C abgekühlt, mit Ethylacetat (8 ml) und Hexan (8 ml) verdünnt und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat/Hexan (1:1) trituriert, wodurch die Titelverbindung als ein Gemisch mit dem isomeren 7-(4-Fluorphenyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b)[1,4)diazepin-2-on als ein gelber Feststoff (l 17 mg) erhalten wurde.
    MS (ISP) 347,3 (M+H)+,
  • Beispiel 171
  • 4-(3-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl)-8-(4-fluorphenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
  • Beim Umsetzen von 4'-Fluorbiphenyl-3,4-diamin (hergestellt aus (3-Amino-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel G39) durch Umsetzen mit TFA) (121 mg, 0,6 mmol) und 8-Chlor-4,8-dihydroxycumarin (128 mmol, 0,6 mmol) in einer analogen Weise wie in dem in Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein Gemisch mit dem isomeren 4-(3-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on als ein hellgelber Feststoff (103 mg) erhalten wurde.
    MS (ISN) 395,1 (M-H)–.
  • Beispiel 1
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden in einer üblichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    gepulverte Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel 2
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden in einer üblichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    gepulverte Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel 3
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talk 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden homogen miteinander gemischt, gesiebt und danach werden Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00940001
    wobei X eine Einfachbindung oder eine Ethindiylgruppe ist, wobei, im Fall, dass X eine Einfachbindung ist, ist R1 Wasserstoff; Halogen; Nitro; C1-C7-Alkyl; Halo-C1-C7-alkyl; C1-C7-Alkoxycarbonyl; C3-C5-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Sauerstoff; Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C7-Alkyl, Halo-C1-C7-alkyl, oder Halogen; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-C7-Alkyl, Halo-C1-C7-alkyl, C3-C5-Cycloalkyl oder C1-C7-Alkoxy, Halo-C1-C7-alkoxy, oder Cyano; Styrolyl; Phenylethyl; Naphthyl; Biphenyl; Benzofuranyl; oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Benzyloxy, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Acetyl; im Fall, dass X eine Ethindiylgruppe ist, ist R1 Wasserstoff; C1-C7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy; Halo-C1-C7-alkyl; C3-C5-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C1-C7-Alkyl, Halo-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halo-C1-C7-alkoxy oder Halogen; C3-C5-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C7-Alkyl, Halo-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halo-C1-C7-alkoxy, Halogen oder Oxo; C2-C7-Alkenyl; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C7-Alkyl, Halo-C3-C5-alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C1-C7-Alkoxy, Halo; ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit C1-C7-Alkyl, Halogen, Oxo, Benzyloxy, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Acetyl, Pivaloyl, tert.-Butoxycarbonyl oder tert.-Butylcarbonyl; oder Benzofuranyl; R3 ist Phenyl; Pyridin; Thiophenyl oder Thiazolyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Cyano, Nitro, Azido, Hydroxy, Carboxy, Morpholin-4-carbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Trimethylsilylethinyl oder von C1-C7-Alkyl, C2-C7-Alkinyl, C1-C7-Alkoxy, Halo-C1-C7-alkyl, 4-C1-C7-Alkylpiperazin-1-carbonyl, C1-C7-Alkylaminocarbonyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Amino, C1-C7-Alkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy; C1-C7-Alkoxy, C1-C7-Alkylthio oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist; oder ein 5-gliedriger aromatischer Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert ist mit Amino, C1-C7-Alkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C7-Alkylthio, Carboxy, das gegebenenfalls verestert ist mit C1-C7-Alkyl oder amidiert ist mit C1-C7-Alkylamino, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy oder C1-C7-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C7- Alkylamino, Acylamino oder Amidino, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C7-Alkyl, -C(NRR')=NR'' (wobei R, R1 und R'' Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl sind), Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C7-Alkylthio, Acyloxy, C1-C7-Alkylsulfinyl, C1-C7-Alkylsulfonyl, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkylsulfanyl, C1-C7-Alkylsulfanyl, C3-C5-Cycloalkylsulfinyl, C3-C5-Cycloalkylsulfonyl, Hydroxyimino oder C1-C7-Alkoxyimino, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, C2-C7-Alkenyl, Oxo, Cyano, Carbamoyloxy oder Sulfamoyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C7-Alkyl, mit der Maßgabe, dass falls X eine Einfachbindung ist und R3 Pyridinyl ist, R1 kein Wasserstoff oder Methyl ist; und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R3 Phenyl ist, das in meta-Stellung substituiert ist mit Cyano; Halogen; oder Imidazolyl, das gegebenenfalls substituier ist mit C1-C7-Alkyl oder 1,3-Thiazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy-C1-C7-alkyl, Carboxy oder -CO-NH-(CH2)2OH; 1,3-Oxazolyl; 1,2,3-Triazolyl; 1,2,4-Triazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C7-Alkyl; Tetrazolyl; oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C7-Alkyl.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, nämlich 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril; 4-(3-Chlorphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril; 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(3-tetrazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorphenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][ 1,4]diazepin-2-on; 2-{3-[7-(2-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}thiazol-4-carbonsäure; 2-{3-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]phenyl}-4-methylthiazol-5-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid; und 4-[3-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-8-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  4. Verbindungen der Formel I, in denen R3 darstellt Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Cyano; oder Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder Cyano.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, nämlich 8-(4-Fluorphenylethinyl)-4-(2-imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 2-[7-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril; 4-(4-Oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-carbonitril; und 4-[7-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbon itril. 6. Medikament, das eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.
  6. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00960001
    in der Y eine Boc-Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV oder IVa
    Figure 00960002
    wobei R Ethyl oder Butyl ist, zu einer Verbindung der Formel II
    Figure 00960003
    umfasst, deren Aminogruppe anschließend entschützt wird und ein Ringschluß erfolgt, wodurch eine Verbindung der Formel I des Anspruchs 1 erhalten wird.
  8. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder eines oder mehrerer ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten.
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