KR20160143853A - 지적 장애의 치료를 위한 mglu2/3 길항제 - Google Patents

지적 장애의 치료를 위한 mglu2/3 길항제 Download PDF

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KR20160143853A
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테레사 엠 발라드
맥아더 실비아 가티
미카엘 작세
위르겐 비크만
토마스 볼터링
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 특정 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물의 신규한 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 지적 장애의 치료에 사용하기 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제인 화합물에 관한 것이다. 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 지적 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

지적 장애의 치료를 위한 MGLU2/3 길항제{MGLU2/3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INTELLECTUAL DISABILITIES}
본 발명은 특정 화합물의 신규한 의약 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 지적 장애(ID)의 치료에 사용하기 위한, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제인 화합물에 관한 것이다. 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 지적 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
L-글루탐산은, 중추신경계(CNS) 내에서 가장 흔히 존재하는 신경전달물질로서, 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 분류된다. 첫 번째 주요 군은 리간드-제어 이온 채널을 형성한다. 대사지향성 글루타메이트 수용체(mGluR)가 두 번째 주요 군을 형성하고, 나아가, G-단백질 커플링 수용체 부류에 속한다.
현재, mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 심지어 아형을 갖는다. 구조 파라미터, 세포내 신호 분자의 합성에 대한 상이한 영향 및 저분자량 화합물에 대한 상이한 친화성에 기초하여, 이들 8개의 수용체들은 다음과 같이 3개의 하위군으로 세분될 수 있다: mGlu1 및 mGlu5는 군 I에 속하고, mGlu2 및 mGlu3은 군 II에 속하고, mGlu4, mGlu6, mGlu7 및 mGlu8은 군 III에 속한다.
군 II에 속하는 대사지향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 주요 우울증 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방용으로 알려져 있다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물은 국제특허공개 제01/29011호1, 국제특허공개 제01/29012호2, 국제특허공개 제02/083652호3, 국제특허공개 제02/083665호4, 국제특허공개 제03/066623호5, 국제특허공개 제2005/014002호6, 국제특허공개 제2005/040171호7, 국제특허공개 제2005/123738호8, 국제특허공개 제2006/084634호9, 국제특허공개 제2006/099972호10, 국제특허공개 제2007/039439호11, 국제특허공개 제2007/110337호12 및 국제특허공개 제2008/119689호13에 기술되어 있는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화합물이다.
현재, ID에 대한 어떠한 효율적인 생물학적/약학적 치료법도 존재하지 않는다(문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5])14 및 스리바스타바 등의 문헌15).
도 1 및 2는 주로 C57BL/6j 백그라운드의 10주령 그룹-하우징(group-housing)된 비히클(Veh)(0.9% NaCl 중 0.3% 트윈(Tween) 80) 또는 mGluR2 길항제 II-a 10 mg/kg po 만성에 대한 48마리 암컷 SHANK3-KO에서의 습득 및 반전 학습 동안의 평균 잠복기 및 경로 길이의 평가를 도시한다. 어떠한 학습 부족도 KO에서 관찰되지 않았고, II-a는 단지 KO 마우스의 플랫폼에 도달하기 위한 잠복기에서 일부 개선을 야기하였다(유의한 블록 7, 잠복기 및 경로 길이).
도 3 및 4는 주로 C57BL/6j 백그라운드의 10주령 그룹-하우징된 Veh(0.9% NaCl 중 0.3% 트윈 80) 또는 mGluR2 길항제 II-a 10 mg/kg po 만성에 대한 48마리 암컷 SHANK3-KO에서의 습득 및 반전 학습 동안의 평균 잠복기 및 경로 길이의 평가를 도시한다. 통계는 분산의 반복된 측정 분석이다. WT-Veh와 비교하여 KO-Veh에서의 유의한 기억력 손상, mGluR2 길항제 II-a에 의한 개선이 관찰되었다.
용어 "지적 장애" 및 "지적 발달 장애"는 추리, 학습, 문제 해결과 같은 지적 기능 및 적응 행동(광범위한 일상의 사회적 및 실용적 기술을 포함함)에서의 상당한 한계에 의해 특징지어지는 병태를 요약하여 지칭한다. ID는 발달 기간 중에 발생하고, 의사소통, 자기 보호, 가정 생활, 사회적 기술, 자기 지시, 레져 및 업무 및 학습 중 2개 이상의 영역에서 평균 이하의 지적 기능 부족에 의해 특징지어진다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되거나, 다른 기와 조합되어 사용되는지 여부와 무관하게 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적절한 방법 및 물질이 이하에서 설명된다.
본원에서 사용된 명명법은 달리 명시되지 않은 한, IUPAC 시스템의 명명법에 기초한다.
용어 "조절제"는 표적 수용체와 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용은, 예컨대, 작용제, 길항제 또는 역작용제(inverse agonistic) 활성을 포함한다.
용어 "알로스테릭 조절제"는 작용제 결합 부위와 구별되는 부위(알로스테릭 부위)에서 수용체와 결합하는 화합물을 의미한다. 알로스테릭 조절제는 내인성 리간드 또는 작용제의 존재 하에서 수용체의 활성을 변화시키는, 수용체의 구조적 변화를 유도한다. "양성 알로스테릭 조절제"는 작용제의 친화성 및/또는 활성을 증가시키는 반면, "음성 알로스테릭 조절제(NAM)"는 수용체에 대한 작용제의 활성 및/또는 친화성(및 그로 인한 활성)을 감소시킨다.
용어 "C1-6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 1개 또는 복수의 분지를 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등을 의미한다. 구체적인 "C1-6-알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 구체적인 기는 CH3이다.
용어 "할로겐-C1-6-알킬" 또는 "C1-6-할로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개 또는 복수의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 보다 구체적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된, 본 명세서에 정의된 C1-6-알킬(할로겐-C1-3-알킬)을 지칭하고, 특정 기는 1 내지 3개의 할로겐을 갖는다. 특정 할로겐은 플루오로(플루오로-C1-6-알킬)이다. 구체적인 "할로겐-C1-6-알킬" 기는 플루오로-C1-6-알킬이고, 더욱 구체적으로 CF3이다.
용어 "C2-6-알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 잔기, 예컨대, 에텐일 또는 프로펜일을 의미한다.
용어 "C2-6-알콕시-(에톡시)r"(이때, r은 1, 2, 3 또는 4임)은 1 내지 4개의 -CH2-CH2-O- 기를 통해 결합된, 상기 정의를 갖는 저급 알콕시 잔기, 예컨대, 2-메톡시-에톡시를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, NH2를 의미한다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N≡C-(NC-)를 지칭한다.
용어 "나이트로"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, NO2를 의미한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 의미한다. 구체적인 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 구체적으로 F이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족 고리인 복수의 축합된 고리를 갖는, 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "아릴"의 예로는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등이 포함된다. 구체적인 "아릴"은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하나의 4 내지 8원 고리, 또는 5 내지 14개, 특히 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 복수의 축합된 고리를 가지고, 그 중 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리가 방향족 고리인, 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "6원 방향족 헤테로사이클"은 1 내지 3개의 질소를 함유하는 단일 방향족 고리 또는 피리딘-N-옥사이드를 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는, 벤조퓨릴, 벤조이미다졸일, 1H-벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조옥사졸일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 퓨릴, 이미다졸일, 인다졸일, 1H-인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 1H-피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일 등이 포함된다. 구체적인 "헤테로아릴"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일이다.
용어 "피리딘-N-옥사이드" 또는 "피리딘-1-옥사이드"는 하기 화학식을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00001
.
용어 "헤테로아릴옥시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -O-를 통해 결합된, 본 명세서에 기술된 "헤테로아릴"을 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 결합된, 전술된 정의를 갖는 C1-6 알킬 잔기, 예컨대, 메틸설파닐을 의미한다.
용어 "카바모일옥시"는 -O-CO-NH2 기를 의미한다.
용어 "C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형 또는 단일 또는 복수의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1-6-알킬 라디칼, 예컨대, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 의미한다. 구체적인 "C1-6-알콕시"는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐-C1-6-알콕시" 또는 "C1-6-할로알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개 또는 복수의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 본 명세서에 정의된 C1-6-알콕시를 지칭한다. 구체적인 "할로겐-C1-6-알콕시"는 플루오로-C1-6-알콕시이다.
용어 "C3-8-사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는, 1가의 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 의미한다. 바이사이클릭은 1개 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 구체적인 C3-8-사이클로알킬 기는 모노사이클릭 기이다. 다른 구체적인 기는 "C3-6-사이클로알킬" 및 "C3-4-사이클로알킬" 기이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예로는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이 있다. 구체적인 예는 사이클로펜틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 예컨대 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하되, N 원자의 수가 0, 1, 2 또는 3개이고, O 및 S 원자의 수가 각각 0, 1 또는 2개인, 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 용어 "5 또는 6원 헤테로사이클로알킬"은 본 명세서에 기술된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 기의 예로는, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피릴, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등이 포함된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나, OH, 할로겐, 시아노, 할로겐-C1-6-알콕시 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된, Ca-알킬 또는 Cb-알킬 기; 또는 비치환되거나, OH, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알킬, 할로겐-C1-6-알콕시 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적절한 염의 예로는, 아세트산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 아황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 산으로는 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이 있다. 구체적으로 염산, 트라이플루오로아세트산 및 퓨마르산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능한 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 약리학적 또는 치료적 작용을 발현하기 위해 체내에서 약물로 화학적 변형되어야 하는, 약물의 구조적 유도체를 지칭한다(패트릭16 또는 가넬린 등의 문헌17 참조).
용어 "약학 조성물"은 소정의 성분을 미리 정해진 양 또는 비율로 포함하는 제품, 및 소정의 성분을 소정의 함량으로 조합함으로써 직접적 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 제품을 포함한다. 특히, 약학 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 불활성 성분을 포함한 선택적 담체를 포함하는 제품, 및 상기 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 착체화 또는 배합, 상기 성분 중 하나 이상의 분해, 또는 상기 성분 중 하나 이상의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 얻어지는 임의의 제품을 포함한다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여되는 경우, 그와 같은 질병 상태의 치료를 초래하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료될 질환의 중증도, 대상의 나이 및 상대적 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
용어 "본 명세서에 정의된" 및 "본 명세서에 기술된"은, 변수를 지칭하는 경우, 상기 변수에 대한 넓은 정의, 및 존재하는 경우, 구체적인 정의, 보다 구체적인 정의 및 가장 구체적인 정의를 참조에 의해 포함한다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 목적 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하기에 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 목적 생성물 및/또는 바람직한 생성물을 생성하는 반응은 최초에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접 초래되어야 하는 것은 아니고, 즉, 상기 목적 생성물 및/또는 바람직한 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는, 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
치료는 증상의 급성 완화뿐만 아니라, 예방적 치료를 포함한다. 용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC18에 정의된, 방향성의 통상적 개념을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 제품을 제형화하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제와 같은, 치료적 활성이 없고, 비독성인 임의의 성분을 의미한다.
산과의 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 알려진 표준 방법, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 다이옥산 또는 THF와 같은 적절한 용매에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의, 염기와의 약학적으로 허용되는 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이와 같은 염을 생성하는 한 가지 가능한 방법은, 예를 들어, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(M = 금속 또는 암모늄 양이온, n = 하이드록사이드 음이온의 수)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
본 발명은 지적 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나,
L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이거나,
J, G 및 L은 N이고, E는 C이고, M은 CH이거나,
E 및 L은 N이고, J 및 M은 CH이고, G는 C이고;
A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
C는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 치환기는 (i) 할로, (ii) 나이트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb(이때, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬임), (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬, (viii) -(SO2)-NRccRdd[이때, Rcc 및 Rdd는 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬, f) -(CH2CH2O)nCHRee(이때, Ree는 H 또는 CH2OH이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임), g) -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고, 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환됨), h) -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1임), 또는 i) 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임]; ix) -(SO2)-NRffRgg(이때, Rff 및 Rgg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2 기로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 5 또는 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨); x) NHSO2-C1-6-알킬; 및 (xi) NHSO2-NRhhRii(이때, Rhh 및 Rii는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이거나, Rhh 및 Rii는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, CF3, CHF2 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H, -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R5는 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
R6은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시 또는 NRjjRkk[이때, Rjj 및 Rkk는 독립적으로 H; C3-8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 및 -NRllRmm(이때, Rll 및 Rmm은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rjj 및 Rkk는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환됨]이거나,
R5 및 R6은 함께 다이옥소 가교를 형성하고;
R7은 H 또는 할로이고;
Ra는 할로; 하이드록시; 시아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; CO-NRbRc; SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있고, (i) H, (ii) F, 시아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1-6-알킬, 아미노, (C1-6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-6-알킬, (iii) C3-6-사이클로알킬, (iv) 아릴, 및 (v) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rd는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 또는 S(O)2-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 양태는
E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
A가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤릴, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오페닐(이들 각각은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C가 선택적으로 치환된 아릴이고[이때, 치환기는 (i) 할로, (ii) 니트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb(이때, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬임), (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬, 및 (viii) -(SO2)-NRccRdd(이때, Rcc 및 Rdd는 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, 또는 e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택됨];
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 C1-4-알킬이고;
R4가 C1-6-알킬이고;
R5가 C1-6-할로알킬이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는
E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
A가 피리딘-2-일이고;
B가 피리딘일이고;
C가 SO2NH2로 치환된 페닐이고;
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 CF3이고;
R4가 CH3이고;
R5가 CF3이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00005
[화학식 IIb]
Figure pct00006
.
본 발명의 특정 양태는 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 중추신경계내, 특히, 비제한적으로, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu2/3 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu2/3 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 중추신경계내, 특히, 비제한적으로, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu2 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu2 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGlu2 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 중추신경계내, 특히, 비제한적으로, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu3 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu3 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGlu3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 피질 및 해마 내에서 과도한 mGlu2/3 억제를 초래하는 신경발달 결함에 기인하는 중추신경계 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는, 상기 중추신경계 병태가 지적 장애인, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는, 상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00007
화학식 II
Figure pct00008
상기 식에서,
E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나,
L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이거나,
J, G 및 L은 N이고, E는 C이고, M은 CH이거나,
E 및 L은 N이고, J 및 M은 CH이고, G는 C이고;
A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
C는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 치환기는 (i) 할로, (ii) 나이트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb(이때, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬임), (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬, (viii) -(SO2)-NRccRdd[이때, Rcc 및 Rdd는 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬, f) -(CH2CH2O)nCHRee(이때, Ree는 H 또는 CH2OH이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임), g) -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고, 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환됨), h) -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1임), 또는 i) 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임]; ix) -(SO2)-NRffRgg(이때, Rff 및 Rgg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2 기로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 5 또는 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨); x) NHSO2-C1-6-알킬; 및 (xi) NHSO2-NRhhRii(이때, Rhh 및 Rii는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이거나, Rhh 및 Rii는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, CF3, CHF2 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H, -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R5는 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
R6은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시 또는 NRjjRkk[이때, Rjj 및 Rkk는 독립적으로 H; C3-8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 및 -NRllRmm(이때, Rll 및 Rmm은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rjj 및 Rkk는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환됨]이거나,
R5 및 R6은 함께 다이옥소 가교를 형성하고;
R7은 H 또는 할로이고;
Ra는 할로; 하이드록시; 시아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; CO-NRbRc; SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있고, (i) H, (ii) F, 시아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1-6-알킬, 아미노, (C1-6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-6-알킬, (iii) C3-6-사이클로알킬, (iv) 아릴, 및 (v) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rd는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 또는 S(O)2-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 전구약물로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가,
E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
A가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각이 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
C가 선택적으로 치환된 아릴이되, 치환기가 (i) 할로, (ii) 나이트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb(이때, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬임), (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬, 및 (viii) -(SO2)-NRccRdd(이때, Rcc 및 Rdd는 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, 또는 e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 C1-4-알킬이고;
R4가 C1-6-알킬이고;
R5가 C1-6-할로알킬이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가,
E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
A가 피리딘-2-일이고;
B가 피리딘일이고;
C가 SO2NH2로 치환된 페닐이고;
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 CF3이고;
R4가 CH3이고;
R5가 CF3이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure pct00009
.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 전구약물인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다:
화학식 IIa
Figure pct00010
화학식 IIb
Figure pct00011
.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 전구약물인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 본 명세서에 기술된 용도에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00012
[상기 식에서,
X는 단일 결합 또는 에틴다이일 기이고,
이때, X가 단일 결합인 경우, R8은 수소; 시아노; 할로겐; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 플루오로-C1-6-알킬; 플루오로-C1-6-알콕시; 피롤-1-일; 또는 비치환되거나, 할로겐, C1-6-알킬 또는 플루오로-C1-6-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고,
X가 에틴다이일 기인 경우, R8은 비치환되거나, 할로겐, C1-6-알킬 또는 플루오로-C1-6-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R9는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알콕시, 할로겐, -NR'R", 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 플루오로-C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알콕시 또는 C1-6-알콕시-(에톡시)r(이때, r은 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R'는 수소, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R"는 수소, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
Y는 -CH= 또는 =N-이고;
R10은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 상기 고리는 비치환되거나, 할로겐, 플루오로-C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, C1-6-알콕시-C1-6-알킬아미노, C1-6-하이드록시-C1-6-알킬아미노, -(CH2)q-C(O)-OR", -(CH2)q-C(O)-NR'R", -(CH2)q-SO2-NR'R", -(CH2)q-C(NH2)=NR", 하이드록시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C3-6-사이클로알킬; 및 플루오로, -NR'R", 하이드록시, C1-6-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 시아노 또는 카바모일옥시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고(이때, R' 및 R"는 앞서 특정된 의미를 가짐);
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 특정 양태는, 본 명세서에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 치료 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 본원에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는, 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 본 명세서에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는, 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 본 명세서에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연용 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연용 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
약학 조성물
화학식 I 내지 III의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 약학 제제의 형태로, 의약으로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 경구 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는, 예컨대 좌제 형태로, 직장으로 이루어지거나, 예컨대 주사 용액의 형태로, 비경구로 이루어질 수도 있다.
화학식 I 내지 III의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제로는, 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반액상 및 액상 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제로는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다. 좌제에 적합한 부형제로는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형 또는 고형 폴리올 등이 있다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 은폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학 제제는 기타 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 사례에서 개별적 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I 내지 III의 화합물의 약 10 내지 1,000 mg/인의 1일 투여량이 적절할 것이나, 상기 상한은 필요한 경우 초과될 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다.
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.
[표 1]
Figure pct00013
제조 방법
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수를 사용하여 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄(milling) 장치를 통해 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다; 적절한 프레스 상에서 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성을 갖는 캡슐을 제조한다.
[표 2]
Figure pct00014
제조 방법
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내에 충전시킨다.
화학식 I 내지 III의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 내에서, 그 다음 세분화 장치 내에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기 내에 다시 담는다. 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 장치를 사용하여 적절한 캡슐, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 B-2
하기 조성을 갖는 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
[표 3]
Figure pct00015
[표 4]
Figure pct00016
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 다른 성분의 따뜻한 용융물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방법에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성을 갖는 좌제를 제조한다.
[표 5]
Figure pct00017
제조 방법
좌제 매스를 유리 또는 스틸 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시킨다. 그 후, 화학식 I 또는 화학식 II의 미세 분말 화합물을 그에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드 내에 붓고, 냉각시킨다. 그 다음, 좌제를 몰드로부터 제거하고, 납지 또는 금속 호일 내에 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성을 갖는 주사 용액을 제조한다.
[표 6]
Figure pct00018
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용수(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL로 맞춘다. 용액을 여과하고, 바이알 내에 충전시키고, 멸균한다.
실시예 E
하기 조성을 갖는 사쉐(sachet)를 제조한다.
[표 7]
Figure pct00019
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐 내에 충전한다.
실시예
실시예 1: 보고된 인지 손상을 갖는 ASD의 동물 모델인 Shank3 KO 마우스에서의 인지 실험
C57Bl6/J 백그라운드에 대한 11 또는 12마리 암컷 야생형 및 Shank3 KO 마우스를 에프. 호프만-라 로슈(F. Hoffmann La Roche) 사육 시설로부터 입수하였고, 이들은 연구 개시시 10주령이었다. 20마리 수컷 Nlgn3 녹아웃 래트 및 20마리의 같은 배 새끼인 야생형 대조군(백그라운드: 스프레이그 돌리(Sprague Dawley))를 에프. 호프만-라 로슈 사육 시설로부터 입수하였다. 모든 래트 및 마우스를 제어된 온도(20 내지 22℃), 습도(55 내지 65%) 및 12시간 광/암 사이클(오전 6시에 광)로 방을 유지하면서 그룹-하우징하였다. 모든 동물은 사료 및 물에 맘대로 접근하였다. 본 조사에 사용된 실험 과정은 연방 및 지방 법규에 따라 바젤시 주 동물 보호 위원회(City of Basel Cantonal Animal Protection Committee)로부터 승인을 받았다.
약물
II-a를 당업계에 공지된 절차12에 따라 에프. 호프만-라 로슈 리미티드(F. Hoffmann-La Roche Ltd.)에서 합성하였다. 2개의 화합물을 모두 0.3% 트윈 80 v/v 0.9% 염수 중 현탁액으로서 제조하였고, 5 mL/kg(래트) 또는 10 mL/kg(마우스)의 투여 부피를 사용하여 위관영양에 의해 경구 투여하였다. II-a는 각각 180분 및 90분의 고정된 사전처리 시간을 가졌다. 본 연구에 보고된 모든 투여량은 유리 염기 당량으로서 표시된다.
hank3 KO 마우스에 대한 실험 계획
치료군
제1일 내지 제7일에, II-a를 10 mg/kg(WT: n=11; KO: n=12) 또는 Veh(WT: n=12; KO: n=12)로 수중 미로의 제1일로부터 시험 마지막 날까지 시험하기 3시간 전에 매일 1회 경구 투여하였다. II-a의 투여량을 제8일 내지 제16일에 7 mg/kg까지 감소시켰다. 수중 미로는 치료 제1일 내지 제12일에 수행하였고, 약물 치료의 개시 전에 2일 동안 "성형(shaping)"하였다. 몸손질(grooming)/파기(digging) 시험을 제15일 및 제16일에 수행하였다.
수중 미로 프로토콜
수중 미로는 백색 인조 불투명화제(E-308; 인두켐(Induchem), 스위스 폴레츠빌 소재)를 사용하여 불투명하게 된 물로 채운 원형 탱크(1 m 직경)로 구성되었고 엑스트라메이즈 큐(extramaze cue)로 둘러싸였다. 수온(21 ± 1℃)은 실험 내내 일정하였다. 미로를 임의로 4개의 사분면(NE, NW, SE, SW)으로 분할하였고; 무색 퍼스펙스 원형 플랫폼(d = 10 cm)을 수면 1 내지 2 cm 밑에 상기 사분면 중 하나의 중심에 위치시켰다. 컴퓨터 추적 시스템(에이치브이에스 이미지 리미티드(HVS Image Ltd.), 영국 소재)을 사용하여 각각의 마우스의 수영 경로를 온라인으로 분석하였다. 각각의 마우스는 각각의 시험에서 순차적인 위치에서 출발하였고, 각각의 시험의 최대 길이는 60초였다. 플랫폼 위치를 모든 치료군에 대한 습득의 개시시 할당하였고, 이어서 반전 단계에서 반대 사분면 위치로 스위칭하였다. 마우스가 시험 중에 플랫폼을 발견하면, 플랫폼에 15초 동안 남겨졌다. 마우스가 시험 종료시까지 플랫폼을 발견하지 못하면, 마우스를 플랫폼으로 안내하여 플랫폼을 오르도록 하고, 15초 동안 거기에 남겨졌다. 시험 사이에 10분의 시험간 간격(ITI)이 존재하였고, 이 동안 동물은 그들의 우리로 돌아갔다.
습득: 5일 동안 매일 4회 시험으로 마우스가 숨겨진 플랫폼을 찾도록 훈련시켰고, 이어서 모든 시험의 종료시 제5일에 프로브 시험(플랫폼 제거됨)에 의해 공간 학습의 정도를 평가하였다.
반전 학습: 2일 후, 마우스는 수중 미로로 돌려보내지고, 미로의 새로운 위치에 위치된 숨겨진 플랫폼을 찾아내는 것을 학습하여야 했다. 시험 세션은 5일 동안 매일 4회 시험으로 구성되었고, 이어서 제5일에 프로브 시험을 하였다.
데이터 분석: 평균 잠복기, 경로 길이 및 수영 속도를 습득 및 반전 학습 중에 평가하였다. 프로브 시험에서, 각각의 사분면(좌측, 플랫폼, 우측 및 반대편)에서 종전 플랫폼에 대한 탐색에 소비한 시간(%) 및 플랫폼 횡단의 횟수를 측정하였다.
자기 몸손질 /파기 프로토콜
자기 몸손질 : 방에 대한 습관화 30 내지 60분 후, 톱밥 잠자리가 없는 1개의 깨끗한 마크롤론 유형 II(350 cm3) 케이지(약 40 Lux의 조명)에서 각각의 마우스에 대해 5분 동안 시험을 수행하였다. 2마리 마우스를 세션마다 동시에 시험하였다.
파기: 자기 몸손질 시험 약 2분 후, 마우스를 5 cm 층의 신선한 톱밥 잠자리가 있는 유사한 우리에 위치시켰다. 2마리 마우스를 세션마다 동시에 시험하였다.
데이터 분석: 자기 몸손질 시험 동안, 파라미터, 자기 몸손질 지속기간, 자기 몸손질 빈도를 스톱워치를 사용하여 직접 기록하였다. 파기 시험 동안, 파라미터, 파기 잠복기, 지속기간 및 빈도를 측정하였다. 자기 몸손질 및 파기 시험 후, 파라미터, 자기 몸손질 지속기간, 자기 몸손질 빈도, 파기 지속기간 및 빈도를 측정하였다.
참조문헌
1: 국제특허공개 제01/29011호
2: 국제특허공개 제01/29012호
3: 국제특허공개 제02/083652호
4: 국제특허공개 제02/083665호
5: 국제특허공개 제03/066623호
6: 국제특허공개 제2005/014002호
7: 국제특허공개 제2005/040171호
8: 국제특허공개 제2005/123738호
9: 국제특허공개 제2006/084634호
10: 국제특허공개 제2006/099972호
11: 국제특허공개 제2007/039439호
12: 국제특허공개 제2007/110337호
13: 국제특허공개 제2008/119689호
14: 웹사이트[http://www.dsm5.org/documents/intellectual%20disability%20fact%20sheet.pdf]
15: 문헌[Neurosci Biobehav Rev. 2014 Apr 4. pii: S0149-7634(14)00077-3]
16: 문헌[G L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Second Edition, pages 239-250]
17: 문헌[Ganellin and Roberts, Medicinal Chemistry: The role of Organic Chemistry in Drug Research, Second Edition, Academic Press Ltd (1993), Chapter 4]
18: 문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]

Claims (13)

  1. 지적 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    [화학식 II]
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나,
    L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이거나,
    J, G 및 L은 N이고, E는 C이고, M은 CH이거나,
    E 및 L은 N이고, J 및 M은 CH이고, G는 C이고;
    A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    C는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 치환기는 (i) 할로, (ii) 나이트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb, (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬, (viii) -(SO2)-NRccRdd, (ix) -(SO2)-NRffRgg, (x) NHSO2-C1-6-알킬, 및 (xi) NHSO2-NRhhRii로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이고;
    Rcc 및 Rdd는 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬, f) -(CH2CH2O)nCHRee, g) 아릴이 할로 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴, h) -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬, 또는 i) 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    Ree는 H 또는 CH2OH이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Rff 및 Rgg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2 기로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 5 또는 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Rhh 및 Rii는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이거나, Rhh 및 Rii는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H, 할로, CF3, CHF2 또는 C1-6-알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
    R3은 H, -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R5는 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
    R6은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시 또는 NRjjRkk이거나,
    R5 및 R6은 함께 다이옥소 가교를 형성하고;
    Rjj 및 Rkk는 독립적으로 H; C3-8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 및 -NRllRmm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rjj 및 Rkk는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Rll 및 Rmm은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H 또는 할로이고;
    Ra는 할로; 하이드록시; 시아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; CO-NRbRc; SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
    Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하고, (i) H, (ii) F, 시아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1-6-알킬, 아미노, (C1-6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-6-알킬, (iii) C3-6-사이클로알킬, (iv) 아릴, 및 (v) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Rd는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
    Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 또는 S(O)2-C1-6-알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
    A가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각이 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    C가 선택적으로 치환된 아릴이되, 치환기가 (i) 할로, (ii) 나이트로, (iii) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, (iv) NRaaRbb, (v) -S-C1-6-알킬, (vi) -(SO2)-OH, (vii) -(SO2)-C1-6-알킬; 및 (viii) -(SO2)-NRccRdd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Raa 및 Rbb가 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이고;
    Rcc 및 Rdd가 독립적으로 a) H, b) 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, c) C1-6-할로알킬, d) C1-6-알콕시, 또는 e) C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬이고;
    R1이 CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 C1-4-알킬이고;
    R4가 C1-6-알킬이고;
    R5가 C1-6-할로알킬이고;
    R6이 H이고;
    R7이 H인,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    E 및 J가 N이고, G가 C이고, L이 N이고, M이 CH이고;
    A가 피리딘-2-일이고;
    B가 피리딘일이고;
    C가 SO2NH2로 치환된 페닐이고;
    R1이 CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 CF3이고;
    R4가 CH3이고;
    R5가 CF3이고;
    R6이 H이고;
    R7이 H인,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제:
    화학식 Ia
    Figure pct00022
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제:
    화학식 IIa
    Figure pct00023

    화학식 IIb
    Figure pct00024
    .
  7. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는, 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약학 조성물.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는, 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 약학 조성물.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  11. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연용 약제의 제조를 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  12. 지적 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연용 약제의 제조를 위한, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도.
  13. 본원에 전술된 발명.
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