ES2953785T3 - Composiciones sinérgicas que comprenden (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporción no racémica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición de los enantiómeros de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una determinada proporción, una composición farmacéutica que comprende dicha composición, su uso como medicamento y el uso de las composiciones inventivas o composiciones farmacéuticas en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado típica y preferiblemente de trastornos relacionados con convulsiones, neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico; convulsión; depresión; o deterioro cognitivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones sinérgicas que comprenden (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporción no racémica

Campo

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en un cierto intervalo de proporciones y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de las mismas, composiciones farmacéuticas que comprenden dichas composiciones, su uso como un medicamento y los usos de las composiciones inventivas o composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central típica y preferiblemente seleccionada de trastornos convulsivos; preferiblemente la enfermedad es epilepsia.

Antecedentes

El ácido glutámico es un neurotransmisor excitador que está muy presente en el cerebro. La primera indicación de su papel como un mensajero excitador surgió en la década de 1950, cuando se observó que la administración intravenosa de glutamato induce convulsiones. Sin embargo, la detección del sistema neurotransmisor glutamatérgico entero, con enzimas biosintéticas y catabólicas, mecanismos de absorción celular, sistemas de almacenamiento y liberación intracelular, y sus canales iónicos de superficie celular y receptores acoplados a proteínas G, no tuvo lugar hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se identificaron por primera vez herramientas farmacológicas adecuadas. Fue en la década de 1990 que las herramientas recientemente emergentes de biología molecular proporcionaron medios para la identificación molecular y clasificación de canales iónicos, receptores, transportadores glutamatérgicos, etc.

Los canales iónicos unidos a membrana que están regulados por los aminoácidos excitadores glutamato y glicina, y que también responden al compuesto xenobiótico N-metil-D-aspartato (NMDA), controlan el flujo tanto de cationes divalentes como monovalentes en células neurales pre y postsinápticas (véase, Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). Son molecular, electrofisiológica y farmacológicamente distintos de los canales iónicos conductores de cationes regulados por glutamato que responden a los agentes xenobióticos cainato, o ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA); y son igualmente distintos de la familia de los receptores acoplados a proteínas G regulados por glutamato, los llamados receptores de glutamato metabotrópicos.

El canal iónico regulado por glutamato que prefiere NMDA tiene una base estructural heterotetramérica: dos unidades GluN1 obligatorias y dos subunidades de receptor GluN2 variables codificadas por el gen GRIN1 y uno de cuatro genes GRIN2, respectivamente. Una o ambas subunidades GluN2 se pueden sustituir potencialmente por una subunidad GluN3A o una GluN3B. El producto del gen GRIN1 tiene 8 variantes de ayuste mientras hay 4 genes GRIN2 diferentes (GRIN2A-D) que codifican cuatro subunidades GluN2 distintas. El sitio de unión de la glicina está presente en la subunidad GluN1 y el sitio de unión del glutamato está presente en la subunidad GluN2 (Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400).

Los compuestos que modulan la función del receptor de NMDA pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo, pero no limitado a, trastorno bipolar (Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21), trastorno depresivo mayor (Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61), depresión resistente a tratamiento (Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7) y otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo esquizofrenia (Grimwood S et al., Neuroreport. 1999; 10(3):461-5), depresión ante- y postparto (Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), trastorno afectivo estacional, y similares; enfermedad de Alzheimer (Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254- 62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38) y otras demencias (Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839), enfermedad de Parkinson (Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol.2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol.

2008; 35(11):1388-94), corea de Huntington (Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46), esclerosis múltiple (Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17), deterioro cognitivo (Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets 2014; 18(10):1121-30), traumatismo craneal (Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8), lesión de la médula espinal, ictus (Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403), epilepsia (Naspolini AP et al., Epilepsy Res. Jun 2012; 100(1-2):12-9), trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias) (Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17), varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61) o neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o crónicas, glaucoma (Naskar R et al. Semin Ophthalmol. Sep 1999; 14(3):152-8), dolor (por ejemplo, dolor crónico, de cáncer, posoperatorio y neuropático (Wu LJ y Zhuo M, Neurotherapeutics.

2009; 6(4):693-702), neuropatía diabética, migraña (Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564- 72), isquemia cerebral (Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18), encefalitis (Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8.), autismo y trastornos del espectro autista (Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5), trastornos de memoria y aprendizaje (Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9), trastorno obsesivo compulsivo (Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9.), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (Dorval KM et al., Genes Brain Behay. 2007; 6(5):444-52), trastorno de estrés postraumático (TEPT) (Haller J et al. Behav Pharmacol.

2011; 22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40), acúfenos (Guitton MJ, y Dudai Y, Neural Plast.2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332), trastornos del sueño (como narcolepsia o soñolencia excesiva durante el día, patente WO 2009/058261 A1), vértigo y nistagmos (Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005; 18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. Ene 1997; 244(1):9-16), ansiedad, trastornos autoinmunológicos como lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854-19859) y enfermedades adictivas (por ejemplo, alcoholismo, drogadicción) (Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(48):19407-12).

Estudios clínicos humanos recientes han identificado el canal iónico regulado por glutamato de tipo NMDA como una diana novedosa de alto interés para el tratamiento de la depresión (Singh JB et al., Biol Psychiatry 2016; 80(6):424-431; Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(6):631-7). Estos estudios se realizaron usando antagonistas del receptor de NMDA conocidos ketamina y CP-101606, y han mostrado reducciones significativas en las puntuaciones de clasificación de depresión en pacientes que padecen depresión resistente. Aunque la eficacia era significativa, los efectos secundarios de usar estos antagonistas del receptor de NMDA eran problemáticos.

Se han desarrollado compuestos agonistas y antagonistas de molécula pequeña que modulan NMDA para potencial uso terapéutico. Sin embargo, muchos de estos se asocian con índices terapéuticos muy estrechos y efectos secundarios indeseables incluyendo alucinaciones, ataxia, comportamiento irracional, y toxicidad significativa, todo lo cual limita su eficacia y/o seguridad. Además, el 50% o más de pacientes con depresión no experimenta una respuesta terapéutica adecuada a fármacos administrados conocidos. En la mayoría de los casos, son necesarias 2 o más semanas de terapia farmacológica antes de que se observe una mejora significativa, como se indica en un estudio abierto sobre el tratamiento farmacológico de la depresión (Rush et al, Am. J. Psychiatry 2006, 163:1905).

Una convulsión es una única incidencia de actividad eléctrica incontrolada en el cerebro, habitualmente durante un corto periodo de tiempo. Puede producir numerosos signos y síntomas como convulsiones, alteraciones del pensamiento, pérdida de consciencia, y/u otros síntomas. Habitualmente, las convulsiones se consideran un síntoma de una enfermedad. La epilepsia, por ejemplo, es una enfermedad crónica de convulsiones no provocadas recurrentes, y es un tipo de trastorno convulsivo. En epilepsia, la convulsión es un movimiento irregular, repentino, violento de una extremidad del cuerpo producido por la contracción involuntaria de los músculos habitualmente asociados con epilepsia y/o agentes tóxicos.

Un trastorno convulsivo es una afección médica caracterizada por episodios de actividad eléctrica incontrolada en el cerebro, produciendo de esta manera síntomas que incluyen dos o más convulsiones. Los trastornos convulsivos se distinguen entre sí por sus potenciales causas y su propio conjunto de síntomas debido al área afectada en el cerebro:

Las convulsiones generalizadas producen pérdida de consciencia. Cuando están implicados síntomas motores, por ejemplo, en epilepsia mayor (también llamada tónica-clónica con sacudidas o espasmos musculares), los signos y síntomas son evidentes de la rigidez de los músculos (tónico), músculos relajados (atónico), músculos que producen sacudidas cortas esporádicas del cuerpo o las extremidades (mioclónico), y agitación repetitiva o sacudidas del cuerpo (clónico). Cuando están implicados síntomas no motores o similares a ausencia en una convulsión generalizada, pueden incluir mirar fijamente al espacio, algunas veces con parpadeo de los ojos, y una falta de conciencia de lo que está pasando alrededor de un sujeto o paciente.

Las convulsiones parciales o focales producen o bien no pérdida de consciencia o confusión durante unos pocos minutos. Los pacientes son conscientes de un espasmo o un cambio en sensación; pueden estar confusos durante unos pocos minutos.

Las convulsiones de inicio desconocido implican síntomas no clasificados y pueden compartir características cuestionables de las convulsiones generalizadas o focales. Los trastornos convulsivos parciales sencillos, por ejemplo, se diferencian de persona a persona dependiendo de la parte del cerebro afectada. La epilepsia rolándica benigna en niños produce sacudidas de la lengua y puede interferir con el habla y producir babeo. La epilepsia catamenial se refiere a convulsiones que se producen en relación con el ciclo menstrual. Las convulsiones atónicas producen síntomas como caerse habitualmente no asociado con pérdida de consciencia. Las convulsiones de ausencia producen una pérdida corta de consciencia con pocos o ningún síntoma. Las convulsiones clónicas producen sacudidas arrítmicas que implican ambos lados del cuerpo simultáneamente. Las convulsiones tónicas producen una rigidez de los músculos. Las convulsiones febriles habitualmente se producen en niños entre 6 meses y 5 años de edad. Otros síntomas de trastornos convulsivos pueden incluir convulsiones, parpadeo de los ojos, una pérdida repentina del tono muscular, repentinas caídas de cabeza o llorar, caídas inesperadas al suelo, cambios en gustos u olores, morderse la lengua, o poner los ojos en blanco. Estos ejemplos ilustran la complejidad de los trastornos convulsivos y sus síntomas.

La terapia farmacológica es eficaz para la mayoría de los pacientes con síntomas relacionados con convulsiones, pero permanecen necesidades médicas no cumplidas significativas y desafíos de tratamiento. Estos incluyen: epilepsia resistente a fármacos, reacciones adversas, interacciones de fármacos, la necesidad para mejor identificación de los síndromes epilépticos, y una falta de agentes anti-epileptogénicos que pueda prevenir el desarrollo de la epilepsia y sus comorbilidades. Mientras muchos fármacos anticonvulsivos más nuevos, de segunda generación producen menos interacciones con fármacos y se toleran mejor que los agentes más antiguos, no se ha demostrado que sean más eficaces, ni han reducido la prevalencia de la epilepsia resistente a fármacos.

Por tanto, permanece una necesidad médica urgente e importante para el desarrollo de terapias novedosas, eficaces por vía oral para la prevención y el tratamiento de trastornos convulsivos.

El enantiómero S de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida (S-etiracetam, o levetiracetam, o L059) se ha comercializado como Keppra® para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial, mioclónicas, o tónicas-clónicas, así como epilepsia. También hay informes sobre la farmacología de etiracetam racémico, tal como Sara et al. Psychopharmacology (Berl). 1980;68(3):235-41 y Van Aken et al. en Acta Anaesthesiol Belg. 1980;31 Suμl:21-8. El enantiómero R de etiracetam parece ser menos potente que el enantiómero S (Gower et al., Eur J Pharmacol. 10 Nov 1992;222(2-3):193-203); Verloes R, et al., Effects of nootropic drugs in a scopolamine-induced amnesia model in mice. Psychopharmacology (Berl). 1988;95(2):226-30). La potencia in vitro e in vivo de los enantiómeros individuales se han comparado en publicaciones únicas; y la potencia in vivo de etiracetam racémico se ha descrito por separado. Parece que el enantiómero S de etiracetam es más potente que cualquiera del R o que el racemato. Los datos disponibles parecen sugerir que la proteína de vesículas SV2A es el sitio de unión para el fármaco antiepiléptico levetiracetam (Lynch et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 29 Jun 2004;101(26):9861-6) y que los canales iónicos regulados por glutamato de tipo AMPA pueden desempeñar un papel en los mecanismos de acción de leviracetam (Carunchio et al., Epilepsia. Abr 2007;48(4):654-62).

El documento EP 0165919 ha reivindicado que el enantiómero R de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida (R-etiracetam, o L060) es 10 veces más potente tras la inyección subcutánea que el etiracetam racémico en un modelo de rata de amnesia inducida por electrochoque.

Dimiracetam es (RS)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona; es un modulador alostérico negativo de los receptores de glutamato de tipo NMDA medulares en preparaciones de sinaptosomas medulares de rata (Fariello RG, et al. Neuropharmacology. 2014, 81:85-94) y es activo por vía oral en modelos de rata de dolor neuropático, depresión, y deterioro cognitivo (Pinza M, et al. J Med Chem 1993, 36(26):4214-20). Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que mezclas no racémicas de R y S-dimiracetam producen actividades que son superiores a las actividades de los enantiómeros individuales y el racemato. Este hallazgo es la base para la solicitud en tramitación junto a esta PCT/EP2018/064125, que se incorpora al presente documento mediante referencia en su totalidad.

Compendio

Se ha encontrado ahora sorprendente e inesperadamente que composiciones de los enantiómeros (R) y (S) de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida que tienen un exceso enantiomérico (ee) del enantiómero (S) mayor que o igual al 50% y menor que o igual al 67% pueden mostrar mayor potencia farmacológica, en particular en ciertos modelos de rata de trastornos convulsivos, que los correspondientes enantiómeros individuales o que el racemato. Estas composiciones de los enantiómeros (R) y (S) de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida proporcionan así un efecto sinérgico que no podría haberse predicho basado en la potencia de los enantiómeros individuales o el racemato.

Por tanto, las composiciones inventivas con un exceso enantiomérico de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida son mucho más eficaces que la correspondiente mezcla racémica en reducir la gravedad y la frecuencia de las convulsiones en un modelo de activación propagada de convulsiones inducido por estimulación eléctrica, y en dolor neuropático periférico en la prueba de presión en la garra después de la administración de monoyodoacetato de sodio o en la prevención de dolor neuropático periférico inducido por oxaliplatino o en la mejora de la función cognitiva.

Por tanto, las composiciones inventivas de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida representada por la fórmula (I) y (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida representada por la fórmula (II), respectivamente, que tienen un exceso enantiomérico (ee) del enantiómero (S) mayor que o igual al 50% y menor que o igual al 67% son farmacológicamente más eficaces a una dosis determinada, en comparación con cualquiera de los enantiómeros puros solos o mezclas racémicas de estos compuestos. El térmico racémico se refiere a una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) 1:1 en peso, que de esta manera tiene un exceso enantiomérico (ee) del 0%. Por tanto, el efecto asociado con la presente invención es un efecto sinérgico que sorprendentemente resulta de un intervalo específico de proporciones entre (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida representadas por las fórmulas (I) y (II), respectivamente.

Las composiciones inventivas son beneficiosas y se pueden usar para el tratamiento y/o la prevención de trastornos convulsivos.

La invención se expone en el conjunto adjunto de reivindicaciones.

Descripción detallada

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen los mismos significados que comúnmente entiende el experto en la materia a la que pertenece esta invención.

El término “aproximadamente” donde se usa para caracterizar un exceso enantiomérico significa ±4% refiriéndose al valor numérico dado, si no se indica otra cosa. En cada una de las formas de realización de la invención, “aproximadamente” se puede borrar.

El término “preferiblemente” se usa para describir características o formas de realización que no se requieren en la presente invención, pero que pueden llevar a efectos técnicos mejorados y, por tanto, son deseables, pero no esenciales.

En el presente documento se describen un número de compuestos mediante referencia a su fórmula estructural y/o su nombre químico, tal como el nombre de la IUPAC. En caso de discrepancias entre la fórmula estructural y el nombre técnico, la presente invención expresamente se refiere a los compuestos denominados por la fórmula estructural, así como por el nombre químico.

Con respecto a los valores numéricos mencionados en el presente documento, a menos que se indique explícitamente otra cosa, el último lugar decimal de un valor numérico preferiblemente indica su grado de precisión. Por tanto, a menos que se den los márgenes de error, el margen máximo preferiblemente se verifica aplicando la convención de redondeo al último decimal. Por tanto, un valor de 2,5 preferiblemente incluye el intervalo de 2,45 a 2,54.

El término “tratamiento” de un trastorno o enfermedad como se usa en el presente documento se conoce bien en la técnica. “Tratamiento” de un trastorno o enfermedad implica que un trastorno o enfermedad se sospecha o ha sido diagnosticado en un paciente/sujeto. Un paciente/sujeto sospechoso de padecer un trastorno o enfermedad típicamente muestra síntomas clínicos y/o patológicos específicos que un experto en la materia puede atribuir fácilmente a un estado patológico específico (es decir, diagnosticar un trastorno o enfermedad). El “tratamiento” de un trastorno o enfermedad puede, por ejemplo, producir una parada en la evolución del trastorno o enfermedad (por ejemplo, sin deterioro de los síntomas) o un retraso en la evolución del trastorno o enfermedad (en el caso de que la parada en la evolución sea de naturaleza transitoria solo). El “tratamiento” de un trastorno o enfermedad también puede producir una respuesta parcial (por ejemplo, mejora de los síntomas) o respuesta completa (por ejemplo, desaparición de los síntomas) del sujeto/paciente que padece el trastorno o enfermedad. Según esto, el “tratamiento” de un trastorno o enfermedad también puede referirse a una mejora del trastorno o enfermedad, que puede, por ejemplo, producir una parada en la evolución del trastorno o enfermedad o un retraso en la evolución del trastorno o enfermedad. Tal respuesta parcial o completa puede estar seguida por una recaída. Se debe entender que un sujeto/paciente puede experimentar una amplia gama de respuestas a un tratamiento (tal como las respuestas ejemplares descritas en el presente documento anteriormente). El tratamiento de un trastorno o enfermedad puede, entre otros, comprender un tratamiento curativo (que preferiblemente produce una respuesta completa y con el tiempo la curación del trastorno o enfermedad) y tratamiento paliativo (que incluye alivio sintomático).

El término “prevención” de un trastorno o enfermedad como se usa en el presente documento también es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, un paciente/sujeto sospechoso de ser propenso a padecer un trastorno o enfermedad puede beneficiarse particularmente que una prevención del trastorno o enfermedad. El sujeto/paciente puede experimentar un procedimiento médico determinado que se sabe lleva el riesgo de desarrollar efectos indeseados, tal como, por ejemplo, el desarrollo de síntomas de neuropatía periférica asociada con quimioterapia para cáncer. El sujeto/paciente puede tener una susceptibilidad o predisposición o factores de riesgo para un trastorno o enfermedad, incluyendo, pero no limitado a, predisposición hereditaria. Tal predisposición se puede determinar por métodos o ensayos estándar, usando, por ejemplo, marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. Se debe entender que un trastorno o enfermedad que se va a prevenir según la presente invención no se ha diagnosticado o no puede diagnosticarse en el paciente/sujeto (por ejemplo, el paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico).

Por tanto, el término “prevención” comprende el uso de la composición farmacéutica acuosa de la presente invención antes de que se diagnostique o determine cualquier síntoma clínico y/o patológico por el médico.

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida de la fórmula (I) y (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida de la fórmula (II) en una cierta proporción. Se debe entender que el término “composición” no requiere que se tengan que mezclar el compuesto puro de fórmula (I) y el compuesto puro de fórmula (II) . Se pueden formular conjuntamente o por separado y administrarse simultánea o posteriormente, siempre que la proporción del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) resultante en el sujeto que se va a tratar sea como requiere la presente invención. Preferiblemente, la composición inventiva es una mezcla del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), pero la composición inventiva también puede abarcar una combinación de uno o más artículos que contienen el compuesto de fórmula (I) y uno o más artículos que contienen el compuesto de fórmula (II), o una combinación de uno o más artículos que contienen el compuesto de fórmula (I) con uno o más artículos que contienen el compuesto de fórmula (II), por ejemplo, una mezcla aproximadamente 1:1 del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II).

Además, la 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida contenida en la composición de la presente invención tiene que estar presente en el intervalo global de proporciones del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico del compuesto de fórmula (I), requerido en la presente invención. En otras palabras, va contra la esencia de la presente invención teóricamente separar una composición que contiene cantidades iguales del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) en un componente que contiene un exceso del compuesto de fórmula (I) y otro componente que contiene un exceso del compuesto de fórmula (II). Por tanto, en cualquier forma física que esté la composición de la presente invención, la composición como un todo tiene que cumplir los requisitos respecto al intervalo de proporciones del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico del compuesto de fórmula (I), de la presente invención. Se debe entender que las proporciones del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico del compuesto de fórmula (I), se basan en un número ^{estadísticamente significativo de moléculas de} 2^-(2^{-oxopirrolidin-}1^{-il)butanamida, que típicamente supera} 1000 moléculas. En la presente invención, las cantidades relativas del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) se expresan o bien en términos de la proporción del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) o en términos del exceso enantiomérico del compuesto de fórmula (I).

Se debe entender que la “proporción” del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) como se usa en el presente documento se refiere a la proporción en peso del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), a menos que explícitamente se indique otra cosa. Si se usan solvatos del compuesto de fórmula (I) y/o el compuesto de fórmula (II), el solvente se tiene, por tanto, que ignorar en este cálculo. En otras palabras, la “proporción del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II)” se calcula como sigue:

Como saben el experto en la materia, la proporción de compuestos que se diferencian solo en quiralidad, tal como en el caso del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), se puede determinar de un número de maneras conocidas en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, cromatografía usando un soporte quiral, medida polarimétrica de la rotación de luz polarizada, espectroscopia de resonancia magnética nuclear usando reactivos de desplazamiento quiral, o derivatización de un compuesto usando un compuesto quiral tal como ácido de Mosher seguido por cromatografía o espectroscopía de resonancia magnética nuclear. Los enantiómeros se pueden aislar además de mezclas por métodos que conocen los expertos en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y cristalización fraccional directa del racemato, por técnicas de cocristalización quiral, que explotan la formación de interacciones de enlaces de hidrógeno específicos presente en cocristales (véase, Springuel GR et al., 2012; y patente en EE UU 6.570.036). Los compañeros de cocristalización útiles incluyen enantiómeros del ácido mandélico, ácido málico, ácido tartárico y sus derivados; o se pueden preparar enantiómeros por síntesis asimétrica (véase, por ejemplo, Eliel y Wilen, 1994).

La proporción del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) (que también se puede denominar la pureza quiral) de la composición inventiva tal como la muestra no racémica también se puede expresar en términos de su exceso enantiomérico (ee), típica y preferiblemente determinado por HPLC quiral (véanse los ejemplos para detalles), y calcular mediante la ecuación:

en donde A^s es el área del pico del compuesto de fórmula (I), en el cromatograma de HPLC de la solución de muestra y A^r es el área del pico del compuesto de fórmula (II), en el cromatograma de HPLC de la solución de muestra.

A este respecto, se indica que, aunque “pureza” quiral se menciona anteriormente, la esencia de la presente invención no es alcanzar una alta pureza quiral del compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II). En su lugar, la esencia de la presente invención es que un cierto intervalo de proporciones entre el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) produce un efecto particularmente sinérgico. A diferencia de casos donde solamente se va a mejorar la pureza de un compuesto, es decir, donde el objetivo es conocido, es decir, se va a obtener un compuesto específico en una pureza de idealmente el 100%, la presente invención se basa en una proporción previamente desconocida de dos compuestos, es decir, del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II).

El término “farmacéuticamente aceptable” indica que el compuesto o composición, típica y preferiblemente los solvatos, cocristales o soporte, deben ser compatibles química o toxicológicamente con el/los otro(s) ingrediente(s), típica y preferiblemente con la composición inventiva, cuando se usa típica y preferiblemente en una formulación o cuando se usa típica y preferiblemente para tratar el animal, preferiblemente el ser humano, con la misma. Preferiblemente, el término “farmacéuticamente aceptable” indica que el compuesto o composición, típica y preferiblemente los solvatos, cocristales o soporte, deben ser compatibles química o toxicológicamente con el/los otro(s) ingrediente(s), típica y preferiblemente con la composición inventiva, cuando se usa típica y preferiblemente en una formulación o cuando se usa típica y preferiblemente para tratar el animal, preferiblemente el ser humano, con la misma. Se indica que las composiciones farmacéuticas se pueden formular por técnicas que conocen los expertos en la materia tal como las técnicas publicadas en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22a edición.

Un “solvato” se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y o bien el enantiómero (S) de fórmula (I) o el enantiómero (R) de fórmula (II). Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término “hidrato” se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.

Un “cocristal” se refiere a una estructura cristalina que contiene al menos dos compuestos diferentes que son sólidos en su forma pura en condiciones ambiente. Los al menos dos compuestos diferentes pueden incluir el compuesto de fórmula (I) y/o el compuesto de fórmula (II) y/o cualquier componente adicional de la composición o excipientes de la composición farmacéutica. Los cocristales están hechos de especies moleculares neutras, y todas las especies permanecen neutras después de la cristalización; además, típica y preferiblemente, son materiales de fase homogénea cristalina donde dos o más compuestos elementales están presentes en una proporción estequiométrica definida. Véase para los mismos Wang Y y Chen A, 2013; y Springuel GR et al., 2012; y patente en EE UU 6.570.036. Se debe entender que los compuestos de fórmula (I) y/o los compuestos de fórmula (II) pueden estar en forma de cualquier polimorfo. Se describen una variedad de cocristales y técnicas para preparar tales cocristales en RSC Drug Discovery, Pharmaceutical Salts and Co-crystals, publicado en 2012 por la Royal Society of Chemistry y editada por Johan Wouters y Luc Quere, en particular en los capítulos 15 y 16. Los ejemplos preferidos de los formadores de cocristales son los divulgados en la tabla 16.1 de esta referencia. Cocristales incluso más preferidos incluyen cocristales de ahidroxiácidos, a-cetoácidos y/o a-cetoamidas con los compuestos de fórmula (I) y (II) en las proporciones (R) a (S) divulgadas en el presente documento. Los ejemplos de a-hidroxiácidos incluyen ácido atroláctico, ácido bencílico, ácido 4-cloromándelico, ácido cítrico, ácido 3,4-dihidroximándelico, piruvato de etilo, ácido galacturónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, ácido glicólico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 2-hidroxipentanoico, ácido 2-hidroxihexanoico, ácido 2-hidroxiheptanoico, ácido 2-hidroxiactanoico, ácido 2-hidroxinonanoico, ácido 2-hidroxidecanoico, ácido 2-hidroxiundecanoico, ácido 4-hidroximandélico, ácido 3-hidroxi-4-metoximandélico, ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico, ácido a-hidroxiaraquidónico, ácido a-hidroxibutírico, ácido ahidroxiisobutírico, ácido a-hidroxilaurico, ácido a-hidroximirístico, ácido a-hidroxipalmítico, ácido a-hidroxiesteárico, ácido 3-(2'-hidroxifenil)láctico, ácido 3-(4'-hidroxifenil)láctico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metilláctico, piruvato de metilo, ácido múcico, ácido a-fenilacético, ácido a-fenilpirúvico, ácido pirúvico, ácido sacárico, ácido tartárico y ácido tartrónico. Los ejemplos de a-cetoácidos incluyen ácido 2-cetoetanoico (ácido glioxílico), 2-cetoetanoato de metilo, ácido 2-cetopropanoico (ácido pirúvico), 2-cetopropanoato de metilo (piruvato de metilo), 2-cetopropanoato de etilo (piruvato de etilo), 2-cetopropanoato de propilo (piruvato de propilo), ácido 2-fenil-2-cetoetanoico (ácido benzoilfórmico), 2-fenil-2-cetoetanoato de metilo (benzoilformiato de metilo), 2-fenil-2-cetoetanoato de etilo (benzoilformiato de etilo), ácido 3-fenil-2-cetopropanoico (ácido fenilpirúvico), 3-fenil-2-cetopropanoato de metilo (fenilpiruvato de metilo), 3-fenil-2-cetopropanoato de etilo (fenilpiruvato de etilo), ácido 2-cetobutanoico, ácido 2-cetopentanoico, ácido 2-cetohexanoico, ácido 2-cetoheptanoico, ácido 2-cetooctanoico, ácido 2-cetododecanoico y 2-cetooctanoato de metilo. Los ejemplos de a-cetoamidas incluye cualquier compuesto obtenible haciendo reaccionar cualquiera de los ejemplos anteriores de a-cetoácidos con aminas primarias o secundarias.

En un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II)

y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde el exceso enantiomérico (ee) de dicho compuesto de fórmula (I) es igual a o mayor del 50% y menor que o igual al 67%.

Típicamente, las composiciones no solvatadas o no cocristalizadas son preferidas. Más preferidas son las composiciones no solvatadas y no cocristalizadas.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la composición de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.

En de nuevo un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para uso como un medicamento.

En de nuevo un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento o prevención de trastornos convulsivos. Una amplia variedad de síntomas neurológicos y psiquiátricos pueden tener, como su etiología, convulsiones o fenómenos neurológicos de tipo convulsión relacionados. En términos simples, una convulsión o un fenómeno neurológico de tipo convulsión relacionado es un único suceso clínico discreto causado por una excesiva descarga eléctrica de una colección de neuronas o un grupo susceptible a convulsiones de neuronas a través de un proceso denominado “ ictogénesis”. Como tal, las convulsiones ictogénicas pueden ser solamente el síntoma de una enfermedad. Sin embargo, la epilepsia y otros trastornos convulsivos análogos son enfermedades dinámicas y con frecuencia progresivas, con un proceso de maduración caracterizado por una secuencia compleja y mal entendida de transformaciones patológicas.

El uso de los compuestos y composiciones de la presente invención se contempla además para una enfermedad o trastorno psiquiátrico típica y preferiblemente seleccionado de depresión y depresión resistente a tratamiento, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del espectro autista, esquizofrenia, y ansiedad; trastornos de sensibilidad central agudo y crónico tal como síntomas de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y alodinia fría, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, migraña, y cefalea en racimos; y trastornos de motoneuronas tal como atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, distonía de Parkinson y distonía de Huntington. Se muestran ejemplos adicionales de enfermedades o trastornos psiquiátricos en los siguientes ejemplos. Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden, por tanto, usar:

a) para la prevención o el tratamiento de síntomas positivos de neuropatía periférica, incluyendo sensibilidad al frío, hormigueo, quemazón, o sensaciones de dolor, tal como las asociadas con quimioterapia, terapia antiblástica, infección vírica y tratamiento vírico, neuralgia posherpética, osteonecrosis, neuralgia trigeminal, o neuropatía periférica diabética, para incluir alodinia primaria, alodinia secundaria u otros dolores o malestares asociados con la sensibilización de la médula espinal o estructuras cerebrales superiores o rutas neuronales;

b) para la prevención o el tratamiento de dolor, incluyendo dolor de huesos y articulaciones, dolor de osteonecrosis, dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor dismenorreico, dolor canceroso, dolor miofascial, dolor quirúrgico, dolor perioperatorio, y síndromes de dolor posquirúrgico tal como síndrome posmastectomía, síndrome postoracotomía, o dolor de muñón, así como dolor asociado con angina, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor pélvico crónico, lumbalgia crónica;

c) para la prevención o el tratamiento de dolor inflamatorio, tal como artrosis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, tenosinovitis y gota;

d) para la prevención o el tratamiento de dolor neuropático, tal como dolor inducido por quimioterapia, dolor por lesión postraumática, dolor de aplastamiento, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, dolor resultante de lesión medular, lumbago, compresión o atrapamiento de nervio, dolor sacro, neuralgia trigeminal, migraña y cefalea de migraña, neuralgia posherpética, dolor de miembro fantasma, dolor posherpético, neuropatía diabética, síndrome de dolor central causado por una lesión a cualquier nivel del sistema nervioso periférico; e) para la prevención o el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los ejemplos de trastornos neuropsiquiátricos incluyen esquizofrenia, psicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno por drogadicción, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica o esquizofrenia indiferenciada, trastorno psicótico inducido por drogas, trastornos por drogadicción y comportamientos adictivos;

f) obesidad u otros trastornos alimentarios asociados con excesiva ingesta de alimentos, bulimia nerviosa; g) deficiencias cerebrales posteriores a ictus, edema cerebral, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, enfermedades neurodegenerativas, cirugía de derivación cardiaca e injerto, hipoxia perinatal, paro cardiaco, y daño cerebral hipoglucémico;

h) trastornos del sueño, tal como insomnio, narcolepsia, o trastorno de las piernas inquietas;

i) trastornos de ansiedad, tal como trastorno afectivo, ataques de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por drogas;

j) trastornos del estado de ánimo, tal como depresión, anhedonia, depresión unipolar, trastorno bipolar, depresión psicótica;

k) drogadicción, drogodependencia, tolerancia, dependencia o abstinencia de drogas incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos;

l) función cognitiva deteriorada, tal como declive cognitivo senil o trastornos cognitivos tal como diferentes tipos de demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs, quimioterapia, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o drogadicción; m) enfermedad de Parkinson incluyendo parkinsonismo inducido por fármacos, o parkinsonismo posencefalítico; n) trastornos por déficit de atención, tal como trastorno de déficit de atención por hiperactividad (TDAH), trastorno obsesivo-compulsivo, fobia, síndrome de estrés postraumático, autismo u trastornos del espectro autista, trastorno de control impulsivo;

o) acúfenos, presbiacusia;

p) para aumentar el aprendizaje y la memoria;

q) para la prevención o para el tratamiento de trastornos de motoneuronas heredados o esporádicos. Los ejemplos de los mismos incluyen esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, ataxia de Friedrich, síndrome del cromosoma X frágil;

r) para la prevención o para el tratamiento de trastornos de movimiento. Los ejemplos de los mismos incluyen distonía, corea, incluyendo corea de Huntington, distonía relacionada con Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, calcificación de ganglios basales;

s) para acinesias tal como síndromes acinéticos rígidos,

t) para discinesias tal como parkinsonismo inducido por medicación tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación, incluyendo temblor en reposo, temblor postural y temblor de intención, corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclono generalizado o focal, tics (incluyendo tics sencillos, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxística, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, distonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritor distónico y distonía hemipléjica), espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular incluyendo temblores;

u) y para incontinencia urinaria, atrofia de sistemas múltiples, esclerosis tuberosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, retinopatía isquémica, retinopatía diabética, glaucoma, espasticidad, mioclono, y discinesias asociadas al síndrome de Tourette.

Además, las composiciones de la presente invención también se pueden usar para aumentar el aprendizaje y la memoria en sujetos sanos, por ejemplo, en forma de un uso no terapéutico.

Es además preferido que la composición o la composición farmacéutica se administre en asociación con al menos un fármaco anticonvulsivo, en donde dicha administración asociada de dicha composición o dicha composición farmacéutica con dicho al menos un fármaco anticonvulsivo es concurrente, simultanea, secuencial o separada.

Los ejemplos no limitantes de tales fármacos anticonvulsivos se seleccionan del grupo que consiste en eslicarbazepina, lacosamida, rufinamida, pregabalina, estiripentol, oxcarbazepina, tiagabina, fosfenitoína, topiramato, gabapentina, felbamato, lamotrigina, zonisamida y vigabatrina.

La composición o la composición farmacéutica preferiblemente se usa con al menos un fármaco anticonvulsivo, en donde preferiblemente dicho fármaco anticonvulsivo se seleccionada de eslicarbazepina, lacosamida, rufinamida, pregabalina, estiripentol, oxcarbazepina, tiagabina, fosfenitoína, topiramato, gabapentina, felbamato, lamotrigina, zonisamida y vigabatrina.

Dicha enfermedad o trastorno es preferiblemente convulsión. La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente o sujeto y otros factores normalmente considerados por el médico, cuando determina la pauta individual y nivel de dosis para un paciente o sujeto particular.

La composición o composición farmacéutica de la invención se puede administrar a través de cualquier ruta, incluyendo administración oral, intramuscular, subcutánea, tópica, transdérmica, intranasal, intravenosa, sublingual o intrarrectal. Típica y preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención se administra en una única unidad posológica una vez al día, dos veces al día o tres veces al día a través de la ruta oral, y lo más preferiblemente una vez al día o dos veces al día. En la forma de realización más preferida, la composición o composición farmacéutica de la invención se administra dos veces al día.

Típica y preferiblemente, la dosis oral de la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva está entre 10 mg y 3000 mg por administración, más preferiblemente entre 20 mg a 2000 mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre 50 mg y 1000 mg por administración. Típica y preferiblemente, dicha composición o dicha composición farmacéutica se administra por vía oral dos veces al día en una dosis de entre 10 mg y 3000 mg por ^{administración, más preferiblemente entre} 20 ^{mg a} 2000 ^{mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre} 50 mg y 1000 mg por administración.

La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mezclando excipientes, vehículos, adyuvantes, aditivos, tensioactivos, desecantes o diluyentes adecuadamente seleccionados y farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia, y se puede adaptar adecuadamente para la administración oral, parenteral o tópica. Típica y preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención se administra en forma de un comprimido, cápsula, bolsitas, polvo, gránulo, pella, solución oral o parenteral, suspensión, supositorio, pomada, crema, loción, gel, pasta y/o puede contener liposomas, micelas y/o microesferas.

El soporte farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica de la invención es sin limitación cualquier excipiente, vehículo, adyuvante, aditivo, tensioactivo, desecante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los soportes farmacéuticamente aceptables adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao. Los soportes farmacéuticamente aceptables de la invención pueden ser sólidos, semisólidos o líquidos.

Los comprimidos, cápsulas o bolsitas para la administración oral habitualmente se suministran en unidades posológicas y pueden contener excipientes convencionales, tales como aglutinantes, rellenos, diluyente, agentes de compresión, lubricantes, detergentes, disgregantes, colorantes, sabores y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica. Los rellenos adecuados incluyen o son preferiblemente celulosa, manitol, lactosa y agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen o son preferiblemente almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tal como glicolato sódico de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen o son preferiblemente, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados incluyen o son preferiblemente lauril sulfato de sodio. Estas composiciones orales sólidas se pueden preparar con métodos de mezclado, relleno o compresión convencionales. Las operaciones de mezclado se pueden repetir para dispersar el principio activo en composiciones que contienen grandes cantidades de rellenos. Estas operaciones son convencionales.

Las composiciones líquidas orales se pueden proporcionar en forma de, por ejemplo, soluciones acuosas, emulsiones, jarabes o elixires o en la forma de un producto seco que se va a reconstituir con agua o con un soporte líquido adecuado en el momento de uso. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tal como, agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato sorbitano, o goma arábiga; soportes no acuosos (que pueden incluir aceite comestible), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleaginosos, tal como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea, sabores o colorantes convencionales. Las formulaciones orales también pueden incluir o se pueden formular como formulaciones convencionales, tal como comprimidos o gránulos. Para la administración parenteral, se pueden preparar unidades posológicas líquidas que contienen la composición inventiva y un soporte estéril.

Las formulaciones orales pueden opcionalmente además incluir componentes que enmascaran el sabor para optimizar la percepción de sabor de la formulación oral. Los ejemplos de tales componentes que enmascaran el sabor pueden ser saborizantes basados en cítricos, regaliz, menta, uva, grosella negra o eucalipto, conocidos para los expertos en la materia.

Las soluciones parenterales normalmente se preparan disolviendo el compuesto en un soporte y esterilizando por filtración, antes de llenar viales o ampollas adecuados y sellar.

Se pueden añadir adyuvantes, tal como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes a la composición farmacéutica. Con el fin de aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenar el vial y eliminar el agua al vacío. Se puede incluir ventajosamente un tensioactivo o humectante en la composición farmacéutica con el fin de facilitar la distribución uniforme de la composición inventiva.

Las formulaciones tópicas incluyen o son preferiblemente pomadas, cremas, lociones, geles, gomas, soluciones, pastas o pueden contener liposomas, micelas o microesferas.

Los sujetos que van a ser tratados por la composición o composición farmacéutica de la invención son seres humanos y animales. Los animales preferidos son animales domésticos y de granja, incluyendo, pero no limitados a, cobaya, conejo, caballo, burro, camello, vaca, oveja, cabra, cerdo, gato, perro y loro. Los sujetos más preferidos son mamíferos, de nuevo más preferiblemente seres humanos.

No abarcado por la invención es un artículo manufacturado que comprende la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención, un envase o embalaje y una descripción escrita e instrucción de administración tal como un prospecto de envase.

Se prevé además que las composiciones del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (II) con racetamos tal como aniracetam, brivaracetam, cebaracetam, coluracetam, dimiracetam, doliracetam, dupracetam, fasoracetam, imuracetam, metilfenilpiracetam, nebracetam, nefiracetam, omberacetam (Noopept), oxiracetam, fenilpiracetam, fenilpiracetam hidracida, piracetam, pramiracetam, rolipram, rolziracetam y/o seletracetam también se puedan usar para preparar mezclas sinérgicas y composiciones, en particular si la proporción del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (II), y el racetamo, o un enantiómero del otro racetamo, se eligen dentro de los intervalos divulgados en el presente documento para las mezclas del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II).

Se prevé además que las composiciones del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (II) con otros compuestos, tal como los divulgados en los documentos US 7.544.705 o US 8.334.286, también se puedan usar para preparar mezclas sinérgicas y composiciones, en particular si la proporción del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (II), y el compuesto de tipo dimiracetam o un enantiómero del compuesto de tipo dimiracetam, se eligen dentro de los intervalos divulgados en el presente documento para las mezclas del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II).

Las referencias no de patente citadas en el presente documento se abrevian por el primer autor acompañado por el año de publicación. Las citas completas se enumeran a continuación.

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Ejemplos

Los ejemplos de la presente invención son simplemente para fines ilustrativos y no limitantes. Las muestras de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida racémica, así como de los enantiómeros individuales de las fórmulas (I) y (II) se pueden sintetizar usando materiales de partida comercialmente disponibles, tal como comprados de Sigma-Aldrich. Estos suministros comerciales se pueden usar como se reciben del suministrador sin purificación adicional, usando métodos y técnicas de síntesis preparativa bien conocidas para los expertos en la materia.

Ejemplo 1: Síntesis de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida

Se prepararon (R)-, (S)- y mezcla racémica de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida según los métodos descritos en el documento EP 0165919 y en el documento US 6.784.197. El exceso enantiomérico de los derivados (R) y (S), cuando se usaron por separado para preparar la composición de la presente invención, era igual a o mayor del 96% para cada enantiómero.

Para alcanzar el exceso enantiomérico deseado de igual a o mayor del 20% ee (exceso de (S)) y menor que o igual al 50% ee (exceso de (S)), así como otras composiciones específicas deseadas según la presente invención, se pueden aplicar varios métodos que conoce el experto en la materia. Por ejemplo, dichas composiciones se prepararon o bien mezclando los enantiómeros individuales o mezclando el racemato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida con las respectivas cantidades del enantiómero (S). Además, empezando de una 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida racémica, parte o todo del enantiómero (R) se puede eliminar por cromatografía en columna quiral preparativa.

Ejemplo 2: Modelo de ratón de convulsiones inducidas por pentilentetrazol

Mediante este experimento, se evaluó la relación de dosis y respuesta del efecto protector de levetiracetam en el modelo de ratón publicado ((Gower et al. (Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203)) de convulsiones tónicas y clónicas activadas por inyecciones de pentilentetrazol (PTZ) una vez al día. Además, el efecto protector de levetiracetam se comparó con el mostrado por etiracetam racémico o por dos mezclas de levetiracetam y etiracetam, a una dosis fijada. Las dos mezclas ensayadas se diferenciaban en la proporción del enantiómero R de etiracetam en la mezcla (es decir, R a S-etiracetam 1 a 3, y R a S-etiracetam 1 a 5).

Animales

Se usaron ratones CD1 machos adultos (Envigo, Italia 20-25 g de peso al llegar). Las jaulas se llevaron a la sala experimental el día antes del experimento, para fines de aclimatación. Cada grupo de tratamiento consistía en 15 ratones. Los ratones se alimentaron con una dieta estándar de laboratorio. Alimento y agua estaban libremente disponibles. La temperatura ambiente y humedad relativa se mantuvieron constantemente a 22 ± 2°C y 55 ± 15%, respectivamente, y se mantuvieron ciclos de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.

Fármacos

Levetiracetam (lote P102-14050 suministrado por Astatech), etiracetam (suministrado por Shaanxi Swiden Biotech Co., Ltd, número de catálogo E932970) o mezclas de 1 parte de levetiracetam y 1 parte de etiracetam (R a S-etiracetam 1 a 3), o 1 parte de levetiracetam y 0,5 partes de etiracetam (R a S-etiracetam 1 a 5), se disolvieron en solución de carboximetilcelulosa (CMC) al 1% a una potencia de formulación de 55 mg/ml y se administró por vía oral una vez al día. Los compuestos se administraron cada día, desde el día 1 al día 11,60 min antes de PTZ (55 mg/kg i.p.). PTZ se disolvió en solución salina; después de la inyección i.p., las convulsiones se desarrollaron en ratones tratados con vehículo en aproximadamente 20 minutos.

Prueba de activación propagada inducida por PTZ

La prueba se realizó según Gower et al. (Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203). Se administró a grupos separados de ratones machos por vía oral una vez al día durante 11 días consecutivos levetiracetam (10, 30 o 60 mg/kg, v.o.); etiracetam (30 mg/kg v.o.); o R a S-etiracetam 1 a 3 (30 mg/kg v.o.); o R a S-etiracetam 1 a 5 (30 mg/kg v.o.); o vehículo oral, 60 min antes de la administración de PTZ (pentilentetrazol, 55,0 mg/kg i.p.). Inmediatamente después de la inyección de PTZ, los ratones se colocaron en jaulas individuales y se observaron para convulsiones tónicas y clónicas.

Análisis estadístico

Se usó una prueba de chi cuadrado para verificar la significancia entre dos medias de resultados de comportamiento. Los datos se analizaron por el Programa Estadístico de Ciencias Sociales. Los valores P < 0,05 se consideraron significativos (enlace https://www. socscistatistics. com/tests/chisquare/default2.aspx).

Los resultados se resumen en las siguientes tablas 1 y 2:

Tabla 1 : Curva de dosis y respuesta de levetiracetam en el desarrollo de activación propagada inducida por PTZ en ratones. Se dosificaron grupos de 15 ratones una vez al día con vehículo o con levetiracetam (10-30-60 mg/kg v.o.) 60 min antes de administrar PTZ (55 mg/kg i.p.). Cada valor es el porcentaje de ratones por grupo con convulsiones clónicas. #P < 0,05 frente a ratones tratados con PTZ.

Tabla 2 : Efecto de levetiracetam en comparación con etiracetam y dos mezclas de levetiracetam y etiracetam (respectivamente 1 parte y 1 parte y 1 parte y 0,5 partes) en el desarrollo de activación propagada inducida por PTZ en ratones. Se dosificaron grupos de 15 ratones una vez al día con vehículo o con el compuesto de prueba 60 min antes de administrar PTZ (55 mg/kg i.p.). Cada valor es el porcentaje de ratones por grupo con convulsiones clónicas. * P < 0,05 frente a ratones tratados levetiracetam.

Las inyecciones diarias individuales de PTZ (55 mg/kg i.p.) produjeron un aumento progresivo en la proporción de ratones tratados con vehículo control con convulsiones tónicas o clónicas, aumentando desde menos del 25% el día 1 hasta el 100% el día 11 (Tabla 1). El pretratamiento con levetiracetam (10, 30 o 60 mg/kg v.o.) produjo una reducción dependiente de la dosis de este fenómeno. Una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de ratones que muestran convulsiones, comparado con el grupo de tratamiento con el vehículo, se alcanza solo a la dosis de 60 mg/kg v.o. desde el día octavo al undécimo de tratamiento (Tabla 1). La intensidad del efecto de levetiracetam fue tal ^{que después de 60 mg/kg v.o. la incidencia de convulsión clónica no superó el} 20^{% en los primeros} 6 ^{días y alcanzó} un valor máximo del 40% después de 11 días de activación propagada. A la menor dosis ensayada de levetiracetam (10 mg/kg v.o.), al final del tratamiento, todos los ratones mostraron convulsiones tónicas o clónicas; a la dosis de 30 mg/kg v.o. se observó una reducción intermedia del efecto (Tabla 1).

En una secuencia experimental posterior, el efecto antiepiléptico de levetiracetam a 30 mg/kg v.o. se comparó con el ^{del etiracetam racémico (30 mg/kg v.o.) y la mezcla de etiracetam R a S} 1 ^{a 3 y la mezcla de etiracetam S a R} 1 ^{a 5} (Tabla 2). R- a S-etiracetam 1 a 3 30 mg/kg v.o. fue más eficaz que levetiracetam: la proporción de ratones que muestran convulsiones tónicas/clónicas fue menor que la del grupo de levetiracetam, y este efecto era ^{estadísticamente significativo empezando desde el día} 8 ^{hasta el día 11. Con R- a S-etiracetam 1 a 5, la proporción} de ratones que muestran convulsiones tónicas o clónicas el día 11 fue el 67% (tabla 2) y numéricamente menor que el del grupo tratado con levetiracetam.

Conclusión

El modelo de convulsión en ratón activada por PTZ muestra un efecto que responde a la dosis de levetiracetam oral, que es consistente con los datos previamente publicados. Cuando se compara a 30 mg/kg v.o., levetiracetam era moderadamente eficaz, y etiracetam racémico a 30 mg/kg v.o. era ineficaz. Notablemente, las mezclas de R- a S etiracetam 1 a 3 y R- a S-etiracetam 1 a 5 eran más eficaces que levetiracetam mismo; esta diferencia alcanzó significancia estadística de levetiracetam como muy tarde en los días 8 a 11 para la mezcla de R- a S-etiracetam 1 a 3.

Ejemplo 3: Efecto de las composiciones novedosas en un modelo de convulsiones

Los efectos anticonvulsivos de las composiciones novedosas incidentes se evalúan en el modelo de activación propagada de epilepsia del lóbulo temporal como se describe en Loscher W et al., J. Pharm. Exp. Ther., 284:474-479, 1998.

Implantación de electrodo. Para los experimentos de activación propagada, las ratas se anestesiaron con hidrato de cloral (360 mg/kg i.p.) y recibieron implantación estereotáxica, según los métodos de cirugía descritos en el atlas de Paxinos y Watson (1986), de un electrodo bipolar en la amígdala basolateral derecha. Las coordenadas para la implantación del electrodo son AP -2,2, L -4,8, V -8,5. Todas las coordenadas se miden desde el bregma. Los tornillos del cráneo sirven como el electrodo de referencia indiferente. El montaje del electrodo se une al cráneo por cemento acrílico dental.

Experimentos en desarrollo de activación propagada. Se implantó a cuatro grupos de ocho ratas cada uno electrodos de activación propagada como se ha descrito anteriormente. Dos semanas después de la implantación, la susceptibilidad eléctrica inicial (preactivación) de la región estimulada (ADT) se determina en cada rata usando un procedimiento escalonado ascendente. La intensidad de corriente inicial es 10 pA, y la intensidad de corriente se aumenta en etapas de aproximadamente el 20% de la corriente previa a intervalos de 1 min hasta que se provoca una posdescarga de al menos 3 segundos de duración. A la mañana del día siguiente, se empieza el tratamiento crónico, y los animales se estimulan con una corriente supraumbral de 500 pA 1 hora después de cada inyección i.p. del compuesto de prueba. El grupo I recibe inyecciones i.p. de vehículo (solución salina), el grupo II inyecciones i.p. de levetiracetam 13 mg/kg, el grupo III inyecciones i.p. de levetiracetam 27 mg/kg, y el grupo IV inyecciones i.p. de levetiracetam 54 mg/kg. Vehículo o fármaco se inyectan a diario 5 días a la semana (excepto los fines de semana). Después de 21 inyecciones, se terminan el tratamiento y las estimulaciones de la amígdala. Después de un periodo de lavado de 5 días, se llevan a cabo estimulaciones adicionales de la amígdala con 500 pA hasta que todos los animales muestran 10 convulsiones de fase 5. Se registran la gravedad de las convulsiones, la duración de las convulsiones y la duración de la posdescarga después de cada estimulación, como sigue. La gravedad de las convulsiones se clasifica según Racine (1972): 1, inmovilidad, cierre de ojos, sacudida de las vibrisas, husmear, clono facial; 2, cabeceo asociado con clono facial más grave; 3, clono de una de las extremidades anteriores; 4, encabritarse, con frecuencia acompañado por clono de las extremidades anteriores bilateral; 5, encabritarse con pérdida del equilibrio y caída acompañado por convulsiones clónicas generalizadas. La duración de las convulsiones es la duración de las convulsiones límbicas (fase 1-2) y/o motoras (fase 3-5); la actividad convulsiva límbica (inmovilidad asociada con posdescargas de baja amplitud y clono facial ocasional o cabeceo) que con frecuencia se produce después de la terminación de las convulsiones motoras no se incluye en la duración de las convulsiones. La duración de la posdescarga es la duración total de las descargas del encefalograma de la amígdala con una amplitud de al menos dos veces la amplitud del registro preestímulo y una frecuencia mayor de 1/segundo.

Una vez a la semana se determina la última convulsión de estado 5, la ADT tras activación propagada en cada grupo como se ha descrito anteriormente para la ADT preactivación.

Basado en los resultados de los experimentos de los ejemplos 1 y 2, será posible ver que los efectos de las proporciones reivindicadas de enantiómeros S:R de 2-(2-oxipirrolidin-1-il)butanamida producen eficacia anticonvulsiva aumentada, cuando se compara con el racemato de 2-(2-oxipirrolidin-1-il)butanamida o a cualquiera de los enantiómeros individuales de 2-(2-oxipirrolidin-1-il)butanamida.

Todas las patentes, publicaciones y resúmenes citados anteriormente se incorporan en el presente documento mediante referencia en sus totalidades. Varias formas de realización de la invención se han descrito en cumplimiento de los varios objetivos de la invención. Se debe reconocer que estas formas de realización son meramente ilustrativas de los principios de la presente invención. Numerosas modificaciones y adaptaciones de las mismas serán enseguida aparentes para los expertos en la materia sin separarse del espíritu y ámbito de la presente invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II),

   

   y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

   en donde el exceso enantiomérico (ee) de dicho compuesto de fórmula (I) es igual a o mayor del 50% y menor que o igual al 67%.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde

   el compuesto de fórmula (I) y/o los solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables del mismo y el compuesto de fórmula (II) y/o los solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables del mismo se embalan por separado.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una mezcla no racémica de 2-(2-oxipirrolidin-1-il)butanamida y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde la mezcla no racémica comprende el compuesto de fórmula (I) respecto al compuesto de fórmula (II) en un exceso enantiomérico (ee) del compuesto de fórmula (I) de igual a o mayor del 50% y menor que o igual al 67%.
4. 4. Una composición farmacéutica que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un soporte farmacéuticamente aceptable.
5. 5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso como un medicamento.
6. 6. La composición o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 5 en tratar y/o prevenir una enfermedad, lesión o trastorno, en donde la enfermedad, lesión o trastorno se selecciona de trastornos convulsivos.
7. 7. La composición para uso o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 6, en donde la composición o la composición farmacéutica se va a administrar por vía oral dos veces al día en una dosis de entre 10 mg y 3000 mg por administración, más preferiblemente entre 20 mg a 2000 mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre 50 mg y 1000 mg por administración.
8. 8. Un método para preparar una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende combinar

   un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula (II), o

   un compuesto de fórmula (I), y un racemato de un compuesto de fórmula (I) y (II).
9. 9. Uso de un compuesto de fórmula (I) y/o un compuesto de fórmula (II) y/o un racemato de un compuesto de fórmula (I) y (II) en la preparación de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4.