JP7157471B2 - (r)-ジミラセタム(1)と(s)-ジミラセタム(2)を非ラセミ比で含む相乗的組成物 - Google Patents
(r)-ジミラセタム(1)と(s)-ジミラセタム(2)を非ラセミ比で含む相乗的組成物 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年5月31日に出願された欧州特許出願第17173760.4号の優先権の利益を主張するものであり、当該出願は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ある範囲の比の(R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((R)-ジミラセタム(1))と(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((S)-ジミラセタム(2))およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物または共結晶を含む組成物およびキット、前記組成物を含む医薬組成物、それらの医薬品としての使用、ならびに典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態;うつ病;または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択される疾患または障害の治療および/または予防のための本発明の組成物または医薬組成物またはキットの使用に関する。
NMDA選好性グルタメート開閉型イオンチャネルは、それぞれGRIN1遺伝子および4つのGRIN2遺伝子の1つによってコードされる2つの必須GluN1ユニットおよび2つの可変性GluN2受容体サブユニットのヘテロ四量体構造基部を有する。1つまたは両方のGluN2サブユニットを、GluN3AまたはGluN3Bサブユニットによって潜在的に置き換えることができる。GRIN1遺伝子産物は8つのスプライスバリアントを有する一方、異なる4つのGluN2サブユニットをコードする異なる4つのGRIN2遺伝子(GRIN2A-D)が存在する。グリシン結合部位はGluN1サブユニット上に存在し、グルタメート結合部位はGluN2サブユニット上に存在する(Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400)。
いくつかの薬理作用剤は、末梢性感覚神経障害の症状の治療において有効であることが判明している(Finnerup NB et al., 2015)が、神経障害性疼痛患者のうち薬物療法に対して完全寛解を示すのは少数にすぎない。患者の大部分は、治療により、疼痛が耐えられるものとなることを期待するのが賢明である。一般に、11段階の数値評価スケールで30%の疼痛低減は、臨床的に重要であるとみなされ、「中等度の緩和」または「大幅な改善」を構成する。不安やうつ病などの併存疾患を認識および治療することも重要であり、二次治療の目標としては、睡眠の改善、機能の推進、および生活の質全体の向上を挙げることができる。これらの目標は、薬理学的療法が、治療への集学的手法の一構成要素であるとき最もうまく達成される。
したがって、末梢性感覚神経障害および末梢神経障害性疼痛に対して経口投与で有効であり、中毒学的に良性であり、依存および嗜癖の現象への可能性がない新規治療剤を開発する、緊急で重要な医学的必要性が残っている。
ジミラセタム(2,5-ジオキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール、IUPAC名:(RS)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン)は、二環式2-ピロリジノン誘導体およびラセタムファミリーの向知性メンバーである。
国際公開第93/09120号は、いくつかの縮合イミダゾール誘導体を調製する、特にキラル縮合イミダゾール誘導体を調製するいくつかの方法に関する。
米国特許第5,200,406号には、ジミラセタムが、学習を回復させ、記憶障害を治療する際に有用であり得ることが述べられている。ジミラセタムで治療される疾患の一例は、アルツハイマー病である。
前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)が30%以上、60%以下である、組成物を提供する。
本発明によるそのような組成物の一具体例は、3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン(ジミラセタム)の非ラセミ混合物およびその薬学的に許容される溶媒和物または共結晶であり、前記非ラセミ混合物は、(R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((R)-ジミラセタム(1))および(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((S)-ジミラセタム(2))を30%以上、60%以下の前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)で含む。
さらに別の態様において、本発明は、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)と、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)を組み合わせて、30%以上、60%以下の前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキットを提供する。この態様において、組成物に関して本明細書に記載されるのと同じ好ましい範囲の前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)ならびに(R)-ジミラセタム(1)と(S)-ジミラセタム(2)のエナンチオマー比が当てはまる。
さらに別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、疾患または障害の治療または予防における使用のための本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットであって、疾患または障害が、典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態;うつ病;または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択される、組成物または医薬組成物またはキットを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、疾患または障害の治療および/または予防のための医薬品の製造における本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットの使用であって、疾患または障害が、典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態、うつ病、または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択される、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の組成物または本発明の医薬組成物と、容器またはパッケージと、添付文書などの書面による説明および投与指示書とを含む製品を提供する。
本発明の別の態様および実施形態は、本明細書が先に進むにつれて明らかになる。
エナンチオマー過剰率を特徴付けるために使用される場合の「約」という用語は、別段の指示のない場合、所与の数値を参照して±4%を意味する。本発明の実施形態のそれぞれにおいて、「約」を削除することができる。
「好ましくは」という用語は、本発明において必要とされないが、改善された技術的効果を引き起こすことができ、したがって望ましいが、必須ではない特徴または実施形態を説明するために使用される。
本発明は、(R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((R)-ジミラセタム(1))および(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((S)-ジミラセタム(2))をある比で含む組成物に関する。「組成物」という用語は、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)は混合されなければならないことを必要としないと理解すべきである。それらは、一緒にまたは別々に製剤化し、同時にまたは続いて投与することができる。ただし、治療対象において達成される(R)-ジミラセタム(1)と(S)-ジミラセタム(2)の比は、本発明によって必要とされる通りであることを条件とする。好ましくは、本発明の組成物は、(R)-ジミラセタム(1)と(S)-ジミラセタム(2)の混合物であるが、本発明の組成物は、(R)-ジミラセタム(1)を含む1つもしくは複数の物品および(S)-ジミラセタム(2)を含む1つもしくは複数の物品の組合せ、または(R)-ジミラセタム(1)を含む1つもしくは複数の物品およびジミラセタムラセミ体を含む1つもしくは複数の物品の組合せも包含することができる。
ee=(AR-AS)/(AR+AS)×100%
で計算して、そのエナンチオマー過剰率(ee)で表わすこともできる。式中、ARは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける(R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン、すなわちジミラセタムの(R)-エナンチオマー(1)のピーク面積であり、ASは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン、すなわちジミラセタムの(S)-エナンチオマー(2)のピーク面積である。
前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)が30%以上、60%以下である、組成物を提供する。この組成物、ならびに本発明によるいずれか他の組成物および医薬組成物は、好ましくはNMDA+グリシンによって惹起されるラット脊髄シナプトソームからの[3H]-D-アスパラギン酸遊離を約10nMの濃度で少なくとも約36%、好ましくは少なくとも約40%、より好ましくは少なくとも約45%、さらにより好ましくは約50%阻害する。このパラメータを測定するアッセイは、例5に記載される。
したがって、別の態様において、本発明は、3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオンの組成物であって、(R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((R)-ジミラセタム(1))および(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((S)-ジミラセタム(2))を30%以上、60%以下の前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)で含む組成物を提供する。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約33%以上、約54%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は33%以上、54%以下である。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は30%以上、約53%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は30%以上、53%以下である。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約33%以上、約53%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は33%以上、53%以下である。
さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約33%以上、約50%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は33%以上、50%以下である。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約35%以上、約54%以下、好ましくは約53%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は35%以上、54%以下、好ましくは53%以下である。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約40%以上、約54%以下、好ましくは約53%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は40%以上、54%以下、好ましくは53%以下である。
より好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約45%以上、約54%以下、好ましくは約53%以下である。さらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は45%以上、54%以下、好ましくは53%以下である。
いっそうさらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は約50%から選択される。
いっそうさらにより好ましくは、前記(R)-ジミラセタム(1)の前記エナンチオマー過剰率(ee)は50%である。
別の態様において、本発明は、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)と、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)を組み合わせて、30%以上、60%以下の前記(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキットを提供する。以下において、本発明の組成物の使用が記載されているときはいつでも、本発明によるキットを代わりとして使用し得ることを理解すべきである。当業者は、キットの成分を投与前に組み合わせることができ、これが好ましく、またはキットの成分を別々に投与することができることを理解する。後者の場合、本発明の効果を達成するためには、キットの成分を典型的に多くとも30分の時間範囲内で投与すべきである。
さらに別の態様において、本発明は、以下に記載するものなど多数の疾患および障害の治療または予防における使用のための本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを提供する:
a)脊髄もしくは高次脳構造または神経細胞経路の増感を伴っている一次性アロディニア、二次性アロディニア、または他の疼痛もしくは不快感を含めて、化学療法、細菌発育抑制療法、ウイルス感染およびウイルス治療、疱疹後神経痛、骨壊死、三叉神経痛、または糖尿病性末梢神経障害を伴っているものなど、低温感受性(cold sensitivity)、ヒリヒリする感覚(tingling sensation)、焼けるような感覚(burning sensation)、またはうずくような感覚(aching sensation)を含めて、末梢神経障害の陽性症状の予防または治療のため;
b)骨および関節痛、骨壊死疼痛、反復運動疼痛、歯痛、月経困難症疼痛、がん性疼痛、筋筋膜痛、外科的疼痛、周術期疼痛、および乳房切除後症候群、開胸術後症候群、または断端痛などの術後疼痛症候群、ならびにアンギナを伴っている疼痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性骨盤痛、慢性腰痛を含めて、疼痛の予防または治療のため;
c)変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、慢性関節炎痛および関連神経痛、腱鞘炎ならびに痛風などの炎症性疼痛の予防または治療のため;
d)化学療法誘発性疼痛、外傷後損傷疼痛、挫傷痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、脊椎損傷、腰痛、神経圧迫または絞扼によって生ずる疼痛、仙骨痛、三叉神経痛、片頭痛、疱疹後神経痛、幻肢疼痛、疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害、末梢神経系のいずれかのレベルにおける病変によって引き起こされる中枢性疼痛症候群などの神経障害性疼痛の予防または治療のため;
e)神経精神障害の予防または治療のため。神経精神障害の例としては、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症または型分類困難な統合失調症、物質誘発性精神病性障害、物質関連障害および嗜癖行動が挙げられる;
f)焦点性および全般性の両方の癲癇および他の発作;
g)過剰食物摂取、神経性過食症を伴っている肥満または他の摂食障害;
h)脳卒中、脳水腫、脳虚血、脳出血、神経変性疾患、心臓バイパス手術および移植、周産期低酸素症、心停止、ならびに低血糖性脳損傷の後に起こる脳障害;
i)不眠、ナルコレプシー、または下肢静止不能障害などの睡眠障害;
j)感情障害、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害などの不安障害;
k)うつ病、快感消失、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病などの気分障害;
l)物質嗜癖、薬物依存、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬を含めて物質耐性、依存または離脱;
m)アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または脳卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、化学療法、周産期低酸素症、他の医学的全身状態または物質乱用を伴っている異なるタイプの認知症などの加齢性認知機能低下または認知障害など認知機能の障害;
n)薬物誘発性パーキンソニズムを含めてパーキンソン病、または脳炎後パーキンソニズム;
o)注意欠陥多動性障害(ADHD)、強迫性障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、自閉症および自閉症スペクトラム障害、衝動制御障害などの注意欠陥障害;
p)耳鳴り、老人性難聴;
q)学習および記憶を増強するため;
r)遺伝性または散発性運動ニューロン障害の予防または治療のため。それらの例としては、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、フリードライヒ運動失調症、脆弱X症候群が挙げられる;
s)運動障害の予防または治療のため。それらの例としては、ジストニア、ハンチントン舞踏病を含めて舞踏病、パーキンソン病関連ジストニア、クロイツフェルト-ヤコブ病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、大脳基底核石灰化が挙げられる;
t)無動性硬直症候群などの無動症のため、
u)神経遮断薬誘発性パーキンソニズムなどの薬物誘発性パーキンソニズム、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性静坐不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアならびに安静時振戦、姿勢時振戦および企図振戦を含めて、薬物誘発性姿勢時振戦、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病およびヘミバリスムなど)、全般性または焦点性ミオクローヌス、チック(単純性チック、複雑性チックおよび症候性チックを含む)、およびジストニア(突発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全般性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニアの書痙および片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアを含む)、筋痙攣、ならびに振戦を含めて筋痙縮または脱力を伴っている障害などのジスキネジアのため;
v)ならびに尿失禁、多系統萎縮症、結節性硬化症、オリーブ-橋-小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病網膜症、緑内障、痙縮、ミオクローヌス、およびトゥレット症候群を伴っているジスキネジアのため。
上記の疾患リストは、具体例として記載しているにすぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことを理解すべきである。上記のうち、好ましいのは、a)、e)、q)、r)、およびs)から選択される1つまたは複数である。
さらに、本発明の組成物は、健常対象における学習および記憶を増強するために、例えば非治療的使用の形で使用することもできる。
さらに別の態様において、本発明は、疾患または障害の治療および/または予防の方法であって、疾患または障害が、典型的にかつ好ましくは末梢性感覚神経障害から選択され、好ましくは末梢神経障害性疼痛および末梢性感覚神経障害の他の症状;ならびに発作などの神経精神状態;うつ病;または認知障害;および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患から選択され、前記方法が、本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットを投与するステップを含む、方法を提供する。
前記疾患または障害は、好ましくは発作である。あるいは、前記疾患または障害は、好ましくはうつ病である。さらに好ましくは、前記疾患または障害は、認知障害である。さらにより好ましくは、前記疾患または障害は、末梢性感覚神経障害である。さらにより好ましくは、前記疾患または障害は、末梢神経障害性疼痛である。
前記疾患または障害は、より好ましくは末梢性感覚神経障害であり、前記末梢性感覚神経障害は、(i)糖尿病性神経障害、(ii)疱疹後神経障害、(iii)腰痛、(iv)仙骨痛、(v)外科的疼痛、(vi)圧挫損傷、(vii)脊椎損傷、(viii)複合性局所疼痛症候群、(ix)幻肢感覚、(x)変形性関節症を伴っている末梢性感覚神経障害、(xi)関節リウマチを伴っている末梢性感覚神経障害、(xii)自己免疫性骨関節症を伴っている末梢性感覚神経障害、(xiii)頭痛、(xiv)線維筋痛、(xv)細菌発育抑制療法によって誘発される末梢性感覚神経障害、(xvi)化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害、(xvii)内蔵損傷を伴っている末梢性感覚神経障害、(xviii)骨壊死を伴っている末梢性感覚神経障害、(xix)ヒト免疫不全ウイルス感染を伴っている末梢性感覚神経障害、および(xx)抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害からなる群から選択される。
好ましくは、前記化学療法誘発性末梢性感覚神経障害は、アロディニアまたは感覚異常の症状、より好ましくは手または足のアロディニアまたは感覚異常、さらに好ましくはソラフェニブ、ビンクリスチン、パクリタキセル、またはカルボプラチン、シスプラチン、もしくはオキサリプラチンによって誘発される手または足のアロディニアまたは感覚異常を伴う。
さらにより好ましくは、前記末梢性感覚神経障害は、疼痛、異常感覚、感覚異常またはアロディニアを伴う。
さらに好ましくは、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を、抗腫瘍性化学療法剤成分が末梢性感覚神経障害およびその付随症状を誘発する前に予防的に投与することができる。
さらに好ましくは、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を間欠的に投与することができる。さらに、本発明において、本発明の組成物または本発明の医薬組成物を、抗腫瘍性化学療法剤成分の繰り返しサイクルと同調させて投与することができることが好ましい。
本発明の医薬組成物の薬学的に許容される担体は、限定されることなく、いずれかの薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、アジュバント、添加剤、界面活性剤、乾燥剤または希釈剤である。好適な薬学的に許容される担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターである。本発明の薬学的に許容される担体は、固体、半固体または液体であり得る。
経口製剤は、経口製剤の風味認識を最適化するために風味マスキング成分をさらに含んでもよい。そのような風味マスキング成分の例は、当業者に公知の、柑橘、甘草、ミント、ブドウ、クロフサスグリまたはユーカリベースフレーバラントであり得る。
非経口溶液は通常、化合物を担体に溶解し、濾過により滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することによって調製される。
局所製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ゴム、溶液、ペーストを含み、もしくはそれらであり、またはリポソーム、ミセルもしくはミクロスフェアを含むことができる。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の組成物または本発明の医薬組成物または本発明のキットと、容器またはパッケージと、添付文書などの書面による説明および投与指示書とを含む製品を提供する。
(R)-ジミラセタムまたは(S)-ジミラセタムと、米国特許第7544705号または米国特許第8334286号で開示されたものなどジミラセタムの他の誘導体との組成物は、特に(R)-ジミラセタムとジミラセタム様化合物またはジミラセタム様化合物のエナンチオマーの比が(R)-ジミラセタムと(S)-ジミラセタムの混合物について本明細書に開示される範囲内で選択される場合に、相乗的混合物および組成物を調製するために使用することもできることがさらに想定される。
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米国特許第5,200,406号に記載されているR,S-ジミラセタムの調製:
ジミラセタムの組成物の合成
(R)-および(S)-ジミラセタムならびにジミラセタムのラセミ混合物は、国際公開第93/09120号;Pinza et al., 1993;および国際公開第2012/013640号、ならびにCamilleri et al., 1993に記載されている方法に従って調製した。合成された(R)-および(S)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率は、Camilleri et al., 1993に記載されているように決定した。(R)-および(S)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率は、本発明の組成物を調製するために別々に使用されるとき、各エナンチオマーについて96%以上であった。
30%以上ee(過剰(R))および60%以下ee(過剰(R))の所望のエナンチオマー過剰率、ならびに本発明による他の所望の特定の組成物を達成するには、当業者に公知のいくつかの方法を適用することができる。例えば、個々のエナンチオマーを混合することによって、またはジミラセタムのラセミ体をそれぞれの量の(R)-ジミラセタムと混合することによって、前記組成物を調製した。さらに、ラセミのジミラセタムから出発して、(S)-エナンチオマーの一部分または全部を、分取キラルカラムクロマトグラフィーによって除去することができる。
ラット脊髄シナプトソームからのNMDA+グリシン誘発性グルタメート遊離の阻害
神経伝達物質遊離実験
グリアの混入物がないラット脊髄シナプトソームは、Nakamura et al., 1993の方法の改変であるPaluzzi S. et al., 2007の方法に従って、以下の通り調製した。
90~130日齢のSprague-Dawleyラットを使用した。動物を、一定温度(22±1℃)および相対湿度(50%)で規則的な明暗スケジュール(照明7.00am~7.00pm)下に収容した。飼料および水は、自由摂取させた。
各試料において測定されたトリチウム含有量は、画分のパーセント(すなわち、それぞれの回収期間の始まりにおける全[3H]含有量に対する各試料の含有量%)として表した。(NMDAの最大効果に達した)7番目の回収画分における流出物と1番目の画分(基礎遊離、NMDA+グリシンの適用より前)の流出物との間の比を算出することによって、薬物効果を評価した。この比を、対照条件下で得られた同じ7番目および1番目の画分比と比較した。
ラット脊髄シナプトソームからのNMDA+グリシン誘発性神経伝達物質遊離に対するラセミおよび非ラセミのジミラセタム混合物の考え得る効果を評価した。
ジミラセタムエナンチオマーの(R):(S)比2:1に対応する33.3%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する本発明の組成物は、NMDA+グリシンによって惹起されるラット脊髄シナプトソームからの[3H]-D-アスパラギン酸遊離をIC50推定値10nMで阻害し(図1A)、ジミラセタムエナンチオマーの(R):(S)比3:1に対応する50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する本発明の組成物は、NMDA+グリシンによって惹起されるラット脊髄シナプトソームからの[3H]-D-アスパラギン酸遊離をIC50推定値1nM未満で阻害する(図1B)。比較すると、ラセミのジミラセタム、すなわち(R):(S)が1:1は、NMDA+グリシンによって惹起されるラット脊髄シナプトソームからの[3H]-D-アスパラギン酸遊離をIC50推定値14.6nMで阻害し(図1C;表1)、(R)-ジミラセタムはIC50推定値123nMを有し(図1D)、(S)-ジミラセタムはIC50推定値418nMを有する(図1E)。
表1に、確認の実験データをさらに1組示す。
ラットの誘発性末梢神経障害性疼痛モデル
疼痛反応の評価
評価下にあるモデルによる疼痛反応のピークにおいて、被験化合物、ビヒクルおよび対照物の単一用量の効果を評価した。その後、耐性の起こり得る発生を評価するために、ラセミおよび非ラセミのジミラセタム混合物の反復投与を研究した。痛覚過敏もアロディニアも評価した。有効性の評価はすべて、ラットの処置の割付けを知らされていない担当医師によって実施された。
足の機械感受性は、一定速度(32g/秒)で増加する力を及ぼすRandall & Selitto装置(Randall and Selitto, 1957)を使用して決定した。足の逃避を引き起こす刺激を、処置前および処置後の異なる時間に評価した。結果は、足の逃避の機械閾値の平均を表し、グラム数として表される。ラットの足への考え得る損傷を回避するために、加えられる最大の力を240gに設定した。単回投与プロトコルにおいて、paw pressure試験を処置前(投与前)および処置後一定間隔で行った。
モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)の単回関節内注射を、Fernihough J et al., 2004によって記載された方法に従ってラットの膝関節に導入した。モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)は、投与14日後に軟骨下骨肥厚を伴っている軟骨における骨関節炎様限局性病変の形で軟骨分解を導く軟骨細胞代謝を阻害する(Guingamp et al., 1997)。したがって、このモデルは、ヒト疾患において観察されたものと同様の骨関節炎様病変および機能障害をラットにおいて容易にかつ急速に再現することができる(Guzman et al., 2003)。注射7日後に、炎症性成分は鎮静し、残っている疼痛は、事実上神経障害性疼痛とみなされる。簡潔に言えば、ラットをジエチルエーテルで深く麻酔した。後足ピンチ逃避反射の廃止に続いて、27ゲージの針を脛骨プラトーと大腿顆の間の関節腔に導入した。適切な位置に収まると、2mgのMIAを25mLの1%CMC(水中カルボキシメチルセルロース、Sigma-Aldrich社、Italy)の体積に希釈し、1つの膝関節に注射し、ラットを疼痛評価前に14日間回復させた。
動物は、MIA注射16日後に、ラセミのジミラセタム(150および300mg/kg経口投与)または(R):(S)比3:1および(R):(S)比1:3のジミラセタムの(R)および(S)エナンチオマーの組成物を150および300mg/kgで単回投与された。対照ラットは、等体積の食塩水で処置した。
成体ラットにおいて、Cavaletti et al., 2001に従って食塩水中オキサリプラチン(Tocris社)を2.4mg/kgで1日1回、毎週連続5日間、3週間腹腔内投与すること(蓄積量36mg/kg)によって、末梢性感覚神経障害が誘発された。第1回のオキサリプラチン投与21日後から開始して、オキサリプラチン誘発性機械痛覚過敏に対するラセミのジミラセタムまたはエナンチオマーの(R):(S)比3:1に対応する50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物の反復経口投与の効果を評価した。
ラットの末梢神経障害性疼痛モデルにおける実験の結果
1.変形性膝関節症モデル
ラセミのジミラセタムおよびジミラセタムエナンチオマーの非ラセミ混合物の様々な組成物の末梢神経障害性疼痛に対する影響は、以上で説明したモノヨード酢酸ナトリウム(MIA)のラット膝関節(変形性膝関節症モデル)への単回関節内注射後にpaw-pressure試験によって評価した。
図2は、ジミラセタムのラセミ混合物、ならびに(R)-ジミラセタムと(S)-ジミラセタムの異なる非ラセミ混合物、すなわちエナンチオマーの(R):(S)比3:1に対応する50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物および(R):(S)が1:3の組成物の単一用量経口投与後のpaw-pressure試験で得られた結果を示す。50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物は、モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)の注射後のpaw-pressure試験において末梢神経障害性疼痛を低減する際に、ジミラセタムのラセミ混合物または過剰量のジミラセタムの(S)-エナンチオマー[(R):(S)が1:3]を有する混合物より効率的である。
ラセミのジミラセタムまたは50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物の反復経口投与後に、オキサリプラチン誘発性機械痛覚過敏を測定した。疼痛閾値を、朝の投与前にRandall & Selittoアナルゲシメータによって評価した。50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物は、オキサリプラチン誘発性痛覚過敏(図3A)、アロディニア(図3B)、および低温感受性(図3C)を低減する際にラセミのジミラセタムより強力である。したがって、この化学療法誘発性末梢性感覚神経障害モデルにおいても、過剰量のジミラセタムの(R)-エナンチオマーを有する本発明の組成物は、末梢神経障害性疼痛を低減する際に同量のジミラセタムのラセミ混合物より効率的である。耐性の発生は観察されなかった。
ラット脊髄シナプトソームにおいて添加されたNMDA+グリシンによって誘発されるプレロードされた[3H]-D-アスパルテート遊離のインビトロ阻害
ラセミのジミラセタムの阻害効力よりも優れた阻害効力を提供するジミラセタムエナンチオマーのエナンチオマー混合物の(R):(S)比の範囲を確立するために、(R):(S)が2:1~4:1の間のいくつかの混合物を10nMで試験した。これらの実験は、既に公表された方法(Fariello et al. Neuropharmacology. 2014, (81), 85-94)に従って行われた。結果を図5に示す。
さらに、データを、以下の表2に示すようにまとめることができる。
ここで、s.d.は標準偏差であり、s.e.は平均の標準誤差である。
このデータからわかるように、本発明による組成物、特に(R):(S)比2:1~3.3:1または前記値の中間を有する組成物は、ラセミのジミラセタムの阻害効力よりも明らかに優れている著しく改善された阻害効力を示す。
マウスの受動的回避パラダイムにおけるインビボ抗健忘活性
ラセミのジミラセタムならびにそのRおよびSエナンチオマーの異なる2つの混合物(それぞれ(R):(S)が2:1および(R):(S)が3:1)を、マウスの受動的回避試験において3、10および30mg/kgの用量で経口投与30分後に試験した。
ビヒクル処置マウスは、訓練セッション直後にスコポラミン注射の対照として食塩水の腹腔内注射を受けた。24時間後、試験を繰り返した(保持セッション)。2日目においては、薬物を投与しなかった。保持セッションにおいて許容された最大の進入潜時は180秒であった。結果を図6に示す。
したがって、3:1比または2:1比のR:Sエナンチオマーが使用された場合に観察された潜時は、ジミラセタムのラセミ体が使用された場合の潜時よりはるかに長かったことがわかる。
マウスの強制水泳(Porsolt社)試験における抗うつ活性
ラセミのジミラセタムならびにそのRおよびSエナンチオマーの2つの混合物(それぞれ、2:1および3:1)を、マウスの強制水泳(Porsolt社)試験において10、30および100mg/kgの用量で経口投与25分後に試験した。
したがって、ジミラセタムの3:1比または2:1比のR:Sエナンチオマーの使用によって達成可能であったマウスの可動は、ジミラセタムのラセミ体の場合の可動より著しく高かったことがわかる。
上記を考えると、ジミラセタムの特許請求された比のR:Sエナンチオマーの効果は、ジミラセタムのラセミ体が使用された場合より明らかによい、ラット脊髄シナプトソームからのグルタメート遊離の低減、末梢神経障害性疼痛の低減、抗健忘効果および抗うつ効果を導くことがわかる。
ラットのオキサリプラチンモデルにおけるPaw pressure試験、Von Frey試験、および冷板試験
ラセミのジミラセタムまたは50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物の反復経口投与後に、オキサリプラチン誘発性機械痛覚過敏を測定した。疼痛閾値を、朝の投与前にRandall & Selittoアナルゲシメータによって評価した(Leighton et al. Br. J. Pharmacol. 93:553-560, 1988)。28日目の朝に、さらに機械的アロディニア(Sakurai et al. Pain 147:165-74, 2009)および低温感受性も、von Freyおよび冷板試験(Di Cesare Mannelli et al. Exp Neurol 261:22-33, 2014)をそれぞれ使用して評価した。図3および表3に示すように、50%の(R)-ジミラセタムのエナンチオマー過剰率を有する好ましい本発明の組成物は、オキサリプラチン誘発性痛覚過敏、アロディニアおよび低温感受性を低減する際により強力である。したがって、この化学療法誘発性末梢性感覚神経障害モデルにおいても、過剰量のジミラセタムの(R)-エナンチオマーを有する本発明の組成物は、末梢神経障害性疼痛を低減する際にジミラセタムのラセミ混合物より効率的である。耐性の発生は観察されなかった。
足の機械感受性は、一定速度(32g/秒)で増加する力を及ぼすRandall & Selitto装置を使用して決定した。ラットが足を逃避させた刺激を、処置前および処置後の異なる時間に評価した。結果は、機械閾値の平均を表し、グラム数として表される。動物の足への考え得るいずれかの損傷を回避するために、加えられる最大の力を240gに固定した(Leighton et al. Br. J. Pharmacol. 93:553-560, 1988)。
ベンチの20cm上に金網床を装備した20cm×20cmのプレキシグラス箱に、動物を置いた。動物を、試験の前にその環境に15分間慣れさせた。電子式Von Freyヘアユニット(Ugo Basile社、Varese、Italy)を使用した。逃避閾値は、0~50gに及ぶ力を0.2gの精度で加えることによって評価した。断続刺激を、プラスチックチップによって網床の下から各前足の足底中央部に送り、逃避閾値を画面上に自動的に表示した。足の感受性閾値は、足の強く迅速な逃避反射を誘発するのに必要とされた最小の力と定義した。歩行運動を伴っている随意運動は、逃避反応とみなさなかった。刺激を、各後足に5秒間隔で加えた。測定を5回繰り返し、5つの測定値を平均することによって最終値を得た(Sakurai et al. Pain 147:165-74, 2009)。
冷板を床として備えたステンレス箱(12cm×20cm×10cm)に、動物を置いた。冷板の温度を4℃±1℃で一定に維持した。疼痛関連行動(すなわち、後足の持ち上げおよび舐め)を観察し、最初の徴候の時間を記録した。足の持ち上げまたは舐めの潜時のカットオフ時間を60秒に設定した(Di Cesare Mannelli et al. Exp Neurol 261:22-33, 2014)。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔1〕 (R)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((R)-ジミラセタム(1))および(S)-3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン((S)-ジミラセタム(2))、
ならびに/またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶を含む組成物であって、
(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)が33%以上且つ54%以下である、組成物。
〔2〕 (R)-ジミラセタム(1)と(S)-ジミラセタム(2)の比が、2:1~3.3:1である、〔1〕に記載の組成物。
〔3〕 (R)-ジミラセタム(1)および/またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶と(S)-ジミラセタム(2)および/またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは共結晶が、別々に包装されている、〔1〕または〔2〕に記載の組成物。
〔4〕 組成物が、3,6,7,7a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,5-a]イミダゾール-2,5-ジオン(ジミラセタム)の非ラセミ混合物およびその薬学的に許容される溶媒和物または共結晶であり、非ラセミ混合物が、(R)-ジミラセタム(1)を(S)-ジミラセタム(2)に対して33%以上且つ54%以下の(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)で含む、〔1〕に記載の組成物。
〔5〕 〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
〔6〕 (R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)と、(R)-ジミラセタム(1)および(S)-ジミラセタム(2)を組み合わせて、33%以上且つ54%以下の(R)-ジミラセタム(1)のエナンチオマー過剰率(ee)を得るための指示書とを含むパーツのキット。
〔7〕 医薬品としての使用のための、〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物または〔5〕に記載の医薬組成物または〔6〕に記載のパーツのキット。
〔8〕 疾患または障害の治療および/または予防における使用のためのものであって、疾患、損傷または障害が、末梢性感覚神経障害、発作、うつ病または認知障害から選択される、〔7〕に記載の組成物または医薬組成物またはキット。
〔9〕 疾患、損傷または障害の治療および/または予防における使用のためのものであって、疾患、損傷または障害が、末梢性感覚神経障害、神経精神障害、運動ニューロン障害、または運動障害から選択される、〔7〕に記載の組成物または医薬組成物またはキット。
〔10〕 疾患、損傷または障害が末梢性感覚神経障害であり、好ましくは末梢性感覚神経障害が末梢神経障害性疼痛である、〔8〕または〔9〕に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔11〕 末梢性感覚神経障害が、糖尿病性神経障害、疱疹後神経障害、腰痛、仙骨痛、外科的疼痛、圧挫損傷、脊椎損傷、複合性局所疼痛症候群、幻肢感覚、変形性関節症を伴っている末梢性感覚神経障害、関節リウマチを伴っている末梢性感覚神経障害、自己免疫性骨関節症を伴っている末梢性感覚神経障害、頭痛、線維筋痛、細菌発育抑制療法によって誘発される末梢性感覚神経障害、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害、内蔵損傷を伴っている末梢性感覚神経障害、骨壊死を伴っている末梢性感覚神経障害、ヒト免疫不全ウイルス感染を伴っている末梢性感覚神経障害、末梢神経障害性疼痛、または抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害である、〔8〕または〔10〕に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔12〕 末梢性感覚神経障害が、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害または抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害から選択される、〔8〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔13〕 末梢性感覚神経障害が、化学療法剤によって誘発される末梢性感覚神経障害であり、化学療法剤が、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金塩からなる群から選択され、好ましくはソラフェニブ、スニチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ネダプラチン、ロバプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン(satraplain)、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、〔8〕から〔12〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔14〕 末梢性感覚神経障害が、抗ウイルス剤によって誘発される末梢性感覚神経障害であり、抗ウイルス剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であり、好ましくはザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよびジドブジンから選択される、〔8〕から〔13〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔15〕 組成物または医薬組成物が、少なくとも1つの抗腫瘍薬と共に使用され、抗腫瘍薬が、好ましくはキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイドおよび白金塩からなる群から選択され、より好ましくはソラフェニブ、スニチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ネダプラチン、ロバプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、〔8〕から〔14〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔16〕 組成物または医薬組成物が、少なくとも1つの抗ウイルス薬と共に使用され、抗ウイルス薬が、好ましくはヌクレオシドまたはヌクレオチドから選択され、さらに好ましくはザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよびジドブジンから選択される、〔8〕から〔15〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔17〕 組成物または医薬組成物が、投与1回当たり10mg~3000mgの間、より好ましくは投与1回当たり20mg~2000mgの間、さらにより好ましくは投与1回当たり50mg~1000mgの間の用量で1日2回経口投与されるものである、〔8〕から〔16〕までのいずれか1項に記載の使用のための組成物または医薬組成物またはキット。
〔18〕 学習および記憶を増強する方法における使用のための、〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物または〔5〕に記載の医薬組成物または〔6〕に記載のパーツのキット。
〔19〕 (R)-ジミラセタム(1)と(S)-ジミラセタム(2)、または
(R)-ジミラセタム(1)とジミラセタムのラセミ体
を組み合わせるステップを含む、〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物または〔5〕に記載の医薬組成物を調製する方法。
〔20〕 〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物または〔5〕に記載の医薬組成物または〔6〕に記載のキットの調製における(R)-ジミラセタム(1)および/または(S)-ジミラセタム(2)および/またはジミラセタムのラセミ体の使用。
〔21〕 健常対象における学習および記憶を増強するための〔1〕から〔4〕までのいずれか1項に記載の組成物の非治療的使用。
Claims (16)
- 前記末梢神経障害の感覚症状が、低温感受性、ヒリヒリする(tingling)感覚、焼けるような(burning)感覚、またはうずくような(aching)感覚を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記末梢神経障害の感覚症状が、アロディニアである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アロディニアが、一次性アロディニア又は二次性アロディニアである、請求項3に記載の組成物。
- 前記末梢神経障害の感覚症状が、痛覚過敏である、請求項1に記載の組成物。
- 前記痛覚過敏が、オキサリプラチン誘導性の痛覚過敏である、請求項5に記載の組成物。
- 抗腫瘍薬を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗腫瘍薬が、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金塩からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗腫瘍薬が、ソラフェニブ、スニチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ネダプラチン、ロバプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項7又は8に記載の組成物。
- 抗ウイルス薬を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドである、請求項10に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス薬が、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジンまたはジドブジンである、請求項10又は11に記載の組成物。
- 前記組成物が、1投与あたり10mg~3000mgの間の用量で投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が、ヒト又はヒト以外の動物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記グルタメート誘発性のグルタメート放出が、損傷末梢神経に起因する、請求項15に記載の組成物。
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