MXPA02003740A - Derivados de benzodiazepina. - Google Patents

Derivados de benzodiazepina.

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MXPA02003740A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula general I, (ver formula) en donde R3 es fenilo; piridino, tiofenilo o tiazolilo, los cuales son opcionalmente sustituidos. Los compuestos de acuerdo a la presente invencion pueden ser utilizados para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y deficits de memoria.

Description

DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I I en donde X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en donde, en caso de que X sea un enlace sencillo, R1 es hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo inferior; halo-alquilo inferior; alcoxicarbonilo; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con oxigeno; benzoilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, o halógeno; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, ó alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, ó ciano; estirenilo; feniletilo; naftilo; bifenilo; benzofuranilo; ó anillo heterociclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con oxo, benziloxi, benzoilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, o acetilo en caso de que X sea un grupo etinodiilo, R1 es hidrógeno; alquilo inferior, opcionalmente sustituido REF.: 136985 con hidroxilo; halo-alquilo inferior; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, o halógeno; cicloalquenilo inferior, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, halógeno, ó oxo; alquenilo inferior; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxilo inferior, halo; anillo heterociclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, oxo, benziloxilo, benzoilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, acetilo, pivaloilo, tert .butoxicarbonilo, ó tert .butilcarbonilo; ó benzofuranilo; R3 es fenilo; piridina; tiofenilo o tiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, azido, hidroxilo, carboxilo, morfolin-4-carbonilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, trimetilsililetinilo, o de alquilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazin-1-carbonilo, aminoalquilcarbonilo inferior, que están opcionalmente sustituidos por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo; alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, o carboxilo que está opcionalmente esterificado ó amidado; ó un heterociclo aromático de 5 eslabones que está opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, carboxilo que está opcionalmente esterificado con alquilo inferior o amidado con alquilamino inferior que ' está eventualmente sustituido por hidroxilo, ó alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminoalquilo inferior, acilamino, ó amidino, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, -C(NRR')= NR' ' (donde R, R' y R' ' son hidrógeno o alquilo inferior) , hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, aciloxilo, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalquilo inferior, alcoxilo inferior sulfanilalquilo inferior, sulfanilalquilo inferior, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, ó alcoximino inferior, que está opcionalmente esterificado ó amidado, alquenilo inferior, oxo, ciano, carbamoiloxilo, ó sulfamoilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, con la condición de que, si X es un enlace sencillo y R3 es piridinilo, R1 no es hidrógeno, o metilo; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar a través de la interacción de un neurotransmisor, que es enviado desde una neurona, con un neuroreceptor . El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel critico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligando. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteina G. Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y, de éstos, siete tienen subtipos. Sobre la base de parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la sintesis de metabolitos secundarios, y su diferente afinidad por compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluRß, mGluR7 y mGluRd pertenecen al grupo III. Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos pertenecientes al grupo I pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables en este contexto son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardiaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral (EAL) , demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su fabricación, los medicamentos basados en uno o más compuestos según la invención y su producción, así como el uso de los compuestos según la invención en el control y prevención de enfermedades del tipo mencionado antes, y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos. Los compuestos de fórmula I preferentes son aquellos en que R3 es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; ó imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; ó 1, 3-tiazolilo el cual está opcionalmente sustituido por hidroxi-alquilo inferior, carboxilo, o -CO-NH- (CH2) 20H; 1, 3-oxazolilo; 1, 2, 3-triazolilo; 1, 2, 4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; Los siguientes son ejemplos de estos compuestos: 3- (4-Oxo-7-feniletinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il) -benzonitrilo; 4- (3-Cloro-fenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 4- (3-Imidazol-l-il-fenil) -8-feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1, 4]diazepin-2-ona; 3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H- benzo [b] [1,4; diazepin-2-il] -benzonitrilo; 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [ b] [1,4 ] diazepin-2-ona; 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3- [1, 2, 4] triazol-1-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diaz-epin-2-ona; 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-Fluoro-2-hidroxi-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [ b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3-tetrazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2-Fluoro-fenil)-4-( 3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-Fluoro-fenil)-4- [3- (3-metil-isoxazol-5-il ) -fenil] -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2, 3-Difluoro-fenil) -4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il ) -fenil] - 1, 3-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona; Ácido 2- {3- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, ]diazepin-2-il] -fenil }tiazol-4-carboxílico; Ácido 2-{3- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil }- -metil-tiazol-5-carboxílico (2-hidroxietil) -amida; y 4- [3- (4,5-Dimetil-4H-[l,2,4] triazol-3-il) -fenil] -8- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] (1,4] diazepin-2-ona; Los compuestos de fórmula I, en que R3 es tiofenilo, preferentemente tiofen-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano; ó piridinilo, preferentemente piridin-4-ilo, opcionalmente sustituida, preferentemente en la posición 2, con halógeno, ó ciano; son también preferentes. Los siguientes son ejemplos de tales compuestos: 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 2- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -tiofeno-3-carbonitrilo; 4-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-il) -piridin-2-carbonitrilo; y 4- [7- (2, -Difluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4 diazepin-2-il] -piridin-2-carbonitrilo .
Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están también incluidos aquí. El término "alquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, preferentemente de 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propil'o y similares. El término "alquinilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada de 2-7 átomos de carbono, preferentemente de 2-4 átomos de carbono, tales como etinilo, n-propinilo, y similares. El término "cicloalquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados cíclicos saturados de 3-5 átomos de carbono, preferentemente de 3 átomos de carbono, como el ciclopropilo. El término "alcoxi inferior" designa un residuo alquilo inferior, en el sentido de la anterior definición, unido vía un átomo de oxígeno. El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo. La expresión "anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" abarca tiofeno, furano, tiazol, piridina, piridina parcialmente hidratada, por ejemplo 2-piridona, piridina parcialmente hidrogenada, por ejemplo tetrahidropiridina, heterociclos aromáticos de 5 eslabones que contengan hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N, abarcando imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo; pirazol-1-ilo, pira-zol-3-ilo, pirazol-4-ilo; 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo; 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 2-oxa'zol-3-ilo, 1, 2-oxazol-4-ilo, 1,2-oxazol-5-ilo; 1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1,2, 4-triazol-i-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-2-ilo; 1, 2, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 2, -oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo; 1, 2, 4-tiadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-5 ilo; tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo7 tetrazol-5-ilo; Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse de acuerdo con los siguientes métodos: Esquema de Reacción A Procedimiento J general M j Los compuestos de fórmula general I, en que R1, R3 y X son como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse según el Esquema de Reacción A mediante, por ejemplo, la rotura del grupo protector BOC en compuestos de fórmula general II, y la ciclación simultánea del compuesto desprotegido. El paso de desprotección-ciclación puede llevarse a cabo tratando los compuestos de fórmula general II con un ácido de bronsted, como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) , en un disolvente inerte, como por ejemplo diclorometano (DCM) . La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre 0°C y 50°C. Puede ser ventajoso utilizar también anisol ó 1, 3-dimetoxibenceno como secuestrante de carbocationes en la mezcla de reacción. Cualquier otro grupo protector de aminas, como por ejemplo Fmoc ó benciloxicarbonilo (Z), puede ser utilizado alternativamente en lugar del grupo BOC.
Esquema de Reacción B o 0 , 9 t?lUen? ._ R -. JU _. - . . v NHBoc Procedimiento III IV TVa general K p R « Et. Bu' Los compuestos de fórmula general II, en que R1, R3 y X son como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse según el Esquema de Reacción B mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula general III con una dioxinona (fórmula general IV) en un disolvente inerte como por ejemplo tolueno o xileno a temperaturas elevadas, preferentemente entre 80°C y 160°C.
Esquema de Reacción C m Alternativamente, los compuestos de fórmula general II pueden prepararse también por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula general III con un ß-cetoéster (fórmula general IVa) en que R3 es como se ha descrito anteriormente, utilizando las mismas condiciones descritas para la reacción con las dioxinonas. De acuerdo con el Esquema de Reacción C, los compuestos de fórmula general III, en que R1 es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un enlace sencillo, pueden prepararse por diferentes rutas a partir del compuesto yo dado IX, dependiendo de la naturaleza de R1. Como se muestra en el Esquema de Reacción C, los pasos claves son las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki y Stille en presencia o ausencia de monóxido de carbono. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental. Esquema de Reacción D general A K PG A, método a: difosgeno, EtOAc. 77 °C; seguido de t-BuOH PG A, método b: Boc20, Cs2C03, 2-butanona, 52 °C PC A, método c: i) Boc20, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0°c De acuerdo con el esquema de reacción D, el intermedio clave, el yoduro IX, puede prepararse a partir de la 2-nitroanilina, disponible comercialmente, mediante una secuencia estándar de yodación-protección.
Esquema de Reacción E xp De acuerdo con el esquema de reacción E, los compuestos de fórmula general Illa en que R1 es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un grupo etinodiílo, pueden prepararse por diferentes rutas a partir del compuesto yodado IX, dependiendo de la naturaleza de R1. Tal como se muestra en el Esquema de Reacción E, la transformación puede llevarse a cabo por ejemplo a) uniendo directamente el sustituyente R1-alquinodiílo vía un acoplamiento de tipo Sonogashira seguido de la reducción del grupo nitro ó b} mediante dos acoplamientos de tipo Sonogashira por etapas, en el que se acopla primero trimetilsililacetileno al yoduro IX para proporcionar, tras la desprotección con hidróxido sódico en metanol, el intermedio XII, que puede transformarse a continuación vía un segundo acoplamiento de tipo Sonogashira con el reactivo apropiado R1-!, R1-Br, ó R1-0S02CF3 y la reducción del grupo nitro en los compuestos deseados . Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Esquema de Reacción F o H método a) ? R = C>, OH, OMe, OEt método b) 1 "OBu „t * TH£F, * -*78» «C* IVa R' = H, Et, But método c) Me,S.O,C. .CO.SiMe, L) LiBr. Et,N. CH,CN 3 ^^ o 2.) BuU. EtjO Procedimiento general H O Método a) Acetato de Isopropenilo a^A-^CO-.R' conc. H^Q, Método b) TFAA, TFA, acetona R3A X 0 Iva IV R' = H, But Procedimiento general J De acuerdo con el Esquema de Reacción F, los bloques de síntesis dioxinonas y ß-cetoésteres de fórmula general IV y IVa pueden prepararse por métodos conocidos por las personas con experiencia en el campo, a partir de los correspondientes derivados de ácido carboxílico R3-COR, es decir, ácidos libres, esteres metílicos o etílicos y cloruros de ácido. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental. Otra ruta sintética para preparar compuestos de fórmula general le, en donde R1 y X tienen el significado descrito anteriormente y R3 es una fenil-carboxamida de fórmula general C(0)NR4R5, en que R4 y R5 son hidrógeno, alquilo inferior ó R4 y R5 forman conjuntamente un residuo morfolino o una N-metil piperazina, se resume en el esquema de reacción Esquema de Reacción G le Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental. Otra manera adicional de preparar compuestos de fórmula general I es la reacción de 4-aril-8-yodo-l, 3-dihidro benzo [b] [1, 4] diazepin-2-onas (Fórmula general Id, Esquema sintético H) con alquinos de fórmula general R^C=C-, en donde R1 tiene el significado descrito anteriormente, en un acoplamiento de Sonogashira.
Esquema de Reacción H Id Procedimiento general F Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse fácilmente según métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ó el ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos y pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, EAL, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Los compuestos, de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones ó suspensiones. Sin embargo, la administración puede hacerse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo de forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blandas, son vehículos adecuados, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Para la producción de soluciones y jarabes, son vehículos adecuados, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para las soluciones acuosas inyectables de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Son vehículos adecuados para los supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias de valor terapéutico . Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, así como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende incorporar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. La dosificación pueden variar entre amplios límites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. De acuerdo con esto, la dosis diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso está entre 0.7-1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día. La presente invención se refiere también al uso de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes mencionado. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores mGlu del grupo II, tal como se ha determinado utilizando el ensayo descrito por Cartmell et al. (Br. J. Pharmacol. 1998, 123(3), 497-504). Los compuestos muestran actividades, medidas en el ensayo que se describe posteriormente, de 50 µM o menores, típicamente 3 µM o menores, e idealmente de 0.5 µM o menores. En la tabla siguiente se describen algunos valores específicos de pKi de compuestos preferidos fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il- 0.016 fenil] -1, 3-dihidro-benzo[b] [1, 4]diazepin-2-ona ácido 2- {3- [7- (2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H- 0.016 benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il] -fenil }-tiazol-4- carboxílico ácido 2-{3- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H- 0.049 benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il] -fenil } - -metil-tiazol-5- carboxílico (2-hidroxi-etil) -amida 10 4- [3- (4,5-Dimetil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-8- 0.108 (4-fluoro-fenil) 1, 3-dihidro-bebzo [b] [1,4] diazepin- 2-ona 15 Unión de [3H] -LY354740 a las membranas celulares de células CHO transfectadas con mGlu2. Transfección y cultivo celular El cDNA que codifica la proteína receptora mGlu2 en 20 pBluescript II se obtuvo del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón) , y se subclonó en el vector de expresión eucariota pcDNA I-amp de Invitrogen (NV Leek, Holanda) . Esta construcción en el vector (pcDlmGR2) se co-transfectó en M<—>k? .M^aMtaái—Ü£É- células CHO con un plásmido psvNeo, que codifica el gen de la resistencia a neomicina, mediante un método del fosfato calcico modificado descrito por Chen & Okayama (1988) . Las células se mantuvieron en medio de Eagle modificado Según Dulbecco con L-glutamina reducida (concentración final 2mM) y suero fetal bovino dializado al 10% de Gibco BRL (Basilea, Suiza) . Se llevó a cabo una selección en presencia de G-418 (1000 µg/ml final). Los clones se identificaron mediante transcripción inversa de 5µg de RNA total, seguida de PCR utilizando los cebadores específicos del receptor mGlu2 5'-atcactcrcttgggtttctggcactg-3' y 5'-agcatcactgtaggtggcataggagc-3' en 60mM Tris HCl (pH 10) , 15mM (NH4)2S04, 2 mM MgCl2, 25 unidades/ml Polimerasa de Taq, con 30 ciclos de hibridación a 60°C durante 1 min., extensión a 72°C durante 30s, y 1 min. de desnatruzalización a 95°C.
Preparaci ón de membrana Las células, cultivadas como se ha descrito, se recogieron y se lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80°C. El pellet se resuspendió en tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 10 mM EDTA (pH 7.4), y se homogeneizaron con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante los a 10000 rpm. Después de centrifugar durante 30 min. a 4°C, se lavó el pellet una vez con el mismo tampón, y una vez con tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 0.1 mM EDTA (pH 7.4). El contenido de proteína se determinó utilizando el método de Pierce (Socochim, Lausanne, Suiza) utilizando albúmina de suero bovino coma patrón.
Uni ón con [3H] -LY354740 Después de dejar descongelar, las membranas se resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl frío conteniendo 2 mM MgCl2 y 2 mM CaCl2, (pH 7) (tampón de unión) . La concentración final de membranas en los ensayos era de 25 µg de proteína/ml. Los experimentos de inhibición se llevaron a cabo con membranas incubadas con 10 nM [3H] -LY354740 a temperatura ambiente, dutante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a ensayar. Después de la incubación, las membranas se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio hatmann GF/C y se lavaron 5 veces con tampón de unión frío. Se midió la unión no específica en presencia de 10 µM DCG IV (TOCRIS No. 0975). Después de transferir los filtros a viales de que contenían 10 ml de fluido de centelleo Ultima-goid (Packard, Zürich, Suiza) , se midió la radioactividad por centelleo líquido en un contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Suiza) .
«•— . Análisis de datos Las curvas de inhibición se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores de IC50 y los coeficientes de Hill.
EJEMPLOS Procedimiento general A (Esquema Sintético D) : Preparación de del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tert. -butil éster a partir de 4-yodo-2-nitroanilinas . Método a A una solución de difosgeno (4.1 mL, 34.1 mmol) en EtOAc (40 mL) a 0°C, se añadió una disolución de la 4-yodo-2-nitroanilina (45.5 mmol) en EtOAc (200-500 mL) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío para dejar un sólido marrón, que se trituró con hexano caliente (200 mL) . Se filtró el material sólido y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el 4-yodo-2-nitrofenilisocianato puro en forma de sólido amarillo. Este material se calentó a reflujo en una mezcla de tert. -BuOH en exceso en CH2C12 durante 2.5 h. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido naranja que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tert.- butil éster en forma de sólido amarillo. Método b A una mezcla de 4-yodo-2-nitroanilina (142 mmol) y carbonato de cesio (55.5 g, 170 mmol) en 2-butanona (740 mL) se añadió gota a gota una disolución de Boc20 (37.8 g, 173 mmol) en 2-butanona (170 mL) y la mezcla resultante se aqitó a -52°C durante 26 h-. Se eliminó el disolvente a vacío, y se trató el residuo con una mezcla de H20 (240 mL) y MeOH (240 mL) y se extrajo con hexano (3 x 500 mL) . Las fases de hexano combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) y todas las fases acuosas se extrajeron de nuevo con hexano (300 mL) . Las fases de hexano combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido naranja, que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tert. -butil éster en forma de sólido amarillo . Método c A una disolución de 4-yodo-2-nitroanilina (550 mmol) y DMAP (1.22 g, 10 mmol) en THF (1000 mL) a 23°C se añadió gota a gota durante 70 min. una disolución de Boc20 (246 g, 1128 mmol) en THF (500 mL) y se prosiguió la agitación a 23°C durante 75 min. Toda la mezcla se evaporó a sequedad y se secó a alto vacío para dar ún sólido marrón oscuro (253.59g) . Este material se disolvió en DCM (1100 mL) , se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota TFA (84 mL, 1100 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, se vertió sobre solución saturada de NaHC03 enfriada con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un sólido marrón oscuro (199.71 g) que se mezcló con gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tert. -butil éster en forma de sólido amarillo.
Ejemplo Al Ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tert. -butil éster. El isocianato se preparó a partir de 4-yodo-2-nitroanilina (12.0 g, 45.5 mmol; preparada a partir de 2-nitroanilina según Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25; CAS-NO. [20691-72-9] ) con difosgeno (4.1 mL, 34.1 mmol) en EtOAc (250 mL) , seguido de tratamiento con tert . -BuOH ( 12 mL) en CH2C12(60 mL) de acuerdo con el procedimiento general A (método a) . Se obtuvo en forma de sólido amarillo (8.23 g, 82%) MS (El) 390 (M+); p.f. 92-94 °C. Ejemplo A2 Ácido (4-Isopropil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de 4-isopropil-2-nitroanilina (CAS-No. [63649-64-9]) por 'reacción con Boc20 y cantidad catalítica de DMAP en THF, seguido de tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general A (método c) . Obtenido como un aceite amarillo (14.1 g) . MS (El) 280 (M+) . Ejemplo A3 Ácido (4-Ciclopropil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de 4-ciclopropil-2-nitro-fenilamina preparada a partir de nitración de N- (4-ciclopropil-fenil) -acetamida (CAS-No. [63649-64-9] con 65% HN03 en Ac20 y subsiguiente saponificación con 6N NaOH en dioxano en reflujo) por reacción con Boc20 y cantidad catalítica de DMAP en THF, seguido de tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general A (método c) . Obtenido como un liquido naranja (2.33 g) . S (El) 278 (M+) .
Procedimiento general B (Esquema de síntesis C) Preparación de terc-butil esteres del ácido (4-aril- 2-nitro-fenil) -carbámico mediante acoplamiento de Suzuki directo de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil 5 éster con ácidos arilbóricos. Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tercbutil éster (3.0 mmol), el ácido arilbórico (4.5 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (2 mol%) se sometió a reflujo en 1,4-dioxano (25 ml) y solución 2M de Na2C03 (7.5 ml) {o alternativamente 10 con solución lMn de NaHC03 (7.5 ml), LiCl (6.0 mmol) y (Ph3P)4Pd (3 mol%) en DME (30 ml) ; también posible con Et3N (9.0 mmol), Pd(Oac), (3 ol%) , PPh3 (6 mol%) en DMF (10 ml) a 100 °C] hasta que se produjo la conversión completa del yoduro. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, 15 se añadieron H20 (25 ml) y el producto se extrajo con éter o (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na2S04. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 20 ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título. _---_-?------aÉ? Ejemplo Bl Ácido (4 ' -Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4-metoxifenilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (637 mg) . MS (ISN) 343 [(M-H)"]; p.f. 107-109 °C. Ejemplo B2 Ácido (2-Nitro-4-tiofen-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-Yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 3-tiofenobórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (326 mg) . MS (ISN) 319 [ (M-H)"] . Ejemplo B3 Ácido (4-Furan-2-il-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido furan-2-bórico de conformidad con el procedimiento general E.
Obtenido como un sólido color naranja (282 mg) .
MS (El ) 304 (M+) ; p . f . 169-172 °C . Ej emplo B4 Ácido (4 '-Etil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4- etilbenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (689 mg) .
MS (El) 343 ((M+H)+]; p.f. 94-99 °C. Ejemplo B5 Ácido (3-Nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (994 mg, 2.73 mmol) y ácido fenil bórico (576 mg, 3.00 mmol) de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amanrillo brillante (800 mg) . MS (El) 314 (M+) , p.f. 119-121 °C. Ejemplo B6 Ácido (4-Furan-3-il-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido furan-3-bórico de conformidad con el procedimiento general B.
Obtenido como un sólido color naranja (855 mg) . MS (ISP) 322 [(M+NH4)+] y 327 [(M+Na)+); p.f. 105-110 °C.
Ejemplo B7 Ácido (4-Naftalen-l-il-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir' de ácido (4-Yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 1-naftilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como una espuma amarilla (1.0 g) MS (ISN) 363 [(M-H)"]; p.f. 60-66 °C.
Ejemplo B8 Ácido (3 ' -Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 3-metoxifenilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (818 mg) . MS (ISP) 345 [(M+H)+], 362 [(M+NH4)+] y 367 [(M+Na)+]; p.f. 104-107 °C.
Ejemplo B9 Ácido (3-Nitro-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) 5 carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4- (trifluorometoxi) benceno bórico de conformidad con el procedimiento general B.- Obtenido como un sólido color naranja (569 mg) . MS ( ISN) 397 [ (M-H ) " ] ; p . f . 145- 147 °C . 10 Ej emplo BI O Ácido (2 ' -Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - 15 carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 2- fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (1.48 g) . MS (ISN) 331 {(M-H)"]; p.f. 131-133 °C . 20 Ejemplo Bll Ácido (3 '-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - lH----b--Wi------É carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 3- fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3.87 g) . MS (ISN) 331 ((M-H)"]; p.f. 93-96 °C. Ejemplo B12 Ácido (4 '-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-Yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4-fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (1.08 g) . MS ( ISN) 331 [ (M-H) " ] ; p . f . 155-167 °C . Ej emplo B13 Ácido (4' -Fluoro-2' -metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4-fluoro-2-metilbencenobórico [CAS-no. 139911-29-8; preparado a partir de 2-bromo 5-fluorotolueno por reacción con n-BuLi a -78 °C seguido de tratamiento con B(Ome)3 y subsiguiente hidrólisis] de conformidad con el procedimiento general B.
Obtenido como un sólido amarillo (1.71 g) . S (El) 346 (M+) .
Ejemplo B14 Ácido (4' -Fluoro-2' -metoximetoxi-3-nitro-bifenil-4-il) - carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 4-fluoro-2- metoximetoxibenceno bórico [preparado a partir de l-bromo-4- fluoro-2 (metoximetoxi) benceno (CAS-no. 162269-78-5) por reacción con n-BuLi a -78°C seguido de tratamiento con B(OMe)3 y subsiguiente hidrólisis] de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (0.96 g) . MS (El) 392 (M+) . Ejemplo B15 Ácido (2 ', 4 ' -Difluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 2,4-difluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3.26 g) . MS (ISN) 349 [ (M-H)"] . Ejemplo B16 Ácido (2' -Fluoro-6' -metoxi-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 2-fluoro-6-metoxibenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (0.95 g) . MS (ISN) 361 [(M-H)"]; p.f. 65-68 °C. Ejemplo B17 Ácido (2 ', 5' -difluoro-3-pitro-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido 2,5-difluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (2.85 g) . MS (ISN) 349 [(M-H)"]; p.f. 104 °C. Ejemplo B18 Ácido (4-Benzofuran-2-il-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) y ácido benzo [b]-furan-2-bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (711 mg) . S (El) 354 (M+); p.f. 175-177 °C.
Ejemplo B19 Ácido (2' , 3' -Difluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (3.64 y, 10 mmol) y ácido 2, 3-difluorobenceno bórico (2.35 g, 14.9 mmol) de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3.22 g) . MS (ISN) 349 [(M-H)"]; p.f. 93°C.
Procedimiento general C (Esguema de síntesis C) Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres mediante Acoplamiento de Suzuki de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres con bis (pinacolato) diboro y subsiguiente reacción con haluros de arilo. Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (2.0 mmol), bis (pinacolato) diboro (2.2 mmol), KOAc (6.0 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (3 mol%) en 1,4 dioxano (25 ml) se agitó a 100 °C hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett . 1997, 38, 3841-3844]. Después de la adición del haluro de arilo (4.0 mmol), Pda2(PPh3)2 (3 mol%) y solución 2M de Na2C03 (7.5 ml) la mezcla se agitó a 100 °C hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del éster bórico intermediario. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió H20 (30 ml) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 ml) y se secaron sobre Na2S04. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título. Ejemplo Cl Ácido (2 '-Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis- (pinacolato) diboro y 2-yodoanisol de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (735 mg) . MS (El) 344 (M+) Ejemplo C2 Ácido (4 ' -Cloro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y l-cloro-4-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (779 mg) . MS (ISN) 347 [(M-H)"]; p.f. 150-155 °C (dec.). Ejemplo C3 Ácido (2-Nitro-4-tiofen-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 2-yodotiofeno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (91 mg) . MS (ISN) 319 [ (M-H)"] . Ejemplo C4 Ácido (4 '-Metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 4-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido color naranja (542 mg) . MS ( ISP) 346 [ (M+NH4 ) +] y 367 [ (M+Na) +] ; p . f . 105-108 °C . 5 Ej emplo C5 Ácido ( 2-Nitro-4-piridin-2-il-fenil ) -carbámico terc-butil éster . Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) 10 diboro y 2-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (407 mg) . MS (ISP) 316 [ (M+H)+) . Ejemplo C6 Ácido (3 '-Metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil 15 éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 3-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (524 mg) . 20 MS (ISP) 346 (M+) y 674 [ (2M+NH„ ) +] ; p.f. 83-85 °C . Ejemplo C7 Ácido (3 ', 4' -Dicloro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico tere- - butil éster. f- riÉMfiff *- Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) - diboro y 3, 4-dicloro-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (540 mg) . MS (El) 382 (M+) . Ejemplo C8 Ácido (2 '-Cloro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) -diboro y l-cloro-2-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (886 mg) . MS (ISN) 347 [ (M-H)"] . Ejemplo C9 Ácido (2 ' -Metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 2-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (755 mg) . S (ISN) 327 [ (M-H)+-] .
Ejemplo CIO Ácido (2-Nitro-4-piridin-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 3-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (587 mg) . MS (ISP) 316 [(M+H)+]; p.f. 107-109 °C. Ejemplo Cll Ácido (2 '-Nitro-4-piridin-4-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) -diboro y 4-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (379 mg) . MS (ISP) 316 [ (M+H)+] . Ejemplo C12 Ácido (3' ,-Nitro-[l,l,;4,,l' ' ] terfenil-4 ' ' -il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) -diboro y 4-bromobifenil de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1.29 g) . ^.. i MS (El) 390 (M+) . Ejemplo C13 Ácido (4 f-Ciano-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butíl éster (Ejemplo Al), bis (pinacolato) diboro y 4-bromobenzonitrilo de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1.38 g) . MS (ISN) 338 [(M-H)"]. Procedimiento general D (Esquema de síntesis C) Preparación de ácido (4-aroil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres mediante Acoplamiento de Suzuki carboni-lativo de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres con ácidos aril bóricos. Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tercbutil éster (1.0 mmol), ácido aril bórico (1.1 mmol), K2C03 (3.0 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (3 mol%) en anisol (6 ml) se agitó a 80 °C bajo atmósfera de CO hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Let t . 1993,34, 7595-7598].
La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió H20 ( 30 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) .
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na2S0. La eliminación del solvente dejó un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir 5 el compuesto del titulo. Ejemplo DI Ácido (4-Benzoil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (364 mg, 1.0 10 mmol) y ácido fenilbórico (134 mg, 1.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general D. Obtenido como un sólido amarillo (242 mg) . MS (El) 342 (M+) . Ejemplo D2 15 Ácido (2-Nitro-4-tributilestannanilo-fenil) -carbámico tercbutil éster Una solución de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (3.64 y, 10 mmol) , hexabutildiestannano (7.5 ml, 15 mmol) y (Ph3P)4Pd (116 mg, 20 0.1 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó hasta 60° C durante 5 días [cf. Bull . Cem. Soc . Jpn. 1983, 56,38553856]. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (150 ml), se lavó con solución de KF acuoso (2 x 50 ml) , solución salina y se •lli 'Wr TBif T secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/éter 49:1 para rendir el ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil) -carbámico tercbutil 5 éster como un liquido amarillo (3.8 g, 72 %) . MS (El) 467, 469, 471 [todo (M-butil)1]. Procedimiento general E (Esquema de síntesis C) Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres o ácido (4- {alquenil-, cicloalquenil-o 10 héterocicloalquenil }-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres mediante acoplamiento de Stille de ácido (2-nitro-4- tributilestannanilo-fenil) -carbámico terc-butil éster con haluros de arilo o triflatos de vinilo o acoplamiento de Stille de ácido (4-yodo-2-nitrofenil) -carbámico terc-butil 15 éster con trialquilarilestannanos . Una mezcla de ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2) (525 mg, 1.0 mmol), haluro de arilo o triflato de vinilo (0.95-6.0 mmol), LiCl anhidro (126 mg, 3.0 mmol) y Pd(PPh3)4 (5 mol%) en DME 20 (3 ml) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la consunción completa del estannano. La reacción se enfrió a 23 °C, se agitó con solución sat. acuosa de KF (5 ml) durante 45 min. -"-a*"Mg"**-aMte* se filtró a través de celite, se lavó con éter y el filtrado se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título. Ejemplo El Ácido 4- (4-terc-Butsxicarbonilamino~3~nitro~fenil) -3, 6- dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4- tributilestannanilo-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2 ) (3.18 g, 6.06 mmol) y ácido 4-trifluorometilsulfoniloxi~3, 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster (1.99 g, 6.0 mmol) [preparado a partir de Boc-4-piperidona mediante tratamiento con LDA en THF a-78 °C seguido por reacción con N-fenilbis (trifluorometanosulfoni ida) de conformidad con Wustrow et al. Síntesis 1991, 1993] de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (1.304 g, 52 %). MS (ISP) 420 [(M+H)+], 442 [(M+Na)+] y 458 [(M+K)+]; p.f. 85-87 °C.
Ejemplo E2 Ácido (2-Nitro-4-tiazol-2-il-fenil) carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4- tributilestannanilo fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2) (1.0 g, 1.9 mmol) y 2-bromotiazol (0.56 ml, 6.27 mmol) de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg) . MS (El) 321 (M+) . Ejemplo E3 Ácido [4- (6-Benziloxi-piridin-3-il) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nítro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (728 mg, 2.0 mmol) y 2- (fenilmetoxi) -5~ (trimetilestannil) -piridina (766 mg, 2.2 mmol) [CAS-No. [188881-22-3], WO 9709311] de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (876 mg) . MS (ISP) 422 [(M+H)+]; p.f. 119-122 °C. Procedimiento general F (Esquema de síntesis E) : Preparación de ácido (4-alquinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil esteres mediante acoplamiento de Sonogashira de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico tere- butil esteres con compuestos acetilénicos; también acoplamiento de Sonogashira de ácido (4-etinil-2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil esteres con haluros de arilo; y acoplamiento de Sonogashira de 8-yodo-4-aril-l, 3- 5 dibidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onas con compuestos acetilénicos . Una mezcla del haluro (3.0-4.5 mmol), compuestos acetilénicos (3.0-4.5 mmol), Et3N (13.5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mol%) y PPh3 (2.5 mol%) en THF (12 ml) [Con muy poco 10 material insoluble puede añadirse DMF (hasta 12 ml) ] se agitó durante 20 min. a 23 °C mientras se purgaba con Argón. Se añadieron Cul (1.2 mol%) y la agitación se continuó a 60 °C bajo atmósfera de argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del 15 componente menor [cf . J. Org. Chem . 1998, 63, 8551) . La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadieron 5% ácido cítrico (50 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHC03 (50 ml) y solución salina 20 (50 ml) , seguido de secado sobre MgS04. La eliminación del solvente dejó un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc y/o se trituró con hexano o acuoso EtOH para rendir el compuesto jfc*^''*jL . ... -.. . -....-----.. del título. Ejemplo Fl Ácido (2-Nitro-4-trimetilsilaniletinil-fenil) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (3.64 g, 10 mmol) y trimetilsililacetileno (4.2 ml, 30 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite verde (3.6 g) MS (El) 334 (M+) . Ejemplo F2 Ácido (4-Etinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster. A una solución de ácido (2-nitro-4-trimetilsilaniletinil fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Fl) (3.54 g, 10.6 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (20 ml) a O °C se añadió NaOH ÍN (13 ml) y la agitación se continuó a 23 °C durante 30 min. Se vertieron sobre 5% ácido cítrico frío, se extrajeron con EtOAc (300 ml), se lavaron con solución sat. NaHC03 y solución salina, se secaron sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacio dejó a un aceite marrón oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 19:1. Obtenido como un sólido amarillo (2.4 g) .
MS (El) 262 (M+); p.f. 102 °C. Ejemplo F3 Ácido (2-Nitro-4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (5.64 g, 15 mmol) y fenilacetileno (2.47 ml, 22.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (4.96 g) . MS (El) 338 (M+) ; p.f. 146-148°C Ejemplo F4 Ácido (2-Nitro-4-p-toliletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (728 mg, 2.0 mmol) y 4-tolilacetileno (349 mg, 3.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (632 mg) . M? (El) 352 (M+) ; p.f. 164-165 °C . Ejemplo F5 [4- (2-Cloro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico ácido terc-butil éster Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (1.82 y 5.0 mmol) y 2-clorofenilacetileno (1.02 g, 7.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1.8 g) . MS (ISN) 371 [(M-H)"] y 373 [(M+2-H)"]; p.f. 152-155 °C. Ejemplo F6 [4- (4-Cloro-feniletinil) -2'-nitro-fenil] -carbámico ácido terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (728 mg, 2.0 mmol) y 4-clorofenilacetileno (416 mg, 3.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (658 mg) . MS (El) 372 (M+) y 374 [(M+2)+]; p.f. 213-218 °C. Ejemplo F7 Ácido (2-Nitro-4-tiazol-2-iletinil-fenil) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (262 mg, 1.00 mmol) y 2-bromotiazol (0.14 ml, 1.50 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (215 mg) . S (ISN) 344 [(M-H)"]; p.f. 137°C.
Ejemplo F8 Ácido (2-Nitro-4-piridin-2-iletinil-fenil) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (262 mg, 1.0 mmol) y 2-bromopiridina (O.15 ml, 1.6 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (293 mg) . MS (ISP) 340 [(M+H)+]; p.f. 142-144 °C. Ejemplo F9 Ácido [4- (4-Fluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2.0 mmol) y 1-fluoro-4-yodobenceno (0.35 ml, 3mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (793 mg) . MS (ISN) 355 [(M-H)"]; p.f. 157-158 °C . Ejemplo FIO Ácido [4- (2-Fluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2.0 mmol) y 2-fluoro-1-yodobenceno (0.35 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (759 mg) . MS (ISN) 355 [(M-H)"]; p.f. 140-142 °C. Ejemplo FU Ácido [4- (2, 4-Difluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico tero-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2.0 mmol) y 2, 4-difluoro-1-yodobenceno (0.36 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (807 mg) . MS (ISN) 373 [(M-H)"]; p.f. 134-136 °C . Ejemplo F12 Ácido [2-Nitro-4- (-4-trifluorometoxi-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (701 mg, 2.67 mmol) y l-yodo-4- (trifluorometoxi) benceno (1.0 g, 3.47 mmol) de conformidad con el procedimiento general F Obtenido como un sólido amarillo (1.10 g) . S (ISN) 421 [(M-H)"]; p.f. 129-131°C.
Procedimiento general G (Esquema de síntesis E) Preparación de terc-butil esteres de ácido (2-amino- fenil) -carbámico mediante reducción de ácido (2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil esteres; Asimismo preparación de 4-aril-l, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onas mediante reducción y ciclación concomitante de 3-aril-N- (2-nitro fenil) -3-oxo-propionamidas-. Método a: Hidrogenación catalítica Una mezcla del compuesto nitro (1.0 mmol) en MeOH o EtOH y THF (1:1 a 1:9 ca. 20 ml) y 10% paladio sobre carbono (20 mg) o Raney-Ni (20 mg) se agitó vigorosamente a 23 °C bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se filtró el catalizador, se lavó completamente con MeOH o EtOH y THF (1:1), el solvente se elimió al vacío para rendir el compuesto del título, el cual se mantuvo en general puro durante las siguientes transformaciones.
Método b: Reducción con SnCl22'H20 Una mezcla del compuesto nitro (1.0 mmol) y SnCl2 2H20 (5.0 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 70-80 °C bajo atmósfera de argón hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa [cf . Tetr. Let t . 1984, 25, 839] . La mezcla de reacción se llevó a pH 8 mediante adición de solución saturada de NaHC03 y se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secaron sobre Na2S04. La eliminación del solvente dejó un sólido amarillo, el cual - si era necesario- podía ser purificado mediante cromatografía en gel de sílice. Método c: Reducción con Zn y NH4C1 A una mezcla del compuesto nitro (1.0 mmol) en solución EtOH/THF/sataturada NH4C1 (1:1:1.30 ml) se añadieron polvo de Zinc (3.0 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se realizó la purificación acuosa como se describe con mayor detalle en método b. Método d: Reducción con Fe y HOAc A una mezcla del compuesto nitro (1.0 mmol) en THF/H20 (4:1, 10-50 ml) se añadieron Fe en polvo (6.0 mmol), seguido de HOAc (10-12 drops) y la mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se realizó la purificación acuosa como se describe con mayor detalle en método b. Ejemplo Gl Ácido (2-Amino-4-yodo-fenil) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (2.18 g, 6.0 mmol) mediante reducción con SnCl2 2H20 (6.77 g, 30 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido marrón amarillento (2.0 g) . MS (El) 334 (M+) ; p.f. 127-130 °C . Ejemplo G2 Ácido (2-Amino-4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-feniletinil- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Ph3) (403 mg, 1.19 mmol) mediante reducción con SnCl22H20 (1.34 g, 5.96 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido color naranja (237 mg) . MS (ISP) 309 [(M+H)+]; p.f. 177-178°C. Ejemplo G3 Ácido (2-Amino-4-p-toliletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-p-toliletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F4) (640 mg, 1.82 mmol) mediante reducción con SnCl22H20 (2.0 g, 9.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido beige (569 mg) .
MS (ISP) 323 ((M+H)+]; p.f. 175°C. Ejemplo G4 Ácido [2-Amino-4- (2-cloro-feniletinil) -fenil] -carbámico tercbutil éster. 5 Preparado a partir de ácido (4- (2-cloro-feniletinil) -2- nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F5) (1.61 g, 4.3 mmol) mediante reducción con SnCl22H20 (5.3 g, 23.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido amarillo claro (1.1 g) . 10 MS (El) 342 (M+) y 344 [(M+2)+]; p.f. 120-122 °C. Ejemplo G5 Ácido (3-Amino-4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido ( ' -metoxi-3-nitro~bifenil- 15 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Bl) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (77 mg) . MS (ISP) 315 [(M+H)+] y 337 [(M+Na)+]. 20 Ejemplo G6 Ácido (2-Amino-4-tiofen-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiofen-3-il- -^.. ------^a.^1^ .. ... fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B2) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (278 mg) . MS (ISP) 291 [ (M+H)+] . Ejemplo G7 Ácido (2-Amino-4-furan-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-furan-2-il-2-nitrofenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B3) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo blanco (212 mg) . MS (El) 274 (M+) . Ejemplo G8 Ácido (3-Amino-4 ' -etil-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4 ' -etil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B4) mediante hidro-genación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general o (método a) . Obtenido como un sólido blanco (311 mg) . S (ISP) 313 [(M+H)+] y 335 [(M+Na)+].
Ejemplo G9 Ácido (3-Amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-nitro-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (100 mg, 0.32 5 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (85 mg) . MS (ISP) 285 [(M+H)+]; p.f. 137 °C . Ejemplo G10 10 Ácido (3-Amino-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' -metoxi-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Cl) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el 15 procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (169 mg) . MS (ISP) 315 [ (M+H)+] . Ejemplo Gil Ácido (2-Amino-4-furan-3-il-fenil) -carbámico terc-butil 20 éster. Preparado a partir de ácido (4-furan-3-il-2-nitrofenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo B6) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el .- . -^«tA------^ » . a- - i. . - .--.^ „-.„,.,--,. aÉaafeaijja procedimiento general o (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro. (744 mg) . MS (ISP) 275 [(M+H)+] y 297 [(M+Na)+]; p.f. 158-161 °C (dec. ) . Ejemplo G12 Ácido (3-Amino-4 ' -cloro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4' -cloro-3-nitro-bifenil- 4 il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C2) mediante reducción con Zn/NHC1 de contormidad con el procedimiento general G (método c) . Obtenido como un sólido verde (162 mg) .
MS (El) 318 (M+) . Ejemplo G13 Ácido [2-Amino-4- (4-cloro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4- (4-cloro-feniletinil) -2-nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F6) (606 mg, 1.63 mmol) mediante reducción con. SnCl2 2H20 (1.83 g, 8.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido beiqe (406 mg) . S (ISP) 343 [(M+H)+] y 345 [(M+2+H)+]; p.f. 170-173 °C .
Ejemplo G14 Ácido (2-Amino-4-naftalen-l-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-naftalen-l-il-2- nitro-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B7) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) .
Obtenido como un sólido blanco (226 mg) . MS (El) 334 (M+) . Ejemplo G15 Ácido (2-Amino-4-tiazol-2-iletinil-fenil) -carbámico tercbutil éster Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiazol-2-iletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F7) (205 mg, 0.59 mmol) mediante reducción con SnCl2"2H20 (668 mg, 2.95 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (108 mg) . MS (ISP) 316 ((M+H)+]; p.f. 182 °C . Ejemplo G16 Ácido (3-Amino-4 ' -metil-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4 ' -metil-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C4) mediante hidro- genación catalítica con Pd/c de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (125 mg) . MS (ISP) 299 [(M+H)+], 321 [(M+Na)+] y 337 [(M+K)+]. 5 Ejemplo G17 Ácido (2-Amino-4-piridin-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-2-il- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C5) mediante 10 hidrogenación catalitica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (339 mg) . MS (ISP) 286 [(M+H)+] y 308 [(M+Na)+]. Ejemplo G18 15 Ácido (2-Amino-4-tiofen-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiofen-2-il- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C3) mediante hidrogenación catalitica con Pd/C de conformidad con el 20 procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo beige (151 mg) . MS (ISP) 291 [(M+H)+]< - -i wffll-iUMMrtittWtf- * ' " * - *• * Ejemplo G19 Ácido (2-Amino-4-piridin-2-iletinil-fenil) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-2- iletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F8) (262 mg, 0.772 mmol) mediante reducción con SnCl2 2H20 (871 mg, 3.86 mmol) de ' conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido co oun sólido amarillo claro (130 mg) . MS (El) 309 (M+) ; p.f. 178 °C . Ejemplo G20 Ácido (3-Amino-3'-metil-b?fenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3' -metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C6) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo blanco (212 mg) . MS (El) 298 (M+) . Ejemplo G21 Ácido (3-Amino-3' , 4 ' -dicloro-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (3 ' , 4 ' -dicloro-3-nitro- bifenil 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C7) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (485 mg) . MS (ISP) 353 (M+) ; p.f. 168-171 °C. Ejemplo G22 Ácido (3-Amino-2 ' -cloro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' -cloro-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C8) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (180 mg) . MS (ISP) 319 [(M+H)+], 341 [(M+Na)+] y 357 [(M+K)+]. Ejemplo G23 Ácido (3-Amino-2 ' -metil-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' -metil-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C9) mediante hidro-genación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo blanco (281 mg) . S (ISP) 299 [(M+H)+], 321 [(M+Na)+] y 337 [(M+K)+].
Ejemplo G24 Ácido (2-Amino-4-benzoil-fenil) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4-benzoil-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo DI) (280 mg, 0.82 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) .
Obtenido como una espuma amarilla (269 mg) . MS (ISP) 313 [(M+H)+]. Ejemplo G25 Ácido (3-Amino-3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3' -metoxi-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B8) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general o (método a) . Obtenido como un sólido blanco (165 mg) . MS (ISP) 315 [ (M+H)+] . Ejemplo G26 Ácido (2-Amino-4-piridin-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo CIO) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo blanco (200 mg) . MS (ISP) 286 [ (M+H)+] . Ejemplo G27 Ácido (3-Amino-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-nitro-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B9) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) .
Obtenido como un sólido blanco (371 mg) . MS (ISP) 369 [(M+H)+] y 391 [(M+Na)+]. Ejemplo G28 Ácido (2-Amino-4-piridin-4-il-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-4-il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Cll) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un polvo gris claro (305 mg) . S (ISP) 286 [ (M+H)+] .
Ejemplo G29 Ácido 4- (3-Amino-4-terc-butoxicarbonilamino-fenil) -3, 6- dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido 4-(4-terc- butoxicarbonilamino-3-nitro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l- carboxílico terc-butil éster (Ejemplo El) (256 mg, 0.61 mmol) mediante reducción con ' Zn/NH4C1 de conformidad con el procedimiento general G (método c) . Obtenido como una espuma amarilla (75 mg) . MS (El) 389 (M+) . Ejemplo G30 Ácido [2-Amino-4- ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [4- ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo E3) (768 mg, 1.82 mmol) mediante reducción con Zn/NH4C1 de conformidad con el procedimiento general G (método c) .
Obtenido como un sólido amarillo claro (678 mg) . MS (ISP) 392 [(M+H)+]; p.f. 176-177 °C.
Ejemplo G31 Ácido [2-Amino-4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (6- benziloxi- piridin-3-il) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (160 mg, 0.409 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como sólido blanco (136 mg) . MS (ISP) 302 ((M+H)+]; p.f. 120-124 °C (dec.). Ejemplo G32 Ácido (3' ' -Amino- [1, 1' ; 4',1''] terfenil-4 •' -il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3 ' '-nitro- [1, 1 ' ; 4 ', 1 '•] -terfenil-4 ' '-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C12) (160 mg, 0.409 mmol) mediante hidrogenacion catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido beige (175 mg) . MS (ISP) 361 [(M+H)+] p.f. 206-207 °C. Ejemplo G33 Ácido [2-Amino-4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [4- (4-fluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F9) (10.0 g, 28.1 mmol) mediante reducción con SnCl2 2H20 (31.7 g, 140.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (7.08 g) .
MS (ISP) 327 [(M+H)+]; p.f. 180 °C. Ejemplo G34 Ácido [2-Amino-4- (2-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [4- (2-fluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo FIO) (713 mg, 2 mmol) mediante 'reducción con SnCl2'2H20 (2.26 g, 10 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido color naranja (757 mg) . MS (ISP) 327 [(M+H)+]; p.f. 137-139 °C. Ejemplo G35 Ácido [2-Amino-4- (2, 4—difluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [4- (2, 4-difluoro-feniletinil) -2-nitro-fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Fll) (750 mg, 2 mmol) mediante reducción con SnCl2* 2H20 (2.26 g, 10 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido marrón (688 mg) . MS (ISP) 345 [(M+H)+]; p.f. 113-116°C Ejemplo G36 Ácido (2-Amino-4- (4-trifluorometoxi-feniletinil) -fenil) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido [2-nitro-4- (4- trifluoro etoxifeniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo F12) (1.09 g, 2.58 mmol) mediante reducción con SnCl2 2H20 (2.91 g, 12.9 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido amarillo claro (690 mg) . MS (ISP) 393 [(M+H)+]; p.f'. 167-169 °C. Ejemplo G37 Ácido (3-Amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' -fluoro-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo BIO) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido corno un sólido amarillo (1.31 g) . MS (ISP) 303 [(M+H)+]; p.f. 100-103 °C. Ejemplo G38 Ácido (3-Amino-3 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3 ' -fluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Bll) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido marrón (3.40 g) . MS (ISP) 303 [(M+H)+); p.f. 125-128 °C . Ejemplo G39 Ácido (3-Amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-3-nitro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B12) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (3.40 g) MS (ISP) 303 [ (M+H)+) . Ejemplo G40 Ácido (3-Amino-4 ' -ciano-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido ( 4 ' -ciano-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo C13) mediante reducción con SnCl2*2H20 de conformidad con el procedimiento general o (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (360 mg) . MS (ISP) 310 [(M+H)+]; p.f. 195 °C (dec). Ejemplo G41 Ácido (3-Amino-3'-fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-2 '-metil-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B13) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (1.51 g) . MS (ISP) 317 [(M+H)+]; p.f. 143 °C. Ejemplo G42 Ácido (3-Amino-4 ' -fluoro-2 ' -metoximetoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-2 ' -metoximetoxi-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B14) mediante hidrogenación catalítica con Pd/c de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como a una espuma rosa pálido (577 mg) . MS (ISP) 363 [(M+H)+]. Ejemplo G43 (3-Amino-2' , 4' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico ácido tercbutil éster. Preparado a partir de (2' , 4' -difluoro-3-nitro-bifenil-4-il) -carbámico ácido terc-butil éster (Ejemplo B15) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (1.77 g) MS (ISP) 321 [(M+H)+]; p.f. 120 °C (dec.). Ejemplo G44 (3-Amino-2 ' -fluoro-6 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico ácido terc-butil éster. Preparado a partir de (2 ' -fluoro-6' -metoxi-3-nitro- bifenil-4-il) -carbámico ácido terc-butil éster (Ejemplo B16) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como a una espuma rosa pálido (577 mg) . MS (ISP) 333 [(M+H)+]; p.f. 165-167°C Ejemplo G45 Ácido (3-Amino-2 ', 5 ' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' , 5' -difluoro-3-nitro-bifénil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B17) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como una goma amarillo claro (2.18 g) . MS (ISN) 319 [ (M-H)"] .
Ejemplo G46 Ácido (2-Amino-4-benzofuran-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4-benzofuran-2-il-2-nitro- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B18) mediante reducción con SnCl2á2H20 de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido color naranja (579 mg) . MS (ISN) 323 [(M-H)"]; p.f. 165°C. Ejemplo G47 Ácido (2-Amino-4-isopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-isopropil-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo A2) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido blanco (12.59 g) . MS (ISP) 251 [(M+H)+]; p.f. 100-101°C. Ejemplo G48 Ácido (2-Amino-4-ciclopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (4-ciclopropil-2-nitro-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo A3) mediante reducción con SnCl2'2H20 de conformidad con el procedimiento general G (método b) . Obtenido como un sólido oscuro (1.96 g) . S (ISP) 249 [ (M+H)+] .
Ejemplo G49 Ácido (3-Amino-2' , 3' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster. Preparado a partir de ácido (2 ' , 3' -difluoro-3- nitro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo B19) (3.14 g, 8.96 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad' con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido verde (2.91 g) . MS (ISP) 321 [(M+H)+]; p.f. 78°C. Procedimiento General H (Esquema de síntesis F) Método a) Preparación de etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos Los etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon a partir de cloruros de aril ácido y sales de etil o terc-butil malonato potásico [CAS-no. 6148-64-7 y 7548633-8] con Et3N y MgCl2 en C3CN a 0°C a 23°C de conformidad con Sintesis 1993, 290. Si el ácido aril carboxílico libre se empleaba en esta reacción, se activaba mediante tratamiento con etil cloroformato y Et3N en THF/CH3CN a O °C antes de la reacción con la sal de malonato. Método b) Preparación de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos Los terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon alternativamente a partir de metil o etil aril esteres mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio [preparado mediante tratamiento de acetato de tere-butilo con diisopropilamida de litio en THF a -78 °C] en presencia de terebutoxido de litio de conformidad con Síntesis 1985, 45. Si el producto contenía material residual restante tras la purificación, éste podía eliminarse mediante saponificación selectiva con LiOH en THF/MeOH/H20 a 23 °C. Método c) Preparación de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos Los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos se prepararon a partir de cloruros de aril ácido y bis (trimetilsilil)malonato con Et3N y LiBr en CH3CN a 0°C de conformidad con Sint , Commun . 1985, 15, 1039 (método cl) o con n-BuLi en éter a-60 °C a 0°C de conformidad con Síntesi s 1979, 787 (método c2) . Ejemplo Hl Ácido 3-OXO-3- (3- [1, 2, 4] triazol-4-il-fenil) -propiónico etil éster. Preparado a partir de ácido 3- [1, 2, 4] triazol-4-il-benzoico (preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidrato de hidrazina y trietil ortoformato en ácido acético a 120°C] mediante activación con etil cloroformato/Et3N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et3N y MgCl2 en C3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . Obtenido como un sólido blanco (5.74 g) . t MS (El) 259 (M+) . Ejemplo H2 Ácido 3-OXO-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -propiónico etil éster. Preparado a partir de ácido 3- [1, 2, 3] triazol-1-il- benzoico [preparado mediante reflujo de metil 3-azidobenzoato [CAS-No. 93066-93-4] en trimetilsililacetileno, seguido de saponificación con NaOH acuoso en EtOH a reflujo] mediante activación con etil cloroformato/Et3N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et3N y MgCl2, en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) .
Obtenido como un sólido amarillo claro (2.22 g) . MS (El) 259 (M+) ; p.f. 72-74 °C. Ejemplo H3 Ácido 3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propiónico tert-butil éster. Preparado a partir de metil-3-cianobenzoato [CAS-No. 13531-48-1] mediante tratamiento con terc-butil acetato de litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un semisólido oleoso marrón claro. MS (El) 245 (M+) . Ejemplo H4 Ácido 3- (3-Imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propiónico terc-butil éster .
Preparado a partir de metil 3- (lH-imidazol-l-il)benzoato [preparado a partir de ácido 3- (lH-imidazol-lil) benzoico (J. Med. Chem. 1981, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] mediante reflujo en H2S04 concentrado/MeOH] mediante 5 tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite anaranjado. MS (ISP) 287 [(M+H)+]. Ejemplo H5 10 Ácido 3- (2-Imidazol-l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico tercbutil éster. Preparado a partir de clorhidrato de 2-imidazol-l- il-isonicotinoil cloruro [preparado por reacción de tercbutil 2-cloroisonicotinoato con imidazol y NaH en DMF a 80°C, 15 tratamiento con ácido fórmico a 50 °C y reacción con tionilcloruro en tolueno a 100 °C] y sal potásica de tercbutil malonato con Et3N y MgCl2 en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . Obtenido como un sólido marrón (10.8 g) . 20 MS (El) 287 (M+) ; p.f. 80 °C (dec.). Ejemplo H6 Ácido 3-Oxo-3- (3- [1,2, 4] triazol-1-il-fenil) -propiniónico terc-butil éster.
J --.^^-^-^M.
Preparado a partir de metil 3- [1, 2, 4] triazol-1-il- benzoato [CAS-No. 167626-27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un líquido naranja (2.41 g) MS (El) 287 (M+) . Ejemplo H7 Ácido 3- (3- (4-Metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de metil 3- (4-metil-imidazol-l- il) -benzoato (preparado el correspondiente ácido a partir de ácido 3-isotiocianatobenzoico y acetal de 2-aminopropionaldehido dimetilo de conformidad con J. Med. Chem. 1987, 30, 1342, seguido de reflujo en H2S04 concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato de tercbutil litio de conformidad con el procedimiento general u (método b) . Obtenido como un aceite amarillo-marrón (10.69 g) . MS (El) 300 (M+) .
Ejemplo H8 Ácido 3- [3- (2-Metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster.
Preparado a partir de etil 3- (2-metil-imidazol-l-il) -benzoato [preparado por reacción de clorhidrato de etil 3-aminobenzoato con etil acetimidato en EtOH a 0°C, tratamiento directo con aminoacetaldehido dietil acetal en EtOH a 23°C, seguido de adición en H2S04 concentrado y reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con 'el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite marrón (9.66 g) . MS (ISN) 299 [(M-H)"] Ejemplo H9 Ácido 3- [3- (2, 4-Dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de etil 3- (2, 4-dimetil-imidazol-l-il) -benzoato [preparado por reacción de clorhidrato de etil 3-aminobenzoato con etil acetimidato en EtOH a O °C, tratamiento directo con 2-aminopropionaldehido dimetil acetal en EtOH a 23°C, seguido de adición en H2S04 concentrado y reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite amarillo-marrón (6.00 g) . S (ISN) 313 [(M-H)"]. -a 7*. - Ejemplo H10 Ácido 3- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido 2-ciano-isonicotínico etil éster [CAS-No. 58481-14-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . ' Obtenido como un sólido amarillo claro (7.70 g) . MS (ISN) 245 [ (M-H)"] . Ejemplo Hll Ácido 3-OXO-3- (3- [1, 2, 4] triazol-4-il-fenil) -propiónico tercbutil éster. Preparado a partir de metil 3- [1, 2, 4) triazol-4-il-benzoato [preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidrato de hidrazina y trietil ortoformato en ácido acético a 120 °C, seguido de ésterificación con H2S04 concentrado en MeOH a reflujo] mediante tratamiento con acetato de tercbutil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como una goma amarillo claro (870 mg) . MS (ISN) 286 [ (M-H)"] . j^^^^w Ejemplo H12 Ácido 3- [3- (2-Metoximetilsulfanil-imidazol-l-il) -fenil] -3- oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de etil 3- (2-metoximetilsulfanil- imidazol-1-il) -benzoato [preparado mediante ésterificación de ácido 3- (2-metoximetilsulfanil-imidazol-l-il) -benzoico [CAS-No. 108035-46-7] con H2S04 concentrado en EtOH, seguido de tratamiento con clorometilmetil éter y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) .
Obtenido como un aceite naranja (1.82 g) . MS (El) 362 (M+) . Ejemplo H13 Ácido 3- [3- (2-Metilsulfanil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de etil 3- (2-metilsulfanil-imidazol- 1-il) -benzoato [preparado mediante ésterificación de ácido 3- (2-metoximetilsulfanil-imidazol-l-íl) -benzoico [CAS-No. 108035-46-7] con H2S04 concentrado en EtOH, seguido de tratamiento metil yoduro y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite marrón claro (4.41 g) .
MS (ISP) 333 [ (M+H)+] . Ejemplo H14 Ácido 3- [3- (3-Metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster. Preparado a partir de etil 3- (3-metil-isoxazol-5-il) - benzoato [preparado por reacción de etil 3-etinilbenzoato [CAS-No. 178742-95-5] con- una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et3N y una cantidad catalítica de piridina en CC13 a 50 °C de conformidad con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (2.54 g) . MS (ISP) 362 [(M+H)+]; p.f. 50-56 °C . Ejemplo H15 Ácido 3-Oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico etil éster. Preparado a partir de ácido 3-tetrazol-l-il-benzoico [CAS-No. 204196-80-5] mediante activación con etil cloroformato/Et3N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et3N y MgCl2 en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg) . MS (El) 260 (M+) .
Ejemplo H16 Ácido 3- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico etil éster Preparado a partir de 3-cloro-2-tiofenocarbonil cloruro [CAS-No. 86427-02-3] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et3N y MgCl2 en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . Obtenido como un aceite marrón (6.84 g) . MS (El) 232 (M+) y 234 [(M+2)+].
Ejemplo H17 Ácido 3- (5-Ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster Preparado a partir de etil 5-ciano-2-tiofenocarboxilato [CAS-No. 67808-35-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (6.66 g) . MS (El) 251 (M+) ; p.f. 78 °C.
Ejemplo H18 Ácido 3 (5-Ciano-2-fluoro-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster Preparado a partir de 5-ciano-2-fluoro-benzoil cloruro [preparado a partir del correspondiente ácido [CAS-No. 146328-87-2] mediante tratamiento con S0C12, cantidad catalítica de DMF en tolueno a 80 °C] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et3N y MgCl2 en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (3.85 g) . MS (El) 235 (M+) ; p.f. 55-60 °C. Ejemplo H19 Ácido 3- (2-Imidazol-l-il-tiazol-4-il) -3-oxo-propiónico tercbutil éster Preparado a partir de etil 2-imidazol-l-il-tiazol-4- carboxilato [CAS-No. 256420-32-3] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite naranja (12.0 g) . Ejemplo H20 Ácido 3- [2- (4-Metil-imidazol-l-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propiónico terc-butil éster Preparado a partir de etil 2- (4-metil-imidazol-l-il) -tiazol-4-carboxilato [preparado a partir de etil 2-amino-4-tiazolcarboxilato (CAS-No. [256420-32-3]) mediante la siguiente secuencia sintética: 1.) NaH, 2-isotiocianato-1, 1-dimetoxi-propano, DMF, 23°C; 2.) aq. H2S04, reflujo; 3.) EtOH, H2S04 concentrado, 23°C; 4.) 30% H202, HOAc, 23°C] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un aceite marrón (8.73 g) MS (El) 307 (M+) . Ejemplo H21 Ácido 3- [3- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -3-oxo propiónico terc-butil éster Preparado a partir • de etil 3- (l-metil-lH-imidazol-2-il)benzoato [CAS-No. 168422-44-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Obtenido como un líquido amarillo claro (1.26 g) . MS (ISP) 301.3 ( (M+H)+] . Procedimiento general J (Esquema de síntesis F) Preparación de 6-aril-2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-onas Método a) Las 6-aril-2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-onas se prepararon a partir de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónico y una cantidad catalítica de H2S04 concentrado o ácido trifluoroacético (TFA) en isopropenil acetato a 23°C, de conformidad con Chem. Farm . Bull . 1983, 31, 1896. Los productos finales se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc. r„* . i.-.
Método b) Las 6-aril-2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-onas se prepararon a partir de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos mediante tratamiento con anhidrido trifluoroacético (TFAA) en una mezcla de TFA y acetona a 23 °C de conformidad con Tetrahedron Let t . 1998, 39, 2253. Los productos finales se purificaron si era necesario mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc. Ejemplo Jl 2,2-Dimetil-6-tiofen-2-il-[l,3] dioxin-4-ona. El ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico se preparó a partir de tiofeno-2-carbonil cloruro (5.3 ml, 50 mmol) y bis (trimetilsilil) malonato (25.6 ml, 100 mmol) cort nBuLi (1.6M en hexano, 62.5 ml) en éter a -60 °C a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método c2) . El material crudo (7.88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido amarillo (4.09 g) . MS (El) 210 (M+) ; p.f. 42 °C (dec). Ejemplo J2 6- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona. El ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorotiofeno-2-carbonil cloruro (7.82 g, 43.2 mmol) y bis (trimetilsilil)malonato (11.6 ml, 45.4 mmol) con Et3N (12.65 ml, 90.7 mmol) y LiBr (3.53 g, 47.5 mmol) en CH3CN a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo (5.69 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido color naranja (2.3 g) . MS (El) 244 (M+) y 246 [(M+2)+]; p.f. 88-89°C (dec.). Ejemplo J3 6- (3-Ciano-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxin-4-ona. El ácido 3- (3-ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianotiofeno-2-carbonil cloruro (24.33 g, 140.6 mmol) y bis (trimetilsilil) malonato (38.0 ml, 147.7 mmol) con Et3N (41 ml, 295.4 mmol) y LiBr (13.5 g, 154.7 mmol) en CH3CN a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo (24.8 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido color naranja (5.6 g) . S (El) 235 (M+) ; p.f. 116-120 °C (dec).
Ejemplo J4 3- (2, 2-Dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo. El ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianobenzoil cloruro (828 mg, 5 mmol) y - bis (trimetilsilil)malonato (2.56 ml, 10 mmol) con n-BuLi (1,6M en hexano, 6.25 ml) en éter a -60 °C a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método c2) . El material crudo (1.04 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (0.8 g) MS (El) 229 (M+) ; p.f. 138 °C (dec). Ejemplo J5 2, 2-Dimetil-6- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 3] dioxin-4-ona. El ácido 3-OXO-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico se preparó a partir de 3-trifluorometilbenzoil cloruro (10 ml, 67.6 mmol) y bis (trimetilsilil)malonato (18.2 ml, 71 mmol) con Et3N (20 ml, 142 mmol) y LiBr (6.46 g, 74.4 mmol) en CH3CN a 0°C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo (7.0 g de los 15.4 g obtenidos) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (5.3 g) . MS (El) 272 (M+) ; p.f. 77-78 °C (dec.). Ejemplo J6 6- (3-Cloro-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona. El ácido 3- (3-cloro-fenil) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorobenzoil cloruro (11 ml, 85.7 mmol) y bis (trimetilsilil) malonato (23.0 ml, 90.0 mmol) con Et3N (25 ml, 180 mmol) y LiBr (8.19 g, 94.3 mmol) en CH3CN a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo (17.1 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo-marrón (8.0 g) . MS (El) 238 (M+) y 240 [(M+2)+]; p.f. 87-88°C (dec.). Ejemplo J7 6- (3-Yodo-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona . El ácido 3- (3-Yodo-fenil) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-yodobenzoil cloruro (21.0 g, 78.8 mmol) y bis (trimetilsilil)malonato (21.0 ml, 82.8 mmol) con Et3N (23 ml, 165.5 mmol) y LiBr (7.54 y, 86.7 mmol) en CH3CN a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método Cl) . El material crudo (21.9 g) se transformó en el compuesto del ,- .A--*.. I.. título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo (9.6 g) . MS (El) 330 (Mt) ; p.f. 79-80 °C (dec). 5 Ejemplo J8 2, 2-Dimetil-6- (3-trifluorometoxifenil) -[1,3] dioxin-4-ona. El ácido 3-OXO-3- (3-trifluorometoxi-fenil) -propiónico se preparó a partir de 3-trifluorometoxibenzoil cloruro y bis (trimetilsilil)malonato con Et3N y LiBr en CH3CN a 0°C de 10 conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un sólido color naranja (2.27 g) . 15 MS (El) 288 (M+) ; p.f. 49-54 °C (dec). Ejemplo J9 2, 2-Dimetil-6-piridin-4-il- [1,3] dioxin-4-ona . Preparado a partir de ácido 3-oxo-3-piridin-4-il- propiónico [preparado a partir de 4-acetilpiridina, 20 metilcarbonato de magnesio y C02 en DMF a 120°C de conformidad con Journal de Antibi oti cs 1978, 31, 1245] mediante tratamiento con acetona, TFA y TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b) . Obtenido como un ¿-..-........ Íj? LS&¡&^¿~,¿*^- sólido blanco (1.3 g) . MS (El) 205 (M+) Ejemplo J10 6- (3-Imidazol-l-ilfenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona . El ácido 3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de clorhidrato de 3- (lH-imidazol-1 il) benzoil cloruro [preparado mediante tratamiento de ácido 3-(lH-imidazol-l-il)benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] con S0C12) y bis (trimetilsilil) malonato con Et3N y LiBr en CH3CN a 0°C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un semisólido naranja (617 g) . MS (El) 270 (M+) . Ejemplo Jll 2, 2-Dimetil-6- (3-metoxi-fenil) -[1,3] dioxin-4-ona. El ácido 3- (3-metoxi-fenil) -3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-metoxibenzoil cloruro (10.3 g, 60.4 mmol) en bis (trimetilsilil)malonato (16.2 ml, 63.4 mmol) con Et3N (17.7 ml, 127 mmol) y LiBr (5.77 y, 66.4 mmol) en CH3CN a O °C de conformidad con el procedimiento general H (método cl) . El material crudo (6.38 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H2S04 concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a) . Obtenido como un aceite amarillo (640 mg) . 5 MS (ISP) 235 [(M+H)+] y 252 [(M+NH4)+]. Ejemplo J12 2, 2-Dimetil-6- (3-nitro-fen l) -[1,3] dioxin-4-ona . El ácido 3- (3-nitro-fenil) -3-oxo-propiónico tercbutil éster se preparó a partir de 3-nitrobenzoil cloruro 10 (2.71 g, 14.6 mmol) y sal potásica de terc-butil malonato (6.0 g, 30.0 mmol) con Et3N (4.5 ml, 32.2 mmol) y MgCl2 (3.48 g, 36.52 mmol) en CH3CN de conformidad con el procedimiento general H (método a) . El material crudo (3.88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la 15 agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (2.76 g) . MS (El) 249 (M+) ; p.f. 110-117 °C. Ejemplo J13 20 2,2-Dimetil-6-(3-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-[l,3] dioxin-4- ona. El ácido 3-OXO-3- (3- [1,2, 4] triazol-1-il-fenil) - propiónico terc-butil éster se preparó a partir de ácido 3- [l,2,4]-triazol-l-il-benzoico metil éster [CAS-No. 167626- 27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b) . Preparado a partir de (Ejemplo H6) mediante la agitación en 5 TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b) . Obtenido como un sólido amarillo (539 mg) . MS (El) 271 (M+) . Ejemplo J14 10 6- (2-Imidazol-l-il-piridin-4-il) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4- ona. Preparado a partir de ácido 3- (2-imidazol-l-il-piridin- 4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H5) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el 15 procedimiento general J (método b) . Obtenido como un sólido marrón (10.8 g) . MS (El) 271 (M+) ; p.f. 151 °C (dec ). Ejemplo J15 2, 2-Dimetil-6- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -[1,3] dioxin- 20 4-ona. Preparado a partir de ácido 3- [3- (2-metil-imidazol-l-il) fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad -. -i, iri??-----É-----i-lÉt?ÉÍlÍht 11 iil il j>-*-»~.~«~* »• ¿ -..^-^.»« con el procedimiento general J (método b) . Obtenido como un sólido beige (2.13 g) . MS (El) 284 (M+); p.f. 122 °C. Ejemplo J16 4- (2,2-Dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -piridina-2-carbonitrilo. Preparado a partir de ácido 3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b) . Obtenido como un sólido marrón (3.30 g) . MS (El) 230 (M+) ; p.f. 132 °C (dec.). Procedimiento general K (Esquema de sintesis B) Preparación de ácido {2- [3-aril-3-oxo-propionilanino) -4-aril-fenil}-carbámico terc-butil éster por reacción de ácido (2-amino-4-aril-fenil) -carbámico terc-butil esteres con etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos o 6-aril-2,2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-onas; también 3-aril-N- (2-nitro-4-aril-fenil) -3-oxo-propionamidas por reacción de 2-nitro-4-arilfenilaminas con 6-aril-2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-onas . Una mezcla del ácido (2-amino-4-aril-fenil) -carbámico terc-butil éster o 2-nitro-4-arilfenilamina (1.0 mmol) y el etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionato o 6-aril-2,2- dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (0.8-1.5 mmol) se sometió a reflujo en tolueno (4-8 ml) hasta que la cromatografía en capa fina indicó el consumo del componente menor. La solución se dejó enfriar a 23 °C, tras lo cual el producto generalmente cristalizaba (en los casos en que la cristalización no se producía, se inducía mediante la adición de hexano, o bien toda la reacción se sometía a cromatografía) . El sólido se filtró, se lavó con éter o mezclas de éter/hexano y se secó al vacío para rendir el ácido {2- [3-aril-3-oxo-propionilamino] -4-aril-fenil}-carbámico terc-butil esteres o 3-aril-N- (2-nitro-4-aril-fenil) -3-oxo-propionamidas, las cuales se utilizaron directamente en las siguientes etapas o bien si era necesario se purificaron mediante recristalización o mediante cromatografía en gel de sílice . Ejemplo Kl Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil-3-oxo-propionilamino] -4-yodo-fenil } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gl) (900 mg, 2.7 mmol) y ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster (880 mg, 4.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1.2 g) . MS (ISP) 506 [ (M+H)+] y 528 [(M+Na)+]; p.f. 182-183°C. Ejemplo K2 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4- feniletinil-fenil} -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (214 mg, 0.7 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4- il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (250 mg, 1.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (260 mg) . MS (ISP) 480 [ (M+H)+], 497 [ (M+NH4)+] y 502 [ (M+Na)+) ; p.f. 168-170°C (dec.) . Ejemplo K3 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4' -metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -metoxi-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G5) y 3- (2,2-di?rtetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (207 mg) . MS (ISP) 486 [(M+H)+], 508 [(M+Na)+] y 524 [(M+K)+] m^J i .. . . .i.. 1 ».„.*„„ - » ..—- •- ' • -- - "-- "•-•'- -*-*.* *--. ..--^L^JM^A^ ii^í^J tiim a**^* Ejemplo K4 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-tiofen-3- il-fenil } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiofen-3-il- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G6) y (2,2-dimetil-6-oxo-6H) [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido café (104 mg) y se usa crudo en el siguiente paso (Ejemplo 7) .
Ejemplo K5 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-furan-2-il-fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-furan-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G7) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un polvo beige (27 mg) . MS (ISP) 446 [(M+H)+], 468 [(M+Na)+] y 484 [(M-K)+] Ejemplo 6 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (250 mg, 0.88 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) (243 mg, 1.06 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (324 mg) . MS (ISP 456 [(M+H)+]; p.f. 168°C (dec.) Ejemplo K7 Ácido {2- [3- (3-Yodo-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-feniletinil-fenil}-carbámico tec-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (1.0 g, 3.24 mmol) y 6- (3-yodo-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J7) (1.78 g, 3.57 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (1.9 g) . MS (ISP) 581 [(M+H)+] y 603 [(M+Na)+]; p.f. 193-195 °C (dec. ) Ejemplo K8 Ácido {3- [3- (3-Azido-fenil) -3-oxo-propionilamino-] bifeni1-4-il } -carbámico terc-butil éster. Preprado ácido (3-amino-bifenil-4-il) crbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (569 mg, 2 mmol ( y ácido 3-(3-azido-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster (700 mg, 3 mmol; preparado ^^^^^^^^ ¿^^^^^ *?& js a*?* ^ a partir de 3-azido-benzoil cloruro ( Bi oorg. Chem . 1986, 134) utilizando el procedimiento descrito en Síntesis, 1993, 290, método A; MS (El) 233 (M+) ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (367 mg) . MS (ISP) 472 [(M+H)+] y 494 [(M+Na)+] Ejemplo K8* Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' , 3' -difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster. Preparado ácido (3-amino-2' , 3' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G49) (160 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (115 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color blanco (53 mg) . MS (ISP) 492 [(M+H)+] p.f. 118°C. Ejemplo K9 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-furan-3-il-fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-furan-3-il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gil) y ácido 3-(3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónjco etil éster ( Pol . J. Chem, 1978, 25) de conformidad con el procedimiento general aft - - .. A,s--j.--s .... ..-*- -^ . - .- ^ &- —---------------^^-^----_-^^-----------------------------^-^^B^BBB^BB^^j^^^eg^^g^ K. Obtenido como un sólido color naranja (460 mg) . MS ( ISP ) 446 [ (M+H) + ] , 463 [ (M+NH4 ) + ] y 4 68 ( (M+Na ) + ] Ej emplo K10 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-naftalen-l-il-fenil}-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-naftalen-1-il fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G14) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- (1, 3-dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como sólido blanco (92 mg) y utilizado en forma cruda en la siguiente etapa (Ejemplo 20). Ejemplo Kll Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-tiazol-2-il-etinil-fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiazol-2-iletinil fenil ) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gil) (89 mg, 0.28 mmol) y ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster ( Pol . J. Chem, 1978, 25) (74 mg, 0.34 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (129 mg) . S (ISP) 487 [(M+H)+]; p.f. 131 °C -ít-a-u-----Ejemplo K12 Ácido {2- [3- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -4-piridin-2-il-fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2-il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G17) y 6- (3-cloro-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J2 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón amorfo (145 mg) . MS (ISP) 472 ((M+H)+] y 494 [(M+Na)+] Ejemplo K13 Ácido {2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino-4-piridin-2-il-fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2-il-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G17) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (90 mg) . MS (ISP) 457 [(M+H)+] y 479 [(M+Na)+]. Ejemplo K14 Ácido [3- (3-Oxo-3-tiofen-3-il-propionilamino) -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (144 mg, 0.51 mmol) y ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico etil éster (FR 7191887) (151 mg, 0.76 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarilla (181 mg) . MS (ISN) 435 [ (M+H)t] . Ejemplo K15 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -3' -metil-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-3 ' -metil-bifenil-4- 11) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G20) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxip-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja viscoso (290 mg) . MS (ISP) 470 [(M+H)+], 492 [(M+Na)+] y 508 [(M+K)+]. Ejemplo K16 Ácido { 3- [3- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -2' -metil-bifenil-4-?l}carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -metil-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G23) y 6-(3-cloro-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J2) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite marrón viscoso (154 mg) . MS (ISP) 485 [(M+H)+], 507 [(M+Na)+] y 523 [(M+K)+].
Ejemplo K17 Ácido {4-Benzoil-2- [3- (3-cloro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (205 mg, 0.66 mmol) y 6- (3-cloro-fenil) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J6) (174 mg, 0.73 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma marrón (232 mg) . MS (ISP) 493 [(M+H)+]. Ejemplo K18 Ácido {4-Benzoil-2-[3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (375 mg, 1.20 mmol) y ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster ( Pol . J. Chem. 1978, 25) (313 mg, 1.44 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (170 mg) . S (ISP) 484 ((M+H)+], 501 ((M+NH4)+] y 506 [(M+Na)+]; p.f. 168 °C (dec.) Ejemplo K19 [4-Benzoil-2- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino) -fenil] -carbámico ácido terc-butil éeter. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (259 mg, 0.5 mmol) y 2, 2-dimetil-6-tiofen-2-il- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo Jl ) (135 mg, 0.55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 60 mg) . MS (ISP) 465 [(M+H)+] Ejemplo K20 Ácido { 3- [3- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (100 mg, 0.35 mmol) y 6- ( 3-cloro-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J2 ) (95 mg, 0.39 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (127 mg) . MS (ISP) 471 [(M+H)+]; p.f. 165 °C . Ejemplo K21 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -3' -metoxi-bifenil-4-il- } -carbámico terc-butil éster. --¡-&--------?--fiñÉ¡ri--&-f-i- Preparado a partir de ácido (3-amino-3 ' -metoxi~bifenil- 4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G25) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-GH- [1,3) dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (238 mg) . MS (ISP) 486 ((M+H)+], 508 [(M+Na)+] y 524 [(M+K)+]. Ejemplo K22 Ácido [5- (6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -2- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G31) (200 mg, 0.664 mmol) y 2, 2-dimetil-6-tioten-2-il [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo Jl ) (140 mg, 0.665 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (235 mg) . MS (ISP) 454 [ (M+H)+] Ejemplo K23 Ácido {4- (6-Benziloxi-piridin-3-il) -2- [3-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil) -propionilamino] -fenil } csrbámicoo terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [2-amino-4- ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (203 mg, 0.52 mmol) y 2, 2-dimetil-6- (3-trifluorometil- jW^^^^U^^^^rf fenil) - [1, 3]dioxin-4-ona (Ejemplo J5) (150 mg, 0.55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (213 mg) . MS (ISP) 606 [(M+H)+]; p.f. 190 °C (dec.). Ejemplo K24 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4' -trifluorometoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G27) y ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster { Pol .
J. Chem, 1978, 25) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un semisólido marrón (94 mg) . MS (ISP) 540 [(M+H)+], 557 [(M+NH4)+] y 562 [(M+Na)+]. Ejemplo K25 Ácido 4- { 4-terc-Butoxicarbonilamino-3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil} -3, 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster Preparado a partir de 4 ácido - (3-amino-4-terc-butoxicarbonilamino-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo G29) (544 mg, 1.4 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [ 1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (336 mg, 1.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color .«*««»« naranja (722 mg) . MS (ISP) 561 [(M+H)+]; p.f. 75-79°C (dec). Ejemplo K26 Ácido {4- (6-Benziloxi-piridin-3-il) -2- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [2-amino-4- ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (216 mg, 0.55 mmol) y 6- (3-cloro-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil [1, 3) dioxin-4-ona (Ejemplo J2 ) (142 mg, 0.58 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (172 mg) . MS ( I SP ) 578 [ (M+H) + ] ; p . f . 158 - 159 °C ( dec . ) . Ej emplo K27 Ácido {2- [3- (3-Imidazol-1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-feniletinil-fenil }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2 ) (154 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidazol-l-?l-fenil ) -2, 2-dimetil [1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (179 mg) . MS (ISN) 519 [ (M-N)"] .
Ejemplo K28 Ácido {4-Benzofuran-2-il-2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzofuran-2- il-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G46) (324 mg, 1.0 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) (252 mg, 1.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (299 mg) . MS (ISP) 496 [(M+H)+]; p.f. 115 °C . Ejemplo K29 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] - [1, 1 ' ; 4 ' , 1' ' ] terfenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3 ' ' -amino- [ 1, 1 ' ; 4', 1 ''] -terfenil-4 ' '-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G32) (159 mg, 0.44 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (111 mg, 0.49 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (156 mg) . MS (ISN) 530 [(M-H)"]; p.f. 214-216 °C . Ejemplo K30 Ácido [2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4- (4-Trifluorometoxi-feniletinil) fenil] -carbámico terc-butil éster i í, *. ,* a -fc-..- «¿aJ* l^, -fc-Aiatt^- . . . ^ . . - 4*. .. .-y- ... - ----—£_^_^-^2fejg^§g Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-trifluorometoxi-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G36) (196 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- (1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) (126 mg, 0.55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (175 mg) . MS (ISP) 564 [(M+H)+]; p.f. 152-154 °C . Ejemplo K31 Ácido {2- [3- (3-Nitro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-feniletinil-fenil } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (1.1 g, 4.0 mmol) y 2, 2-dimetil-6- (3-nitro-fenil) -[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J12) (1.23 g, 4.4 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (989 mg) .
MS (ISN) 498 [(M-H)"]; p.f. 177-179 °C . Ejemplo K32 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4' -fluoro-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (257 mg) . MS (ISP) 474 [(M+H)+]; p.f. 177-179°C Ejemplo K33 Ácido {4- (4-Fluoro-feniletinil)-2-[3- (3-imidazol-l-il-fenil}- 3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y 6- (3-imidazol-l-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (207 mg) . MS (ISN) 537 [ (M-H)"] . Ejemplo K34 Ácido { 3- [3- (3-Imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (142 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidazol-l-il-fenil) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo JIO) (170 mg, 0.63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo claro (248 mg) . S (ISN) 495 [ (M-H)-] .
Ejemplo K35 Ácido {4' -Fluoro-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 6- (3-imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (489 mg) . MS (ISN) 513 [ (M-H)"] . Ejemplo K36 Ácido (3-Amino-4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino- ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G5) y 6- (3-imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un líquido amarillo (195 mg) . Ejemplo K37 Ácido {4- ( -Fluoro-feniletinil) -2- [3-oxo-3- (3- [1,2,4] -triazol-1-il-fenil) -propionilamino] fenil }-carbámico tere— butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo :^^^^gí&^^g*¡¿gfegg G33) y 2,2-dimetil-6- (3-[l,2,4] triazol-1-il-fenil) - [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg) . 5 p.f. 131-139 °C. Ejemplo K38 Ácido {4- (2-Fluoro-feniletinil) -2- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) - 3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (2-fluoro 10 feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G34) (245 mg, 0.75 mmol) y 6- (3-imidazol-l-il-fenil) -2, 2- dimetil [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (300 mg, 1.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo-marrón (211 mg) . 15 MS (ISN) 537 [ (M-H)"] . Ejemplo K39 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-oxo-3- (3- [ 1, 2, 4 ] triazol-1-il-fenil) - propionilamino] -bifenil-4-il Jcarbámico terc-butil éster. Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4 20 il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 2, 2-dimetil-6- (3-[l,2, 4] triazol-l-il-fenil)-[l, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarilla (233 mg) . — -*-——j—'- ------------i. -Hí---Ui Ejemplo K40 Ácido {4' -Ciano-3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -ciano-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G40) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (185 mg) . Ejemplo K41 Ácido {4' -Ciano-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -ciano-bifenil-4-il ) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G40) y 6- (3-imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (228 mg) . Ejemplo K42 Ácido { 4 ' -Fluoro-3- [3- (3-nitro-fenil) -3-oxo-propionil-amino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 2,2-dimetil- 6- (3-nitro-fenil) - [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J12) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (1.01 g) . Ejemplo K43 Ácido {4- (4-Fluoro-feniletinil) -2- [3- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionil-amino] -fenil }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y 6- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxin-4-ona (Ejemplo J14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (284 mg) . MS (ISP) 540 [(M+Hp]; p.f. 169 °C . Ejemplo K44 Ácido {4' -Fluoro-3- [3- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 6- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J 14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (361 mg) . S (ISP) 516 [(M+H)+]; p.f. 124 °C (dec.).
Ejemplo K45 Ácido [2 '-Fluoro-3- [3- (3-imidazol-1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 6- (3- imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (352 mg) . MS (ISP) 515 [(M+H)+); p.f. 50-58 °C . Ejemplo K46 Ácido {4- ( 6-Benziloxi-piridin-3-il) -2- [3- ( 3-imidazol-l-il- fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (196 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidazol-l-il-fenil) -2, 2-dimetil [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (229 mg, 0.85 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg) . MS (ISN) 602 [(M-H)"]; p.f. 79-83 °C . Ejemplo K47 Ácido (4' -Fluoro-3-{3- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil]-3-oxo-propionilamino } -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (362 mg, 1.2 mmol) y ácido 3- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H7) (300 mg, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (392 mg) . MS (ISP) 529 [(M+H)+]; p.f. 124 °C . Ejemplo K48 Ácido {2' -Fluoro-3- [3- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 6- (2-imidazol-1-il-piridin-4-il) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J 14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (103 mg) . MS (ISP) 516 [ (M+H)+] . Ejemplo K49 Ácido (4- (4-Fluoro-feniletinil) -2-{3- [3- ( 4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxopropionilamino} -fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (392 mg, 1.2 mmol) y ácido 3- [3- (4-metil-imidazol-l-il) - fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H7) (300 mg, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (407 mg) . MS (ISP) 553 [(M+H)+]; p.f. 166 °C . Ejemplo K50 Ácido { 4' -Fluoro-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino) -2 ' -metil-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-3' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G41) (158 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidaxol-l-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (186 mg, 0.69 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (168 mg) . MS (ISP) 529 [ (M+H)+] . Ejemplo K51 Ácido {4' -Fluoro-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' -metoximetoxibifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-2 ' -metoximetoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G42) (181 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidazol-l-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (221 mg) . MS (ISN) 573 [ (M-H)"] . Ejemplo K52 Ácido (2' -Fluoro-3-{3- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino} -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (362 mg, 1.2 mmol) y ácido 3- [ 3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) (300 mg, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (312 mg) . MS (ISP) 529 ( (M+H)+] . Ejemplo K53 Ácido ( 4 ' -Fluoro-3-{3- [3- (2-metil-imidazol-l-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (362 mg, 1.2 mmol) y ácido 3- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) (300 mg, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (302 mg) . S (ISP) 529 [ (M+H)+] . ^^^^s?^^g^ Ejemplo K54 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -4' - fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (302 mg, 1.0 nunol) y 6- (3-ciano-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4- ona (Ejemplo J3) (250 mg, 1.06 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (251 mg) . MS (ISP) 480 [(M+H)+]; p.f. 156-157 °C . Ejemplo K55 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-tiofen-2-il) -oxo-propionilamino] -2' - fluoro-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1.0 mmol) y 6- (3-ciano-tiofen-2-il) -2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J3) (280 mg, 1.19 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (446 mg) . MS (ISP) 480 [(M+H)+]; p.f. 63-66 °C. Ejemplo K56 Ácido {4' -Fluoro-3- [3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (159 mg) . MS (ISN) 515 [ (M-H)-] . Ejemplo K57 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' -fluoro-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de acido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo claro (239 mg) . MS (ISP) 474 [ (M+H)+] . Ejemplo K58 Ácido {2' -Fluoro-3- [3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2' -fluoro-bifenil-4-il ) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y ácido 3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (129 mg) .
-' * * • «»***^"«" MS (ISP) 517 [(M+H)+]. Ejemplo K59 Ácido (3-{3- [3- (2, 4-Dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino}-4' -fluorobifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (227 mg, 0.75 mmol) y ácido 3- [3- (2, 4-dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H9) (157 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (127 mg) . MS (ISP) 543 [ (M+H)+] . Ejemplo K60 Ácido (2-{3-[3-(2, 4-Dimetil-imidazol-1-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-4-feniletinilfenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2 ) (231 mg, 0.75 mmol) y ácido 3- [3- (2, 4-dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H9) (157 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (140 mg) . S (ISP) 549 [ (M+H)+] . ^^i Ejemplo K61 Ácido {3- [3- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -4 ' - fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (360 mg, 1.2 mmol) y ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico etil éster (Ejemplo H16) (350 mg, 1.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco-amarillo (353 mg) . MS (ISP) 489 [(M+H)+] y 491 [(M+2+H)+]; p.f. 168-169°C.
Ejemplo K62 Ácido {2' -Fluoro-3- [3- (3-nitro-fenil) -3-oxo- propionilamino] -bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 2,2-dimetil- 6- (3-nitro-fenil) - [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J12) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (113 mg) . MS (ISN) 492 [(M-H)"]; p.f. 167 °C . Ejemplo K63 Ácido { 3- [3- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4 ' -fluoro-bifenil-4-il] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3- (2- ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo (118 mg) . 5 Ejemplo K64 Ácido {3- [3- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propioonilamino] -2 ' - fluoro-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y ácido 3- (2- 10 ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (151 mg) . p.f. 190 °C (dec.) . Ejemplo K65 15 Ácido { 3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -3' - fluoro-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-3 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G38) (151 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) - 20 benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (175 mg, 0.76 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranj a (141 mg) . MS (ISP) 474 [(M+H)+]; p.f. 148-150 °C .
Ejemplo K66 Ácido {3' -Fluoro-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo- propionilamino}-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-3' -fluoro-bifenil-4-il- -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G38) (151 mg, 0.5 mmol) y 6- (3-imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja ( 150 mg) . MS (ISP) 515 [(M+H)+]; p.f. 70-83 °C . Ejemplo K67 Ácido {2- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4- feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y ácido 3-(2- ciano-piridin-4-il) -3-oxo~propiónico terc-butil éster (Ejemplo HIO) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (174 mg) . p.f. 189°C (dec.) . Ejemplo K68 Ácido {2'-Fluoro-3- [3-oxo-3- (3- [1,2, 4 ] triazol-4-il-fenil) - propionilamino } -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2' -Fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1.0 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 4] triazol-4-il-fenil) -propiónico terc-butil éster (Ejemplo Hll) (345 mg, 1.2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (207 mg) . MS (ISP) 516 [ (M+H)+] . Ejemplo K69 Ácido {3- [3- (5-Ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -2' -fluoro-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1.0 mmol) y ácido 3- (5-ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico tercbutil éster (Ejemplo H17) (276 mg, 1.1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (451 mg) . MS (ISP) 480 [(M+H)+]; p.f. 201 °C . Ejemplo K70 Ácido (3-{3-[3-(2, 4-Dimetil-imidazoi-1-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-2' -fluorobifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (333 mg, 1.1 mmol) y ácido 3- [3- (2, 4-dimetil-imidazol-l-il) -fenil] - 3-oxo-propiónico, terc-butil éster (Ejemplo H9) (314 mg, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (374 mg) . MS (ISP) 543 [(M+H)+]; p.f. 145 °C. Ejemplo K71 Ácido (2' -Fluoro-3- { 3- [3- (2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (303 mg, 1.0 mmol) y ácido 3- [3- (2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H12) (512 mg, 1.41 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (552 mg) . MS (ISN) 589 [(M-H)"]; p.f. 83-86 °C . Ejemplo K72 Ácido {3- [3- (5-Ciano-2-fluoro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2 ' -fluoro-bifenil-4-il }carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1.0 mmol) y ácido 3- (5-ciano-2-fluoro-fenil) -3-oxo-propiónico etil éster (Ejemplo H18) (362 mg, 1.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo-marrón (352 mg) . MS (ISP) 492 [(M+H)+]; p.f. 170 °C . Ejemplo K73 Ácido {3- [3- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] - 2' , 4' -difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ', 4 ' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y ácido 3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (207 mg) . MS (ISN) 491 [(M-H)-]; p.f. 160-161 °C . Ejemplo K74 Ácido {2- [3- (2-Ciano-piridin- -il) -3-oxo-propionilamino] -4-isopropil-fenil }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G47) y ácido 3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (183 mg) . MS (ISN) 421 [(M-H)"]; p.f. 163-165 °C . Ejemplo K75 Ácido (2'-Fluoro-3-{3-[2. (4-metil-imidazol-l-il) -tiazol-4-il] -3-oxo-propionilamino) -bifenil-4-il) -carbámico terc- butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2-fluoro-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0.5 mmol) y ácido 3- [2- (4-metil-imidazol-l-il) -tiazol-4-il] -3- 5 oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H20) (154 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (157 mg) . MS (ISN) 534 [(M-H)"]. Ejemplo K76 10 Ácido (4'-Fluoro-3-{3- [2- (4-metil-imidazol-l-il) -tiazol-4- il] -3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0.5 15 mmol) y ácido 3- [2- (4-metil-imidazol-l-il) -tiazol-4-il] -3- oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H20) (154 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (225 mg) . MS (ISN) 534 [ (M-H)"] . 20 Ejemplo K77 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-oxo-3- (3- [ 1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) - propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- frfl^ É¡ iÉ?-----É¡¡É.a----iL-¿-Já Á»£ j-..*--¿-..«.,--.--_.g&<--? » , .».. . . , -- ~, .. . ~. .. .. . -..*- .. - ^-s* it A ? -é.-i^6 a ^aMg 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (152 mg, 0.5 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) propiónico etil éster (Ejemplo H2) (200 mg, 0.77 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (191 mg) . MS (ISP) 516 [ (M+H)+] . Ejemplo K78 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino) -4-ciclopropil-fenil }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (92 mg) . MS (El) 419 (M+) . Ejemplo K79 Ácido {2- [3- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4-ciclopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 4- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1,3] dioxin-4-il) -piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo J16) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg) .
MS (ISP) 421 [(M+H)+]. Ejemplo K80 Ácido {4-Ciclopropil-2- [3- (3-imidazol- 1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 6- (3- imidazol-1-il-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo JIO) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (79 mg) . MS (ISP) 461 [ (M+H)+] . Ejemplo K81 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-oxo-3- (3- [1,2, 3] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (152 mg, 0.5 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H2) (200 mg, 0.77 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (107 mg) . MS (ISP) 516 [ (M+H)+] . Ejemplo K82 Ácido {4- (4-Fluoro-feniletinil) -2- [3-oxo-3- (3- [1,2, 3] triazol-1-il-fenil ) -propionilamino] -fenil } -carbámico tere- butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro- feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (163 mg, 0.5 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1- 5 il-fenil) propiónico etil éster (Ejemplo H2) (181 mg, 0.7 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (107 mg) . MS (ISP) 540 [ (M+H)+] . Ejemplo K83 10 Ácido {4' -Fluoro-3- [3- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il) -3-oxo- propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0.5 mmol) y ácido 3- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il ) -3-oxo- 15 propiónico terc-butil éster (Ejemplo H19) (235 mg, 0.8 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (162 mg) . MS (ISP) 522 [ (M+H)+] . Ejemplo K84 20 Ácido (4' -Fluoro-3-{3- [3- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3- oxo-propionilammo}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0.5 mmol) y ácido 3- [3- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H14) (190 mg, 0.63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (86 mg) . MS (ISP) 530 [(M+H)+]; p.f. 100-101 °C . Ejemplo K85 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' , 4' -difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el proaedimiento general K.
Obtenido como un aceite naranja (95 mg) . MS (ISP) 492 [(M+H)+]. Ejemplo K86 Ácido {2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-isopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G47) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (100 mg) . S ( ISP ) 422 [ (M+H ) + ] ; p . f . 179- 180 °C .
Ejemplo K87 Ácido (4' -Fluoro-3-{3- [3- (2-metilsulfanil-imidazol-1-il) - fenil] -3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico tercbutil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3- [3- (2-metilsulfanil-imidazol-l-il) -fenil] -3-oxo-propiónico tercbutil éster (Ejemplo H13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo claro (181 mg) . MS (ISP) 561 [ (M+H)+] . Ejemplo K88 Ácido (4-Isopropil-2- { 3- [3- (2-metil-imidazol-l-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-fenil) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G47) y 2,2-dimetil-6- [3- ( 2-meti1-imidazoi-1-il) -fenil] -[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (186 mg) . MS (ISP) 477 [ (M+H)+] . Ejemplo K89 Ácido (2' , 4'-Difluoro-3-{3- [3- (2-metil-imidazol-l-il-fenil] -3-oxo-propionilamino}-bifen?l-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' , 4 ' - difluoro bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y 2,2-dimetil-6-[3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1, 3] 5 dioxin-4-ona (Ejemplo J15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (145 mg) . MS (ISP) 547 [(M+H)+]. Ejemplo K90 10 Ácido {2' ,4'-Difluoro-3-[3-oxo-3- (3-[l,2,3] triazol-1-il- fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' , 4 ' - difluoro bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo 15 G43) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) - propiónico etil éster (Ejemplo H2 ) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido corno un aceite amarillo claro (164 mg) . MS (ISP) 534 [ (M+H)+] . 20 Ejemplo K91 Ácido (4' -Fluoro-3- {3- [3- (2-metil-im?dazol-1-il-fenil] -3-oxo- propionilamino } -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- -^A»-,..^ i . 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0.5 mmol) y ácido 3- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il) -3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H19) (235 mg, 0.8 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (98 mg) . MS (ISP) 522 [(M+H)4"]; p.f. 115-130 °C . Ejemplo K92 Ácido {3- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2 ' , 5 ' - ,5,-difluoro-bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' , 5 ' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G45) (160 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) (115 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia blanca amorfa (110 mg) . MS (ISN) 490 [ (M-H)-] . Ejemplo K93 Ácido {2' ,5'-Difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[l,2,3] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifeni] -4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ', 5 ' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G45) (160 mg, 0.5 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [1, 2, 3] triazol-1- ^ '-J.j.1- -a-. il-fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H2) (130 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como sustancia blanquecina amorfa (129 mg) . MS (ISN) 532 [ (M-H)-] . 5 Ejemplo K94 Ácido (2' -Fluoro-3-{3- [3- ( 3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3- oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0.5 10 mmol) y ácido 3- [3- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3-oxo- propiónico terc-butil éster (Ejemplo H14) (190 mg, 0.63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (213 mg) . MS (ISN) 528 [(M-H)-]; p.f. 158-160 °C . 15 Ejemplo K95 Ácido {2' , 3'-Difluoro-3- [3-OXO-3- (3-[l,2, 3] triazol-1-il- fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' , 3 ' - 20 difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G49) (160 mg, 0.5 mmol) y ácido 3-oxo-3- (3- [ 1, 2, 3] triazol- 1-il fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H2) (130 mg, 0.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K.
Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (166 mg) . MS (ISP) 534 [(M+H)+]. Ejemplo K96 Ácido [2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino}-4- (2, 4-difluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (2, 4-difluoro-feniletinil) -fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G35) (172 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo- 6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (126 mg, 0.55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K.
Obtenido como un aceite naranja (198 mg) . MS (ISP) 516 [ (M+H)+] . Ejemplo K97 Ácido [2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4- (2- (fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (2-fluorofeniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G34) (163 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitriio (Ejemplo J4 ) (126 mg, 0.55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (143 mg) . MS ( I SN) 496 [ (M-H ) - ] ; p . f . 21 6-217°C .
Ejemplo K98 Ácido [2- [3- (3-Ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4-fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (245 mg, 0.75 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (190 mg, 0.825 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (318 mg) . MS (ISN) 496 [ (M-H)"] . Procedimiento General M (Esquema de síntesis B) Preparación de 4, 8-dJ aril-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-onas, 4-aril-8-aroil-l, 3-dihidro-benzo [b) [1,4] diazepin-2-onas o 4-aril-8-ariletinil-l, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-onas Una suspensión del ácido {2- [3-aril-3-oxo-propionilamino] -4-aril-fenil }-carbámico terc-butil éster o ácido {2- [3-aril-3-oxo-p.:opionilamino] -4-ariletini1-fenil }-carbámico terc-butil éster (1.0 mmol) en CH2C12 (5 ml) [anisol o 1, 3-dimetoxibenceno (5 a 20 mmol) puede añadirse si es necesario] se trató con TFA (0.5-5.0 ml) a 0°C y la agitación se continuó a 23 °C hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa consunción del material de partida. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con un poco de éter, tras lo cual cristalizó. El sólido se agitó con solución sat. NaHC03, se filtró, se lavó con H20 y éter o mezclas de éter/hexano y se secó para rendir el compuesto del título, el cual si era necesario podía purificarse mediante crisalización a partir de THF/CH2Cl2/éter/hexano . Ejemplo 1 3- (7-Yodo-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido 2- { 3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-yodo-fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo Kl) (1.15 g, 2.3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (880 mg) . MS (El) 387 (M+) ; p.f. 198-200°C (dec.) Ejemplo 2 3- (4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] di-azepm-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-feniletinil-fenil} carbámico terc-butil éster (Ejemplo K2 ) (230 mg, 0.48 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (135 mg) . MS (El) 361 (M+); p.f. 245 °C (dec.) Ejemplo 3 3- (4-Oxo-7-p-toliletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (2-amino-4-p-toliletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G3) (161 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) benzonitrilo (Ejemplo J4) (183 mg, 0.6 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (228 mg) . Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 86 mg) . MS (El) 375 (M+) ; p.f. 236-239°C (dec.). Ejemplo 4 3- [7- (2-Cloro-feniletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (2-cloro feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G4 ) (172 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [ 1, 3] dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J ) (230 mg, 0.75 mmol, 75% puro) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (321 mg) . Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg) . MS (El) 395 (M+) y 397 [(M+2)+]; p.f. 239-240 °C (dec). Ej emplo 5 4- (3-Cloro-fenil) -8-feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 6- (3-cloro-fenil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J6) de conformidad con el procedimiento general K. Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (155 mg) . MS (El) : 370 (M+) Ejemplo 6 3- [7- (4-Metoxi-fenil) -4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo propionilamino] - ' -metoxi-bifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K3) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (122 mg) . MS ( I SP ) 368 [ (M+H) + ] ; p . f . 236-237 °C ( dec . ) . Ej emplo 7 3- (4-Oxo-7-tiofen-3-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] di-azepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-tiofen-3-il-fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K4) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (54 mg) . MS (El) 343 (M+) ; p.f. 238-243 °C (dec.). Ejemplo 8 3- (7-Furan-2-il-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] (1,4] diaze-pin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-ciano-fenil ) -3-oxo-propionilamino] -4-furan-2-il- fenil } carbámico terc-butil éster (Ejemplo K5) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón (73 mg) . MS (El) 327 (M+); p.f. 205-210°C (dec). Ejemplo 9 3- [7- (4-Etil-fenil) -4-oxo-4,5-dhidro-3H-benzo (b] [1,4] diazepm-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -etil-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G8) y 3- (2, 2-dimetil- 6-OXO-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -bebzonitriio (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido beige (67 mg) . MS (El) 365 (M+) ; p.f. 225-229°C (dec) . Ejemplo 10 3- (4-Oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino) -bifenil-4-il} -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K6) (268 mg, 0.59 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (188 mg) . MS (El) 337 (M+) ; p.f. 238-240 °C (dec) . Ejemplo 11 4- (3-Yodo-fenil) -8-feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2 ona Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-yodo-fenil) -3-oxo propionilamino] -4-feniletinil-fenil } carbámico terc-butil éster (Ejemplo K7) (871 mg, 1.5 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (542 mg) . MS (El) 462 (M+); p.f. 227-229°C (dec.). Ejemplo 12 8-Feniletinil-4-piridin-4-il-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2 ) y 2,2-dimetil-6-Piridin-4-il- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J9) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido marrón (50 mg) . MS (El) 337 (M+) ; p.f. 198-200°C (dec). Ejemplo 13 3- [7- (2-Metoxi-feml) -4-OXO-4, 5-dih?dro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -metoxi-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G10) y 3- (2, 2-d?metil-6-oxo-6H- [1,3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como polvo verde claro (30 mg) . MS (El) 367 (M+) Ejemplo 14 3- (7-Furan-3-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diaze-pin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-furan-3-i1-fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K9) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (73 mg) . MS (El) 327 (M+); p.f. 228-233 °C (dec.) . Ejemplo 15 3- [7- (4-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-4' -cloro-bifenil-4-il ) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G12) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo (79 mg) . MS (EI{ 371 (M+) ; p.f. 244-250°C (dec.).
Ejemplo 16 3- [7- (4-Cloro-feniletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzcnitrilo Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4- 5 cloro-feniletinil) -fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G13) (187 mg, 0.5 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo- 6H- [1, 3]dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (184 mg, 0.6 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (234 mg) se desprotegió y se cicló mediante 10 tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (93 mg) . MS (El) 395 (M+) y 397 [(M+2)+]; p.f. 237-240°C (dec). Ejemplo 17 15 8-Fenil-4-tiofen-2-il-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2- ona Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (69 mg, 0.243 mmol) y 2, 2-dimetil-6-tiofen-2-il- [ 1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo 20 Jl) (54 mg, 0.257 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón *tt?* ,. *?Hm ,L jtj^^j. ^ ...--bu . (46 mg) . MS (ISP) 319 [ (M+H)+) . Ejemplo 18 8-Feniletinil-4- (3-trifluorometil-fenil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (22-amino-4-feniletinil- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 2,2-dimetil- 6- (3-trifluorometoxi-fenil) - [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo J8) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo (157 mg) . MS (El) 404 (M+) . Ej emplo 19 4- ( 3-Cloro- fenil ) -8-fenil-l , 3-dihidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] di-azepin-2-ona Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (284 mg, 1.0 mmol) y 6- (3-Cloro-fenil) -2, 2-dimetil [ 1, 3) dioxin-4-ona (Ejemplo J6) (358 mg, 1.2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (339 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (188 mg) . MS (El) 346 (M+) y 348 [(M+2)+]; p.f. 208 °C (dec.). Ejemplo 20 3- (7-Naftalen-l-il-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-naftalen-1-il-fenil } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K10 mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (41 mg) . MS (ISP) 388 [(M+H)+]; p.f. 240-245 °C (dec.) Ejemplo 21 3- (4-Oxo-7-tiazol-2-il-etinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b} [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-tiazol-2-iletinilfenil } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo Kll) (119 mg, 0.24 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg) . MS (El) 368 (M+) ; p.f. 230 °C (dec).
Ejemplo 22 3-[4-Oxo-7-p-tolil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin 2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -metil-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G16) y 3- (2,2- dimetil-6-oxo-6H- [ 1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (76 mg) . MS (ISP) 352 [(M+H)+]; p.f. 242-245 °C (dec). Ejemplo 23 4- (3-Cloro-tiofen-2-il) -8-piridin-2-il-l , 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) - 3-oxo-propionilamino] -4-pipdin-2-ilfenil }-carbámico tercbutil éster (Ejemplo K12) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón claro (51 mg) . MS (El) 353 (M+); p.f. 220-225 °C (dec).
Ej emplo 24 3- ( 4-Oxo-7-tiofen-2-il-4 , 5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G18) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (108 mg) . MS (El) 343 (M+) ; p.f. >250 °C (dec.). Ejemplo 25 8-Yodo-4-tiofen-2-il-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4) diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gl) y 2, 2-dimetil-6-tiofen-2-il- [1, 3] dioxin-4-ona (Ejemplo Jl ) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (30 mg) . S (El) 368 (M+) ; p.f. >260 °C .
Ejemplo 26 3- (4-Oxo-7-piridin-2-iletinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2- iletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G19) (124 mg, 0.4 mmol) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) (147 mg, 0.48 mmol) de conformidad con el procedimiento general . . El material obtenido (199 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (124 mg) . MS (El) 362 (M+) ; p.f. 229-231°C (dec.). Ejemplo 27 4- (3-metoxi-fenil) -8-feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 2,2-dimetil-6- (3-metoxi-fenil) - [1, 3] d?oxin-4-ona (Ejemplo Jll) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (131 mg) .
MS (El) 366 (M+) . Ejemplo 28 3- (4-Oxo-7-piridin-2-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-piridin-2-il-fenil } carbámico terc-butil éster (Ejemplo K13) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón (29 mg) . MS (El) 338 (M+) ; p.f. 243-244 °C (dec). Ejemplo 29 8-Fenil-4-tiofen-3-il-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4) diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [3- (3-oxo-3-tiofen-3-il-propionilamino) -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K14) (110 mg, 0.25 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general Obtenido como un sólido amarillo claro (53 mg) . MS (El) 318 (M+) ; p.f. 233 °C (dec.). Ejemplo 30 3- (4-Oxo-7-m-tolil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo- propionilamino] -3' -metil-bifenil-4-il } carbámico terc-butil éster (Ejemplo K15) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (145 mg) . MS (ISP) 352 [(M+H)+]; p.f. 248-251 °C (dec). Ejemplo 31 3- [7- (3, 4-Dicloro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-3 ' , 4 ' -dicloro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G21) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K.
El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 150 mg) . MS (El) 405 (M+) ; p.f. 252-255°C (dec). Ejemplo 32 8-Fenil-4- ( 3-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (284 mg, 1.0 mmol) y 2, 2-dimetil- 6- (3-trifluorometil-fenil) -[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J5) (408 mg, 1.2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (392 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (238 mg) . MS (El) 380 (M+) ; p.f. 210 °C (dec). Ejemplo 33 3- [7- (2-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-2 ' -cloro-bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G22) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo blanco (43 mg) . MS (ISP) 372 [(M+H)"]; p.f. 240-244 °C (dec). Ejemplo 34 4- (3-Cloro-tiofen-2-il)-8-o-tolil-l-3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -2 ' -metilbifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K16) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (60 mg) . MS (ISP) 366 (M+) y 368 [(M+2)+]; p.f. 247-248 °C (dec). Ejemplo 35 8-Benzoil-4- (3-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4-benzoil-2- [3- (3- cloro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K17) (193 mg, 0.39 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 93 mg) . MS (El) 374 (M+) y 376 [ (M+2)+]; p.f. 199-202 °C (dec.) .
Ejemplo 36 3- (7-Benzoil-4-oxo-4, 5-dihiaro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2- il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {4-benzoil-2- [3- (3-ciano fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil }carbámico terc-butil éster (Ejemplo K18) (263 mg, 0.54 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (77 mg) . MS (El) 365 (M+) ; p.f. 207 °C (dec). &#*.**&&- _? Ej emplo 37 8-Benzoil-4-tiofen-2-il-l , 3-dihidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [4-benzoil-2- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K19) (54 mg, 0.12 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C1, de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (8 mg) . MS (El) 346 (M+) . Ejemplo 38 4- (3-Cloro-tiofen-2-il) -8-fenil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino) -bifenil-4-il } carbámico terc-butil éster (Ejemplo K20) (100 mg, 0.21 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg) . MS (El) 352 (M+) y 354 [(M+2)+]; p.f. 228 °C (dec). Ejemplo 39 3-[7- (3-Metoxi-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- ( 3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino) -3' -metoxi-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K21) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un polvo amarillo claro (118 mg) . MS (ISP) 368 [(M+H)+]; p.f. 240-243 °C (dec). Ejemplo 40 3- (4-Oxo-7-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) di-azepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-3-il-fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G26) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un polvo beige (161 mg) . MS (El) 338 (M+) ; p.f. 210-214 °C (dec). Ejemplo 41 8- (6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -4-tiofen-2-il-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [5- ( 6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin 3-il) -2- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K22) (127 mg, 0.28 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C1, de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg) . MS (ISP) 336 [(M+H)+]; p.f. >250 °C . Ejemplo 42 8- (6-Benziloxi-piridin-3-il) -4- (3-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (6-benziloxi-piridin-3-il) -2 [3-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil) propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K23) (198 mg, 0.33 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg) . MS (ISP) 488 [(M+H)+]; p.f. 195 °C (dec). Ejemplo 43 3- [4-Oxo-7- (4-trifluorometoxi-fenil ) -4, 5-dihidro-3H benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4 ' -trifluorometoxibifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K24) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (23 mg) . S (El) 421 (M+) ; p.f. 237-241 °C (dec).
Ejemplo 44 3- (4-Oxo-7-piridin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-4-il- fenil) carbámico terc-butil éster (Ejemplo G28) y 3- (2, 2- dimetil-6-oxo-6H- [1, 3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como a sólido rojo pardo (25 mg) . MS (El) 338 (M+) ; p.f. >200 °C (dec). Ejemplo 45 3- [7- (1-Bencenosulfonil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [4-oxo-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo [preparado a partir de ácido 4-{4-terc-butoxicarbonilamino-3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil}-3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1.23 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón -»** A -< fa (309 mg) ] (56 mg, 0.164 mmol) y bencenosulfonil cloruro (0.164 minol) en THF (2 ml) a 23°C. Obtenido como un sólido marrón (40 mg) . MS (ISP) 483 [(M+H)+]; p.f. 92-95°C (dec.). Ejemplo 46 3- [7- (1-Metanosulfonil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [4-oxo-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo [preparado a partir de ácido 4-{4-terc-butoxicarbonilamino-3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil }-3, 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1.23 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (309 mg) ) (60 mg, 0.175 mmol), metanosulfonil cloruro (0.014 ml, 0.175 mmol) y Et3N (0.025 ml, 0.175 mmol) en THF (3 ml) a 23 °C . Obtenido como un sólido color naranja (35 mg) . S ( I SP ) 421 [ (M+H ) + ] ; p . f . 211 -213 °C ( dec ) .
Ejemplo 47 3- [7- (l-Acetil-1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -4-oxo-4, 5- dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- 4-oxo-7- (1, 2, 3, 6- 5 tetrahidro-piridin-4-il) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo [preparado a partir de 4-{4- terc-butoxi-carbonilamino-3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo- propionilamino] -fenil} -3, 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico ácido terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1.23 10 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general u. Obtenido como un sólido marrón (309 mg) ] (54 mg, 0.158 inmol) y Ac-0 (0.017 ml, 0.173 mmol) en THF (3 ml) a 23 °C. Obtenido como un sólido color naranja ( 65 mg) . 15 MS (El) 384 (M+) ; p.f. 220-222 °C (dec). Ejemplo 48 8 (6-Benziloxi-piridin-3-il) -4- (3-cloro-tiofen-2-il ) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { - (6-benziloxi-piridin-3- 20 il) -2- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -fenil}- carbámico terc-butil éster (Ejemplo K26) (172 mg, 0.3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo ^^Mi. (38 mg) . MS (ISP) 460 [ (M+H)+]; p.f. 213-215 °C (dec) . Ejemplo 49 3- [7- (4-Metoxi-feniletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- (7-yodo-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo (Ejemplo 1) (290 mg, 0.75 mmol) y 4-metoxi-fenilacetileno (350 mg, 1.57 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (172 mg) . MS (El) 391 (M+) ; p.f. 234-235 °C (dec). Ejemplo 50 3- (4-oxo-7-tiofen-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de 3- (7-yodo-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo (Ejemplo 50) (185 mg, 0.48 mmol) y 2-etiniltiofeno (78 mg, 0.72 mmol) [preparado a partir de 2-tiofenocarboxaldehído de conformidad con J. Org. Chem. 1982, 47, 2201-2204] de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (146 mg) . MS (El) 367 (M+) ; p.f. 235-238°C (dec) . ------- .. .¿,^.^..^1.!-. fa ^A..
Ej emplo 51 3- [ 7- (2 , 3-Difluoro-fenil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino) -2 ' , 3 ' -difluoro-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K8 ) (35 mg, 0.07 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el~procedimiento general M. Obtenido como un sólido gris (23 mg) . MS (ISP) 374 [(M+H)+]; p.f. 240 °C . Ejemplo 52 4- (3-Imidazol-l-il-fenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-feniletinilfenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K27) (170 mg, 0.33 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (64 mg) . MS (El) 402 (M+) ; p.f. 193-196 °C . Ejemplo 53 3- (7-Benzofuran-2-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 4-benzofuran-2-il-2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K28) (255 mg, 0.51 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (260 mg) . MS (El) 377 (M+) ; p.f. >250 °C. Ejemplo 54 3- (7-Bisfenil-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] di- azepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] - [1, 1 ' ; 4 ' , 1' ' ] terfenil-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K29) (135 mg, 0.25 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg) . MS (El) 413 (M+) ; p.f. 251-253 °C. Ejemplo 55 3- [4-oxo-7- (4-trifluorometoxi-feniletinil) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido [2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo propionilamino] -4- (4-trifluorometoxifeniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K30) (170 mg, 0.3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (112 mg) . MS (El) 445 (M+) ; p.f. 239-241 °C . Ejemplo 56 4- (3-Nitro-fenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2- [3- (3-nitro-fenil) -3-oxo-propionilammo] -4-feniletinil-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K31) (970 mg, 1.94 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general u. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 631 mg) . MS (El) 381 (M+) ; p.f. 228-229 °C . Ej emplo 57 3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepm-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4 ' -fluoro-bifenil-4-il } carbámico tercbutil éster (Ejemplo K32) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido color naranja (141 mg) . S (El) 355 (Mt) .
Ejemplo 58 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro benzo [b] [1, ] diazopin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (4-fluoro-feniletinil) -2- [3- (3-imidazoi-1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K33) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (89 mg) . MS (El) 420 (M+) ; p.f. 216-218 °C . Ejemplo 59 4- (3-Imidazol-l-il-fenil) -8-fenil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }carbámico tercbutil éster (Ejemplo K34) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (125 mg) . MS (El) 378 (M+) ; p.f. 201-205 °C. Ejemplo 60 8- (4-Fluoro-fenil) -4- (3-imidazol-l-?l-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4 ' -fluoro-3- [3- (3-imidazol- 1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K35) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido color naranja (261 mg) . MS (El) 396 (M+) . Ejemplo 61 4- (3-Imidazol-l-il-fenil) -8- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (3-amino-4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K36) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg) . MS ( E l ) 408 (M+ ) ; p . f . 207-208 °C . Ej emplo 62 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3- [1,2, 4] triazol-1-il-fenil) 1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (4-fluoro-feniletinil) -2- [3-oxo-3- (3- [1, 2, 4] t iazol-1-il-fenil) propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K37) mediante tratamiento con TFA en CH3C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo ( 156 mg) .
MS (El) 421 (M+) ; p.f. 217-218 °C. Ejemplo 63 8- (2-Fluoro-feniletinil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1,3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (2-fluoro-feniletinil) -2- [3- (3-imidazol-1-il-feni] ) -3-oxopropionilamino] -fenil } - carbámico terc-butil éster (Ejemplo K38) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (99 mg) . MS ( E l ) 420 (M+ ) ; p . f . 201 -203 °C . Ej emplo 64 8- (4-Fluoro-fenil)-4- (3- [1, 2, 4 ] triazol-1-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4) diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4 ' -fluoro-3- [3-oxo-3- (3- [1, 2, 4] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifeni1-4-i1 } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K39) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (115 mg) . MS ( E l ) 397 (M+ ) ; p . f . 241 -245 °C .
Ej emplo 65 3- [ 7- ( 4-Ciano-fenil ) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 4 ' -ciano-3- [3- (3-ciano- fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }carbámico tercbutil éster (Ejemplo K40) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (102 mg) . MS (El) 362 (M+) ; p.f. 240 °C (dec.). Ejemplo 66 4- [2- (3-Imidazol-l-il-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-7-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 4 ' -ciano-3- [3- (3-imidazol-l il-fenil) -3-oxo-propionilamino) -bifenil-4-il} -carbámico terc- butil éster (Ejemplo K41) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (128 mg) . MS (El) 403 (M+); p.f. 209-213°C (dec). Ejemplo 67 8- (4-Fluoro-fenil)-4- (3-nitro-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4 ' -fluoro-3- [3- (3- nitro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il} carbámico terc-butil éster (Ejemplo K42) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (719 mg) . MS ( ISP ) 376 [ (M+H ) + ] ; p . f . 220-22 6 °C ( dec ) . 5 Ej emplo 68 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (4-fluoro-feniletinil) -2- [3- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] - 10 fenil} -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K43) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (189 mg) . MS (ISP) 422 [(M+H)+]; p.f. 206 °C (dec.). 15 Ejemplo 69 8- (4-Fluoro-fenil) -4- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -1,3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { ' -fluoro-3- [3- (2-imidazol- l-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il }- 20 carbámico terc-butil éster (Ejemplo K43) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (209 mg) .
MS (ISP) 398 [(M+H)+]; p.f. 213 °C (dec.). Ejemplo 70 4- (3-Amino-fenil) -8- (4-flucro-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de 8- (4-fluoro-fenil) -4- (3-nitro-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona (Ejemplo 67) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a) .
Obtenido como un sólido amarillo claro (16 mg) . MS (ISP) 346 [(M+H)+]; p.f. 210-217 °C (dec). Ejemplo 71 8- (2-Fluoro-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2¿-fluoro-3- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il } carbámico tercbutil éster (Ejemplo K45) mediante tratamiento con TFA en CH2Cl2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (176 mg) . MS (ISP) 397 [(M+H)+]; p.f. 179-182 °C . Ejemplo 72 N-{3-[7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil } -acetamida Preparado a partir de 4- (3-amino-fenil) -8- (4-fluoro- fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 70) mediante tratamiento con Ac20 en HOAc a 80°C. Obtenido como un sólido amarillo claro (9 mg) . MS (El) 387 (M+) . Ejemplo 73 N-{3- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil } -metañosulfonamida Preparado a partir de 4- (3-amino-fenil) -8- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 70) mediante tratamiento con metanosulfonil cloruro y Et3N en THF a 23 °C . Obtenido tomo un sólido amarillo claro (24 mg) .
MS (ISP) 424 [(M+H)4"]; p.f. 232-235 °C . Ejemplo 74 8- (6-Benziloxi-piridin-3-il) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { - ( 6-benziloxi-piridin-3-il) -2- [3- (3-imidazol-l-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K46) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (75 mg) . MS (ISP) 486 [(M+H)4]; p.f. 225-231 °C.
Ejemplo 75 4- (3-Imidazol-l-il-fenil) -8- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) - 1-3-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona Preparado a partir de 8- (6-benziloxi-piridin-3-il) -4- (3-imidazol-1-il-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona (Ejemplo 74) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (17 mg) . MS (ISP) 396[ (M+H)+] . Ejemplo 76 8- (4-Fluoro-fen?l) -4- [3- ( 4-metil-imidazol-1-il) -fenil] -1, 3-di idrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4 ' -fluoro-3- { 3- [3- (4-metil-Imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino } -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K47) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (196 mg) . MS (El) 410 (M+) ; p.f. 215 °C. Ejemplo 77 8- (2-Fluoro-fenil) -4- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) -1 , 3-dihidrobenzo [b] (1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2 ' -fluoro-3- [3- (2-imidazol-1-il-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il}- carbámico terc-butil éster (Ejemplo K48) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (32 mg) . MS (El) 397 (M+) . 5 Ejemplo 78 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil) - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4- (4-fluoro-feniletinil) -2- [3- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil) -3-oxo-propionilamino}- 10 fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K49) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (122 mg) . MS (El) 434 (M+) ; p.f. 210 °C . 15 Ejemplo 79 8- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1,3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4 ' -fluoro-3- [3- (3-imidazol- 1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' -metil-bifenil-4-il }- 20 carbámico terc-butil ester (Ejemplo K50) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (82 mg) . -»»><»^aMhJMMBÍt-J. --. ^.-- -- -A-- á».-M--?»J. . --»---. .. ------ ; ..„- , . ¡ - i---,»..*».».. . ,.>-------„-- .. - -a., .-» «. ahujfc. i i t ¿jaBanaj-fcan- MS (El) 410 (M+) ; p.f. 170-172 °C . Ejemplo 80 8- (4-Fluoro-2-hidroxi-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { ' -fluoro-3- [3- (3-imidazol- 1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2 'metoximetoxi-bifenil-4- il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K51) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (13 mg) . MS (ISP) 413 [(M+H)4]; p.f. 220°C. Ejemplo 81 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- ( 2-metil-imidazol-1-il) -fenil] -1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2 ' -fluoro-3- { 3- [3- (2-metil imidazol-1-il) -fenil] -3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K52) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (174 mg) . MS (ISP) 411 [(M+H)+]; p.f. 187°C.
Ejemplo 82 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4 ' -fluoro-3- { 3- [3- (2-metil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K53) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (178 mg) . MS (ISP) 411 [(M+H)4]; p.f. 227 °C . Ejemplo 83 2- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -tiofeno-3-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-tiofen-2-il) -3-oxo-propionilamino] -4' -fluorobifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K54) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (209 mg) . MS (El) 361 (M+) ; p.f. 239-240 °C. Ejemplo 84 2- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -tiofeno-3-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-tiofen-2-il) - 3-oxo-propionilamino] -2' -fluorobifenil-4-il }-carbámico tercbutil éster (Ejemplo K55) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (258 mg) . MS (El) 361 (M+) ; p.f. 238-240 °C. Ejemplo 85 8- (4-Fluoro-fenil) -4- (3-tetrazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4 ' -fluoro-3- [3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K56) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (54 mg) . MS (El) 398 (M+) . Ejemplo 86 3-[7- (2-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -2 ' -fluoro-bifenil-4-il Jcarbámico tercbutil éster (Ejemplo K57) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (128 mg) .
MS (Eli 355 (M+) . Ejemplo 87 8- (4-Fluoro-feniletinil) -4- (3-tetrazol-l-il-fenil) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [2-amino-4- (4- fluoro-feniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y ácido 3-oxo-3- (3-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo beige (5.5 mg) . MS (El) 422 (M+) . Ejemplo 88 8- (2-Fluoro-fenil) -4- (3-tetrazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2 ' -fluoro-3- [3-oxo-3- (3-tetrazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K58) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (31 mg) . MS ( E l ) 398 (M+ ) ; p . f . 179- 180 °C .
Ejemplo 89 4- [3- (2,4-Dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -8- (4-fluoro-fenil) - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (3- { 3- [3- (2, 4-dimetil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino) -4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K59) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (54 mg) . MS (El) 424 (M+) ; p.f. 188 °C. Ejemplo 90 4- [3- (2, 4-Dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -8-feniletinil-1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4) diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2- { 3- [3- (2, 4-dimetil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino} -4-feniletinil-fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K60) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg) . MS (El) 430 (M+) ; p.f. 134 °C (dec). Ejemplo 91 4- (3-Cloro-tiofen-2-il) -8- (4-fluoro-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-cloro-tiofen-2-?l) - 3-oxo-propionilamino] -4' -fluorobifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K61) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (232 mg) . MS (El) 370 (M+); p.f. 255-256 °C . Ejemplo 92 3- [7- (2-Fluoro- 6-metoxi-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, ] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido (3-amino-2' -fluoro-6' -metoxi-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G44) y 3- (2, 2-dimetil-6-oxo-6H- [1,3] dioxin-4-il) -benzonitrilo (Ejemplo J4 ) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (47 mg) . MS (El) 385 (M+) . Ejemplo 93 8- (2-Fluoro-fenil) -4- (3-nitro-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2' -fluoro-3- [3- (3-nítro-fenil) -3-oxo-propionilamino] -bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K62) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo claro (62 mg) . MS (El) 375 (M+) . Ejemplo 94 4- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4' -fluoro-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K63) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido color naranja (23 mg) . MS (El) 356 (M+) . Ejemplo 95 4- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carbon?trilo Preparado a partir de ácido { 3- (3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -2' -fluoro-bifenil-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K64) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M.
Ob-tenido como un sólido verde (40 mg) . S (El) 356 (M+) .
Ejemplo 96 3-[7- (3-Fluoro-fenil) -4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {3- [3- (3-ciano-fenil)-3-oxo propionilamino] -3' -fluoro-bifenil-4-ill-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K65) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg) . MS (El) 355 (M+) ; p.f. 232-235 °C . Ejemplo 97 8- (3-Fluoro-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 3' -f luoro-3- [3- (3-imidazol-1-il-fenil) 3-oxo-propionilamino] bif enil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K66) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (69 mg) . MS (El) 396 (M+) ; p.f. 200-201 °C . Ejemplo 98 4- (4-oxo-7-feniletinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -piridina-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido {2- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3 -oxo-propioni lamino] -4-f eniletinil fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K67) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo (10 mg) . MS (El) 362 (M+) . Ejemplo 99 8-(2-Fluoro-fenil)-4- (3- [1, 2, 4 ] triazol-4-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2 ' -fluoro-3- [3-oxo-3- (3- [1, 2, 4) triazol-4-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K68) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (79 mg) . MS (El) 397 (M+) ; p.f. 198 °C . Ejemplo 100 5- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-il] -tiofeno-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (5-ciano-tiofen-2-il) - 3-oxo-propionilamino] -2 ' -fluorobifenil-4-il } -carbámico tercbutil éster (Ejemplo K69) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (263 mg) . S ( E l ) 361 (M+ ) ; p . f . >250 °C .
Ejemplo 101 4- [3- (2, 4-Dimetil-imidazol-l-il) -fenil] -8- (2-fluoro-fenil) - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (3- { 3- [3- (2, 4-dimetil- imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino } -2 ' fluoro-bifenil- 4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K70) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg) . MS (El) 424 (M+) ; p.f. 92 °C . Ejemplo 102 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- (2-metoximetilsulfanil-imidazol-1- il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona . Preparado a partir de ácido (2' -fluoro-3- (3- [3- (2- metoxi metilsulfanil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxo-propionil- amino}-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K71) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg) . MS (El) 472 (M+) ; p.f. 189-190 °C . Ejemplo 103 4-Fluoro-3- [7- (2-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (5-ciano-2-fluoro- fenil) -3-oxo-propionilamino] -2' -fluorobifeni1-4-il } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K72) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg) . MS (El) 373 (M+) ; p.f. 239 °C. Ejemplo 104 4- [7- (2, 4-Difluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -2' , 4' -difluorobifenil-4-il }-carbámico-terc-butil éster (Ejemplo K73) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (24 mg) . MS (ISP) 375 [(M+H)+]; p.f. 250-253 °C Ejemplo 105 4- (7-Isopropil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin- 2-il) -piridina-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido {2- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4-isopropil-fenil } carb' amico terc-butil éster (Ejemplo K74) mediante tratamiento con TFA en CHC12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo (33 mg) . S (ISP) 305 [(M+H)4"]; p.f. 173-178 °C . ^^^^^6^^^?^A^*^^^^^^a^^^H^^^^ ¿? á, ?. & Ejemplo 106 8 (2-Fluoro-fenil)-4-[2- ( 4-metil-i idazol-1-il) -tiazol-4-il] - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2' -fluoro-3- { 3- [2- (4-metil-imidazol-1-il) -tiazol-4-il] -3-oxopropionilamino } -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K75) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (75 mg) . MS (ISP) 418 [(M+H)+; p.f. 229°C Ejemplo 107 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [2- (4-metil-imidazol-1-il) -tiazol-4-il] - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-3- {3- [2- (4-metil-imidazol-1-il) -tiazol-4-il] -3-oxopropionilamino } -bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K76) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (101 mg) . MS (ISP) 418 [(M+H) ]; p.f. 229 °C . Ejemplo 108 3- (4-Oxo-7-fenetil-4,5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2- il) -benzonitrilo Preparado a partir de 3- (4-oxo-7-feniletinil-4, 5- dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) benzonitrilo (Ejemplo 2) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (156 mg) . MS (El) 365 (M+) ; p.f. 212-214 °C. Ejemplo 109 3- (4-Oxo-7-stiril-4, 5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2- il) -benzonitrilo Preparado a partir de 3- (4-oxo-7-feniletinil-4, 5- dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) benzonitrilo (Ejemplo 2) mediante hidrogenación catalítica con catalizador Lindiar en presencia de 10 eq. de ciclohexeno de conformidad con el procedimiento general G (método a) . Obtenido como un sólido amarillo claro (159 mg) . MS (El) 363 (M+) ; p.f. 185-188 °C. Ejemplo 110 8- (2-Fluoro-fenil)-4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -1, 3- dihidro-benzo [b) [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2' -fluoro-3- [3-oxo-3- (3 [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il }- carbámico terc-butil éster (Ejemplo K77) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg) . MS (El) 397 (M+) ; p.f. 209-212 °C . Ejemplo 111 3- (7-Ciclopropil-4-Oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de éster {2- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino] -4-ciclopropil-fenil } -carbámico ácido terc-butil (Ejemplo K78) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo claro (44 mg) . MS (ISP) 302 [(M+H)+); p.f. 204-209 °C . Ejemplo 112 4- (7-Ciclopropil-4-Oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2-il) -piridina-2-carbonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (2-ciano-piridin-4-il) -3-oxo-propionilamino] -4-ciclopropilfenil ) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K79) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo claro (88 mg) . S (ISP) 303 [(M+H)4]; p.f. 227-230 °C .
Ejemplo 113 8-Ciclopropil-4- (3-imidazol-l-il-fenil-l, 3-dihidro-benzo [b) [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {4-ciclopropil-2- [3- (3-imidazol-1-il-fenil) -3-oxo-propionilamino] -fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K80) mediante tratamiento con TEA. en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (41 mg) . MS (ISP) 303 [(M+H)+); p.f. 198-200 °C. Ejemplo 114 8- (4-Fluoro- fenil) -4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-f enil) -1, 3-dihidro-benzo [b) [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3- [3-oxo-3- (3- [1,2, 3]-triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il} -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K81) mediante tratamiento con TE en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (29 mg) . MS (El) 397 (M+) ; p.f. 218-220 °C . Ejemplo 115 8- (4-Fluoro-f eniletinil) -4- (3- [1,2, 3] triazol-1-il-f enil) -1, 3-dihidrobenzo [b) [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4- (4-f luoro-feniletinil) -2- [3-OXO-3- (3 [1,2, 3] triazol- 1-il- fenil) - propionilamino] -fenil }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K82) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (53 mg) . 5 MS (El) 421 (M+) ; p.f. 246-248 °C . Ejemplo 116 8- (4-Fluoro-fenil) -4- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 4' -fluoro-3- [3- (2- 10 imidazol-l-il-tiazol-4-il) -3-oxopropionilamino] -bifenil-4- il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K83) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro ( 64 mg) . 15 MS (ISP) 404 [(M+H)4]; p.f. 214 °C . Ejemplo 117 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- ( 3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -1,3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-3- { 3- [3- (3- 20 metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3-oxopropionilamino } -bifenil-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K84) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (33 mg) . S (El) 411 (M)+; p.f. >250 °C. Ejemplo 118 3- [7- (2, 4-Difluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 3- [3- (3-ciano-fenil) -3- oxopropionilamino}-2' , 4' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K85) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (37 mg) . MS (ISP) 374 [ (M+H)+] . Ejemplo 119 3- (7-Isopropil-4-Oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de ácido { 2- [3- (3-ciano-fenil) -3- oxo-propionilamino] -4-isopropil-fenil } -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K86) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (25 mg) . MS (ISP) 304 [ (M+H)+) . Ejemplo 120 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (2-metilsulfanil-imidazol-1-il) - fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4' -fluoro-3- { 3- [3- (2- metilsulfanil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxopropionilamino} - bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K87) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (104 mg) . MS (ISP) 443 [ (M+H)4] . Ejemplo 121 8-Isopropil-4- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -1, 3-dihidro- benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (4-isopropil-2- { 3- [3- (2- metil-imidazol-1-il) -fenil] -3-oxopropionilamino} -fenil) - carbámico terc-butil éster (Ejemplo K88) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (94 mg) . MS (ISP) 359 [ (M+H)+] . Ejemplo 122 8- (2, 4-Difluoro-fenil) -4- [3- (2-metil-imidazol-1-il) -fenil] - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2' , 4' -difluoro-3- { 3- [3- (2-metil-imidazol-1-il-fenil] -3-oxopropionilamino } -bifeni1-4- il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K89) mediante tratamiento con TFA en CH2CI2 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (71 mg) . MS (ISP) 429 [ (M+H)+] . Ejemplo 123 8-(2,4-Difluoro-fenil)-4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil ) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [ 2 ' , 4 ' -difluoro-3- [3-oxo- 3- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K90) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (78 mg) . MS (ISP) 416 [(M+H)4]. Ejemplo 124 8- (2-Fluoro-fenil) -4- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il) -1,3-dihidro-benzo [b] [1,4) diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido [ 2 ' -fluoro-3- [3- (2-imidazol-l-il-tiazol-4-il) -3-oxo-propionilamino] -bifeni1-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K91) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (46 mg) . S ( ISP) 404 [ (M+H) +] ; p . f . 194 - 197 °C .
Ejemplo 125 3- [7- (2, 5-Difluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] - [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido {3- [3- (3-ciano-fenil) -3-oxo-propionilamino}-2' , 5' -difluoro-bifenil-4-il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K92) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (49 mg) . MS (El) 373 (M)+; p.f. 247 °C. Ejemplo 126 8- (2, 5-Difluoro-fenil) -4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2' , 5' -difluoro-3- [3-oxo-3-(3-[l,2,3] triazol-1-i1-fenil) -propionilamino] -bifeni1-4-il }-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K93) mediante tratamiento con TFA en CH2C1 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (67 mg) . MS (El) 415 (M+) ; p.f. 231 °C . Ejemplo 127 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido (2' -fluoro-3- { 3- [3- (3- íii,-,la.-?*3Í- **?k., ' ... y^^?- metil-isoxazol-5-il) -fenil] -3-oxopropionilamino} -bifeni1-4- il) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K94) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo 5 claro (100 mg) . MS (El) 411 (M+) ; p.f. 222-224 °C . Ejemplo 128 7-Metil-4- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -8-feniletinil- 1, 3-dihidrobenzo [b) [1, 4] diazepin-2-ona 10 Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil- fenil) -carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (620 mg, 2.0 mmol) y ácido 3- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -3- oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H21) (1.26 g, 4.2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El 15 material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (81 mg) . MS (ISP) 417,2 [(M+H) ]; p.f. 202-205 °C . 20 Ejemplo 129 8- (2, 3-Di fluoro-fenil) -4- (3- [ 1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de ácido { 2' , 3' -difluoro-3- [3-oxo- d^^É- -i?tt 3- (3- [1,2, 3] triazol-1-il-fenil) -propionilamino] -bifenil-4- il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K95) (118 mg, 0.22 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg) . p.f. 230 °C. Ejemplo 130 3- [7- (2, 4-Difluoro-feniletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido [2- [3- (3-ciano-fenil) -3- oxo-propionilamino}-4- (2, 4-difluorofeniletinil) -fenil] - carbámico terc-butil éster (Ejemplo K96) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (87 mg) . MS (El ) 397 (M) + ; p . f . 240-24 6 °C . Ej emplo 131 3- [7- (2-Fluoro-feniletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-?l] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido [2- [3- (3-ciano-fenil) -3- oxo-propionilamino}-4- (2-fluorofeniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K97) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M.
Obtenido como un sólido amarillo (82 mg) . MS (El) 379 (M)+; p.f. 213-214 °C. Ejemplo 132 8-Feniletinil-4- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0.5 mmol) y trimetilsililacetileno (0.4 ml, 1.0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (102 mg) . MS (El) 432 (M+); p.f. 169-171 °C (dec.). Ejemplo 133 4- (3-Etinil-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Preparado a partir de 8-feniletinil-4- (3- trimetilsilaniletinil-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (63 mg, 0.146 mmol) mediante tratamiento con ÍN NaOH (3 gotas) en MeOH (3 ml) y THF (0.5 ml) a 23 °C durante 2 h. Obtenido como un sólido marrón (31 mg) . MS (ISP) 361 [(M+H)4]; p.f. >250 °C (dec). Ejemplo 134 3- [7- (3-Hidroxi-3-metil-but-l-inil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H- benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (194 mg, 0.5 mmol) y 2-metil-3-butin-2-ol (105 mg, 1.25 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (147 mg) . MS (El) 343 (M+); p.f. 243 °C. Ejemplo 135 3- [7- (1-Hidroxi-ciclohexiletinil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (308 mg, 0.80 mmol) y 1-etinil-l-ciclohexanol (248 mg, 2.00 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido beige (262 mg) . MS (ISP) 384 [(M+H)+]; p.f. 196 °C. Ejemplo 136 3- (7-Ciclohex-l-eniletinil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il) -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [7- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -4- oxo-4, 5-dihidro-3h-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il] benzonitrilo (Ejemplo 135) (50 mg, 0.13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (22 mg) . MS (El) 365 (M+); p.f. 228 °C. Ejemplo 137 3- [7- (3-Metil-but-3-en-l-inil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [7- (3-hidroxi-3-metil-but-l- inil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 134) (50 mg, 0.15 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido arenoso (33 mg) . MS (ISP) 326 [(M+H)+]; p.f. 231 °C . Ejemplo 138 3- (7- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-iletinil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [7- (4-hidroxi-tetrahidro-piran--4-iletinil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo [preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (E] emplo 11) (387 mg, 1.0 mmol) y 4-etinil-tetrahidro-piran-4-ol [CAS-No. 57385-16-7] (315 mg, 2.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (296 mg) ] (50 mg, 0.13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (16 mg) . MS (El) 367 (M+); p.f. 238 °C. Ejemplo 139 4- [2- (3-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-7-iletinil] -3, 6dihidro-2H-piridina-l-carboxílico ácido terc-butil éster Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (1.16 g, 3.0 mmol) y ácido 4-etinil-3, 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster (CAS-No. 177984-28-0) (0.93 g, 4.5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (620 mg) . MS (ISP) 467 [(M+H)+]; p.f. 239 °C. Ejemplo 140 3- [4-Oxo-7- (1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-iletinil) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido 4- [2- (3-ciano-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-7-iletinil] -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo 139) (573 mg, 1.13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (434 mg) . -t i*., * ..i-- & .^aí iMÚ^ MS (ISP) 367 [(M+H)+]; p.f. 184 °C. Ejemplo 141 3- [7- (l-Acetil-1,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-iletinil) -4-oxo- -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [4-oxo-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-iletinil) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0.15 mmol) mediante tratamiento con Ac20 (0.017 ml, 0.165 mmol) en THF (3 ml) a 23 °C durante 1 h. Obtenido como un sólido arenoso (59 mg) . MS (ISP) 409 [(M+H)+]; p.f. 203 °C.
Ejemplo 142 3- [7- (1-Metanosulfonil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-iletinil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [4-oxo-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-iletinil) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0.15 mmol) mediante tratamiento con metanosulfonil cloruro (0.012 ml, 0.15 mmol) y Et3N (0.021 ml, 0.15 mmol) en THF (3 ml) a 23 °C durante 23 h. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg) . S (El) 444 (M+) ; p.f. 235 °C.
Ejemplo 143 3- {7- [1- (2, 2-Dimetil-propionil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4- iletinil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2- il } -benzonitrilo Preparado a partir de 3- [4-oxo-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidro- piridin-4-iletinil) -4, 5-dih?dro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin- 2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0.15 mmol) mediante tratamiento con pivaloil cloruro (0.02 ml, 0.165 mmol) y Et3N (0.021 ml, 0.15 mmol) en THF (3 ml) a 23 °C durante 19 h. Obtenido como un sólido arenoso (26 mg) . MS (ISP) 451 [(M+H)+]; p.f. 219 °C. Ejemplo 144 3- [4-Oxo-7- (3-oxo-ciclohex-l-eniletinil) -4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2~il] -benzonitrilo Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1,3 dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (500 mg, 1.29 mmol) y 3-etinil-ciclohex-2~enona [CAS-No 124267-26-1] (310 mg, 2.58 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (346 mg) . MS (El) 379 (M+) ; p.f. 110 °C . Ejemplo 145 3- [7- (4-Fluoro-feniletin?l) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo Preparado a partir de ácido [2- [3- (3-ciano-fenil) -3- oxo-propionilamino}-4- (4-fluorofeniletinil) -fenil] -carbámico terc-butil éster (Ejemplo K98) (307 mg, 0.62 mmol) 5 mediante tratamiento con TFA en CH2C12 de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido quebradizo (146 mg) . MS (El) 379 (M+); p.f. 245-246 °C . Los siguientes ejemplos se refieren a la 10 carbonilación catalizada por paladio de 4- (3-yodofenil) -8- feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona en presencia de aminas secundarias, que producen directamente las correspondientes amidas tal y como se muestra en el esquema de síntesis H. 15 Procedimiento general N Preparación de 4- [3- (Amino-4-carbonil) -fenil] -8- fenil-etinil-1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onas mediante aminación carbonilativa catalizada por paladio de 4- (3-Yodofenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo [b] [1,4] 20 diazepin-2-ona. Una solución de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil-l, 3- dihidro benzo [b] [1,4) diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (1.0 mmol), la amina secundaria (5.0 mmol), PPh3 (6 mol%) o dppp (3 ?^^ ^^^ Í—A?.U.-*-** ^^^^ mol%), Pd(OAc)2 (3 mol%) y Et3N (2.0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 23 °C bajo atmósfera de CO hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina el consumo completo del yoduro. Tras la dilución con EtOAc, lavado con solución sat. de NaHC03 y solución salina, las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04. La eliminación del solvente dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título. Ejemplo 146 4- [3- (Morfolina-4-carbonil) -fenil] -8-feniletinil-l, 3-dihidrobenzo [b] [1,4 ] diazepin-2-ona Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil-1,3 dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (471 mg, 1.02 mmol) y morfolina (0.44 ml, 5.09 mmol) de conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (324 mg) . MS (ISP) 450 [(M+H)+]; p.f. 142-145 °C (dec.). Ejemplo 147 4- [3- (4-Metil-piperacina-l-carbonil) -fenil] -8-feniletinil-1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona Preparado a partir de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil-1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0.5 mmol) y N-metilpiperacina (0.28 ml, 2.5 mmol) de i-i-.t-A-t. ~ --*.- conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (65 mg) . MS (ISP) 463 [(M+H)+); p.f. 168-172 °C (dec.). Ejemplo 148 5 3- (4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) di- azepin-2-il) -benzamida Preparado a partir' de 4- (3-yodofenil) -8-feniletinil- 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0.5 mmol) y hexametildisilazano (0.52 ml, 2.5 mmol) 10 de conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (104 mg) . MS (El) 379 (M+) ; p.f. >250 °C (dec.). Ejemplo 149 3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] 15 diazepin-2-il] -tiobenzamida Preparación de 4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -tiobenzamidas (de conformidad con Pen-Iuan Lin et al. Sintesis 1992, 1219]: a una solución de hexametildis- iltiano (1.45 g, 8.0 mmol) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona 20 (8 ml) se añadió a 23 °C metóxido sódico (0.31 g, 6.8 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 min. y la solución azul formada de este modo se añadió a una solución de 3- [7- (4- fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin- 2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 57) (1.42 g, 4 mmol) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (12 ml) . La mezcla se agitó durante 3 h a 23 °C y a continuación se vertió sobre agua (100 ml) . La agitación se continuó durante 0.5 h y el precipitado se aisló mediante filtración y se trituró con acetato de etilo (50 ml) para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo cl'aro (1.38 g) . MS (ISN) 387.9 [(M-H)]; p.f. 267-270 °C (dec). Ejemplo 150 3- [7- (2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -tiobenzamida 3- [7- (2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 86) (0.53 g) se sometió de un modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 149 para rendir, tras trituración del producto crudo con acetato de etilo, el compuesto del título como sólido amarillo claro (0.46 g) . MS (ISN) 387.9 [(M-H)']; p.f. 232-234 °C (dec.). Ejemplo 151 Ácido 4- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carbotioicoamida (Ejemplo 94) (0.36 g) se sometió de un modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 149 para rendir, tras trituración del producto crudo con acetona, el compuesto del titulo como sólido amarillo claro (0.33 g) . MS (ISN) 388.9 [(M-H)']; p.f. 280-283 °C (dec.). Ejemplo 152 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-metil-tiazol-2-il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona A una suspensión' de 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il] -tiobenzamida (Ejemplo 149) (97 mgi (0.25 mmol) en etanol (5 ml) se añadió cloroacetona (0.1 ml, 1.25 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 h y después de 5 h de calentamiento, se añadió más cloroacetona (2 veces 0.1 ml, 1.25 mmol). Después de 20 h la mezcla se enfrió a O °C y se agitó durante 0.5 h, y el compuesto del título se aisló mediante filtración como sólido amarillo claro (61 mg) . MS (ISP) 428.4 [(M+H)+]; p.f. 259-261 °C (dec.). Ejemplo 153 Ácido 2-{3-[7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil }-tiazol-4-carboxílico etil éster Una mezcla de 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -tiobenzamida (Ejemplo 149) (39 mg, 0.1 mmol) y etil bromopiruvato (29 mg, 0.15 mmol) en etanol (0.5 ml) se calentó a reflujo durante l«l -AA-it.---.. 7 h. La solución se enfrió a 0 °C, se agitó durante 0.5 h, y el compuesto del título se aisló mediante filtración como sólido amarillo claro (29 mg) . MS (ISN) 484.2 [(M-H)']; p.f. 236-238 °C (dec.). Ejemplo 154 Ácido 2-{3- [7- (2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -fenil-} tiazol-4-carboxílico etil éster 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -tiobenzamida (Ejemplo 150) (0.24 g) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 153. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (0.29 g) . MS (ISP) 503.4 [(M+NH4)+]; p.f. 172-175 °C Ejemplo 155 Ácido 2-{4-[7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -piridin-2-il }-tiazol-4-carboxílico etil éster El ácido 4- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -piridina-2-carbotioico amida (Ejemplo 151) (160 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 153. La solución de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con j Ai -^¡^^-^¿^.1!,^ solución de NaHC03 y con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilohexanó (2:1) como eluyente, y el producto purificado se trituró con diclorometano/dietil éter para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (40 mg) . MS (ISN) 485.1 [(M-H)"]; p.'f. 238-240 °C (dec.). Ejemplo 156 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona A una solución de ácido 2- { 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 153) (110 mg, 0.23 mmol) en THF (7 ml) se añadieron una solución 3.5 M de dihidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminato en tolueno (0.66 ml, 2.3 inmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 15 min. y seguidamente se vertió sobre acético ácido helado 10% aq. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con H20, solución sataturada de Na2C03 y solución salina, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (48 mg) .
MS (ISN) 442.1 [(M-H)"]; p.f. 235-239 °C (dec.). Ejemplo 157 8- (2-Fluoro-fenil) -4- [3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -fenil] - 1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona. El ácido 2- [3- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H- benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -feníl}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 154) (97 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 156 para rendir el compuesto del titulo como sólido amarillo claro (30 mg) . MS (ISN) 442,1 [(M-H)"]; p.f. 238-244 °C (dec.). Ejemplo 158 ' 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [2- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -piridin- 4-il] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona. El ácido 2- {4- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridin-2-il}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 155) (84 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 156. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (2:1) y acetato de etilo como eluyente, y el producto purificado se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (16 mg) .
MS ( ISP) 445, 2 [ (M+H) +] ; p . f . 225-229 °C . Ej emplo 159 Ácido 2- { 3- [ 7- ( 4-Fluoro-fenil ) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-benzo [b) [1,4] diazepin-2-il] -fenil } -tiazol-4-carboxílico. A una solución de ácido 2- { 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo[b] [1, 4] diazepin-2-il] -fenil }-tiazol-4- carboxilico etil éster (Ejemplo 153) (49 mg, 0.1 mmol) en una mezcla de MeOH (1 ml) y DMSO (1.5 ml) se añadieron 2N KOH (1 ml, 2 mmol) . La mezcla se agitó a 23 °C durante 0.5 h y seguidamente se repartió entre acetato de etilo y H20. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de 3N HCl y seguidamente se agitó en el baño de hielo durante 0.5 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se trituró con EtOH/Et20 (1/1) y se secó, para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (25 mg) . MS (ISN) 456,4 [(M-H)"]; p.f. 286-290 °C (dec.). Ejemplo 160 Ácido 2-{3- [7- (2-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo- [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil } -tiazol-4-carboxílico . Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H- benzo[b] [1, 4] diazepin-2-il] -fenil } -tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 154) (97 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 159 para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (60 mg) . MS (ISN) 456,2 [(M-H)"]; p.f. 261-263°C (dec.). Ejemplo 161 Ácido 2-{3- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo- [b] [1, 4]diaze?in-2-il] -fenil}-tiazol-4-carboxílico (2-hidroxi- etil) -amida Una solución de ácido 2- { 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil }-tiazol- 4-carboxílico etil éster (Ejemplo 153) (49 mg, 0.1 mmol) en 2-amino-etanol se calentó hasta 40°C durante 40 min. La solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y H20 y las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (21 mg) . MS (ISP) 518,3 [(M+NH4)+]; p.f. 238-245°C (dec). Ejemplo 162 Ácido 2- {3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -fenil } -4-metil-tiazol-5-carboxílico (2- hidroxi-etil) -amida Una mezcla 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H- benzo [b] [1,4] d?azepin-2-?l] -tiobenzamida (Ejemplo 149) (78 mg, 0.2 mmol) y etil 4-cloro-3-oxo-butanoato (164 mg, 1.0 mmol) en etanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se enfrió a O °C y se agitó durante 0.5 h. Los cristales se aislaron mediante filtración y subsiguientemente se suspendieron en 2-amino-etanol (4 ml) . La mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h, se enfrió a 23°C, y se repartió entre acetato de etilo y H20. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (37 mg) . MS (ISP) 515,3 [(M+H)+]; p.f. 248-251 °C (dec).
Ejemplo 163 Ácido 3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico A una suspensión de 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro 3H-benzo[b] [1, 4] diazepin-2-il] -benzonitrilo (Ejemplo 57) (355 mg, 1 mmol) en EtOH (2 ml) se añadieron 2N KOH (5 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, seguidamente se enfrió a 23 °C y se repartió entre acetato de etilo y H20. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de HCl 3N, formándose un precipitado. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 0.5 h. El sólido cristalizado se recogió mediante filtración, se trituró con acetato de etilo y se secó, para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (218 mg) . MS (ISN) 373,3 [(M-H)"]; p.f. 290-296 °C (dec.). Ejemplo 164 Ácido 4- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carboxílico 4- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo 94) (356 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 163. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y H20, y el pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de 3N HCl, formándose seguidamente un precipitado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04, y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con EtON para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo (190 mg) . MS (ISN) 374,2 [(M-H)"]; p.f. 211-213 °C (dec.). Ejemplo 165 8-(4-Fluoro-fen?l)-4-[3- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] diazepin-ona Una mezcla de hidrazida de ácido 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-d?hidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico H ?1?íl ii t if l illiii i r 'i "* (Material de partida 8a-2) (58 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato de etil acetimidato (74 mg, 0.6 mmol) en piridina (0.6 ml) se calentó hasta 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 23 °C, se diluyó con H20 (30 ml) y se agitó durante 20 min. El precipitado se recogió mediante filtración, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en silica gel empleando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluyente. El producto purificado se cristalizó a partir de Et20/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (28 mg) . MS (ISP) 430,3 [(M+NH4)+]; p.f. 254-256 °C (dec.). Material de partida 8a-l Ácido 3- [7- (3-Fluorometil-fenil) -8-metil-4-oxo-4, 5-dihidro- 3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico alil éster A una solución de ácido 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico (Ejemplo 163) (749 mg, 2 mmol) y 1,1,3,3,-tetrametilguanidina (230 mg, 2 mmol) en DM50 (24 ml) se añadieron bromuro de alilo (242 mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 2.5 h. Se añadió H20 (100 ml) y la agitación se continuó durante 20 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se trituró con acetato de etilo/Et20 (1:1) para rendir el compuesto del título como te-< j.-i. .*- ...-- .* ^. sólido amarillo claro (705 mg) . MS (ISP) 415,2 [(M+H)+]; p.f. 226-228 °C. Material de partida 8a-2 Hidrazida del ácido 3- [7- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro- 3H-benzo [b] (1,41 diazepin-2-il) -benzoico A una suspensión de ácido 3- [7- (3-fluorometil-fenil) - 8- metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico ahí éster (Starting material 8a-l) (207 mg, 0.5 mmol) en MeOH (3.5 ml) se añadió hidrazina hidrato (0.25 ml, 5 mmol) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 h, seguidamente se enfrió a 23 °C y se diluyó con H20 (35 ml) . El precipitado se recogió mediante filtración y se secó, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente. El producto punficado se cristalizó a partir de Et20/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (64 mg) . MS (ISN) 387,0 [(M-H)"]; p.f. 256-258 °C (dec). Ejemplo 166 4-[3- (4,5-Dimetil-4H-[l,2,4] triazol-3-il) -fenil] -8- (4-fluoro-fenil) -1, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] d?azepm-2-ona Una mezcla de hidrazida del ácido 3- [7- (4-fluoro-fenil) - 4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4) diazepin-2-il] -benzoico (Material de partida 8a-2) (234 mg, 0.6 mmol) y clorhidrato de etil acetimidato (185 mg, 1.5 mmol) en EtOH (12 ml) se calentó a reflujo durante 0.5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y H20, las fases orgánicas se 5 secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para rendir un residuo amorfo (261 mg) . Una muestra de este material (92 mg) se disolvió en una solución 33% (3 ml) de metilamino en EtQH. Después se agitó durante 0.5 h a 23 °C, la mezcla de reacción se evaporó al vacio y el residuo se calentó en 1,4-dioxano 10 (5 ml) a 100°C durante 2 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (4:1) como eluyente. El producto purificado se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido 15 amarillo claro (26 mg) . MS (ISP) 426,4 (M+H)+ p.f. 238-240 °C (dec). Ejemplo 167 3- [7- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -N-hidroxibenzamidina 20 A una suspensión agitada de 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -benzonitrilo (Ejemplo 57) (355 mg, 1 mmol) en EtOH (60 ml) se añadieron a 23 °C durante 6 h una solución al 50% de hidroxilamino acuoso »-kA - i -WÉ^^^^^ I??.A *J - ---- --.-.A -----kte (3.48 ml, 60 mmol) en 6 porciones. La mezcla se enfrió en el baño de hielo, se diluyó con H20 (100 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y Et20, y se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (336 mg) . MS (ISP) 389,2 [(M+H)+]; p.f. 257-259°C (dec.). Ejemplo 168 8- (4-Fluoro-fenil) -4-{3-hidroxi-propil) -[1,2,4] oxa-diazol-3-il] -fenil }-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona A una suspensión agitada de 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] (1,4] diazepin-2-il] -N-hidroxi-benzamidina (Ejemplo 167) (78 mg, 0.2 mmol) en EtOH (3 ml) se añadieron a 23 °C hidruro de sodio (dispersión en aceite 55%, 32 mg, 0.8 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 5 min. Se añadió butirolactona (103 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se repartió entre acetato de etilo y H20. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron al vacío, y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano para rendir el compuesto del titulo como sólido amarillo claro (60 mg) . S (ISP) 457,3 [(M+H)+]; p.f. 220-222°C. .---_..a.. ---.*-------*-' .--*,. . .
Ejemplo 169 8- (4-Fluoro-fenil) -4- [3- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) - fenil] -1, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona A una solución de ácido 3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -benzoico (Ejemplo 163) (262 mg, 0.7 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (130 mg, 0.84 mmol) en CH3CN/DMF (7 ml/10 ml), enfriada a 0°C, se añadieron EDC (161 mg, 0.84 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió N-hidroxi-acetamidina (62 mg, 0.84 mmol) y la agitación se continuo durante 4 h a 23 °C. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y H20 y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El residuo se calentó en tolueno (30 ml) durante 20 h a reflujo. La mezcla se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluyente. El producto purificado se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólidoamarillo claro (49 mg) . MS (ISN) 411,2 [(M-H)"]; p.f. 266-268 °C . Ejemplo 170 8- (4-Fluoro-fenil) -4- (2-hidroxi-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,41 diazepin-2-ona Una mezcla de ácido 4 ' -fluoro-bifenil-3, 4-diamino .-. _^---- .--.-- , (preparado a partir de (3-amino-4 ' -fluorobifenil-4-il) - cárbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) mediante tratamiento con TFA) (121 mg, 0.6 mmol) y 4-hidroxicumarina (97 mmol, 0.6 mmol) en xileno (8 ml) se calentó hasta 130°C 5 durante 6 h. Se formó un precipitado amarillo después de aproximadamente una hora. La mezcla se enfrió 'a 23 °C, se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y hexano (8 ml) y la agitación se continuó durante 15 min. El precipitado se recogió mediante filtración 10 y se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1) para rendir el compuesto del título como una mezcla con la 7-(4-fluoro- fenil)-4- (2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona isomérica como sólido amarillo (117 mg) . MS (ISP) 347,3 [(M+H)+]. 15 Ejemplo 171 4- (3-Cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -8- (4-fluoro-fenil) -1, 3- dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Utilizando 4 ' -fluoro-bifenil-3, 4-diamino (preparado a partir de ácido (3-amino-4' -fluorobifenil-4-il) - 20 carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) mediante tratamiento con TFA) (121 mg, 0.6 mmol) y 8-cloro-4,8- dihidroxicumarina (128 mmol, 0.6 mmol) de un modo análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 170, el compuesto del título se obtuvo como una mezcla con la 4- ( 3-cloro-2 , 4- dihidroxi-fenil ) -1- ( 4-f luorofenil ) -1 , 3-dhidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona isomérica como sólido amarillo claro (103 mg) . MS (ISN) 395,1 [(M-H)"]. Ejemplo I Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición: Mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón sódico 10 Estearato magnésico 2 Peso del Comprimido 250 Í..? A?^Í Ejemplo II Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición: Mg/comprimido Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco ' 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón sódico 20 Estearato magnésico 4 Peso del Comprimido 400 Ejemplo III Se producen cápsulas con la siguiente composición: Mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato magnésico 1 Peso del contenido de la cápsula 150 Una vez obtenido el tamaño de partícula adecuado para el ingrediente activo, se mezclan homogéneamente la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y seguidamente se añaden talco y estearato magnésico y se mezclan. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de fórmula general I caracterizados porque X es un enlace sencillo o un grupo etinodiílo, en donde, en caso de que X sea un enlace sencillo, R1 es hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo inferior; halo-alquilo inferior; alcoxicarbonilo; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con oxígeno; benzoílo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, o halógeno; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, ó alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, ó ciano; estirenilo; feniletilo; naftilo; bifenilo; benzofuranilo; ó anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con oxo, benziloxi, benzoílo, 5 metanosulfonilo, bencenosulfonilo, o acetilo en caso de que X sea un grupo etinodiílo, R1 es hidrógeno; alquilo 'inferior, opcionalmente sustituido con hidroxilo; halo-alquilo inferior; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo 10 inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, o halógeno; cicloalquenilo inferior, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, halógeno, ó oxo; alquenilo inferior; fenilo, 15 opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxilo inferior, halo; anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, oxo , benziloxilo, benzoílo, metanosulfonilo, 20 bencenosulfonilo, acetilo, pivaloílo, tert .butoxicarbonilo, ó tert .butilcarbonilo; ó benzofuranilo; R3 es fenilo; piridina; tiofenilo o tiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, azido, hidroxilo, carboxilo, morfolin-4-carbonilo, carbamoílo, tiocarbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, tri etilsililetinilo, o de alquilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazin-1- carbonilo, aminoalquilcarbonilo inferior, que están opcionalmente sustituidos por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo; alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, o carboxilo que está opcionalmente esterificado ó amidado; ó un heterociclo aromático de 5 eslabones que está opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, carboilo que está opcionalmente esterificado con alquilo inferior o amidado con alquilamino inferior que está eventualmente sustituido por hidroxilo, ó alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminoalquilo inferior, acilamino, ó amidino, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, -C(NRR')= NR' ' (donde R, R' y R' ' son hidrógeno o alquilo inferior), hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, aciloxilo, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalquilo inferior, alcoxilo inferior sulfanilalquilo inferior, sulfanilalquilo inferior, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, ó -,Al-.i.,-i .ékA..Í... alcoximino inferior, que está opcionalmente esterificado ó amidado, alquenilo inferior, oxo, ciano, carbamoíloxilo, ó sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, con la condición de que, si X es un enlace sencillo y R3 es piridinilo, R1 no es hidrógeno, o metilo; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; ó imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; ó 1,3-tiazolilo el cual está opcionalmente sustituido por hidroxialquilo inferior, carboxilo, o -CO-NH- (CH2) 2OH; 1, 3-oxazolilo; 1, 2, 3-triazolilo; 1, 2, 4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2: 3- (4-oxo-7-feniletinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-il) -benzonitrilo; 4- (3-cloro-fenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 4- (3-imidazol-l-il-fenil) -8-feniletinil-l, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 3- [7- (4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4; diazepin-2-il] -benzonitrilo; 8- (4-fluoro-feniletinil) -4- (3-imidazol-l-il-fenil ) -1, 3- dihidro-benzo [ b] [1,4 ] diazepin-2-ona; 8- (4-fluoro-feniletinil) -4- (3- [1, 2, 4] triazol-1-il-fenil) -1, 3- dihidro-benzo [b] [1,4] diaz'epin-2-ona; 8- (4-fluoro-fenil) -4- [3- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -1, 3- dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-f enil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -4- (3-imidazol-l-il-f enil) -1, 3-dihidro-benzo [ b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-fluoro-feniletinil) -4- (3-tetrazol-l-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2-fluoro-fenil) -4- ( 3- [ 1, 2, 3] triazol-1-il-fenil ) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (4-fluoro-fenil) -4- [3- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil] -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2, 4-difluoro-fenil) -4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil ) -1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2, 3-difluoro-fenil) -4- (3- [1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; 8- (2-fluoro-fenil) -4- [3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -fenil] - 1, 3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona; ácido 2-{3- [7- (2-fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4 ]diazepin-2-il] -fenil }tiazol-4-carboxílico; ácido 2-{3- [7- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1, 4]diazepin-2-il] -fenil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2-hidroxietil) -amida; y 4- [3- (4, 5-dimetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -fenil] -8- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-benzo [b] (1,4] diazepin-2-ona .
4. Compuestos de fórmula I, caracterizados porque R3 es tiofenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano; ó piridinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ó ciano.
5. Los siguientes compuestos de conformidad con la reivindicación 4: 8- (4-fluoro-feniletinil) -4- (2-imidazol-l-il-piridin-4-il) - 1, 3-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona; 2- [7- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -tiofeno-3-carbonitrilo; 4- (4-oxo-7-feniletinil-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il) -piridin-2-carbonitrilo; y 4- [7- (2, 4-difluoro-fenil) -4-OXO-4, 5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4 diazepin-2-il] -piridin-2-carbonitrilo . d. ^.k -1 "*-i¿til|,JM, -.-,_», ?^****. ^^^t? Uaa*u?? j??* ,i ?*L,
6. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 7 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
8. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I tal y como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el proceso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula III: m on un compuesto de fórmula IV o IVa IV IVa en el que R es etilo o butilo, a un compuesto de fórmula II p que subsiguientemente es sometido a desprotección del grupo amino y a ciclización, para obtener un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, siempre que esté preparado mediante un proceso tal como se define en la reivindicación 9 o mediante un método equivalente.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para el tratamiento de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
11. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. t,*-*'*"*-*-^NMÍMr it ra ?#*¿*«-* *>-* ..,., .a^.-.¡...i..J-J-----.--u..-^_..,_J.
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