BR112021010739A2 - Composições sinérgicas compreendendo (r)-(2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida e (s)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida) em uma proporção não racêmica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS COMPREENDENDO (R)-(2-(2-OXOPIRROLIDINA-1-IL)BUTANAMIDA E (S)-2-(2-OXOPIRROLIDINA-1-IL)BUTANAMIDA) EM UMA PROPORÇÃO NÃO RACÊMICA. A presente invenção refere-se a uma composição de enantiômeros 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida e solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em uma certa proporção, uma composição farmacêutica compreendendo a referida composição, seu uso como um medicamento e o uso das composições ou composições farmacêuticas da invenção no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou transtorno tipicamente e preferivelmente selecionado a partir de transtornos relacionados a convulsão, neuropatia sensorial periférica, de preferência dor neuropática periférica; convulsão; depressão; ou deterioração cognitiva.

Description

“COMPOSIÇÕES SINÉRGICAS COMPREENDENDO (R)-(2-(2- OXOPIRROLIDINA-1-IL)BUTANAMIDA E (S)-2-(2-OXOPIRROLIDINA-1- IL)BUTANAMIDA) EM UMA PROPORÇÃO NÃO RACÊMICA” Campo

[001] A presente invenção refere-se a composições e kits compreendendo (R)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida e (S)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida em uma determinada faixa de razões e solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo as referidas composições, sua utilização como um medicamento e os usos das composições da invenção ou composições farmacêuticas ou kits para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou transtorno do sistema nervoso central tipicamente e preferivelmente selecionado a partir de transtornos relacionados a convulsões, preferivelmente a doença é epilepsia. Antecedente

[002] O ácido glutâmico é um neurotransmissor excitatório que está amplamente presente no cérebro. A primeira indicação de seu papel como um mensageiro excitatório emergiu nos anos de 1950, quando foi observado que a administração intravenosa de glutamato induz convulsões. Entretanto, a detecção de todo o sistema de neurotransmissores glutamatérgico, com enzimas biossintéticas e catabólicas, mecanismos de captação celular, armazenamento intracelular e sistemas de liberação, e seus canais iônicos de superfície celular e receptores acoplados à proteína G, não acontecem até os anos de 1970 e 1980, quando as ferramentas farmacológicas adequadas foram primeiramente identificadas. Foi na década de 1990 que as ferramentas recém-emergentes de biologia molecular proporcionaram meios para a identificação e classificação molecular de canais de íons glutamatérgicos, receptores, transportadores etc.

[003] Os canais de íons ligados à membrana que são ligados pelos aminoácidos excitatórios glutamato e glicina, e que também respondem ao composto xenobiótico N-metil-D-aspartato (NMDA), controlar o fluxo de cátions tanto divalentes como monovalentes em células neurais pré- e pós-sinápticas (ver Foster e colaboradores, Nature 1987, 329: 395-396; Mayer e colaboradores. Trends In Pharmacol. Sci. 1990, 11: 254-260). Eles são molecularmente, eletrofisiologicamente, e farmacologicamente distintos de canais iônicos condutores de cátions ligados a glutamato, que respondem aos agentes xenobióticos cainato ou ácido alfa-amino-3- hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA); e elas são similarmente distintas da família de receptores acoplados à proteína G tipo glutamato, os assim chamados receptores metabotrópicos de glutamato.

[004] O canal de íon ativado por glutamato de preferência de NMDA tem uma base estrutural hetero-tetramérica: duas unidades GluN1 obrigatórias e duas subunidades de receptor de GluN2 variável codificada pelo gene GRIN1 e um dos quatro genes GRIN2, respectivamente. Uma ou ambas as subunidades de GluN2 podem ser potencialmente substituídas por uma subunidade de GluN3A ou de GluN3B. O produto de gene GRIN1 tem 8 variantes de splice, enquanto existem 4 diferentes genes GRIN2 (GRIN2A-D) que codificam quatro subunidades de GluN2 distintas. O sítio de ligação de glicina está presente na subunidade de GluN1 e o sítio de ligação de glutamato está presente na subunidade GluN2 (Paoletti P e colaboradores, Nat Rev Neurosci. 2013; 14 (6): 383-400).

[005] Compostos que modulam a função receptora de NMDA podem ser úteis no tratamento de muitos transtornos neurológicos e psiquiátricos incluindo mas não limitados a transtorno bipolar (Martucci e colaboradores, Schizophrenia Res, 2006; 84 (2-3): 214-21), transtorno depressivo maior (Li N e colaboradores, Biol Psychiatry. 2011; 69 (8): 754-61), depressão resistente ao tratamento (Preskorn SH e colaboradores. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28 (6): 631-7) e outros transtornos de humor (incluindo esquizofrenia (Grimwood S e colaboradores. Neuroreport. 1999 ; 10

(3): 461-5), depressão pré- e pós-parto (Weickert CS e colaboradores Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), transtorno afetivo sazonal, e semelhantes; doença de Alzheimer (Hanson JE e colaboradores, Neurobiol Dis. 2015; 74: 254-62; Li S e colaboradores, J Neurosci. 2011; 31 (18): 6627-38) e outras demências (Orgogazo JM e colaboradores Stroke 2002, 33: 1834-1839), doença de Parkinson (Duty S, CNS Drugs. 2012; 26 (12): 1017-32; Steece-Collier K e colaboradores., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR e colaboradores.

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Epilepsy Res 2012 Jun; 100 (1-2): 12-9), transtornos do movimento (por exemplo, discinesias) (Morissette M e colaboradores, Mov Disord. 2006; 21 (1): 9-17), várias doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica (Fuller PI e colaboradores, Neurosci Lett. 2006; 399 (1-2): 157-61) ou neurodegeneração associada com infecções bacterianas ou crônicas, glaucoma (Naskar R e colaboradores Semin Ophthalmol. 1999 Set; 14 (3): 152-8), dor (por exemplo, dor crônica, câncer, dor pós-operatória e neuropática (Wu LJ e Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6 (4): 693-702), neuropatia diabética, enxaqueca (Peeters M e colaboradores, J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321 (2): 564-72), Isquemia Cerebral (Yuan H e colaboradores, Neuron. 2015; 85 (6): 1305-18), encefalite (Dalmau J e colaboradores, Lancet Neurol. 2008; 7 (12): 1091-8.), autismo e transtornos do espectro de autismo (Won H e colaboradores.

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[006] Estudos clínicos recentes em humanos identificaram o canal de íon bloqueado por glutamato do tipo NMDA como um novo alvo de alto interesse para o tratamento da depressão (Singh JB et al., Biol Psychiatry 2016; 80(6):424-431; Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(6):631-7). Esses estudos foram conduzidos usando antagonistas do receptor NMDA conhecidos, cetamina e CP- 101606 e demostraram reduções significativas nos escores de depressão em pacientes que sofrem de depressão refratária. Embora a eficácia tenha sido significativa, os efeitos colaterais do uso desses antagonistas do receptor de NMDA foram problemáticos.

[007] Compostos agonistas e antagonistas de moléculas pequenas moduladoras de NMDA foram desenvolvidos para uso terapêutico potencial. Entretanto, muitos deles estão associados a índices terapêuticos muito estreitos e efeitos colaterais indesejáveis, incluindo alucinações, ataxia, comportamento irracional e toxicidade significativa, todos os quais limitam sua eficácia e/ou segurança. Além disso, 50% ou mais dos pacientes com depressão não experimentam uma resposta terapêutica adequada aos medicamentos administrados conhecidos. Na maioria dos casos, são necessários 2 ou mais semanas de terapia medicamentosa antes que uma melhora significativa seja observada, conforme observado em um estudo aberto sobre o tratamento farmacológico da depressão (Rush et al., Am.J. Psychiatry 2006, 163:1905).

[008] Uma convulsão é uma ocorrência única de atividade elétrica não controlada no cérebro, geralmente por um curto período. Pode causar vários sinais e sintomas, como convulsões, transtornos do pensamento, perda de consciência e/ou outros sintomas. Normalmente, as convulsões são consideradas um sintoma de uma doença. A epilepsia, por exemplo, é uma doença crônica de convulsões recorrentes não provocadas e é um tipo de transtorno convulsivo. Na epilepsia, a convulsão é um movimento irregular repentino e violento de um membro do corpo, causado pela contração involuntária dos músculos geralmente associada à epilepsia e/ou agentes tóxicos.

[009] Um transtorno convulsivo é uma condição médica caracterizada por episódios de atividade elétrica descontrolada no cérebro, produzindo assim sintomas que incluem duas ou mais convulsões. Os transtornos relacionados a convulsões são diferenciados uns dos outros por suas causas potenciais e seu próprio conjunto de sintomas devido à área afetada no cérebro.

[010] Convulsões generalizadas resultam em perda de consciência. Quando os sintomas motores estão envolvidos, por exemplo, em convulsões do grande mal (também chamadas de tônico-clônicas com espasmos musculares ou espasmos), os sinais e sintomas são evidentes por rigidez dos músculos (tônicos)< músculos relaxados (atônicos), músculos que causam espasmos curtos esporádicos do corpo ou membros (mioclônico) e sacudidelas ou espasmos repetitivos do corpo (clônico). Quando sintomas não motores ou de ausência estão envolvidos em uma convulsão generalizada, eles podem incluir olhar para o vazio, às vezes com olhos piscando, e falta de consciência do que está acontecendo ao redor de um indivíduo ou paciente.

[011] Convulsões parciais ou focais resultam em nenhuma perda de consciência ou confusão por alguns minutos. Os pacientes percebem uma contração muscular ou uma mudança na sensação, eles podem ficar confusos por alguns minutos.

[012] As convulsões de início desconhecido envolvem sintomas não classificados e podem compartilhar características questionáveis de convulsões generalizadas ou focais. Os transtornos convulsivos parciais simples, por exemplo, diferem de pessoa para pessoa, dependendo da parte do cérebro afetada. A epilepsia rolândica benigna em crianças causa espasmos na língua e pode interferir na fala e causar baba. A epilepsia catamenial se refere a convulsões que ocorrem em relação ao ciclo menstrual. As convulsões atônicas causam sintomas como quedas, geralmente não associados à perda de consciência. As convulsões de ausência causam uma breve perda de consciência com poucos ou nenhum sintoma. As convulsões clônicas causam espasmos rítmicos que envolvem os dois lados do corpo simultaneamente. As convulsões tônicas causam um enrijecimento dos músculos. As convulsões febris geralmente ocorrem em crianças entre 6 meses e 5 anos de idade. Outros sintomas de convulsões podem incluir convulsões, piscar de olhos, perda súbita do tônus muscular, queda súbita de cabeça ou gritos, quedas inesperadas ao solo, mudanças nos sabores ou cheiros, morder a língua ou rolar os olhos. Esses exemplos ilustram a complexidade dos transtornos convulsivos e seus sintomas.

[013] A terapia com medicamentos é eficaz para a maioria dos pacientes com sintomas relacionados a convulsões, mas ainda existem necessidades médicas significativas não atendidas e desafios de tratamento. Entre eles estão: epilepsia resistente a medicamentos, reações adversas, interações medicamentosas, necessidade de melhor identificação de síndromes epilépticas e falta de agentes antiepileptogênicos que possam prevenir o desenvolvimento de epilepsia e suas comorbidades. Entretanto, muitos medicamentos anticonvulsionantes de segunda geração mais novos causem menos interações medicamentosas e sejam mais bem tolerados do que os agentes mais antigos, eles não demonstraram ser mais eficazes e não reduziram a prevalência de epilepsia resistente aos medicamentos.

[014] Assim, permanece uma necessidade médica urgente e importante para o desenvolvimento de novas, terapias oralmente eficazes para a prevenção e tratamento de transtornos relacionados a convulsão.

[015] O S-enantiômero de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida (S-etiracetam ou levetiracetam ou L059) também foi comercializado como Keppra® para o tratamento de ataques parciais, mioclônicos ou tônico-clônicos como epilepsia. Também há relatos sobre a farmacologia do etiracetam racêmico, como Sara et al. Psychopharmacology (Berl). 1980;68(3):235-41 e Van Aken et al. in Acta Anaesthesiol Belg. 1980;31 Suppl:21-8. O R-enantiômero do etiractama parece ser menos potente do que o S-enantiômero (Gower et al., Eur J Pharmacol. 1992 Nov 10;222(2-3):193- 203); Verloes R, et al., Effects of nootropic drugs in a scopolamine-induced amnesia model in mice. Psychopharmacology (Berl). 1988;95(2):226-30.). A potência in vitro e in vivo dos enantiômeros individuais foi comparada em publicações únicas; e a potência in vivo do etiracetam racêmico foi descrita separadamente. Parece que o S- enantiômero do etiracetam é mais potente do que o R- ou do que o racemato. Os resultados disponíveis parecem sugerir que a proteína de vesícula SV2A é o sítio de ligação para o fármaco antiepiléptico levetiracetam (Lynch et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6) e que os canais de íons controlados por glutamato do tipo AMPA podem desempenhar um papel no mecanismo de ação do leviracetam (Carunchio et al., Epilepsia. 2007 Apr;48(4):654-62).

[016] O R-enantiômero de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida (R-etiracetam ou L060) foi reivindicado na EP 0 165 919 como sendo 10 vezes mais potente após a injeção subcutânea do que o etiracetam racêmico em um modelo de rato de amnésia induzida por eletrochoque.

[017] Dimiracetam é (RS)-3,6,7,7a-tetraidro-1H-pirrol [1,2-a] imidazol-2,5- diona); é um modulador alostérico negativo de receptores de glutamato do tipo NMDA espinhal em preparações de sinaptossoma espinhal de rato (Fariello RG, et al. Neuropharmacology. 2014, 81:85-94) e é oralmente ativo em um modelo de rato de dor neuropática, depressão e deficiência cognitiva (Pinza M, et al. J Med Chem 1993, 36(26):4214-20). Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que misturas não racêmicas de R- e S-dimiracetam levam a atividades que são superiores às atividades dos enantiômeros individuais e do racematos. Esta descoberta é a base para o pedido copendente PCT/EP2018/064125, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Resumo

[018] Constatou-se agora, inesperadamente, que as composições de (R)- e (S)-enantiômeros de 2-(2-oxopirrolidina-1-il-)butanamida tendo um excesso enantiomérico (ee) do (S-)enantiômero maior do que ou igual a 20% e menor do que ou igual a 67% pode exibir maior potência farmacológica, em particular em certos modelos de ratos de transtornos relacionados a convulsão, do que os enantiômeros individuais correspondentes ou do que o racematos. Estas composições de (R-) e (S- ) enantiômeros de 2-(2-oxopirrolidina-1-il-)butanamida, e assim fornece um efeito sinérgico que não foi previsto com base na potência dos enantiômeros individuais ou do racemato.

[019] Assim, as composições da invenção com um excesso enantiomérico de (S)-2-(2-oxopirrolidina-1-il-)butanamida são muito mais eficientes do que a mistura racêmica correspondente na redução a gravidade e a frequência das convulsões; na redução de um modelo de kindling de convulsão induzida por estimulação elétrica, e na dor neuropática periférica no teste de pressão da pata depois da administração de monoiodoacetato de sódio, ou na prevenção de dor neuropática periférica induzida por oxaliplatina ou no aprimoramento da função cognitiva.

[020] Portanto, as composições da invenção de (S)-2-(2-oxopirrolidina-1-il- )butanamida representado pela fórmula (I) e (R)-2-(2-oxopirrolidina-1-il-)butanamida representado pela fórmula (II), respectivamente, tendo um excesso enantiomérico (ee) de (S)-enantiômero superiores ou iguais a 20% e menores que ou iguais a 67% (preferencialmente menor do que ou igual a 50%) são farmacologicamente mais eficazes em uma dada dose, em comparação com os enantiômeros puros sozinhos ou a misturas racêmicas dos mesmos compostos. O termo racêmico refere-se a uma mistura 1:1 por peso de (R)- e (S)- enantiômeros que assim tem um excesso enantiomérico (ee) de 0%. Assim, o efeito associado com a presente invenção é um efeito sinérgico que resulta surpreendentemente a partir de uma faixa específica de razões entre (S)-2-(2-oxopirrolidina-1-il-)butanamida e (R)-2-(2-oxopirrolidina-1-il- )butanamida representado pela fórmula (I) e (II), respectivamente.

[021] As composições da invenção são benéficas e podem ser usadas para o tratamento e/ou prevenção de transtornos relacionados a convulsões.

[022] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende um composto de fórmula (I) (também referido aqui como (S)-2-(2- oxopirrolidina-1-il)butanamida) e um composto de fórmula (II) (também referido aqui como (R)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida) NH2 NH2

O O

N O N O (I) (II) e/ou solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

em que, o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual a ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67% (preferencialmente menor do que ou igual a 50%).

[023] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende a composição da presente invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[024] Em ainda um outro aspecto, a invenção proporciona um kit de partes compreendendo um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II) e instruções para a combinação de um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II) para obter um excesso enantiomérico (ee) do referido um composto de fórmula (I) igual ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67% (preferencialmente menor que ou igual a 50%). Neste aspecto, as mesmas faixas preferidas do excesso enantiomérico (ee) do referido um composto de fórmula (I) e razões enantioméricas de um composto de fórmula (I) ao composto de fórmula (II) como estabelecido aqui com relação à aplicação da composição.

[025] Em um aspecto adicional, a invenção fornece a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção para uso como um medicamento.

[026] Em um aspecto adicional, a invenção fornece a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos relacionados a convulsão.

[027] Ainda mais um aspecto adicional, a invenção proporciona um método para o tratamento para o tratamento e/ou a prevenção de um transtorno relacionado a convulsão.

[028] Ainda mais um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso da composição da invenção ou da composição farmacêutica da invenção ou kit da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um transtorno relacionado a convulsão.

[029] Ainda em um aspecto adicional, a invenção proporciona um artigo de fabricação que compreende a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção, um recipiente ou embalagem e uma descrição escrita e instrução de administração tal como uma inserção de embalagem.

[030] Outros aspectos e modalidades da presente invenção tornar-se-ão evidentes a medida que esta descrição continua. Descrição Detalhada

[031] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados como comumente entendidos por um técnico no assunto à qual esta invenção pertence.

[032] O termo "cerca de" onde usado para caracterizar um excesso enantiomérico significa ± 4% com referência ao dado valor numérico, se não indicado de outra forma. Em cada uma das modalidades da invenção, "cerca de" pode ser suprimido.

[033] O termo "preferivelmente" é usado para descrever características ou modalidades que não são necessárias na presente invenção, mas podem conduzir a efeitos técnicos aperfeiçoados e são assim desejáveis, mas não essenciais.

[034] Vários compostos são aqui descritos por referência à sua fórmula estrutural e/ou ao seu nome químico, tal como o nome IUPAC. No caso de discrepâncias entre a fórmula estrutural e o nome químico, a presente invenção refere- se expressamente aos compostos referidos pela fórmula estrutural, bem como pelo nome químico.

[035] Com relação aos valores numéricos mencionados aqui, a menos que explicitamente declarado de outra forma, o último lugar decimal de um valor numérico indica, de preferência, seu grau de precisão. Assim, a menos que outras margens de erro sejam dadas, a margem máxima é, de preferência, determinada aplicando-se a convenção de arredondamento ao último lugar decimal. Assim, um valor de 2,5 tem, de preferência, inclue a faixa de 2,45 a 2,54.

[036] O termo “tratamento” de um transtorno ou doença, conforme aqui utilizado, é bem conhecido no estado da técnica. “Tratamento” de um transtorno ou doença implica que um transtorno ou doença é suspeito ou foi diagnosticado em um paciente/indivíduo. Um paciente/indivíduo com suspeita de sofrer de um transtorno ou doença tipicamente demonstra sintomas clínicos e/ou patológicos específicos que um técnico no assunto pode facilmente atribuir a uma condição patológica específica (ou seja, diagnosticas um transtorno ou doença). O “tratamento” de um transtorno ou doença pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão do transtorno ou doença (por exemplo, nenhuma deterioração dos sintomas) ou um atraso na progressão do transtorno ou doença (no caso de a interrupção em progressão é apenas de natureza transitória). O “tratamento” de um transtorno ou doença também pode levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora dos sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento dos sintomas) do indivíduo/paciente que sofre do transtorno ou doença. Consequentemente, o “tratamento” de um transtorno ou doença também pode se referir a uma melhoria do transtorno ou doença, que pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão do transtorno ou doença ou um atraso na progressão do transtorno ou doença. Esta resposta parcial ou completa pode ser seguida por uma recaída. Deve ser entendido que um indivíduo/paciente pode experimentar uma ampla gama de respostas a um tratamento (tal como as respostas exemplares, conforme descrito nesta invenção acima). O tratamento de um transtorno ou doença pode, inter alia, compreender tratamento curativo (de preferência levando a uma resposta completa e, eventualmente, à cura do transtorno ou doença) e tratamento paliativo (incluindo alívio sintomático).

[037] O termo “prevenção” de um transtorno ou doença, conforme aqui utilizado, também é bem conhecido no estado da técnica. Por exemplo, um paciente/indivíduo com suspeita de estar sofrendo de um transtorno ou doença pode se beneficiar particularmente de uma prevenção do transtorno ou doença. O indivíduo/paciente pode ser submetido a um determinado procedimento médico conhecido por apresentar o risco de desenvolver efeitos indesejáveis como, por exemplo, o desenvolvimento de sintomas de neuropatia periférica associados à quimioterapia do câncer. O indivíduo/paciente pode ter uma suscetibilidade ou predisposição ou fatores de risco para um transtorno ou doença, incluindo, mas não se limitando a, predisposição hereditária. Tal predisposição pode ser determinada por métodos ou ensaios padrão, usando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve ser entendido que um transtorno ou doença a ser evitado de acordo com a presente invenção não foi diagnosticado ou não pode ser diagnosticado no paciente/indivíduo (por exemplo, o paciente/indivíduo não demonstra quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Assim, o termo “prevenção” compreende a utilização da composição farmacêutica aquosa da presente invenção antes que quaisquer sintomas clínicos e/ou patológicos sejam diagnosticados ou determinados ou possam ser diagnosticados ou determinados pelo médico assistente.

[038] A presente invenção refere-se a composições compreendendo (S)-2-(2- oxopirrolidina-1-il)butanamida de fórmula (I) e (R)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida de fórmula (II) em uma determinada proporção. Deve ser entendido que o termo "composição" não requer que o composto puro de fórmula (I) e o composto puro de fórmula (II) têm que ser misturados. Elas podem ser formuladas em conjunto ou separadamente e ser administradas simultaneamente ou subsequentemente, contanto que a proporção do composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II) resultando no indivíduo a ser tratado é como requerido pela presente invenção. De preferência, a composição da invenção é uma mistura do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II), mas a composição da invenção também pode abranger uma combinação de um ou mais artigos contendo do composto de fórmula (I) e um ou mais artigos contendo o composto de fórmula (II) ou uma combinação de um ou mais artigos contendo uma mistura do composto de fórmula (I) com o composto de fórmula (II), por exemplo, uma mistura de cerca de 1:1 do composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II).

[039] Além disso, o 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida contido na composição da presente invenção tem que estar presente na faixa geral de razões do composto de fórmula (I) e no composto de fórmula (II), alternativamente expresso como o excesso enantiomérico do composto de fórmula (I), requerido na presente invenção. Em outras palavras, é contra a essência da presente invenção a divisão teórica de uma composição contendo quantidades iguais do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) em um componente contendo um excesso do composto de fórmula (I) e um outro componente contendo um excesso do composto de fórmula (II). Assim, em qualquer forma física da composição da presente invenção, a composição como um todo tem que satisfazer as exigências relativas à faixa de razões o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II), alternativamente expressa como o excesso enantiomérico do composto de fórmula (I), da presente invenção. Deve ser entendido que as razões do composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II), alternativamente expressas como o excesso enantiomérico do composto de fórmula (I), com base em um número estatisticamente significativo de moléculas de 2-(2- oxopirrolidina-1-il)butanamida, que tipicamente excedem 1000 moléculas. Na presente invenção, as quantidades relativas do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) são expressas em termos da proporção do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) ou em termos do excesso enantiomérico do composto de fórmula (I).

[040] Deve ser entendido que a "proporção" do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) conforme aqui usado, refere-se à proporção em peso do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II), a menos que explicitamente declarado de outra forma. Se solvatos do composto de fórmula (I) e/ou do composto de fórmula (II) são usados, o solvente deve, portanto, ser desconsiderado neste cálculo. Em outras palavras, a "proporção do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) é calculada como segue: Quantidade do composto de Proporção do fórmula (I) por peso composto de fórmula (I) e do = Quantidade do composto de composto de fórmula (II) fórmula (II) por peso

[041] Como conhecido pelos versados na técnica, a proporção de compostos diferindo apenas em quiralidade, tal como no caso de do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) pode ser determinada em um número de modos conhecidos na técnica, incluindo mas não limitado a cromatografia utilizando um suporte quiral, medição de polarização da rotação da luz polarizada, espectroscopia de ressonância magnética nuclear utilizando reagentes de deslocamento quiral, ou derivatização de um composto usando um composto quiral tal como ácido de Mosher seguido por cromatografia ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Os enantiômeros podem ainda ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e cristalização fracionada direta do racemato, por técnicas de co-cristalização quirais, que exploram a formação de interações específicas de ligação de hidrogênio presentes em co-cristais (ver Springuel GR, e colaboradores. 2012; e Patente Norte- Americana 6.570.036). Os parceiros de co-cristalização úteis incluem enantiômeros de ácido mandélico, ácido málico, ácido tartárico e seus derivados; ou enantiômeros podem ser preparados por síntese assimétrica (Ver, por exemplo, Eliel e Wilen, 1994).

[042] A proporção do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II) (que também pode ser referida como a pureza quiral) da composição da invenção, tal como a mistura não racêmica, também pode ser expressa em termos de seu excesso enantiomérico (ee), tipicamente e de preferência como determinado por HPLC quiral

(ver Exemplos para detalhes), e calculado pela equação: ee = (AS – AR)/(AS + AR) × 100%, em que As é a área do pico do composto de fórmula (I), no cromatograma de HPLC da solução de amostra e AR é a área do pico do composto de fórmula (II) , no cromatograma de HPLC da solução de amostra.

[043] A este respeito, observa-se que, embora a "pureza" quiral seja mencionada acima, a essência da presente invenção não é a obtenção de uma elevada pureza quiral do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II). Em vez disso, a essência da presente invenção é que uma certa faixa de razões entre do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II) leva a um efeito particularmente sinérgico. Em oposição aos casos em que meramente a pureza de um composto deve ser melhorada, isto é, onde é conhecido o objetivo, a saber, um composto específico deve ser obtido em uma pureza de idealmente 100%, a presente invenção baseia-se em uma proporção previamente desconhecida de dois compostos, a saber do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II).

[044] O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o composto ou composição, tipicamente e preferivelmente os solvatos, co-cristais ou veículos, devem ser compatíveis quimicamente ou toxicologicamente com o(s) outro(s) ingrediente(s), tipicamente e preferivelmente com a composição inventiva, quando tipicamente e preferivelmente usado(s) em uma formulação ou quando tipicamente e preferivelmente usado(s) para o tratamento do animal, preferivelmente o humano, com o mesmo. De preferência, o termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o composto ou composição, tipicamente e preferivelmente os solvatos, co-cristais ou veículos, devem ser compatíveis quimicamente e toxicologicamente com o(s) outro(s) ingrediente(s), tipicamente e preferivelmente com a composição inventiva, quando tipicamente e preferivelmente usado(s) em uma formulação ou quando tipicamente e preferivelmente usado(s) para o tratamento do animal, preferivelmente o humano, com o mesmo. Observa-se que as composições farmacêuticas podem ser formuladas por técnicas conhecidas pelos versados na técnica, tal como as técnicas publicadas em "Remington: the Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22a edição.

[045] Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e ou (S)-enantiômero de fórmula (I) ou o (R)-enantiômero de fórmula (II). Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.

[046] Um "co-cristal" refere-se a uma estrutura cristalina que contém pelo menos dois compostos diferentes que são sólidos em sua forma pura sob condições ambientes. Os pelo menos dois compostos diferentes podem incluir o composto de fórmula (I) e/ou o composto de fórmula (II) e/ou quaisquer outros componentes da composição ou excipientes da composição farmacêutica. Os co-cristais são feitos de espécies moleculares neutras, e todas as espécies permanecem neutras após a cristalização; adicionalmente, tipicamente e preferivelmente, eles são materiais de fase homogênea cristalinos, onde dois ou mais compostos de construção estão presentes em uma proporção estequiométrica definida. Ver aqui Wang Y e Chen A, 2013; e Springuel GR, e colaboradores. 2012; e Patente Norte-Americana 6.570.036. Deve ser entendido que o composto de fórmula (I) e/ou o composto de fórmula (II) pode estar na forma de qualquer polimorfo. Uma variedade de co-cristais e técnicas para a preparação de tais co-cristais é descrita em RSC Drug Discovery, Pharmaceutical Salts and Co-crystals, publicado em 2012 pela Royal Society of Chemistry and editado por Johan Wouters e Luc Quéré, em particular nos capítulos 15 e 16. Exemplos preferidos dos formadores de co-cristal são aqueles apresentados na Tabela 16.1 desta referência. Os co-cristais ainda mais preferidos incluem co-

cristais de ácidos α-hidróxi, α-ceto ácidos e/ou α-ceto amidas com os compostos de fórmula (I) e (II) nas razões (R) a (S) conforme aqui descrito. Exemplos de ácidos α- hidróxi incluem ácido atroláctico, ácido benzílico, ácido 4-cloromandélico, ácido cítrico, ácido 3,4-diidroximandélico, piruvato de etila, ácido galacturônico, gluconolactona, ácido glucurônico, glucurolactona, ácido glicólico, ácido 2-hidroxibutanóico, ácido 2- hidroxipentanóico, ácido 2-hidroxiexanóico , ácido 2-hidroxieptanóico, ácido 2- hidroxiacanóico, ácido 2-hidroxiundecanóico, ácido 2-hidroxiundecanóico, ácido 2- hidroxiundecanóico, ácido 4-hidroximandélico, ácido 3-hidróxi-4-metoximandélico, ácido 4-hidróxi-3-metoximandélico, ácido α-hidroxiaraquidônico, ácido α- hidroxibutírico, ácido α-hidroxiisobutírico, ácido α-hidroxilaúrico, ácido α- hidroximirístico, ácido α-hidroxipalmítico, ácido α-hidroxiesteárico, ácido 3-(2'- hidroxifenil)láctico, ácido 3-(4'- hidroxifenil) láctico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico , ácido metillático, metilpiruvato, ácido múcico, ácido α-fenilacético, ácido α-fenilpirúvico, ácido pirúvico, ácido sacarídico, ácido tartárico e ácido tartrônico. Exemplos de ácidos α-ceto incluem ácido 2-cetoetanóico (ácido glioxílico), 2- cetetanoato de metila, ácido 2-cetopropanoico (ácido pirúvico), 2-cetopropanoato de metila (piruvato de metila), 2-cetopropanoato de etila (piruvato de etila), 2- cetopropanoato de propila (piruvato de propila), ácido 2-fenil-2-cetoetanóico (ácido benzoilfórmico), metil 2-fenil-2-cetoetanoato (metil benzoilformato), 2-fenil-2- cetoetanoato de etila (benzoilformato de etila), ácido 3-fenil-2-cetopropanóico (ácido fenilpirúvico), 3-fenil-2-cetopropanoato de metila (fenilpiruvato de metila), 3-fenil-2- cetopropanoato de etila (fenilpiruvato de etila), ácido 2-cetobutanóico, ácido 2- cetopentanóico, ácido 2-cetoexanóico, ácido 2-cetoeptanóico, ácido 2-cetooctanóico, ácido 2-cetododecanóico e 2-cetooctanoato de metila. Exemplos de α-ceto amidas incluem quaisquer compostos que podem ser obtidos pela reação de qualquer um dos exemplos acima de ácidos α-ceto com aminas primárias ou secundárias.

[047] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II), NH2 NH2

O O

N O N O (I) (II) e/ou solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual a ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 50%. O excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) pode também ser maior do que 50% e menor que ou igual a 67%. Assim, na presente invenção, o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual a um ou mais que 20% e menor que ou igual a 67%. Preferencialmente, o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual a ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 50%.

[048] Tipicamente, as composições não solvatadas ou não-cristalizadas são preferidas. Ainda são preferidas as composições não solvatadas e não-cristalizadas.

[049] Assim, em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição compreendendo o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II) em um excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) maior do que ou igual a 20% e menor do que ou igual a 50%.

[050] Mais preferivelmente, o referido excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é maior que ou igual a 20% e menor que ou igual a cerca de 40%. Ainda mais preferivelmente, o referido excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é maior do que ou igual a 20% e menor do que ou igual a 35%.

[051] O excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) é preferivelmente maior que ou igual a 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38% ou 40%. Por outro lado, o excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula

(I) pode preferivelmente ser maior do que ou igual a 48%, 46%, 44%, 42%, 40%, 38%, 36%, 34%, 32% ou 30%. Exemplos de faixas preferidas adequadas para o excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) pode preferivelmente ser menor do que ou igual a 48%, 46%, 44%, 42%, 40%, 38%, 36%, 34%, 32% ou 30%. Exemplos de faixas preferidas adequadas para o excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) incluem 20% a 48%, 20% a 46%, 20% a 44%, 20% a 42%, 20% a 40%, 20% a 38%, 20% a 36%, 20% a 34%, 20% a 32%, 20% a 30%, 30% a 50%, 30% a 48%, 30% a 46%, 30% a 44%, 30% a 42%, 30% a 40%, 40% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, etc.

[052] Outros limites superiores preferidos para o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) incluem 65%, 62%, 60%, 58%, 56%, 54%, 52% e 50%.

[053] Como conhecido pelo técnico no assunto, ao invés do excesso enantiomérico, a proporção do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (II) pode ser referida. Faixas preferidas para a proporção do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (II) são 1,5:1 a 3,0:1, preferivelmente 1,5:1 a 2,3:1, mais preferivelmente 1,5:1 a 2,0:1. Outras faixas preferidas para a proporção do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (II) são 1,5:1 a 5,0:1, preferivelmente 2:1 a 4:1, mais preferivelmente 2:1 a 3,3:1, ainda mais preferivelmente 2:1 ou 3:1.

[054] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende a composição da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[055] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um kit de partes compreendendo o composto de fórmula (I) e composto de fórmula (II) e instruções para combinar o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II) para obter um excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) igual ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67% (preferivelmente menor do que ou igual a 50%). A seguir,

deve ser entendido que o kit de acordo com a presente invenção pode, alternativamente, ser usado, sempre que o uso da composição da presente invenção é descrito. A pessoa versada entenderá que os componentes do kit podem ser combinados antes da administração, o qual é preferido, ou os componentes do kit podem ser administrados separadamente. No último caso, os componentes do kit são tipicamente administrados dentro de uma faixa de tempo de no máximo 30 minutos a fim de atingir os efeitos da presente invenção.

[056] Em um aspecto adicional, a invenção fornece a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção para uso como um medicamento.

[057] Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção para o uso no tratamento ou prevenção de transtornos relacionados a convulsões. Uma ampla variedade de sintomas e transtornos neurológicos e psiquiátricos pode ter, como etiologia, convulsões ou fenômenos neurológicos semelhantes a convulsões relacionados. Em termos simples, uma convulsão ou um fenômeno neurológico semelhante a uma convulsão é um evento clínico único e discreto causado por uma descarga elétrica excessiva de uma coleção de neurônios ou um grupo de neurônicos suscetível a convulsão por meio de um processo denominado “ictogênese”. Desta forma, as convulsões ictogênicas podem ser apenas o sintoma de uma doença. Entretanto, a epilepsia e outras doenças análogas relacionadas às convulsões são doenças dinâmicas e frequentemente progressivas, com um processo de maturação caracterizado por uma sequência complexa e mal compreendida de transformações patológicas.

[058] O uso dos compostos e composições da presente invenção é, além disso, contemplado para uma doença ou transtorno psiquiátrico tipicamente e preferencialmente selecionado de depressão e depressão resistente ao tratamento,

transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno do espectro do autismo, esquizofrenia e ansiedade; transtornos de sensibilidade central agudos e crônicos, tais como sintomas de neuropatia sensorial periférica, de preferência dor neuropática periférica e alodinia ao frio, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, enxaqueca e cefaleia em salvas; e transtornos motoneuronais, como atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, distonia de Parkinson e distonia de Huntington.

Outros exemplos de doenças ou transtornos psiquiátricos são apresentados nos exemplos a seguir.

Os compostos e composições da presente invenção também podem ser usados: a) para a prevenção ou o tratamento de sintomas positivos de neuropatia periférica, incluindo sensações de sensibilidade a frio, formigamento, queimação ou sensações de dor, tais como aquelas associadas com quimioterapia, terapia antiblástica, infecção viral e tratamento viral, neuralgia pós-herpética, osteonecrose, neuralgia trigeminal, ou neuropatia periférica diabética, para incluir a alodinia primária, alodinia secundária, ou outras dores ou desconfortos associados com a sensibilização da medula espinhal ou estruturas cerebrais mais altas ou vias neuronais; b) para a prevenção ou o tratamento de dor, incluindo dor óssea e articulação, dor de osteonecrose, dor de movimento repetitivo, dor dentária, dor dismenorreia, dor de câncer, dor miofascial, dor cirúrgica, dor perioperatória, síndromes de dor pós- cirúrgica tais como síndrome de pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, ou dor de tronco (stump), assim como dor associada com angina, dor de neuroma, síndrome de dor regional complexa, dor pélvica crônica, dor lombar crônica; c) para a prevenção ou o tratamento de dor inflamatória, tal como osteoartrite, artrite reumatoide, doença reumática, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas, tenossinovite e gota; d) para a prevenção ou o tratamento de dor neuropática, tal como dor induzida por quimioterapia, dor de injúria pós-traumática, dor de esmagamento,

mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, dor resultante de danos espinhais, lumbago, compressão ou captação nervosa, dor sacral, neuralgia trigeminal, enxaqueca e cefaleia enxaqueca, neuralgia pós-herpética, dor do membro fantasma, dor pós-herpética, neuropatia diabética, síndrome de dor central causada por uma lesão em qualquer nível do sistema nervoso periférico; e) para a prevenção ou o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos.

Exemplos de transtornos neuropsiquiátricos incluem esquizofrenia, psicose incluindo esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, breve transtorno psicótico, transtorno relacionado à substância, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica ou esquizofrenia não diferenciada, transtorno psicótico induzido por substância, transtornos relacionados à substância e comportamentos viciantes; f) obesidade ou outros transtornos alimentares associados com ingestão excessiva de alimentos, bulimia nervosa; g) déficits cerebrais subsequentes ao acidente vascular cerebral, edema cerebral, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, doenças neurodegenerativas, cirurgia de desvio cardíaca e enxerto, hipoxia perinatal, parada cardíaca e dano cerebral hipoglicêmico; h) transtornos do sono, tais como insônia, narcolepsia, ou transtorno de pernas inquietas; i) transtornos de ansiedade, tais como transtorno afetivo, ataques de pânico, transtorno de pânico, transtorno de estresse agudo, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade de separação, fobia social, fobia específica, transtorno de ansiedade induzido por substância; j) transtornos de humor, tais como depressão, anedonia, depressão unipolar, transtorno bipolar, depressão psicótica;

k) dependência de substância, dependência de droga, tolerância, dependência ou retirada de substâncias incluindo álcool, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansiolíticos; l) função cognitiva prejudicada, tal como declínio cognitivo relacionado à idade ou transtornos cognitivos, tais como os diferentes tipos de demência associada à doença De Alzheimer, isquemia, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença do HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, quimioterapia, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias; m) doença de Parkinson, incluindo parkinsonismo induzido por fármacos, ou parkinsonismo pós-encefálico; n) transtornos de déficit de atenção, tais como transtorno de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), transtorno obsessivo-compulsivo, fobia, síndrome de estresse pós traumático, autismo e transtornos do espectro autista, transtorno de controle de impulso; o) zumbidos, presbiacusia; p) para melhorar o aprendizado e a memória; q) para a prevenção ou para o tratamento de transtornos de neurônios motores hereditários ou esporádicos.

Exemplos dos mesmos incluem esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, ataxia de Friedrich, síndrome de X frágil; r) para a prevenção ou para o tratamento de transtornos do movimento.

Exemplos dos mesmos incluem distonia, chora, incluindo chora de Huntington, distonia relacionada a Parkinson, doença de Creutzfeldt-Jakob, paralisia supranuclear progressiva, atrofia do sistema múltiplo, degeneração corticobasal, calcificação de gânglios basais;

s) para acinesinas, tais como síndromes acinéticas-rígidas, t) para discinesias, tais como parkinsonismo induzido por medicação, tal como parkinsonismo induzido por neuroléptico, síndrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida por neuroléptico, acatisia aguda induzida por neuroléptico, discinesia tardia induzida por neuroléptico e tremor postural induzido por medicação, incluindo tremor de repouso, tremor postural e tremor de intenção, chorea (tal como Chorea de Sydenham, doença de Huntington, Chorea hereditária benigna, neuroacantocitose, chorea sintomática, chorea e hemibalismo induzidos por fármacos), mioclonias generalizadas ou focais, tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos), e distonia (incluindo distonia generalizada tal como distonia iodiopática, distonia induzida por fármaco, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focal tal como blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, cãibra do escritor e distonia hemiplégica), espasmos musculares e transtornos associados com espasticidade muscular ou fraqueza incluindo tremores; u) e para incontinência urinária, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose tuberosa, atrofia de olivo-ponto-cerebelar, paralisia cerebral, neurite ótica induzida por fármaco, retinopatia isquêmica, retinopatia diabética, glaucoma, espasticidade, mioclonia, e discinesias associadas à síndrome de Tourette.

[059] Além disso, as composições da presente invenção podem também ser usadas para melhorar o aprendizado e a memória em indivíduos saudáveis, por exemplo, na forma de um uso não-terapêutico.

[060] Ainda mais um aspecto adicional, a invenção proporciona um método para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou transtorno, em que a doença ou transtorno é tipicamente e preferivelmente selecionado a partir de transtornos relacionados, em que o referido método compreende a administração da composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção.

[061] Também é parte da invenção fornecer um método para o tratamento de uma doença ou transtorno, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da invenção ou da composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção é administrado a um animal, de preferência humano, em necessidade do mesmo. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se aqui a essa quantidade suficiente para modular um ou mais dos sintomas da condição ou doença que está sendo tratada, preferivelmente entre 10 mg e 3000 mg por administração dada uma vez por dia ou duas vezes diariamente ou três vezes diariamente pela via oral. É ainda também uma parte da invenção fornecer um método para a prevenção de uma doença ou transtorno, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da invenção ou da composição farmacêutica da invenção ou do kit da invenção é administrada a um animal, de preferência humano, razoavelmente esperado estar em necessidade da mesma. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se aqui a essa quantidade suficiente para modular um ou mais dos sintomas esperados da condição ou doença a ser evitada, preferivelmente entre 10 mg e 3000 mg por administração dada uma vez por dia ou duas vezes diariamente ou três vezes diariamente pela via oral.

[062] Ainda em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso da composição da invenção ou da composição farmacêutica da invenção ou kit da invenção na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou transtorno, em que a doença ou transtorno é tipicamente e preferivelmente selecionado a partir de doenças relacionadas a convulsão.

[063] Além disso, é preferido que a composição ou composição farmacêutica ou o kit seja administrado em associação com pelo menos um fármaco anticonvulsivos, em que a referida administração associada da referida composição ou da referida composição farmacêutica com a referida pelo menos um fármaco anticonvulsivo é concorrente, simultâneo, sequencial ou separado.

[064] Exemplos não limitantes de tais fármacos anticonvulsionantes são selecionados a partir de um grupo que consiste em eslicarbazepina, lacosamida, rufinamida, pregabalina, estiripentol, oxcarbazepina, tiacarbazepina, fosfenitoína, topiramato, gabapentina, felbamato, lamotrigina, zonisamida e vigatrigina.

[065] A composição ou composição farmacêutica ou o kit é preferivelmente usada com pelo menos um fármaco anticonvulsivo, em que, de preferência, o referido fármaco anticonvulsivo é selecionado a partir de eslicarbazepina, lacosamida, rufinamida, pregabalina, estiripentol, oxcarbazepina, tiacarbazepina, fosfenitoína, topiramato, gabapentina, felbamato, lamotrigina, zonisamida e vigatrigina.

[066] A referida doença ou transtorno é de preferência convulsão. A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, idade e peso do paciente ou indivíduo e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, ao determinar o regime individual e o nível de dosagem para um paciente ou indivíduo particular.

[067] A composição ou composição farmacêutica da invenção pode ser administrada através de qualquer via, incluindo administração oral, intramuscular, subcutânea, tópica, transdérmica, intranasal, intravenosa, sublingual ou intraretal. Tipicamente, de preferência, a composição farmacêutica da invenção é administrada em uma única unidade de dosagem uma vez - diariamente, duas vezes por dia ou três vezes por dia por via oral, e mais preferivelmente uma vez por dia ou duas vezes diariamente. Na modalidade mais preferida, a composição ou composição farmacêutica da invenção é administrada duas vezes diariamente.

[068] Tipicamente, de preferência, a dose oral da composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção está entre 10 mg e 3000 mg por administração, mais preferivelmente entre 20 mg a 2000 mg por administração, mais preferivelmente entre 50 mg e 1000 mg por administração. Tipicamente e preferivelmente, a referida composição ou referida composição farmacêutica é administrada oralmente duas vezes diariamente em uma dose entre 10 mg e 3000 mg por administração, mais preferivelmente entre 20 mg a 2000 mg por administração, mais preferivelmente entre 50 mg e 1000 mg por administração.

[069] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada por mistura adequadamente selecionada e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, adjuvantes, aditivos, tensoativos, dessecantes ou diluentes conhecidos daqueles versados na técnica, e podem ser adaptados adequadamente para administração oral, parenteral ou tópica. Tipicamente, de preferência, a composição farmacêutica da invenção é administrada na forma de um comprimido, cápsula, sachês, pó, grânulo, pellet, solução oral ou parenteral, suspensão, supositório, pomada, creme, loção, gel, pasta e/ou pode conter lipossomas, micelas e/ou microesferas.

[070] O veículo farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica da invenção é, sem limitação, qualquer excipiente, veículo, adjuvante, aditivo, tensoativo, dessecante ou diluente farmaceuticamente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau. Veículos farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser sólidos, semissólidos ou líquidos.

[071] Comprimidos, cápsulas ou sachês para administração oral são usualmente fornecidos em unidades de dosagem e podem conter excipientes convencionais, tais como aglutinantes, cargas, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, detergentes, desintegrantes, corantes, aromas e agentes umectantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Cargas adequadas incluem ou são, de preferência, celulose, manitol, lactose e agentes similares. Os desintegrantes adequados incluem ou são, de preferência, amido, polivinil pirrolidona e derivados de amido, como glicolato de amido sódico. Os lubrificantes adequados incluem ou são preferivelmente, por exemplo, estearato de magnésio. Agentes umectantes adequados incluem ou são, de preferência, lauril sulfato de sódio. Estas composições orais sólidas podem ser preparadas com mistura convencional, métodos de enchimento ou formação de comprimido. As operações de mistura podem ser repetidas para dispersar o agente ativo em composições contendo grandes quantidades de cargas. Estas operações são convencionais.

[072] As composições líquidas orais podem ser providas na forma de, por exemplo, soluções aquosas, emulsões, xaropes ou elixires ou na forma de um produto seco a ser reconstituído com água ou com um veículo líquido adequado no momento do uso. As composições líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio, ou gorduras comestíveis hidrogenadas ; agentes emulsificantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleo comestível), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, tais como ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e se desejado, aromas ou corantes convencionais. Formulações orais também podem incluir ou podem ser formuladas como formulações convencionais, tais como comprimidos ou grânulos. Para administração parenteral, podem ser preparadas unidades de dosagem líquidas contendo a composição inventiva e um veículo estéril.

[073] As formulações orais podem opcionalmente incluir ainda componentes de mascaramento do sabor para otimizar a percepção do sabor da formulação oral. Exemplos de tais componentes mascaradores de sabor podem ser aromatizantes à base de cítricos, alcaçuz, hortelã, uva, cassis ou de eucalipto conhecidos daqueles versados na técnica.

[074] As soluções parenterais são normalmente preparadas por dissolução do composto em um veículo e esterilização por filtração, antes do enchimento de frascos ou ampolas e vedação adequados.

[075] Adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem ser adicionados à composição farmacêutica. A fim de aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento do frasco e a água removida sob vácuo. Um tensoativo ou umectante pode ser incluído vantajosamente na composição farmacêutica para facilitar a distribuição uniforme da composição da invenção.

[076] As formulações tópicas incluem ou são, de preferência, pomadas, cremes, loções, géis, gomas, soluções, pastas ou podem conter lipossomas, micelas ou microesferas.

[077] Os indivíduos a serem tratados pela composição ou composição farmacêutica da invenção são humanos e animais. Animais preferidos são animais domésticos e de fazenda, incluindo, mas não limitados a porquinho-da-índia, coelho, cavalo, burro, camelo, vaca, ovelha, cabra, porco, gato, cachorro e papagaio. Indivíduos mais preferidos são mamíferos, mais preferivelmente seres humanos.

[078] Ainda em um aspecto adicional, a invenção proporciona um artigo de fabricação que compreende a composição da invenção ou a composição farmacêutica da invenção ou o kit da invenção, um recipiente ou embalagem e uma descrição escrita e instrução de administração tal como uma inserção de embalagem.

[079] Também é considerado que as composições do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II) com racetams, tais como aniracetam, brivaracetam, cebaracetam, coluracetam, dimiracetam, doliracetam, dupracetam, fasoracetam, imuracetam, metilfenilpiracetam, nebracetam, nefiracetam, omberacetam (Noopcept), oxiracetam, fenilpiracetam, fenilpiracetam hidrazida, piracetam, pramiracetam, rolipram, rolziracetam e/ou seletronam também podem ser usados para preparar misturas sinérgicas e composições, em particular, se a relação do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II) e o racetam, ou um enantiômero do outro racetam, são escolhidas dentro das faixas aqui apresentadas para as misturas do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II).

[080] Também é considerado que as composições do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II) com outros compostos, tais como aqueles descritos em US 7,544,705 ou em US 8,334,286, também podem ser usados para preparar misturas sinérgicas e composições, em particular se a relação do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II), e o composto tipo dimiracetam, ou um enantiômero do composto tipo dimiracetam, são escolhidos dentro das faixas aqui apresentadas para as misturas do composto de fórmula (I) e do composto de fórmula (II).

[081] As referências não-patente aqui citadas são abreviadas pelo primeiro autor acompanhado pelo ano de publicação. As citações completas são listadas no seguinte. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T; European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010 Set;17(9):1113-e88. PMID: 20402746 Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 1976 Maio 7;72:248-54. PMID: 942051 Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic

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[082] Os exemplos da presente invenção são apenas para propósitos ilustrativos e não limitativos. Amostras de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida, bem como enantiômeros individuais de fórmula (I) e (II) podem ser sintetizadas utilizando materiais de partida comercialmente disponíveis, tais como aqueles comprados da Sigma-Aldrich.EsEstes suprimentos comerciais podem ser usados como recebidos do fornecedor sem purificação adicional, utilizando métodos e técnicas de síntese preparativa bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplo 1: Síntese de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida

[083] (R)- e (S)-mistura racêmica de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida foram preparadas de acordo com os métodos descritos em EP 0 165 919 e US 6,784,197. O excesso enantiomérico de (R)- e (S)-derivados, quando usado separadamente para a preparação da composição da presente invenção, foi igual a ou maior do que 96% para cada enantiômero.

[084] Para atingir o excesso enantiomérico desejado de igual a ou maior do que 20% ee (excesso (S)) e menor ou igual a 50% ee (excesso (S)), bem como outras composições específicas desejadas de acordo com a presente invenção, vários métodos conhecidos pelo técnico no assunto podem ser aplicados. Por exemplo, as referidas composições foram preparadas ou misturando-se os enantiômeros individuais ou misturando-se o racemato de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida com as respectivas quantidades de (S)-enantiômero. Além disso, partindo de 2-(2-

oxopirrolidina-1-il)butanamida, parte ou todo do (R)-enantiômero pode ser removido por cromatografia de coluna quiral preparativa. Exemplo 2: Modelo de camundongo de convulsões induzidas por pentilenotetrazol

[085] Para este experimento, a relação dose-resposta do efeito protetor do levetiracetam no modelo de camundongo publicado ((Gower et al. (Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203)) de convulsões tônicas e clônicas desencadeadas por injeções de pentilenotetrazol (PTZ) uma vez ao dia. Além disso, o efeito protetor do levetiracetam foi comparado ao exibido pelo etiracetam racêmico ou por duas misturas de levetiracetam e etiracetam, em dose fixa. As duas misturas testadas diferiam na proporção do R-enantiômero de etiracetam na mistura (ou seja, 1 para 3 R para S- etiracetam e 1 para 5 R para S-etiracetam). Animais

[086] Camundongos CD1 machos adultos (Envigo, Italy 20-25 g peso na chegada), foram usados. As gaiolas foram trazidas para a sala experimental na véspera do experimento, para fins de aclimatação. Cada grupo de tratamento consistia em 15 camundongos. Os camundongos foram alimentados como uma dieta padrão de laboratório. Comida e água estavam disponíveis gratuitamente. A temperatura ambiente e a umidade relativa do ar foram mantidas constantemente em 22 ± 2 °C e 55 ± 15 °C, respectivamente, e os ciclos de 12 horas de luz e 12 horas de escuridão foram mantidos. Fármaco

[087] Levetiracetam (lote P102-14050 fornecido por Astatech), etiracetam (fornecido por Shaanxi Swiden Biotech Co., Ltd. Número de catálogo E932970), ou misturas de 1 parte de levetiracetam e 1 parte de etiracetam (1 a 3 R- a S-etiracetam), ou de 1 parte de levetiracetam e 0,5 partes de etiracetam (1 a 5 R- a S-etiracetam), foram dissolvidos em solução de carboximetilcelulose (CMC) a 1% na concentração de formulação de 55 mg/mL e administrados por via oral uma vez por dia. Os compostos foram administrados todos os dias, do dia 1 ao dia 11, 60 min antes do PTZ (55 mg/kg i.p.). PTZ FOI dissolvido em solução salina; seguindo injeção i.p., convulsões desenvolvidas em camundongos tratados com veículo em cerca de 20 minutos. Teste de kindling induzido por PTZ

[088] O teste foi realizado de acordo com Gower et al. (Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203). Grupos separados de camundongos machos foram administrados por via oral uma vez ao dia durante 11 dias consecutivos com levetiracetam (10, 30 ou 60 mg/kg p.o.); etiracetam (30 mg/kg p.o.); ou 1 a 3 R- a S-etiracetam (30 mg/kg p.o.); ou etiracetam 1 a 5 R a S, (30 mg/kg p.o.); ou veículo oral, 60 minutos antes da administração de PTZ (pentilenotetrazol, 55,0 mg/kg i.p.). Imediatamente após a injeção de PTZ, os camundongos foram colocados em gaiolas individuais e observados para convulsões tônicas e clônicas. Análise Estatística

[089] O teste do qui-quadrado foi utilizado para verificar a significância entre duas médias de resultados comportamentais. Os resultados foram analisados pelo Programa de Estatística em Ciências Sociais. Valores de p ≤ 0,05 foram considerados significativos (Link: https://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx). Resultados

[090] Os resultados estão resumidos nas seguintes Tabelas 1 e 2: Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia

TRATAMENTO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 veículo + PTZ 20 26,6 26,7 33,3 33,3 46,6 53,3 66,6 86,6 93,3 100 levetiracetam 10 mg/kg p.o. + 6,6 6,6 20,0 26,6 26,6 53,0 53,3 73,3 86,6 86,6 100

PTZ levetiracetam 30 mg/kg p.o. + 0 6,6 20,0 20,0 26,6 33,3 46,6 66,6 66,6 73,3 13,3

PTZ levetiracetam 60 mg/kg p.o. + 0 0 6,6 20,0 20,0 20,0 26,6 26,6# 33,3# 33,3# 40,0#

PTZ

Tabela 1: Curva dose-resposta de levetiracetam no desenvolvimento de kindling induzido por PTZ EM camundongos. Grupos de 15 camundongos foram doseados uma vez ao dia com veículo ou levetiracetam (10-30-60 mg/kg p.o.) 60 min antes de PTZ ser administrado (55 mg/kg i.p.). Cada valor é a porcentagem de ratos por grupo com convulsões clônicas. # P<0,05 vs camundongos tratados com PTZ.

TRATAMENTO Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13, 20, 26, 33, 46, 53, PTZ 13,3 80,0 86,6 100 100 3 0 6 3 6 3 levetiracetam 0 0 6,6 13, 20, 26, 33, 46,6 66,6 73,3 73,3 30 mg/kg p.o. 3 0 6 3 etiracetam 0 6,6 13, 26, 26, 46, 53, 66,6 86,6 93,3 100 30 mg/kg p.o. 3 6 6 6 3 Mistura de 0 0 0 6,6 13, 13, 13, 13,6* 20,0* 26,6* 33,3* levetiracetam 6 6 6 (1 parte) e etiracetam (1 parte) 3:1 S:R 30 mg/kg p.o. Mistura de 0 0 6,6 6,6 13, 13, 20, 33,3 40,0 46,6 53,3 levetiracetam 6 6 0 (1 parte) e etiracetam (0.5 parte) 5:1 S:R 30 mg /kg p.o.

Tabela 2: Efeito do levetiracetam em comparação com o etiracetam e duas misturas de levetiracetam e etiracetam (respectivamente 1 parte e 1 parte e 1 parte e 0,5 parte) no desenvolvimento de kindling induzido por PTZ em camundongos. Grupos de 15 camundongos foram doseados uma vez por dia com veículo ou com composto de teste 60 min antes de PTZ ser administrado (55 mg/kg i.p.). Cada valor é a porcentagem de camundongos por grupo com convulsões clônicas. *P<0,05 vs camundongos tratados com levetiracetam.

[091] Injeções diárias únicas de PTZ (55 mg/kg i.p.) produziram um aumento progressivo na proporção de camundongos tratados com veículo de controle com convulsões tônicas ou clônicas, aumentando de menos de 25% no dia 1 para 100% no dia 11 (tabela 1). O pré-tratamento com levetiracetam (10, 30 ou 60 mg/kg p.o.) causou uma redução dependente da dose deste fenômeno. Uma diferença estatisticamente significativa na proporção de camundongos que apresentam convulsões, em comparação com o tratamento com veículo, é alcançada apenas na dose de 60 mg/kg p.o. do oitavo ao décimo primeiro dia de tratamento (tabela 1). A intensidade do efeito do levetiracetam foi tal que após 60 mg/kg p.o. a incidência de convulsão clônica não ultrapassou 20% nos primeiro 6 dias e atingiu o valor máximo de 40% após 11 dias de kindling. Na menor dose testada de levetiracetam (10 mg/kg p.o.), no final do tratamento, todos os camundongos apresentaram convulsões tônicas ou clônicas; na dose de 30 mg/kg p.o. uma redução intermediária do efeito foi observada (tabela 1).

[092] Em uma sequência experimental subsequente, o efeito antiepiléptico do levetiracetam a 30 mg/kg p.o. foi comparado com o etiracetam racêmico (30 mg/kg p.o.) e a mistura de etiracetam 1 para 3 R para S e a mistura de etiracetam 1 para 5 S para R (tabela 2). 1 a 3 R- a S- etiracetam a 30 mg/kg p.o. foi mais eficaz do que o levetiracetam: a proporção de camundongos com convulsões tônicas/clônicas foi menor do que a do grupo levetiracetam, e esse efeito foi estatisticamente significativo a partir do dia 8 até o dia 11. Com 1 a 5 R- a S- de etiracetam, a proporção de camundongos exibindo convulsões tônicas ou clônicas no dia 11 foi 67% (tabela 2) E numericamente menor do que a do grupo tratado com levetiracetam. Conclusão

[093] O modelo de convulsão em camundongos estimulados por PTZ demonstra um efeito responsivo à dose do levetiracetam oral, em que é consistente com resultados publicados anteriormente. Quando comparado a 30 mg/kg p.o., o levetiracetam foi moderadamente eficaz e o etiracetam racêmico a 30 mg/kg p.o. foi ineficaz. Notavelmente, as misturas de 1 a 3 R a S-etiracetam e 1 a 5 R a S etiracetam foram mais eficazes do que o próprio levetiracetam; esta diferença alcançou significância estatística com o levetiracetam, o mais tardar nos dias 8 a 11 para a mistura de 1 a 3 R a S-etiracetam. Exemplo 3: Efeito das novas composições em um modelo de convulsões

[094] Os efeitos anticonvulsivos das novas composições incidentes são avaliados no modelo de kindling de epilepsia do lobo temporal, conforme descrito em Loscher W et al., JPharma. Exp. Ther., 284:474-479,1998.

[095] Implantação de eletrodos. Para os experimentos kindling, os ratos são anestesiados com hidrato de cloral (360 mg/kg i.p) e recebem implantação estereotáxica, de acordo com os métodos cirúrgicos descritos no atlas de Paxinos e Watson (1986), de um eletrodo bipolar na amígdala basolateral direita. As coordenadas para implantação do eletrodo são AP-2,2,L-4,8,V-8,5. Todas as coordenadas são medidas a partir do bregma. Todas as coordenadas são medidas a partir do bregma. Os parafusos do crânio servem como eletrodo de referência indiferente. O conjunto de eletrodo é fixado ao crânio por cimento acrílico dentário.

[096] Experimentos no desenvolvimento de kindling. Quatro grupo de oito ratos cada são implantados com eletrodos de kindling como descrito acima. Duas semanas após a implantação, a susceptibilidade elétrica inicial (pré-kindling) da região estimulada (ADT) é determinada em cada rato usando um procedimento de escada ascendente. A intensidade da corrente inicial é de 10 µA, e a intensidade da corrente é aumentada em etapas de cerca de 20% da corrente anterior em intervalos de 1 min até que uma pós-descarga de pelo menos 3 segundos de duração seja provocada. Na manhã seguinte, o tratamento crônico é iniciado e os animais são estimulados com uma corrente supralimiar de 500 µA 1 hora após cada injeção i.p. do composto de teste. Grupo I recebe injeções i.p. de veículo (solução salina), grupo II recebe injeções i.p. de 13 mg/kg de levetiracetam, grupo III injeções i.p. de 27 mg/kg de levetiracetam e grupo IV injeções i.p. de 54 mg/kg de levetiracetam. O veículo ou o fármaco são injetados uma vez ao dia, 5 dias por semana (exceto nos finais de semana). Após 21 injeções, o tratamento e os estímulos da amígdala são encerrados. Após um período de eliminação de 5 dias, são realizadas mais estimulações da amígdala com 500 µA até que todos os animais apresentem 10 convulsões de estágio 5. A gravidade da convulsão e a duração após a alta são registradas após cada estimulação, como segue. A gravidade das convulsões é classificada de acordo com Racine (1972):1, imobilidade, fechamento dos olhos, contração das vibrissas, fungar, clônus fácil; 2, inclinação da cabeça associada a clônus facial mais grave; 3, clônus de um membro anterior; 4,elevação frequentemente acompanhada por clônus bilateral do membro anterior; 5, elevação com perda de equilíbrio e queda acompanhada de convulsões clônicas generalizadas. A duração da convulsão é a duração das convulsões límbicas (estágio 1-2) e/ou motoras (estágio 3-5): A atividade convulsiva límbica (imobilidade associada a baixa amplitude após as descargas e ocasional clônus facial ou aceno de cabeça) que ocorre frequentemente após o término das convulsões motoras, não é incluído na duração da convulsão. A duração após a descarga é a duração total dos picos do eletroencefalograma da amígdala com uma amplitude de pelo menos duas vezes a amplitude do registro do pré-estímulo e uma frequência maior que 1/s.

[097] Uma semana após a última convulsão de estágio 5, o ADT pós-kindling é determinado em cada grupo conforme descrito acima para o ADT pré-kindling.

[098] Baseado nos resultados dos experimentos dos exemplos 1 e 2, será possível ver que os efeitos das razões reivindicadas de enantiômeros S:R de 2-(2- oxopirrolidina-1-il)butanamida levam uma eficácia anticonvulsiva aumentada, quando comparado ao racematos de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida ou qualquer um dos enantiômeros individuais de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida.

[099] Todas as patentes, publicações, e resumos citados acima são aqui incorporados por referência em suas totalidades.

Várias modalidades da invenção foram descritas no cumprimento dos vários objetivos da invenção.

Deve ser reconhecido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios da presente invenção.

Numerosas modificações e adaptações da mesma serão evidentes para aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção como definido nas reivindicações a seguir.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II): NH2 NH2

O O

N O N O (I) (II) , e/ou solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67%.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 50%.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o excesso enantiomérico (ee) do referido composto de fórmula (I) é igual ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 40%.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de fórmula (I) e/ou solvatos ou co- cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e o composto de fórmula (II) e/ou solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são embalados separadamente.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é uma mistura não-racêmica de 2-(2-oxopirrolidina-1- il)butanamida e solvatos ou co-cristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que a mistura não-racêmica compreende o composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (II) em um excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) igual a ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67%.

6. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Kit de partes CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II) e instruções para combinar o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II) para obter um excesso enantiomérico (ee) do composto de fórmula (I) igual a ou maior do que 20% e menor do que ou igual a 67%.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, ou kit de partes, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADOS pelo fato de que são para uso como um medicamento.

9. Composição, composição farmacêutica ou kit, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADOS pelo fato de que são para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença, lesão ou transtorno, em que a doença, lesão ou transtorno é selecionada a partir de transtornos relacionados a convulsão.

10. Composição para uso, composição farmacêutica para uso ou kit para uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADOS pelo fato de que a composição ou composição farmacêutica deve ser administrada oralmente duas vezes diariamente em uma dose entre 10 mg e 3000 mg por administração, mais preferivelmente entre 20 mg a 2000 mg por administração, ainda mais preferivelmente entre 50 mg e 1000 mg por administração.

11. Método para preparar uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende combinar: o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (II), ou o composto de fórmula (I) e um racemato de um composto de fórmula (I) e (II).

12. Uso de um composto de fórmula (I) e/ou de um composto de fórmula (II) e/ou um racemato de um composto de fórmula (I) e (II), CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6, ou kit, conforme definido na reivindicação 7.