KR20210099567A - (r)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 (s)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드를 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 비의 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정의 조성물, 상기 조성물을 포함하는 제약 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 및 전형적으로 및 바람직하게는 발작-관련 장애, 말초 감각 신경병증, 바람직하게는 말초 신경병증성 통증; 발작; 우울증; 또는 인지 장애로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

(R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드를 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물

본 발명은 특정 범위의 비의 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정을 포함하는 조성물 및 키트, 상기 조성물을 포함하는 제약 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 및 전형적으로 및 바람직하게는 발작-관련 장애로부터 선택된 중추 신경계 질환 또는 장애; 바람직하게는 간질인 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.

글루탐산은 뇌에 광범위하게 존재하는 흥분성 신경전달물질이다. 흥분성 메신저로서의 그의 역할의 최초 암시는 1950년대에 나타났으며, 이때 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 유도한다는 것이 관찰되었다. 그러나, 생합성 및 이화 효소, 세포 흡수 메카니즘, 세포내 저장 및 방출 시스템, 및 그의 세포-표면 이온 채널 및 G 단백질-커플링 수용체와 함께, 전체 글루타메이트성 신경전달물질 시스템의 검출은, 적합한 약리학적 도구가 최초 확인된 1970년대 및 1980년대가 되어서야 이루어졌다. 1990년대에 새로 출현한 분자 생물학 도구가 글루타메이트성 이온 채널, 수용체, 수송체 등의 분자 확인 및 분류를 위한 수단을 제공하였다.

흥분성 아미노산 글루타메이트 및 글리신에 의해 게이팅되며, 또한 생체이물 화합물 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)에 반응하는 막-결합 이온 채널은 2가 및 1가 양이온 둘 다의 시냅스전 및 시냅스후 신경 세포로의 흐름을 제어한다 (문헌 [Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260] 참조). 이들은 생체이물 작용제 카이네이트 또는 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA)에 반응하는 글루타메이트-게이팅 양이온-전도 이온 채널과 분자학적으로, 전기생리학적으로, 및 약리학적으로 구별되고; 이들은 마찬가지로 소위 대사성 글루타메이트 수용체인, 글루타메이트-게이팅 G 단백질-커플링 수용체의 패밀리와도 구별된다.

NMDA-선호 글루타메이트-게이팅 이온 채널은 이종-사량체의 구조적 기반을 갖는다: 각각 GRIN1 유전자 및 4종의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 코딩되는 2개의 필수 GluN1 유닛 및 2개의 가변 GluN2 수용체 서브유닛. 하나의 또는 둘 다의 GluN2 서브유닛은 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 서브유닛에 의해 대체될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8종의 스플라이스 변이체를 갖는 반면, 4개의 구별되는 GluN2 서브유닛을 코딩하는 4종의 상이한 GRIN2 유전자 (GRIN2A-D)가 존재한다. 글리신 결합 부위는 GluN1 서브유닛에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 서브유닛에 존재한다 (Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383- 400).

NMDA 수용체 기능을 조정하는 화합물은 많은 신경계 및 정신 장애 예컨대 비제한적으로 양극성 장애 (Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21), 주요 우울 장애 (Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61), 치료-저항성 우울증 (Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7) 및 다른 기분 장애 (예컨대 정신분열증 (Grimwood S et al., Neuroreport. 1999; 10(3):461-5), 산전- 및 산후 우울증 (Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), 계절성 정동 장애 등; 알츠하이머병 (Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38) 및 다른 치매 (Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839), 파킨슨병 (Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94), 헌팅톤 무도병 (Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46), 다발성 경화증 (Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17), 인지 장애 (Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets 2014; 18(10):1121-30), 두부 손상 (Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8), 척수 손상, 졸중 (Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403), 간질 (Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun; 100(1-2):12-9), 운동 장애 (예를 들어 이상운동증) (Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17), 다양한 신경변성 질환 (예를 들어 근위축성 측삭 경화증 (Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61) 또는 박테리아 또는 만성 감염과 연관된 신경변성, 녹내장 (Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep; 14(3):152-8), 통증 (예를 들어 만성, 암성, 수술후 및 신경병증성 통증 (Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702), 당뇨병성 신경병증, 편두통 (Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72), 뇌 허혈 (Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18), 뇌염 (Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8.), 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애 (Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5), 기억 및 학습 장애 (Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9), 강박 장애 (Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9.), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) (Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52), 외상후 스트레스 장애 (PTSD) (Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011; 22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40), 이명 (Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast.2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332), 수면 장애 (예컨대 기면증 또는 과다 주간 졸림증, 특허 WO 2009/058261 A1), 현기증 및 안진 (Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005; 18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan; 244(1):9-16), 불안, 자가면역 장애 예컨대 신경정신의학적 전신 홍반성 루푸스 (Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854-19859) 및 중독 질병 (예를 들어 알콜 중독, 약물 중독) (Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(48):19407-12)의 치료에서 유용할 수 있다.

최근의 인간 임상 연구는 우울증의 치료를 위한 매우 흥미로운 신규 표적으로서 NMDA-유형 글루타메이트-게이팅 이온 채널을 확인한 바 있다 (Singh JB et al., Biol Psychiatry 2016; 80(6):424-431; Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(6):631-7). 이들 연구는 공지된 NMDA-수용체 길항제 케타민 및 CP-101606을 사용하여 수행되었으며, 이들은 불응성 우울증을 앓고 있는 환자에서 우울증 등급 점수의 유의한 감소를 제시한 바 있다. 효능이 유의함에도 불구하고, 이들 NDMA 수용체 길항제를 사용하는 것의 부작용이 문제가 되었다.

잠재적 치료 용도를 위해 NMDA-조정 소분자 효능제 및 길항제 화합물이 개발된 바 있다. 그러나, 이들 중 다수는 매우 좁은 치료 지수, 및 환각, 운동실조, 비합리적 행동 및 유의한 독성을 포함한 바람직하지 않은 부작용과 연관되며, 이들 모두는 그의 유효성 및/또는 안전성을 제한한다. 추가로, 우울증 환자의 50% 이상이 공지된 투여 약물에 대해 적절한 치료 반응을 경험하지 않는다. 우울증의 약리학적 치료에 대한 개방-표지 연구에서 주목된 바와 같이, 대부분의 경우에, 유의미한 개선이 관찰되기까지 2주 이상의 약물 요법이 필요하다 (Rush et al., Am. J. Psychiatry 2006, 163:1905).

발작은, 통상적으로 단기간 동안의 뇌에서의 제어되지 않는 전기적 활동의 일회성 발생이다. 이는 수많은 징후 및 증상 예컨대 경련, 사고 장애, 의식 상실 및/또는 다른 증상을 유발할 수 있다. 통상적으로, 발작은 질환의 증상으로 간주된다. 예를 들어, 간질은 반복적인 비유발성 발작의 만성 질환이며, 발작 장애의 한 유형이다. 간질에서, 경련은 간질 및/또는 독성제와 통상적으로 연관된 근육의 불수의 수축에 의해 유발되는 몸통의 사지의 돌발적이고 격렬한 불규칙적 운동이다.

발작 장애는 뇌에서의 제어되지 않는 전기적 활동의 에피소드를 특징으로 하며, 그로 인해 2회 이상의 발작을 포함하는 증상을 초래하는 의학적 병태이다. 발작-관련 장애는 그의 잠재적 원인 및 뇌에서의 영향을 받는 영역에 따른 그 자체의 일련의 증상에 의해 서로 구별된다:

전신성 발작은 의식 상실을 초래한다. 운동 증상이, 예를 들어 대발작 (또한 긴장-간대성 발작이라고도 칭해짐, 근육 단수축 또는 연축이 동반됨)에 수반되는 경우에는, 징후 및 증상은 근육의 강직 (긴장성), 이완된 근육 (무긴장성), 몸통 또는 사지의 산발적이고 순간적인 단수축을 유발하는 근육 (근간대성), 및 몸통의 반복적인 떨림 또는 단수축 (간대성)으로부터 드러난다. 비-운동 또는 결신 발작-유사 증상이 전신성 발작에 수반되는 경우에는, 이들은 때때로 눈을 깜박이면서 허공을 응시하는 것, 및 대상체 또는 환자 주위에서 무슨 일이 일어나고 있는지를 알지 못하는 것을 포함할 수 있다.

부분성 또는 초점성 발작은 몇 분 동안 의식 상실 없이 혼동을 초래한다. 환자는 경련 또는 감각에서의 변화를 인지하고; 이들은 몇 분 동안 혼동스러울 수 있다.

발생 미상 발작은 미분류 증상을 수반하며, 전신성 또는 초점성 발작의 의심스러운 특색을 공유할 수 있다. 예를 들어, 단순 부분성 발작 장애는 영향을 받는 뇌의 부분에 따라 사람마다 다르다. 소아의 양성 롤란딕 간질은 혀 경련을 유발하고, 언어 장애 및 침흘림이 있을 수 있다. 월경성 간질은 월경 주기와 관련하여 발생하는 발작을 지칭한다. 무긴장성 발작은, 통상적으로 의식 상실과 연관 없이 낙상하는 것과 같은 증상을 유발한다. 결신 발작은 증상이 거의 또는 전혀 없는 순간적인 의식 상실을 유발한다. 간대성 발작은 동시에 몸통 양쪽을 수반하는 리드미컬한 단수축을 유발한다. 긴장성 발작은 근육의 강직을 유발한다. 열성 발작은 통상적으로 생후 6개월 내지 5세의 소아에게 발생한다. 발작 장애의 다른 증상은 경련, 눈 깜박임, 돌발적인 근긴장도 소실, 돌발적인 머리 처짐 또는 비명, 예상치 못한 바닥으로의 낙상, 맛 또는 냄새의 변화, 혀 깨물기, 또는 눈동자 굴림을 포함할 수 있다. 이들 예는 발작 장애 및 그의 증상의 복잡성을 설명한다.

약물 요법이 발작-관련 증상을 갖는 대부분의 환자에게 효과적이지만, 중요한 미충족 의학적 요구 및 치료 과제가 여전히 존재한다. 이들은 약물-내성 간질, 유해 반응, 약물 상호작용, 간질 증후군의 보다 나은 식별 필요성, 및 간질 및 그의 동반질환의 발생을 예방할 수 있는 항간질원성 작용제의 부족을 포함한다. 많은 신규 2세대 항발작 약물이 이전 작용제보다 약물 상호작용을 덜 유발하고 내약성이 더 좋지만, 이들은 보다 효과적인 것으로 입증되지도 않았고 약물-내성 간질의 유병률을 감소시키지도 않았다.

따라서, 발작-관련 장애의 예방 및 치료를 위한 신규 경구-유효 요법의 개발에 대한 시급하고도 중요한 의학적 요구가 여전히 존재한다.

2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 S-거울상이성질체 (S-에티라세탐, 또는 레베티라세탐, 또는 L059)는 부분성 발생, 근간대성, 또는 긴장-간대성 발작 뿐만 아니라 간질의 치료용으로 케프라(Keppra)®로서 판매되어 왔다. 라세미 에티라세탐의 약리학에 관한 보고서, 예컨대 문헌 [Sara et al. Psychopharmacology (Berl). 1980;68(3):235-41] 및 [Van Aken et al., Acta Anaesthesiol Belg. 1980;31 Suppl:21-8]도 있다. 에티라세탐의 R-거울상이성질체는 S-거울상이성질체보다 효력이 약한 것으로 보인다 (Gower et al., Eur J Pharmacol. 1992 Nov 10;222(2-3):193-203; Verloes R, et al., Effects of nootropic drugs in a scopolamine-induced amnesia model in mice. Psychopharmacology (Berl). 1988;95(2):226-30). 개별 거울상이성질체의 시험관내 및 생체내 효력이 단일 발행물 내에서 비교된 바 있고; 라세미 에티라세탐의 생체내 효력이 별도로 기재된 바 있다. 에티라세탐의 S-거울상이성질체가 R-보다 또는 라세미체보다 효력이 더 큰 것으로 보인다. 입수가능한 데이터는 소포 단백질 SV2A가 항간질 약물 레베티라세탐을 위한 결합 부위이고 (Lynch et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6), AMPA-유형 글루타메이트-게이팅 이온 채널이 레베티라세탐의 작용 메카니즘에서 소정의 역할을 할 수 있음 (Carunchio et al., Epilepsia. 2007 Apr;48(4):654-62)을 시사하는 것으로 보인다.

EP 0 165 919에서 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 R-거울상이성질체 (R-에티라세탐, 또는 L060)는 전기충격-유도된 기억상실의 래트 모델에서 피하 주사 시 라세미 에티라세탐보다 10배 더 큰 효력을 나타내는 것으로 청구된 바 있다.

디미라세탐은 (RS)-3,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2,5-디온이며; 이는 래트 척수 시냅토솜 제제 내 척수 NMDA-유형 글루타메이트 수용체의 음성 알로스테릭 조정제이고 (Fariello RG, et al. Neuropharmacology. 2014, 81:85-94), 신경병증성 통증, 우울증, 및 인지 장애의 래트 모델에서 경구 활성이다 (Pinza M, et al. J Med Chem 1993, 36(26):4214-20). 본 발명자들은 놀랍게도 R 및 S-디미라세탐의 비-라세미 혼합물이 단일 거울상이성질체 및 라세미체의 활성보다 우월한 활성을 유도한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 발견은 동시-계류 중인 출원 PCT/EP2018/064125를 위한 기초가 되며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명에 이르러 놀랍게도 예상외로, 20% 이상 및 67% 이하의 (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 조성물이, 특히 발작-관련 장애의 특정 래트 모델에서 상응하는 개별 거울상이성질체보다 또는 라세미체보다 더 큰 약리학적 효력을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 이들 조성물은 개별 거울상이성질체 또는 라세미체의 효력에 기반하여 예측될 수 없었던 상승작용적 효과를 제공한다.

따라서, (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 소정의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 본 발명의 조성물은 전기 자극-유도된 발작 발화의 모델에서 발작의 중증도 및 빈도를 감소시키고, 소듐 모노아이오도아세테이트의 투여 후 발-압력 시험에서 말초 신경병증성 통증을 감소시키는데 있어서 또는 옥살리플라틴-유도된 말초 신경병증성 통증의 예방에서 또는 인지 기능의 개선에서 상응하는 라세미 혼합물보다 훨씬 더 효율적이다.

따라서, 20% 이상 및 67% 이하 (바람직하게는 50% 이하)의 (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는, 각각 화학식 (I)에 의해 나타내어진 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 화학식 (II)에 의해 나타내어진 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 본 발명의 조성물은, 단독의 순수한 거울상이성질체 또는 이들 화합물의 라세미 혼합물과 비교하였을 때, 주어진 용량에서 약리학적으로 보다 효과적이다. 라세미라는 용어는 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 중량 기준 1:1 혼합물을 지칭하며, 따라서 이는 0%의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는다. 따라서, 본 발명과 연관된 효과는 놀랍게도, 각각 화학식 (I) 및 (II)에 의해 나타내어진 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드와 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 사이의 특정한 범위의 비로부터 초래되는 상승작용적 효과이다.

본 발명의 조성물은 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방에 유익하고 그를 위해 사용될 수 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (본원에서 또한 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드로서 지칭됨) 및 화학식 (II)의 화합물 (본원에서 또한 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드로서 지칭됨):

및/또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정

을 포함하며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 67% 이하 (바람직하게는 50% 이하)인

조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 20% 이상 및 67% 이하 (바람직하게는 50% 이하)의 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 얻도록 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 조합하는 것에 대한 지침서를 포함하는 부분들의 키트를 제공한다. 이러한 측면에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee) 및 화학식 (I)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체 비의 바람직한 범위는 조성물과 관련하여 본원에 기재된 것과 동일하게 적용된다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트의 용도를 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물, 용기 또는 패키지, 및 서면 설명서 및 투여 지침서 예컨대 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면 및 실시양태는 본 설명이 계속됨에 따라 분명해질 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

용어 "약"은 거울상이성질체 과잉률을 특징화하기 위해 사용되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 주어진 수치 값에 대해 ±4%를 의미한다. 본 발명의 각각의 실시양태에서, "약"은 생략될 수 있다.

용어 "바람직하게는"은 본 발명에서 요구되지는 않지만 개선된 기술적 효과를 유도할 수 있으므로, 필수적이지는 않지만 요망되는 특색 또는 실시양태를 기재하기 위해 사용된다.

다수의 화합물이 그의 구조 화학식 및/또는 그의 화학 명칭, 예컨대 IUPAC 명칭에 대한 언급에 의해 본원에 기재된다. 구조 화학식과 화학 명칭 사이에 불일치가 있는 경우에는, 본 발명은 명시적으로 구조 화학식 뿐만 아니라 화학 명칭에 의해 언급된 화합물에 관한 것이다.

본원에 언급된 수치 값과 관련하여, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 수치 값의 마지막 소수 자리가 바람직하게는 그의 정확도를 나타낸다. 따라서, 다른 오차 한계가 주어지지 않는 한, 최대 한계는 바람직하게는 반올림 규칙을 마지막 소수 자리에 적용함으로써 확인된다. 따라서, 2.5의 값은 바람직하게는 2.45 내지 2.54의 범위를 포함한다.

본원에 사용된, 장애 또는 질환의 "치료"라는 용어는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 환자/대상체에서 장애 또는 질환이 의심되거나 또는 진단된 바 있음을 암시한다. 장애 또는 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자/대상체는, 통상의 기술자가 용이하게 특정한 병리학적 병태의 결과인 것으로 생각할 수 있는 (즉, 장애 또는 질환을 진단할 수 있는) 특정한 임상학적 및/또는 병리학적 증상을 전형적으로 제시한다. 장애 또는 질환의 "치료"는, 예를 들어, 장애 또는 질환의 진행에서의 중단 (예를 들어, 증상의 악화가 없음) 또는 장애 또는 질환의 진행에서의 지연 (진행에서의 중단이 단지 일시적인 성질인 경우)을 유도할 수 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상체/환자의 부분 반응 (예를 들어, 증상의 호전) 또는 완전 반응 (예를 들어, 증상의 소멸)을 유도할 수 있다. 따라서, 장애 또는 질환의 "치료"는, 예를 들어, 장애 또는 질환의 진행에서의 중단 또는 장애 또는 질환의 진행에서의 지연을 유도할 수 있는, 장애 또는 질환의 호전을 또한 지칭할 수 있다. 이러한 부분 또는 완전 반응 후에 재발이 이어질 수 있다. 대상체/환자가 치료에 대해 광범위한 범위의 반응 (예컨대 본원에서 상기 기재된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 장애 또는 질환의 치료는, 특히, 치유적 치료 (바람직하게는 완전 반응 및 궁극적으로 장애 또는 질환의 치유를 유도함) 및 완화적 치료 (예컨대 증상 완화)를 포함할 수 있다.

본원에 사용된, 장애 또는 질환의 "예방"이라는 용어 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 장애 또는 질환을 앓기 쉬운 것으로 의심되는 환자/대상체가 특히 장애 또는 질환의 예방으로부터 유익할 수 있다. 대상체/환자는, 예를 들어, 암 화학요법과 연관된 말초 신경병증 증상의 발생과 같은 원치 않는 효과를 발생시킬 위험이 있는 것으로 공지된 주어진 의료 절차를 진행할 수 있다. 대상체/환자는 장애 또는 질환에 대한 이병성 또는 소인 또는 위험 인자, 예컨대 비제한적으로 유전적 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은, 예를 들어, 유전자 마커 또는 표현형 지표를 사용하여 표준 방법 또는 검정에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 장애 또는 질환은 환자/대상체에서 진단된 바 없거나 또는 진단될 수 없는 것이라는 것이 이해되어야 한다 (예를 들어, 환자/대상체가 임의의 임상학적 또는 병리학적 증상을 제시하지 않음). 따라서, 용어 "예방"은 임의의 임상학적 및/또는 병리학적 증상이 담당 의사에 의해 진단되거나 또는 결정되기 전 또는 진단될 수 있거나 또는 결정될 수 있기 전에 본 발명의 수성 제약 조성물을 사용하는 것을 포함한다.

본 발명은 특정 비의 화학식 (I)의 (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 화학식 (II)의 (R)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 용어 "조성물"은 순수한 화학식 (I)의 화합물 및 순수한 화학식 (II)의 화합물이 혼합되어야 한다는 것을 요구하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 이들은 공동으로 또는 개별적으로 제제화될 수 있고, 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있으며, 단, 치료될 대상체에서 달성되는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비가 본 발명에 의해 요구되는 바와 같아야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 혼합물이지만, 그러나 본 발명의 조성물은 또한 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 1종 이상의 물품 및 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 1종 이상의 물품의 조합, 또는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 1종 이상의 물품의, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 혼합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 약 1:1 혼합물을 함유하는 1종 이상의 물품과의 조합을 포괄할 수 있다.

게다가, 본 발명의 조성물에 함유된 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드는 본 발명에서 요구되는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비 (대안적으로 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률로서 표현됨)의 전체 범위 내에서 존재하여야 한다. 다시 말해서, 동등량의 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 조성물을, 화학식 (I)의 화합물을 과잉으로 함유하는 구성요소 및 화학식 (II)의 화합물을 과잉으로 함유하는 또 다른 구성요소로 이론적으로 분할하는 것은 본 발명의 논지에서 벗어나는 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물이 어느 물리적 형태로 존재하든, 전체로서의 조성물은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비 (대안적으로 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률로서 표현됨)의 범위에 관한 요건을 충족시켜야 한다. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비 (대안적으로 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률로서 표현됨)는, 전형적으로 1000개 분자를 초과하는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 통계적으로 유의미한 분자 수에 기반하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 상대량은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비를 통해 또는 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률을 통해 표현된다.

본원에 사용된, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 "비"는, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 중량비를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 용매화물이 사용된다면, 용매는 이러한 계산에서 무시되어야 한다. 다시 말해서, "화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비"는 하기와 같이 계산된다:

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 경우에서처럼, 키랄성만이 상이한 화합물의 비는 관련 기술분야에 공지된 다수의 방식으로, 예컨대 비제한적으로 키랄 지지체를 사용하는 크로마토그래피, 편광 회전의 편광계 측정, 키랄 이동 시약을 사용하는 핵 자기 공명 분광분석법, 또는 키랄 화합물 예컨대 모셔 산을 사용하는 화합물의 유도체화 이후 이어지는 크로마토그래피 또는 핵 자기 공명 분광분석법으로 결정될 수 있다. 거울상이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 라세미체의 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 직접 분별 결정화에 의해, 공-결정에 존재하는 특정한 수소 결합 상호작용의 형성을 이용하는 키랄 공-결정화 기술 (문헌 [Springuel GR, et al., 2012]; 및 미국 특허 6,570,036 참조)에 의해 혼합물로부터 추가로 단리될 수 있다. 유용한 공-결정화 파트너는 만델산, 말산, 타르타르산 및 그의 유도체의 거울상이성질체를 포함하거나; 또는 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Eliel and Wilen, 1994] 참조).

본 발명의 조성물 예컨대 비-라세미 혼합물의 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 비 (이는 또한 키랄 순도로서 지칭될 수 있음)는 또한 그의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 통해 표현될 수 있으며, 이는 전형적으로 및 바람직하게는 키랄 HPLC (세부사항은 실시예 참조)에 의해 결정되고 하기 방정식에 의해 계산된다:

ee = (A_S - A_R)/(A_S + A_R) x 100%,

여기서 A_S는 샘플 용액의 HPLC 크로마토그램에서의 화학식 (I)의 화합물의 피크 면적이고, A_R은 샘플 용액의 HPLC 크로마토그램에서의 화학식 (II)의 화합물의 피크 면적이다.

이와 관련하여, 키랄 "순도"가 상기에 언급되었지만, 본 발명의 논지는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 높은 키랄 순도를 달성하는 것이 아님을 주목한다. 대신에, 본 발명의 논지는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 사이의 특정 범위의 비가 특정한 상승작용적 효과를 유도한다는 것이다. 단지 화합물의 순도가 개선되어야 하는 경우, 즉, 기지의 목적인 하나의 특정한 화합물이 이상적으로 100%의 순도로 수득되어야 하는 경우와는 달리, 본 발명은 이전에는 공지되지 않았던 비의 두 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물에 기반한다.

용어 "제약상 허용되는"은 화합물 또는 조성물, 전형적으로 및 바람직하게는 용매화물, 공-결정 또는 담체가, 전형적으로 및 바람직하게는 제제에 사용될 때 또는 전형적으로 및 바람직하게는 그것으로 동물, 바람직하게는 인간을 치료하는데 사용될 때, 다른 성분(들)과, 전형적으로 및 바람직하게는 본 발명의 조성물과 화학적으로 또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "제약상 허용되는"은 화합물 또는 조성물, 전형적으로 및 바람직하게는 용매화물, 공-결정 또는 담체가, 전형적으로 및 바람직하게는 제제에 사용될 때 또는 전형적으로 및 바람직하게는 그것으로 동물, 바람직하게는 인간을 치료하는데 사용될 때, 다른 성분(들)과, 전형적으로 및 바람직하게는 본 발명의 조성물과 화학적으로 및 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다. 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22^nd edition]에 공개된 기술에 의해 제제화될 수 있음을 주목한다.

"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 화학식 (I)의 (S)-거울상이성질체 또는 화학식 (II)의 (R)-거울상이성질체의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

"공-결정"은 주위 조건 하에 그의 순수한 형태에서 고체인 적어도 2종의 상이한 화합물을 함유하는 결정질 구조를 지칭한다. 적어도 2종의 상이한 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 조성물의 임의의 추가의 구성요소 또는 제약 조성물의 부형제를 포함할 수 있다. 공-결정은 중성 분자 종으로부터 만들어지고, 모든 종은 결정화 후에도 중성으로 남아있으며; 추가로, 전형적으로 및 바람직하게는, 이들은 2종 이상의 빌딩 화합물이 정의된 화학량론적 비로 존재하는 결정질 균질 상 물질이다. 이에 대해 문헌 [Wang Y and Chen A, 2013]; 및 [Springuel GR, et al., 2012]; 및 미국 특허 6,570,036을 참조한다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물은 임의의 다형체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다양한 공-결정 및 이러한 공-결정을 제조하기 위한 기술은 왕립화학회에 의해 2012년에 발행된 문헌 [RSC Drug Discovery, Pharmaceutical Salts and Co-crystals] (편집자: Johan Wouters 및 Luc Quere)에, 특히 제15장 및 제16장에 기재되어 있다. 공-결정 형성제의 바람직한 예는 상기 참고문헌의 표 16.1에 개시된 것들이다. 보다 더 바람직한 공-결정은 α-히드록시 산, α-케토 산 및/또는 α-케토 아미드와 본원에 개시된 바와 같은 (R) 대 (S)-비의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물과의 공-결정을 포함한다. α-히드록시 산의 예는 아트로락트산, 벤질산, 4-클로로만델산, 시트르산, 3,4-디히드록시만델산, 에틸 피루베이트, 갈락투론산, 글루코노락톤, 글루쿠론산, 글루쿠로노락톤, 글리콜산, 2-히드록시부탄산, 2-히드록시펜탄산, 2-히드록시헥산산, 2-히드록시헵탄산, 2-히드록시옥탄산, 2-히드록시노난산, 2-히드록시데칸산, 2-히드록시운데칸산, 4-히드록시만델산, 3-히드록시-4-메톡시만델산, 4-히드록시-3-메톡시만델산, α-히드록시아라키돈산, α-히드록시부티르산, α-히드록시이소부티르산, α-히드록시라우르산, α-히드록시미리스트산, α-히드록시팔미트산, α-히드록시스테아르산, 3-(2'-히드록시페닐)락트산, 3-(4'-히드록시페닐)락트산, 락트산, 말산, 만델산, 메틸락트산, 메틸피루베이트, 뮤신산, α-페닐아세트산, α-페닐피루브산, 피루브산, 사카르산, 타르타르산 및 타르트론산을 포함한다. α-케토 산의 예는 2-케토에탄산 (글리옥실산), 메틸 2-케토에타노에이트, 2-케토프로판산 (피루브산), 메틸 2-케토프로파노에이트 (메틸 피루베이트), 에틸 2-케토프로파노에이트 (에틸 피루베이트), 프로필 2-케토프로파노에이트 (프로필 피루베이트), 2-페닐-2-케토에탄산 (벤조일포름산), 메틸 2-페닐-2-케토에타노에이트 (메틸 벤조일포르메이트), 에틸 2-페닐-2-케토에타노에이트 (에틸 벤조일포르메이트), 3-페닐-2-케토프로판산 (페닐피루브산), 메틸 3-페닐-2-케토프로파노에이트 (메틸 페닐피루베이트), 에틸 3-페닐-2-케토프로파노에이트 (에틸 페닐피루베이트), 2-케토부탄산, 2-케토펜탄산, 2-케토헥산산, 2-케토헵탄산, 2-케토옥탄산, 2-케토도데칸산 및 메틸 2-케토옥타노에이트를 포함한다. α-케토 아미드의 예는 α-케토 산의 상기 예 중 어느 하나를 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 수득가능한 임의의 화합물을 포함한다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물:

및/또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정

을 포함하며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 50% 이하인

조성물을 제공한다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 또한 50% 초과 및 67% 이하일 수 있다. 따라서, 본 발명에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 67% 이하이다. 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 50% 이하이다.

전형적으로, 비-용매화 또는 비-공-결정화된 조성물이 바람직하다. 비-용매화 및 비-공-결정화된 조성물이 추가로 바람직하다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 20% 이상 및 50% 이하의 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)로 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

보다 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 상기 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 약 40% 이하이다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 상기 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 35% 이하이다.

화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 바람직하게는 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38% 또는 40% 이상이다. 다른 한편으로는, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 바람직하게는 48%, 46%, 44%, 42%, 40%, 38%, 36%, 34%, 32% 또는 30% 이하일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)의 적합한 바람직한 범위의 예는 20% 내지 48%, 20% 내지 46%, 20% 내지 44%, 20% 내지 42%, 20% 내지 40%, 20% 내지 38%, 20% 내지 36%, 20% 내지 34%, 20% 내지 32%, 20% 내지 30%, 30% 내지 50%, 30% 내지 48%, 30% 내지 46%, 30% 내지 44%, 30% 내지 42%, 30% 내지 40%, 40% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40% 등을 포함한다.

상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)의 다른 바람직한 상한치는 65%, 62%, 60%, 58%, 56%, 54%, 52% 및 50%를 포함한다.

통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 거울상이성질체 과잉률 대신에, 화학식 (I)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 비가 언급될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 비의 바람직한 범위는 1.5:1 내지 3.0:1, 바람직하게는 1.5:1 내지 2.3:1, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 2.0:1이다. 화학식 (I)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 비의 다른 바람직한 범위는 1.5:1 내지 5.0:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 보다 바람직하게는 2:1 내지 3.3:1, 보다 바람직하게는 2:1 또는 3:1이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 20% 이상 및 67% 이하 (바람직하게는 50% 이하)의 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 얻도록 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 조합하는 것에 대한 지침서를 포함하는 부분들의 키트를 제공한다. 하기에서, 본 발명에 따른 키트는 본 발명의 조성물의 사용이 기재된 모든 경우에 대안적으로 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 통상의 기술자는 키트의 구성요소가 투여 전에 조합될 수 있으며, 이것이 바람직하고, 또는 키트의 구성요소가 개별적으로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 후자의 경우에, 본 발명의 효과를 달성하기 위해서는 키트의 구성요소가 전형적으로 최대 30분의 시간 범위 이내에 투여되어야 한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 발작-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다. 매우 다양한 신경계 및 정신 증상 및 장애가, 그의 병인으로서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경계 현상을 가질 수 있다. 간단히 말해서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경계 현상은 "발작발생"이라 칭해지는 과정을 통해 뉴런의 집합 또는 발작 감수성 뉴런 그룹으로부터의 과도한 전기적 방전에 의해 유발되는 일회성 비연속 임상 사건이다. 그러므로, 발작발생 기전에 의한 발작은 단지 질환의 증상일 수 있다. 그러나, 간질 및 다른 유사한 발작-관련 장애는 동적이며 종종 진행성인 질환으로서, 복잡하고 완전히 파악되지 못한 일련의 병리학적 변형을 특징으로 하는 성숙 과정이 있다.

전형적으로 및 바람직하게는 우울증 및 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신분열증, 및 불안으로부터 선택된 정신 질환 또는 장애; 급성 및 만성 중추 감작 장애 예컨대 말초 감각 신경병증의 증상, 바람직하게는 말초 신경병증성 통증 및 냉이질통, 섬유근육통, 과민성 장 증후군, 편두통, 및 군발성 두통; 및 운동뉴런 장애 예컨대 척수성 근육 위축, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 이상긴장증 및 헌팅톤 이상긴장증을 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도가 추가로 고려된다. 정신 질환 또는 장애의 추가의 예가 하기 예에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 하기 용도를 위해 사용될 수 있다:

a) 말초 신경병증의 양성 증상, 예컨대 한랭-감수성, 자통각, 작열감, 또는 통각, 예컨대 화학요법, 발육억제 요법, 바이러스 감염 및 바이러스 치료와 연관된 것들, 포진후 신경통, 골괴사, 삼차 신경통, 또는 당뇨병성 말초 신경병증, 예컨대 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 척수 또는 고차 뇌 구조 또는 뉴런 경로의 감작화와 연관된 다른 통증 또는 불편감의 예방 또는 치료용;

b) 통증, 예컨대 골통 및 관절통, 골괴사 통증, 반복 동작 통증, 치통, 생리통, 암성 통증, 근막 통증, 외과적 통증, 수술기주위 통증, 및 수술후 통증 증후군 예컨대 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 또는 단단통, 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 골반통, 만성 요통의 예방 또는 치료용;

c) 염증성 통증, 예컨대 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 건활막염 및 통풍의 예방 또는 치료용;

d) 신경병증성 통증, 예컨대 화학요법-유도된 통증, 외상후 손상 통증, 압궤성 통증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 척수 손상에 기인한 통증, 요통, 신경 압박 또는 포착, 천골부위 통증, 삼차 신경통, 편두통 및 편두통성 두통, 포진후 신경통, 환상지통, 포진후 통증, 당뇨병성 신경병증, 임의의 수준의 말초 신경계 병변에서 유발된 중추 통증 증후군의 예방 또는 치료용;

e) 신경정신 장애의 예방 또는 치료용. 신경정신 장애의 예는 정신분열증, 정신병 예컨대 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련 장애, 편집형 정신분열증, 붕괴형 정신분열증, 긴장성 정신분열증 또는 미분화형 정신분열증, 물질-유도된 정신병적 장애, 물질-관련 장애 및 중독성 행동을 포함함;

f) 비만 또는 과다 음식물 섭취와 연관된 다른 섭식 장애, 신경성 폭식증;

g) 졸중, 뇌 부종, 뇌 허혈, 뇌출혈, 신경변성 질환, 심장 우회로 수술 및 이식술, 주산기 저산소증, 심장 정지 및 저혈당성 뇌 손상 후의 뇌 결손;

h) 수면 장애, 예컨대 불면증, 기면증 또는 하지 불안 장애;

i) 불안 장애, 예컨대 정동 장애, 공황 발작, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유도된 불안 장애;

j) 기분 장애, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 단극성 우울증, 양극성 장애, 정신병적 우울증;

k) 물질 중독, 약물 의존성, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함한 물질로부터의 내성, 의존성 또는 금단;

l) 인지 기능 장애, 예컨대 연령 관련 인지 저하 또는 알츠하이머병, 허혈, 외상, 혈관 문제 또는 졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 화학요법, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 병태 또는 물질 남용과 연관된 다양한 유형의 치매와 같은 인지 장애;

m) 파킨슨병, 예컨대 약물-유도된 파킨슨증, 또는 뇌염후 파킨슨증;

n) 주의력 결핍 장애, 예컨대 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 자폐증 및 자폐증-스펙트럼 장애, 충동 조절 장애;

o) 이명, 노인성 난청;

p) 학습 및 기억 향상용;

q) 유전성 또는 산발성 운동 뉴런 장애의 예방용 또는 치료용. 그의 예는 근위축성 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 마비, 프리드리히 운동실조, 유약 X 증후군을 포함함;

r) 운동 장애의 예방용 또는 치료용. 그의 예는 이상긴장증, 무도병, 예컨대 헌팅톤 무도병, 파킨슨-관련 이상긴장증, 크로이츠펠트-야콥병, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 기저 신경절 석회화를 포함함;

s) 무운동증 예컨대 무운동성-경직 증후군,

t) 이상운동증 예컨대 의약-유도된 파킨슨증 예컨대 신경이완제-유도된 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도된 급성 이상긴장증, 신경이완제-유도된 급성 정좌불능, 신경이완제-유도된 지연성 이상운동증 및 의약-유도된 체위성 진전, 예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전, 무도병 (예컨대 시데남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증후성 무도병, 약물-유도된 무도병 및 편측발리즘), 전신성 또는 초점성 근간대성 경련, 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함), 및 이상긴장증 (전신성 이상긴장증 예컨대 특발성 이상긴장증, 약물-유도된 이상긴장증, 증후성 이상긴장증 및 발작성 이상긴장증, 및 초점성 이상긴장증 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 연축성 발성장애, 연축성 사경, 축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경 및 편마비성 이상긴장증 포함), 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 장애 또는 진전을 포함한 약화;

u) 및 요실금, 다계통 위축, 결절성 경화증, 올리브-교뇌-소뇌 위축, 뇌성 마비, 약물-유도된 시신경염, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 경직, 근간대성 경련 및 투렛 증후군-연관 이상운동증.

게다가, 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 비-치료적 용도의 형태로, 건강한 대상체에서 학습 및 기억을 향상시키는데 사용될 수 있다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 여기서 질환 또는 장애는 전형적으로 및 바람직하게는 발작-관련 장애로부터 선택되고, 여기서 상기 방법은 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트의 투여를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 여기서 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트의 치료 유효량이 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 것인 방법을 제공하는 것이 또한 본 발명의 일부이다. 여기서 용어 "치료 유효량"은 치료될 병태 또는 질환의 증상 중 1종 이상을 조정하기에 충분한 양, 바람직하게는 경구 경로에 의해 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 주어지는 투여당 10 mg 내지 3000 mg을 지칭한다. 게다가, 질환 또는 장애의 예방 방법으로서, 여기서 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트의 치료 유효량이 예방을 필요로 할 것이라 합리적으로 예상되는 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 것인 방법을 제공하는 것도 또한 본 발명의 일부이다. 여기서 용어 "치료 유효량"은 피하고자 하는 병태 또는 질환의 예상 증상 중 1종 이상을 조정하기에 충분한 양, 바람직하게는 경구 경로에 의해 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 주어지는 투여당 10 mg 내지 3000 mg을 지칭한다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트의 용도로서, 여기서 질환 또는 장애는 전형적으로 및 바람직하게는 발작-관련 질환으로부터 선택되는 것인 용도를 제공한다.

추가로, 조성물 또는 제약 조성물 또는 키트는 적어도 1종의 항발작 약물과 함께 투여되는 것이 바람직하며, 여기서 상기와 같이, 상기 조성물 또는 상기 제약 조성물을 상기 적어도 1종의 항발작 약물과 함께 투여하는 것은 공동 투여, 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별 투여이다.

이러한 항발작 약물의 비제한적 예는 에스리카르바제핀, 라코사미드, 루피나미드, 프레가발린, 스티리펜톨, 옥스카르바제핀, 티아가빈, 포스페니토인, 토피라메이트, 가바펜틴, 펠바메이트, 라모트리진, 조니사미드 및 비가바트린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

조성물 또는 제약 조성물 또는 키트는 바람직하게는 적어도 1종의 항발작 약물과 함께 사용되며, 여기서 바람직하게는 상기 항발작 약물은 에스리카르바제핀, 라코사미드, 루피나미드, 프레가발린, 스티리펜톨, 옥스카르바제핀, 티아가빈, 포스페니토인, 토피라메이트, 가바펜틴, 펠바메이트, 라모트리진, 조니사미드 및 비가바트린으로부터 선택된다.

상기 질환 또는 장애는 바람직하게는 발작이다. 특정한 환자 또는 대상체에 대한 개별 레지멘 및 투여량 수준을 결정할 때, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자 또는 대상체의 연령 및 체중, 및 담당 의사에 의해 통상적으로 고려되는 다른 인자에 좌우될 것이다.

본 발명의 조성물 또는 제약 조성물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 경피, 비강내, 정맥내, 설하 또는 직장내 투여를 포함한, 임의로 경로를 통해 투여될 수 있다. 전형적으로 및 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 경구 경로를 통해 1일-1회, 1일-2회 또는 1일-3회, 가장 바람직하게는 1일-1회 또는 1일-2회 단일 투여량 단위로 투여된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물은 1일 2회 투여된다.

전형적으로 및 바람직하게는, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물의 경구 용량은 투여당 10 mg 내지 3000 mg, 보다 바람직하게는 투여당 20 mg 내지 2000 mg, 보다 더 바람직하게는 투여당 50 mg 내지 1000 mg이다. 전형적으로 및 바람직하게는, 상기 조성물 또는 상기 제약 조성물은 투여당 10 mg 내지 3000 mg, 보다 바람직하게는 투여당 20 mg 내지 2000 mg, 보다 더 바람직하게는 투여당 50 mg 내지 1000 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다.

본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 제약상 허용되는 부형제, 비히클, 아주반트, 첨가제, 계면활성제, 건조제 또는 희석제를 적합하게 선택하여 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위해 적합하게 구성될 수 있다. 전형적으로 및 바람직하게는 본 발명의 제약 조성물은 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 펠릿, 경구 또는 비경구 용액, 현탁액, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 페이스트의 형태로 투여되고/거나, 리포솜, 미셀 및/또는 마이크로구체를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물의 제약상 허용되는 담체는 비제한적으로 임의의 제약상 허용되는 부형제, 비히클, 아주반트, 첨가제, 계면활성제, 건조제 또는 희석제이다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터이다. 본 발명의 제약상 허용되는 담체는 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있다.

경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 사쉐는 통상적으로 투여량 단위로 공급되며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 청정제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 유사한 작용제를 포함하거나, 또는 이들이 바람직하다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 전분 유도체 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하거나, 또는 이들이 바람직하다. 적합한 윤활제는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나, 또는 이것이 바람직하다. 적합한 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함하거나, 또는 이것이 바람직하다. 이들 고체 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 정제화 방법으로 제조될 수 있다. 다량의 충전제를 함유하는 조성물에 활성제를 분산시키기 위해 혼합 작업이 반복될 수 있다. 이들 작업은 통상적이다.

경구 액체 조성물은, 예를 들어, 수성 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 또는 사용 시에 물을 사용하여 또는 적합한 액체 담체를 사용하여 재구성될 건조 생성물의 형태로 제공될 수 있다. 액체 조성물은 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 담체 (이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별화 코코넛 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 경구 제제는 또한 통상적인 제제, 예컨대 정제 또는 과립을 포함할 수 있거나 또는 이들로서 제제화될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 조성물 및 멸균 담체를 함유하는 액체 투여량 단위가 제조될 수 있다.

경구 제제는 임의적으로 경구 제제의 맛 지각을 최적화하기 위해 맛-차폐 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 맛-차폐 구성요소의 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 시트러스-, 감초-, 민트-, 포도-, 블랙 커런트- 또는 유칼립투스-기반 향미제일 수 있다.

비경구 용액은 통상적으로 화합물을 담체에 용해시키고, 여과에 의해 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고, 밀봉함으로써 제조된다.

아주반트, 예컨대 국부 마취제, 보존제 및 완충제가 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전되고 물이 진공 하에 제거된 후 동결될 수 있다. 본 발명의 조성물의 균일한 분포를 가능하게 하기 위해 유리하게는 계면활성제 또는 함습제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.

국소 제제는 연고, 크림, 로션, 겔, 검, 용액, 페이스트를 포함하거나, 또는 이들이 바람직하며, 또는 리포솜, 미셀 또는 마이크로구체를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 제약 조성물에 의해 치료될 대상체는 인간 및 동물이다. 바람직한 동물은 가축 및 농장 동물, 예컨대 비제한적으로 기니 피그, 토끼, 말, 당나귀, 낙타, 소, 양, 염소, 돼지, 고양이, 개 및 앵무새이다. 보다 바람직한 대상체는 포유동물이며, 보다 더 바람직하게는 인간이다.

다시 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 키트, 용기 또는 패키지, 및 서면 설명서 및 투여 지침서 예컨대 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

추가로, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 라세탐 예컨대 아니라세탐, 브리바라세탐, 세바라세탐, 콜루라세탐, 디미라세탐, 돌리라세탐, 두프라세탐, 파소라세탐, 이뮤라세탐, 메틸페닐피라세탐, 네브라세탐, 네피라세탐, 옴베라세탐 (누펩트(Noopept)), 옥시라세탐, 페닐피라세탐, 페닐피라세탐 히드라지드, 피라세탐, 프라미라세탐, 롤리프람, 롤지라세탐 및/또는 셀레트라세탐과의 조성물이 또한, 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 및 라세탐 또는 다른 라세탐의 거울상이성질체의 비가 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 혼합물에 대해 본원에 개시된 범위 내에서 선택된다면, 상승작용적 혼합물 및 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 고려된다.

추가로, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 US 7,544,705 또는 US 8,334,286에 개시된 것들과 같은 다른 화합물과의 조성물이 또한, 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 및 디미라세탐-유사 화합물 또는 디미라세탐-유사 화합물의 거울상이성질체의 비가 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 혼합물에 대해 본원에 개시된 범위 내에서 선택된다면, 상승작용적 혼합물 및 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 고려된다.

본원에 인용된 비-특허 참고문헌은 발행 년도와 함께 제1 저자에 의해 약기되어 있다. 완전한 인용이 하기에 열거된다.

실시예

본 발명의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 제한하려는 목적이 아니다. 라세미 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 뿐만 아니라 화학식 (I) 및 (II)의 개별 거울상이성질체의 샘플은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입한 것들을 사용하여 합성할 수 있다. 이들 상업적 공급품은 추가의 정제 없이 공급업체로부터 제공받은 대로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제조 합성의 방법 및 기술을 통해 사용될 수 있다.

실시예 1: 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 합성

(R)-, (S)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 그의 라세미 혼합물을 EP 0 165 919 및 US 6,784,197에 기재된 방법에 따라 제조하였다. (R)- 및 (S)-유도체의 거울상이성질체 과잉률은, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 개별적으로 사용될 때, 각각의 거울상이성질체에 대해 96% 이상이었다.

20% ee 이상 ((S) 과잉률) 및 50% ee 이하 ((S) 과잉률)의 목적하는 거울상이성질체 과잉률, 뿐만 아니라 본 발명에 따른 다른 목적하는 구체적 조성물을 달성하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 방법이 적용될 수 있다. 예를 들어, 개별 거울상이성질체를 혼합함으로써 또는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 라세미체를 각각의 양의 (S)-거울상이성질체와 혼합함으로써 상기 조성물을 제조하였다. 추가로, 라세미 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드로부터 시작하여, 일부의 또는 모든 (R)-거울상이성질체를 정제용 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 제거할 수 있다.

실시예 2: 펜틸렌테트라졸-유도된 발작의 마우스 모델

본 실험을 통해, 1일-1회 펜틸렌테트라졸 (PTZ) 주사에 의해 발화된 긴장성 및 간대성 경련의 공개된 마우스 모델 ((Gower et al. (Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203))에서의 레베티라세탐의 보호 효과의 용량-반응 관계를 평가하였다. 추가로, 레베티라세탐의 보호 효과를 고정 용량에서, 라세미 에티라세탐에 의해 또는 레베티라세탐과 에티라세탐의 2종의 혼합물에 의해 나타나는 효과와 비교하였다. 시험된 2종의 혼합물은 혼합물 중 에티라세탐의 R 거울상이성질체의 비 (즉, 1-대-3의 R-대-S-에티라세탐, 및 1-대-5의 R-대-S-에티라세탐)가 상이하였다.

동물

성체 수컷 CD1 마우스 (이탈리아 소재의 엔비고(Envigo), 도착 시 체중 20-25 g)를 사용하였다. 케이지는 적응 목적으로 실험 전날에 실험실로 옮겼다. 각각의 처리 그룹은 15마리의 마우스로 이루어졌다. 마우스는 표준 실험용 식이를 공급받았다. 사료 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. 실험실 온도 및 상대 습도는 각각 22 ± 2℃ 및 55 ± 15%로 일정하게 하였고, 12-시간 명기 및 12-시간 암기를 유지하였다.

약물

레베티라세탐 (아스타테크(Astatech)에 의해 공급되는 배치 P102-14050), 에티라세탐 (산시 스위덴 바이오테크 캄파니, 리미티드(Shaanxi Swiden Biotech Co., Ltd.)에 의해 공급됨, 카탈로그 번호 E932970), 또는 1부의 레베티라세탐과 1부의 에티라세탐의 혼합물 (1-대-3의 R-대-S-에티라세탐) 또는 1부의 레베티라세탐과 0.5부의 에티라세탐의 혼합물 (1-대-5의 R-대-S-에티라세탐)을 55 mg/mL의 제제 농도로 1% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 용액에 용해시키고, 1일 1회 경구로 투여하였다. 화합물을 제1일부터 제11일까지 매일, PTZ (55 mg/kg i.p.)보다 60 min 전에 투여하였다. PTZ는 염수에 용해시켰고; i.p. 주사 이후, 약 20분 이내에 비히클-처리된 마우스에서 발작이 발생하였다.

PTZ-유도된 발화 시험

시험은 문헌 [Gower et al., Eur. J. Pharmacol. 222, 1992, 193-203]에 따라 수행하였다. 수컷 마우스의 개별 그룹에 레베티라세탐 (10, 30, 또는 60 mg/kg p.o.); 에티라세탐 (30 mg/kg p.o.); 또는 1-대-3의 R-대-S-에티라세탐 (30 mg/kg p.o.); 또는 1-대-5의 R-대-S-에티라세탐 (30 mg/kg p.o.); 또는 경구 비히클을 연속 11일 동안 1일 1회로, PTZ (펜틸렌테트라졸, 55.0 mg/kg i.p.)의 투여 60 min 전에 경구로 투여하였다. PTZ 주사 직후에, 마우스를 개별 케이지에 넣고, 긴장성 및 간대성 발작에 대해 관찰하였다.

통계적 분석

카이-제곱 검정을 사용하여 행동 결과의 두 평균 사이의 유의성을 검증하였다. 데이터는 사회 과학 통계 프로그램(Social Science Statistics Program)에 의해 분석되었다. ≤ 0.05의 P 값이 유의한 것으로 간주되었다 (링크 https://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx).

결과

결과는 하기 표 1 및 2에 요약되어 있다:

표 1: 마우스에서의 PTZ-유도된 발화의 발생에 있어서의 레베티라세탐의 용량-반응 곡선. 15마리의 마우스로 이루어진 그룹에 1일 1회로, PTZ (55 mg/kg i.p.)를 투여하기 60 min 전에 비히클 또는 레베티라세탐 (10-30-60 mg/kg p.o.)을 투약하였다. 각각의 값은 그룹당 간대성 경련을 갖는 마우스의 백분율이다. ^# P< 0.05 vs PTZ 처리된 마우스.

표 2: 에티라세탐 및 레베티라세탐과 에티라세탐의 2종의 혼합물 (각각 1부 및 1부, 및 1부 및 0.5부)과 비교하여, 마우스에서의 PTZ-유도된 발화의 발생에 있어서의 레베티라세탐의 효과. 15마리의 마우스로 이루어진 그룹에 1일 1회로, PTZ (55 mg/kg i.p.)를 투여하기 60 min 전에 비히클 또는 시험 화합물을 투약하였다. 각각의 값은 그룹당 간대성 경련을 갖는 마우스의 백분율이다. * P< 0.05 vs 레베티라세탐-처리된 마우스.

PTZ (55 mg/kg i.p.)의 매일 주사는 긴장성 또는 간대성 경련을 갖는 비히클-대조군-처리된 마우스 비율의 점진적인 증가를 초래하는데, 제1일에 25% 미만에서 제11일에 100%로 증가시켰다 (표 1). 레베티라세탐 (10, 30 또는 60 mg/kg p.o.)의 사전처리는 이러한 현상의 용량-의존성 감소를 유발하였다. 비히클 처리 그룹과 비교하여, 발작을 나타내는 마우스 비율에서의 통계적으로 유의한 차이는 60 mg/kg p.o.의 용량에서만 처리의 제8일부터 제11일까지 달성된다 (표 1). 레베티라세탐 효과의 강도는 60 mg/kg p.o. 후에 간대성 경련의 발생률이 처음 6일 동안 20%를 초과하지 않고, 11일의 발화 후에 40%의 최대 값에 이르도록 하였다. 레베티라세탐의 보다 낮은 시험 용량 (10 mg/kg p.o.)에서는, 처리의 종료 시에 모든 마우스가 긴장성 또는 간대성 경련을 제시하였고; 30 mg/kg p.o.의 용량에서는 효과의 중간 수준의 감소가 관찰되었다 (표 1).

후속 실험 순서에서, 30 mg/kg p.o.에서의 레베티라세탐의 항간질 효과를 라세미 에티라세탐 (30 mg/kg p.o.) 및 1-대-3의 R-대-S 에티라세탐 혼합물 및 1-대-5의 S-대-R 에티라세탐 혼합물의 효과와 비교하였다 (표 2).

30 mg/kg p.o.에서의 1-대-3의 R-대-S-에티라세탐은 레베티라세탐보다 더 효과적인데: 긴장성/간대성 경련을 제시하는 마우스의 비율이 레베티라세탐 그룹의 비율보다 더 낮았으며, 이러한 효과는 제8일부터 시작해서 제11일까지 통계적으로 유의하였다. 1-대-5의 R-대-S-에티라세탐의 경우에는, 제11일에 긴장성 또는 간대성 발작을 나타내는 마우스의 비율이 67%였고 (표 2), 레베티라세탐-처리된 그룹보다 수적으로 더 적었다.

결론

PTZ-발화된 마우스 발작 모델은 이전에 공개된 데이터와 일치하는, 경구 레베티라세탐의 용량-반응성 효과를 제시한다. 30 mg/kg p.o.에서 비교하였을 때, 레베티라세탐은 중간 정도로 효과적이었고, 30 mg/kg p.o.에서의 라세미 에티라세탐은 효과적이지 않았다. 놀랍게도, 1-대-3의 R-대-S-에티라세탐 및 1-대-5의 R-대-S-에티라세탐의 혼합물은 레베티라세탐 자체보다 더 효과적이었고; 이러한 차이는 1-대-3의 R-대-S-에티라세탐 혼합물의 경우에 늦어도 제8일 내지 제11일에 레베티라세탐에 대해 통계적 유의성을 달성하였다.

실시예 3: 발작의 모델에서의 신규 조성물의 효과

본 발명의 신규 조성물의 항발작 효과를 문헌 [Loscher W et al., J. Pharm. Exp. Ther., 284:474-479, 1998]에 기재된 바와 같은 측두엽 간질의 발화 모델에서 평가한다.

전극 이식. 발화 실험을 위해, 래트를 클로랄 수화물 (360 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 문헌 [Paxinos and Watson (1986)]의 아틀라스에 기재된 수술 방법에 따라 우측 기저측 편도체에 하나의 양극성 전극을 정위 이식한다. 전극 이식을 위한 좌표는 AP -2.2, L -4.8, V -8.5이다. 모든 좌표는 브레그마로부터 측정된다. 두개골 스크류가 무관 기준 전극의 역할을 한다. 전극 어셈블리는 치과용 아크릴 시멘트에 의해 두개골에 부착된다.

발화 발생에 대한 실험. 8마리의 래트로 이루어진 4개 그룹에 각각 상기 기재된 바와 같이 발화 전극을 이식한다. 이식으로부터 2주 후에, 자극된 영역의 초기 (전-발화) 전기 감수율 (ADT)을 각각의 래트에서 상승적 계단상 절차를 사용하여 결정한다. 초기 전류 강도는 10 μA이고, 전류 강도를 적어도 3-sec 지속기간의 후방전이 도출될 때까지 1 min 간격으로 이전 전류의 약 20%씩 증가시킨다. 다음날 아침에, 만성 치료를 시작하고, 동물을 시험 화합물의 각각의 i.p. 주사로부터 1시간 후에 500 μA의 역치상 전류로 자극한다. 그룹 I은 비히클 (염수)의 i.p. 주사를 제공받고, 그룹 II는 13 mg/kg 레베티라세탐의 i.p. 주사를 제공받고, 그룹 III은 27 mg/kg 레베티라세탐의 i.p. 주사를 제공받고, 그룹 IV는 54 mg/kg 레베티라세탐의 i.p. 주사를 제공받는다. 비히클 또는 약물은 주 5일로 (주말 제외) 1일 1회 주사된다. 21회의 주사 후에, 치료 및 편도체 자극을 종료한다. 5일의 휴약 기간 후에, 모든 동물이 10회의 스테이지 5 발작을 나타낼 때까지 500 μA로 추가의 편도체 자극을 수행한다. 각각의 자극 후에 발작 중증도, 발작 지속기간 및 후방전 지속기간을 하기와 같이 기록한다. 발작 중증도는 문헌 [Racine (1972)]에 따라 분류된다: 1, 부동자세, 눈 감음, 비브리사 경련, 냄새맡기, 안면 간대성 경련; 2, 보다 심한 안면 간대성 경련과 연관된 머리 끄덕임; 3, 한쪽 앞다리의 간대성 경련; 4, 종종 양쪽 앞다리의 간대성 경련을 동반하면서 몸통을 뒤로 젖힘; 5, 균형 상실과 함께 몸통을 뒤로 젖히고 전신성 간대성 발작을 동반하면서 넘어짐. 발작 지속기간은 변연계 발작 (스테이지 1-2) 및/또는 운동 발작 (스테이지 3-5)의 지속기간이며; 운동 발작이 끝난 후에 종종 발생하는 변연계 발작 징후 (낮은 진폭의 후방전과 연관된 부동자세 및 간헐적인 안면 간대성 경련 또는 머리 끄덕임)는 발작 지속기간에 포함되지 않는다. 후방전 지속기간은 자극전 기록 진폭의 적어도 2배의 진폭 및 1/sec 초과의 주파수를 갖는 편도체 뇌파도 극파의 총 지속기간이다.

최후의 스테이지 5 발작으로부터 1주 후에, 후-발화 ADT를 각각의 그룹에서 전-발화 ADT에 대해 상기 기재된 바와 같이 결정한다.

실시예 1 및 2로부터의 실험 결과에 기반하여, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 청구된 비의 S:R 거울상이성질체의 효과는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 라세미체 또는 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드의 개별 거울상이성질체 중 어느 하나와 비교하였을 때, 증가된 항발작 효능을 유도한다는 것을 알 수 있을 것이다.

상기 인용된 모든 특허, 발행물 및 초록은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 다양한 목적을 달성하는 본 발명의 다양한 실시양태가 기재되어 있다. 이들 실시양태는 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 인식되어야 한다. 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다수의 변형 및 적합화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (12)

1. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물:
   

   

   
   및/또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정
   을 포함하며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 20% 이상 및 67% 이하인
   조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)이 20% 이상 및 50% 이하인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)이 20% 이상 및 40% 이하인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정 및 화학식 (II)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정이 개별적으로 패키징되는 것인
   조성물.
5. 제1항에 있어서, 조성물이 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 공-결정의 비-라세미 혼합물이며, 여기서 비-라세미 혼합물은 20% 이상 및 67% 이하의 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)로 화학식 (I)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
7. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 20% 이상 및 67% 이하의 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 얻도록 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 조합하는 것에 대한 지침서를 포함하는 부분들의 키트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조성물 또는 제약 조성물 또는 부분들의 키트.
9. 제8항에 있어서 질환, 손상 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용되며, 여기서 질환, 손상 또는 장애는 발작-관련 장애로부터 선택되는 것인 조성물 또는 제약 조성물 또는 키트.
10. 제9항에 있어서, 조성물 또는 제약 조성물이 투여당 10 mg 내지 3000 mg, 보다 바람직하게는 투여당 20 mg 내지 2000 mg, 보다 더 바람직하게는 투여당 50 mg 내지 1000 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여되는 것인 조성물 또는 제약 조성물 또는 키트.
11. 하기를 조합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제6항의 제약 조성물을 제조하는 방법:
    화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는
    화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 라세미체.
12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제6항의 제약 조성물 또는 제7항에 따른 키트의 제조에 있어서의, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 라세미체의 용도.