CN110719779B

CN110719779B - 包含非外消旋比例的(r)-地来西坦(1)和(s)-地来西坦(2)的协同组合物

Info

Publication number: CN110719779B
Application number: CN201880034236.3A
Authority: CN
Inventors: M·舍茨; C·法里纳
Original assignee: Metis Pharmaceutical
Current assignee: Metis Pharmaceutical
Priority date: 2017-05-31
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2022-02-01
Anticipated expiration: 2038-05-30
Also published as: DK3534898T3; PH12019502580A1; GEP20227336B; CY1123386T1; ES2825498T3; WO2018219977A1; IL270833A; CL2019003503A1; PE20200699A1; ECSP19085426A; US20200331919A1; EP3534898A1; RS60957B1; CA3061274A1; JP6810983B2; SI3534898T1; KR20200009093A; JP2021073171A; PT3534898T; AU2018276382B2

Abstract

本发明涉及一种按一定比例存在的3,6,7,7a‑四氢‑1H‑吡咯并[1,5‑a]咪唑‑2,5‑二酮的对映体及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体的组合物，一种包含所述组合物的药物组合物，以及本发明的组合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病,损伤或病症的药物中的用途，所述疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变、优选周围神经病理性疼痛、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。

Description

包含非外消旋比例的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的协同组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年5月31日提交的欧洲专利申请No.17173760.4的优先权的权益，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及包含按一定比例存在的(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))及其药学上可接受的溶剂化物或共结晶的组合物和试剂盒，包含所述组合物的药物组合物，它们作为药物的用途以及本发明的组合物或药物组合物或试剂盒在治疗和/或预防疾病或病症中的用途，所述疾病或病症典型地且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；和神经精神疾病状态，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症。

背景技术

谷氨酸是一种广泛存在于大脑中的兴奋性神经递质。1950年代首次发现了其作为兴奋性信使的作用，当时有人观察到静脉注射谷氨酸会引起惊厥。然而，整个谷氨酸能的神经递质系统(包括生物合成和分解代谢的酶、细胞摄取机制、细胞内储存和释放系统及其细胞表面离子通道和G蛋白偶联受体)的检测，直到合适的药理学工具在1970年代和1980年代首次被鉴定出来时才得以进行。正是在1990年代，新出现的分子生物学工具为谷氨酸能离子通道、受体、转运蛋白等的分子鉴定和分类提供了手段。

由兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸门控并且还对外源化合物N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)有反应的膜结合离子通道控制着二价和单价阳离子流进入突触前和突触后神经细胞(见Foster等，Nature 1987，329：395-396；Mayer等，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。它们在分子、电生理学和药理学上不同于谷氨酸门控的阳离子传导离子通道，后者对外源性药物红藻氨酸或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)有反应；并且它们同样不同于谷氨酸门控的G蛋白偶联受体家族(所谓的代谢型谷氨酸受体)。

NMDA偏好的谷氨酸门控离子通道具有异源四聚体结构基础：分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因之一编码的两个强制性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚单元。一个或两个GluN2亚单元可能潜在地被GluN3A或GluN3B亚单元取代。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，并且存在4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚单元。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚单元上，而谷氨酸结合位点存在于GluN2亚单元上(Paoletti P等，NatRev Neurosci.2013；14(6)：383-400)。

已经描述了谷氨酸门控离子通道的多类正或负变构调节剂；它们在各自离子通道的配体结合域(LBD)的亚单元间界面上结合谷氨酸门控离子通道，此位点不同于LBD中存在的谷氨酸或甘氨酸结合位点(Sun等，2002；Jin等，2005；Hackos等，2016)。还已经描述了变构调节剂(Wang等，2017)，其与NMDA型谷氨酸门控离子通道的跨膜结构域结合，其中高度保守的结构基序(所谓的“Lurcher结构域”)限制了离子通道处于关闭或失活状态时通过孔的离子流(Karakas和Furukawa，2014；Lee等，2014；Ogden和Traynelis，2013)。

谷氨酸门控离子通道的变构调节剂具有治疗潜力，甚至可用于健康个体的各个领域，例如学习、记忆处理、情绪、注意力、情感、运动神经元疾病、周围感觉神经病变和疼痛感觉(Cull Candy S等，Curr Opin Neurobiol.2001；11(3)：327-35)。

调节NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神病症，包括但不限于双相情感障碍(Martucci L等，Schizophrenia Res，2006；84(2-3)：214-21)、重度抑郁症(Li N等，Biol Psychiatry.2011；69(8)：754-61)、治疗耐受性抑郁症(Preskorn SH等，J ClinPsychopharmacol.2008；28(6)：631-7)和其他情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等，Neuroreport.1999；10(3)：461-5)、产前和产后抑郁症(Weickert CS等，MolecularPsychiatry(2013)18，1185-1192)、季节性情感障碍等；阿尔茨海默病(Hanson JE等，Neurobiol Dis.2015；74：254-62；Li S等，J Neurosci.2011，31(18)：6627-38)和其他痴呆症(Orgozo JM等，Stroke 2002，33:1834-1839)、帕金森病(Duty S，CNS Drugs.2012；26(12)：1017-32；Steece Collier K等，Exp Neurol.2000；163(1)：239-43；Leaver Kr等，Clin Exp Pharmacol Physiol.2008；35(11)：1388-94)、亨廷顿舞蹈病(Tang TS等，ProcNatl Acad Sci USA.2005；102(7)：2602-7；Li L等，J Neurophysiol.2004；92(5)：2738-46)、多发性硬化症(Grasselli G等，Br J Pharmacol.2013；168(2)：502-17)、认知障碍(Wang D等，2014，Expert Opin Ther Targets 2014；18(10)：1121-30)、头部损伤(BullockMR等，Ann N Y Acad SCI.1999；890:51-8)、脊髓损伤、中风(Yang Y等，J Neurosurg.2003；98(2)：397-403)、癫痫症(Naspolini AP等，Epilepsy Res.2012年6月；100(1-2)：12-9)、运动失调(例如运动障碍)(Morissette M等，Mov Disord.2006；21(1)：9-17)、各种神经退行性疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症(Fuller PI等，Neurosci Lett.2006；399(1-2)：157-61)或与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、青光眼(Naskar R等，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3)：152-8)、疼痛(如慢性、癌症、术后和神经病理性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009；6(4)：693-702)、糖尿病神经病变、偏头痛(Peeters M等，J Pharmacol Exp Ther.2007；321(2)：564-72)、脑缺血(Yuan H等，Neuron.2015；85(6)：1305-18)、脑炎(Dalmau J.等，Lancet Neurol.2008；7(12)：1091-8.)、自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等，Nature.2012；486(7402)：261-5)、记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等，Nature.1999；401(6748)：63-9)、强迫症(Arnold PD等，Psychiatry Res.2009；172(2)：136-9.)、注意力缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等，Genes Brain Behav.2007；6(5)：444-52)、创伤后应激障碍(PTSD)(Haller J等，Behav Pharmacol.2011；22(2)：113-21；Leaderbrand K等，Neurobiol Learn Mem.2014；113:35-40)、耳鸣(Guitton MJ和Dudai Y，Neural Plast.2007；80904；Hu SS等.2016；273(2)：325-332)、睡眠障碍(如嗜睡症或白天过度嗜睡，专利申请WO 2009/058261A1)、眩晕和眼球震颤(Straube A.等，Curr OpinNeurl.2005；18(1)：11-4；Starck M等，J Neurol.1997年1月；244(1)：9～16)、焦虑症、自身免疫性疾病如神经精神型系统性红斑狼疮(Kowal C等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006；10319854-19859)和成瘾性疾病(如酗酒、吸毒)(Nagy J，2004，Curr Drug Targets CNSNeurol Disord.2004；3(3)：169-79；Shen H等，Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48)：19407-12)。

周围感觉神经病变的症状(包括最突出的症状之一，即周围神经性疼痛(ZillioxLA，2017))是经常遇到临床状态：一般人群的患病率估计在7％到10％之间(van Hecke O等，2014)。在美国，仅疼痛性糖尿病周围神经病估计会影响约1000万人。周围感觉神经病变通常对治疗有抗性，并且与患者对治疗的满意度差有关。已经显示出几种药物可有效治疗与糖尿病神经病变和疱疹后神经痛相关的周围感觉神经病变，并且这些药物通常也被用于治疗与其他病症相关的神经病变疼痛。这些治疗往往具有不良的副作用，并且中止治疗可能是有问题的。重要的是要认识到，周围感觉神经病变会影响日常生活的许多方面，并与总体健康状况不佳、生活质量下降、睡眠差以及焦虑和抑郁情绪加重有关。事实上，慢性周围感觉神经病变患者的生活质量评价与临床抑郁症、冠状动脉疾病、近期心肌梗死或糖尿病控制不良患者的生活质量评价同样低下(Smith-BH等，2007)。

美国神经病学学会出版了治疗疼痛性糖尿病神经病变(Bril V等，2011)、带状疱疹后神经痛(Dubinsky Rm等，2004)和三叉神经痛(Gronseth G等，2008)的实践指南。其他一些治疗神经病理性疼痛的临床实践指南也已出版(Attal N等，2010；Moulin D等，2014)。

感觉神经病变通常根据引起症状的病变部位分为中枢性的或周围性的。与周围感觉神经病变相关的疾病包括糖尿病性神经病变、与人类免疫缺陷病毒相关的神经病变、化疗诱导的周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、复杂的局部疼痛综合征、压迫性单神经病变、神经根性神经病变、炎性神经病变(急性和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变)、创伤后神经病变或幻肢神经病变。

通常，周围感觉神经病变有阳性和阴性症状。阳性症状包括麻刺感(“发麻”)、刺痛、闪电样或撕裂样痛感、疼痛、刀割感、拉扯或拧紧样症状、燃烧或烧灼或电击样疼痛。阴性症状包括麻痹、麻木或穿着袜子的感觉。周围感觉神经病变的一些独特方面包括痛觉过敏(对刺激的反应增加通常是痛苦的)；异常性疼痛(由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛)；感觉过敏(对刺激的敏感性增加)；感觉异常(异常感觉，无论是激发的还是自发的)；感觉障碍(不愉快的异常感觉)；感觉减退(对正常疼痛刺激产生削弱的疼痛)；痛觉丧失(失去疼痛感)；麻醉(感觉丧失)。阳性迹象或症状被认为是由于阈值降低或兴奋性增强而引起的感觉通路过度活动。阴性迹象或症状表现为感觉减弱或消失，并归因于感觉功能的丧失。

虽然已经发现一些药理学制剂在治疗周围感觉神经病变的症状方面是有效的(Finnerup NB等，2015)，但只有少数患有神经病理性疼痛的患者对药物治疗有完全的反应。对大多数病人来说，合理的预期是治疗能使疼痛减轻。一般来说，在11点数值评定量表上疼痛减少30％被认为是临床重要的，并构成“中度缓解”或“很大改善”。认识和治疗合并症(例如焦虑症和抑郁症)也很重要，二级治疗目标可能包括改善睡眠、增强功能和提高整体生活质量。当药物治疗是多学科治疗方法的一个组成部分时，可以最好地实现这些目标。

美国食品和药物管理局批准的神经病理性疼痛药物有卡马西平、度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁、外用利多卡因和外用辣椒素。曲马多和阿片类镇痛药对不同类型的神经病理性疼痛有效，但由于担心长期安全性，一般不推荐作为一线治疗。然而，它们被推荐作为急性神经病理性疼痛、癌症引起的神经病理性疼痛和严重神经病理性疼痛的发作性加重的一线治疗。使用强阿片类药物(可待因、吗啡、羟考酮和芬太尼)治疗各种神经病理性疼痛是有争议的，并且鉴于处方阿片类药物导致的死亡人数不断上升，这已成为一个公共卫生问题。这些药物带来的过量、依赖和成瘾的严重风险可能超过其潜在的好处。

因此，仍然存在迫切的医药需求用于开发新的、对周围感觉神经病变和周围神经病理性疼痛口服有效的治疗方法，其在毒理学上是良性的，并且没有潜在的依赖性和成瘾现象。

此外，还存在重要的医药需求用于开发新的、对神经精神疾病(如第5版《精神疾病诊断和统计手册》(DSM-5)中所述的神经精神疾病)口服有效的治疗方法，以及用于对运动神经元疾病如肌萎缩性侧索硬化症的治疗。

地来西坦(2,5-二氧六氢-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑，IUPAC名称：(RS)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮)是一种双环2-吡咯烷酮衍生物并且是拉西坦类药物中的益智药：

AU 2012/201853公开了地来西坦或其药学上可接受的溶剂化物单独或与其他活性成分结合在制造可用于治疗和/或预防慢性疼痛的药物中的用途。

WO 93/09120涉及用于制备某些稠合的咪唑衍生物的方法，特别是用于制备手性稠合的咪唑衍生物的某些方法。

美国专利5,200,406提到地来西坦在恢复学习能力和治疗记忆困难中可能有用。用地来西坦治疗的疾病的一个例子是阿尔茨海默病。

地来西坦最初是作为一种认知增强剂开发的，并已被证明能够改善大鼠的学习和记忆(Pinza M等，1993；EP 3 354 83)。在单剂量健康人类志愿者研究(Torchio L等，1995年)中，发现与安慰剂相比，地来西坦改善了注射东莨菪碱引起的认知功能短暂下降的某些指标。已经描述了地来西坦的其他医学用途，尤其包括它在神经病理性疼痛的啮齿动物模型中的广泛疗效。在已建立的神经损伤、化疗或单碘乙酸盐(MIA)诱导的骨关节炎引起的神经病理性疼痛模型中已证明地来西坦治疗不同来源的神经病理性疼痛的疗效(Fariello R等，2014)；Di Cesare Mannelli L等，2015a；Di Cesare Mannelli L等，2015b；WO 2008/125674；EP 2857017B1，US 2010/0125096；WO 2012/055057)。不论使用哪种化学治疗剂，由化学疗法引起的神经毒性症状均对地来西坦有反应：由双脱氧胞苷(ddC-)、奥沙利铂、长春新碱、紫杉醇和索拉非尼得到的模型均对地来西坦有反应；并且已经证明地来西坦不仅能有效治疗，而且还可以预防由服用这些化学治疗剂而引起的症状。单次口服地来西坦可以完全但短暂地将痛觉过敏和异常性疼痛恢复至健康对照水平。每天重复两次口服给药，即使剂量减少和剂量间隔增加至每天一次口服给药的水平，其最大作用仍可持续，没有快速抗药反应或耐受性的证据。此外，地来西坦的作用因疾病而异：在单侧慢性压迫性损伤(CCI)模型中，大鼠在一个后肢进行坐骨神经周围的外科手术结扎术后出现周围神经病理性疼痛，但在接受假手术的其他肢体中没有出现，单次口服地来西坦剂量仅在神经结扎肢体中减轻了疼痛反应，而没有影响假手术肢体的痛觉过敏或异常性疼痛；这种情况明显不同于例如阿片类药物的效果，后者影响了该模型的双肢(Christensen D等，1998)。

已经使用海马体和脊髓的突触体制剂探索了地来西坦的药理作用机理。此试验旨在从药理学角度模拟谷氨酸触发的谷氨酸释放的生理过程；其pH-、Zn²⁺-和艾芬地尔-敏感性表明了包含pH敏感的GluN1和GluN2A亚单元的NMDA受体同工型的介入(Fariello等，2014)。谷氨酸信号传导抑制是神经病理性疼痛预防或治疗的基础(Latremolier和Woolf，2009)。在脊髓中，在周围感觉传入形成其与中枢神经系统中间神经元的第一个也是唯一一个突触连接的接合点处(Marieb、Wilhelm和Mallat，2017)，谷氨酸诱导的谷氨酸释放是由受损的周围神经引起的上调的或“致敏的”信号一个组成部分(Latremolier和Woolf，2009)。

在海马体的突触体制剂中，地来西坦是抑制预先加载到突触体制剂中的NMDA加甘氨酸触发的[³H]-D-天冬氨酸释放的是中度有效的抑制剂，IC₅₀约为3μM。然而，在脊髓的突触体制剂中，地来西坦的功效要强得多，其抑制NMDA加甘氨酸触发的[³H]-D-天冬氨酸释放的IC₅₀约为20nM(Fariello R等，2014)。

地来西坦阻止在脊髓中谷氨酸触发的谷氨酸释放的能力是其用于预防或治疗周围感觉神经病变的基础；在大脑中的其他机制可能是其有效治疗大鼠抑郁症的基础(Fariello等，2011；WO 2015/010217)，以及其在东莨菪碱诱导的认知障碍的大鼠和人模型中有效性的基础(Pinza等，1993)。

地来西坦是具有单一立体中心的手性化合物，但临床开发的却是其(R)-和(S)-对映体的外消旋混合物。即使(R)-地来西坦是更活泼的对映体(WO 2008/125674)，但还是这样做了，因为已经发现地来西坦的外消旋体比任何一种单一对映体都更为有效。例如，在预先用2',3'-二脱氧胞苷(ddC，扎西他滨)处理的大鼠中，单次口服(R)-地来西坦导致部分有效反应，而(S)-对映体导致的反应小于相应剂量的(R)-对映体。另一方面，外消旋地来西坦比单独的(R)-或(S)-地来西坦给出了更好的反应(WO 2008/125674)。这种(S)-，(R)-和外消旋地来西坦的效力等级顺序还可以在地来西坦对MIA诱导的痛觉过敏的恢复作用中看到(WO 2008/125674)。

发明内容

现在令人惊讶和出乎意料地发现，具有大于或等于30％且小于或等于60％的(R)-地来西坦(1)对映体过量(ee)的(R)-和(S)-地来西坦对映体的组合物显示出比相应的单个对映体或者甚至比外消旋体更大的药理学效力，因此提供了一种无法根据单个对映体或外消旋体的效力预测的协同效应。这些组合物优选地以约10nM的浓度抑制NMDA加甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体的释放至少约40％，优选至少约45％。

因此，令人惊讶且出乎意料地发现，本发明优选的具有(R)-地来西坦对映体过量为33％(对应于地来西坦对映体的(R):(S)比例为2:1)的组合物在浓度为10nM时抑制NMDA加甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体的释放约50％(图1A，表1)。本发明另一优选的具有(R)-地来西坦对映体过量为50％(对应于地来西坦对映体的(R):(S)比例为3:1)的组合物甚至在1nM浓度下抑制NMDA加甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体的释放达52％(图1B，表1)。相比之下，外消旋地来西坦在10nM浓度下抑制NMDA加甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体的释放36％，相当于估计的IC₅₀为15nM(图1C；表1)；(R)-地来西坦的估计IC₅₀为123nM(图1D)；(S)-地来西坦的估计IC₅₀为418nM(图1E)。

这些令人惊讶的结果在其他不同的周围神经病理性疼痛大鼠模型中得到了证实，例如MIA诱导的膝关节炎模型或奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛模型。因此，具有(R)-地来西坦对映体过量的本发明组合物比地来西坦的外消旋混合物在服用单碘乙酸钠(MIA)后的爪压测试中能够更有效地减轻周围神经病理性疼痛(图2)，或者在预防奥沙利铂诱导的周围神经病理性疼痛方面更有效(图3)。具有(R)-地来西坦对映体过量的本发明组合物也比其中存在过量(S)-地来西坦对映体的组合物更有效(图2)。

因此，与单独的纯对映体或外消旋地来西坦相比，在给定剂量下，具有大于或等于30％且小于或等于60％的(R)-地来西坦对映体过量(ee)的本发明的地来西坦(R)-和(S)-对映体组合物在药学上更有效。术语“外消旋地来西坦”是指(R)-和(S)-对映体的重量比为1:1的混合物，因此其(R)-地来西坦对映体过量(ee)为0％。因此，与本发明相关的效应是一种协同效应，其令人惊讶地归因于(R)-地来西坦与(S)-地来西坦之间特定的比率范围。

由于(R)-或(S)-地来西坦口服给药后的大鼠血浆浓度-时间曲线是相同的，并且(R)-和(S)-对映体在体内并不相互转化(分别参见图4A和图4B)，因此本发明的对映体组合物的行为不能用对映体的药代动力学或代谢来解释。事实上，(R)-和(S)-对映体都是单独有效的(尽管效力不同)，并且当以适当的比例组合时，其药理学效力大于其外消旋体，表明它们与外消旋地来西坦具有相同的药理机制，适用于治疗相同的医学适应症。因此，本发明的组合物是有益的，可用于治疗和/或预防如详细说明中所述的大量疾病和病症。所述疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；以及神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，例如肌萎缩性侧索硬化。更优选地，该疾病或病症典型地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。

在第一方面中，本发明提供一种组合物，包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，

和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，

其中，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于30％且低于或等于60％。

根据本发明的所述组合物的一个具体实例是3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮(地来西坦)及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体的非外消旋混合物，其中所述非外消旋混合物包含(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于60％的(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))。

在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，包含本发明的所述组合物，例如本发明的所述非外消旋混合物，以及药学上可接受的载体。

在又一个方面中，本发明提供一种试剂盒，其部件包括(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以及用于组合(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以实现所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或大于30％且小于或等于60％的说明书。在这个方面可应用本文给出的所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)和(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的对映体比率的相同优选范围。

在又一个方面中，本发明提供一种本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒用作药物的用途。

在又一个方面中，本发明提供一种本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒用于治疗或预防疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症典型且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；和神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；和运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症。

在又一个方面中，本发明提供了一种治疗和/或预防动物(优选人)的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症典型且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；和神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；和运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化，其中所述方法包括将本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于动物(优选人)。

在另一个方面中，本发明提供了一种本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒用于制造治疗和/或预防疾病或病症的药物的用途，其中所述疾病或病症典型且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；以及神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，例如肌萎缩性侧索硬化。

在又一个方面中，本发明提供了一种制品，包含本发明的组合物或本发明的药物组合物、容器或包装、以及诸如包装插入物的书面说明和给药说明书。

应当理解，本申请的组合物包括本发明的非外消旋混合物，因此对本发明的组合物的任何引用也应理解为对本发明的非外消旋混合物的引用。

随着本说明书描述的继续，本发明的其他方面和实施例将变得显而易见。

附图说明

图1A：增加本发明的(R)-地来西坦对映体过量为33.3％(对应于对映体(R):(S)比为2:1)的组合物的摩尔浓度，对NMDA(10μM)加甘氨酸(1μM)刺激的[³H]-D-Asp从预装的脊髓突触体中释放的影响。

图1B：增加本发明的(R)-地来西坦对映体过量为50％(对应于对映体(R):(S)比为3:1)的组合物的摩尔浓度，对NMDA(10μM)加甘氨酸(1μM)刺激的[³H]-D-Asp从预装的脊髓突触体中释放的影响。

图1C：增加地来西坦消旋体的摩尔浓度对NMDA(10μM)加甘氨酸(1μM)刺激的[³H]-D-Asp从预装的脊髓突触体中释放的影响。

图1D：增加(R)-地来西坦的摩尔浓度对NMDA(10μM)加甘氨酸(1μM)刺激的[³H]-D-Asp从预装的脊髓突触体中释放的影响。

图1E：增加(S)-地来西坦的摩尔浓度对NMDA(10μM)加甘氨酸(1μM)刺激的[³H]-D-Asp从预装的脊髓突触体中释放的影响。

在图1A-E中，结果表示为基础释放增加的％，数据为一式三份进行的6个实验的平均值±S.E.M。

图2：在MIA诱发的大鼠骨关节炎模型中，与地来西坦外消旋体和具有(S)-对映体过量((R):(S)比为1:3)的地来西坦组合物相比，单剂量的(R)-地来西坦对映体过量为50％(对应于对映体(R):(S)比为3:1)的本发明组合物的抗痛觉过敏作用。疼痛阈值由Randall&Selitto镇痛仪评估。结果以克表示，每个值代表20只大鼠的平均值±S.E.M。相对于媒介物-MIA，^**：P＜0.01。

图3：重复口服本发明的(R)-地来西坦对映体过量为50％(对应于对映体(R):(S)比例为3:1)的组合物和地来西坦外消旋物对奥沙利铂所致的机械痛觉过敏的影响。在早晨给药之前，用Randall&Selitto镇痛仪评估疼痛阈值，每个值代表6只大鼠的平均值±S.E.M。相对于奥沙利铂+媒介物处理的动物，^*P<0.05和^**P<0.01。相对于奥沙利铂+地来西坦15mg/kg，°P<0.05和°°P<0.01；相对于奥沙利铂+地来西坦50mg/kg，^#P<0.05和^##P<0.01。

图4A：口服(R)-地来西坦(75mg/kg)后和口服外消旋地来西坦(150mg/kg)后，(R)-对映体的血浆浓度-时间曲线的比较。

图4B：口服(S)-地来西坦(2)(75mg/kg)后和口服外消旋地来西坦(150mg/kg)后,(S)-对映体的血浆浓度-时间曲线的比较。

图4A和4B证明本发明组合物的体内药理学优越性并不归因于药代动力学的差异。

图5：外消旋地来西坦(圆圈)和五种不同的对映体混合物(具有R与S之比为2:1至4:1的圆圈)抑制NMDA+甘氨酸诱导的[³H]-D-天冬氨酸释放(正方形)。该数据在实施例5中获得。

图6：被动回避测试。在第1天的训练课前30分钟，以3、10或30mg/kg的剂量口服三种不同R:S比例(1:1、2:1和3:1)的地来西坦对映体混合物。在第1天的惩罚后立即注射东莨菪碱(1.5mg/kg i.p.)。在训练课中记录的潜伏期在所有组中都是相当的(约15秒)。在第2天，执行保留课，并以柱形图报告潜伏期。数据呈现为2个不同实验组中12只小鼠的平均值±S.E.M。相对于媒介物+媒介物(媒介物)，^##P<0.01；相对于东莨菪碱+媒介物(东莨菪碱)，^*P<0.05和^**P<0.01。

图7：强迫游泳测试。在测试前25分钟，以10、30或100mg/kg剂量口服三种不同R:S比例(1:1、2:1和3:1)的地来西坦对映体混合物。将小鼠放在装有水的玻璃圆筒中6分钟，记录最后4分钟移动的持续时间。数据以2个不同实验组中分析的12只小鼠的平均值±S.E.M表示。相对于媒介物+媒介物(媒介物)(表明用媒介物来代替东莨菪碱对动物进行治疗，随后，再次用媒介物代替测试化合物进行治疗)，^*P<0.05和^**P<0.01。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

用来表示对映体过量的术语“约”是指给定数值的±4％，如果没有另外指出的话。在本发明的每个实施例中，“约”可以被删除。

术语“优选地”用于描述在本发明中不是必需的但可以导致改进的技术效果的特征或实施例，因此是期望的但不是必需的。

对于本文提及的数值，除非另有明确说明，否则数值的最后一个小数位优选地指示其精度程度。因此，除非给出其他误差容限，最好通过将舍入规则应用到最后的小数点来确定最大容限。因此，值2.5优选地具有2.45到2.54的误差容限。

本发明涉及以包含以一定比例存在的(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))的组合物。应理解的是，“组合物”一词不要求(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)必须混合。它们可以联合或分开配制，并且可以同时或顺序给药，只要在待治疗的受试者中实现的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的比例符合本发明的要求即可。优选地，本发明的组合物是(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的混合物，但是本发明的组合物还可以是包含一种或多种含有(R)-地来西坦(1)和一种或多种含有(S)-地来西坦(2)的物品的组合，或一种或多种含有(R)-地来西坦(1)的物品和一种或多种含有地来西坦外消旋物的物品的组合。

此外，本发明的组合物中所含的地来西坦必须在(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的总比例范围内存在，或者在表示为本发明所需的(R)-地来西坦(1)对映体过量的范围内存在。换句话说，在理论上将包含等量的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的组合物分成一个含有过量的(R)-地来西坦(1)的成分和另一个含有过量的(S)-地来西坦(2)的成分是违背本发明的要旨的。因此，无论本发明的组合物以哪种物理形式存在，该组合物作为整体都必须满足关于(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的比例范围的要求，或者表示为本发明的(R)-地来西坦(1)的对映体过量的要求。应该理解的是，(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的比例，或者表示为(R)-地来西坦(1)的对映体过量，是基于具有统计学意义的地来西坦分子的数量，通常超过1000个地来西坦分子。在本发明中，(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的相对量以(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的比例或者(R)-地来西坦(1)的对映体过量来表示。

应理解，除非另有明确说明，否则本文中使用的(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的“比例”是指(R)-地来西坦与(S)-地来西坦(2)的重量比。如果使用(R)-地来西坦(1)和/或(S)-地来西坦(2)的溶剂化物，则在本计算中不考虑溶剂。换言之，“(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的比例计算如下：

如本领域技术人员已知的，仅在手性上不同的化合物的比例，例如(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的情况，可以通过本领域中已知的多种方式来确定，包括但不限于使用手性载体的色谱法、偏振光旋转的偏振光测量、使用手性位移试剂的核磁共振光谱法、或使用诸如莫舍酸(Mosher酸)的手性化合物对化合物进行衍生然后通过色谱法或核磁共振波谱法进行分析。对映异构体还可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)和通过手性共结晶技术对外消旋物(即地来西坦)的直接分步结晶，其利用了共晶体中存在的特异性氢键相互作用的形成(参见Springuel GR等，2012；和美国专利6,570,036)。有用的共结晶搭档包括扁桃酸、苹果酸、酒石酸及其衍生物的对映异构体；或可以通过不对称合成制备的对映异构体。参见，例如，Eliel和Wilen，1994。

本发明组合物(例如非外消旋混合物)的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的比例(也可以称为手性纯度)也可以用其对映体过量(ee)来表示，通常且优选地由手性HPLC测定(详见实施例)，并通过以下公式计算：

ee＝(A_R–A_S)/(A_R+A_S)×100％，

其中A_R是在样品溶液的HPLC色谱图中(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮(即，地来西坦的(R)-对映体(1))的峰面积；A_S是在样品溶液的HPLC色谱图中(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2(即地来西坦的(S)-对映体(2))的峰面积。

在这方面，应当注意是，尽管上面提到了手性“纯度”，但是本发明的要点并不是获得(R)-地来西坦(1)或(S)-地来西坦(2)的高手性纯度。相反，本发明的要点是，(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)比例的一定范围导致了特别的协同效果。与仅要改善化合物纯度(即目标已知，要以理想的100％纯度获得一种特定化合物)的情况相反，本发明的基础是先前未知比例的两种化合物，即(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)。

术语“药学上可接受的”表示，当典型且优选地用于制剂中或典型且优选地用于与之一起治疗动物(优选人)时，化合物或组合物(典型且优选地，溶剂化物、共晶体或载体)在化学上或毒理学上必须与其他成分(典型且优选地，本发明的组合物)相容。优选地，术语“药学上可接受的”是指，当典型且优选地用于制剂中或典型且优选地用于与之一起治疗动物(优选人)时，化合物或组合物(典型且优选地，溶剂化物、共晶体或载体)在化学上和毒理学上必须与其他成分(典型且优选地，本发明的组合物)相容。需要注意的是，可以通过本领域技术人员已知的技术(例如在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，Pharmaceutical Press，22^nd edition，中公开的技术)来配制药物组合物。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与地来西坦的(R)-对映异构体(1)或地来西坦的(S)-对映异构体(2)的缔合物或配合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。

“共晶体”是指包含至少两种不同化合物的晶体结构，所述化合物在环境条件下以其纯净形式为固体。所述至少两种不同化合物可以包括(R)-地来西坦(1)和/或(S)-地来西坦(2)和/或所述组合物的任何其他组分或所述药物组合物的赋形剂。共晶体由中性分子物种组成，所有物种在结晶后仍保持中性；此外，通常和优选地，它们是结晶均相物质，其中两种或更多种构建化合物以限定的化学计量比存在。参见Wang Y和Chen A，2013；SpringuelGR等，2012；和美国专利6,570,036。应当理解，(R)-地来西坦(1)和/或(S)-地来西坦(2)可以是任何多晶型物的形式。在2012年由皇家化学学会出版，由Johan Wouters和Luc Quéré编辑的“RSC Drug Discovery,Pharmaceutical Salts and Co-crystals”(特别是其第15和16章)中描述了多种共晶体和制备此类共晶体的技术。共晶形成剂的优选实例是在该参考文献的表16.1中公开的那些。更多的优选共晶体包括α-羟基酸、α-酮酸和/或α-酮酰胺与具有如本文所公开的(R)/(S)比例的地来西坦对映体构成的共晶体。α-羟基酸的实例包括阿卓乳酸、苯甲酸、4-氯扁桃酸、柠檬酸、3,4-二羟基扁桃酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一烷酸、4-羟基扁桃酸、3-羟基-4-甲氧基扁桃酸、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸、α-羟基花生四烯酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基月桂酸、α-羟基肉豆蔻酸、α-羟基棕榈酸、α-羟基硬脂酸、3-(2'-羟基苯基)乳酸、3-(4'-羟基苯基)乳酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、甲基乳酸、丙酮酸甲酯、粘液酸、α-苯基乙酸、α-苯基丙酮酸、丙酮酸、糖二酸、酒石酸和羟基丙二酸。α-酮酸的实例包括2-酮乙酸(乙醛酸)、2-酮乙酸甲酯、2-酮丙酸(丙酮酸)、2-酮丙酸甲酯(丙酮酸甲酯)、2-酮丙酸乙酯(丙酮酸乙酯)、2-酮丙酸丙酯(丙酮酸丙酯)、2-苯基-2-酮乙酸(苯甲酰基甲酸)、2-苯基-2-酮乙酸甲酯(苯甲酰基甲酸甲酯)、2-苯基-2-酮乙酸乙酯(苯甲酰基甲酸乙酯)、3-苯基-2-酮丙酸(苯基丙酮酸)、3-苯基-2-酮丙酸甲酯(苯基丙酮酸甲酯)、3-苯基-2-酮丙酸乙酯(苯基丙酮酸乙酯)、2-酮丁酸、2-酮戊酸、2-酮己酸、2-酮庚酸、2-酮辛酸、2-酮癸酸和2-酮辛酸甲酯。α-酮酰胺的实例包括通过使上述α-酮酸的任何实例与伯或仲胺反应可获得的任何化合物。

在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，

和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，

其中，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于30％且低于或等于60％。该组合物以及根据本发明的任何其他组合物和药物组合物，优选在约10nM的浓度下抑制NMDA加甘氨酸诱发的[3H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体中的释放至少约36％，优选至少约40％，优选至少约45％，甚至更优选约50％。实施例5给出了测定该参数的测定方法。

这种组合物的一个例子是3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体的非外消旋混合物，其中所述非外消旋混合物包含(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于60％的(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))。

通常，优选非溶剂化或非共结晶的组合物。进一步优选的是非溶剂化和非共结晶的组合物。

因此，在另一方面，本发明提供了一种3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮的组合物，其中所述组合物包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于60％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于约54％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于54％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约33％且小于或等于约54％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于33％且小于或等于54％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于约53％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于53％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约33％且小于或等于约53％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于33％且小于或等于53％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约33％且小于或等于约50％。仍更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于33％且小于或等于50％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约30％且小于或等于约50％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于30％且小于或等于50％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约35％且小于或等于约54％，并且优选小于或等于约53％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于35％且小于或等于54％，并且优选地小于或等于53％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约40％且小于或等于约54％，并且优选小于或等于约53％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于40％且小于或等于54％，并且优选地小于或等于53％。

更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于约45％且小于或等于约54％，并且优选小于或等于约53％。甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)大于或等于45％且小于或等于54％，并且优选地小于或等于53％。

还更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)选自约33％、约35％、约37％、约39％、约41％、约43％、约45％、约47％、约50％和约53％。还更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)选自33％、35％、37％、39％、41％、43％、45％、47％、50％和53％。

甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)选自约50％。

甚至更优选地，所述(R)-地来西坦(1)的所述对映体过量(ee)为50％。

如本领域技术人员已知的，可以用(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的比例来代替对映体过量。(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的比例的优选范围是2:1至3.5:1，优选2:1至3.3:1，更优选2.0:1.0至3.3:1.0，甚至更优选2.00:1.00至3.30:1.00。进一步优选的范围是2.0:1.0至3.25:1.0、2.00:1.00至3.25:1.00、2:1至3:1、2.0:1.0至3.0:1.0和2.00:1.00至3.00:1.00。进一步优选的范围包括2.3:1至3.3:1、2.6:1至3.3:1、2.7:1至3.2:1、2.8:1至3.2:1、2.9:1至3.1:1以及3:1和3.0:1.0。其他优选范围包括2.1:1至2.9:1、2.2:1至2.8:1、2.3:1至2.7:1、2.4:1至2.6:1以及2.5:1和2.5:1.0。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的组合物和药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其部件包括(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以及说明书，所述说明书用于组合(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以实现所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或大于30％且小于或等于60％。在下文中，应当理解，每当描述本发明的组合物的用途时，可替代地使用根据本发明的试剂盒。本领域技术人员将理解，所述试剂盒的组分可以在给药之前组合(这是优选的)，或者所述试剂盒的组分可以分开给药。在后一种情况下，所述试剂盒的组分通常在至多30分钟的时间范围内给药以实现本发明的效果。

在又一方面，本发明提供了本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒作为药物的用途。

在另一方面，本发明提供了本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒在治疗或预防例如以下所述的多种疾病和病症中的用途：

a)用于预防或治疗周围神经病变的阳性症状，包括冷敏感、麻刺感、灼痛或疼痛感，例如与化疗、增殖抑制治疗、病毒感染和病毒治疗、疱疹后神经痛、骨坏死、三叉神经痛或糖尿病周围神经病变有关的症状，包括原发性痛觉异常、继发性痛觉异常或其他与脊髓或更高脑结构或神经通路敏化相关的疼痛或不适；

b)用于预防或治疗疼痛，包括骨骼和关节疼痛、骨坏死疼痛、重复性运动疼痛、牙痛、痛经疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛、手术疼痛、围手术期疼痛和术后疼痛综合症，例如乳房切除术后综合症、开胸术后综合症或残端痛，以及与心绞痛相关的疼痛、神经瘤疼痛、复杂的局部疼痛综合征、慢性骨盆痛、慢性下腰痛；

c)用于预防或治疗炎性疼痛，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、慢性关节炎疼痛和相关的神经痛、腱鞘炎和痛风；

d)用于预防或治疗神经病理性疼痛，例如化疗引起的疼痛、创伤后疼痛、挤压痛、疼痛性创伤单神经病变、疼痛性多发性神经病变、脊柱损伤引起的疼痛、腰痛、神经压迫或卡压、骶骨疼痛、三叉神经痛、偏头痛和偏头风头痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、带状疱疹后痛、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛综合征在周围神经系统引起的各级病变；

e)用于预防或治疗神经精神疾病，神经精神疾病的例子包括精神分裂症、包括精神分裂症在内的精神病、精神分裂症样症状、分裂情感性精神病、妄想症，短暂性精神病、物质相关障碍、偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、物质诱导的精神病症，物质相关障碍和成瘾行为；

f)局灶性和全身性癫痫和其他癫痫发作；

g)与过量食物摄入相关的肥胖症或其他饮食失调、神经性贪食症；

h)中风、脑水肿、脑缺血、脑出血、神经退行性疾病、心脏搭桥手术和移植、围产期缺氧、心脏骤停和低血糖性脑损伤后的脑损害；

i)睡眠失调，例如失眠、嗜睡症或不宁腿症；

j)焦虑症，例如情感障碍、惊恐发作、惊恐症、急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特定对象恐惧症、物质诱发的焦虑症；

k)情绪障碍，例如抑郁症、快感缺乏、单相抑郁症，双相情感障碍、精神病性抑郁症；

l)物质成瘾，药物依赖性，耐受性，对包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药等物质的依赖或戒断；

m)认知功能受损，例如与年龄相关的认知能力下降，或认知障碍，例如与阿尔茨海默病、局部缺血、外伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、化学疗法、围产期缺氧、其他一般医疗状况或药物滥用相关的痴呆；

n)帕金森氏病，包括药物诱发的帕金森氏症或脑炎后帕金森氏症；

o)注意缺陷性障碍，例如注意缺陷多动性障碍(ADHD)、强迫症、恐惧症、创伤后应激障碍综合症、自闭症和自闭症谱系障碍、冲动控制障碍；

p)耳鸣、老年性耳聋；

q)增强学习和记忆能力；

r)用于预防或治疗遗传性或偶发性运动神经元疾病，其实例包括肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌肉萎缩、进行性延髓麻痹、弗里德里希共济失调、脆性X综合征；

s)用于预防或治疗运动障碍，其例子包括肌张力障碍、舞蹈病，包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏相关的肌张力障碍、克雅氏病、进行性核上麻痹、多系统萎缩、皮质基底变性、基底神经节钙化；

t)对于运动不能症，例如运动性强直综合征，

u)对于运动障碍，例如药物诱发的帕金森病，例如抗精神病药引起的帕金森病、抗精神病药引起的恶性综合症、抗精神病药诱发的急性肌张力障碍、抗精神病药诱发的急性静坐不能、抗精神病药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤、包括静止性震颤、体位震颤和意向性震颤，舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物性舞蹈病和偏身舞蹈症)，全身性或局灶性肌阵挛、抽搐(包括单纯抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括碘病性肌张力障碍等全身性肌张力障碍、药物性肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍、以及局部性肌张力障碍如眼睑痉挛、口腔颌面部肌张力障碍、痉挛性发声障碍、痉挛性斜颈、轴肌张力障碍、肌张力障碍性写作者痉挛和偏瘫性肌张力障碍)、肌肉痉挛、以及与肌肉痉挛或虚弱有关的疾病；

v)和对于尿失禁、多系统萎缩、结节性硬化症、橄榄桥小脑萎缩、脑瘫、药物性视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、青光眼、痉挛、肌阵挛、以及与妥瑞氏综合征相关的运动障碍。

应当理解，以上疾病清单仅作为具体实例给出，并且不应解释为限制本发明。其中，优选的是选自a)，e)，q)，r)和s)中的一种或多种。

该疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；以及神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症。

此外，本发明的组合物还可以以非治疗用途的形式用于增强健康受试者(例如健康人)的学习和记忆能力。

在又一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变，优选地选自周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；以及神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，例如肌萎缩性侧索硬化，其中所述方法包括施用本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒。

提供治疗疾病或病症的方法也是本发明的一部分，其中将治疗有效量的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于有此需要的动物，优选人。术语“治疗有效量”在此是指足以调节所治疗的病症或疾病的一种或多种症状的量，优选每次口服给药10mg到3000mg，每日一次或每日两次或每日三次。本发明的又一个部分是提供一种预防疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于合理预期有此需要的动物，优选人。术语“治疗有效量”在此是指足以调节要避免的病症或疾病的一种或多种预期症状的量，优选每次口服给药10mg到3000mg，每日一次或每日两次或每日三次。

在又一方面，本发明提供了本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；以及神经精神疾病，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症。

将本发明的组合物或本发明的药物组合物分别与活性成分和活性剂(尤其是抗肿瘤和抗病毒药物)联合施用也是本发明的一部分，所述活性成分和活性剂导致作为副作用出现的周围神经病理性疼痛和周围神经病变的其他症状的发作。所述组合物或药物组合物或试剂盒优选单独使用或与至少一种抗肿瘤药或至少一种抗病毒药一起使用。更优选地，所述组合物或药物组合物或试剂盒单独使用。更优选地，所述组合物或药物组合物或试剂盒与至少一种抗肿瘤药一起使用。或者，优选地，所述组合物或药物组合物或试剂盒与至少一种抗病毒药一起使用。

此外优选地，所述组合物或药物组合物或试剂盒与至少一种抗肿瘤药或至少一种抗病毒药联合施用，其中所述组合物或所述药物组合物与所述至少一种抗肿瘤药或者与所述至少一种抗病毒药的所述联合施用是并行的、同时的、顺序的或分开的施用。

这些抗肿瘤药的非限制性实例选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐。这些抗病毒药物的非限制性实例选自核苷类似物或核苷酸类似物。此外优选地，所述抗肿瘤药选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐。所述抗肿瘤药优选选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼、伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、洛巴铂、赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。所述抗病毒药优选选自扎西他滨、地达诺新、司他夫定和齐多夫定。

所述组合物或药物组合物或试剂盒优选与至少一种抗病毒药物一起使用，其中优选所述抗病毒药物选自核苷或核苷酸，并且其中进一步优选所述抗病毒药物选自扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。

所述疾病或病症优选是癫痫发作。或者，所述疾病或病症优选为抑郁症。进一步优选地，所述疾病或病症是认知障碍。甚至更优选地，所述疾病或病症是周围感觉神经病变。更优选地，所述疾病或病症是周围神经病理性疼痛。

所述疾病或病症更优选是周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变选自(i)糖尿病性神经病变，(ii)疱疹后神经病变，(iii)腰痛，(iv)骶骨疼痛，(v)手术疼痛，(vi)挤压伤，(vii)脊柱损伤，(viii)复杂局部疼痛综合征，(ix)幻肢感觉，(x)与骨关节炎相关的周围感觉神经病变，(xi)与类风湿性关节炎相关的周围感觉神经病变，(xii)与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变，(xiii)头痛，(xiv)纤维肌痛，(xv)由增值抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变，(xvi)由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变，(xvii)与内脏损伤相关的周围感觉神经病变，(xviii)与骨坏死相关的周围感觉神经病变，(xix)与人类免疫缺陷病毒感染相关的周围感觉神经病变，和(xx)由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变。

所述疾病或病症优选是周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变选自(i)糖尿病性神经病变，(ii)疱疹后神经病变，(iii)腰痛，(iv)骶骨疼痛，(v)手术疼痛，(vi)挤压伤，(vii)脊柱损伤，(viii)复杂局部疼痛综合征，(ix)幻肢感觉，(x)与骨关节炎相关的周围感觉神经病变，(xi)与类风湿性关节炎相关的周围感觉神经病变，(xii)与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变，(xiii)头痛，(xiv)纤维肌痛，(xv)由增值抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变，(xvi)由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变，(xvii)与内脏损伤相关的周围感觉神经病变，(xviii)与骨坏死相关的周围感觉神经病变，(xix)与人类免疫缺陷病毒感染相关的周围感觉神经病变，(xx)由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变，(xxi)周围神经病理性疼痛。

所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为糖尿病性神经病变。所述疾病或病症甚至更优选是周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是疱疹后神经病变。所述疾病或病症优选是周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病并是腰痛。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为骶骨痛。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为手术疼痛。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为挤压伤。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为脊柱损伤。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为复杂局部疼痛综合征。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为幻肢感觉。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是与骨关节炎相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是与类风湿性关节炎相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为头痛。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为纤维肌痛。所述疾病或病症仍更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是由增值抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变。所述疾病或病症更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变。所述疾病或病症仍更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为与内脏损伤相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症仍更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为与骨坏死相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症仍更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为与人免疫缺陷病毒感染相关的周围感觉神经病变。所述疾病或病症仍更优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变是由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变。所述疾病或病症进一步优选为周围感觉神经病变，其中所述周围感觉神经病变为周围神经病理性疼痛。

所述周围感觉神经病变优选选自化学治疗剂引起的周围感觉神经病变或抗病毒剂引起的周围感觉神经病变。

所述疾病或病症仍更优选是由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变，其中通常且优选地，所述化学治疗剂选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂，紫杉烷，长春花生物碱和铂盐。更优选地，所述疾病或病症是由化学治疗剂诱导的周围感觉神经病，其中所述化学治疗剂选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐。还更优选地，所述疾病或病症是由化学治疗剂诱导的周围感觉神经病变，其中所述化学治疗剂选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼、伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、洛巴铂，赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。所述疾病或病症仍更优选是由化学治疗剂诱导的周围感觉神经病变，其中所述化学治疗剂选自索拉非尼、长春新碱、紫杉醇或奥沙利铂。非常优选地，所述周围感觉神经病变由化学治疗剂诱导，其中所述化学治疗剂是索拉非尼、紫杉醇、长春新碱、顺铂、卡铂或奥沙利铂。

进一步优选地，所述疾病或病症是由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变，其中优选地，所述抗病毒剂是核苷逆转录酶抑制剂。更优选地，所述疾病或病症是由抗病毒剂诱导的周围感觉神经病变，其中所述抗病毒剂选自扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。更优选地，所述疾病或病症是扎西他滨诱导的周围感觉神经病变。

优选地，所述化学疗法引起的周围感觉神经病引起异常性疼痛或感觉障碍的症状，更优选地，手或脚的异常性疼痛或感觉障碍的症状，并且进一步优选地，由索拉非尼、长春新碱、紫杉醇、或卡铂、顺铂或奥沙利铂引起的手或脚的异常性疼痛或感觉障碍。

更优选地，所述周围感觉神经病变与疼痛、感觉异常、感觉迟钝或异常性疼痛有关。

更优选地，本发明的组合物或本发明的药物组合物可以在抗肿瘤化学治疗药剂引起周围感觉神经病变及其伴随症状之前进行预防性施用。

进一步优选地，本发明的组合物或本发明的药物组合物可以间歇给药。此外，在本发明中优选的是，本发明的组合物或本发明的药物组合物可以与抗肿瘤化学治疗药剂的重复周期同步地施用。

当确定特定患者或受试者的个体方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者或受试者的年龄和体重以及主治医生通常考虑的其他因素。

本发明的组合物或药物组合物可以通过任何途径施用，包括口服、肌内、皮下、局部、透皮、鼻内、静脉内、舌下或直肠内施用。通常并且优选地，本发明的药物组合物通过口服途径以每天一次、每天两次或每天三次，并且最优选每天一次或每天两次，以单一剂量单位给药。在最优选的实施方案中，本发明的组合物或药物组合物每天给药两次。

通常且优选地，本发明组合物或本发明药物组合物的口服剂量为每次给药10mg至3000mg，更优选每次给药20mg至2000mg，再次更优选每次给药50mg至1000mg。通常且优选地，所述组合物或所述药物组合物每天两次口服给药，剂量为每次给药10mg至3000mg，更优选每次给药20mg至2000mg，再更优选每次给药50mg至1000mg。

本发明的药物组合物可以通过与适当选择的和药学上可接受的赋形剂、媒介物、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂混合来制备，这些是本领域技术人员已知的并且可以适合于口服、肠胃外或局部给药。通常且优选地，本发明的药物组合物以片剂、胶囊剂、小袋剂、粉剂、颗粒剂、小丸剂、口服或肠胃外溶液剂、混悬剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、糊剂和/或包含脂质体、胶束和/或微球的形式给药。

本发明药物组合物的药学上可接受的载体是但不限于任何药学上可接受的赋形剂、媒介物、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂。合适的药学上可接受的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。本发明的药学上可接受的载体可以是固体、半固体或液体。

口服给药的片剂、胶囊剂或小袋剂通常以剂量单位提供，并且可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、清洁剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。可以根据本领域众所周知的方法将片剂包衣。合适的填充剂包括或优选为纤维素、甘露醇、乳糖和类似试剂。合适的崩解剂包括或优选为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如淀粉羟乙酸钠。合适的润滑剂包括或优选为例如硬脂酸镁。合适的润湿剂包括或优选为月桂基硫酸钠。这些固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片方法制备。可以重复混合操作以将活性剂分散在含有大量填料的组合物中。这些操作都是常规的。

口服液体组合物可以以例如水溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式提供，或者以在使用时用水或合适的液体载体复溶的干燥产品的形式提供。液体组合物可包含常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯，例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及(如果需要)常规香料或着色剂。口服制剂也可以包括或可以配制成常规制剂，例如片剂或颗粒剂。对于肠胃外给药，可以制备成包含本发明的组合物和无菌载体的液体剂量单位。

口服制剂可以任选地进一步包含掩味成分以优化口服制剂的味道。这种掩味成分的实例可以是本领域技术人员已知的基于柑橘、甘草、薄荷、葡萄、黑加仑或桉树的调味剂。

肠胃外溶液通常通过将化合物溶解在载体中并通过过滤灭菌，然后充入合适的小瓶或安瓿瓶并密封来制备。

可以将佐剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂添加到药物组合物中。为了增加稳定性，可在填充小瓶后冷冻组合物并在真空下除去水。为了促进本发明组合物的均匀分布，可以在药物组合物中有利地包括表面活性剂或保湿剂。

局部用制剂包括或优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、胶剂、溶液、糊剂或者可以包含脂质体、胶束或微球。

用本发明的组合物或药物组合物治疗的对象是人和动物。优选的动物是家畜和农场动物，包括但不限于豚鼠、兔子、马、驴、骆驼、牛、绵羊、山羊、猪、猫、狗和鹦鹉。更优选的受试者是哺乳动物，更优选地是人。

在又一个方面，本发明提供了一种制品，其包含本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒、容器或包装、以及诸如包装插入物的书面说明和给药说明书。

进一步设想了(R)-地来西坦或(S)-地来西坦与其他拉西坦类化合物(例如阿尼西坦、布瓦西坦、西巴西坦、考拉西坦、多拉西坦、度拉西坦、乙拉西坦/左乙拉西坦、法索西坦、英拉西坦、甲基苯吡拉西坦、奈拉西坦、奈非西坦、N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯(omberacetam)(Noopept)、奥拉西坦、苯吡拉西坦、苯吡拉西坦酰肼、吡拉西坦、普拉西坦、咯利普兰、罗拉西坦和/或塞曲西坦)的组合物，特别是如果(R)-地来西坦或(S)-地来西坦与其他拉西坦类化合物(或其他拉西坦类化合物的对映体)的比例在本文公开的用于(R)-地来西坦和(S)-地来西坦的混合物的范围内选择时，也可以用于制备增效混合物和组合物。

进一步设想，(R)-地来西坦或(S)-地来西坦与其他地来西坦衍生物(例如在US7544705或US 8334286中公开的那些)的组合物，特别是如果(R)-地来西坦与地来西坦样化合物(或地来西坦样化合物的对映体)的比例在本文公开的用于(R)-地来西坦和(S)-地来西坦的混合物的范围内选择时，也可用于制备增效混合物和组合物。

本发明还涉及治疗和/或预防疾病、损伤或病症的方法，其包括：向受试者施用权利要求1的组合物，其中所述疾病、损伤或病症为周围感觉神经病变、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。在该方法中，所述疾病、损伤或病症优选为周围感觉神经病变、神经精神病病症、运动神经元病症或运动障碍。更优选地，所述疾病、损伤或病症是周围感觉神经病变。所述周围感觉神经病变优选为周围神经病理性疼痛。所述周围感觉神经病变优选选自糖尿病性神经病变、疱疹后神经病变、腰痛、骶骨痛、手术痛、挤压伤、脊柱损伤、复杂的局部疼痛综合征、幻肢感觉、与骨关节炎有关的周围感觉神经病变、与类风湿关节炎相关的周围感觉神经病变、与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变、头痛、纤维肌痛、由增值抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变、由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变、与内脏损伤相关的周围感觉神经病变、与骨坏死相关的周围感觉神经病变、与人类免疫缺陷病毒感染相关的周围感觉神经病变、周围神经病理性疼痛或由抗病毒药物诱导的周围感觉神经病变。在一些情况下，周围感觉神经病变是由化学治疗剂诱导的周围感觉神经病变或由抗病毒剂诱导的周围感觉神经病变。在某些情况下，所述周围感觉神经病变是由化学治疗剂诱导的周围感觉神经病变，其中所述化学治疗剂选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐，并且其中优选的化学治疗剂选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼，伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、洛巴铂，赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。在一些情况下，周围感觉神经病变是由抗病毒剂诱导的周围感觉神经病变，其中该抗病毒剂是核苷逆转录酶抑制剂。在某些情况下，所述核苷逆转录酶抑制剂是扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。

在一些情况下，所述方法进一步包括施用抗肿瘤药，其中所述抗肿瘤药选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐。在一些情况下，该抗肿瘤药选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼，伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、洛巴铂，赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。在一些情况下，所述方法进一步包括施用抗病毒药，其中所述抗病毒药是核苷或核苷酸。在某些情况下，所述抗病毒药是扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。在一些情况下，所述组合物每日两次口服，剂量为每次给药10mg至3000mg，每次给药20mg至2000mg，或每次给药50mg至1000mg。

本发明还涉及一种增强学习和记忆的方法，其包括向受试者施用如本文所述的本发明的组合物。在该方法的某些情况下，该受试者是健康受试者。

本文引用的非专利参考文献略写为第一作者和出版年份。其完整引用列出如下。

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实施例

本发明的实施例仅出于说明性和非限制性目的。外消旋地来西坦、(R)-地来西坦和(S)-地来西坦的样品可以使用市售的起始原料合成，即：

如US 5,200,406中所述，制备R,S-地来西坦：

	供应商	纯度
			2-氯乙酰胺	Sigma Aldrich	98％
苄胺	Sigma Aldrich	99％
			反式-4-氧-2-丁烯酸乙酯	Clariant	98.5％
乙酸乙酯	Sigma Aldrich	99.8％
			氢氧化钠	Sigma Aldrich	98％
甲苯	Sigma Aldrich	98％
			钯碳	Sigma Aldrich	5％
甲醇	Sigma Aldrich	98％
			氢氧化铵	Sigma Aldrich	30％
正丁醇	Sigma Aldrich	99％

如WO 2012/013640中所述制备R,S-地来西坦：

甘氨酰胺盐酸盐	Sigma Aldrich	98％
			反式-4-氧-2-丁烯酸乙酯	Clariant	98.5％
钯碳	Sigma Aldrich	5％
			乙酸乙酯	Sigma Aldrich	99.8％
碳酸钠	Sigma Aldrich	99.5％
			异丙醇	Sigma Aldrich	99.7％

如WO 93/09120中所述制备R-地来西坦：

如WO 93/09120中所述制备S-地来西坦：

S-焦谷氨酸	Sigma Aldrich	98％
			甲醇	Sigma Aldrich	98％
甲磺酸	Sigma Aldrich	99％
			三乙胺	Sigma Aldrich	99％
乙酸乙酯	Sigma Aldrich	99.8％
			甲苯	Sigma Aldrich	98％
油中的氢化钠	Sigma Aldrich	60％
			溴乙酸叔丁酯	盐城龙神化工有限公司	98.5％
乙酸	Sigma Aldrich	99％
			氢氧化铵	Sigma Aldrich	30％
乙酸酐	Sigma Aldrich	98％
			乙酸钠	Sigma Aldrich	99％
二氯甲烷	Sigma Aldrich	98％
			碳酸氢钠	Sigma Aldrich	99.7％
异丙醇	Sigma Aldrich	99.7％
			盐酸	Sigma Aldrich	32％

使用本领域技术人员熟知的制备合成方法和技术，可以在不进一步纯化的情况下直接使用从供应商处收到的这些商品。

实施例1：地来西坦组合物的合成

(R)-和(S)-地来西坦以及地来西坦的外消旋混合物是根据WO 93/09120、Pinza等(1993)和WO 2012/013640以及Camilleri等(1993)所述的方法制备的。合成的(R)-和(S)-地来西坦的对映体过量的确定方法如文献(Camilleri等，1993)中所述。当分别用于制备本发明的组合物时，(R)-和(S)-地来西坦的对映体过量等于或大于每个对映体的96％。

为了获得等于或高于30％ee(过量(R))且小于或等于60％ee(过量(R))的所需对映体过量以及根据本发明的其他所需的特定组合物，可以使用本领域技术人员已知的几种方法。例如，所述组合物通过混合各个单独的对映体或通过将所述地来西坦的外消旋体与相应量的(R)-地来西坦混合而制备。此外，从外消旋地来西坦开始，部分或全部(S)-对映体可通过制备手性柱色谱法去除。

实施例2：抑制NMDA+甘氨酸诱导的谷氨酸从大鼠脊髓突触体中释放

神经递质释放实验

按照Paluzzi S.等(2007)的方法，一种对Nakamura等(1993)的方法的改进，如下制备了不含神经胶质污染物的大鼠脊髓突触体。

使用年龄在90至130天之间的斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley rats)。将动物圈养在恒定的温度(22±1℃)和相对湿度(50％)下，采用规则的明暗时间表(早上7:00点至晚上7:00点)。自由使用食物和水。

断头处死大鼠，迅速取出整个脊髓并保持在4℃。在pH 7.4下缓冲的10倍体积(1g组织在10ml中)的冰冷0.32M蔗糖中，将大鼠脊髓用玻璃-特氟隆组织研磨机(间隙0.25毫米)匀浆(90rpm；2分钟内进行24次上下冲程)。将匀浆物离心(5分钟，在4℃下1000g)以除去细胞核和碎片，上清液在不连续的

(Sigma Aldrich，美国密苏里州圣路易斯)梯度(在Tris缓冲蔗糖中分别为2、6、10和20％v/v)上，在0-4℃下轻轻分层，并以33,500g离心5分钟。收集介于10％和20％Percoll(即突触体级分)之间的层，并在具有以下组成(mM)的生理介质中离心洗涤：NaCl，140；KCl，3；MgSO₄，1.2；NaH₂PO₄，1.2；NaHCO₃，5；CaCl₂，1.2；HEPES，10；葡萄糖，10；pH值7.4。蛋白质含量根据Bradford MM(1976年)以牛血清白蛋白为标准进行测量。

将突触体(约70μg蛋白)在2.5mL的0.05μM[³H]-D-天冬氨酸([³H]-D-Asp；PerkinElmer Italia，蒙扎，米兰，意大利)中在37℃下孵育15分钟。然后，将悬浮液用保持在37℃的生理介质稀释至122.5mL，将5mL突触体悬浮液的等分试样铺在微孔滤膜上，该微孔滤膜放置在保持在37℃的一组24个平行的25mL超灌流室的底部(超灌流系统，Ugo Basile，Comerio，瓦雷泽，意大利)。然后以0.5mL/min的速率用生理介质开始超灌流，并且持续46min。从t＝37分钟开始，收集了9个连续的1分钟滤液样品。在收集的第一个样品结束时引入NMDA(10μM)和甘氨酸(1μM)，并保持到实验结束。

使用Ultima Gold闪烁液(Perkin-Elmer Milan，意大利)，通过闪烁照相法测量每个滤液样品中所含的放射性。通过添加3mL闪烁液对每个0.5mL样品的放射性进行计数。

将每个样品中测得的氚含量表示为级分的百分比(即，在各个收集期开始时，每个样品相对于总[³H]含量的百分比)。通过计算收集的第七个级分(其中达到了NMDA的最大作用)和第一级分(基础释放，在施用NMDA+甘氨酸之前)的流出量之比来评价药效。将该比率与在对照条件下获得的相同的第七和第一级分的比率进行比较。

对突触级分中NMDA诱导的谷氨酸释放的影响

评估了外消旋和非外消旋地来西坦混合物对NMDA+甘氨酸诱导的神经递质从大鼠脊髓突触体释放的可能影响。

(R)-地来西坦对映体过量为33.3％的本发明组合物(对应于地来西坦对映体的(R):(S)比为2:1)抑制NMDA+甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体中释放的估计IC₅₀为10nM(图1A)，其中(R)-地来西坦对映体过量为50％的本发明组合物(对应于地来西坦对映体的(R):(S)比为3:1)抑制NMDA+甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体中释放的估计IC₅₀为小于1nM(图1B)。相比之下，外消旋的地来西坦(即，(R):(S)比为1:1)抑制NMDA+甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体中释放的估计IC₅₀为14.6nM(图1C；表1)，而(R)-地来西坦的估计IC₅₀为123nM(图1D)，(S)-地来西坦的估计IC₅₀为418nM(图1E)。

表1列出了另一组确认实验数据。

表1：外消旋地来西坦和本发明优选的非外消旋地来西坦混合物对10μM NMDA+1μM甘氨酸诱发的[³H]-D-天冬氨酸从大鼠脊髓突触体中释放的抑制作用。结果表示为对NMDA+甘氨酸刺激的释放的抑制百分比％。数据是一式三份地进行的3至6个实验的平均值±S.M.E。

实施例3：诱发周围神经病理性疼痛的大鼠模型

疼痛反应评估

根据所评估的模型，在疼痛反应的峰值时，评估了单剂量测试化合物、媒介物和比较剂的作用。此后，为了评估可能产生的耐受性，研究了外消旋和非外消旋地来西坦混合物的重复给药。痛觉过敏和异常性疼痛都进行了评估。所有疗效评估均由对大鼠的处理方式不了解的研究人员进行。

爪压测试(痛觉过敏)

使用Randall&Selitto仪器(Randall和Selitto，1957年)施加以恒定速率(32g/s)增加的力来测定爪的机械敏感性。在治疗之前和之后的不同时间评估了引起爪退缩的刺激。结果呈现为以克表示的爪退缩机械阈值的平均值。为了避免对大鼠爪的可能损坏，最大施加力设置为240g。在单次给药方案中，在治疗前(给药前)和治疗后定期进行爪压测试。

膝骨关节炎模型

根据Fernihough J等(2004年)描述的方法，单次关节内注射单碘乙酸钠(MIA)进入大鼠的膝关节。单碘乙酸钠(MIA)抑制软骨细胞代谢，在给药14天后导致软骨内出现与软骨下骨增厚有关的骨关节炎样局灶性病变形式的软骨降解(Guingamp等，1997)。因此，该模型可以容易、快速地在大鼠中重现骨关节炎样病变和功能障碍，与在人类疾病中观察到的相似(Guzman等，2003)。注射后7天，炎症成分消退，剩下的疼痛本质上被认为是神经病理性的。简而言之，将大鼠用乙醚深度麻醉。在后爪捏脱反射消失后，在胫骨平台和股骨髁间的关节腔内植入一根27号针。放置到位后，将2mg的MIA稀释到25毫升的1％CMC(羧甲基纤维素，Sigma-Aldrich，意大利)中，注射到单膝关节中，在疼痛评估之前让大鼠恢复14天。

在MIA注射后第16天，动物单次服用外消旋地来西坦(150和300mg/kg，口服)或(R):(S)比为3:1的和(R):(S)比为1:3的地来西坦的(R)和(S)对映异构体组合物(150和300mg/kg)。对照大鼠用等体积的盐水治疗。

化学疗法引起的周围感觉神经病变-奥沙利铂模型

根据Cavaletti等(2001年)的方法，通过三个星期，每星期连续5天，每天一次，以2.4mg/kg腹膜内注射含奥沙利铂(Tocris)的盐水(累计剂量为36mg/kg)，在成年大鼠中诱发周围感觉神经病变。从首次服用奥沙利铂后的第21天开始，反复口服消旋的地来西坦或(R)-地来西坦对映体过量为50％的本发明优选组合物(对应于对映体的(R):(S)比为3:1)，并且评估其对奥沙利铂诱导的机械痛觉过敏的影响。

实施例4：周围神经病理性疼痛大鼠模型的实验结果

1、膝骨关节炎模型

在如上所述的大鼠膝关节(膝骨关节炎模型)中单次关节腔内注射单碘乙酸钠(MIA)后，通过爪压力测试评估外消旋的地来西坦和各种地来西坦对映体的非外消旋混合物对周围神经病理性疼痛的影响。

图2显示单剂量口服地来西坦外消旋混合物和(R)-地来西坦与(S)-地来西坦的不同非外消旋混合物(即，(R)-地来西坦对映体过量为50％(对应于对映异构体的(R):(S)比为3:1)的本发明优选组合物，以及(R):(S)为1:3的组合物)之后爪压测试的结果。在注射单碘乙酸钠(MIA)后的爪压测试中，(R)-地来西坦对映异构体过量为50％的本发明优选组合物比地来西坦外消旋混合物或具有(S)-对映体过量的地来西坦混合物[(R):(S)为1:3]更有效地减轻了周围神经病理性疼痛。

2、奥沙利铂模型

在外消旋地来西坦或本发明优选组合物((R)-地来西坦对映体过量为50％)重复口服给药后，测定了奥沙利铂诱导的机械性痛觉过敏。在早晨给药之前，通过Randall&Selitto镇痛仪评估疼痛阈值。本发明优选组合物((R)-地来西坦对映体过量为50％)比外消旋地来西坦更有效地减轻了奥沙利铂诱导的痛觉过敏(图3A)、异常性疼痛(图3B)和冷敏感性(图3C)。因此，同样在该化学疗法引起的周围感觉神经病变模型中，与相同量的外消旋地来西坦混合物相比，具有过量地来西坦的(R)-对映体的本发明组合物在减轻周围神经病理性疼痛方面更有效。没有观察到耐受性的发展。

实施例5：在大鼠脊髓突触体中对预先准备的通过加入NMDA+甘氨酸诱导的[³H]-D-天冬氨酸释放的体外抑制

为了确定那些抑制效力优于外消旋地来西坦的地来西坦对映体的对映体混合物的(R):(S)比的范围，在10nM下测试了多个(R):(S)比为2:1至4:1的混合物。这些实验是按照先前发表(Fariello等，Neuropharmacology.2014，(81)，85-94)的方法进行的，结果如图5所示。

此外，数据总结如下表2所示：

表2

R:S比	％，抑制(平均值)	测试次数	s.d.	s.e.
					1:1	35.4	8	12.3	4.4
2:1	48.0	9	22.3	7.4
					2.5:1	49.1	8	15.8	5.6
3:1	50.7	9	15.3	5.1
					3.3:1	45.5	8	10.1	3.6
3.5:1	26.5	10	25.3	8.0
					4:1	15.7	10	18.9	6.0

其中，s.d.是标准偏差，s.e.是平均值的标准误差。

从该数据可以看出，根据本发明的组合物，特别是(R):(S)比为2:1至3.3:1的或在所述值之间的那些组合物显示出显著提高的抑制效力，其明显优于外消旋地来西坦的抑制效力。

实施例6：在小鼠被动回避范例中的体内抗记忆缺失活性

在小鼠的被动回避测试中，在口服3、10和30mg/kg的剂量30分钟后，对外消旋地来西坦及其R和S对映体的两种不同混合物(分别地，(R):(S)为2:1和(R):(S)为3:1)进行了测试。

方法：该测试根据Jarvik ME和Kopp R(Psychol Rep,21：221-224，1967)描述的避暗实验方法进行。设备由两室的亚克力盒组成，照明隔室通过闸门与黑暗隔室相连。小鼠进入黑暗隔室后，立即受到电击(0.3mA，1秒)。该测试连续两天进行。将小鼠放在两室盒的较亮侧：在第一天的训练课以及24小时后第二天的保留课中测量进入黑暗隔室的潜伏期。小鼠在训练课中进入黑暗隔室时受到惩罚，并在后一天的课中记住这一点，除非失忆药损害其记忆。在训练课中，那些在60秒潜伏期后仍未进入黑暗隔室的小鼠被排除在实验的其余部分之外；每组中排除约20-30％的小鼠。在训练课开始前30分钟，所有被研究的药物都进行口服给药；为了破坏记忆，在训练结束后立即给小鼠注射记忆缺失剂东莨菪碱(1.5mg/kg，i.p.)。

训练结束后媒介物治疗小鼠立即接受腹膜内注射盐水，其作为东莨菪碱注射的对照。24小时后，重复进行该测试(保留课)；在第二天没有给药。保留课中允许的最大的进入潜伏期为180秒。结果如图6所示。

于此可以看出，在使用的R:S对映体比例为3:1或2:1的情况下，所观察到的潜伏期比使用地来西坦的外消旋体的情况下要长得多。

实施例7：小鼠强迫游泳(Porsolt)测试中的抗抑郁活性

在口服25分钟后，剂量分别为10、30和100mg/kg的外消旋地来西坦及其R和S对映体的两种混合物(分别为2:1和3:1)在小鼠强迫游泳(Porsolt)测试中进行了测试。

方法：所用的强制游泳测试与Porsolt RD、Bertin A、Jalfre M(Arch.IntPharmacodyn.Ther.1977，229：327–336)描述的方法相同。简而言之，将小鼠分别放入装有12cm水的玻璃圆筒中(高度：25cm，直径：10cm)，保持在22–23℃，并在那里放置6分钟。如果小鼠漂浮在水中且处于直立位置，并且仅做很小的动作以使其头部保持在水上，就被判断为不移动。在6分钟测试的最后4分钟内记录了移动持续时间。移动持续时间的增加作为抗抑郁药样作用的标志。结果如图7所示。

于此可以看出，通过使用3:1比例或2:1比例的地来西坦的R:S对映体可以实现的小鼠移动性显著高于外消旋地来西坦的情形。

鉴于上述情况，可以看出，正是所要求的地来西坦的R:S对映体的比例的作用导致了谷氨酸从大鼠脊髓突触体释放的减少、周围神经病理性疼痛的减轻、抗失忆作用和抗抑郁药效果，其明显好于使用地来西坦外消旋体的情况。

实施例8：大鼠奥沙利铂模型中的爪压测试、冯·弗雷测试和冷板测试

在外消旋地来西坦或(R)-地来西坦对映体过量50％的本发明优选组合物重复口服给药后，测定了奥沙利铂诱导的机械性痛觉过敏。在早晨给药之前，通过Randall&Selitto镇痛仪(Leighton等，Br.J.Pharmacol.93：553-560，1988)评估疼痛阈值。在第28天的早晨，还使用冯·弗雷(von Frey)测试和冷板测试(Di Cesare Mannelli等，ExpNeurol.261：22-33，2014)对机械性异常性疼痛(Sakurai等，Pain.147：165-74，2009)和冷敏感性进行了评估。如图3和表3所示，(R)-地来西坦对映体过量为50％的本发明优选组合物在减少奥沙利铂诱导的痛觉过敏、异常性疼痛和冷敏感性方面更有效。因此，在该化学疗法诱导的周围感觉神经病变的模型中，具有过量的地来西坦的(R)-对映异构体的本发明组合物比地来西坦的外消旋混合物在减轻周围神经病理性疼痛方面更有效。

没有观察到耐受性的发展。

表3：外消旋地来西坦与本发明混合物(R:S为3:1)的作用

从第1天到第15天的工作日，每天服用奥沙利铂(2.4mg/kg，i.p.)(总共11次注射)。从第1天到第27天，每天服用两种地来西坦对映体混合物(R:S为1:1和R:S为3:1)。

行为测量在第28天早晨进行，以6只大鼠的平均值±s.e.m表示。相对于盐水，^^P<0.01；相对于奥沙利铂，**P<0.01；相对于外消旋体15mg/kg，°°P<0.05和°P<0.01；相对于外消旋体50mg/kg，^#P<0.05和^##P<0.01。

爪压测试、冯·弗雷测试和冷板测试如下进行：

爪压测试

使用Randall&Selitto仪器施加以恒定速率(32g/s)增加的力来测定爪的机械敏感性。在治疗之前和之后的不同时间评估使大鼠缩回爪子的刺激。结果呈现为机械阈值的平均值，以克表示。为了避免对动物爪的任何可能的损害，将最大施加力固定为240g(Leighton等，Br.J.Pharmacol.93：553-560，1988)。

冯·弗雷测试

将动物放在20cm×20cm的Plexiglas盒子中，在工作台上方20cm处配有金属网眼地板。在测试前，让动物适应环境15分钟。使用电子冯·弗雷(Von Frey)毛发装置(UgoBasile，瓦雷泽，意大利)：通过以0.2g的精度施加0至50g的力来评估退缩阈值。从网眼地板下方通过塑料尖端将点状刺激物递送到每个前爪的足底中部区域，并且退缩阈值自动显示在屏幕上。爪敏感性阈值定义为引起爪强力且立即的退缩反射所需的最小力量。与移动有关的自愿性运动不被视为退缩反应。每隔5秒对每个后爪施加一次刺激。重复测量5次，并通过对5次测量取平均值获得最终值(Sakurai等，Pain.147：165-74，2009)。

冷板测试

将动物放置在以冷板为地板的不锈钢盒(12cm×20cm×10cm)中。冷板的温度保持恒定在4℃±1℃。观察到与疼痛有关的行为(即后爪的抬起和舔舐)，并记录第一个迹象的时间。爪子抬起或舔舐的潜伏期的截止时间设置为60秒(Di Cesare Mannelli等，ExpNeurol.261：22-33，2014)。

以上引用的所有专利、出版物和摘要均通过引用以其整体并入本文。为了实现本发明的各个目的，已经描述了本发明的各个实施例。应该认识到，这些实施例仅是本发明原理的说明。在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的情况下，其许多修改和调整对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims

1.一种组合物，包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，

其中，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于33％且低于或等于54％。

2.根据权利要求1的所述组合物，其中(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的比例为2:1至3.3:1。

3.根据权利要求1的所述组合物，其中(R)-地来西坦(1)和/或其药学上可接受的溶剂化物或共结晶，以及(S)-地来西坦(2)和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体分别包装。

4.根据权利要求1的所述组合物，其中所述组合物是3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮(地来西坦)的非外消旋混合物及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中所述非外消旋混合物包含(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或大于33％且小于或等于54％的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)。

5.一种药物组合物，包含根据权利要求1的所述组合物和药学上可接受的载体。

6.一种根据权利要求1的所述组合物在制备用于治疗受试者的疾病、损伤或病症的药物中的用途，其中所述疾病、损伤或病症选自周围感觉神经病变、或抑郁症。

7.根据权利要求6的所述用途，其中所述疾病、损伤或病症是周围感觉神经病变。

8.根据权利要求7的所述用途，其中所述周围感觉神经病变是周围神经病理性疼痛。

9.根据权利要求7的所述用途，其中所述周围感觉神经病变是糖尿病性神经病变、疱疹后神经病变、腰痛、骶骨痛、手术痛、挤压伤、脊髓损伤、复杂的局部疼痛综合征、幻肢感觉、与骨关节炎相关的周围感觉神经病变、与类风湿性关节炎相关的周围感觉神经病变、与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变、头痛、纤维肌痛、由增殖抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变、由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变、与内脏损伤相关的周围感觉神经病变、与骨坏死相关的周围感觉神经病变、与人类免疫缺陷病毒感染相关的周围感觉神经病变、周围神经病理性疼痛、或由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变。

10.根据权利要求7的所述用途，其中所述周围感觉神经病变是由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变或由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变。

11.根据权利要求10的所述用途，其中所述周围感觉神经病变是由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变，其中所述化学治疗剂选自：激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐，并且其中所述化学治疗剂优选地选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼、伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。

12.根据权利要求10的所述用途，其中所述周围感觉神经病变是由抗病毒剂引起的周围感觉神经病变，其中所述抗病毒剂是核苷逆转录酶抑制剂。

13.根据权利要求12的所述用途，其中所述抗病毒剂是扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。

14.根据权利要求6的所述用途，进一步包括施用一种抗肿瘤药，其中所述抗肿瘤药选自激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、紫杉烷、长春花生物碱和铂盐。

15.根据权利要求14的所述用途，其中所述抗肿瘤药选自索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、阿昔替尼、凡德他尼、维莫非尼、伊沙佐米、硼替佐米、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、奈达铂、洛铂、吡铂、赛特铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。

16.根据权利要求6的所述用途，进一步包括施用一种抗病毒药，其中所述抗病毒药是核苷或核苷酸。

17.根据权利要求16的所述用途，其中所述抗病毒药是扎西他滨、地达诺新、司他夫定或齐多夫定。

18.根据权利要求6的所述用途，其中所述组合物每天口服两次，剂量为每次给药10mg至3000mg，每次给药20mg至2000mg，或者每次给药50mg至1000mg。

19.一种根据权利要求1的所述组合物在制备用于增强受试者学习和记忆的药物的用途。

20.根据权利要求19的用途，其中所述受试者是健康受试者。

21.一种制备根据权利要求1的所述组合物的方法，包括组合(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)，或者(R)-地来西坦(1)和地来西坦的外消旋体。

22.一种试剂盒，其部件包括(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2), 其中，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于33％且低于或等于54％，以及组合(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以获得(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于33％且低于或等于54％的说明书。