CN113164767A - 包含非外消旋比例的(r)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和(s)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的协同组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一定比例存在的2‑(2‑氧代‑1‑吡咯烷基)丁酰胺的对映体及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体的组合物，一种包含所述组合物的药物组合物，其作为药物的用途以及本发明的组合物或药物组合物在治疗和/或预防疾病或病症中的用途，所述疾病或病症通常且优选地选自癫痫发作相关病症，外周感觉神经病变、优选外周神经性疼痛、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。

Description

包含非外消旋比例的(R)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和 (S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的协同组合物

技术领域

本发明涉及包含按一定比例存在的(R)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺及其药学上可接受的溶剂化物或共结晶的组合物和试剂盒，包含所述组合物的药物组合物，它们作为药物的用途以及本发明的组合物或药物组合物或试剂盒在治疗和/或预防中枢神经系统疾病或病症中的用途，所述中枢神经系统疾病典型地且优选地选自癫痫发作相关病症，更优选地，所述疾病是癫痫。

背景技术

谷氨酸是一种广泛存在于大脑中的兴奋性神经递质。1950年代首次发现了其作为兴奋性信使的作用，当时有人观察到静脉注射谷氨酸会引起惊厥。然而，整个谷氨酸能的神经递质系统(包括生物合成和分解代谢的酶、细胞摄取机制、细胞内储存和释放系统及其细胞表面离子通道和G蛋白偶联受体)的检测，直到合适的药理学工具在1970年代和1980年代首次被鉴定出来时才得以进行。正是在1990年代，新出现的分子生物学工具为谷氨酸能离子通道、受体、转运蛋白等的分子鉴定和分类提供了手段。

由兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸门控并且还对外源化合物N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)有反应的膜结合离子通道控制着二价和单价阳离子流进入突触前和突触后神经细胞(见Foster等，Nature 1987，329：395-396；Mayer等，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。它们在分子、电生理学和药理学上不同于谷氨酸门控的阳离子传导离子通道，后者对外源性药物红藻氨酸或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)有反应；并且它们同样不同于谷氨酸门控的G蛋白偶联受体家族(所谓的代谢型谷氨酸受体)。

NMDA偏好的谷氨酸门控离子通道具有异源四聚体结构基础：分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因之一编码的两个强制性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚单元。一个或两个GluN2亚单元可能潜在地被GluN3A或GluN3B亚单元取代。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，并且存在4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚单元。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚单元上，而谷氨酸结合位点存在于GluN2亚单元上(Paoletti P等，NatRev Neurosci.2013；14(6)：383-400)。

调节NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神病症，包括但不限于双相情感障碍(Martucci L等，Schizophrenia Res，2006；84(2-3)：214-21)、重度抑郁症(Li N等，Biol Psychiatry.2011；69(8)：754-61)、治疗耐受性抑郁症(PreskornSH等，JClinPsychopharmacol.2008；28(6)：631-7)和其他情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等，Neuroreport.1999；10(3)：461-5)、产前和产后抑郁症(Weickert CS等，MolecularPsychiatry(2013)18，1185-1192)、季节性情感障碍等；阿尔茨海默病(Hanson JE等，Neurobiol Dis.2015；74：254-62；Li S等，J Neurosci.2011，31(18)：6627-38)和其他痴呆症(OrgozoJM等，Stroke 2002，33:1834-1839)、帕金森病(Duty S，CNS Drugs.2012；26(12)：1017-32；Steece Collier K等，Exp Neurol.2000；163(1)：239-43；Leaver Kr等，ClinExpPharmacol Physiol.2008；35(11)：1388-94)、亨廷顿舞蹈病(Tang TS等，ProcNatlAcadSciUSA.2005；102(7)：2602-7；Li L等，J Neurophysiol.2004；92(5)：2738-46)、多发性硬化症(Grasselli G等，Br J Pharmacol.2013；168(2)：502-17)、认知障碍(Wang D等，2014，Expert OpinTher Targets 2014；18(10)：1121-30)、头部损伤(BullockMR等，Ann N Y AcadSCI.1999；890:51-8)、脊髓损伤、中风(Yang Y等，J Neurosurg.2003；98(2)：397-403)、癫痫症(Naspolini AP等，Epilepsy Res.2012年6月；100(1-2)：12-9)、运动失调(例如运动障碍)(Morissette M等，MovDisord.2006；21(1)：9-17)、各种神经退行性疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症(Fuller PI等，NeurosciLett.2006；399(1-2)：157-61)或与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、青光眼(Naskar R等，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3)：152-8)、疼痛(如慢性、癌症、术后和神经病理性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009；6(4)：693-702)、糖尿病神经病变、偏头痛(Peeters M等，JPharmacolExpTher.2007；321(2)：564-72)、脑缺血(Yuan H等，Neuron.2015；85(6)：1305-18)、脑炎(Dalmau J.等，Lancet Neurol.2008；7(12)：1091-8.)、自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等，Nature.2012；486(7402)：261-5)、记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等，Nature.1999；401(6748)：63-9)、强迫症(Arnold PD等，Psychiatry Res.2009；172(2)：136-9.)、注意力缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等，Genes Brain Behav.2007；6(5)：444-52)、创伤后应激障碍(PTSD)(Haller J等，BehavPharmacol.2011；22(2)：113-21；Leaderbrand K等，Neurobiol Learn Mem.2014；113:35-40)、耳鸣(GuittonMJ和Dudai Y，Neural Plast.2007；80904；Hu SS等.2016；273(2)：325-332)、睡眠障碍(如嗜睡症或白天过度嗜睡，专利申请WO 2009/058261 A1)、眩晕和眼球震颤(Straube A.等，CurrOpinNeurl.2005；18(1)：11-4；Starck M等，J Neurol.1997年1月；244(1)：9～16)、焦虑症、自身免疫性疾病如神经精神型系统性红斑狼疮(Kowal C等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006；10319854-19859)和成瘾性疾病(如酗酒、吸毒)(NagyJ，2004，Curr Drug Targets CNS NeurolDisord.2004；3(3)：169-79；Shen H等，ProcNatlAcadSci USA.2011；108(48)：19407-12)。

最近的人类临床研究已将NMDA型谷氨酸门控离子通道确定为治疗抑郁症的新靶标(Singh JB等，Biol Psychiatry 2016；80(6)：424-431；PreskomSH等，JClinPsychopharmacol 2008；28(6)：631-7)。这些研究是使用已知的NMDA受体拮抗剂氯胺酮和CP-101606进行的，它们显示了难治性抑郁症患者的抑郁评分得分显著降低。尽管疗效是显著的，但是使用这些NDMA受体拮抗剂的副作用却很麻烦。

调节NMDA的小分子激动剂和拮抗剂化合物已被开发用于潜在的治疗用途。但是，其中许多与非常狭窄的治疗指数和不良副作用有关，包括幻觉，共济失调，不合理的行为和明显的毒性，所有这些都限制了其有效性和/或安全性。此外，50％或更多的抑郁症患者对已知的给药药物没有足够的治疗反应。在大多数情况下，如对抑郁症的药理学治疗的开放标签研究中所述，在观察到有意义的改善之前，需要2周或更长时间的药物治疗(Rush等，Am.J.Psychiatry.2006，163：1905)。

癫痫发作是大脑中不受控制的电活动的单次发生，通常持续的时间跨度短。它可以引起许多体征和症状，如惊厥、思维障碍、意识丧失和/或其他症状。一般情况下，癫痫发作被认为是疾病的一种症状。癫痫症，即通常所述的癫痫，是一种复发性无诱因癫痫发作的慢性疾病，并且是一类癫痫发作病症。在癫痫症中，惊厥通常是指由癫痫和/或毒性剂相关的肌肉的不自主收缩引起的肢体的突然、剧烈的不规则运动。

癫痫发作是一种医学病症，其特征在于脑中不受控制的电活动的发作，从而产生包括两次或更多次癫痫发作的症状。通常依据其潜在的发病原因和患者的脑中受影响区域引起的具体症状区分癫痫相关疾病。

全身性癫痫发作会造成意识丧失。例如患者在大发作(也称为强直-阵挛性伴有肌肉痉挛或痉挛)的过程中，常伴有运动性症状，机体明显的症状表现是肌肉僵硬(强直)、肌肉松弛(失张力)、肌肉引起身体或肢体的零星短暂抽动(肌阵挛)和身体的重复摇晃或抽动(阵挛)。当非运动症状样发作或伴随在全身性发作症状中的癫痫小发作时，患者的表现为呆呆的凝视前方，或有事伴有眨眼，以及对周围意识感知能力的缺乏。

部分或局灶性癫痫发作会导致患者几分钟内没有意识丧失或意识错乱。患者会感觉到抽搐以及身体的变化，他们可能会因此而感到几分钟的困扰。

一些原因不明的癫痫发作可能会伴有一些无法分类的症状，并且可能具有全身性或局灶性癫痫发作的特征。例如，单纯型部分性癫痫的病症因人而异，这取决患者脑部受影响的位置。儿童良性罗兰多癫痫会导致舌头抽搐，并且可能干扰言语以及引起流涎。月经性癫痫是指与月经周期相关的癫痫发作。失张力发作通常会引起非丧失意识引起的跌倒等症状。失神性癫痫发作会在几乎没有或没有症状的情况下导致短暂的意识丧失。阵挛性癫痫发作可引起患者身体两侧的节律性抽搐。强直性癫痫发作会导致肌肉变硬。发热性癫痫发作常见于6个月至5岁的儿童。癫痫发作紊乱的其他症状还包括惊厥、眨眼、肌肉张力突然丧失、突然的低头或哭泣、突然的摔倒在地、味觉或嗅觉的变化、咬舌或翻白眼。由上可知，癫痫发作的症状情况较为复杂。

药物治疗对于大多数癫痫患者是有效的，但是目前仍然存在一些严峻的不能解决的医疗需求和治疗挑战。包括：耐药性癫痫、不良反应、药物间相互作用、如何更好的鉴定癫痫综合征，以及缺乏可以预防癫痫及其并发症症的抗癫痫药物。虽然许多较新的第二代抗癫痫药物具有较低的药物间作用并且患者的依从性更好，但它们尚未被证明更有效，其使用也没有降低耐药性癫痫的患病率。

因此，开发用于预防和治疗癫痫发作相关疾病的新型口服药物是当务之急。

2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的S-对映体(S-乙拉西坦或左乙拉西坦或L059)，其商品名为

用于治疗部分发作、肌阵挛或强直阵挛性癫痫发作。另外，还有一些关于外消旋乙拉西坦的药理学的报道，如Sara等，Psychopharmacology(Berl).1980；68(3)：235-41和Van Aken等，ActaAnaesthesiolBelg.1980；31增刊:21-8。乙拉西坦的R-对映体不如S-对映体有效(Gower等，Eur J Pharmacol.1992年11月10日；222(2-3)：193-203)；Verloes R等，益智药在小鼠东莨菪碱诱导的健忘症模型中的应用,Psychopharmacology(Berl)，95(2)：226-30.)关于该药物的单个对映异构体的体外和体内效力已经在文献中进行了比较；外消旋乙拉西坦的体内效力也有相关报道。研究表明，乙拉西坦的S-对映体似乎比R-或外消旋体更有效。另外，研究结果还显示，囊泡蛋白SV2A是抗癫痫药物左乙拉西坦的结合位点(Lynch等，ProcNatlAcadSci U S A.2004 Jun 29；101(26):9861-6)，并且AMPA型谷氨酸门控离子通道可能在左乙拉西坦的作用机制中起了作用(Carunchio等，Epilepsia.2007 Apr；48(4)：654-62)。

EP 0165919公开了在电休克诱导的健忘症的大鼠模型中，皮下注射2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的R-对映体(R-乙拉西坦或L060)的效果比外消旋乙拉西坦好10倍。

地来西坦为(RS)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2,5-二酮，是大鼠脊髓突触小体制剂中脊髓NMDA型谷氨酸受体的负变构调节剂(FarielloRG等，Neuropharmacology.2014，81：85-94)，并且在神经性疼痛，抑郁和认知障碍的大鼠模型中具有口服活性(Pinza M等,J Med Chem 1993，36(26)：4214-20)。本发明人惊奇地发现，R和S-地来西坦的非外消旋混合物的活性优于单独对映异构体和外消旋体的活性。该发现是共同待决的申请PCT/EP2018/064125的基础，该申请的全部内容通过引用合并于此。

发明内容

现在令人惊讶且出乎意料地发现，具有大于或等于20％且小于或等于67％的(S)-对映异构体的对映异构体过量(ee)的2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的(R)-和(S)-对映异构体的组合物可以表现出比其单个对映异构体或外消旋物更大的药理作用，特别是在癫痫相关疾病的某些大鼠模型中。因此，2-(2-氧代1-吡咯烷基)丁酰胺的(R)-和(S)-对映异构体的组合物产生了相对于单个对映异构体或外消旋体无法预期的协同效果。

因此，本发明所述的对映体的(S)-2-(2-氧代1-吡咯烷基)丁酰胺在降低电刺激诱导的癫痫模型的症状严重性和频率、施用单碘乙酸钠后的爪压测试中的外周神经性疼痛、预防奥沙利铂诱导的外周神经性疼痛、或在改善认知功能等多个方面，都比相应的外消旋混合物有效得多。

因此，与单独的纯对映体或外消旋混合物相比，本发明所述的分别由式(I)表示的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和由式(II)表示的(R)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的组合物(其(S)-对映体的对映体过量(ee)高于或等于20％且低于或等于67％(优选地，低于或等于50％))在给定剂量下在药理学上效果更好。本申请中的术语外消旋是指(R)-和(S)-对映异构体的1：1重量混合物，其具有0％的对映异构体过量(ee)。因此，与本发明相关的效应是一种协同效应，其令人惊讶地归因于式(I)和(II)表示的(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺和(R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺之间的特定比率范围。

本发明的组合物的有益技术效果在于可用于治疗和/或预防癫痫发作相关疾病。

在第一个方面中，本发明提供了包含式(I)化合物(即(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺)和式(II)化合物(即(R)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺)的组合物和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中所述式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于67％(优选小于或等于50％)。

在另一方面，本发明提供了包含本发明的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在又一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含式(I)化合物和式(II)化合物以及说明书，所述说明书用于将式(I)化合物和式(II)化合物组合以获得等于或高于20％且低于或等于67％(优选低于或等于50％)的所述式(I)化合物的对映体过量(ee)。在这一方面，所述式(I)的化合物的对映体过量(ee)和式(I)的化合物与式(II)的化合物的对映体比率的优选范围适用于本申请前述关于组合物的描述。

在又一个方面，本发明提供了用作药物的本发明的组合物或本发明的药物组合物或试剂盒。

在又一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防癫痫发作相关疾病的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒。

在又一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防癫痫发作相关疾病的治疗方法。

在又一个方面，本发明提供了一种所述的组合物或药物组合物或所述的试剂盒在制备用于治疗和/或预防癫痫发作相关疾病的药物中的用途。

在又一个方面中，本发明提供了一种制品，包含本发明的组合物或本发明的药物组合物、容器或包装、以及诸如包装插入物的书面说明和给药说明书。

随着本说明书描述的继续，本发明的其他方面和实施例将变得显而易见。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

用来表示对映体过量的术语“约”是指给定数值的±4％，如果没有另外指出的话。在本发明的每个实施例中，“约”可以被删除。

术语“优选地”用于描述在本发明中不是必需的但可以导致改进的技术效果的特征或实施例，因此是期望的但不是必需的。

本文中参考其结构式和/或化学名称(例如IUPAC名称)描述了许多化合物。在结构式和化学名称之间存在差异的情况下，本发明会明确地指明该化合物参考的结构式和化学名。

对于本文提及的数值，除非另有明确说明，否则数值的最后一个小数位优选地指示其精度程度。因此，除非给出其他误差容限，最好通过将舍入规则应用到最后的小数点来确定最大容限。因此，值2.5优选地具有2.45到2.54的误差容限。

本文所用的术语疾病或病症的“治疗”是本领域众所周知的，疾病或病症的“治疗”是指在患者/受试者中怀疑或已经诊断出疾病或疾病。怀疑患有病症或疾病的患者/受试者通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断病症或疾病)。病症或疾病的“治疗”可例如导致病症或疾病的进展停止(例如，症状没有恶化)或病症或疾病的进展延迟(在停止的情况下)进行中只是暂时性的。病症或疾病的“治疗”还可导致患有病症或疾病的受试者/患者的部分反应(例如，症状的改善)或完全反应(例如，症状的消失)。因此，病症或疾病的“治疗”还可以指病症或疾病的改善，其可以例如导致病症或疾病的进展停止或病症或疾病的进展延迟。这样的部分或完全反应之后可能会复发。应当理解，受试者/患者可以经历对治疗的广泛反应(例如，如本文上文所述的示例性反应)。疾病或疾病的治疗尤其可以包括治愈性治疗(优选导致疾病或疾病的完全缓解并最终治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。

本文所用的术语“预防”病症或疾病也是本领域众所周知的。例如，怀疑容易患病症或疾病的患者/受试者可能特别受益于病症或疾病的预防。受试者/患者可经历已知的给定医疗程序，该给定医疗程序承担产生不良作用的风险，例如与癌症化学疗法相关的周围神经病症状的发展。受试者/患者可能具有病症或疾病的易感性或易感性或危险因素，包括但不限于遗传性易感性。可以使用例如遗传标记或表型指示剂通过标准方法或测定法确定这种易感性。应当理解，尚未在患者/受试者中诊断出或无法诊断出根据本发明待预防的病症或疾病(例如，患者/受试者未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在主治医生诊断或确定任何临床和/或病理症状之前或可以由主治医生诊断或确定本发明的水性药物组合物的用途。

本发明涉及包含式(I)所示的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺和式(II)的(R)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺按一定比率得到的组合物。应当理解，术语“组合物”不需要将式(I)的纯化合物和式(II)的纯化合物直接混合。它们可以联合或分开配制，并且可以同时或随后给药，条件是用于治疗对象的式(I)化合物与式(II)化合物的比例是本发明所限定的。优选地，本发明的组合物是式(I)化合物和式(II)化合物的混合物，但是本发明的组合物还可以包括一种或多种含有式(I)化合物的制品与一种或多种含有式(II)化合物的制品的组合。或一种或多种含有式(I)化合物的制品与一种或多种含有式(1)化合物与式(II)化合物的混合物的制品组合，例如式(I)化合物和式(II)化合物的约1：1的混合物，使得用于治疗的受试者时式(I)化合物和式(II)化合物的比率为如本发明所限定的比率。

此外，本发明组合物中所含的2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺必须以式(I)化合物和式(II)化合物的比率的总范围存在。可选地表示为本发明所需的式(I)化合物的对映体过量。换句话说，在理论上将包含等量的式(I)的化合物和式(II)的化合物的组合物分成含有过量的式(I)的化合物的一种组分和含有过量的式(II)化合物的另一种组分是违背本发明的要旨的。因此，无论本发明的组合物是哪种物理形式，在本发明中该组合物整体上都必须满足关于式(I)的化合物和式(II)的化合物的比率范围的要求，或者表示为式(I)化合物的对映体过量。应当理解，式(I)化合物和式(II)化合物的比率，或者表示为式(I)化合物的对映体过量，是基于统计上有意义的2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺分子个数，通常超过1000个分子。在本发明中，式(I)化合物与式(II)化合物的相对量用术语式(I)化合物与式(II)化合物的比率或式(I)化合物的对映体过量进行表示。

应当理解，除非另有明确说明，否则本文中使用的式(I)化合物与式(II)化合物的“比例”是指式(I)化合物与式(II)化合物的重量比。如果使用(I)化合物和/或(II)化合物的溶剂化物，则在本计算中不考虑溶剂。换言之，式(I)化合物与式(II)化合物的比例计算如下：

如本领域技术人员已知的，仅在手性上不同的化合物的比例，例如式(I)化合物与式(II)化合物的情况，可以通过本领域中已知的多种方式来确定，包括但不限于使用手性载体的色谱法、偏振光旋转的偏振光测量、使用手性位移试剂的核磁共振光谱法、或使用诸如莫舍酸(Mosher酸)的手性化合物对化合物进行衍生然后通过色谱法或核磁共振波谱法进行分析。对映异构体还可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)和通过手性共结晶技术对外消旋物(即地来西坦)的直接分步结晶，其利用了共晶体中存在的特异性氢键相互作用的形成(参见Springuel GR等，2012；和美国专利6,570,036)。有用的共结晶搭档包括扁桃酸、苹果酸、酒石酸及其衍生物的对映异构体；或可以通过不对称合成制备的对映异构体。(参见，例如，Eliel和Wilen，1994)。

本发明组合物(例如非外消旋混合物)的式(I)化合物与式(II)化合物的比例(也可以称为手性纯度)也可以用其对映体过量(ee)来表示，通常且优选地由手性HPLC测定(详见实施例)，并通过以下公式计算：

ee＝(AR–AS)/(AR+AS)×100％，

其中AR是在样品溶液的HPLC色谱图中式(I)化合物的峰面积；AS是在样品溶液的HPLC色谱图中式(II)化合物的峰面积。

在这方面，应当注意是，尽管上面提到了手性“纯度”，但是本发明的要点并不是获得式(I)化合物或式(II)化合物的高手性纯度。相反，本发明的要点是，式(I)化合物与式(II)化合物比例的一定范围导致了特别的协同效果。与仅要改善化合物纯度，即目标已知，要以理想的100％纯度获得一种特定化合物)的情况相反，本发明的基础是先前未知比例的两种化合物，即式(I)化合物与式(II)化合物。

术语“药学上可接受的”表示，当典型且优选地用于制剂中或典型且优选地用于与之一起治疗动物(优选人)时，化合物或组合物(典型且优选地，溶剂化物、共晶体或载体)在化学上或毒理学上必须与其他成分(典型且优选地，本发明的组合物)相容。优选地，术语“药学上可接受的”是指，当典型且优选地用于制剂中或典型且优选地用于与之一起治疗动物(优选人)时，化合物或组合物(典型且优选地，溶剂化物、共晶体或载体)在化学上和毒理学上必须与其他成分(典型且优选地，本发明的组合物)相容。需要注意的是，可以通过本领域技术人员已知的技术(例如在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，Pharmaceutical Press，22^nd edition，中公开的技术)来配制药物组合物。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与式(I)的(S)-对映异构体或式(II)的(R)-对映异构体的缔合物或配合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。

“共晶体”是指包含至少两种不同化合物的晶体结构，所述化合物在环境条件下以其纯净形式为固体。所述至少两种不同化合物可以包括式(I)的化合物和/或式(II)的化合物和/或所述组合物的任何其他组分或所述药物组合物的赋形剂。共晶体由中性分子物种组成，所有物种在结晶后仍保持中性；此外，通常和优选地，它们是结晶均相物质，其中两种或更多种构建化合物以限定的化学计量比存在。参见Wang Y和Chen A，2013；Springuel GR等，2012；和美国专利6,570,036。应当理解，式(I)的化合物和/或式(II)的化合物可以是任何多晶型物的形式。在2012年由皇家化学学会出版，由Johan Wouters和Luc Quéré编辑的“RSC Drug Discovery,Pharmaceutical Salts and Co-crystals”(特别是其第15和16章)中描述了多种共晶体和制备此类共晶体的技术。共晶形成剂的优选实例是在该参考文献的表16.1中公开的那些。更多的优选共晶体包括α-羟基酸、α-酮酸和/或α-酮酰胺与具有如本文所公开的(R)/(S)比例的地来西坦对映体构成的共晶体。α-羟基酸的实例包括阿卓乳酸、苯甲酸、4-氯扁桃酸、柠檬酸、3,4-二羟基扁桃酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一烷酸、4-羟基扁桃酸、3-羟基-4-甲氧基扁桃酸、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸、α-羟基花生四烯酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基月桂酸、α-羟基肉豆蔻酸、α-羟基棕榈酸、α-羟基硬脂酸、3-(2'-羟基苯基)乳酸、3-(4'-羟基苯基)乳酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、甲基乳酸、丙酮酸甲酯、粘液酸、α-苯基乙酸、α-苯基丙酮酸、丙酮酸、糖二酸、酒石酸和羟基丙二酸。α-酮酸的实例包括2-酮乙酸(乙醛酸)、2-酮乙酸甲酯、2-酮丙酸(丙酮酸)、2-酮丙酸甲酯(丙酮酸甲酯)、2-酮丙酸乙酯(丙酮酸乙酯)、2-酮丙酸丙酯(丙酮酸丙酯)、2-苯基-2-酮乙酸(苯甲酰基甲酸)、2-苯基-2-酮乙酸甲酯(苯甲酰基甲酸甲酯)、2-苯基-2-酮乙酸乙酯(苯甲酰基甲酸乙酯)、3-苯基-2-酮丙酸(苯基丙酮酸)、3-苯基-2-酮丙酸甲酯(苯基丙酮酸甲酯)、3-苯基-2-酮丙酸乙酯(苯基丙酮酸乙酯)、2-酮丁酸、2-酮戊酸、2-酮己酸、2-酮庚酸、2-酮辛酸、2-酮癸酸和2-酮辛酸甲酯。α-酮酰胺的实例包括通过使上述α-酮酸的任何实例与伯或仲胺反应可获得的任何化合物。

在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含式(I)的化合物和式(II)的化合物

和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中，所述式(I)的化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且低于或等于50％。所述式(I)化合物的对映体过量(ee)也可以高于50％且低于或等于67％。因此，在本发明中，所述式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于67％。优选地，所述式(I)的化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于50％。

通常的，优选非溶剂化或非共结晶组合物。进一步优选的是非溶剂化和非共结晶的组合物。

因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物，其中式(I)化合物的对映体过量(ee)大于或等于20％且小于或等于50％。

更优选地，式(I)的化合物的所述对映体过量(ee)高于或等于20％且低于或等于约40％。甚至更优选地，式(I)的化合物的所述对映体过量(ee)高于或等于20％且低于或等于35％。

式(I)化合物的对映体过量(ee)优选高于或等于22％，24％，26％，28％，30％，32％，34％，36％，38％或40％。另一方面，式(I)化合物的对映体过量(ee)可优选小于或等于48％，46％，44％，42％，40％，38％，36％，34％，32％或30％。式(I)化合物的对映体过量(ee)的合适的优选范围的实例包括20％至48％，20％至46％，20％至44％，20％至42％，20％至40％。，20％至38％，20％至36％，20％至34％，20％至32％，20％至30％，30％至50％，30％至48％，30％至46％，30％至44％，30％至42％，30％至40％，40％至50％，25％至45％，25％至40％，25％至35％，35％至50％，35％至45％，35％至40％等。

所述式(I)化合物的对映体过量(ee)的其它优选上限包括65％、62％、60％、58％、56％、54％、52％和50％。

如本领域技术人员已知的，可以用式(I)化合物和式(II)化合物的比例来代替对映体过量。式(I)化合物和式(II)化合物的比例的优选范围是1.5∶1至3.0∶1，优选1.5∶1至2.3∶1，更优选1.5∶1至2.0∶1。式(I)化合物与式(II)化合物之比的其他优选范围是1.5∶1至3.3∶1，优选2∶1至3∶1，更优选2∶1或3∶1。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的组合物和药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其部件包括式(I)化合物和式(II)化合物以及说明书，所述说明书用于组合式(I)化合物和式(II)化合物以实现所述式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或大于20％且小于或等于50％。在下文中，应当理解，每当描述本发明的组合物的用途时，可替代地使用根据本发明的试剂盒。本领域技术人员将理解，所述试剂盒的组分可以在给药之前组合(这是优选的)，或者所述试剂盒的组分可以分开给药。在后一种情况下，所述试剂盒的组分通常在至多30分钟的时间范围内给药以实现本发明的效果。

在又一方面，本发明提供了本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒作为药物的用途。

在又一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防癫痫发作相关疾病的的组合物或药物组合物或试剂盒。癫痫发作或相关的癫痫发作样神经现象是多种神经和精神症状和障碍的可能病因。简而言之，癫痫发作或相关的癫痫发作样神经学现象是由来自神经元集合或癫痫发作易感神经元组的过度放电通过“促黄体生成”的过程引起的单个离散临床事件。因此，致黄疸性癫痫发作可能仅仅是疾病的症状。然而，癫痫和其他类似的癫痫发作相关病症是一种动态且通常进行性的疾病，其成熟过程的特征在于复杂且鲜见的病理转变序列。

本发明的化合物和组合物的用途还可用于精神疾病或障碍，所述精神疾病或障碍通常且优选地选自抑郁症和难治性抑郁症、双相障碍、创伤后应激障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和焦虑症；急性和慢性中枢敏感性障碍，例如外周感觉神经病的症状，优选外周神经性疼痛和冷异常性疼痛、纤维肌痛、肠易激综合征、偏头痛和丛集性头痛；和运动神经元疾病，如脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏肌张力障碍和亨廷顿氏肌张力障碍。精神疾病或障碍的其他实例在以下实施例中阐述。因此，本发明的化合物和组合物也可以用于：

a)用于预防或治疗周围神经病变的阳性症状，包括冷敏感性、麻刺感、烧灼感或酸痛感觉，例如与化学疗法、抗母细胞疗法、病毒感染和病毒治疗、疱疹后神经痛、骨坏死、三叉神经痛或糖尿病性周围神经病变相关的那些，以包括原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或与脊髓或高级脑结构或神经元通路的致敏相关的其他疼痛或不适；

b)用于预防或治疗疼痛，包括骨和关节疼痛、骨坏死疼痛、反复运动疼痛、牙痛、痛经疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛、手术疼痛、围手术期疼痛和手术后疼痛综合征如乳房切除术后综合征、胸廓切开术后综合征或残肢疼痛，以及与心绞痛相关的疼痛、神经瘤疼痛、复杂性区域疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、慢性下背疼痛；

c)用于预防或治疗炎性疼痛，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、慢性关节炎性疼痛和相关的神经痛、腱滑膜炎和痛风；

d)用于预防或治疗神经性疼痛，例如化疗引起的疼痛、创伤后损伤疼痛、挤压痛、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、由脊髓损伤引起的疼痛、腰痛、神经压迫或卡压、骶痛、三叉神经痛、偏头痛和偏头痛、疱疹后神经痛、幻肢痛、疱疹后疼痛、糖尿病性神经病、在任何水平的外周神经系统损伤引起的中枢性疼痛综合征；

e)用于预防或治疗神经精神障碍，神经精神障碍的实例包括精神分裂症、精神病包括精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想障碍、短暂性精神病、物质相关障碍、偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症或未分化型精神分裂症、物质诱导的精神病、物质相关障碍和成瘾行为；

f)肥胖或其它与过量食物摄入有关的进食障碍、神经性贪食症；

g)中风后的脑缺陷、脑水肿、脑缺血、脑出血、神经变性疾病、心脏搭桥手术和移植、围产期缺氧、心脏骤停和低血糖脑损伤；

h)睡眠障碍，如失眠、发作性睡病或不宁腿障碍；

i)焦虑症，如情感障碍、惊恐发作、惊恐性障碍、急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐怖症、特异性恐怖症、物质诱导的焦虑症；

j)情绪障碍，如抑郁症、快感缺乏症、单相抑郁症、双相性精神障碍、精神病性抑郁症；

k)物质成瘾、药物依赖、耐受、依赖或戒断包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的物质；

l)认知功能受损，例如年龄相关的认知衰退或认知障碍，例如与阿尔茨海默病、局部缺血、创伤、血管问题或中风相关的不同类型的痴呆、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克雅病、化疗、围产期缺氧、其他一般医学病症或物质滥用；

m)帕金森病，包括药物诱发的帕金森综合征或脑炎后帕金森综合征；

n)注意力缺陷障碍，如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症、恐怖症、创伤后应激综合征、自闭症和自闭症谱系障碍、冲动控制障碍；

o)耳鸣、老年性耳聋；

p)增强学习和记忆；

q)用于预防或治疗遗传性或散发性运动神经元病症，其实例包括肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、弗里德里希氏共济失调、脆性X综合征；

r)用于预防或治疗运动障碍，其实例包括肌张力障碍、舞蹈病，包括亨廷顿舞蹈病、帕金森病相关的肌张力障碍、克雅氏病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、基底神经节钙化；

s)运动不能，如运动不能-强直综合征，

t)运动障碍如药物诱导的帕金森综合征如精神抑制药诱导的帕金森综合征、精神抑制药恶性综合征、精神抑制药诱导的急性肌张力障碍、精神抑制药诱导的急性静坐不能、精神抑制药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤，包括静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤、舞蹈病(如西登汉姆氏舞蹈病、亨廷顿氏病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)、全身或局灶性肌阵挛、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍如特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍)痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍)、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱相关的病症，包括震颤；

u)和用于尿失禁、多系统萎缩、结节性硬化症、橄榄体-脑桥-小脑萎缩、脑瘫、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、青光眼、痉挛状态、肌阵挛和图雷特综合征相关的运动障碍。

此外，本发明的组合物还可以以非治疗用途的形式用于增强健康受试者(例如健康人)的学习和记忆能力。

在又一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症通常且优选地选自癫痫发作相关病症，其中所述方法包括施用本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒。

提供治疗疾病或病症的方法也是本发明的一部分，其中将治疗有效量的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于有此需要的动物，优选人。术语“治疗有效量”在此是指足以调节所治疗的病症或疾病的一种或多种症状的量，优选每次口服给药10mg到3000mg，每日一次或每日两次或每日三次。此外，本发明的又一个部分是提供一种预防疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于合理预期有此需要的动物，优选人。术语“治疗有效量”在此是指足以调节要避免的病症或疾病的一种或多种预期症状的量，优选每次口服给药10mg到3000mg，每日一次或每日两次或每日三次。

在又一方面，本发明提供了本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症通常且优选地选自癫痫发作。

此外优选的是，所述组合物或药物组合物或试剂盒与至少一种抗癫痫药物联合施用，其中所述组合物或所述药物组合物与所述至少一种抗癫痫药物的所述联合施用是并行的、同时的、顺序的或分开的施用。

这些抗癫痫药物的非限制性实例选自艾司利卡西平、拉科酰胺、卢非酰胺、普瑞巴林、司替戊醇、奥卡西平、噻加宾、磷苯妥英、托吡酯、加巴喷丁、非尔氨酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和氨己烯酸。

所述组合物或药物组合物或试剂盒优选与至少一种抗癫痫药物一起使用，其中优选所述抗癫痫药物选自艾司利卡西平、拉科酰胺、卢非酰胺、普瑞巴林、司替戊醇、奥卡西平、噻加宾、磷苯妥英、托吡酯、加巴喷丁、非尔氨酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和氨己烯酸。

所述疾病或病症优选为癫痫发作。当确定特定患者或受试者的个体方案和剂量水平时，其剂量将取决于施用途径、疾病的严重程度、患者或受试者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其他因素。

本发明的组合物或药物组合物可以通过任何途径施用，包括口服、肌内、皮下、局部、透皮、鼻内、静脉内、舌下或直肠内施用。通常且优选地，本发明的药物组合物以单剂量单位每天一次、每天两次或每天三次通过口服途径施用，最优选每天一次或每天两次。在最优选的实施方案中，本发明的组合物或药物组合物每天施用两次。

通常且优选地，本发明的组合物或本发明的药物组合物的口服剂量为每次给药10mg至3000mg，更优选每次施用20mg至2000mg，再次更优选每次施用50mg至1000mg。通常且优选地，所述组合物或所述药物组合物每天两次口服给药，剂量为每次给药10mg至3000mg，更优选每次给药20mg至2000mg，再更优选以每次给药50mg至1000mg的剂量。

本发明的药物组合物可以通过与适当选择的和药学上可接受的赋形剂、溶媒、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂混合来制备，这些是本领域技术人员已知的并且可以适合于口服、肠胃外或局部给药。通常且优选地，本发明的药物组合物以片剂、胶囊剂、小袋剂、粉剂、颗粒剂、小丸剂、口服或肠胃外溶液剂、混悬剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、糊剂和/或包含脂质体、胶束和/或微球的形式给药。

本发明药物组合物的药学上可接受的载体是但不限于任何药学上可接受的赋形剂、媒介物(溶媒)、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂。合适的药学上可接受的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。本发明的药学上可接受的载体可以是固体、半固体或液体。

口服给药的片剂、胶囊剂或小袋剂通常以剂量单位提供，并且可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、清洁剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。可以根据本领域众所周知的方法将片剂包衣。合适的填充剂包括或优选为纤维素、甘露醇、乳糖和类似试剂。合适的崩解剂包括或优选为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如淀粉羟乙酸钠。合适的润滑剂包括或优选为例如硬脂酸镁。合适的润湿剂包括或优选为月桂基硫酸钠。这些固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片方法制备。可以重复混合操作以将活性剂分散在含有大量填料的组合物中。这些操作都是常规的。

口服液体组合物可以以例如水溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式提供，或者以在使用时用水或合适的液体载体复溶的干燥产品的形式提供。液体组合物可包含常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯，例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及(如果需要)常规香料或着色剂。口服制剂也可以包括或可以配制成常规制剂，例如片剂或颗粒剂。对于肠胃外给药，可以制备成包含本发明的组合物和无菌载体的液体剂量单位。

口服制剂可以任选地进一步包含掩味成分以优化口服制剂的味道。这种掩味成分的实例可以是本领域技术人员已知的基于柑橘苯基、甘草苯基、薄荷苯基、葡萄苯基、黑加仑或桉树的调味剂。

肠胃外溶液通常通过将化合物溶解在载体中并通过过滤灭菌，然后充入合适的小瓶或安瓿瓶并密封来制备。

可以将佐剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂添加到药物组合物中。为了增加稳定性，可在填充小瓶后冷冻组合物并在真空下除去水。为了促进本发明组合物的均匀分布，可以在药物组合物中有利地包括表面活性剂或保湿剂。

外用制剂包括或优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、胶剂、溶液、糊剂或者可以包含脂质体、胶束或微球。

用本发明的组合物或药物组合物治疗的对象是人和动物。优选的动物是家畜和农场动物，包括但不限于豚鼠、兔子、马、驴、骆驼、牛、绵羊、山羊、猪、猫、狗和鹦鹉。更优选的受试者是哺乳动物，更优选地是人。

在又一个方面，本发明提供了一种制品，其包含本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒、容器或包装、以及诸如包装插入物的书面说明和给药说明书。

进一步设想，式(I)化合物与式(II)化合物与其他拉西坦类化合物(例如阿尼西坦、布瓦西坦、西巴西坦、考拉西坦、多拉西坦、度拉西坦、乙拉西坦/左乙拉西坦、法索西坦、英拉西坦、甲基苯吡拉西坦、奈拉西坦、奈非西坦、奥贝西坦(Noopept)、奥拉西坦、苯吡拉西坦、苯吡拉西坦酰肼、吡拉西坦、普拉西坦、咯利普兰、罗拉西坦和/或塞曲西坦)的组合物，特别是如果式(I)化合物与式(II)化合物与其他拉西坦类化合物(或其他拉西坦类化合物的对映体)的比例在本文公开的用于式(I)化合物与式(II)化合物的混合物的范围内选择时，也可以用于制备增效混合物和组合物。

进一步设想，式(I)化合物与式(II)化合物与其他地来西坦或地来西坦样衍生物(例如在US 7544705或US 8334286中公开的那些)的组合物，特别是如果式(II)化合物(或式(I)化合物)与地来西坦样化合物(或地来西坦样化合物的对映体)的比例在本文公开的用于式(I)化合物与式(II)化合物的混合物的范围内选择时，也可用于制备协同混合物和组合物。

本文引用的非专利参考文献略写为第一作者和出版年份。其完整引用列出如下。

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实施例

本发明的实施例仅用于说明性和非限制性目的。外消旋2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺以及式(I)和(II)的单个对映体的样品可以使用商购的起始原料合成，例如从Sigma-Aldrich购买。使用本领域技术人员众所周知的制备合成方法和技术，这些商业供应品可以直接从供应商处使用，而无需进一步纯化。

实施例1：2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成

根据EP 0165919和US 6,784,197中描述的方法制备2-(2-氧代1-吡咯烷基)丁酰胺的(R)-、(S)-外消旋混合物。当分别用于制备本发明的组合物时，(R)-和(S)-衍生物的对映体过量，当分别用于制备本发明的组合物时，对于每种对映体等于或大于96％。

为了获得等于或高于20％ee(过量(S))且小于或等于50％ee(过量(S))的所需对映体过量以及根据本发明的其他所需特定组合物，可以使用本领域技术人员已知的几种方法。例如，通过混合单独的对映异构体或通过将2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的外消旋体与相应量的(S)-对映异构体混合来制备所述组合物。此外，从外消旋2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺开始，可以通过制备型手性柱色谱法除去部分或全部(R)-对映异构体。

实施例2：戊四唑(pentylenetetrazole，PTZ)诱导的癫痫发作小鼠模型

通过这次实验，依据文献(Gower et al.(Eur.J.Pharmacol.222,1992,193-203)采用每日一次注射戊四唑(PTZ)进行强直性和阵挛性惊厥小鼠造模，并评价了左乙拉西坦对该小鼠模型的保护作用的剂量-效应关系。此外，将左乙拉西坦的保护作用与外消旋乙拉西坦(etiracetam)或固定剂量的左乙拉西坦和乙拉西坦(etiracetam)的两种混合物所表现出的保护作用进行比较。所测试的两种混合物在混合物中乙拉西坦的R对映体的比例不同(即R：S的比例为1:3的乙拉西坦，和R：S的比例为1:5的乙拉西坦)。

实验动物

使用成年雄性CD1小鼠(Envigo，意大利货到时体重20-25g)。为了便于其适应环境，在实验前一天将笼子放入实验室内。每组15只小鼠。采用标准实验室饮食给小鼠喂食，且食物和水自由进食。室温和相对湿度分别恒定保持在22±2℃和55±15％，并且保持12小时光照和12小时黑暗交替进行。

药物

将左乙拉西坦(Levetiracetam，批号P102-14050，由Astatech提供)、乙拉西坦(Etiracetam，由Shaanxi Swiden Biotech Co.,Ltd.提供，编号E932970)、或者1份左乙拉西坦和1份乙拉西坦的混合物(1：3的R：S乙拉西坦)、或1份左乙拉西坦和0.5份乙拉西坦的混合物(1：5的R：S乙拉西坦)溶解于1％羧甲基纤维素(CMC)溶液中，制剂浓度为55mg/mL，每天口服给药一次。在PTZ(55mg/kg i.p.)之前60分钟，从第1天至第11天每天施用化合物。将PTZ溶于盐水中；腹膜注射后，在约20分钟内在媒介处理的小鼠中发生癫痫发作。

戊四唑诱导试验

采用Gower等(Eur.J.Pharmacol.222，1992，193-203)公开的方法进行试验。用左乙拉西坦(10、30或60mg/kg p.o.)每天一次,连续11天口服给予不同组雄性小鼠；在PTZ(戊四唑，55.0mg/kg i.p.)给药之前60分钟，给予乙拉西坦(30mg/kg p.o.)或1:3的R：S乙拉西坦(30mg/kg p.o。)或1：5的R：S乙拉西坦(30mg/kg p.o.)；或口服溶媒。在PTZ注射后，立即将小鼠置于单独的笼子中并观察其强直性和阵挛性癫痫发作。

统计分析

采用卡方检验验证两种行为结果平均值之间的显著性。采用社会科学统计程序对数据进行分析。P值≤0.05被认为是显著的(链接https://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx)。

结果

结果见下表1和下表2。

表1：左乙拉西坦对PTZ诱导的小鼠(癫痫发作)点燃模型的剂量-效应曲线。在给药PTZ(55mg/kg i.p.)的前60分钟，先用溶媒或左乙拉西坦(10-30-60mg/kg p.o.)以每天一次的频率给药，每组15只小鼠。每个数值表示具有阵挛性惊厥的每组小鼠的百分比。与PTZ治疗的小鼠相比，#P<0.05。

表2：左乙拉西坦与乙拉西坦的两种混合物(分别为1份和1份，以及1份和0.5份)对PTZ诱导的小鼠(癫痫发作)点燃模型的影响。在施用PTZ(55mg/kg i.p.)之前60分钟，用溶媒或供试化合物以每天一次的频率给药，每组15只小鼠。每个数值表示具有阵挛性惊厥的每组小鼠的百分比。相对于左乙拉西坦处理的小鼠，*P<0.05。

每天单次注射PTZ(55mg/kg i.p)使作为对照的具有强直性或阵挛性惊厥的的小鼠比例逐渐增加，从第1天的小于25％增加至第11天的100％(表1)。用左乙拉西坦(10、30或60mg/kg p.o.)预处理后，这种剂量依赖性现象减少。从治疗的第八天至第十一天(表1)，与溶媒处理组相比，仅在60mg/kg p.o.的剂量下表现出癫痫发作的小鼠比例的统计学显著差异。左乙拉西坦的作用强度使得在以60mg/kg的剂量口服后,阵挛性惊厥的发生率在前6天不超过20％，并且在点燃的11天后达到40％的最大值。当给药剂量为较低剂量的左乙拉西坦(10mg/kg p.o.)时，到治疗结束所有小鼠均表现出强直性或阵挛性惊厥；而当以30mg/kgp.o.的剂量施用时，可以看出效果有中等程度的降低(表1)。

在随后的一系列实验中，与外消旋乙拉西坦(30mg/kg p.o.)和1:3的R：S乙拉西坦混合物和1：5的S：R的乙拉西坦混合物(表2)相比，左乙拉西坦在30mg/kg的口服给药剂量时表现出抗癫痫作用。

1：3的R：S乙拉西坦30mg/kg口服比左乙拉西坦更有效，结果表明：其强直性/阵挛性惊厥的小鼠比例小于左乙拉西坦组的比例，并且从第8天开始直到第11天，这种效果在统计学上具有显著性差异。给药1：5的R：S乙拉西坦，在第11天的时候强直或阵挛性癫痫发作的小鼠比例为67％(表2)，其在数值上小于左乙拉西坦治疗组。

结论

PTZ点燃的小鼠癫痫模型展示了口服左乙拉西坦的剂量-效应关系，这与先前公布的数据一致。在30mg/kg口服剂量时进行比较，左乙拉西坦是中等有效的，而外消的旋乙拉西坦是无效的。值得注意的是，1：3的R：S乙拉西坦和1:5的R：S乙拉西坦的混合物比左乙拉西坦本身更有效；最迟在第8天至第11天，1:3的R：S的乙拉西坦混合物相比于左乙拉西坦的这种效果差异达到了统计学上的显著性。

实施例3：新组合物在癫痫发作模型中的作用

Loscher W等，J.Pharm.Chem.Exp.Ther.,284:474–479,1998描述了在颞叶癫痫的点燃模型中评估所述新组合物的抗癫痫发作作用。

电极植入。在点燃实验中，将大鼠用水合氯醛(360mg/kg i.p.)麻醉，并根据atlasof Paxinos和Watson(1986)中所述的手术方法，在其右侧基底外侧杏仁核中立体定位植入一个双极电极。电极植入的坐标为AP-2.2，L-4.8，V-8.5。所有坐标从前囟测量。颅骨螺钉作为无差别的参考电极。电极组件通过牙科丙烯酸粘固剂附接到颅骨。

点燃发展实验四组大鼠，每组8只，如上所述植入点燃电极。植入后两周，使用上升阶梯程序在每只大鼠中测定刺激区域(ADT)的初始(点燃前)电敏感性。初始电流强度为10μA，并且电流强度以1min的间隔相比于先前电流的约20％的步长增加，直到引发至少3秒持续时间的后放电。在第二天的早晨，开始长期治疗，并且在每次腹腔注射后1小时用500μA的超阈值电流刺激动物。注射测试化合物。组I接受腹膜内注射,注射溶媒(生理盐水)，第II组腹腔注射13mg/kg左乙拉西坦，第III组腹腔注射27mg/kg左乙拉西坦和IV组腹腔注射54mg/kg左乙拉西坦。每周5天，每天一次注射溶媒或药物(周末除外)。在21次注射后，终止上述治疗处理和杏仁核刺激。在5天的清洗期后，进一步进行500μA的杏仁核刺激，直到所有动物表现出10次第5阶段癫痫发作。在每次刺激后记录癫痫发作严重程度、癫痫发作持续时间和放电后持续时间，如下。癫痫发作严重程度根据Racine(1972)分类:1，不动，闭眼，触须抽搐，嗅探，面部阵挛；2，与更严重的面部阵挛相关的点头；3，一个前肢的阵挛；4，直立，通常伴有双侧前肢阵挛；5，伴有平衡丧失和跌倒的直立及全身性阵挛性发作。癫痫发作持续时间是边缘的持续时间(阶段1-2)和/或运动癫痫发作(阶段3-5)的持续时间；在运动性癫痫发作终止后经常发生的边缘癫痫发作活动(与低振幅后放电和偶尔面部阵挛或点头相关的不动)不包括在癫痫发作持续时间中。后放电持续时间是杏仁核脑电图尖峰的总持续时间，其幅度至少是刺激前记录幅度的两倍，频率大于1/秒。

在最后阶段5癫痫发作后一周，以如上文所述的点燃前ADT为依据，确定每组的点燃后ADT。

从实施例1和2的实验结果可以看出，当与2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的外消旋物或2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的单独对映异构体中的任一种相比时，所要求保护的2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的S：R对映异构体比例的作用会增加其抗癫痫发作效果。

以上引用的所有专利、出版物和摘要均通过引用以其整体并入本文。为了实现本发明的各个目的，已经描述了本发明的各个实施例。应该认识到，这些实施例仅是本发明原理的说明。在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的情况下，其许多修改和调整对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims (12)

1.一种组合物，包含下式(I)的化合物和式(II)的化合物，

和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中，所述式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于67％。

2.根据权利要求1的所述组合物，其中所述式(I)的化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于50％。

3.根据权利要求1或2的所述组合物，其中所述式(I)的化合物的对映体过量(ee)等于或高于20％且小于或等于40％。

4.根据权利要求1-3任一项的所述组合物，其中所述组合物包含：式(I)化合物和/或其药学上可接受的溶剂化物或共结晶，以及所述式(II)化合物和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，且是分别包装的。

5.根据权利要求1的所述组合物，其中所述组合物是2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的非外消旋混合物及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中所述非外消旋混合物包含式(I)化合物和式(II)化合物，其中所述式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或大于20％且小于或等于67％。

6.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。

7.一种试剂盒，其部件包括式(I)化合物和式(II)化合物以及组合式(I)化合物和式(II)化合物以获得式(I)化合物的对映体过量(ee)等于或大于20％且小于或等于67％的说明。

8.根据权利要求1-5中任一项的所述组合物或权利要求6的所述药物组合物或权利要求7的所述试剂盒的作为药物的用途。

9.根据权利要求8所述的组合物或所述药物组合物或所述试剂盒在治疗和/或预防疾病、损伤或病症中的用途，其中所述疾病、损伤或病症选自癫痫发作相关病症。

10.根据权利要求9的所述组合物的用途或所述药物组合物的用途或所述试剂盒的用途，其中所述组合物或所述药物组合物每天口服两次，剂量为每次给药10mg至3000mg，更优选每次给药20mg至2000mg，再更优选每次给药50mg至1000mg。

11.一种制备根据权利要求1-5中任一项的所述组合物或权利要求6的所述药物组合物的方法，所述方法包括组合以下物质：式(I)化合物和式(II)化合物，或者式(I)化合物和式(I)与式(II)化合物的外消旋体。

12.一种式(I)化合物和/或式(II)化合物和/或式(I)与式(II)化合物的外消旋体在制备根据权利要求1-5中任一项的所述组合物或权利要求6的所述药物组合物或权利要求7的所述试剂盒中的用途。