UA125703C2 - Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні - Google Patents

Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні Download PDF

Info

Publication number
UA125703C2
UA125703C2 UAA201911923A UAA201911923A UA125703C2 UA 125703 C2 UA125703 C2 UA 125703C2 UA A201911923 A UAA201911923 A UA A201911923A UA A201911923 A UAA201911923 A UA A201911923A UA 125703 C2 UA125703 C2 UA 125703C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimiracetam
sensory neuropathy
peripheral sensory
composition
disorder
Prior art date
Application number
UAA201911923A
Other languages
English (en)
Inventor
Міхаель Шерц
Михаель Шерц
Карло Фаріна
Карло Фарина
Original Assignee
Метіс Фармас'Ютікалс Аг
Метис Фармасьютикалс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Метіс Фармас'Ютікалс Аг, Метис Фармасьютикалс Аг filed Critical Метіс Фармас'Ютікалс Аг
Publication of UA125703C2 publication Critical patent/UA125703C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

У заявці описані композиція, яка містить енантіомери 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[1,5-a]імідазол-2,5-діону і їх фармацевтично прийнятні сольвати або сумісні кристали у певному співвідношенні, фармацевтична композиція, яка містить зазначену композицію, її застосування як лікарського засобу і застосування композицій або фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, для лікування і/або попередження захворювання або порушення, зазвичай і переважно вибраного з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль; напад; депресія або порушення пізнавальної здатності.

Description

н Н
Н / Н /
М т М о (о;
М М о |! (6) й і їх фармацевтично прийнятні сольвати або сумісні кристали у певному співвідношенні, фармацевтична композиція, яка містить зазначену композицію, її застосування як лікарського засобу і застосування композицій або фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, для лікування і/або попередження захворювання або порушення, зазвичай і переважно вибраного з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль; напад; депресія або порушення пізнавальної здатності.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ
За даною заявкою заявляється пріоритет за заявкою на Європейський патент Мо 17173760.4, поданої 31 травня 2017 р., яка повністю включена в даний винахід як посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до композицій і наборів, що містять (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н- піроло|(1,5-а|мідазол-2,5-діон ((В)-димірацетам (1); і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|імідазол-2,5-діон ((5)-димірацетам (2)) у співвідношеннях, що знаходяться у певному діапазоні, і їх фармацевтично прийнятні сольвати або сумісні кристали, до фармацевтичних композицій, що містять зазначені композиції, до їх застосування як лікарського засобу і до застосування композицій або фармацевтичних композицій, або наборів, запропонованих у даному винаході, для лікування і/або попередження захворювання або порушення, зазвичай і переважно вибраного з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Глутамінова кислота є збуджувальним нейротрансміттером, який у великих кількостях міститься у головному мозку. Перше свідчення на його роль як збуджувального месенджера з'явилось у 1950-х роках, коли було виявлено, що внутрішньовенне введення глутамату викликає судоми. Однак до 1970-х і 1980-х років, коли вперше з'явилось придатне фармакологічне обладнання, не була відкрита повна глутаматергічна нейромедіаторна система, включаючи біосинтетичні та катаболічні ферменти, механізми введення в клітини, системи внутрішньоклітинного зберігання і вивільнення, і її іонні канали клітинної поверхні й зв'язані з білюм С рецептори. За допомогою обладнання для молекулярної біології, яке з'явилося тільки в 1990-ті роки були забезпечені методики молекулярної ідентифікації і класифікації глутаматергічних іонних каналів, рецепторів, переносників і т. п.
Зв'язані з мембраною іонні канали, якими керують збуджувальні амінокислоти, глутамат і гліцин, і які також реагують на ксенобіотичну сполуку, М-метил-О-аспартат (ММОА), регулюють потік двовалентних і одновалентних катіонів в пре- і постсинаптичні нервові клітини (див. публікацію Еозієг єї аї., Маїшге 1987, 329:395-396; Мауєг евї а!., Тгтепаз іп Рпаптасої. сі. 1990, 11:254-260). За молекулярною будовою, електрофізіологічними і фармакологічними характеристиками вони відрізняються від керованих глутаматом катіонопровідних іонних каналів, які реагують на ксенобіотичні засоби, каїнат або альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4- ізоксазолпропіонову кислоту (АМПК); і, аналогічним чином, вони відрізняються від рецепторів, що відносяться до родини керованих глутаматом зв'язаних з білком С рецепторів, так званих метаботропних глутаматних рецепторів.
Селективний по відношенню до ММОА керований глутаматом іонний канал має гетеро- тетрамерну структурну основу: складається з двох обов'язкових одиниць СЇШМІ1 Її двох змінних субодиниць рецептора СійМ2, що кодуються геном СМКІМІ! і одним із чотирьох генів СКІМ2 відповідно. Одну або обидві субодиниці (зІйиМ2 теоретично можна замінити на субодиницю
СІИМЗА або сіШМЗВ. У продукту гену ОКІМІ1 існує 8 сплайсингових варіантів, тоді як існує 4 різних гени СКІМ2 (ОКІМ2А-О), що кодують 4 різні субодиниці сІШМ2. Сайт зв'язування гліцину знаходиться в субодиниці СІМ і сайт зв'язування глутамату знаходиться в субодиниці с1ШМ2 (Раоіїеййї Р еї а!ї., Маї Нем Мешговсі. 2013; 14(6):383-400).
Описана множина класів позитивних і негативних алостеричних модуляторів керованих глутаматом іонних каналів; вони зв'язуються з керованими глутаматом іонними каналами на поверхні розділу між субодиницями зв'язувальних ліганд доменів (ЗЛД) відповідних іонних каналів, на сайті, який відрізняється від сайтів зв'язування глутамату або гліцину, які містяться всередині СЛД (5ийп еї аї., 2002; діп еї аї., 2005; Наскоз еї аї., 2016). Також описані алостеричні модулятори (М/апд еї аЇ. 2017), які зв'язуються с трансмембранним доменом керованого глутаматом іонного каналу типу ММОА, де надзвичайно консервативний структурний мотив (так званий "І игспег дотаїп") обмежує іонний потік через пору, якщо іонний канал знаходиться в закритому або деактивованому стані (КагаКках апа Ригикама, 2014; І ее еї аї., 2014; Одаєп апа
Тгаупеїї5, 2013).
Алостеричні модулятори керованих глутаматом іонних каналів мають перспективу терапевтичного застосування і навіть застосування для здорових індивідуумів у різних областях, таких як навчання, запам'ятання, настрій, увага, емоції, моторнейронне захворювання, периферійна сенсорна невропатія і сприйняття болю (СиІ-Сапау 5 еї аї., Си
Оріп Мешгобіо!. 2001; 11(3):327-35). 60 Сполуки, які модулюють функцію рецептора ММОА, можуть бути застосовані для лікування багатьох неврологічних і психічних порушень, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, біполярний розлад (Магіиссі | еї аї., 5спі2орнтгепіа Нез, 2006; 84(2-3):214-21), велику депресію (7 М еї а!ї., Віої Рзуспіату. 2011; 69(8):754-61), стійку до лікування депресію (РгезКопт 5Н еї аї.
Сіїй Ревуспорпаптасої. 2008; 28(6):631-7) й інші розлади настрою (включаючи шизофренію
З (Стітмжооса 5 єї а!., Меигогероп. 1999; 10(3):461-5), перед- і післяпологову депресію (Умеіскеп С5 еї аі. Моієсшаг Рзусніайгу (2013) 18, 1185-1192), сезонне афективне порушення і т. п.); хворобу
Альцгеймера (Напзоп УЕ еї аї., Мешйгобіо! бів. 2015; 74:254-62; 11 5 еї аїЇ., ) Мешговсі. 2011; 31(18):6627-38) й інші види слабоумства (Огдодоо УМ еї аІ. Удар 2002, 33: 1834-1839), хворобу
Паркінсона (Ощу 5, СМ5 Огав. 2012; 26(12):1017-32; бівесе-Соїег К єї аї., Ехр Мешгої. 2000; 163(1):239-43; Іеєамег КА еї аЇ. Сіп Ехр РНаптасої РНузіої. 2008; 35(11):1388-94), хорею
Гентингтона (Тапд Т5 еї аїЇ.,, Ргос Май Асай сі ОБА. 2005; 102(7):2602-7; | | еї аї.,
Мешпгорпузіо!ї. 2004; 92(5):2738-46), розсіяний склероз (Сгаззеї с еї а!., Вг У Рпагтасої. 2013; 168(2):502-17), порушення пізнавальної здатності (Умапо О еї аї. 2014, Ехрегп Оріп Тег Тагдеїв 2014; 18(10):1121-30), травму голови (ВийоскК МЕ еї аі., Апп М М Асай 5сі. 1999; 890:51-8), ушкодження спинного мозку, інсульт (Уапд У еї аї., ) Мешигов5ига. 2003; 98(2):397-403), епілепсію (Мазроїїпі АР еї аї., Ерієрзу Не5. 2012 дип; 100(1-2):12-93, порушення рухів (наприклад, дискінезії) (Могіззеце М еї а, Мом Оівога. 2006; 21(1):9-17), різні нейродегенеративні захворювання (наприклад, бічний аміотрофічний склероз (Ешіег РІ еї аї., Мешйгозсі Ген. 2006; 399(1-2):157-61) або нейродегенерацію, зв'язану з бактеріальними або хронічними інфекціями), глаукому (МазкКаг В єї аІ. Зетіп Орпіна!тої. 1999 бер; 14(3):152-8), біль (наприклад, хронічний, викликаний раком, післяопераційний і невропатичний біль (ММи Її апа по М,
Мешцгоїпегарецшіісв. 2009; 6(4):693-702), діабетичну невропатію, мігрень (Реєїєг5 М еї аї., у
Рпаптасої Ехр ТНег. 2007; З321(2):564-72)), ішемію головного мозку (Уцап Н еї аї., Мешгоп. 2015; 85(6):1305-18), енцефаліт (ОаІтаи .. еї аї., Її апсеї Мешгої. 2008; 7(12):1091-8.), аутизм і аутичні розлади (Ууоп Н. еї аїЇ., Маїште. 2012; 486(7402):261-5)3, порушення пам'яті й здатності до навчання (Тапод, У. Р. еї аї., Маїшге. 1999; 401(6748):63-9), обсесивно-компульсивний розлад (Атоїа РО еї аї., Рзуспіану Невз. 2009; 172(2):136-9.), синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ) (Ооглаї КМ еї аїЇ.,, Сбепе5 Вгаійп Вепах. 2007; 6(5):444-52), ПТСП (посттравматичне стресове порушення) (НаїІег У еї а. Вепам Ріпаптасої. 2011; 22(2)7113-21; І єадегогапа К еї аї.
Меишгобіо! І єат Мет. 2014; 113:35-40), шум у вухах (СсСийщоп МУ, апа Юшидаї У, Меишгаї Ріаві. 2007; 80904; Ни 55 єї аїІ. 2016; 273(2): 325-332), порушення сну (такі як нарколепсія або надмірна денна сонливість, патент М/О 2009/058261 АТ), вертиго і ністагм (5ігашбе А. еї аї.,, Си Оріп
Мецтої. 2005; 18(1):11-4; еїагсК М єї аКм. 9 МешцтоїЇ. 1997 Шап; 244(1):9-16), стан тривоги, аутоїммунологічні порушення, такі як психоневрологічний системний червоний вовчак (Коучаї С еїаї. Ргос. Маї). Асай. бсі. 0.5.А. 2006; 103, 19854--19859), і захворювання, зв'язані із залежністю (наприклад, алкогольна залежність, звикання до надмірного споживання лікарського засобу або наркотику) (Маду У, 2004, Сит Опд Тагдеїв СМ Меишгої! Оізога. 2004; 3(3):169-79; ЗНеп Н 6ї аї.,
Ргос Маї! Асай 5сі ОБА. 2011; 108(48):19407-12).
Симптоми периферійної сенсорної невропатії, включаючи один із найбільш помітних симптомів, периферійний невропатичний біль (7Шіох ГА, 2017), є клінічними патологічними станами, які часто зустрічаються: за оцінками розповсюдженість серед населення в цілому складає від 7 до 10 95 (мап НесКе О еї аї., 2014). За оцінками у Сполучених Штатах Америки тільки хвороблива периферійна невропатія уражає приблизно 10 мільйонів людей.
Периферійна сенсорна невропатія часто є стійкою до лікування і пацієнти мало задоволені результатами їх лікування. Показано, що деякі лікарські засоби є ефективними для лікування периферійної сенсорної невропатії, зв'язаної з діабетичною невропатією і посттгерпетичною невралгією, і ці лікарські засоби часто використовують також для лікування невропатичного болю, зв'язаного з іншими патологічними станами. Ці способи лікування часто призводять до небажаних побічних ефектів і припинення лікування може бути утрудненим. Важливо розуміти, що периферійна сенсорна невропатія впливає на багато аспектів повсякденного життя і зв'язана з поганим загальним станом здоров'я, погіршенням якості життя, поганим сном і підвищеною тривожністю, і депресією. Насправді, за оцінками якість життя людей, які страждають на хронічну периферійну сенсорну невропатію, є такою само низькою, як і якість життя пацієнтів, які страждають на клінічну депресію, захворювання коронарної артерії, на нещодавно перенесений інфаркт міокарду або погано контрольований цукровий діабет (Зтіїй
ВН егаї., 2007).
Американська академія неврології опублікувала практичний посібник 3 лікування хворобливої діабетичної невропатії (Вгії М еї аї., 2011), постгерпетичної невралгії (биріпеКу ЕМ еї аї., 2004) і невралгії трійчастого нерва (Сгопзеїй С еї аї!., 2008). Також опубліковано декілька 60 інших практичних посібників з лікування невропатичного болю (Анаї М еї а!., 2010; Моціїп О, еї а!., 2014).
Залежно від ділянки ушкодження, яке викликає симптоми, сенсорну невропатію зазвичай поділяють на центральну і периферійну. Прикладами патологічних станів, пов'язаних з периферійною сенсорною невропатією, є діабетична невропатія, невропатія, пов'язана з
З вірусом імунодефіциту людини, периферійна невропатія, викликана хіміотерапією, постгерпетична невралгія, невралгія трійчастого нерва, комплексний регіональний больовий синдром, компресійні мононевропатії, радікулоневропатії, запальні невропатії (гостра і хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія), посттравматичнна невропатія або невропатія, зв'язана з відчуттям наявності ампутованих кінцівок.
Зазвичай периферійна сенсорна невропатія має і позитивні й негативні симптоми. Позитивні симптоми охоплюють пощипування ("пощипування в кінцівках"), поколювання, блискавичні або ріжучі відчуття, ниючі, гострі, тягнучі або блискавичні симптоми, гострий або пекучий біль, або біль, схожий на удари електричним струмом. Негативні симптоми включають оніміння, омертвіння або відчуття одягнених шкарпеток. Деякі особливі ознаки периферійної сенсорної невропатії охоплюють гіпералгезію (підвищена чутливість до звичайного больового стимулу); алодинію (біль при впливі стимулу, який зазвичай не викликає біль); гіперестезію (підвищену чутливість до подразника); парестезію (аномальну чутливість, спровоковану або мимовільну); дісестезію (неприємна аномальна чутливість); гіпестезію (послаблений біль у відповідь на звичайний больовий стимул); аналгезію (втрата больової чутливості) і анестезію (втрата чутливості). Позитивні ознаки або симптоми імовірно характеризують надмірну активність в чутливому провідному шляху внаслідок заниженого порогу або підвищеної збудливості.
Негативні ознаки і симптоми сприймаються, як ослаблене або відсутнє відчуття, і виникають внаслідок втрати сенсорної функції.
Хоча встановлено, що деякі фармакологічні засоби є ефективними для лікування симптомів периферійної сенсорної невропатії (Ріппегир МВ еї аї., 2015), тільки невелика кількість пацієнтів, які страждають від невропатичного болю, проявляють повну реакцію на лікування лікарськими засобами. Більшість пацієнтів розумно очікують, що лікування зробить біль стерпним. У загальному випадку зменшення болю на 30 95 за 11-бальною числовою оціночною шкалою вважається клінічно важливим і являє собою "помірне полегшення" або "істотне поліпшення".
Крім того, також важливо розпізнавати і лікувати супутні захворювання, такі як стан тривоги і депресія, і цілі вторинного лікування можуть включати поліпшення сну, поліпшення функції і підвищення загальної якості життя. Ці цілі найкращим чином можна досягти, якщо лікування лікарськими засобами є одним з компонентів міждисциплінарного підходу до лікування.
Призначеними для лікування невропатичного болю лікарські засоби, затвердженими
Управлінням з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США, є карбамазепін, дулоксетин, прегабалін, габапентин, призначений для перорального введення лідокаїн і призначений для перорального введення капсаїцин. Трамадол і опіоїдні анальгетики є ефективними при різних типах невропатичного болю, однак їх зазвичай не рекомендують як засіб для лікування першої лінії внаслідок побоювань, пов'язаних з його безпекою при тривалому лікуванні. Однак їх рекомендують як засіб першої лінії при лікуванні гострого невропатичного болю, невропатичного болю внаслідок раку і епізодичних загостреннях сильного невропатичного болю. Використання сильних опіоїдів (кодеїн, морфін, оксикодон і фентаніл) для лікування різного невропатичного болю є неоднозначним і є проблемою громадської охорони здоров'я внаслідок зростаючої кількості смертей, пов'язаних з опіоїдами, які відпускають за рецептом. Високий ступінь ризику передозування, виникнення залежності й звикання, якими відрізняються ці лікарські засоби може перевершувати потенційні переваги.
Таким чином, в медицині зберігаються постійна і важлива необхідність розробки нових ефективних при пероральному введенні лікарських засобів, призначених для лікування периферійної сенсорної невропатії і периферійного невропатичного болю, які є токсикологічно сприятливими і потенційно не викликають таких явищ, як залежність і звикання.
Крім того, в медицині зберігається важлива необхідність розробки нових ефективних при пероральному введенні лікарських засобів, призначених для лікування психоневрологічних захворювань, таких як описані в п'ятому виданні Діагностичного і статистичного посібника з психічних розладів (05М-5); і для лікування моторнейронних захворювань, таких як бічний аміотрофічний склероз.
Димірацетам (2,5-диоксогексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|мідазол (назва за номенклатурою ІОРАС (Міжнародний союз теоретичної й прикладної хімії): (85)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|мідазол-2,5-діон) являє собою біциклічне похідне 2-піролідинону і є ноотропним представником групи рацематів: 60 і
М
-
М в,
В А 2012/201853 розкрито застосування димірацетаму або його фармацевтично прийнятного сольвату, окремо або разом с іншими активними діючими речовинами, для
З приготування лікарського засобу, застосовного для лікування і/або попередження хронічного болю.
В УМО 93/09120 описані певні способи одержання конденсованих похідних імідазолу й, зокрема, одержання хіральних конденсованих похідних імідазолу.
В 05 5200406 описано, що димірацетам може бути застосовним для відновлення здатності до навчання і лікування утруднень, пов'язаних з пам'яттю. Одним прикладом захворювання, яке піддають лікуванню димірацетамом, є хвороба Альцгеймера.
Димірацетам спочатку був розроблений для використання як засобу для покращення пізнавальної здатності й було показано, що він може покращувати здатність до навчання і пам'ять у щурів (Ріп7а М еї аї., 1993; ЕР 335483). За даними досліджень, що проводять із використанням здорових людей-добровольців і однієї дози (Тогопіо / еї а!., 1995), димірацетам у порівнянні з плацебо покращує деякі показники тимчасового погіршення пізнавальної здатності, викликаного ін'єкцією скополаміну. Описані інші випадки застосування димірацетаму в медицині, включаючи, зокрема, його загальну ефективність в моделях невропатичного болю у гризунів. Ефективність димірацетаму для лікування невропатичного болю іншого походження описана в загальнопризнаних моделях невропатичного болю, викликаного ушкодженням нерва, хіміотерапією, або викликаного монойодацетатом (МІА) остеоартриту (РагієПо В еї аї.,2014); рі
Сезаге Маппеїї І. єї аї!., 2015а; рі Сезаге Маппеїї І єї аї., 201565; МО 2008/125674; ЕР 2857017
ВІ, 005 2010/0125096; МО 2012/055057). Викликані хіміотерапією симптоми нейротоксичності реагують на димірацетам незалежно від використовуваного хіміотерапевтичного засобу: у всіх моделях з використанням дидезоксицитидину (аас), оксаліплатину, вінкристину, паклітакселу і сорафенібу виявлена відповідь на вплив димірацетаму; і показано, що димірацетам є ефективним не тільки для лікування, але також і для попередження симптомів, до виникнення яких призводить введення цих хіміотерапевтичних засобів. Одне пероральне введення димірацетаму може повністю, однак тимчасово, довести гіпералгезію і алодинію до рівня, що відповідає рівню здорових контрольних суб'єктів. При повторюваному, яке проводять двічі на добу пероральному введенні максимальний вплив стає стійким і не спостерігають ознаки тахіфілаксії або толерантності, незважаючи на зменшення дози і збільшення інтервалу між уведеннями дози до забезпечення перорального введення один раз на добу. Крім того, впливи димірацетаму спрямовані на конкретне захворювання: в моделі однобічного хронічного ураження зі стенозом (ХПС), в якій у щурів розвивається периферійний невропатичний біль в одній задній кінцівці, в якій хірургічним шляхом здійснювали перев'язування сідничного нерва, але не розвивається в іншій кінцівці, які піддавали уявній операції, пероральне введення однієї дози димірацетаму зменшує больову відповідь тільки в кінцівці з перев'язаним нервом і не має впливу на алгезію або алодинію в кінцівці, які піддавали уявній операції; цей профіль помітно відрізняється від впливу, наприклад, опіатів, які в цій моделі впливають на обидві кінцівки (СНПгівієпзеп О еї аї., 1998).
Механізм фармакологічної дії димірацетаму вивчали з використанням препаратів синаптосом гіпокампу і спинного мозку. Це дослідження призначено для фармакологічного моделювання фізіологічного процесу викликаного глутаматом вивільнення глутамату; його чутливість відносно значення рн, 7п- і іренпродилу передбачає участь ізоформи рецептора
ММОА, що містить чутливі до значення рН субодиниці СІМ! ї СІШМа2А (Рагієнйо еї аї., 2014).
Інгібування передачі сигналів глутамату є загальновідомою основою для попередження або лікування невропатичного болю (І айетоїїєеге апа УмМооїї, 2009). У спинному мозку, у місці поєднання, у якому периферійні сенсорні аференти утворюють перший і єдиний синаптичний зв'язок зі вставними нейронами центральної нервової системи (Магіер, УМіІпеїт апа Маїаї, 2017), викликане глутаматом вивільнення глутамату є компонентом активованої або "сенсибілізованої" передачі сигналу, яка виникає внаслідок ушкодженого периферійного нерва (І аїгетоїїег апа Уусоїї, 2009).
В препаратах синаптосом гіпокампу димірацетам є малоефективним інгібітором, що має значення ІСзо для інгібування викликаного за допомогою ММОБА і гліцину вивільнення |("НІ-О- аспартату, попередньо завантаженого в препарат синаптосоми, що дорівнює приблизно З мкМ.
Однак в препаратах синаптосом спинного мозку димірацетам є набагато більш ефективним, має значення ІСбхо для інгібування викликаного за допомогою ММОА і гліцину вивільнення |ЗНІ-О- аспартату, що дорівнює приблизно 20 нМ (Рагіейо В еїаї., 2014).
Здатність димірацетаму блокувати викликане глутаматом вивільнення глутамату в спинному мозку лежить в основі його застосовності для попередження або лікування периферійних сенсорних невропатій; інші механізми, які протікають у головному мозку, можуть лежати в основі його ефективності для лікування депресії у щурів (РагіеПо еї аї., 2011; М/О 2015/010217); і його ефективності в моделях викликаних скополаміном порушень пізнавальної здатності у щурів і людей (Ріпа еї аї., 1993).
Димірацетам є хіральною сполукою, що містить один стереоцентр, але його використовували в клінічних дослідженнях у вигляді рацемічної суміші його (Н)- і (5)- енантіомерів. Це проводили незважаючи на те, що (А)-димірацетам є більш активним енантіомером (МО 2008/125674), оскільки встановлено, що рацемат димірацетаму є ще більш ефективним, ніж будь-який із окремих енантіомерів. Наприклад, пероральне введення щурам, яким попередньо вводили 2',3'-дидезоксицитидин (4аС, залцитабін), однієї дози (В)- димірацетаму приводило до неповної ефективної відповіді, тоді як введення (5)-енантіомера приводило до менш ефективної відповіді, ніж введення відповідної дози (А)-енантіомера. З іншого боку, введення рацемічного димірацетаму приводило до чудової відповіді у порівнянні із забезпечуваним введенням тільки (НК)- або (5)-димірацетаму (МО 2008/125674). Цей порядок збільшення ефективності (5)-, (В)- і рацемічного димірацетаму також спостерігають при впливі димірацетаму на обернення викликаної МІА гіпералгезії (ММО 2008/125674).
КОРОТКЕ ВИКЛАДЕННЯ СУТІ ВИНАХОДУ
Згідно з винаходом неочікувано і непередбачувано було встановлено, що композиції, які містять (В)- і (5)-енантіомери димірацетаму, що мають енантіомерний надлишок (ЕН) (В)- димірацетаму (1), більшим або що дорівнює 30 95 і меншим або що дорівнює 60 95, мають більш високу фармакологічну ефективність, ніж відповідні окремі енантіомери або навіть ніж рацемат і, таким чином, забезпечують синергетичний вплив, який неможливо було прогнозувати на основі ефективності окремих енантіомерів або рацемату. Ці композиції переважно інгібують викликане за допомогою ММА і гліцину вивільнення |"НІ-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів не менше, ніж приблизно на 40 95, переважно не менше, ніж приблизно на 45 95, при концентрації, яка дорівнює приблизно 10 нМ.
Таким чином, згідно з винаходом несподівано і непередбачувано було установлено, що переважна композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)- димірацетаму, що дорівнює 33905 (відповідає співвідношенню енантіомерів димірацетаму (8)(5), що складає 2:71), інгібує викликане за допомогою ММОБА і гліцину вивільнення |(ЗНІ-О- аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів приблизно на 50 95 при концентрації, яка дорівнює 10 нМ (фіг. 1А, таблиця 1). Інша переважна композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (А)-димірацетаму, що дорівнює 50 95 (відповідає співвідношенню енантіомерів димірацетаму (Н)(5), що складає 3:1) інгібує викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення ГНІ-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів навіть на 52 95 при концентрації, яка дорівнює 1 нМ (фіг. 1Б, таблиця 1). Для порівняння, слід відмітити, що рацемічний димірацетам інгібує викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення ІНІ|-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів на 36 95 при концентрації, яка дорівнює 10 нМ, що відповідає розрахованому значенню ІСво, яке дорівнює 15 НМ (фіг. 18; таблиця 1); розраховане значення ІСво для (Р)-димірацетаму дорівнює 123 нМ (фіг. 1Г) і розраховане значення ІСво для (5)-димірацетаму дорівнює 418 нМ (фіг. 1Д).
Ці несподівані результати підтверджені в інших моделях периферійного невропатичного болю у щурів, таких як модель викликаного за допомогою МІА артриту колінного суглоба або модель викликаної оксаліплатином невропатичного болю. Таким чином, композиції, запропоновані у даному винаході, що мають енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, є набагато більш ефективними для зменшення периферійного невропатичного болю в тесті тиску на лапу після введення монойодацетату натрію (МІА; фіг. 2), або для попередження викликаної оксаліплатином периферійного невропатичного болю (фіг. 3), ніж рацемічні суміші димірацетаму. Композиції, запропоновані у даному винаході, що мають енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, також є набагато більш ефективними, ніж композиції, в яких міститься надлишок (5)-енантіомера димірацетаму (фіг. 2).
Тому композиції, запропоновані у даному винаході, які містять (Н)- і (5)-енантіомери 60 димірацетаму, що мають енантіомерний надлишок (ЕН) (А)-димірацетаму, білошим або що дорівнює 30 95 і меншим або що дорівнює 60 95, є фармакологічно більш ефективними при заданій дозі, ніж чисті окремі енантіомери або рацемічний димірацетам. Термін "рацемічний димірацетам" означає суміш (Р)- і (5)-енантіомерів при масовому співвідношенні, що складає 171, яка, таким чином, має енантіомерний надлишок (ЕН) (А)-димірацетаму, що дорівнює 0 95.
Таким чином, вплив, що відповідає даному винаходу, є синергетичним впливом, який несподівано виникає внаслідок використання певного діапазону співвідношень /(Н)- димірацетаму і (5)-димірацетаму.
Оскільки залежності концентрації від часу в плазмі щурів після перорального введення (В)- або (5)-димірацетаму є однаковими і (В)- і (5)-енантіомери не перетворюються один в іншого іп мімо (фіг. 4А і фіг. 4Б відповідно), то поведінка композицій, запропонованих у даному винаході, що містять енантіомери, не пояснюється фармакокінетикою або метаболізмом енантіомерів.
Той факт, що (Н)- і (5)-енантіомери обидва окремо є ефективними (хоча мають різну ефективність) і що при їх об'єднанні при відповідному співвідношенні їх фармакологічна ефективність є більш високою, ніж ефективність рацемату, показує, що вони мають такий самий механізм фармакологічного впливу, що і рацемічний димірацетам, і є застосовними для лікування таких самих захворювань. Тому композиції, запропоновані у даному винаході, є корисними і їх можна застосовувати для лікування і/або попередження великої кількості захворювань і порушень, наведених у розділі, присвяченому докладному опису. Захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрані з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль та інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз. Більш переважно, якщо захворювання або порушення зазвичай вибрані з числа наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль; напад; депресія або порушення пізнавальної здатності.
Першим об'єктом даного винаходу є композиція, яка містить (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н- піроло|(1,5-а|мідазол-2,5-діон ((В)-димірацетам (13) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|мідазол-2,5-діон (5)-димірацетам (2)), но / но
М т -М
НИ (9)
М М о 1 о 2 і/або їх фармацевтично прийнятні сольвати або сумісні кристали, де енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює
ЗО 95 і є меншим або дорівнює 60 95.
Одним конкретним прикладом такої композиції, запропонованої у даному винаході, є нерацемічна суміш 3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|мідазол-2,5-діону (димірацетаму) і його фармацевтично прийнятних сольватів або сумісних кристалів, де зазначена нерацемічна суміш містить (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діон ((В)-димірацетам (13) і (5)- 3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діон ((5)-димірацетам (2)) при енантіомерному надлишку (ЕН) (А)-димірацетаму (1), більшому або який дорівнює 30 95 і меншому або який дорівнює 60 95. но / но
М т -М о- Со
М М і; (1) о (г)
Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить композицію,
запропоновану у даному винаході, наприклад, нерацемічну суміш, запропоновану у даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій.
Ще одним об'єктом даного винаходу є набір компонентів, що містить (В)-димірацетам (1) і (5)-димірацетам (2), й інструкції з поєднання (Р)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) з
З одержанням енантіомерного надлишку (ЕН) зазначеного (В)-димірацетаму (1), більшого або який дорівнює 30 95 і меншого або який дорівнює 60 95. У цьому об'єкті застосовними є такі ж самі переважні діапазони значеного енантіомерного надлишку (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) і співвідношень енантіомерів (АВ)-димірацетаму (1) їі (5)-димірацетаму (2), які зазначені у даному винаході відносно композиції.
Ще одним об'єктом даного винаходу є композиція, запропонована у даному винаході, або фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, призначений для застосування як лікарського засобу.
Ще одним об'єктом даного винаходу є композиція, запропонована у даному винаході, або фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження захворювання або порушення, де захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування і/або попередження захворювання або порушення у тварини, переважно людини, де захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз, де зазначений спосіб охоплює введення тварині, переважно людині, композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, або набору, запропонованого у даному винаході.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, або набору, запропонованого у даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження захворювання або порушення, де захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз.
Ще одним об'єктом даного винаходу є готовий виріб, що містить композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, контейнер або упаковку і письмовий опис та інструкцію з введення, таку як листівка-вкладиш.
Слід розуміти, що композиція, запропонована у даному винаході, містить нерацемічну суміш, запропоновану у даному винаході, таким чином, будь-яку вказівку на композицію, запропоновану у даному винаході, слід також розуміти, як вказівку на нерацемічну суміш, запропоновану у даному винаході.
Інші об'єкти і варіанти здійснення даного винаходу будуть очевидними із подальшого даного опису.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. ТА: Вплив збільшення молярної концентрації композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, що дорівнює 33,3 9о (відповідає співвідношенню енантіомерів (Н):(5), що дорівнює 2:1), на викликане за допомогою ММОА (10
МКМ) ії гліцину (1 мкМ) вивільнення попередньо завантаженого |ЗНІ-О-А5зр із синаптосом спинного мозку.
Фіг. 1Б: Вплив збільшення молярної концентрації композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (А)-димірацетаму, що дорівнює 50 95 (відповідає співвідношенню енантіомерів (Н):(5), що дорівнює 3:1), на викликане за допомогою ММОА (10
МКМ) і гліцину (1 мкМ) вивільнення попередньо завантаженого |І"НІО-А5р із синаптосом спинного мозку.
Фіг. 18: Вплив збільшення молярної концентрації рацемату димірацетаму на викликане за допомогою ММОА (10 мкМ) і гліцину (1 мкМ) вивільнення попередньо завантаженого |ЗНІ-О-Азр 60 їз синаптосом спинного мозку.
Фіг. 1Г. Вплив збільшення молярної концентрації (АВ)-димірацетаму на викликане за допомогою ММА (10 мкМ) і гліцину (1 мкМ) вивільнення попередньо завантаженого |ЗНІ-О-Азр із синаптосом спинного мозку.
Фіг. 1Д: Вплив збільшення молярної концентрації (5)-димірацетаму на викликане за
З допомогою ММА (10 мкМ) і гліцину (1 мкМ) вивільнення попередньо завантаженого І"НІ-О-Ав5р із синаптосом спинного мозку.
На фіг. 1А-Е результати представлені, як виражене во збільшення вивільнення у порівнянні з вихідним вивільненням, і результати є середніми значеннями, одержаними у проведених З рази 6 експериментах х СПС (стандартна похибка середнього).
Фіг. 2: Зіставлення антигіпералгезійного впливу однієї дози композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, що дорівнює 50 95 (що відповідає співвідношенню енантіомерів (НА)(5), що дорівнює 3:1), і впливу рацемату димірацетаму і композиції, що має надлишок (5)-енантіомера димірацетаму при співвідношенні (2)(5), яке дорвнює 1:3, в моделі викликаного за допомогою МІіІА остеоартриту у щурів.
Больовий поріг визначали за допомогою альгезиметра Рандала і Селіто. Результати виражені в грамах і кожне значення є середнім значенням х СПС для 20 щурів. "Р « 0,01 у порівнянні з сумішшю розчинник-МІА.
Фіг. 3: Вплив повторюваного перорального введення композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (А)-димірацетаму, що дорівнює 50 9о (що відповідає співвідношенню енантіомерів (Н):(5), що дорівнює 3:1), і рацемату димірацетаму на викликану оксаліплатином механічну гіпералгезію. Больовий поріг визначали за допомогою альгезиметра
Рандалу і Селіто до ранкового введення і кожне значення є середнім значенням х СПС для 6 щурів. "Р«0,05 і Р«е0,01 у порівнянні з тваринами, яких лікували за допомогою оксаліплатин ж розчинник" Р«е0,05 іРе«е0,01 у порівнянні з сумішшю оксаліплатин ж 15 мг/кг димірацетаму; йР-«О,05 і ЯР «0,01 у порівнянні з сумішшю оксаліплатин «т 50 мг/кг димірацетаму.
Фіг. 4А: Зіставлення залежностей концентрації (А)-енантіомера в плазмі від часу після перорального введення (Н)-димірацетаму (75 мг/кг) і після перорального введення рацемічного димірацетаму (150 мг/кг).
Фіг. 4Б: Зіставлення залежностей концентрації (5)-енантіомера в плазмі від часу після перорального введення (5)-димірацетаму (2) (75 мг/кг) і після перорального введення рацемічного димірацетаму (150 мг/кг).
На фіг. 4А і 4Б показано, що забезпечувана іп мімо фармакологічна перевага композицій, запропонованих у даному винаході, не зв'язана з фармакокінетичними відмінностями.
Фіг. 5: Інгібування викликаного за допомогою ММОА і гліцину вивільнення ("НІ-О-аспартату (квадратик) рацемічним димірацетамом (кружок) і п'ятьма різними енантіомерними сумішами (кружки при співвідношенні В:5, що дорівнює від 2:1 до 4:1). Ці результати одержані у прикладі 5.
Фіг. 6: Тест пасивного уникання. Енантіомерні суміші димірацетаму, що мають три різні співвідношення В:5 (1:1, 271 і 31), вводили перорально при дозі, яка дорівнює 3, 10 або 30 мг/кг, за 30 хв. до проведення вироблення рефлексу в день 1. Одразу після нанесення удару струмом в день 1 шляхом ін'єкції вводили скополамін (1,5 мг/кг, внутрішньочеревно). Величина латентного періоду, визначена під час вироблення рефлексу, була порівняною для всіх груп (приблизно 15 с). У день 2 проводили тестування запам'ятовування і величини латентного періоду наведені в вигляді стовпчиків. Результати наведені, як середні для значень, одержаних для 12 мишей, досліджених у 2 різних групах, - СПО. ЯР - 0,01 у порівнянні з сумішшю розчинник ї розчинник (розчинник); "Р«0,05 і Р « 0,01 у порівнянні з сумішшю скополамін розчинник (скополамін).
Фіг. 7: Тест примусового занурення. Енантіомерні суміші димірацетаму, що мають три різні співвідношення Н:5 (1:1, 2:1 ї 3:1), вводили перорально при дозі, яка дорівнює 10, 30 або 100 мг/кг, за 25 хв. до проведення тесту. Мишей поміщали у скляні циліндри, які містять воду, на 6 хв., протягом останніх 4 хв. визначали тривалість руху. Результати наведені, як середні для значень, одержаних для 12 мишей, досліджених в 2 різних групах, 5 СПО. Р «005іР«0,01 у порівнянні з сумішшю розчинник ж розчинник (вказує на тих тварин, яким вводили розріджувач замість скополаміну і потім повторно вводили розчинник замість досліджуваної сполуки).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Якщо не наведені інші визначення, то всі технічні й наукові терміни, використовувані у даному винаході, мають такі ж самі значення, які є відомими спеціалісту із загальною підготовкою в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід.
Термін "приблизно" при використанні для характеризації енантіомерного надлишку означає 60 - 495 від наведеного числового значення, якщо не зазначене інше. У кожному із варіантів здійснення даного винаходу слово "приблизно" може бути видалене.
Термін "переважно" використовують для опису особливостей або варіантів здійснення, які не є необхідними у даному винаході, але можуть забезпечити покращені технічні ефекти і, таким чином, є бажаними, а необов'язковими.
З Застосовно до числових значень, наведеним у даному винаході, якщо явно не зазначене інше, то переважно, якщо останній десятковий знак числового значення характеризує ступінь його точності. Таким чином, якщо не зазначені інші припустимі похибки, то переважно, якщо максимальне значення похибки установлено шляхом використання правила округлення до останнього десяткового знака. Таким чином, переважно, якщо значення, яке дорівнює 2,5, має припустиму похибку, яка дорівнює від 2,45 до 2,54.
Даний винахід відноситься до композицій, що містять (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|імідазол-2,5-діон ((2)-димірацетам (1)) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5- діон ((5)-димірацетам (2)) у певному співвідношенні. Слід розуміти, що термін "композиція" не означає вимогу того, що (В)-димірацетам (1) і (5)-димірацетам (2) повинні бути змішаними. Їх можна приготувати разом або окремо і вводити одночасно або послідовно за умови, що у суб'єкта, якого піддають лікуванню забезпечено співвідношення (Н)-димірацетаму (1) і (5)- димірацетаму (2), потрібне у даному винаході. Переважно, якщо композиція, запропонована у даному винаході, являє собою суміш (Н)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2), однак композиція, запропонована у даному винаході, може також містити комбінацію одного або більшої кількості виробів, що містять (В)-димірацетам (1), і одного або більшої кількості виробів, що містять (5)-димірацетам (2), або комбінацію одного або більшої кількості виробів, що містять (В)-димірацетам (1) і одного або більшої кількості виробів, що містять рацемат димірацетаму.
Крім того, димірацетам, що міститься в композиції, запропонованої у даному винаході, повинний міститися при загальному діапазоні співвідношень (Н)-димірацетаму (1) і (5)- димірацетаму (2), альтернативно вираженому, як енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму (1), потрібний у даному винаході. Іншими словами, теоретичне розділення композиції, що містить рівні кількості (В)-димірацетаму (1) ї (5)-димірацетаму (2), на компонент, що містить надлишок (Е)-димірацетаму (1), й інший компонент, що містить надлишок (5)-димірацетаму (2), суперечить суті даного винаходу. Таким чином, у якій би фізичній формі не знаходилась композиція, запропонована у даному винаході, композиція в цілому повинна задовольняти описаним у даному винаході вимогам, які пред'являють до діапазону співвідношень (Н)- димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2), альтернативно виражених, як енантіомерний надлишок (В)-димірацетаму (1). Слід розуміти, що співвідношення (Р)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2), альтернативно виражені, як енантіомерний надлишок (В)-димірацетаму (1), базуються на статистично значущій кількості молекул димірацетаму, яка зазвичай перевищує 1000 молекул димірацетаму. У даному винаході відносні кількості (В)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) виражені або у вигляді співвідношення (АВ)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2), або у вигляді енантіомерного надлишку (НК)-димірацетаму (1).
Слід розуміти, що "співвідношення" (А)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) при використанні у даному винаході означає масове співвідношення (А)-димірацетаму (1) ії (5)- димірацетаму (2), якщо явно не зазначене інше. Якщо використовують сольвати (Н)- димірацетаму (1) і/або (5)-димірацетаму (2), то із цього розрахунку слід виключити розчинник.
Іншими словами, "співвідношення" (Н)-димірацетаму (1) ї (5)-димірацетаму (2) розраховують наступним чином:
Співвідношення (К)-димірацетаму (1)і масова кількість (К)-димірацетаму (1) (5)-димірацетаму (2) 7 масова кількість (5)-димірацетаму (2)
Як відомо спеціалісту у даній галузі техніки, співвідношення сполук, які відрізняються тільки хіральністю, як у випадку (В)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2), можна визначити за допомогою низки методик, відомих у даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, хроматографію з використанням хіральної підкладки, поляриметричне дослідження обертання площини поляризованого світла, спектроскопію ядерного магнітного резонансу з використанням хімічних зсувів хіральних реагентів або одержання похідних сполуки з використанням хіральної сполуки, такої як кислота Мошера, з подальшим проведенням хроматографії або спектроскопії ядерного магнітного резонансу. Енантіомери також можна виділити із сумішей за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, включаючи хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) і безпосередню фракційну кристалізацію рацемату, тобто димірацетаму, за методиками сумісної кристалізації хіральних сполук, в яких використовують наявність виникнення водень-зв'язувальних взаємодій у сумісних кристалах (див. публікацію бргіпдиеІ ОЕ, еї аїЇ.,, 2012; і патент О5 Мо 6570036). Придатні компоненти для сумісної кристалізації охоплюють енантіомери мигдальної кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти і її похідних; або енантіомери можна одержати шляхом асиметричного синтезу. Див., наприклад, публікацію ЕїЇеї апа Уміеп, 1994.
З Співвідношення (Р)-димірацетаму (1) ї (5)-димірацетаму (2) (яке також може називатися хіральною чистотою), що містяться в композиції, запропонованій у даному винаході, такої як нерацемічна суміш, може бути виражено, як енантіомерний надлишок (ЕН), зазвичай і переважно визначений за допомогою хіральної ВЕРХ (докладний опис наведений у прикладах) і розрахований за рівнянням:
ЕН : (Ав - Ав)ДАв--Ав)х 100 обо, у якому Ан позначає площу піка (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|мідазол-2,5-діону, тобто (В)-енантіомера (1) димірацетаму, на хроматограмі ВЕРХ, одержаній для зразку розчину, і
А5 позначає площу піку (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н-піроло|1,5-а|мідазол-2,5-діону, тобто (5)- енантіомера (2) димірацетаму, на хроматограмі ВЕРХ, одержаній для зразку розчину.
У зв'язку з цим слід зазначити, що, хоча вище описана хіральна "чистота", суттю даного винаходу не є забезпечення високої хіральної чистоти (Н)-димірацетаму (1) або (5)- димірацетаму (2). Замість цього суттю даного винаходу є те, що визначений діапазон співвідношень (Н)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) забезпечує особливо значний синергетичний вплив. На відміну від випадків, у яких необхідно покращити тільки чистоту сполуки, тобто в яких ціль є відомою, а саме, одержання однієї конкретної сполуки, яка в ідеальному випадку має чистоту, яка дорівнює 100 95, даний винахід базується на попередньо невідомому співвідношенні двох сполук, а саме, (В)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2).
Термін "фармацевтично прийнятна" означає, що сполука або композиція, зазвичай і переважно сольвати, сумісні кристали або носії, повинні бути хімічно або токсикологічно сумісними з іншим інгредієнтом (інгредієнтами), зазвичай і переважно з композицією, запропонованою у даному винаході, якщо їх зазвичай і переважно використовують разом з нею в препараті або якщо їх зазвичай і переважно використовують разом з нею для лікування тварини, переважно людини. Переважно, якщо термін "фармацевтично прийнятна" означає, що сполука або композиція, зазвичай і переважно сольвати, сумісні кристали або носії, повинні бути хімічно або токсикологічно сумісними з іншим інгредієнтом (інгредієнтами), зазвичай і переважно з композицією, запропонованою у даному винаході, якщо їх зазвичай і переважно використовують разом з нею в препараті або якщо їх зазвичай і переважно використовують разом з нею для лікування тварини, переважно людини. Слід зазначити, що фармацевтичні композиції можна включити в препарат за методиками, відомими спеціалісту у даній галузі техніки, таким як методики, описані в публікації "Кетіпдїоп: Те бсіеєпсе апа Ргасіїсе ої
Рпаптасу", Рпагтасецшіїсаї! Ргев55, 222 видання.
Термін "сольват" означає асоціат або комплекс, утворення однією або більшою кількістю молекул розчинника і (Н)-енантіомером (1) димірацетаму або (5)-енантіомером (2) димірацетаму. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, охоплюють, але не обмежуються тільки ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін "гідрат" означає комплекс, у якому молекулою розчинника є молекула води.
Термін "сумісний кристал" означає кристалічну структуру, яка містить щонайменше дві різні сполуки, які є твердими в їх чистій формі при умовах навколишнього середовища. Щонайменше дві різні сполуки можуть включати (Н)-димірацетам (1) і/або (5)-димірацетам (2), і/або будь-які інші компоненти, що містяться в композиції, або інертні наповнювачі, що містяться в фармацевтичній композиції. Сумісні кристали одержують із нейтральних молекул речовин і всі речовини залишаються нейтральними після кристалізації; крім того, зазвичай і переважно, якщо вони являють собою матеріали, що мають однорідну кристалічну фазу, в якій дві або більша кількість утворювальних структуру сполук містяться при визначеному стехіометричному співвідношенні. Див. публікації ММапуд М апа Спеп А, 2013; і 5ргіпдцеї! СЕ, еї аї., 2012; і патент 5 6570036. Слід розуміти, що (Р)-димірацетам (1) і/або (5)-димірацетам (2) можуть знаходитися у будь-якій поліморфній формі. Цілий ряд сумісних кристалів і методик одержання таких сумісних кристалів описані в публікації К5С Огид Оібсомегу, РПаптасешіса! Зайве апа Со-сгузіа!в, опублікованій в 2012 г. співтовариством Коуа! Зосієїу ої Спетівігу і відредагованій допап
УМошеге і ис бцеге, зокрема, в главах 15 і 16. Переважні приклади утворюючих сумісні кристали сполук наведені в цій публікації в таблиці 16.1. Ще більш переважні сумісні кристали охоплюють сумісні кристали, утворені а-гідроксикислотами, а-кетокислотами і/або а- кетоамідами з енантіомерами димірацетаму при співвідношеннях (Н)(5), розкритих у даному 60 винаході. Приклади с-гідроксикислот охоплюють атролактинову кислоту, бензилову кислоту, 4-
хлормигдальну кислоту, лимонну кислоту, 3,4-дигідроксимигдальну кислоту, етилпіруват, галактуронову кислоту, глюконолактон, глюкуронову кислоту, глюкуронолактон, гліколеву кислоту, 2-гідроксибутанову кислоту, 2-гідроксипентанову кислоту, 2-гідроксигексанову кислоту, 2-гідроксигептанову кислоту, 2-гідроксиоктанову кислоту, 2-гідроксинонанову кислоту, 2-
З гідроксидеканову кислоту, 2-гідроксиундеканову кислоту, 4-гідроксимигдальну кислоту, 3- гідрокси-4-метоксимигдальну кислоту, 4-гідрокси-3-метоксимигдальну кислоту, а- гідроксиарахідонову кислоту, а-гідроксимасляну кислоту, а-гідроксиїзомасляну кислоту, а- гідроксилауринову кислоту, а-гідроксиміристинову кислоту, а-гідроксипальмітинову кислоту, а- гідроксистеаринову кислоту, 3-(2-гідроксифеніл)умолочну кислоту, 3-(4-гідроксифеніл)умолочну кислоту, молочну кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, метилмолочну кислоту, метилпіруват, слизову кислоту, са-фенілоцтову кислоту, а-фенілпировиноградну кислоту, піровиноградну кислоту, цукрову кислоту, винну кислоту і тартронову кислоту. Приклади а- кетокислот охоплюють 2-кетоетанову кислоту (гліоксилова кислота), метил-2-кетоетаноат, 2- кетопропанову кислоту (піровиноградна кислота), метил-2-кетопропаноат (метилпіруват), етил- 2-кетопропаноат (етилпіруват), пропіл-2-кетопропаноат (пропілпіруват), 2-феніл-2-кетоетанову кислоту (бензоїлмурашина кислота), метил-2-феніл-2-кетоетаноат (метилбензоїлформіат), етил-2-феніл-2-кетоетаноат (етилбензоїлформіат), З-феніл-2-кетопропанову кислоту (фенілпіровиноградна кислота), метил-3-феніл-2-кетопропаноат (метилфенілпіруват), етил-3- феніл-2-кетопропаноат (етилфенілпіруват), 2-кетобутанову кислоту, 2-кетопентанову кислоту, 2- кетогексанову кислоту, 2-кетогептанову кислоту, 2-кетооктанову кислоту, 2-кетододеканову кислоту і метил-2-кетооктаноат. Приклади а-кетоамідів охоплюють будь-які сполуки, одержувані за реакцією будь-якої із наведених вище як приклад а-кетокислот з первинними або вторинними амінами.
Першим об'єктом даного винаходу є композиція, яка містить (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н- піроло|(1,5-а|мідазол-2,5-діон ((В)-димірацетам (13) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|мідазол-2,5-діон (5)-димірацетам (2)), но но ве х-М бе СО
М М
(в) (в) (1) (г) і/або їх фармацевтично прийнятні сольвати або сумісні кристали, де енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 3095 і є меншим або дорівнює 6095. Ця композиція, а також будь-які інші композиції і фармацевтичні композиції, запропоновані у даному винаході, переважно інгібують викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення (ЗНІ-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів не менше, ніж приблизно на 36 95, переважно не менше, ніж приблизно на 40 95, більш переважно не менше, ніж приблизно на 45 95, ще більш переважно приблизно на 50 95, при концентрації, яка дорівнює приблизно 10 нМ. Дослідження, призначене для визначення цього параметру, наведене у прикладі 5.
Одним прикладом такої композиції є нерацемічна суміш 3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|мідазол-2,5-діону і його фармацевтично прийнятних сольватів або сумісних кристалів, де зазначена нерацемічна суміш містить (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|мідазол-2,5-діон (В)-димірацетам (1)) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діон (5)-димірацетам (2)) при енантіомерному надлишку (ЕН) (В)-димірацетаму (1), більшому або який дорівнює 30 95 і меншому або який дорівнює 60 95. но но ве х-М бе СО
М М
(в) (в) (1) (г)
Зазвичай переважними є несольватовані й сумісно не кристалізовані композиції. Більш переважними є несольватовані й сумісно не кристалізовані композиції.
Таким чином, іншим об'єктом даного винаходу є композиція, яка містить 3,6,7,7а-тетрагідро- 1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діон, де зазначена композиція містить (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н-
З піроло|(1,5-а|мідазол-2,5-діон ((В)-димірацетам (13) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5- а|імідазол-2,5-діон (5)-димірацетам (2)) при енантіомерному надлишку (ЕН) (Е)-димірацетаму (1), більшому або який дорівнює 30 95 і меншому або який дорівнює 60 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 30 95 і є меншим або дорівнює приблизно 54 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 30 95 і є меншим або дорівнює 54 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 33 95 і є меншим або дорівнює приблизно 54 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 33 95 і є меншим або дорівнює 54 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 30 95 і є меншим або дорівнює приблизно 53 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 30 95 і є меншим або дорівнює 53 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 33 95 і є меншим або дорівнює приблизно 53 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 33 95 і є меншим або дорівнює 53 95.
Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 33 95 і є меншим або дорівнює приблизно 50 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 33 95 і є меншим або дорівнює 50 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 30 95 і є меншим або дорівнює приблизно 50 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 30 95 і є меншим або дорівнює 50 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 35 95 і є меншим або дорівнює приблизно 5495, і переважно є меншим або дорівнює приблизно 5395. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 35 95 і є меншим або дорівнює 54 95, і переважно є меншим або дорівнює 53 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 40 95 і є меншим або дорівнює приблизно 5495, і переважно є меншим або дорівнює приблизно 5395. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 40 95 і є меншим або дорівнює 54 95, і переважно є меншим або дорівнює 53 95.
Більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Н)- димірацетаму (1) є більшим або дорівнює приблизно 45 95 і є меншим або дорівнює приблизно 5495, і переважно є меншим або дорівнює приблизно 5395. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 45 95 і є меншим або дорівнює 54 95, і переважно є меншим або дорівнює 53 95.
Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) вибраний з переліку наступних: приблизно 33 95, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно 39 95, приблизно 41 95, приблизно 43 95, приблизно 45 95, приблизно 47 95, приблизно 5095 і приблизно 53 95. Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (Р)-димірацетаму (1) вибраний з переліку наступних: 33 95, 35 бо, 37 Ув, 39 90, А1 У, 4З 95, 45 У, 47 У, 50 90 і 53 У.
Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) дорівнює приблизно 50 95.
Ще більш переважно, якщо зазначений енантіомерний надлишок (ЕН) зазначеного (В)- димірацетаму (1) дорівнює 50 Об.
Як відомо спеціалісту у даній галузі техніки, замість вказівки на енантіомерний надлишок може бути надана вказівка на співвідношення (Н)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2).
Переважні діапазони для співвідношень (НЕ)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) складають 60 від 21 до 3,5:1, переважно від 2:1 до 3,31, більш переважно від 2,0:1,0 до 3,3:1,0, ще більш переважно від 2,00:1,00 до 3,30:1,00. Іншими переважними діапазонами є такі, що складають від 2,0:1,0 до 3,25:1,0, від 2,00:1,00 до 3,25:1,00, від 2:11 до 3:1, від 2,0:1,0 до 3,0:1,0 ї від 2,00:1,00 до 3,00:1,00. Інші переважні діапазони охоплюють такі, що складають від 2,3:1 до 3,3:1, від 2,6:1 до 3,3:1, від 2,711 до 3,2:1, від 2,8:1 до 3,271, від 2,9:1 до 3,171, а також 3:1 і 3,0:1,0. Інші переважні діапазони охоплюють такі, що складають від 2,1:1 до 2,971, від 2,21 до 2,8:1, від 2,3:1 до 2,7:1, від 2,4:1 до 2,6:1, а також 2,5:1 і 2,5:1,0.
Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить композицію, запропоновану у даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій.
Іншим об'єктом даного винаходу є набір компонентів, що містить (К)-димірацетам (1) і (5)- димірацетам (2), й інструкції з поєднання (Н)-димірацетаму (1) ї (5)-димірацетаму (2) з одержанням енантіомерного надлишку (ЕН) зазначеного (В)-димірацетаму (1), більшого або який дорівнює 30 95 і меншого або який дорівнює 60 95. У наведеному нижче описі слід розуміти, що, коли описано застосування композиції, запропонованої у даному винаході, альтернативно можна вживати набір, запропонований у даному винаході. Спеціалісту у даній галузі техніки повинно бути очевидно, що компоненти набору можна поєднувати до введення, і це є переважним, або компоненти набору можна вводити окремо. В останньому випадку для забезпечення результатів, забезпечуваних даним винаходом, компоненти набору зазвичай слід вводити з інтервалом не більше 30 хв.
Ще одним об'єктом даного винаходу є композиція, запропонована у даному винаході, або фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, призначений для застосування як лікарського засобу.
Ще одним об'єктом даного винаходу є композиція, запропонована у даному винаході, або фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження більшої кількості захворювань і порушень, таких як наведені нижче: а) для попередження або лікування позитивних симптомів периферійної невропатії, включаючи чутливість до холоду, відчуття пощипування, печіння або ниючі відчуття, такі як зв'язані з хіміотерапією, протипухлинним лікуванням, вірусною інфекцією і лікуванням від вірусної інфекції, посттгерпетичною невралгією, остеонекрозом, невралгією трійчастого нерва, або діабетичної периферійної невропатії, включаючи первинну алодинію, вторинну алодинію, або інші види болю або дискомфорту, зв'язані із сенсибілізацією спинного мозку або вищих мозкових структур або нейронних шляхів; р) для попередження або лікування болю, включаючи біль у кістках і суглобах, біль при остеонекрозу, повторюваний біль під час руху, зубний біль, біль при дисменореї, біль при раку, міофасціальний біль, операційний біль, периопераційний біль і синдроми післяопераційного болю, такі як синдром болю після мастектомії, синдром болю після торакотомії, або біль в культі, а також біль, зв'язаний зі стенокардією, біль, зв'язаний з невромою, комплексний регіональний больовий синдром, хронічний тазовий біль, хронічний біль в нижній частині спини; с) для попередження або лікування запального болю, такого як біль при остеоартриті, ревматоїдному артриті, ревматизмі, хронічному артриті й споріднених невралгіях, тендосиновиті й подагрі; а) для попередження або лікування невропатичного болю, такого як біль, викликаний хіміотерапією, біль після травматичного ушкодження, біль після ушкодження з розмноженням тканин, біль при хворобливої травматичної мононевропатії, біль при хворобливій полиневропатії, біль внаслідок ушкодження спинного мозку, люмбаго, здавлювання або защемлення нерву, попереково-крижовий біль, біль при невралгії трійчастого нерва, мігрень і мігреневий головний біль, біль при постгерпетичній невралгії, фантомні болі в ампутованих кінцівках, постгерпетичний біль, біль при діабетичній невропатії, синдром центрального болю, викликаний ушкодженням на будь-якому рівні периферійної нервової системи; е) для попередження або лікування психоневрологічних порушень. Приклади психоневрологічних порушень охоплюють шизофренію, психоз, включаючи шизофренію, шизофреноподібний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад, короткочасний психотичний розлад, зв'язаний з прийманням речовин порушення, параноїдну шизофренію, дезорганізовану шизофренію, кататонічну шизофренію або недиференційовану шизофренію, викликане прийманням речовин психічний розлад, зв'язані з прийманням речовин порушення і поведінка, що виявляє звикання до споживання наркотиків;
І) епілепсії й інших приступів, фокальних і генералізованих; 9) ожиріння або інших порушень, зв'язаних з харчуванням, зв'язаних з надмірним вживанням їжі, нервової булімії; 60 І) мозкової недостатності після інсульту, набряку головного мозку, ішемії головного мозку,
крововиливу у мозок, нейродегенеративних захворювань, операції шунтування і пересадження серця, перинатальної гіпоксії, зупинки серця і гіпогліксемічного ушкодження мозку; ї) порушень сну, таких як інсомнія, нарколепсія або синдром неспокійних ніг; ) тривожних порушень, таких як афективний розлад, приступи паніки, панічний розлад,
З гостре стресове порушення, агорафобія, генералізоване тривожне порушення, обсесивно- компульсивне порушення, посттравматичне стресове порушення, викликане розлукою тривожне порушення, соціофобія, специфічна фобія, викликане прийманням речовин тривожне порушення;
К) розлади настрою, такі як депресія, ангедонія, уніполярна депресія, біполярний розлад, психотична депресія;
ЇЇ звикання до вживання речовин, залежності від лікарського засобу або наркотику, толерантності, залежності від речовин або відвикання від них, включаючи алкоголь, амфетаміни, марихуану, кокаїн, галюциногени, засоби для інгаляції, нікотин, опіоїди, фенциклідин, седативні засоби, снодійні або транквілізатори; т) послаблення пізнавальної здатності, такої як вікове послаблення пізнавальної здатності, або порушення пізнавальної здатності, такої як різні типи слабоумства, зв'язані з хворобою
Альцгеймера, ішемією, травмою, проблемами із судинами або інсультом, захворюванням ВІЧ (вірус імунодефіциту людини), хворобою Паркінсона, хворобою Гентингтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельда-Якоба, хіміотерапією, перинатальною гіпоксією, іншими загальними патологічними станами або токсикоманією; п) хвороби Паркінсона, включаючи паркінсонізм, зумовлений дією лікарського засобу, або постенцефалітний паркінсонізм; о) порушень, що призводять до дефіциту уваги, таких як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ), обсесивно-компульсивне порушення, фобія, посттравматичний стресовий синдром, аутизм і порушення аутичного спектру, порушення контролю імпульсів; р) шуму у вухах, пресбіакузису; а) покращення здатності до навчання і пам'яті; г) для попередження або для лікування спадкових або спорадичних моторнейронних захворювань. Їх приклади охоплюють бічний аміотрофічний склероз, первинний боковий склероз, прогресуючу атрофію м'язів, прогресуючий бульбарний параліч, атаксію Фрідрейху, синдром ламкої хромосоми; 5) для попередження або для лікування порушень рухів. Їх приклади охоплюють дистонію, хорею, включаючи хорею Гентингтона, дистонію, зв'язану з хворобою Паркінсона, хворобу
Крейтцфельда-Якоба, прогресуючий супрануклеарний параліч, мультисистемну атрофію, кортикобазальну дегенерацію, кальцифікацію базальних ядер головного мозку;
У акінезій, таких як акінетико-ригідні синдроми, и) дискинезій, таких як викликаний лікарським засобом паркінсонізм, такий як викликаний нейролептичними засобами паркінсонізм, злоякісний нейролептичний синдром, викликана нейролептичними засобами гостра дистонія, викликана нейролептичними засобами гостра акатизія, викликана нейролептичними засобами пізня дискінезія і викликаний лікарським засобом постуральний тремор, включаючи тремор спокою, постуральний тремор та інтенційний тремор, хорея (така як хорея Сиденгама, хвороба Гентингтона, доброякісна спадкова хорея, нейроакантоцитоз, симптоматична хорея, викликана лікарським засобом хорея і гемібалізм), генералізована або фокальна міоклонія, тіки (включаючи прості тіки, складні тіки і симптоматичні тіки), і дистонія (включаючи генералізовану дистонію, таку як ідіопатична дистонія, викликана лікарським засобом дистонія, симптоматичну дистонію і пароксизмальну дистонію, і фокальну дистонію, таку як блефароспазм, оромандибулярна дистонія, спастична дисфонія, спастична кривошея, аксіальна дистонія, дистонічний графоспазм і геміплегічна дистонія), спазми м'язів і порушення, зв'язані з м'язовою спастичністю або слабкістю, 30 включаючи тремори; м) і нетримання сечі, мультисистемної атрофії, туберозного склерозу, оливомостомозочкової атрофії, паралічу головного мозку, викликаного лікарським засобом невриту зорового нерва, ішемічної ретинопатії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, спастичності, міоклонії, і дискінезії, зв'язаної з синдромом Туретта.
Слід розуміти, що наведений вище перелік захворювань представлений тільки для забезпечення конкретних прикладів і його не слід розуміти, як обмежувальний даний винахід. Із переліку наведених вище захворювань переважними є одна або більша кількість, вибрані з наведених у а), е), 4), г) і 5).
Захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: 60 периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз.
Крім того, композиції, запропоновані у даному винаході, також можна застосовувати для покращення здатності до навчання і пам'яті у здорових суб'єктів, наприклад, для нетерапевтичного застосування.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування і/або попередження захворювання або порушення, де захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз, де зазначений спосіб охоплює введення композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, або набору, запропонованого у даному винаході.
Об'єктом даного винаходу також є розробка способу лікування захворювання або порушення, в якому тварині, переважно людині, яка цього потребує, вводять композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, в терапевтично ефективній кількості. У цьому випадку термін "т-ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для модулювання однієї або більшої кількості симптомів підданого лікуванню патологічного стану або захворювання, яка переважно складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, здійснюваному перорально один раз на добу або два рази на добу, або три рази на добу. Крім того, об'єктом даного винаходу також є розробка способу попередження захворювання або порушення, в якому тварині, переважно людині, для якої обгрунтовано передбачають, що вона цього потребує, вводять композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, у терапевтично ефективній кількості. У цьому випадку термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для модулювання однієї або більшої кількості передбачуваних симптомів патологічного стану або усунення, яка переважно складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, що здійснюють перорально один раз на добу або два рази на добу, або три рази на добу.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, або набору, запропонованого у даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для застосування для лікування і/або попередження захворювання або порушення, де захворювання або порушення зазвичай і переважно вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатії, переважно периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної сенсорної невропатії; і психоневрологічні патологічні стани, такі як напад; депресія або порушення пізнавальної здатності; і моторнейронні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз.
Об'єктом даного винаходу також є введення композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, разом з активними діючими речовинами або активними засобами відповідно, дія яких приводить до таких побічних ефектів, як периферійний невропатичний біль й інші симптоми периферійної невропатії, переважно разом з протипухлинними і противірусними лікарськими засобами. Переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір застосовують окремо або разом щонайменше з одним протипухлинним лікарським засобом або щонайменше з одним противірусним лікарським засобом. Більш переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір застосовують окремо. Більш переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір застосовують разом щонайменше з одним протипухлинним лікарським засобом. Альтернативно, переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір застосовують щонайменше з одним противірусним лікарським засобом.
Крім того, переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір вводять сумісно щонайменше з одним протипухлинним лікарським засобом або щонайменше з одним противірусним лікарським засобом, де зазначене сумісне введення зазначеної композиції або зазначеної фармацевтичної композиції з зазначеним щонайменше одним протипухлинним лікарським засобом або із зазначеним щонайменше одним противірусним лікарським засобом проводять сумісно, одночасно, послідовно або окремо.
Необмежувальні приклади таких протипухлинних лікарських засобів вибрані з групи, що 60 складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини. Необмежувальні приклади таких противірусних лікарських засобів вибрані з переліку наступних: аналог нуклеозиду або аналог нуклеотиду. Крім того переважно, якщо зазначений протипухлинний лікарський засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини. Переважно, якщо
З зазначений протипухлинний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин. Переважно, якщо зазначений противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин і зидовудин.
Переважно, якщо композицію або фармацевтичну композицію, або набір застосовують разом щонайменше з одним противірусним лікарським засобом, де переважно, якщо зазначений противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: нуклеозид або нуклеотид, і де більш переважно, якщо зазначений противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин або зидовудин.
Переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є напад. Альтернативно, переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є депресія. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є порушення пізнавальної здатності. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійний невропатичний біль.
Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначена периферійна сенсорна невропатія вибрана із групи, що складається із наступних: (ії) діабетична невропатія, (ії) постгерпетична невропатія, (ії) люмбаго, (м) попереково-крижовий біль, (м) операційний біль, (м) ушкодження з розмноженням тканин, (мі) ушкодження спинного мозку, (мії) комплексний регіональний больовий синдром, (їх) відчуття наявності ампутованих кінцівок, (х) периферійна сенсорна невропатія, зв'язана з остеоартритом, (хі) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом, (хії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з аутоїмунним остеоартрозом, (хії) сильний головний біль, (хім) фіброміалгія, (ху) периферійна сенсорна невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин, (хмі) периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, (хмії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органу, (хмії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом, (хіх) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини, і (ху периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом.
Переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначена периферійна сенсорна невропатія вибрана із групи, що складається із наступних: (ї) діабетична невропатія, (ії) постгерпетична невропатія, (ії) люмбаго, (ім) попереково-крижовий біль, (м) операційний біль, (мі) ушкодження з розмноженням тканин, (мії) ушкодження спинного мозку, (мії) комплексний регіональний больовий синдром, (їх) відчуття наявності ампутованих кінцівок, (х) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеоартритом, (хі) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом, (хії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з аутоїмунним остеоартрозом, (хіїї) сильний головний біль (хім) фіброміалгія, (ху) периферійна сенсорна невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин, (хмі) периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, (хмії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органу, (хмії) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом, (хіх) периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини, (о) периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, і (ххі) периферійний невропатичний біль.
Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є діабетична невропатія. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є постгерпетична невропатія. Переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є люмбаго. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є попереково- крижовий біль. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є 60 периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є операційний біль. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є ушкодження з розмноженням тканин. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною
З невропатією є ушкодження спинного мозку. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є комплексний регіональний больовий синдром. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є відчуття наявності ампутованих кінцівок.
Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеоартритом. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з аутоїмунним остеоартрозом. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатії, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є сильний головний біль. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є фіброміалгія. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органу. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатії, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом. Більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де зазначеною периферійною сенсорною невропатією є периферійний невропатичний біль.
Переважно, якщо зазначена периферійна сенсорна невропатія вибрана з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом.
Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де зазначений хіміотерапевтичний засіб зазвичай і переважно вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де зазначений хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де зазначений хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин.
Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де зазначений хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: сорафеніб, 60 вінкристин, паклітаксел або оксаліплатин. Особливо переважно, якщо зазначена периферійна сенсорна невропатія викликана хіміотерапевтичним засобом, де зазначеним хіміотерапевтичним засобом є сорафеніб, паклітаксел, вінкристин, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин.
Також переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна
З сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, де переважно, якщо зазначеним противірусним засобом є нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, де зазначений противірусний засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин або зидовудин. Ще більш переважно, якщо зазначеним захворюванням або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, викликана залцитабіном.
Переважно, якщо зазначена викликана хіміотерапією периферійна сенсорна невропатія викликає симптоми алодинії або дисестезії, більш переважно алодинії або дисестезії рук або ніг і більш переважно алодинії або дисестезії рук або ніг, викликані сорафенібом, вінкристином, паклітакселом або карбоплатином, цисплатином або оксаліплатином.
Ще більш переважно, якщо зазначена периферійна сенсорна невропатія зв'язана з болем, парестезіями, дисестезіями або алодинією.
Також переважно, якщо композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, можна вводити профілактично, починаючи до того, як протипухлинна хіміотерапевтична діюча речовино викликала периферійну сенсорну невропатію і супутні їй симптоми.
Також переважно, якщо композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, можна вводити періодично. Крім того, у даному винаході переважно, якщо композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, можна вводити синхронно з повторюваними циклами введення протипухлинної хіміотерапевтичної діючої речовини.
Доза буде залежати від шляху введення, важкості захворювання, віку і маси тіла пацієнта або суб'єкта й інших факторів, які зазвичай приймають до уваги лікарем при визначенні індивідуальних режиму й дозування для конкретного пацієнта або суб'єкта.
Композицію або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, можна вводити будь-яким шляхом, включаючи пероральне, внутрішньом'язове, підшкірне, місцеве, крізьшкірне, назальне, внутрішньом'язове, під'язикове або внутрішньоректальне введення.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, зазвичай і переважно вводять пероральним шляхом у вигляді однієї дозованої форми один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, найбільш переважно один раз на добу або два рази на добу. В найбільш переважному варіанті здійснення композицію або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, вводять два рази на добу.
Пероральна доза композиції, запропонованої у даному винаході, або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, зазвичай і переважно складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, більш переважно від 20 до 2000 мг при кожному введенні, ще більш переважно від 50 до 1000 мг при кожному введенні. Зазначену композицію або зазначену фармацевтичну композицію зазвичай і переважно вводять перорально два рази на добу при дозі, яка складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, більш переважно від 20 до 2000 мг при кожному введенні, ще більш переважно від 50 до 1000 мг при кожному введенні.
Фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, можна одержати шляхом змішування придатним чином вибраних і фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів, розчинників, допоміжних речовин, добавок, поверхнево-активних речовин, осушувальних речовин або розріджувачів, відомих спеціалістам з гарною підготовкою у даній галузі техніки, ії можна придатним чином одержати в формі, придатній для перорального, парентерального або місцевого введення. Фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, зазвичай і переважно вводять у формі таблетки, капсули, саше, порошку, гранули, пелети, розчину для перорального або парентерального введення, суспензії, супозиторію, мазі, крему, примочки, гелю, пасти і/або вони можуть містити ліпосоми, міцели і/або мікросфери.
Фармацевтично прийнятним носієм, що міститься у фармацевтичній композиції, запропонованій у даному винаході, без накладання обмежень може бути будь-який фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, розчинник, допоміжна речовина, добавка, поверхнево-активна речовина, осушувальна речовина або розріджувач. Придатними фармацевтично прийнятними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакантова камедь, метилцелюлоза, натрієва сіль 60 карбоксиметилцелюлози, низькотопкий віск, масло какао. Фармацевтично прийнятні носії,
запропоновані у даному винаході, можуть бути твердими, напіврідкими або рідкими.
Таблетки, капсули або саше, призначені для перорального введення, зазвичай поставляють у вигляді дозованих форм і вони можуть містити звичайні інертні наповнювачі, такі як зв'язувальні, наповнювачі, розріджувачі, таблетувальні агенти, змащувальні речовини,
З диспергувальні засоби, розпушувачі, барвники, смакові добавки і змочувальні агенти. На таблетки можна нанести покриття за методиками, добре відомими у даній галузі техніки.
Придатні наповнювачі охоплюють або ними переважно є целюлоза, маніт, лактоза і подібні агенти. Придатні розпушувачі охоплюють або ними переважно є крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрієва сіль гликоляту крохмалю. Придатні змащувальні речовини охоплюють або ними переважно є, наприклад, стеарат магнію. Придатні змочувальні агенти охоплюють або ними переважно є лаурилсульфат натрію. Ці тверді композиції, призначені для перорального введення, можна одержати за звичайними методиками змішування, заповнення або таблетування. Процедури змішування можна повторювати для диспергування активного засобу в композиціях, що містять великі кількості наповнювачів. Ці процедури є звичайними.
Рідкі композиції, призначені для перорального введення, можуть знаходитися в формі, наприклад, водних розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або у вигляді сухого продукту, який перед застосуванням необхідно відновити водою або іншим придатним рідким носієм. Рідкі композиції можуть містити звичайні добавки, такі як суспендувальні агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатин, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири; емульгувальні агенти, наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат або камедь акації; неводні носії (які можуть містити харчові олії), наприклад, мигдальну олію, фракціоновану кокосову олію, маслоподібні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етилового спирту; консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п- гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і при необхідності звичайні смакові добавки або барвники. Препарати для перорального введення також можуть містити або можуть бути приготовлені у вигляді звичайних препаратів, таких як таблетки або гранули. Для парентерального введення можна одержати рідкі дозовані форми, які містять композицію, запропоновану у даному винаході, й стерильний носій.
Препарати для перорального введення необов'язково можуть додатково містити компоненти, які маскують смак, для оптимізації смакового сприйняття перорального препарату.
Прикладами таких компонентів, що маскують смак, можуть бути ароматизатори на основі цитрусу, лакричника, м'яти, винограду, чорної смородини або евкаліпту, відомі спеціалістам з гарною підготовкою у даній галузі техніки.
Розчини для парентерального введення зазвичай готують шляхом розчинення сполуки в носії і стерилізації шляхом фільтрування, потім їх поміщають у придатні флакони або ампули і герметизують.
До фармацевтичної композиції можна додати допоміжні речовини, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні реагенти. Для збільшення стабільності композиції її можна заморозити після наповнення флакону й воду видалити у вакуумі. Для полегшення однорідного розподілу композиції, запропонованої у даному винаході, в фармацевтичну композицію переважно можна включити поверхнево-активну речовину або змочувальний агент.
Препарати для місцевого введення охоплюють або ними переважно є мазі, креми, примочки, гелі, жувальні гумки, розчини, пасти або вони можуть містити ліпосоми, міцели або мікросфери.
Суб'єктами, які піддають лікуванню композицією або фармацевтичною композицією, запропонованою у даному винаході, є люди і тварини. Переважними тваринами є домашні й свійські тварини, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, морську свинку, кролика, кінь, осла, верблюда, корову, вівцю, козу, свиню, кішку, собаку і папуга. Більш переважними суб'єктами є ссавці, ще більш переважно люди.
Ще одним об'єктом даного винаходу є готовий виріб, що містить композицію, запропоновану у даному винаході, або фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, або набір, запропонований у даному винаході, контейнер або упаковку і письмовий опис та інструкцію з введення, таку як листівка-вкладиш.
Крім того, передбачено, що композиції, які містять (В)-димірацетам або (5)-димірацетам й інші рацемати, такі як анірацетам, бриварацетам, цебарацетам, колурацетам, долірацетам, дупрацетам, етирацетам/леветирацетам, фазорацетам, імурацетам, метилфенілпірацетам, небрацетам, нефірацетам, омберацетам (ноопепт), оксирацетам, фенілпірацетам, фенілпірацетамгідразид, пірацетам, прамірацетам, роліпрам, ролзирацетам і/або селетрацетам, також можна використовувати для одержання синергетичних сумішей або 60 композицій, зокрема, якщо співвідношення (АВ)-димірацетаму або (5)-димірацетаму і другого рацетаму знаходиться в діапазоні, розкритому у даному винаході для сумішей (Н)-димірацетаму і (5)-димірацетаму.
Крім того, передбачено, що композиції, які містять (В)-димірацетам або (5)-димірацетам й інші похідні димірацетаму, такі як розкриті в 5 7544705 або в 05 8334286, також можна
З використовувати для одержання синергетичних сумішей або композицій, зокрема, якщо співвідношення (В)-димірацетаму або (5)-димірацетаму і подібного димірацетаму сполуки або енантіомера подібного димірацетаму сполуки знаходиться в діапазоні, розкритому в даному винаході для сумішей (В)-димірацетаму і (5)-димірацетаму.
Даний винахід також відноситься до способу лікування і/або попередження захворювання, травми або порушення, що охоплює введення суб'єкту композиції, описаної в пункті 7 формули винаходу, де захворюванням, травмою або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, напад, депресія або порушення пізнавальної здатності. У цьому способі переважно, якщо захворюванням, травмою або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, а психоневрологічне порушення, моторнейронне порушення або порушення рухів. Більш переважно, якщо захворюванням, травмою або порушенням є периферійна сенсорна невропатія. Переважно, якщо периферійною сенсорною невропатією є периферійний невропатичний біль. Переважно, якщо периферійна сенсорна невропатія вибрана з переліку наступних: діабетична невропатія, постгерпетична невропатія, люмбаго, попереково-крижовий біль, операційний біль, ушкодження з розмноженням тканин, ушкодження спинного мозку, комплексний регіональний больовий синдром, відчуття наявності ампутованих кінцівок, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеоартритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з аутоїмунним остеоартрозом, сильний головний біль, фіброміалгія, периферійна сенсорна невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин, периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органу, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини, периферійний невропатичний біль, або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом. У деяких випадках периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом. У деяких випадках периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини, і де переважно, якщо хіміотерапевтичний засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, ввінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин. У деяких випадках периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, де противірусним засобом є нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. У деяких випадках нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази є залцитабін, диданозин, ставудин або зидовудин.
У деяких випадках спосіб додатково охоплює введення протипухлинного лікарського засобу, де протипухлинний лікарський засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини. У деяких випадках протипухлинний лікарський засіб вибраний із групи, що складається із наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин. У деяких випадках спосіб додатково охоплює введення противірусного лікарського засобу, де противірусним лікарським засобом є нуклеозид або нуклеотид У деяких випадках противірусним лікарським засобом є залцитабін, диданозин, ставудин або зидовудин. У деяких випадках композицію вводять два рази на добу при дозі, яка складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, від 20 до 2000 мг при кожному введенні або від 50 до 1000 мг при кожному введенні.
Крім того, даний винахід відноситься до способу покращення здатності до навчання і пам'яті, що містить введення суб'єкту композиції, запропонованої у даному винаході, описаній у даному винаході. У деяких варіантах здійснення цього способу суб'єктом є здоровий суб'єкт.
Непатентні публікації, процитовані у даному винаході, позначені за допомогою імені першого автору і року публікації. Повний перелік публікацій наведений нижче. 60 Ана! М, Стгисси с, Вагоп К, Наапраа М, Напозоп Р, дУепзеп Т5, Мигтікко Т; Еигореап
Еедегайоп ої Меийгоіодіса! Босієйев. ЕРМО диїдейпе5 оп Ше рНаптасоіодіса! ігеаїйтепі ої пешигорайніс раїп: 2010 гемівіоп. Бик ) Мештої. 2010 Зер;17(9):1113-е88. РМІОЮ: 20402746
Вгадтога мм. А гаріа апа 5епз5ййме тештоа г Ше диапійайноп ої тістодгат диапійіев ої ргоївїп ийігіпа Те ргіпсіріє ої ргоївіп-дує Біпаїпу. Апа! Віоспет. 1976 Мау 7;72:248-54. РМІЮ: 942051
Вії М, Епдіапа У, ЕгапКіїп СМ, ВасКопіа М, Сонеп У, Оеєї! Того 0, Ееідтап Е, Імегзоп БУ), Регкіпб
В, Нивбвзеїї УОМУ, 2осподпе 0; Атегісап Асадету ої Меипгоіоду; Атегісап Авзосіайоп ої
Мепйготивсціаг апа ЕІесігодіадповіїс Меадісіпе; Атегісап Асадету ої РПузіса! Меаісіпе апа
Вепабіїнайоп. Емідепсе-базей диїдеїпе: Туєайтепі ої раїпіш! аіабеїйс пеишгораїйу: тероп ої Ше
Атеїгісап Асадету ої Мепигоіоду, Ше Атегісап Авзосіайоп ої Мештотивсшаг апа ЕІесігодіадповіїс
Медісіпе, апа те Атегісап Асадету ої РНузіса! Медісіпе апа Вепабіїйайноп. Мешгоіоду. 2011 Мау 1776(20):1758-65. Еіташт іп: Меигоіоду. 2011 Аца 9;77(6):603. РМІОЮ: 21482920
Сатійегі Р, Еддієвіоп О, Рагіпа С, Митрпу УА, РієїНег І, Ріпга М, бепіог ГА. Спіга! підн- репоптапсе Іїдцід спготаїюдгарну ої зоте геїаїєд Бісусіїс Іастатв. доштаї ої Спготаїйодгарну А, 654 (1993) 207-213.
Самаені с, Тгедісі С, Реїгиссіоїї МО, Ропаєе Е, Тгедісі Р, Маптігоїї Р, Міпоїа С, Ропспі А,
Вауззаз М, ЕйПйеппе сеї. ЕМесів ої айегепі 5спедиіевз ої охаїїріайп Ммеайтепі оп їйе регірнегаї! пегусив зузієт ої пе гаї. Єиг ) Сапсег. 2001 Оеєс;37(18):2457-63. РМІЮ: 11720843
Спгібїепзеп 0, Іадапраап-Неїккій 9, Сицйраца с, Каузег М. Те апііпосісеріїме ейесі ої сотрбіпей 5узієтіс адтіпівіганоп ої тогрпіпе апа Ше діусіпе/юМбА гесеріог апіадопіві, (-4)-НАЗбб6 іп а гаї тоавбеї! ої регірпега! пеигораїну. Вг У Рпаптасої. 1998 Оес;125(8):1641-50. Етайшт іп: Ві У
Рпаптасої 1999 Арг126(8):1881. РМІО: 9886755 рибіпзКу ВМ, Кабвапі Н, ЕІ-Снаті 7, Вошмеї! С, Аїї Н; Оцаїйу 5іапдагдв 5ирсоттіцеє ої Те
Атегпсап Асадету ої МеицгоІоду. Ргасіїсе рагатеїег: ігеайтепі ої розіпегреїїс пешгаїЇдіа: ап емідепсе-рбазед герой ої Ше Оцаїйу 5їапдагає биИирсоттінеє ої Ше Атегісап Асадету ої
Мешгоіоду. Мешгоіоду. 2004 бер 28;63(6):959-65. РМІЮ: 15452284 рі Сезаге Маппеїї І, Магезса М, Рагіпа С, Зспег7 ММУ, СПеїйагаіпі С. А тоавї! ої пешторайіс раїп іпдисед Бу зогаїепір іп їйе гаї: ЕПесі ої адітігасеїат. Мешгоїохісоїоду. 2015а Зер;50:101-7.
РМІО: 26254739 рі Сезаге Маппеїї Г, Міснеїї І, Рагіпа С, 5спег2 М, апа Спеїйагаіпі С. ЕНесів ої дітігасеїат оп охаїїріайп-іпдисей Ппурегаідезіа апа айПйодупіа іп Ше гаї. дошта! ої Сіїпісаї Опсоіюоду 201565 33715 5иррі, е20650-е20650.
Ей! ЕЇ, УМПеп 5Н. 5іегеоспетівіу ої Огдапіс Сотроипавз, УмМіеу-Іпіегвсіепсе, Мем/ Моїк (1994). ІБВМ: 978-0-471-01670-0
Еагівєно ВИ, Сінеїагаїпі С, рі Сезаге Маппеїї І, Вопаппо С, Рішаінда А, Мііапезе М, Мівіапо Р,
Рагіпа С. Вгоай 5ресігшт апа ргоїопдей ейісасу ої адітігасеїат іп тодвїв ої пешгорайіс раїп.
Мепгорпаптасоїіоду. 2014 дип; 81:85-94. РМІО: 24486381
Еапейо ВИ, СіНеїіагаіпі С, Оі Сезаге Маппеїї І, 7апагаеєїї М, Рагіпа С. Апідергеззапі-їке асіїмпу ої аіїтігасеїат (МТ-11624) іп Ше гаї югсей 5ум/іттіпа їеві. Ргодгат Мо. 789.08/ЕЕ25. 2011
Мешцгозсієпсе Меевіїіпд Ріаппег. М/азпіпдіоп, ОС: босієїу ог Мешйгозсіепсе, 2011. Опіїпе.
Еетіпоцодй У, Сепігу С, МаїЇсапдіо М, Рох А, ВедізКе У, РеїЇаз Т, Кіаа В, Вемап 5, УМіпів" ..
Раїп геїаїейа репаміоиг іп мо тодвеі5 ої озіеоаннтійв іп Ше гаї Кпее. Раїп. 2004; Мом;112(1-2):83-93.
РМІО: 15494188
Еіппегир МВ, Ана! М, Нагошоипіап 5, МеМісої! Е, Вагоп В, Омжокіп ВН, сійгоп І, Наапраа М,
Напзвоп Р, дУепзеп Т5, Катетптап РЕА, І па К, Мооге А, Вайда 5М, Вісе А5, ВомроїШат М, Зепа Е, зідааїй! Р, Зтій ВН, У/аїїасе М. Рпаптасоїпегару ог пеигорайіс раїп іп адийв: а зузіетаїйіс гемієм/ апа теїа-апа!увів. І апсеї Мешгої. 2015 Рер;14(2):162-73. РМІОЮ: 25575710
Стопвзеїй С, Стисси С, АІКзпе .), Агро С, Вгаїпіп М, Вигеспієї К, МиптікКо Т, 7аКитгемеКа УМ.
Ргасіїсе рагатеїег: Ше аіадповіїс емаІнайоп апа ігєаїтепі ої Мідетіпа! пешгаїдіа (ап емідепсе- разеад гемієм): тероп ої Те Оцаїйу 5іапдагаз ЗирсоттіНеє ої Ше Атегісап Асадету ої Меигоіоду апа Ше Епгтореап Ееєдегайоп ої Мешйгоіодіса! босієїйев. Мейгоіоду. 2008 Осі 7;:71(15):1183-90.
РМІО: 18716236
Сціпдатр С, Седоці-Роціє Р, РПйірре ГІ, Тепаїп В, Мейцег Р, СіШеї Р. Мопо-іодоасеїаїв-іпдисєй ехрептепіа! озівосаннтйів: а дозе-гезропзе 5ішау ої Іо55 ої тобійу, тогрпоіоду, апа Біоспетівігу.
Апнійїй5 Впейт. 1997 Зер;40(9):1670-9. РМІО: 9324022
Си2тап ВЕ, Емапе МО, Воме 5, МогепКо В, Кіїдоге К. Мопо-іодоасеїаїе-іпдисей Півіоіодіс спапдез іп зирспопага! ропе апа апісшіаг сапіаде ої гаї Ттетогоїїйбіа! |оіпіб: ап апіта! тоаеї! ої овівсатнійв. Тохісо! Раїйої. 2003;31(6):619-24. РМІО: 14585729
І аветоїїеге А, Мооїї Су. Сепіга! зепвйігайоп: а депегайг ої раіп Нурегзепзйймйу Бу сепігаї пецшгаї ріавіїспу. У Раїіп. 2009 Зер;10(9):895-926. РМІЮ: 19712899. 60 Мапїлер ЕМ, М/Іпеіт РВ 8 Маїгаї УВ, едв. Нитап Апаюту, 8" едйоп. Реагзоп, І опаоп (2017).
Мошіїп 0, Вошапдег А, Сіа(к Ау, Сіакже Н, рао Т, Ріпієу СА, Бшпап А, аійгоп І, Согаоп А,
Могієу-Рогеіег РК, Безвіє ВУ, Здціге Р, еііпбзоп У, Таепг2ег Р, Меїу А, УММаге МА, М/віпрего ЕЇ,
МУШіатвоп 00; Сападіап Раїп босієїу. Рнаптасоіодіса! тападетепі ої спгопіс пеигораїніс раїп: темізей сопбзепбзив віаїетепі їот Ше Сападіап Раїп Босієїу. Раіїпй Нез Мапад. 2014 Моух-
Оес;19(6):328-35. РМІО: 25479151
МаКкатига У, Іда К, Зпібага Т, 5пцадо М, Каїаока К. асіїа! ріазтаіеттаї! мевзісіев: а взирсеїїшаг тасіоп їот гаї пірросатра! потодепаїе дівіїпсі їот зупаріозотев. Сіа. 1993 бЗер;9(1)48-56.
РМІО: 7902337
Раїшнггі 5, Айоївіо 5, 7арреціпі 5, Мііапезе М, Раїйегті І, Мобііе М, Вопаппо а. Адиї азігодіїа і5 сотреїєпі їог Ма-/Саг2-ехспапдег-орегаїєд ехосуїоїіс дішатаїє геєієазе Шіддегей Бу тіїй дероїіагігайоп. У Мешоспет. 2007 Мом;103(3):1196-207. РМІЮ: 17935604
Ріпа М, Рагіпа С, Сент А, РієїнНег І, Віссаропі МТ, Вапії 5, Віадейі В, Рог7і О, Мадпапі М,
Богідоні І. Зупіпезіз апа рпаптасоіодіса! асіїмну ої а зепез ої аіпудго-1 Н-рутої9(1,2-а|ітідаоїв- 2,5(ЗН, 6Н)-діопе5, а поме! сіає5 ої роїепі содпййоп еппапсег5. У Мей Спет. 1993 ЮОес 24536(26):4214-20. РМІЮ: 8277504
Вапааї І о, Зеїйо 9). А теїйоа ог теазигетепі ої апаІдевіс асіїміу оп іпїатеа їїзвце. Агсй Іпі
Ріпаптасодуп ТНег. 1957 бер 1:111(4):409-19. РМІО: 13471093
Зтій ВН, Тотапсе М, Веппеїй МІ, І ее АуУ. Неайй апа диаїйу ої Іїе аззосіаїєд м/йй спгопіс раїп ої ргедотіпапну пешигораїніс огідій ій Ше соттипйу. Сій У Раїп. 2007 Рер:23(2):143-9. РМІЮ: 17237663
Зргіпдиє! СІВ, І еуззепвз Т. Іппомаїїме спіка! гезоЇшіоп ивіпд епапііозресіїїс со-сгувіаїІї2айоп іп 5оЇшіоп. Стуві Столи Оев. 2012; 12 (7): 3374-3378. БОЇ: 10.1021/ сд3003077.
Тогспіо Г, Готбагаї Е, Мібсопії М, Роуїе Е. Оеєїептіпайоп ої їйе роїаг агид аїтігасеїат іп пПитап ріазта апа зегит Бу соїштп-5м/йсНпіпуд підп-репогтапсе Іїдцід спготаїодгарну. У Спготаїйюдіг В
Віотей Аррі. 1995 Арг 7;666(1):169-77. РМІО: 7655615 мап НесКе О, А!йвііп 5К, Кнпап ВА, Зтіїй ВН, Тотапсе М. Меигораїніс раїп іп Ше депегаї! роршіаїйоп: а зузіетаїййс геміем ої ерідетіоіодіса! вшаїев. Раїп. 2014 Арг155(4):654-62. Епташт іп:
Раїп. 2014 Зер;/155(9):1907. РМІО: 24291734
М/апд У, Спеп А. СтгузіаїІї2айоп-разей 5ерагаїйоп ої епапіотегв, іп 5іегеозеїесіїме зупіпевів ої
Огиа5 апа Маїшга! Ргодисів, 279 моїмте; Апагизико М, Апагизико М, Еав. УМіПеу-Іпівгзсіеєпсе, Мем
Хоїк (2013). ІБВМ: 978-1-118-03217-6 ох ГА. Мешгораїніс Раїп. Сопіїпиит (Міппеар Міпп). 2017 Арг23(2, Зеїесівд Торісв іп
Омшраїйепі Мегоіоду):512-532. РМІО: 28375916.
ПРИКЛАДИ
Запропоновані у даному винаході приклади наведені лише з метою ілюстрації, а не обмеження. Зразки рацемічного димірацетаму, (В)-димірацетаму і (5)-димірацетаму можна синтезувати з використанням наявних у продажі вихідних речовин, а саме:
Одержання В, 5-димірацетаму, описане в 05 5200406: 11111111 Постачальник | / Чистота./З
Одержання В, 5-димірацетаму, описане в МО 2012/013640:
Одержання В-димірацетаму, описане в М/О 93/09120:
Одержання 5-димірацетаму, описане в УМО 93/09120:
Ці наявні у продажі речовини можна використовувати у тому вигляді, в якому вони одержані від постачальника, без додаткової очистки, з використанням методик і методологій препаративного синтезу, добре відомих спеціалістам у даній галузі техніки.
ПРИКЛАД 1: Синтез композиції, що містить димірацетам (В)- і (5)-Димірацетам, а також рацемічну суміш димірацетаму одержували за методиками, описаними в наступних публікаціях: УМО 93/09120; Ріпа еї аї., 1993; ії МО 2012/013640, а також
Сатійегі еї аІ., 1993. Енантіомерний надлишок синтезованого (В)- і (5)-димірацетаму визначали так, як описано в публікації СаптіШегі еї аіЇ.,, 1993. Енантіомерний надлишок (Н)- і (5)- димірацетаму при їх використанні окремо для одержання композиції, запропонованої у даному винаході, для кожного енантіомера був більшим або дорівнює 96 95.
Для забезпечення необхідного енантіомерного надлишку, більшого або який дорівнює 30 95
ЕН (надлишок (К)) і меншого або який дорівнює 6095 ЕН (надлишок (НК)), а також для одержання інших конкретних необхідних композицій, запропонованих у даному винаході, можна використовувати декілька методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Так, наприклад, зазначені композиції одержували шляхом змішування окремих енантіомерів або шляхом змішування рацемату димірацетаму з відповідними кількостями (Н)-димірацетаму. Крім того, при використанні як вихідної речовини рацемічного димірацетаму частину (5)-енантіомера або його весь можна видалити за допомогою препаративної хіральної колонкової хроматографії.
ПРИКЛАД 2: Інгібування викликаного за допомогою ММА і гліцину вивільнення глутамату із синаптосом спинного мозку щурів
Експерименти з вивільнення нейромедіатора
Синаптосоми спинного мозку щурів, не які містять гліаальних домішок, одержували за методикою, описаною в публікації РаЇш27і 5. еї аЇІ., 2007, зміненою у порівнянні з методикою, описаною в публікації Макатига еї а!., 1993, наступним чином.
Використовували щурів лінії Зргадое-Оаміеу віком від 90 до 130 днів. Тварин поміщали в
З умови постійної температури (22:х212С) і відносній вологості (50 95) при використанні постійного циклу освітлення-затемнення (освітлення від 7,00 ранку до 7,00 вечора). Забезпечували необмежений доступ до їжі і води.
Щурів умертвляли шляхом обезглавлювання і весь спинний мозок швидко видаляли і витримували при 4 "С. Спинний мозок щурів гомогенізували (90 об/хв.; 24 рухів угору/униз за 2 хв.) в 10 об'ємах (1 г тканини в 10 мл) охолодженого льодом 0,32 М розчину сахарози, забуференого до рН 7,4, з використанням виготовленого із скла і тефлону гомогенізатора тканини (проміжок 0,25 мм). Гомогенат центрифугували (5 хв., 1000 9, при 4 С) для видалення ядер і залишків й надосадову рідину обережно розшаровували при 0-4 «С з використанням
РегсоКю (Зідта Аїагіси, 5 І оці5, МО, ОСОБА) при ступеневому градієнті (2, 6, 10 ї 20 95 об./0б. у забуференій за допомогою Ттгі5 (трис(гідроксиметиламінометан)) сахарозі) і центрифугували при 33500 д протягом 5 хв. Шари, розташовані між 10 і 20 95 Регсої! (тобто фракцію синаптосом), збирали і промивали центрифугуванням у фізіологічному середовищі, що має наступний склад (в Мм): 140 Масі; 3 КС; 1,2 М95054; 1, 2МанНегРО:; 5 МаНсСоз; 1,2 Сасі»; 10 НЕРЕ5З (М-2- гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонова кислота); 10 глюкози; рН 7,4. Вміст білка визначали відповідно до Вгайтогі ММ, 1976, з використанням бичачого сироваткового альбуміну як стандарту.
Синаптосоми (приблизно 70 мкг білка) інкубували при 37 "С протягом 15 хв. в 2,5 мл 0,05
МКМ розчину ГНІ-О-аспартату (РНІ-О-Азр; РегКкіп ЕІтег НМаїйа, Мопа, Міїапо, Італія). Потім суспензію розводили до 122,5 мл фізіологічного середовища, витримували при 37 2С їі аліквоти суспензії синаптосом об'ємом 5 мл наносили шарами на мікропористі фільтри, розташовані в нижній частині набору 24 паралельно до встановлених камер для зрошення об'ємом 25 мл, що витримують при 37 "С (Зирепивіоп зузіет, Одо Вабхіїе, Сотегіо, Магезе, Італія). Потім починали зрошення фізіологічним середовищем при швидкості, яка дорівнює 0,5 мл/хв., і продовжували протягом 46 хв. При 1-37 хв., з інтервалом в 1 хв. послідовно відбирали 9 зразків фільтрату. В момент завершення відбирання першого зразка додавали ММОА (10 мкМ) і гліцин (1 мкМ) і витримували до завершення експерименту.
Радіоактивність кожного зразка фільтрату визначали за допомогою сцинтилографічних методик з використанням сцинтиляційної рідини ШОКіта (ой (Регкіп-ЕІтег Міїап, Паїу).
Радіоактивність кожного зразку об'ємом 0,5 мл визначали шляхом додавання 3 мл сцинтиляційної рідини.
Вміст тритію у кожному зразку виражали у вигляді вираженої у відсотках долі (тобто виражений у відсотках вміст у кожному зразку в перерахунку на повний вміст ІЧНІ у початковий момент відповідного часу відбирання). Вплив лікарського засобу розраховували, як відношення значення вивільнення у сьомій відібраній фракції (у якій забезпечений максимальний вплив
ММА) до значення в першій фракції (вихідне вивільнення, до додавання ММОА і гліцину). Це відношення значень порівнювали з таким самим відношенням для сьомої і першої фракції, одержаним при контрольних умовах.
Вплив на викликане за допомогою ММОА вивільнення глутамату у фракції синаптосом
Досліджували можливий вплив рацемічних і нерацемічних сумішей димірацетаму на викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення нейромедіатора із синаптосом спинного мозку щурів.
Композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)- димірацетаму, що дорівнює 33,3 95, що відповідає співвідношенню енантіомерів димірацетаму (2):5), що дорівнює 2:1, інгібує викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення (|ЗНІ-О- аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів при розрахованому значенні ІСв5о, ЩО дорівнює 10 ніМ (фіг. ТА), тоді як композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, що дорівнює 50 9о, що відповідає співвідношенню енантіомерів димірацетаму (Н):(5), що дорівнює 3:1, інгібує викликане за допомогою ММОА і гліцину вивільнення (ЗНІ-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів при розрахованому значенні ІСво, що дорівнює менше 1 нм (фіг. 1Б). Для порівняння, слід зазначити, що рацемічний димірацетам, тобто відношення (Н)(5) дорівнює 1:1, інгібує викликане за допомогою ММА і гліцину вивільнення ("НІ-О-аспарагінової кислоти із синаптосом спинного мозку щурів при розрахованому значенні ІСво, що дорівнює 14,6 нМ (фіг. 18; таблиця 1), тоді як у випадку (А)-димірацетаму розраховане значення ІСво дорівнює 123 нМ (фіг. 1Г) ї у 60 випадку (5)-димірацетаму розраховане значення ІСзо дорівнює 418 нМ (фіг. 1Д).
Додаткові підтверджувальні результати наведені в таблиці 1.
Таблиця 1:
Інгібування рацемічним димірацетамом і переважними нерацемічними сумішами димірацетаму, запропонованими у даному винаході, викликане за допомогою 10 мкм ММбА і 1 мкМ гліцину вивільнення ІНІ-О-Авр із синаптосом, одержаних із спинного мозку щурів. Результати представлені, як виражене в 95 інгібування викликаного за допомогою ММОА і гліцину вивільнення. Результати є середніми значеннями, одержаними в проведенихЗ рази 3-6 експериментах х СПО.
Виражене во інгібування викликаного за
Енантіомерні суміші димірацетаму допомогою ММОА ії гліцину вивільнення глутамату із синаптосом спинного мозку щурів
Співвідношення Енантіомерний (В)(8) надлишок (Ю- 01 нм 1 нм 10 нм димірацетаму
ПРИКЛАД 3: Модель індукованого периферійного невропатичного болю у щурів
Оцінка больових відповідей
При максимальній больовій відповіді згідно з моделлю дослідження вивчали вплив разової дози досліджуваних сполук, розчинників і порівняльних сполук. Потім для вивчення можливого розвитку толерантності досліджували вплив повторюваного введення рацемічних (і нерацемічних сумішей димірацетаму. Досліджували гіпералгезію і алодинію. Всі результати ефективності аналізував дослідник, не інформований про місце проведення лікування щурів.
Тест тиску на лапу (гіпералгезія)
Чутливість лапи до механічного впливу визначали за допомогою приладу Рандала і Селіто (КапааіЇ апа Зеїйшо, 1957), за допомогою якого прикладали зусилля, яке збільшувалось з постійною швидкістю (32 г/с). Величину стимулу, що викликає відсмикування лапи, визначали до лікування і через різні проміжки часу після лікування. Результати представлені, як виражене у грамах середнє порогове значення механічного впливу, що викликає відсмикування лапи. Щоб уникнути можливого ушкодження лапи щура максимальну прикладену силу встановлювали як так, що дорівнює 240 г. При використанні протоколу з введенням однієї дози тести тиску на лапу проводили до лікування (до введення дози) і через рівні проміжки часу після лікування.
Модель остеоартриту колінного суглобу
Проводили одну ін'єкцію монойодацетату натрію (МІА) в колінні суглоби щурів за методикою, описаною в публікації Регпіпочдй У еї а!., 2004. Монойодацетат натрію (МІА) інгібує метаболізм хондроцитів, що приводить до руйнування хряща, що виражається у вигляді подібних остеоартриту фокальних уражень у хрящі, зв'язаних з потовщенням субхондральної кістки через 14 днів після введення (Спціпдатр еї аї., 1997). Тому за допомогою цієї моделі можна легко і швидко відтворити подібні остеоартриту ураження і функціональні порушення у щурів, подібні до тих, які спостерігають при захворюванні людини (сСигтап еї аї., 2003). Через 7 днів після ін'єкції запалення слабшає і залишковий біль вважають невропатичним за своєю природою. Коротко, методика полягала у наступному: щурів піддавали глибокій анестезії діетиловим ефіром. Після зникнення рефлексу відсмикування лапи при щипанні в порожнину суглоба між верхньою суглобною поверхнею великої гомілкової кістки і стегновим зчленуванням вводили голку Мо 27. Після введення голки 2 мг МІА розводили в 25 мл 1 95 розчина КМЦ (карбоксиметилцелюлоза у воді, Зідта-А|агісй, Італія) і шляхом ін'єкції вводили в один колінний суглоб і щурам протягом 14 днів давали відновитися і потім проводили дослідження болю.
У день 16 після ін'єкції МІА тваринам один раз вводили рацемічний димірацетам (150 і 300 мг/кг, перорально) або композиції (В)- ії (5)-енантіомерів димірацетаму при дозі, яка дорівнює 150 ї 300 мг/кг, і при співвідношенні (Р) (5), рівному 3:1, і (В):(5), рівному 1:3. Контрольних щурів лікували фізіологічним розчином такого ж самого об'єму.
Викликана хіміотерапією периферійна сенсорна невропатія - модель з використанням оксаліплатину
Периферійну сенсорну невропатію індукували у дорослих щурів шляхом внутрішньочеревного введення оксаліплатину (Тосгіз) при дозі, яка дорівнює 2,4 мг/кг, у фізіологічному розчині, один раз на добу протягом 5 послідовних днів кожного тижня протягом З тижнів (сумарна доза: 36 мг/кг) згідно з публікацією Самаїейі еї аїЇ., 2001. Починаючи з дня 21 після першого введення оксаліплатину досліджували вплив повторюваного введення рацемічного димірацетаму або переважної композиції, запропонованої у даному винаході, що
З має енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, що дорівнює 5095, що відповідає співвідношенню енантіомерів (Н):(5), що дорівнює 3:1, на викликану оксаліплатином механічну гіпералгезію.
ПРИКЛАД 4: Результати експериментів із використанням моделей периферійного невропатичного болю у щурів 1. Модель остеоартриту колінного суглоба
Досліджували вплив рацемічного димірацетаму і різних композицій, що містять нерацемічні суміші енантіомерів димірацетаму, на периферійний невропатичний біль за допомогою тесту тиску на лапу після однієї внутрішньосуглобової ін'єкції монойодацетату натрію (МІА) у колінний суглоб щура (модель остеоартриту колінного суглоба), як це описано вище.
На фіг. 2 представлені результати, одержані в тесті тиску на лапу після перорального введення однієї дози рацемічного димірацетаму і різних нерацемічних сумішей (Н)- димірацетаму ії (5)-димірацетаму, а саме, переважної композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)-димірацетаму, що дорівнює 50 95, що відповідає співвідношенню енантіомерів (Н)(5), що дорівнює 3:1, і композиції, що має співвідношенням (В)(5), що дорівнює 1:3. За даними тесту тиску на лапу переважна композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (НК)-димірацетаму, що дорівнює 50 90, є більш ефективною для зменшення периферійного невропатичного болю, який виникає після ін'єкції монойодацетату натрію (МІА), ніж рацемічна суміш димірацетаму або суміш, що має надлишок (5)-енантіомеру димірацетаму КА):(5)-1:31. 2. Модель з використанням оксаліплатину
Після повторюваного перорального введення рацемічного димірацетаму або переважної композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)- димірацетаму, що дорівнює 5095, досліджували викликану оксаліплатином механічну гіпералгезію. Больовий поріг визначали за допомогою альгезиметра Рандала і Селіто до ранкового введення. Переважна композиція, запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (АВ)-димірацетаму, рівним 50 95, є більш ефективною, ніж рацемічний димірацетам для зменшення викликаної оксаліплатином гіпералгезії (фіг. ЗА), алодинії (фіг. ЗБ) і чутливості до холоду (фіг. ЗВ). Таким чином, в цій моделі викликаної хіміотерапією периферійної сенсорної невропатії композиція, запропонована у даному винаході, що має надлишок (НА)-димірацетаму, також є більш ефективною для зменшення периферійного невропатичного болю, ніж використовувана в такій самій кількості рацемічна суміш димірацетаму. Розвиток толерантності не виявлений.
ПРИКЛАД 5: Інгібування іп міт викликаного шляхом додавання ММОА і гліцину вивільнення попередньо завантаженого |НІ-О-аспартату із синаптосом спинного мозку щурів
Для визначення діапазону співвідношень (НК)(5) в енантіомерних сумішах енантіомерів димірацетаму, що мають інгібувальну здатність, яка перевищує |інгібувальну здатність рацемічного димірацетаму, досліджували низку сумішей, що мають концентрацію, яка дорівнює 10 нМ, і співвідношеннями (Н):(5), що дорівнюють від 2:1 до 471. Ці експерименти проводили з використанням раніше опублікованої методології (Рагіє!о еї аІ. Мешгорпаптасоіоду. 2014, (81), 85-94) і результати наведені на фіг. 5.
Крім того, результати можна узагальнити як це представлено в наведеній нижче таблиці 2:
Таблиця 2 значення) я 1Г111111135411111117111111111118111111123 | 44 21111111 480111111117 11111191 1223 74 225 | 777777777171717171749411111111171171111111111118111111158| 56 нини хни шини пиши сх си ши 117891 111117171717171455 ...Й.|ї7.7Ю7178111711 10136 1285511 Ї77111717171717171265.777777171117 11111110 1253 80 41111151 1111111111ло111171711 1189 60
У якій СО позначає стандартне відхилення і СП позначає стандартну похибку середнього.
Як можна побачити з цих результатів, композиції, запропоновані у даному винаході, зокрема, які мають співвідношення (Н):(5), що дорівнює від 2:1 до 3,3:1, або які знаходяться у проміжку між цими значеннями, мають суттєво покращену інгібувальну здатність, яка явно перевищує інгібувальну здатність рацемічного димірацетаму.
ПРИКЛАД 6: Антиамнестична активність іп мімо в моделі пасивного уникання на мишах
Рацемічний димірацетам і дві різні суміші його В- і 5-енантіомерів ((Н8):(5)- 271 і (8)(5)-31 відповідно) при дозах, рівних 3, 10 і 30 мг/кг, досліджували за допомогою тесту пасивного уникання на мишах через 30 хв. після перорального введення.
Методики. Тест проводили за методикою переходу описаної в публікації дагхік МЕ ай Корр
А, Ревуспо! Нер, 21:221-224, 1967. Апарат складався із виготовленої з акрилового полімера коробки, що містить два відсіки, причому освітлений відсік був відокремлений від затемненого відсіку за допомогою підіймальної двері. Як тільки миші попадали у затемнений відсік, їм наносили удари електричним струмом (0,3 мА, 1 с). Тестування проводили протягом 2 послідовних днів. Мишей поміщали в освітлений відсік що містить два відсіки коробки: латентний період переходу в затемнений відсік визначали в день 1 під час вироблення рефлексу і через 24 год. в день 2 під час тестування запам'ятовування. Миші, ким наносили удари електричним струмом при попаданні в затемнений відсік під час вироблення рефлексу, пам'ятали це під час тестування наступного дня, якщо їх пам'ять не була порушена лікарським засобом, що має амнестичний вплив. Під час вироблення рефлексу мишей, які не переходили в затемнений відсік після латентного періоду, що складає 60 с, не використовували в подальшому експерименті; приблизно 20-30 96 мишей виключали з кожної групи. Всі досліджувані лікарські засоби вводили перорально за 30 хв. до вироблення рефлексу; для порушення пам'яті мишам шляхом ін'єкції вводили лікарський засіб, що має амнестичний вплив, скополамін (1,5 мг/кг, внутрішньочеревно), одразу після завершення вироблення рефлексу.
Мишам, які одержували розчинник, одразу після вироблення рефлексу шляхом внутрішньочеревної ін'єкції вводили фізіологічний розчин, який використовували як контроль для ін'єкцій скополаміну. Через 24 год. тестування повторювали (тестування запам'ятовування); в день 2 лікарський засіб не вводили. Максимальний латентний період переходу, допустимий при тестуванні запам'ятовування, складав 180 с. Результати наведені на фіг. 6.
Відповідно, можна побачити, що латентні періоди, одержані у випадку використання співвідношення енантіомерів Н:5, рівного 3:11 або 2:11, є набагато більшими, ніж у випадку використання рацемату димірацетаму.
ПРИКЛАД 7: Антидепресивна активність в тесті примусового занурення (Порсолта) на мишах
Рацемічний димірацетам і дві суміші його В- і 5-енантіомерів (271 і 3:1 відповідно) при дозах, рівних 10, 30 ї 100 мг/кг, досліджували за допомогою тесту примусового занурення на мишах через 25 хв. після перорального введення.
Методики. Використовуваний тест примусового занурення був таким самим, як описаний в публікації Рогїзоїї ВО, Вепіп А, дайте М, Агсй. Іпі Рнапптасодуп. ТНег. 1977, 229:327- 336. Коротко, методика полягала в наступному: мишей окремо поміщали у скляні циліндри (висота: 25 см, діаметр: 10 см), які містять воду до висоти, яка дорівнює 12 см, температуру якої підтримували на рівні 22-23 "С, і залишали в них на 6 хв. Мишу вважали нерухомою, якщо вона плавала у воді у вертикальному положенні і тільки незначно рухалась для підтримання голови над водою.
Тривалість руху визначали протягом останніх 4 хв. здійснюваного протягом б хв. тесту.
Збільшення тривалості руху вважали вказівкою на вплив, подібний до антидепресанта.
Результати наведені на фіг. 7.
Відповідно, можна побачити, що тривалість руху миші, забезпечувана при використанні енантіомерів димірацетаму при співвідношенні В:5, рівному 3:1 або 2:1, є значно більшою, ніж у випадку використання рацемату димірацетаму.
З урахуванням наведених вище результатів, можна побачити, що використання енантіомерів димірацетаму при заявлених співвідношеннях Н:З приводить до зменшення вивільнення глутамату із синаптосом спинного мозку щурів, зменшення периферійного невропатичного болю, має антиамнестичний вплив і антидепресивний вплив, які є більш суттєвими, ніж у випадку використання рацемату димірацетаму.
ПРИКЛАД 8: Тест тиску на лапу, тест фон Фрея і тест "холодна пластина" в моделі з використанням оксаліплатину на щурах
Після повторюваного перорального введення рацемічного димірацетаму або переважної композиції, запропонованої у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (Н)- димірацетаму, що дорівнює 505905, досліджували викликану оксаліплатином механічну 60 гіпералгезію. Больовий поріг визначали за допомогою альгезиметра Рандала і Селіто (І відпюп еї а. Вт. 9). Ріпагтасої. 93:553-560, 1988) до ранкового введення. Вранці у день 28 також досліджували механічну алодинію (5ЗакКигаї єї аї. Раїп 147:165-74, 2009) і чутливість до холоду з використанням тестів фон Фрея і "холодна пластина" (Оі Сезаге Маппеїрї еї аіІ. Ехр Меийго! 261:22-33, 2014) відповідно. Як показано на фіг. З і в таблиці 3, переважна композиція,
З запропонована у даному винаході, що має енантіомерний надлишок (А)-димірацетаму, що дорівнює 50 95. є більш ефективною для зменшення викликаної оксаліплатином гіпералгезії, алодинії і чутливості до холоду. Таким чином, у цієї моделі викликаної хіміотерапією периферійної сенсорної невропатії композиція, запропонована у даному винаході, що має надлишок (НА)-димірацетаму, також є більш ефективною для зменшення периферійного невропатичного болю, ніж рацемічна суміш димірацетаму. Розвиток толерантності не виявлено.
Таблиця З
Вплив рацемічного димірацетаму і суміші, запропонованої у даному винаході (К:5-3:1)
Доза при Тиск на лапу, Рандал і Відсмикування лапи, фон - й . . . М латентний період лікуванні, мг/кг, Селіто, г Фрей, г б два рази на облизування, с
СВУ жоіеннніеннняя осінні «00 нення дослідження дослідження 28 дослідження вт вовк» аюо | сзоюе |жоює | сазюз | лек! в8І8-13,15 | бвижї2 /48,752,5| | 21,451,0 |16,051,5| | 5510 | 148-1,5 в8І8-11,50 | 67и150,8 |55251,0| | 21,450,5 |18,552,3| | 22,0х:08 | ї154-0
Оксаліплатин (2,4 мг/кг, внутрішньочеревно) вводили один раз на добу у будні дні від дня 1 до дня 15 (всього 11 ін'єкцій). Дві суміші енантіомерів димірацетаму (А8:5-1:1 і В:5-3:1) вводили один раз на добу від дня 1 до дня 27.
Дослідження поведінки проводили вранці в день 28 і результати є середніми значеннями, одержаними для б щурів, - СПО. лР.-0,01 у порівнянні з фізіологічним розчином; "Ре 0,01 у порівнянні з оксаліплатином;Р« 0,05 іР«0,01 у порівнянні з 15 мг/кг рацемату; 7Р«0,05 і жр.0,01 у порівнянні з 50 мг/кг рацемату.
Тест тиску на лапу, тест фон Фрея і тест "холодна пластина" проводили наступним чином:
Тест тиску на лапу
Чутливість лапи до механічного впливу визначали за допомогою приладу Рандала і Селіто (КапааіЙ апа Зеїйщо, 1957), за допомогою якого додавали зусилля, яке збільшувалось з постійною швидкістю (32 г/с). Величину стимулу, що викликає відсмикування лапи, визначали до лікування і через різні проміжки часу після лікування. Результати представлені, як виражене у грамах середнє порогове значення механічного впливу. Для запобігання можливого ушкодження лапи тварини максимальну додану силу встановлювали такою, яка дорівнює 240 г (Геіднюгп еї аї!. Вг. у). Рнаптасої. 93:553-560, 1988).
Тест фон Фрея
Тварин поміщали у виготовлені з органічного скла коробки розміром 20 дивх20 див, оснащені полом із металевої сітки, розташованому на висоті 20 див над дном коробки. До начала тесту тваринам давали звикати до оточуваного їх середовища протягом 15 хв.
Використовували електронний прилад з нитками фон Фрея (до Вавзііе, Магезе, Нау): порогове значення, що відповідає відсмикуванню, визначали при додаванні сили, що знаходиться в діапазоні від 0 до 50 г, з точністю до 0,2 г. Точковий вплив забезпечували на серединній площині частини кожної передньої лапи знизу через сітчасту підлогу за допомогою пластикового наконечника і порогове значення, що відповідає відсмикуванню, автоматично відображалось на екрані. Поріг чутливості лапи визначали, як мінімальну силу, необхідну для забезпечення стійкого і негайного рефлексу відсмикування лапи. Довільні рухи, зв'язані с переміщенням, не вважали за рефлекс відсмикування. Додавали вплив на кожну задню лапу з інтервалами у 5 с.
Експерименти повторяли 5 раз і кінцеве значення одержували шляхом усереднення значень, одержаних в 5 експериментах (ЗакКигаї еї аі. Раїп 147:165-74, 2009).
Тест "холодна пластина"
Тварин поміщали у виготовлену із нержавіючої сталі коробку (12 смх20 смх10 см) з холодною пластиною на підлозі. Температуру холодної пластини підтримували постійною і яка дорівнює 4 20 ж 1 б. Спостерігали зв'язану з болем поведінку (тобто підняття і облизування задньої лапи) і реєстрували час (с) першої ознаки. Граничну тривалість латентного періоду підняття або облизування лапи встановлювали яка дорівнює 60 с (0і Сезаге Маппеїї єї а). Ехр
Мешто! 261:22-33, 2014).
З Всі патенти, публікації і реферати, процитовані вище, у всій їх повноті включені в даний винахід як посилання. Різні варіанти здійснення даного винаходу описані для реалізації різних задач даного винаходу. Слід розуміти, що ці варіанти здійснення призначені тільки для ілюстрації принципів даного винаходу. Спеціалістам у даній галузі техніки є цілковито очевидними численні модифікації і зміни, які можна здійснити без відхилення від суті і обсягу даного винаходу, визначених в наведеній нижче формулі винаходу.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Композиція, яка містить: (Н)-3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н-піроло|1,5-а|мідазол-2,5-діон ((В)- димірацетам (1)) і (5)-3,6,7,7а-тетрагідро-1Н-піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діон ((5)-димірацетам (2)): но в ТМ т -М 0) 8, М ІМ о о но 2 в якій енантіомерний надлишок (ЕН) (Р)-димірацетаму (1) є більшим або дорівнює 33 95 і є меншим або дорівнює 54 95.
2. Композиція за п. 1, в якій відношення кількості (2)-димірацетаму (1) до кількості (5)- димірацетаму (2) складає від 2:1 до 3,3:1.
3. Композиція за п. 1 або 2, в якій (А)-димірацетам (1) і (5)-димірацетам (2) упаковані окремо.
4. Композиція за п. 1, де композиція являє собою нерацемічну суміш 3,6,7,7а-тетрагідро-1 Н- піроло|1,5-а|імідазол-2,5-діону (димірацетаму), де нерацемічна суміш містить (Н)-димірацетам (1) до (5)-димірацетаму (2) в енантіомерному надлишку (ЕН) (В)-димірацетаму (1), який більше або дорівнює 33 95 і менше або дорівнює 54 95.
5. Фармацевтична композиція, яка містить композицію за будь-яким із попередніх пунктів і фармацевтично прийнятний носій.
6. Композиція за будь-яким із пп. 1-4 для застосування як лікарського засобу.
7. Композиція за п. 6 для застосування для лікування і/або попередження захворювання, травми або порушення, де захворювання, травму або порушення вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, напад, депресія або порушення пізнавальної здатності.
8. Композиція за п. 6 для застосування для лікування і/або попередження захворювання, травми або порушення, де захворювання, травму або порушення вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, психоневрологічне порушення, мотонейронне порушення або порушення рухів.
9. Композиція для застосування за п. 7 або 8, де захворюванням, травмою або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де переважно, якщо периферійною сенсорною невропатією є периферійний невропатичний біль.
10. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7 або 9, де периферійною сенсорною невропатією є діабетична невропатія, постгерпетична невропатія, люмбаго, попереково- крижовий біль, операційний біль, ушкодження з розмноженням тканин, ушкодження спинного мозку, комплексний регіональний больовий синдром, відчуття наявності ампутованих кінцівок, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеоартритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з аутоїмунним остеоартрозом, сильний головний біль, фіброміалгія, периферійна сенсорна невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин, периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органа, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини, периферійний невропатичний біль або периферійна сенсорна З невропатія, викликана противірусним засобом.
11. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-10, де периферійна сенсорна невропатія вибрана з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом.
12. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-11, де периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини, і де переважно, якщо хіміотерапевтичний засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, ввінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
13. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-12, де периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, де противірусним засобом є нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, і де переважно, якщо противірусний засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин і зидовудин.
14. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-13, де композицію застосовують разом щонайменше з одним протипухлинним лікарським засобом, де переважно, якщо протипухлинний лікарський засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини; і де більш переважно, якщо протипухлинний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, ввінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
15. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-14, де композицію застосовують разом щонайменше з одним противірусним лікарським засобом, де переважно, якщо противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: нуклеозид або нуклеотид, і де більш переважно, якщо противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин і зидовудин.
16. Композиція для застосування за будь-яким із пп. 7-15, де композицію слід вводити перорально два рази на добу при дозі, яка складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, більш переважно від 20 до 2000 мг при кожному введенні, ще більш переважно від 50 до 1000 мг при кожному введенні.
17. Композиція за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в способі покращення здатності до навчання і пам'яті.
18. Фармацевтична композиція за п. 5 для застосування як лікарського засобу.
19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування для лікування і/або попередження захворювання, травми або порушення, де захворювання, травму або порушення вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, напад, депресія або порушення пізнавальної здатності.
20. Фармацевтична композиція п. 18 для застосування для лікування і/або попередження захворювання, травми або порушення, де захворювання, травму або порушення вибрано з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, психоневрологічне порушення, 30 мотонейронне порушення або порушення рухів.
21. Фармацевтична композиція для застосування за п. 19 або 20, де захворюванням, травмою або порушенням є периферійна сенсорна невропатія, де переважно, якщо периферійною сенсорною невропатією є периферійний невропатичний біль.
22. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-21, де периферійною сенсорною о невропатією є діабетична невропатія, постгерпетична невропатія, люмбаго, попереково-крижовий біль, операційний біль, ушкодження з розмноженням тканин, ушкодження спинного мозку, комплексний регіональний больовий синдром, відчуття наявності ампутованих кінцівок, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеоартритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ревматоїдним артритом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з 60 аутоїмунним остеоартрозом, сильний головний біль, фіброміалгія, периферійна сенсорна Зо невропатія, викликана засобами, що перешкоджають зростанню пухлин, периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з ушкодженням внутрішнього органа, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з остеонекрозом, периферійна сенсорна невропатія, пов'язана з інфікуванням вірусом З імунодефіциту людини, периферійний невропатичний біль або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом.
23. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-22, де периферійна сенсорна невропатія вибрана з переліку наступних: периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, або периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом.
24. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-23, де периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана хіміотерапевтичним засобом, де хіміотерапевтичний засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини, і де переважно, якщо хіміотерапевтичний засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, ввінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
25. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-24, де периферійною сенсорною невропатією є периферійна сенсорна невропатія, викликана противірусним засобом, де противірусним засобом є нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, і де переважно, якщо противірусний засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин і зидовудин.
26. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-25, де фармацевтичну композицію застосовують разом щонайменше з одним протипухлинним лікарським засобом, де переважно, якщо протипухлинний лікарський засіб вибраний із групи, що складається із наступних: інгібітор кінази, інгібітор протеасоми, таксан, алкалоїд барвінку і сіль платини; і де більш переважно, якщо протипухлинний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: сорафеніб, сунітиніб, афатиніб, акситиніб, вандетаніб, вемурафеніб, іксазоміб, бортезоміб, паклітаксел, доцетаксел, кабазитаксел, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін, недаплатин, лобаплатин, пікоплатин, сатраплатин, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
27. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-26, де фармацевтичну композицію застосовують разом щонайменше з одним противірусним лікарським засобом, де переважно, якщо противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: нуклеозид або нуклеотид, і де більш переважно, якщо противірусний лікарський засіб вибраний з переліку наступних: залцитабін, диданозин, ставудин і зидовудин.
28. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 19-27, де фармацевтичну композицію слід вводити перорально два рази на добу при дозі, яка складає від 10 до 3000 мг при кожному введенні, більш переважно від 20 до 2000 мг при кожному введенні, ще більш переважно від 50 до 1000 мг при кожному введенні.
29. Фармацевтична композиція за п. 5 для застосування в способі покращення здатності до навчання і пам'яті.
30. Спосіб одержання композиції за будь-яким із пп. 1-4 або фармацевтичної композиції за п. 5, що включає поєднання: (В)-димірацетаму (1) і (5)-димірацетаму (2) або (А)-димірацетаму (1) і рацемату димірацетаму.
31. Застосування (Е)-димірацетаму (1) і/або (5)-димірацетаму (2), і/або рацемату димірацетаму для одержання композиції за будь-яким із пп. 1-4 або фармацевтичної композиції за п. 5.
32. Нетерапевтичне застосування композиції за будь-яким із пп. 1-4 для покращення здатності 30 до навчання і пам'яті у здорових суб'єктів.
UAA201911923A 2017-05-31 2018-05-30 Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні UA125703C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17173760 2017-05-31
PCT/EP2018/064125 WO2018219977A1 (en) 2017-05-31 2018-05-30 Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125703C2 true UA125703C2 (uk) 2022-05-18

Family

ID=59053899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201911923A UA125703C2 (uk) 2017-05-31 2018-05-30 Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10738054B2 (uk)
EP (2) EP3735971A1 (uk)
JP (2) JP6810983B2 (uk)
KR (1) KR102269493B1 (uk)
CN (1) CN110719779B (uk)
AU (1) AU2018276382B2 (uk)
BR (1) BR112019025006A2 (uk)
CA (1) CA3061274C (uk)
CL (1) CL2019003503A1 (uk)
CO (1) CO2019013212A2 (uk)
CY (1) CY1123386T1 (uk)
DK (1) DK3534898T3 (uk)
EA (1) EA201992817A1 (uk)
EC (1) ECSP19085426A (uk)
ES (1) ES2825498T3 (uk)
GE (1) GEP20227336B (uk)
HR (1) HRP20201608T1 (uk)
HU (1) HUE050981T2 (uk)
IL (1) IL270833B (uk)
JO (1) JOP20190251A1 (uk)
LT (1) LT3534898T (uk)
MX (1) MX2019013897A (uk)
NI (1) NI201900122A (uk)
PE (1) PE20200699A1 (uk)
PH (1) PH12019502580B1 (uk)
PT (1) PT3534898T (uk)
RS (1) RS60957B1 (uk)
SG (1) SG11201909720SA (uk)
SI (1) SI3534898T1 (uk)
UA (1) UA125703C2 (uk)
WO (1) WO2018219977A1 (uk)
ZA (1) ZA201906863B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190251A1 (ar) * 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية
MX2021006243A (es) * 2018-12-04 2021-08-11 Metys Pharmaceuticals AG Composiciones sinergicas que comprenden (r)-2-(2-oxopirrolidin-1-i l)butanamida y (s)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporcion no racemica.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1233860B (it) 1988-02-08 1992-04-21 Isf Spa Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa
US5200406A (en) 1988-02-08 1993-04-06 I.S.F. Societa Per Azioni Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines
GB9123641D0 (en) 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
AU1400100A (en) * 1998-12-02 2000-06-19 Darwin Discovery Limited Therapeutic product and its use
EP1034826A1 (en) 1999-03-05 2000-09-13 Reuter Chemische Apparatebau Co-crystallization process
ITMI20030573A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
WO2008073381A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 University Of Kentucky Research Foundation Synergistic effects of combinations of nornicotine and opioids for the treatment of pain
AU2012201853B2 (en) 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
EP2215073A4 (en) 2007-10-31 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme SLEEP MODULATION WITH NR2B RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2098526B1 (en) 2008-02-22 2014-01-15 Neurotune AG Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions
US9125898B2 (en) 2008-11-14 2015-09-08 Neurotune Ag Acetam derivatives for pain relief
ES2473271T3 (es) 2010-07-26 2014-07-04 Neurotune Ag Proceso de preparación de dimiracetam
WO2012055057A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Neurotune Ag Therapeutic use of dimiracetam to prevent the hand & foot syndrome caused by sorafenib
WO2015010217A1 (en) * 2013-07-24 2015-01-29 Neurotune Ag Dimiracetam in the treatment of depression
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Also Published As

Publication number Publication date
DK3534898T3 (da) 2020-09-07
PH12019502580A1 (en) 2020-09-28
GEP20227336B (en) 2022-01-10
CY1123386T1 (el) 2021-12-31
ES2825498T3 (es) 2021-05-17
WO2018219977A1 (en) 2018-12-06
IL270833A (en) 2020-01-30
CL2019003503A1 (es) 2020-04-24
PE20200699A1 (es) 2020-06-23
ECSP19085426A (es) 2020-05-29
US20200331919A1 (en) 2020-10-22
EP3534898A1 (en) 2019-09-11
RS60957B1 (sr) 2020-11-30
CA3061274A1 (en) 2018-12-06
JP6810983B2 (ja) 2021-01-13
SI3534898T1 (sl) 2020-11-30
KR20200009093A (ko) 2020-01-29
JP2021073171A (ja) 2021-05-13
PT3534898T (pt) 2020-10-06
AU2018276382B2 (en) 2021-03-25
EA201992817A1 (ru) 2020-04-06
CN110719779A (zh) 2020-01-21
SG11201909720SA (en) 2019-11-28
EP3534898B1 (en) 2020-08-05
HUE050981T2 (hu) 2021-01-28
JOP20190251A1 (ar) 2019-10-21
EP3735971A1 (en) 2020-11-11
ZA201906863B (en) 2021-02-24
MX2019013897A (es) 2020-01-20
KR102269493B1 (ko) 2021-06-25
NZ758086A (en) 2020-12-18
JP7157471B2 (ja) 2022-10-20
IL270833B (en) 2021-05-31
BR112019025006A2 (pt) 2020-06-16
CO2019013212A2 (es) 2020-01-17
AU2018276382A1 (en) 2019-10-31
CN110719779B (zh) 2022-02-01
NI201900122A (es) 2020-07-01
CA3061274C (en) 2023-03-21
LT3534898T (lt) 2020-12-10
PH12019502580B1 (en) 2020-09-28
JP2020521816A (ja) 2020-07-27
US20180346472A1 (en) 2018-12-06
HRP20201608T1 (hr) 2021-01-08
US10738054B2 (en) 2020-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019051264A1 (en) NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
EA015256B1 (ru) Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти
UA125703C2 (uk) Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні
CA2133427C (en) Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl) ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders
EA041317B1 (ru) Синергетические композиции, содержащие (r)-димирацетам (1) и (s)-димирацетам (2) в нерацемическом соотношении
EP3890833B1 (en) Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio
US20220047587A1 (en) Synergistic compositions comprising r-2-(substituted-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(2h)-ones and s-2-(substituted-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(2h)-ones in a non-racemic ratio
OA19959A (en) Synergistic compositions comprising (R)Dimiracetam (1) and (S)-Dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
NZ758086B2 (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio