JP2014526551A - 相応の作用を伴う調節活性を有している（ｒｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド化合物、医薬物質（変種）およびその適用、それらの組成物（変形） - Google Patents

相応の作用を伴う調節活性を有している（ｒｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド化合物、医薬物質（変種）およびその適用、それらの組成物（変形） Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬、製薬および薬理学、化学薬品産業、医薬産業および準医薬産業、ならびに特に、相応の作用を伴う調節活性を有する薬剤の新規の分類に関する。本発明は、提供される、製品（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、その、新規に発見され、著しく向上した、既知の特性および性質に対して逆の作用を有するその組成物において、生物学的に不活性な物質を含んでおらず、同時に、当該組成物についての、以前に未知の非常に重要かつ本質的な概念を発見すること、その有効性および使用の安全性を増大させ、その治療範囲を増大させると同時にその適用範囲を拡大することに関し、当該製品および、その示された特性および性質を有するその製品を調製することを提供する。

Description

発明の詳細な説明
〔従来技術〕
もともと、相応物（commensurate（ラテン語で“commensuratur”）−としての調節（modulation）（ラテン語で“modulatio”−次元、次元数）の定義は、２００６年にV.I.Akhapkinaによって導入された。生物学および医学において、調節の概念化は、特に、長年の間存在したその理解において、異常を排除した。XIIIロシア国内会議"Man and medications" (V.I. Akhapkina, R.V. Akhapkin, Moscow, Russia, April 06, 2006)における報告において、医学の２つの新しい分類が提案され、根本的に合理化された：基本的な薬学的活性の同定および評価のための剥離性（ラテン語のexfoliatio−剥離に由来）のものを包含する働きの成分に関連した、それら自身の組織化および絶対的な基準（特徴）を有する調節剤（相応の作用）および放散物（ラテン語の“devergerens”−放散に由来）。
調節性の活性は、刺激および抑制の両方の工程、それらの同等に強化された結合および相応の可逆性に作用する相応物である。相応の作用の刺激作用及び抑制作用は、正常な条件および障害の種類において組織の段階の種類に主に依存する。相応の作用（誘因伝達および可逆性のが挙げられる）は、他の基本的な分類薬剤（刺激剤、抑制剤および放散剤）からの調節剤の主な異なる特徴である。
放散活性は、薬剤に依存する刺激および抑制の顕著な基準の活性からの変化である。数学における発散のサインに対して、ダーウィンの放散の定義は、一点または一種からだけではない。
根本的に調節（相応の作用）および放散は、任意の生きている組織の構造的および機能的な組織において導かれている。それらは相関しており、相互に依存しており、生物学的な活性の同定および評価のためのそれら自身の絶対的な基準（特徴）を有している。したがって、医薬の分類において別々に存在したすべての根拠を有している。医学と対照的に、調節剤および放散剤によって体内で合成された物質の分配は、完全に相関している。体内において合成された同一の物質は、いくつかの場合において、調節剤として働く（例えば、工程の可逆性を確保する活動ポテンシャルの構造、結合的に立体特性、非対称性による）、一方、他の場合−起床から就寝までのリズムを変化させるときおよびその逆の特に顕著である、濃度によるパラダイムシフトの明らかな作用を用いた放散等である。
今日、神経調節物質のバイオリズム性を否定する理由はない。神経伝達物質（ＧＡＢＡが挙げられる）は、部位、時間、条件および年齢に依存する興奮性と抑制作用との両方を示す。(シグナルの分化を前決定する）シナプスの多形性およびニューロンの多形性は知られている。シャペロン、共同因子および転写因子は、同定され、記載されている。いくつかの場合において、それらは低減を示し、他では作用において、および結合定数において増大を示す。
科学的な発見と進歩とは反対に、最近の薬剤の分類は、実質的に変わっておらず、“Ｄａｌｅの原理”において根付いた、２頭体制（刺激のみか、抑制のみのいずれか）にいまだ基づいている[36]。このことは、根本的に、道徳的に、および物質的に、時代遅れである。その範囲は相応の作用を伴う調節剤だけでなく、放散にも適し得ない。それらは、それらの作用が、進化の性質によって前決定されるように、典型的および系統的であるように、“変則的な”又は“他の”部類に包含され得ない。
調節剤の分類（相応の作用）および放散剤は、薬剤の有効性、それらの作用のメカニズムおよび分類の位置をより客観的に評価することを可能にし、最も合理的な投与および種々の薬剤の作用の予測によって様々な障害および疾患の処理、中和、および予防するための新規な手法を同定することを可能にする。それにもかかわらず、放散および調節の働きの他の関連した、および仲介した成分、刺激剤および抑制剤のもののように、それらの分類に重要ではない。
この文脈において、“二次的”とは、特徴の重要性を指し、より深い、より浅い程度まで、依存または一般的のいずれか、であって、組織化される群および亜群において、ただし、しばしば医療行為において意味があり、依存した使用において用いられる。これらの性質としては、主に、ほぼ任意の薬物治療において種々の程度において存在する精神向性および適応助成性の作用が挙げられる。適応性の制御の障害、認識の過程、代謝およびそれらの適応性は、任意の種類の障害および病的な状態（特に急性期、合併症、慢性期における）の両方の間の、および妊娠可能期間後において生じる。認識の過程の傷害、適応障害、形成性の組織は、それらの抑制の間および体の疲労期間だけではなく、ストレスの３組（ポジティブストレス、有害ストレス（distress)、ストレス除去(destress)）に包含され得ない。それはもはやストレスではなく、ネガティブストレスの続いて起こる脱組織化（desorganisational）期であるためである(ストレス除去）。
放散剤は、薬剤の用語において非常に広く存在しており、いまだそれらは強制的に刺激剤に、または抑制剤に指定されている。“精神向性の”群由来の膨大な量の薬剤（T.A. Voronina, 1989; T.A. Voronina, S.B. Seredenin, 1998, 2007）は、刺激剤（ピラセタム等）を除き、いくつかの抗精神病訳、抗不安薬、抗鬱剤、抗癲癇剤および他の向神経性および向精神性の製品は、それらの固有の第２の特徴を有する放散剤である。
精神向性の概念を用いて放散剤と多くの刺激剤との活性を結びつけるための試みは、客観的な理由のために４０年間の研究において成功しなかった。しかし、神経代謝の刺激は、もっぱら精神向性の活性の特権であるという事実を主張する理由はない。本質的に、精神向性の活性は、既知の薬剤において主要ではなく、作用の成分および主要な活性に付随して、または、投与量が増大すると消失する、主な活性のバックグラウンドに対して、まさに投与依存性の、剥離物である[23; 24]。例えば、フェニブット、パントグラムおよびその他は、代表的な放散剤である（低投与量における刺激剤および鎮静剤または高投与量における催眠剤）。それらの第２の特徴（精神向性、適応助成性等の作用）は、剥離する。フェノトロピル−Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの公知の作用および機構[31; 2-7; 9-21; 25; 26; 32-34]に基づいて、Ｎ−カルバモイルメチル−４（Ｒ）−フェニル−２−ピロリドンおよびＮ−カルバモイルメチル−４（Ｓ）−フェニル−２−ピロリドンの光学的に純粋な異性体の作用を同定した（国際公開第ＷＯ ２００７／１０４７８０ Ａ２号、出願日２００７年７月２０日）。１つ明白に言えることは、化学的に純粋な製品（ラセミ体）と、製品（光学的に純粋な異性体物質）とは、剥離する特徴を含む作用の固有の成分に関連する放散剤である。種々の病因の卒中の症状におけるフェノトロピルの作用に対して同定された特徴は、まさに作用を調節するための特有の作用の機構の相乗効果を示唆している[26, 32, 33]。
刺激活性を有するピラセタムは、精神向性および適応助成性と共に著しく剥離している（層化している）抗低酸素作用の成分を示す。ピラセタムの刺激活性は、増大した投与量とともに上昇し、これと供に、精神向性の作用が消失するが、抗低酸素性のものが出現する。ピラセタムの投与量の増大は、集中の低下、意識混濁および幻覚の要因となる、精神向性の概念を明らかに否定している。既知の神経代謝の刺激剤および神経ペプチドは、抗低酸素性活性を有さないが、顕著な抗健忘性の作用を有している。著しい抗低酸素作用を有しているベンゾジアゼピンの精神安定剤は、それ自身が健忘症の原因となり、低い閾値の投与量においては刺激活性を示すことが可能である。
第２の特徴は、新規に生成した薬剤において、特に、それらが、異なる投与量において特定の薬剤の作用の機構に依存する、複数の活性および緩和性を有している場合、特定の程度の幅広い、抑制活性を緩和する。
基本的な活性におよび当該薬剤の作用の機構に依存する第２の性質を与えられることによって、それらはまた、異なって性質決定され得、このことは、薬剤の解剖学的治療薬（ＡＴＣ）分類の体系化において、それらの位置を決定する。
相応の作用を伴う調節剤は、医学の用語に存在しない。調節作用と混同されているように生物学および医学における“調節（modulation)”の変形した理解[38]は、M.D. Mashkovsky [27]:“免疫調節剤”は、免疫工程を調節する薬剤である（小群Ａ−免疫刺激剤（レバミソール、チマリン等）、小群Ｂ−免疫抑制剤（アザチオプリン、バトリデナム等）続いて、免疫抑制剤は、免疫調節剤から除外された。今まで、“作用を調節すること”という定義は、複合体の刺激剤または作用の複合化した機構を有する刺激剤にのみ適用されていた[31]。調節する（刺激する）相乗作用および仲介される強化作用は、セレブロリジン、セマックス、ヌーグルチル、ピラセタムおよびフェノトロピル等によって示される。同様に、体内で合成される調節作用を有する“神経調節剤”が定義されている[29]。任意のものが、調節作用（不連続の伝達が挙げられる（１つが興奮すると、同時に他はターンオフする）[37]および危険因子による有害な作用によって特徴づけられる（N.V. Ivanov, 2009）。調節作用（“調節”の同義語）は、このように、調節の本質と相反しており、原則としてその客観的な基準（特徴）は実際の調節および調節活性の要求を満たしていない。
直接的および／または間接的のいずれも、複合化合物または作用の複合機構の相乗作用または強化作用の原則下でほとんどの部分に対して刺激作用のみ、または抑制作用のみ、または抑制作用または変種（放散剤）を用いて、投与依存性の活性の不利点が、かなりよく知られている。不連続の伝達は、感作、反応の閾値の低減、異常行動の発達、異常タンパク質の形成および異常細胞、依存性の種々の形成の発達によって示される、危険因子の有害作用と、実質的に同一である。多くの疾患はいずれも、せいぜい、一過性の軽快（誤った基準）を提供または促進する、刺激剤、抑制剤、放散剤を用いることを排除しなければならないか、またはそれらの使用に伴って出現する副作用と嫌悪感とを排除しなければならない。副作用の中和は、しばしば、治療の全体のコースを通じて、およびそれより長く、実施されなければならない。
調節剤の概念の新規性および、従来技術において記載されているように、その客観的な基準を確認し得る薬剤の欠如をもたらす、下記が強調されるべきである：
−投与依存的な挙動における調節活性の強度は、特定の相応の作用の同定および評価のための客観的な基準を侵害し得ない；
−投与依存性の挙動（ある投与において刺激作用のみが出現し、他の投与においては抑制作用のみが出現する場合）における放散剤の作用は、相応の作用の存在の表示ではなく；
−単回治療用量の範囲を超えた放散性は調節剤の価値から減じられる
−同定された作用の数は、客観的な基準を満たさなければ、相応の作用の示唆ではあり得ない；
−種々の投与依存性作用に付随する成分の剥離は、それぞれの場合において、個々であり得ず、さまざまな程度において投与に依存し得るために特定の調節剤の価値からは減じることができる。
特異的な相応の作用に治し、モデリング（モデル）、調節する（モジュール）および制御作用：等の一般的な概念は同義ではない。モデリング作用および調節作用は、薬剤（刺激剤、抑制剤、調節剤、放散剤であるかどうか）の任意の主要な活性、併発する作用および逆反応の同定および評価において存在する。制御作用は、薬剤の概念のまさに原理において固有のものである。組織、機能的なシステム、および任意の単一細胞は、いずれも任意の特定のモジュール（例えば、脳の特定の領域）中にない、または特定のモジュールから他のモジュールへもないまたは体全体においてもなく、それらの一部分を全体、他から単離されたまたはいずれもが単離されていないとして一部分の組み合わせである。
相応の作用を伴う調節活性の同定および評価は、新規な研究モデルの適用を必要としないが、異なる種類の正常な状態および異なる種類の障害に対する、それらの最初に高く、低い基準線をもたらす、特定の指標を研究することを主に包含している、新規の手法および方法を必要とする。
相応の作用を用いた調節は、抑制、刺激および放散と比較して、普遍的であるが、その普遍性は、体の細胞および組織の進化的な特異性によって制限され得、促進調節タイプの作用の存在下であっても単一の調節段階を有し得ない。このような場合において、調節活性は、機能的、病原性、臓器親和性等の種類の相応の作用のレベルを示しているプレフィックス（prefix）なしで特徴づけられ得ない。それは、健康および障害における、表現型および年齢の特性中の、個体発生学およびホメオスタシス中のその範囲および作用の境界を有する。したがって、形成的（formantive）（ラテン語で“formans, formantis”−形成すること)およびファーマティブ（fermative）(イタリア語で“fermata”−不明確な停止または作用の遅延）の種類の適応性、組織の発達、組織の分裂、機能的な状態の分解は、平衡でなく、恒久的ではない。
出生後から妊娠可能な年齢まで、ファーマティブな種類の組織は、妊娠可能な期間において形成性のものを達成することを目指した、正常な条件下にある。妊娠後の期間において、形成的な種類の組織は外向きの方向を有する。刺激と抑制との律動性、それらの相互に非対称性の関係および、対抗は、いずれのレベルまたはレベル間においても、決して平衡または絶対休止状態にならない。その結果として、実際の（相応の）調節の原理は、どれくらい多くの作用のメカニズムが特定の段階において包含されているかだけではなく、これらの関係の全てがどのようなバランスが特定の段階または異なる段階への移行において、特定の律動の範囲にあるかが関係する。環境の恒常性としてのホメオスタシスは、常にそう反するおよび常に可動性であるという感覚においてのみ一定である。
相応の作用および放散剤を用いた革新的な調節剤の発見および開発は、現在存在している不当に保守的な薬剤の分類の体系において合っていない、いくつかの既知の薬剤においてこれらの種類の活性を同定しており、それらの体系化を増大および促進しながら次第に拡大するのみであろう。調節の概念は、すべての調節物質または物質の複合体が幅広い範囲の促進調節を、たとえ作用の単一の調節の種類がそうであったとしても、有さなければならないということを意味するものではない。いくつかの非常に特異的な課題を解決するため、主に特定の標的に対する相応の作用を伴う調節剤が必要とされる。
薬剤の新規な分類の発見は、公知の分類における新規の物質の発見というよりも、稀な現象であり、既知の製品およびそれらに関連する製品の改良であるが、しかし、これらの領域のそれぞれぞれは、それら自身において価値があり、新規性、産業的な適用性、医学および関連する分野の種々の分野において適用可能性によって十分である。
本願において用いられる用語およびそれらの意味１
（１新しい用語または既に知られているが、新規のまたは著しく変更された意味を導入されたものは＊を付した。）：
ストレス除去（destress）＊（Ｄｓ）−負のストレスの不組織化（dsorganizational）段階；有害ストレス（distress）の結果としての、安定した、機能上昇的、機能低下的、または混合タイプを有する体の状態；
放散剤＊−（ラテン語divergerens−放散）天然または合成の起源の薬剤の新規の分類、その刺激活性および抑制活性は、投与における依存が異なる；
有害ストレス＊（distress）（ｄｓ）−H.Selyeによってもともとは作り出されたが、本書においては、H.Selyeの解釈と対比して、急性および亜慢性の負のストレスとして理解される；
免疫調節剤＊−免疫系のレベルにおいて、および免疫系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
内分泌調節剤＊−ホルモン系のレベルにおいて、およびホルモン系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
負のストレス＊−体のシステムの一連のストレス因子の組の欠如および急性、亜慢性、又は慢性の疾患の発生を伴う因子によって特徴づけられる状態；
調節剤＊−（ラテン語でmodulatio-次元、次元数）は、刺激および抑制の両方の過程、およびそれらの強化された結合、それらの可逆性において相応の作用を発揮する、天然または合成の起源の新規の分類の薬剤、並びに構造および可逆性に対する能力を有する物質である；
神経調節剤＊−神経系のレベルにおいて、および神経系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；Ｃｓ−調節剤は、中枢神経系のレベルにおいておよび中枢神経系のレベルから相応の作用を発揮し、Ａｓ−調節剤は、自律神経系または末梢神経系のレベルにおいておよび中枢神経系のレベルから相応の作用を発揮する；
オペランド調節剤＊−（英語の“オペランド”−制御の対象）静的および動的な遺伝子およびタンパク質に関するレベルにおいて、および静的および動的な遺伝子およびタンパク質に関するレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体並びに変則的な性質の優勢な形成の形成を克服することの可能な物質；
準医薬剤（parapharmaceutical agents）−ＳＢＡＳ＊（特殊な生物学的に活性な補助剤）、ＢＡＳ（生物学的に活性な栄養補助食品）。強壮剤、適応助成剤、いくつかのホメオパシー剤、衛生学的、歯科用の、薬用化粧品、およびヒトに対する、多くの他の治療用、予防用、および矯正用の目的のならびに動物に対する医薬；
プロモウト調節剤（promoutmodulators）＊ - (From Lat. “promovere”−promote and "ut"−様)−直接的および/または間接的に異なるレベルにおいて相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
プサイオペランド調節剤（Ψ−オペランド調節剤）＊−オペランド調節剤と同様であるが、それらはより高い神経の活性のレベルにおいて、および、より高い神経の活性のレベルから働く；
プサイ調節剤（Ψ-調節剤）＊−より高い神経の活性のレベルにおいて、および、より高い神経の活性のレベルから相応の作用を発揮する天然および合成の起源の物質又は物質の複合体；
若返り＊活性−外部、ならびに機能的および／または病原性の発現の両方の年連関連性の変化の薬学的な予防および矯正;年齢および最長の平均余命および特性に対する作用；
ＳＢＡＳ＊−薬剤の単回投与を超えないその組成物において、または定義された単回、一連のまたはサブコースの分子量または体積の薬学的剤にたいして、その治療投与量程度の希釈において含む、特殊な生物学的に活性な助剤；それらは食品補助剤ではなく、その生物学的な特性および性質において改良して栄養補助食品に包含され得るが、食品補助剤が食品補助剤に関連していても、ＳＢＡＳの区分に入る；
痩身活性＊−著しい食欲不振誘発性の作用なしの体重の薬学的な矯正；
合成製品に対する関連不純物−それぞれの関連不純物の組（活性化合物の処理に関連した物質；合成産物および前駆物質）および残余の量の有機溶媒；
相応の＊作用−作用の性質を示す特異的な活性；実際の調節の同義（調節剤、調節活性）調節作用と本質的に区別する；状態における作用の依存性；
ストレス＊：−ストレスの客観的な理解を反映しない、体における負の作用に対する一般的な用語であり、この場合−体の正および負の状態の両方を包含する一般的な性質。排出期は、もはやストレスではないため、ストレスの３つ組に考慮されず、むしろ負のストレスの脱組織化の期間（desorganizational phase）の結果として考慮される。
訓練のストレス＊（Ｔｓ）−その生活機能を確保する標準の種類に依存する、緊張と休息における、正常なバイオリズムの機能的な体の状態；他の、より客観的なレベルの、機能的および病原性の、一過性または恒久的な組織への移行を伴う適応および適応制御；
訓練のストレス調節＊活性（Ｔｓｆ−活性）−客観的な基準の状態における、または客観的なより効果的な可塑性の組織への移行を伴い、体の状態の、最初に高い、低いベースラインのレベルにおける重大さと、それらの作用の向きの相違を有する、物質の活性。
細胞調節剤＊−直接的および/または間接的な作用によって、他のものとの間に、抗アポトーシス活性を有する、膜および／または細胞内のレベルにおいて相応の作用を発揮する天然および合成期限の物質または物質の複合体；
剥離＊活性−投与依存的な挙動において、主要な活性に対して剥離する（層化する薬学的な作用；
ユニモジュレーター（unimodulator）＊−（ラテン語で、universalis）、組織特異性および器官特異性に限定されない相応の作用を発揮する天然および合成期限の物質または物質の複合体；
さらに、本明細書および本明細書における特許請求の範囲における、“調節”という用語は、特定の特異的な調節活性の作用の性質が示されていない場合もまた、相応の作用を指す。
本願発明の目的−相応の作用を備える調節活性を有している製品の開発。この目的は、初めて同定され、実質的に既知のものを改良した、ラセミ化合物である（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの化学的に純粋な安定した化合物を得ることによって達成される。本願発明中の（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの新規の特性および性質が、実際に以下に示されている発明の実施例によって裏付けされている生物学および医学に対するこの化合物の再発見をして、基礎的かつ本質的なそれらの理解に革命をおこす。
達成された、産業的に適用可能な進歩性の結果として、製品およびそれらの関連製品は、従来技術の既知の組成物に対し特有の著しい不利点（欠点）を持たず、直接的にＮ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンに関連して得られ、主に：
１）出典[40]および[41]による、フォンツラセタム（フォンツラセタマム）またはｒａｃ−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、向知性薬であり、すなわち、精神向性の成分の作用（Ｎ０６ＢおよびＮ０６ＢＸ）を有する精神刺激薬であり、その組成物において、２つではなく、むしろ１つの生物学的に活性な物質を含んでいる。このような場合においては、ラセミ体の組成物の２分の１において医薬の成分を特定する必要がある。歴史的に確立された化合物である“ラセタム”の群（ピラセタム、プラミタセタム、オキシラセタム、アニラセタム、レべチラセタム等）への先例の排除の導入は誤解を招く可能性のみならず誤解である。
この化合物は（ジアピロリドン、特に−フェピロンである、ジアピロリドン）は、化学的な構造または化学的な起源のいずれによっても、ピラセタム（ピロリジンの誘導体−ピロリドン）、および“ラセタム類” の化学的な類似物または誘導体ではないことに留意すべきである。
この場合における規則の排除は、製品の不利点を強調する。以下に列挙した欠点は、排除されないだけではなく、悪化しさえするものである。
２）米国特許第２００９／０３０６２２５ Ａ１号（２００９年１２月１０日公開）からのフェニルピラセタム（カルフェドン）の重要な不利点は、フォンツラセタムの物に似ており、ＩＮＮの特徴である“ラセタム（フェニルピラセタム）によってのみ強調されない。一つの薬剤（フェニルピラセタム）の名前としては、完全に他の薬剤（ピラセタム−ＩＮＮ）が挙げられ、特に精神刺激薬のモノマーおよび任意の他の基本的な活性を有していない。
フェニルピラセタムに関して、本願の請求項（段落１、３）は誤解させる。他のもの（モノマーのラセタム類）とは違い、活性物質によって含有量を示しているが、成分の割合を完全に変えるラセミ体の分子量によってではない。中耳の迷路に注射されたときに脳内でグルタミン酸塩受容体の刺激を通じた免疫刺激（調節）活性を有するための、“ラセタム”（総数１６個）の能力を裏付けるための実施例は存在しない。また、例えば、もしレべチラセタムが、知られているように、それ自身ではなく、まさに刺激とは逆である、抗痙攣性活性を有しているその２次代謝物である、その活性物質として、中耳の迷路において代謝されルことが可能であるかどうかは知られていない。
３）欧州特許第２０１３１６６Ｂ１号（優先日２００６年３月１６日）および国際公開第２００７／１０４７８０Ａ２号（２００７年７月２０日公開、出願人Olainfarm, Latvia)の記載における製品であるカルフェドンの重要な不利点は、カルフェドンの組成物は、不安定化され、ラセミ化合物の代わりにラセミ体の混合物であるということである。刺激活性のみがカルフェドンにおいて見いだされた（表１および表２）。当該活性は、すべての他の場合において、光学的に純粋なエナンチオマーの混合物によって、働くことは、知られていない。
異性体（カルフェドン）の混合物を製造するために用いられる方法は、特定されず、安定性は定義されない。光学的に純粋な製品（Ｒ）／（＋）−カルフェドンおよび（Ｒ）／（−）−カルフェドンは、類似の示された放散活性を有している（表１、表２、および表３）。投与量の増大とともに、刺激作用は消失し、抑制作用が出現する。（ホットプレート法を用いた）鎮痛作用は抑制作用から剥離し、それらの刺激投与の使用とともに出現する。当該抑制作用は、例えば、内分泌調節剤に対し、外部の身体的な衝撃によって、痛みが適用された、精神−感情的な興奮の条件において典型的である。
この場合において、移動活性の刺激は、“調節（mudulation)”によって伝統的に意味される(表２および特許請求の範囲の４ページ）。そうでなければ、記載されていない、および本研究の示されている実施例からわからない。相応の作用（実際の調節）が同定された。本願の（抑制作用に関連する）放散作用および剥離作用は、相応の作用を伴う調節活性の不在を示している。
出典は、“これらの発見は、Ｒ−カルフェドンの薬学的な特性は、低い活性によって特徴づけられ、いくつかの実験においては、より弱い活性によって特徴づけられる、Ｓ−カルフェドンの存在によって逆に影響されているので、ラセミ体のカルフェドンの物を超える、Ｒ−カルフェドンの高い治療効果を確認している”と詳細に記載して結論づけている。
異性体の合成の方法は、ラセミ体に対して以前に知られているものと実質的に、相違しない。特許請求の範囲（7ページ）において記載されている合成の方法を用いて、物質およびこれらの特性を有する物質（特許請求の範囲の１〜６ページ）を得ることは不可能であり、本願明細書の記載から明らかなように、光学的に純粋な製品を製造するための方法（カラムクロマトグラフィー）は、商業的に適用可能ではない。
融点は、1つの異性体に対して与えられ（１０７．５℃〜１０８℃）、その他およびラセミ混合物に対して与えられず、このような場合は同一であると理解されるべきである。融点は、従来に知られていた製品である、ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０からのＮ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（１３２℃）、および4.1 MUK.234-96（Moscow, 2000, extended in 2004）からの化学的に純粋な“公定のグレード”のカルフェドン（１３９〜１４０℃）に対するものと完全に一致しないだけではなく、以下に確認される同様の証拠によって無効にされる。
４）その登録された標識によると、エントロピー、Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（Olainfarm, Latvia, N06V）はすべての作用およびフェノトロピル[31]の重大な欠点を複製しているが、さらなる欠点をも得る。薬剤は、任意の薬剤に対して、さらにこのラセミ体に対してさえも、極端に異常な現象および負の現象である、身体作業容量に対する任意の作用を中止する。その安定性は、フェノトロピルのものより１．７倍低く、保存の間の周囲の温度に対し要求が非常に厳しい（１５〜25℃を超えない）。最大値としての温度保存状態が薬局法の要求に一致して特定されなければ、このことは、製品の多形もまた、特定の範囲において生じることを示唆している。
５）ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０から得た製品である、抗高血圧活性を有する、Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（１９７８年5月8日から優先、出願日１９９５年７月25日）の欠点は、これに権利化されている化合物は、以下に示されるように、それらがこの化合物に対して特異的に相互排除的であるように、マウスにおけるＬＤ５０＝８３１ｍｇ／ｋｇとの組合せにおいて、融点１３２℃である凝集体をまさに有することができないということである。本発明は、今日に至るまで医学的、および産業的な適用を受けていない。本明細書における説得力のある、専門家的な化学的な性質である“化合物は、ピラセタムの縮合の製品であり、４−フェニルピロリドン−２であることが・・・”は、有機化学および製薬化学における縮合反応の定義および理解を考慮する、以前にそこ[１]に記載されていたすべてを排除するものである。
６）MUK 4.1.234-96（Moscow, 2000, effect extended in 2004）からの“薬局方”（“ASLG Research Laboratories”、抗高血圧症）としてのカルフェドンのような製品等の重大な不利点は、そこで権利化されている製品である（１−カルバモイルメチル−４−フェニルピロリドン−２）は、それ自身は黄色を有しておらず、融点１３０〜１４０℃ではありえないということである。製品における定量的な含有量（１−カルバモイルメチル−４−フェニルピロリドン−２）による、製品におけるすべての分析的な数列（〜から−少なくともおよび〜まで−最大として）を、示されていなければ、薬局法にしたがって、計算することは、専門家にとって難しいことではない。
７）ロシア特許第２１８３１１７C１号−（"ASLG Research Laboratories"、２０００年１１月３日から優先)の重大な不利点は、血圧を標準化するために薬剤を用いて所望の作用および抗血圧症の治療（最大としての場合の５８％において）を達成するためには、過剰に高い投与量における、N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの一連の投与が必要とされることである（毎日３回に分割した投与における、“しかし好ましくは一回で取り込まれる”７５０ｍｇ）である。推奨される有効な一連の投与は、数回によって動物において既知のＬＤ５０を超える、日毎に１〜４回、１０００ｍｇである。安全性の指標は提供されておらず、何も記載されていない。N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの製品に最も近い類似態は、ヒトにおける疾病分類額および試験によると、MUK 4.1.234-96（Moscow, 2000）からの組成物であるカルフェドン“薬局方”であり、当該組成物の欠点は上記されている、ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０から得た組成物である。
８）精神向性活性およびその調整方法を示している、ロシア特許第２２４０７８３Ｃ１号（優先日２００３年７月１７日)からの組成物の重大な不利点は、組成物が、完全な意味においては外来の（２−ピロリドン）である、それぞれの純度に伴って、０．５％の性質未決定物（無関係物）を含んでいるという事実である。
９）ロシア特許第２３２７４５８Ｃ１号（優先日２００３年２月１９日)からの組成物の重大な不利点は、保存中、権利化された組成物中において化合物が不安定であるということ（安定性の測定の表を参照のこと）；有効性に対して予測できない不純物の含有量の増大；新規な特性が示していないということである。使用は、投与の方法によって極端に限定されており、エチルアルコールの存在のために小児科の実施に対して適用できない。製品の毒性は増大している。
１０）精神向性活性を有している、ロシア特許第２４１４８９８Ｃ１号（優先日２００９年９月１８日)からの組成物の重大な不利点は、保存中、権利化された組成物中において化合物が不安定であるということである。組成物の保存中の活性化したラセミ体の低下した量において、精神刺激性の活性は物質の溶液と比較して増大しており、それによって、結合部位に対し競合する、刺激活性を有する未同定の不純物の量が増大するということである。主要な活性組成物と不純物との相乗作用を排除するための理由はない。
１２）精神向性活性を有している、微細微生物を有する、国際公開第２００９／０４８３５２Ａ１号（優先日２００７年１０月１２日)からの薬学的な組成物の重大な不利点は、安定な懸濁液を形成する、物質特性をゆがめるラセミ体の分子によるＨ２Ｏ分子の粘着作用である。水分子は、むしろ、それぞれの分子のエナンチオマーに堅固に結びつき、
アセトアミド基によってそれらを固定する；薬学的な活性は、急激に落ち、産業的な適用は実用的ではない。
１３）N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（優先日２００７年１０月１８日であるロシア特許第２３９１９７６号（N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンのマイクロカプセルに入れた複合成分粒子の形態における薬学的な組成物および付加的な中性の有機物の低分子量の成分およびそのマイクロカプセル化の方法）のマイクロカプセルに入れた複合成分粒子の形態における薬学的な組成物の重大な不利点は、付加的な成分の存在のために、物質の分子量が増大するということである。組成物は不安定であり、生物学的な特性は低下し、産業的な適用は実用的でない。
１４）従来技術から最も広く知られている、元の薬剤であるフェノトロピル（登録商標）[31; 2-7; 9-21; 25; 26; 32-34]。産業的、臨床的な適用を有する下記の発明は、それに直接的な関係を有する：優先日１９９０年８月２８日であるロシア特許第２０５０８５１Ｃ１号“精神向性活性を有する物質”、優先日２００３年４月１０日であるロシア特許第２２３２５７８Ｃ１号および、その外国の類似件（抗鬱活性）である、ロシア特許第２３２９８０４Ｃ１号（優先日２００６年３月２８日である“神経調節活性を有する物質”）およびその外国の類似件（出血性および虚血性脳卒中の治療、国際特許公開第２００７／１１１５２８号）。列挙された発明は、フェノトロピルの製品[31]の不利点を解消していないものであって、
−症状発現の間だけではなく、誘発の可能性のためのそのような出来事の病歴がある場合、精神運動性の激越、妄想および幻覚に関連する、精神障害の正および負の症状の場合における限定された使用；
−高血圧症の重い形態における限定された使用；
−免疫刺激性およびホルモン刺激性の作用が、免疫システムおよび内分泌システムの亢進した状態において先天的な禁忌である；
−食欲不振誘発性先天性は、食欲不振を伴う患者における使用に対して禁忌である；
−基礎的な活性の放散性；
−剥離的な特徴および他の活性の関連した成分が相応の作用を伴う調節活性を示すことができない；
−精神向性の活性が、示されていない、直接的な刺激の性質を有する；
−実際の調節活性（相応の作用）は示されていない；を包含している。
また、フェノトロピルの不利点は、薬物動態学の視点における、緊急の臨床の場合における、治療の指標（動物におけるＬＤ５０＝８００ｍｇ／ｋｇに対する最大の日毎の投与量の割合）に対し、最大の毎日の投与量（７５０ｍｇ）の限定された使用である(V.I. Akhapkina, A.S. Berlyand, 2002; V.I. Akhapkina, S.N. Potrugalov, 2002)。緊急の場合において、数日または数週間もの高い投与量の一定の維持は、しばしば必要とされる。化合物は、正常な状態における体から排泄され、７２時間高い物理的な活性を維持する。この事実は、低下した代謝とともに薬物動態学は相当に変化し得ることが知られているため臨床において、高い投与量の使用を制限する。一方で、急患は増大した投与量を必要とし、他方で、防御および排泄の機能の活性における減速および減退のために、急患はこれを防ぐ；治療の指標はそれゆえ任意の薬剤の安全性を確保するべきである。
老年学に専念した、Y.Y. Firstova [33]の発見によれば、動物の体重（マウス３０〜３５ｇ）によって判定すると、我々は、より高齢の動物における平均余命に対する薬剤であるフェノトロピルの作用の不在、および精神向性の活性は刺激によって特徴づけられている一方で、記憶刺激活性を有していないということについて語ることができる。フェノトロピルは、大脳皮質において、成長および分化因子であるＢＤＮＦの発現に影響せず、動物の低い活性群は、この指標によって負の作用方向を示すことが示された。“調節（論文の表題）”によって、著者は、調節作用（記載および結論）、すなわち、作用のメカニズムの研究された指標を理解する。低いおよび高い作用のある動物において、フェノトロピルは、同様の作用）種々の強度を有するＮＭＤＡ受容体に対する刺激作用）を有する。加齢の過程は、変則的な性質の優勢な形成の蓄積に伴い外側の方向において神経ホルモン障害の出現の引き金となる、体内の地球変動に関連し、機能的な薬剤を用いて解決することは不可能である。
Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン、または記載された合成方法による製造において得られる、任意の他の正確な化学名を有するものの、結晶(固体）の状態におけるラセミ体の組成物は、ラセミ化合物である[34]ということが発見された（優先日２００６年１月、２００５年に公開のための出願）。有機化学におけるラセミ体の混合物の概念とラセミ化合物の概念とは、同等ではない。化合物のＸ線解析の研究の結果は、情報源[34]を参照してケンブリッジ構造データベースシステム（ＱＥＬＮＥＢ、２００７）において寄託されている。調製方法の不利点としては：合成が５０〜７０％である間の工業的な原料における化合物の不安定な収率；組成物および不純物の定量的な含有量は確立されていないか、同定されていない；他の未知の特性および性質が同定されていない；が挙げられる。合成によって、および共沸性の水の除去によって、化学的に純粋且つ安定な組成物を得ることは、可能ではない。上記した欠点は、同定も排除もされていない。
製品の明らかな不利点および従来技術のそれらの関連する製品は、それらの特性および性質の不一致は、化合物の安定した組成物の取得および再生の困難性を示している。本発明における、改良した製品およびその関連した製品はこれらの欠点がない。それらの産業的な製造法は、単純であり、高価な試薬のコストを著しく低減している。
〔本発明の開示〕
（実施例１．化合物および化学的に安定な高純度の薬学的組成物を製造する方法、それらの特性の検出）
所望される工業的な原材料の合成は、アルカリ溶剤における４（ＲＳ）−フェニイルピロリジン−２−オン（直鎖の誘導前駆体を環化することによって調製された、フェピロン）からの熱力学的な等モル不均化反応の工業化されたワンポットプロセス、それに続く、触媒（ＤＭＳＯまたはＮａ金属）の使用なしのアセトアミド誘導体の添加によって実施される。原材料における化合物の収率は７５％以上である。
工業的な原材料の精製、結晶化および安定化は、以下の通りに実施される：冷却後、工業的な化合物は、脱塩（蒸留）水を用いて処理され、沈殿させられ、液体画分は分離され、イソプロパノールからの等温結晶化が行われる。それから、それは、４０〜７０℃において乾燥させられて、無水ベースに基づいて算出された少なくとも９９．０％の所望される化合物の含有量を有している恒量および１３０〜１３３℃の範囲における融点（毛細管法およびデリバトグラフ法を比較して）、９９．０％未満（ただし９８．０％以上）の活性な化合物の含有量をともなう少なくとも１２８℃（この場合、粉末の融解の開始は典型的に１２９℃からである）を実現するが、調合された組成物の製造における、乾燥時の不純物の含有量および質量の損失は、関連する不純物がフェノトロピルより吸湿性であり、かつ不純物のいくつかが高い反動性であるとき、より高い。以上に規定されている境界を超える融点は、組成物が大量の不純物を内容物として含んでいること、または組成物が歪められており、かつその結果、特定の化合物ではないことを直接的に示している。ラセミ化合物およびラセミ混合物の融点ダイアグラムは、性格学上の差異を有している。
比較試験のために、不純物とのクロマトグラフ分離方法によって、９９．８％（１００±０．２）以上の含有量の化合物を調製し、続いて結晶化および結晶状態の安定化がなされた。
生じた組成物は安定である。試験は、自然条件（３０℃を超えない温度の乾燥した暗所）に保存されたときの測定について法的な要求事項にしたがって、促進された経年変化の標準的な方法を用いて実施された。乾燥物質に基づいて、９９．０％以上の活性な化合物を含んでいる組成物は、少なくとも５年にわたって安定であり（乾燥状態における質量の損失は、自然条件における長期保存の間に０．５％のレベルに達しなかった）、９９．０％未満の活性な化合物を含んでいる組成物は、少なくとも３年にわたって安定である。安定な生成物自体は、保存の間に分解せず、反応しない。
分析的な測定方法を表１に示す。正確な定量化は、高度な滴定法（ＴＭＴ）によって行われた：０．２ｇ（正確に計量された）の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド物質は、ケルダールフラスコに入れられ、２０ｍｌの０．１Ｍの塩化水素酸が加えられた。フラスコは、窒素の決定（国家薬局方 第７巻、第１部、１０１頁）のための装置に取り付けられ、蒸留が開始された。安定状態にした後、４０ｍｌの３０％のナトリウム水素酸は、蒸留フラスコに穏やかに加えられ、フラスコ内の溶液が、蒸気の流動によって活発に撹拌されたことを確かめた。２００ｍｌの蒸留物は、２０ｍｌの４％のホウ素酸溶液および０．１ｍｌの混合指示薬を用いて容器に回収させられた。蒸留された精留物を、０．１Ｍ塩化水素によって滴定して、赤紫色にした。対照実験を実施した。ＴＭＴ法による個々の測定結果についての反復誤差は、標準試料溶液（ＳＳＳ）と比較して〜０．２％である。定誤差の値は、対照実験と比べて、有意に０と差がない。１ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ溶液は、Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（フェノトロピル）の０．０２１８２６ｇまたは２１．８２６ｇ（２１．８３ｍｇ）に対応していると証明されている。
ＴＭＴは、任意のクロマトグラフ法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ（標準誤差は、２０％に達する）が挙げられる）と比べて最も正確な方法（５％以下の標準誤差）である。個々の不純物およびそれらの定量的な含有量は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）またはＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）によって決定された。ＴＭＴおよびＨＰＬＣの結果の比較は、活性な化合物の定量的な含有量、関連する個々の不純物の定量的な含有量およびそれらの比率について客観的な情報をもたらす。
ＮＭＲおよび質量スペクトラム分析によると、微量の個々の不純物は所望される生成物に存在しているが、それらの定量的な含有量は、所望される化合物の特性および特徴に影響を与えないということがわかった。典型的な試料の陽イオンの質量スペクトラムが提示されている（図１）。個々の不純物は同定され、試料の一つにおけるそれらの定量的な含有量は、表１．１に示されている。個々の不純物のリストは合成方法に依存する。ラセミ化合物およびラセミ混合物のＩＲスペクトラムは特徴的な違いを有している。
乾燥物質について９９．０％未満の活性な化合物の含有量および０．２％を超える関連する個々の不純物の含有量を有している組成物の分解分析は、薬物のための書類作成における不純物の含有量の詳述およびそれらの逐一の定量的な特定を必要とする。この場合における不純物の名称は変わらないが、それらの定量的な組成は、調製された複数の組のバッチにおける各項目に関して変わり得る。
合成の方法を変えると、関連する個々の不純物の名称は変わるが、集合におけるそれらの定量的な含有量は、規定の含有量に適合していなければならない。単一の個々の不純物の存在は、通例ではなく例外であり、したがって断定されている単一の不純物という、ＴＬＣによる決定は、誤りであり得る。
ニトロメタンを用いて調製された４−フェニルピロリジン−２−オンの二量体の、所望される原材料の合成方法における使用は、原料組成物および所望される生成物における、シアン化合物の非存在についての分析を必要とする。一連の未同定の不純物におけるシアン化合物の存在は、微量でさえ、薬理作用物質および医薬品のクール使用の場合における人体への影響に関して予測できない。そのような場合における化合物の精製、結晶化および安定化の方法は、合成自体よりはるかにコストがかかり得る。ニトロメタンを用いて調製された原料生成物は、比較試験を目的とした試料を除いて、フェノトロピルの合成に決して使用されていない。物質の求められる純度に達することによって、毒性の物質および毒性の強い物質の非存在における関連する不純物のリストは、以下に示されるような物理化学的性質、官能検査による性質、および生物学的性質について、証明されている通り何らの重要性を有していない。
各乾燥試料の融点の範囲（からおよびまで）は、毛細管法およびデリバトグラフ法によって決定された１℃より常に低かった（０．２〜０．９℃）。指示計の統計的な信頼性は高い（別々の試料の１２０を超える測定）。
特性に基づいて、化合物は以下の通りに分類され得る。
Figure 2014526551
微生物学的な純度および／または吸熱作用は薬局方の要件を満たしている。薬局方の要件にしたがう有機物質の調製は、特別な方法の利用を必要としない。安定な化合物は、生成物の昇華および分解がそれらの滅菌に求められる温度よりはるかに高い温度において起こるので、より高いレベルの熱処理に容易に対応し得る。同質異像は保存の間に検出されなかった。同質異像は、９９．０％未満の活性な化合物を含んでいる化合物４の試料において、３年を境にしてそれ以降に存在しており、当該同質異像は、ある程度の質量の損失をともなって試料をふるいにかけることおよび乾燥させることによって、容易に除去された。
すべての化合物の結晶性粉末のＸ線構造解析（保存の間における試験が挙げられる）は、ラセミ化合物としての活性な化合物の性質を確認した。当該ラセミ化合物は、重なっていない状態において概略的に図２に示されている。一対のキラル分子コンプレクシオンのラセミ化合物は、単位格子の中心軸の長い対角線に沿って方向づけられた、ねじれた帯状の形状を有している。複数の原子Ｈ−Ｏ（１０）およびＨ−Ｏ（１０’）の間における主な分子間結合は、強度の点について中間と特徴づけられた。
したがって、これらの試験は、これまでにない化学物質が得られたことを示している。当該化学物質は、関連する不純物の遮蔽性の負の影響および化合物の結晶構造のひずみを除きつつ、融解温度の安定なパラメータを有しており、長期保存の間における証明されているすべての物理化学的指標および構造的指標の維持をともなっている。２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジニルアセトアミドおよび２−オキソ−４（Ｓ）−フェニルピロリジニルアセトアミドを５０：５０の比率において、ラセミ化合物に含んでいる、化合物の化学組成物は、安定であり、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの特性を実質的に遮蔽し得るか、または当該特性に悪影響を及ぼし得る不純物を、まったく含んでいない。
フェノトロピル物質の結晶性粉末は、揮発性ではなく、白色、まれに白色からわずかに黄色がかった白色、またはわずかにクリーム色、苦味（不快な感覚を残すことなく、溶解後、幾分か速く口腔において消失する苦味）を有している。関連する生成物において、苦味は持続する。化合物は、水および生理食塩水に可溶性に乏しく、９６．０％アルコールおよびクロロフォルムに適度に溶ける。加熱下において水および生理食塩水に容易に溶けるが、普通の条件（準備なしの調製および研究にとって許容範囲にある２時間以下）の下における冷却および保存の間に溶液は、安定ではなく、５．０％グルコース溶液に適度に溶け、可溶化剤および乳化剤の存在下において良好に溶ける。Ｔｗｅｅｎ８０およびシクロデキストリン、特にＴｗｅｅｎ８０は、水における可溶性を増大させ、シクロデキストリンは濃度による制限を有している。滅菌したシクロデキストリンおよびＴｗｅｅｅｎの存在下における０．００１〜３％溶液のフェノトロピルは、（注射用蒸留水、フェノトロピル、シクロデキストリン（またはＴｗｅｅｅｎ溶液）は、３０分にわたって十分に撹拌され、濾過され、無色のガラスのアンプルに分配され、アンプルは１２０℃において１５分にわたって密閉および滅菌された）。滅菌した溶液は少なくとも１２か月にわたって保存に関して安定である。最終的な保存期間は特定されておらず、試料は保存されている）。
化合物の親油特性は、化合物の親水特性よりはるかに大きい程度に発現され、当該親油特性は、種々の調合された組成物のための調整を計画するときに考慮されなければならない。治療に必要な濃度内の組成物は、賦形剤の存在下において、これらの目的のための酸およびアルコールの使用と異なり、活性な化合物における量的な変化を保存の間にまったく受けないということが証明されている。溶液の安定性は十分である。他の剤形の調製は、技術的に容易であり、賦形剤および担体の複雑な調合の利用を必要としない。
得られた試験の結果は、安定な（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドが、医薬物自体、および医薬物の化学物質の両方、本発明において、純粋な形態おいて初めて得られていることを明らかに示している。得られた試験の結果は、物理化学的性質および官能検査的性質について純粋な化合物自体と完全に一致するか、またはそれらが歪んでいないだけでなく、重要な物理化学的および官能検査的な特性および性質をまったく遮蔽しないほどに純粋な化合物と非常に近い。化合物および関連する不純物の調製、分析および特定の処理は、容易であり、信頼性がある。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドに基づいているか、または（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドを含んでいる、内服用および外用のための種々の剤形における薬学的組成物および準医薬品組成物を製造するための方法は、ふるいにかけた後、粉末化した物質が、（化合物２および４とみなされる場合に）、さらに乾燥されて、少なくとも化合物１と一致する恒量に達するという点において異なる。無水の活性な化合物に基づく、医薬物の粉末の質量の必要な量は、２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの、それにおける実際のパーセンテージ含有量に基づいて計算された。それから、段階的工程は、使用について認可されている適切な公知の賦形剤および担体を用いた工業的規則および薬学技術にしたがって、許容可能な剤形の製造を開始する。
物質は、溶解度、親油特性の顕著さ、相補性の傾向、立体配置ための分子の能力によって特徴づけられる。水および生理食塩水における十分な溶解度を、加熱しながら実現することは、高い温度を必要としない。我々の経験に基づけば温度は、一般的に粉末の質量に基づいてわずかに追加の１．０１％を要するに過ぎない。この生成物についての生産損失は最小である。任意の固形物、柔軟な剤形およびパッチ、ならびに板状物の製造において、それらは、０．２％（主な損失は包装容器から物質を取り出している間に起こる）を超えず、液体およびエアゾールの剤形の製造の間において１．０％以下である。
以下の組成物は、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドに基づき、または用いて調製され得る：
１００％の質量、質量−体積、体積について、成分の以下の比率によって特徴づけられた、内服用のための薬学的組成物および準医薬品組成物：
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．０１〜７５
他の成分、個々または合計 ９９．９９〜２５。
１００％の質量、質量−体積、体積について、成分の以下の比率によって特徴づけられた、局所使用のための薬学的組成物および準医薬品組成物：
（（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．００１〜９０
他の成分、個々または合計 １０〜９９．９９９。
“他の成分”は、賦形剤および担体の両方（すなわち認可されている特定の目的の添加剤）ならびに認可されている生物学的に活性な追加の成分を包含し得る。その安定性の特性にしたがって、薬学的な化合物１は、産業上だけでなく、調剤の状況において、組成物の製造に適している。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの、異なる環境において初めて実施されたＸ線試験、電子構造的試験、電子回折試験は、環境および環境変化（温度、ｐＨ、密度、電解質の組成、導電性、電磁場など）に依存して、化合物の鏡像異性体分子が異なる立体配置および配座異性体の両方を形成する能力を有していることを、示している。異なる立体配置および配座異性体は、立体配座分子（４、６および８つが見られ、それを超える数があり得ることは除外されない）のエンベロープ（大きさ）およびエンベロープに充填されている種々の（カセット）コンプレクソンにおいて分類される。化合物の鏡像異性体分子の中心原子（構造式の環の４位における非対称の炭素原子）の２つの異形および官能基の６員環（Ｐｈ）の２つの異形における、ガス媒体（ガス電子回折分析）における回転のいくつかの異形の例は、図３に表されている。
潜在的な回転官能基の異形の予想数およびキラル分子の立体特異的な挙動は、環境の変化に依存して、明確または決定的に予測され得ない。これは、より詳細な試験を必要とし、それらは、条件に依存して種々の器官および組織における分子の挙動を詳細に説明し得るが、本質的に何も変更させない。化合物についてのこの重要な発見は、鏡像異性的に純粋な物質の元の光学活性の観点からでさえ、特定の環境と関連して互い同士への移行の可能性をそれらについて除外する理由がないので、その性質および特性について判断可能であることを示している。
ラセミ化合物の分子は、気体媒体または液体媒体から結晶状態への遷移において、十分に高度な相補性を示す。他の物質の分子に対する化合物の飽和、および不均衡は、コンプレクソンのゆがみを生じさせ得る。化合物に存在する他の物質は、化合物における分子と競合し得、当該分子をゆがめ得ると同時に、体内の結合部位に対して競合し得る。分子の相補性に対する傾向は、光学的に純粋な異性体化合物の非常に速やかに開始するラセミ化の傾向の理由である。これらの性質を、光学的に純粋な異性体の調製において考慮しなければならない。
化合物および組成物の薬理試験、知見の統計分析は、研究室および臨床の生理学的なプラセボ対照手順、“新たな薬理物質の実験的な（前臨床の）試験のための指針（Moscow, "Remedium" 2000）”、相応の作用としての調節性活性の同定および評価のための義務付けられた基準にしたがって、標準的な周知のモデルおよび方法に基づいて実施された。
以下に示されている実施例における薬理試験の上述のモデルおよび方法において、特に断りがない限り、それらは当業者にとって周知と理解される。試験の例における化合物の特定の番号の省略は、フェノトロピル（登録商標）（商標）について化合物１を指す。群における生物学的な対象の数は、特に断りがない限り、少なくとも１０であった。プラセボ、従来の溶媒（蒸留水および生理食塩水）、ならびに他の担体および賦形剤を有している組成物をコントロール群に使用した。動物の体重、性別、年齢は、特に断りがない限り、体重に基づいて標準的な性的成熟の、非近交系の白いオスのラットまたはマウスと一致する。動物集団における亜集団（高い効果−ＨＥＦおよび低い効果−ＬＥＦ）を選択するとき、比率はそれぞれ、±１０．０％以下の許容可能な試験誤差をともなって２：１であった。剤形の調製を、試験化合物およびその薬学的組成物の確認された物理的−化学的性質に基づいて実施した。
（実施例２）
表２．２．１および２．２は、少なくとも非近交系の白い雄マウス（体重１８〜２４グラム）と、両方の性別の生後３０〜３５日の非近交系の白いラットとに活性物質を含有する化合物を単回投与した場合の、当該化合物の急性毒性試験の結果を示している。中毒量の計算は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法およびＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ法を用いて行われた。観察は、単回投与の１４日後に、２４時間以上にわたり行われた。
化合物を大人のマウスに腹膜内投与（表２）した時のＬＤ５０は、化合物２および１ではそれぞれ、１００１（９５９．１−１０４２．９）ｍｇ／ｋｇおよび１０４２（９８２．９−１１０２．０）ｍｇ／ｋｇであり、化合物３では１０５０（９８４．６−１１１５．３）ｍｇ／ｋｇであり、化合物４では９０４（８５７．３−９５０．４ｍｇ／ｋｇ）であった。ラットに対する化合物１の腹腔内注射（表２．１）におけるＬＤ５０は、１０２９．５ｍｇ／ｋｇ（９４０−１１１９．０）であった。化合物を胃内投与した後の、子供のラットのＬＤ５０は発見されなかった。胃の容量が小さいため、子供のラットに１０００ｍｇ／ｋｇより多量の胃内投与を行うことは、技術的に不可能である（表２．２）。
上記結果は、処理に関わる不純物の弊害および遮蔽効果を除いて、上記化合物の中毒量が、従来から知られている全てのものより十分に高いことを示している。関連不純物の影響を除いた上記化合物の鏡像異性体分子自体の毒性は低い。生じた化合物が大人の動物および生後３０〜３５日のラットにおける試験に基づいて一日当たりの高投与量の安全性を少なくとも２５％増加させることから、治療指数の問題に取り組むことができる。この観点から化合物３に最も近いものは化合物１である。”最少量”のカテゴリによる活性物質または活性物質の混合物の含有量、および”最大量の”関連不純物の含有量で薬剤物質と証明するように、１０００ｍｇ／ｋｇより多い場合の基準指標ＬＤ５０を証明することは適切ではない。
化合物２および４が技術的に簡単に（ふるい分けおよび乾燥で）化合物１の状態をもたらすことを考慮すると、化合物２および４は適切な手順の含有物を用いた投薬フォームの製造に合っており、活性を持つ化合物および関連不純物の定量的な含有量により所望の特性がもたらされる。化合物２および４の安定性は、簡単な手順を用いてそれらの化合物から化合物１を生産するのと同様、それらの化合物の輸送、貯蔵のためにも十分である。安定な化合物は、最少量から最大量まで、破壊的な変化、ならびに特定期間下および貯蔵状態での不均化をもたらさない。個々の不純物は、基部の結合部位を巡り競合し得る。それらは血液脳関門を簡単に通過する。個々の不純物の割合、有機溶媒の残留量、結晶化および安定化の様式は重要な役割を担う。化合物１はその特性および特徴から化合物３に最も近く、得られた技術的結果の産業上の功績は難解ではないため、さらなる生物学的な試験は主として化合物１および３に対して行われた。
（実施例３）
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、ラットの運動活動における効果と同程度の精神調節作用を持つ。この効果は、運動活動試験（表３）によって、遺伝的にＨＥＦ（高効果）およびＬＥＦ（低効果）である、生後３０〜３５日（９０〜１１０ｇ）の非近交系白ラットの両方の性別における初期状態に比例して現れる。それは、（５および１０ｍｇ／ｋｇで胃内に）試験された単回投与量において、向精神性の効果が、正反対の方向を示していること、および、単回投与後のそれの種々の強度とを示している。ＨＥＦグループでは、フェノトロピルを処方したとき、運動活動がコントロール（蒸留水）と比べ、線量依存性の基準値の総計で１２％および４．２３％減少した。一方、ＬＥＦグループでは、５または１０ｍｇ／ｋｇそれぞれ投与した場合、上記指標はコントロールと比べそれぞれ７２％および６７％増加した。
フェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）を処方したときの帰巣探索行動を調査するため、クロスタイプ迷路モデル（Salimov et al.,1995）を用いて、１ＣＲ系統の雄マウス（１８〜２２ｇ）が試験された。すなわち、化合物４（１００ｍｇ／ｋｇ）に対する状況条件が知られていない化合物１、ピラセタム（２００ｍｇ／ｋｇ）およびコントロールグループ（蒸留水）が腹腔内に慢性的に（５日間）１日に１回投与された。動物は、薬剤投与の前および最後の投与の１日後に試験された。加えてＫｔ（トリガ伝送係数、すなわち指標個別の分子の内部依存性の割合、または他の個別の指標のドミネータの総計、または算術的ならびに積分的な観点におけるコントロールとの比較の総計）が計算された。ＬＥＦグループのＫｔ（表３．１）は、ＶＥＦグループのそれよりも、およそ２倍高く、基準コントロールの集団よりも５０％高かった。種々の試験効果のためのＫｔの基準は、算術的にまたは積分的に計算された場合の個々の数字を持つ。
それがトリガ伝送であること、フェノトロピル分子自身の形態の可逆性および反対性（contraversivity）、と結論づけることができ、仕切りの探索の回数および両グループにおける監視の回数の割合に応じた定型の行動で明示される神経症様の影響の発達を防ぐ。化合物１の精神調節作用は、化合物４のそれと同程度であり、より明確になっている。化合物１の効果の、組織での使用は実際には、ＨＥＦグループＬＥＦのトリガ伝送の指標を均一化し、ＬＥＦ動物およびＨＥＦ動物の両方において、それらを目的により多くの形成機能的な状態に変換する。おそらく、ＨＥＦにおける、より”硬直した”機能の合併および構造的な関係性は、組織形成において排他的な陽性の特徴ではなく、ＬＥＦ動物における単なる高不安定性に類似するものである。
上記化合物の内分泌調整作用は、Ａｕｇｕｓｔ系統（遺伝的に負のストレス（Ｎｓ）に対し低抵抗）およびＷｉｓｔｅｒ系統（遺伝的にＮｓに対し高抵抗）の雄マウス（２１０〜３１０ｇ）の腹腔内に０．５〜７５０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で腹腔内投与されたフェノトロピル化合物１を含む薬物の、生物学的感受性投与量の測定の中から発見された。ラットの血漿コルチゾールレベルに十分な効果を発揮する投与量が測定され、それらのための方法が導かれた。コントロール動物は、蒸留水を与えられた。薬物の投与から６０分後（各グループ内の５匹のラット）および３時間（各グループ内の５匹のラット）後に、断頭した後、血漿コルチゾールの生化学的試験のための血液のサンプリングが行われた。血漿の試験はクロマトグラフィー法（Schwarz, A., Roberts, W.L., Pasguali, M. フォトダイオードアレイおよび蛍光発光検出を用いたＨＰＬＣによる血漿アミノ酸の分析／／Clinica Chimica Acta-2004.-V.312.-P.253-262）を用いて行われた。グループ間で平均化された試験結果は、表３．２に示された。
投与量１．０ｍｇ／ｋｇでの化合物の生物学的活性は確実に現れた。コルチゾールが身体に与える既知の働きを考慮した、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドのＴｓｆ活性は、コルチゾールにおける効果と同程度に判断することで明らかになり、その値はＡｕｇｕｓｔ系統グループにおいて＋１４．１％であり、投与から１時間後のＷｉｓｔｅｒにおいて＋２．０％であった。３時間後、内分泌調整作用に正反対の影響が現れた。Ａｕｇｕｓｔ系統グループのそれが＋６．８％であったのに対し、Ｗｉｓｔｅｒグループにおけるそれは（−７．６％）であった。単回投与の後、Ａｕｇｕｓｔ系統グループで調節要素はさらに示された。コントロールにおいてそれは１．１３であるのに対し、化合物で処理した場合は厳密には１．０（コントロールと比べ−１１．５％）であり、機能的状態は通常に戻ったが認められ、Ｗｉｓｔｅｒラットの値を超える。化合物で処理されたとき、Ｗｉｓｔｅｒのコントロールにおいてそれは０．９および０．８８であった。調節要素（Ｋｍ）は平均値の関係性およびこれらの指標の内部依存性における上記物質の影響を決定し、分子の二乗和平方根の違いの総計および偽薬の処方の前後のコントロールグループにおける値の違いを示し、命名され区別された、処方前後の試験グループの違いを示す指標分子である。抑制作用が高くなるにつれ、より多くのＫｍは標準値に近づき、１に向かうまたは１（１．０）と等しくなる。
上記化合物は、調査された全モデルで試験された全投与量と同程度の効果の調整作用（調節性活性）を持つ。これは、特定の調節作用が主となる化合物の１つであり、投与が初期状態においての投与ほど依存していないことを指す。これは、フェニルトロピルの新たな側面を完全に明らかにし、これが新の調節因子であることを示す。精神調節および内分泌調整作用はトレーニングストレス要因活性と合わさる。と同程度に、有機物の初期状態に依存する。ゆえに我々は、負のストレス状況下で、フェニルトロピルの強壮作用は単なる興奮剤および単なる抑制剤とは区別すべき特徴を持つと仮定することができる。そして、上記特徴は、革新的な薬剤の使用における適応的調節の新たな機会を広げる。
（実施例４）
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの特有の精神安定作用は、自然の精神の不調に依存せずに確認される。非近交系白ラット（１８〜２４ｇ）において、オランザピン（ジプレキサ）の腹腔内注射と比較して試験が行われた。
脳の中脳辺縁系システムにおけるドーパミン作動性伝達をブロックする物質の能力を確認することができるモデルである、ドーパミンシステムの過活性に関わる総合失調症の陽性症状のモデルにおいて、フェノトロピル（１００、２００、３００ｍｇ／ｋｇ）はアポモルフィン（２ｍｇ／ｋｇ皮下）誘導性の垂直化の強度スコア（表４）をそれぞれ４５％、２．０倍、および２．６倍減少させる。アポモルフィン誘導性の垂直化のテストにおいて、オランザピンは活性の点でフェノトロピルに明らかに劣る。フェノトロピルでの処理は、垂直化強度を１ｍｇ／ｋｇでは２６％だけ、１０ｍｇ／ｋｇでは６６．５％減少させる。
システムの過活性（腹腔内の３００ｍｇ／ｋｇの５−オキシトリプトファンにより誘発される）に関わる総合失調症の陰性症状のモデル（表４．１）において、１ｍｇ／ｋｇのオランザピンは、５−オキシトリプトファンが誘発する揺れを完全に無くす。フェノトロピルは、試験された全ての単回投与量において、運動過剰症（頭の揺れ）を減少させた。すなわち、フェノトロピルは単回投与量１００ｍｇ／ｋｇでは８８％、単回投与量２００ｍｇ／ｋｇでは８７％、そして単回投与量３００ｍｇ／ｋｇでは８９％、運動過剰症（頭の揺れ）を減少させた。このテストでは、試験されたフェノトロピルの単回投与量による有意な差は見られなかった。このテストにおいては、精神安定作用を排除する理由が無いため、セロトニン作動システムに対するフェノトロピルの効果については、低い単回投与量でのさらに詳細なテストおよび試験が要求される。低い単回投与量での予防的または先行的な使用は、ドーパミン作動性の病状にもまた適し得る。
アレコリン（２５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ)による鬱症状の後の、Ｍ−コリン作動性伝達（精神病の病因についての関連として考えられており、精神安定薬を処方している間の反作用の可能性を明らかにできる）の回復に対する影響に起因して、１ｍｇ／ｋｇの単回投与量のオランザピンは震えの継続時間を５７％有意に減少させる（表４．２参照）。２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、震えの継続時間をそれぞれ６３％および５０％有意に減少させる。
ハロペリドール誘導性強硬症のモデルにおけるフェノトロピルの抗パーキンソン症候群作用は、表４．３に示される。強硬症の継続時間は、薬物の投与後６０、１２０、および１８０分後に秒単位で計測された。フェノトロピルは、０．５ｍｇ／ｋｇのハロペリドールの投与の１５分後に、５０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与された。ハロペリドールは時間経過とともに進行する強硬症を引き起こす。５０および１００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、投与６０分後のコントロールに比べ、強硬症の発達を完全に防ぎ、そして１００ｍｇ／ｋｇの投与量では強硬症は観察されなかった。５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、１８０分後の強硬症の継続時間はコントロール（６３．４秒）と比較してわずか４．８秒であった。投与６０分後の３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量では、コントロールグループと比べ、ハロペリドールが起こす強硬症の深刻性が増加したが、上記深刻性は２．６倍減少し、１８０分後には、コントロールと比較した強硬症の深刻性は、３倍減少した。フェノトロピルはハロペリドールが誘導する強硬症を著しく妨げ、抗パーキンソン症候群作用を示す。
（実施例５）
マウス（１６〜２４ｇ）でのオープンフィールド試験にて、オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）と比較した場合の運動活動および探索行動に対するフェノトロピルの効果の試験（１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇ）が表５〜５．４に示される。オランザピンは高容量では鎮静作用を持つ。そのため、フェノトロピルと比べ、オランザピンは１回の服薬でわずか１ｍｇ／ｋｇしか使用されない。オランザピンおよびコントロールとしての蒸留水のグループは、試験に４０分先行して腹腔内注射された。オランザピンは水平の運動活動を有意に減少させ（表５）、走行距離全体も３６％減少させた。フェノトロピルは試験期間の水平の運動活動を、１００ｍｇ／ｋｇの単回投与では１１２．２％、２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では１５１．８％、および３００ｍｇ／ｋｇの単回投与では９９．５％増加させた。これは、オランザピンと異なり薬物の能力が可逆であることを示す。
垂直の運動活動（表５．１）の観点から、オランザピンは後追いの数を４７％有意に減少させた。１００ｍｇ／ｋｇの単回投与でのフェノトロピルは、垂直の運動活動の総量を２３７．５％増加させる。２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では、１分目において垂直の運動活動がわずかに阻害される一方、２分目ではそれはコントロールグループのレベルへ戻り、３分目ではコントロールの値を２倍超える。３分間全体では、試験指標は１分目の影響によりコントロールに比べわずかに低下する（−６．３％）。３００ｍｇ／ｋｇでのフェノトロピルの影響は、１分目での後追いの数の有意な減少（−７５％）を示した。しかしながら、その後後追いの数は増加し、３分間の後追いの数の総計はコンロトールのグループに比べ＋５６％であり、フェノトロピルの可逆能力および時間経過をまた示した。
コントロールと比較した開放部分の探索における薬物の効果の観点から（表５.２）、フェノトロピルは、２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では探索行動指数の総計の割合が３２％減少したのに対し、１００ｍ／ｋｇの単回投与では探索行動指数の総計を５０％増加させ、３００ｍｇ／ｋｇの単回投与では探索穴の総指数を２７％増加させた。オランザピンはコントロールと比べても探索の数に何ら影響していなかった。体をなめる行為の回数（表５．３）についてオランザピンは負の影響を持ち、１分および２分までの間で体をなめる行為の回数を１５０％増加させ、統計で２００％増加させた。１００ｍｇ／ｋｇの単回投与でのフェノトロピルは、コントロールのグループと比べ、上記総計の指数を２５％減少させた。２００ｍｇ／ｋｇのフェノトロピルを用いたら、上記体をなめる行為は観察されなかった。３００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、体をなめる行為は１分だけ観察された。
すでに１ｍｇ／ｋｇで投与されたオランザピン（表５．４）は、総計において、動物が開放部分の中央を訪れる回数を３９％有意に減少させた。１００、２００、および３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、コントロールと比べ、上記中央を訪れる回数を有意に（それぞれ１１１、１５５、および１３３％）増加させた。これは、上記薬物の試験された全ての単回投与量において鎮静作用化合物が存在しない場合の抗不安作用の存在を示す。
種々の症状に対する、フェノトロピルの公表された精神安定作用は、上記化合物で、鎮静作用を除いて抗パーキンソン症候群作用を明示して試験された全ての単回投与量における帰巣探索行動の増加に伴い、精神刺激薬および抗不安作用の成分と結合される。これにより刺激薬および抑制薬からと同様、定型性および非定型性両方の抗精神薬から上記化合物が有意に識別される。上記化合物の精神調節作用および神経調節作用は、副次効果をおよび有害効果を防ぐ。
（実施例６）
ウサギ（ｎ＝６）での経脳梁刺激による誘発電位（ＴＳＩＰ：transcallosal stimulation induced potential）の成分（一次陽性−Ｐ１，一次陰性−Ｎ１，二次陽性−Ｐ２，およびＰ１＋Ｎ１の合計）に基づき、フェノトロピル単独薬用量（２５−３００ ｍｇ／ｋｇ, 化合物 １，２，３，４）の効果を検討するため、標準的な方法［２２，２８］にしたがい、フェノトロピル（２５〜３００ｍｇ／ｋｇ）、ピラセタム（３００〜５００ｍｇ／ｋｇ）、および、ピリチノール（５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ）に対する形式上の有意差、および、後者２つの含有量を初めて算出する（表６）。観察期間（３：００）中、フェノトロピルの効果は、周期的であった。フェノトロピル（化合物１，３）の使用後、最初の３０〜４０分以内は、各成分の値が投与量に依存して、相対的に平均３５〜１５％増加した。その後、各成分のレベルは、基準のバックグラウンド値と比較して、１５〜１０％以下であった。これらの結果は、双極性非対称、統合結合としての、フェノトロピルに関連して説明することができる。化合物２の効果は、明らかに化合物１，３の効果よりも弱いが、効果の本質は同等である。化合物１，３は、差異がない。化合物４の効果は、生理食塩水で処理したコントロールに対し有意差はなく、初期は上述のバックグラウンドの１５〜１０％の範囲であった。
用量テストでのピラセタムと比較したフェノトロピルの効果はより制限される。認知障害およびその他の障害を是正する観点から、治療上、予防上最も有望な精神調節活性に相当する。ＴＳＩＰは、認知過程も、大脳半球の相互作用も特徴づける。フェノトロピルは、ピラセタムおよびその他の精神刺激薬とは異なり、脳の非対称性の性質を一様にせず、かつ、抹消もしない一方、大脳半球の非対称性の有意性を含めて、このような関係を向上し、共役的に強固にする。上述の実施例および本発明によって得られた検討の結果、様々な精神疾患および神経疾患の治療および予防における独自の標的物質と比較してフェノトロピルの調節効果の利点を確認するだけでなく、そのような利点について論じるには、あらゆる理由がある。フェノトロピルの向知性活性が、ピラセタムの向知性活性とは全く異なる性質の作用を示すことが、初めて解明された。フェノトロピルは、ピラセタムとは異なり、従来型の精神刺激作用の精神刺激薬ではなく、触媒作用のみを発揮するＮ０６Ｂグループに包含することができる。
脳血流におけるフェノトロピルの効果の検討では、全身血圧（ＢＰ）および血液循環の神経調節を、全身麻酔下（ウレタン＋クロラロース）で麻酔された６匹の猫を用いて行った。フェノトロピルを、５０ｍｇ／ｋｇの量で蒸留水とともに静脈内投与した。薬物投与前の各動物のベースライン状態をコントロールとして扱った。電磁メータにより、総頚動脈（ＣＣＡ：common carotid artery）での脳血流を記録した。脳循環の神経調節を、血管運動昇圧反射（ＶＲＰ：vasomotor pressor reflex）によって、判定した。実験結果が示すように（表６．１）、この薬物は、麻酔された動物の脳血流を緩やかに増加させた。脳血管効果は、血管運動反射の抑圧の症状を有する血管性低血圧を伴う。ＳＢＰの二相性作用は、正常緊張状態を安定化する異常所見のない状態でのＴＳＩＰの効果の傾向と一致する。白色非近交系の成熟両性ラットへのフェノトロピル（２５〜３００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与および胃内投与では、５０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量での投与後１時間、降圧作用（頸動脈に接続されたカニューレを介した方法の血液による）を示し、平均１３％±２．８５であった。一方、用量の増加に伴い、この効果は消失する。フェノトロピルは、真の意味で、降圧薬または高血圧薬ではないが、その調節作用は、血管運動反射への調節効果を介する正常緊張状態への傾向として現れる。この効果は、臨床において特別な検討を必要とする。この検討結果は、フェノトロピルの効果が、中枢性の性質を有するだけでなく、局所効果（すなわち、その存在部位）からの相互作用も有することを示唆する。このような薬物効果は、不安定状態にも、ベジト血管ジストニア（vegetovascular dystonia）にも、特に有用であり得る。
A.N. Makarenko et al (1990)の方法による出血性脳卒中（脳内外傷後血腫）として、局部脳出血状態の脳卒中条件、および、虚血性脳卒中として、中大脳動脈の遠心咬合を伴う脳虚血状態（Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction // Stroke. - 1989, V. 17, No 4, p.738 -743）の脳卒中条件を、雄ラット（２７０〜３２０ｇ）にシミュレートした。外科処置後直ちに、１００ｍｇ／ｋｇのフェノトロピルを脳出血状態で腹腔内注射し、外科処置の１時間前および２時間後（１００，２００，３００ｍｇ／ｋｇの用量で）フェノトロピルを虚血性脳卒中状態で腹腔内注射した。コントロール動物は、蒸留水で適切に処理した。
フェノトロピルは、ラットの脳出血および虚血性脳卒中のいずれにおいても、顕著な活性を発揮した（表６．２，６．３）。脳卒中の転記に影響を及ぼし、１００％のケースにおいて致死（１４日間経過観察）を回避したので、治療法および予防処置を提供し、脳卒中動物および擬似的に手術された動物のコントロール群と比較して、動物における神経性の欠損回復プロセスを促進する。脳障害病巣の悪化の進行を抑制するので、全脳柔軟性および機能性を修復し維持する。この点は、初期状態に応じた化合物の効果の選択性を再度強調する。したがって、フェノトロピルは、脳血管にも、他の脳病態および脳障害にも有用である。
（実施例７）
フェノトロピルは、顕著な記憶向性活性および向知性活性を有する。雄ラット（１８０〜２５０ｇ）への最大電気ショック（ＭＥＳ：maximal electroshock）およびスコポラミンによって誘発された、受動回避条件反射（ＣＲＰＡ：passive avoidance conditional reflex）の逆向性健忘における抗健忘活性の検討結果（Lafayette Instrument Co, USAにより製造された装置を用いた古典的な技術）を表７に示す。化合物の向知性活性は、単回投与後の健忘を顕著に解消する低用量および高用量テスト（２５〜１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれにおいても現れている。
オープンフィールドテストおよびクロスメイズテストを用いた検討を考慮すれば、調節薬の向知性活性成分は、より顕著であるだけでなく、障害の型による症状または不慣れな状況の条件がより広範である。フェノトロピル（１００，２００，３００ｍｇ／ｋｇ）の顕著な向知性活性は、３０〜３５日齢の両性子ラットにおける、スコポラミン誘発ＣＲＰＡ健忘後も現れた（表７．１）。
未成熟動物での検討では、ＣＲＰＡを生成するために、再訓練（４８時間後）とともに高等教育刺激（０．６ｍＡ，８パルス，成熟ラットの場合０．４５ｍＡで５パルス）を適用する必要があることを考慮しなければならない。健忘の進展には、子ラットへの高用量のスコポラミン（１．３ｍｇ／ｋｇ）投与も必要とされる。記憶向性活性を評価するために「訓練が不十分な」子ラットを選択した場合、未成熟動物（潜伏期間（ΔLP = LP2 - LP1）のデルタ指標の陽性値に達しない）が、グループに含まれていた。表７．２に示すように、フェノトロピルを胃内投与した場合、顕著な記憶向性活性が、最初は陰性（ΔLP = - 6.8）の訓練体質を備えた子ラットに現れた。投与量の増加に伴い増加するΔLP指数により測定されたフェノトロピルの記憶向性効果は、生理食塩水で処理したコントロールに対して、５０ｍｇ／ｋｇで＋１３３％、１００ｍｇ／ｋｇで＋５０４％、３００ｍｇ／ｋｇで＋６９６％であった。フェノトロピルは、精神調節（Ψ-調節）活性も、記憶向性効果が特定のタンパク質発現と、記憶、注意、および学習に関与する遺伝子の発現とに関連することによって得られるΨオペランド活性も有する。
成熟雄ラットへのフェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）の単回予防的投与後（表７．３）、および、スコポラミン−誘発による学習能力喪失中の単回投与後、上記化合物は、長期記憶、注意、および学習の指標に高い治療効果を示す。つまり、障害の予防薬として、それらの指標を共役的に強固にするとともに、障害中に用いる時に治療用途を持つことを示す。これらの知見は、極めて重要である。臨床において、薬物は、すでに障害の最中にあるときに頻繁に処方される必要がある。
ドーパミン（線条体におけるＤ１，Ｄ２，Ｄ３）受容体、セロトニン（５−ＨＴ２−前頭皮質）受容体、グルタミン酸（海馬におけるＮＭＤＡ）受容体、ＧＡＢＡＡベンゾジアゼピン（ＢＤＺ−大脳皮質）受容体、および、アセチルコリン（ｎＡＣｈ−ｄａ大脳皮質）受容体に結合する受容体の観点から、フェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）の単回投与および亜慢性投与（７日間）による向知性効果の予防作用および治療作用のメカニズムの検討を、種々のラット脳構造成分（線条体、前頭皮質、海馬）から単離された膜画分上で実施した。この方法は公知であり、[20, 26, 33]に記載されている。標準状態および抗コリン性のスコポラミンがＣＲＰＡ健忘を誘発する間の基礎検討は、比較グループとしての役割を果たす（表７．４，７．５）。
向知性効果は、ＮＭＤＡ受容体の活性化に直接関連すると考えられる。しかし、表に示すように、スコポラミン−誘発健忘自体は、コントロールと比較して、同一またはより顕著な効果を示す。フェノトロピルは、検討された全ての指標に対して結合効果を有する（表７．４）。その引き金効果の強度およびその効果の傾向は、異なる実験モデルとは異なる。得られた結果は、生物の初期状態および処置中の分子メカニズムにおけるフェノトロピル作用の通約性を示している。その分子メカニズムの作用は、非常に広範かつ多様であり、神経性または精神性のある障害の型および程度によって、全く正反対にさえなる。
このような検討結果は、典型的な調節薬の作用メカニズム、および、不当でない可能性や誤解の可能性のある特定の障害に対する予防薬の作用メカニズムが近似することを実証している。この点は、この研究結果によって確認される。この多様性が、典型的な型および特定の障害の型に整合しない場合、種々の分子メカニズムの作用が調節作用の裏付けを担保するものではないことを説明することも必要である。調節作用を有する上記化合物の発見前は、病態に対応する作用メカニズムの典型が確認され、刺激効果または抑制効果を有する薬剤を実際に適用すると考えられていた。しかし、このような効果の性質は、上記典型および典型的な障害の型によって変化する可能性があるため、整合する効果を評価するのは適切ではない。
（実施例８）
５０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルによって、コントロール動物群に比べて、方向の指標および探索行動（垂直成分が８９％、水平成分が２４０％）が増加した（表８）。この検討は、単位時間当たりの自発運動量における垂直成分および水平成分の自動測定を用いたマウスのトレッドミル調査により行った。上記の投与量においてベンゼドリン（３ｍｇ／ｋｇ）の精神刺激活性が増加した。さらに、３００ｍｇ／ｋｇの単回投与後、ベンゼドリンの効果を顕著に中和した。これは、マウスの探索行動の垂直成分が１４．８％、マウスの標準的な方向の探索行動の水平成分が約４２．９％までに、後者の精神刺激効果の重症度が減少するためである。ベンゼドリンの効果の影響に対して、上記投与量に応じて、精神刺激薬を組み合わせた場合に全く正反対の作用を示すフェノトロピルも与えることができる。実際は、種々の薬物の併用を考慮する必要がある。
冷水（２℃）および通常の水（２５℃）中における、コントロール（蒸留水）に対するフェノトロピル（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）およびベンゼドリン（２．５ｍｇ／ｋｇ）の水泳期間の促進効果を検討した。白色非近交系の雄マウス（１８〜２６ｇ）に、コントロールには蒸留水を腹腔内投与し、投与の６０分後および４週間投与して２８日経過後の水泳期間の促進効果を検討した（表８．１．２）。フェノトロピルは、単回投与後、マウスの水泳期間および適応調節（adaptive regulation）を顕著に増加し、一定期間投与後もこの能力は消失しない。低環境温度での肉体の耐久力に対する効果によって、フェノトロピルは、ベンゼドリンよりも約３倍（２．５ｍｇ／ｋｇ）優れている。低温でのフェノトロピルの単回投与により、コントロール群に対して、２５ｍｇ／ｋｇの投与量では７０．７％、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では８５％、マウスの水泳期間が増加する。一方、ベンゼドリンの効果の大きさは、コントロール群に対して、わずか３０％であった（表８．１）。通常温度の水では、ベンゼドリンの効果は、改質されず、３４％のままであった。通常温度の水での水泳の場合、２５ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、ベンゼドリンの効果と違いはなく、５０ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、水泳期間が７５％増加し、ベンゼドリンの効果に対して、２倍優れていた（表８．１．１）。
一定期間処理の場合（表８．１．２）、フェノトロピルの効果は、消失しないだけでなく、低温環境および常温環境のいずれにおいても、コントロール動物群に対して、１０９〜１０８％であり、単回投与後よりも顕著になる。これらの知見は、精神刺激薬とは異なり、精神性の調節因子が、一定期間処理の場合に、体内の余力を消耗させず、むしろ増加させていることを示している。精神性の調節因子であるフェノトロピルは、身体能力および肉体の安定化に影響することによって、単回投与および一定期間使用のいずれにおいても、通常温度条件およびより不利な温度条件のいずれにおいても、利点があることが明らかである。
フェノトロピル（３００ｍｇ／ｋｇ）の精神安定効果を、対立状態および対立する２つの反射の方法（Vogel, 1971; Sanger et al., 1991; File, 1995; Molodavkin, Voronina, 1995）によって検討した。この状況は、やる気（飲水）と罰（やる気を満たす各々の試みの後に受ける電気ショック）の適用とを満たす欲求に関連する。与えられた対立状態では、動物は強い負のストレスを体験している。精神安定剤は、不安および神経性ストレスのレベルを下げる。調査した投与量でのフェノトロピルは、対立状態における不安および感情的ストレスをコントロールに対し２９１％緩和し、初回から２回目までの水の摂取時間を増加させ、観測した３分間の水の摂取量を７４．４％減少させる（表８．２）。
成熟動物において特有の抗けいれん作用の効果を、表８．３に示す。化学的なけいれん薬（ビククリン、コラゾール、チオセミカルバジド、およびピクロトキシン）および最大電気ショック（ＥＣＳ）は、実験において、病態の様々な発現メカニズムを有する異なる型の発作を作り出す。全ての調査モデルに対して単回投与後のフェノトロピルの抗けいれん作用は、検討した１００，３００，４００，６００ｍｇ／ｋｇの投与量における致死防止（死亡率）に対し顕著なプラス効果を示す。ビククリン−誘発発作の場合、コントロール群の致死量は７０％であった。フェノトロピル（１００，３００，６００ｍｇ／ｋｇ）は、１００％のケースで有効であった。コントロール群におけるメタロゾール−誘発発作は６０％であり、コントロールの死亡率に対するフェノトロピルのプラス効果は、投与量に応じて、それぞれ、４５−３５−０％であった。コントロール群におけるチオセミカルバジド−誘発発作は、９０．０％であったのに対し、フェノトロピルで処置した場合（１００，３００，６００ｍｇ／ｋｇ）はそれぞれ、６０−０−０％であった。ピコトキシンを用いて処置したコントロールでは、マウスの死亡率は５０％であったのに対し、フェノトロピル（３００ｍｇ／ｋｇ）を使用した場合、完全に致死を防止した。ＭＥＳの場合、コントロール群の死亡率は１００％であったのに対し、フェノトロピル群（１００，３００，４００ｍｇ／ｋｇ）の死亡率は、それぞれ、２０−０−０％であった。したがって、抗けいれん作用も、１００ｍｇ／ｋｇの投与量も含めて、顕著に増加した。これは、けいれんの発症を防ぐため、および、てんかんのけいれん発現を是正するために、低用量での使用可能性を示している。フェノトロピルの抗けいれん効果は、発作の進展を防止し、けいれん状態の結果に作用し、適用されたすべての発作動物モデルの死亡を防止する。フェノトロピルの抗てんかん作用の作用メカニズムは、整合し、多様であり、初期状態に左右される。
検討した投与量５０，１００，３００ｍｇ／ｋｇ）でのフェノトロピルは、顕著な抗低酸素作用を有し、圧力室内のマウスの生存期間を顕著に増加させる（表８．４）。投与量の増加に伴い増加する効果は、コントロール群に対して、それぞれ、６５．０％、１４７．８％、５９１％、生存期間を増加させる。フェピロン（Fepiron）（２５〜５０ｍｇ／ｋｇ）は、フェノトロピルの旧型であり動物の生存に影響せず、フェピロン（１００ｍｇ／ｋｇ）は、生存期間を４７．８％増加させた。ピラセタム（６００ｍｇ／ｋｇ）は、コントロール動物群に対して、生存期間を３５％短縮し、ピラセタム（９００〜２０００ｍｇ／ｋｇ）のみ、生存期間を７５％増加させたが、有効量および治療の厳格さのいずれの点においてもフェノトロピルより顕著に劣っている。
ホットプレート試験法によるマウスの痛覚感受性についてのフェノトロピルの効果（表８．５）は、上記化合物の鎮痛効果を示す。さらに、この試験は、試験投与量（５０，１００，３００ｍｇ／ｋｇ）であり、腹腔内投与後３０，６０，１２０分後の痛覚感受性の減少を示すし、痛覚感受性の減少は、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では１４．３−８．３−１０．８％、１００ｍｇ／ｋｇの投与量では１２．４−１２．５−３１．５％、３００ｍｇ／ｋｇの投与量では７１．４−６１．５−３００％である。鎮痛効果は、検討した全ての投与量で示され、投与量の増加に伴い増加する。
（実施例９）
低酸素症は、出生後および幼児期における様々な病態の進展の原因になり、発育遅延が起こるため、これについて検討した。生後７日齢の両性ラットは、成熟動物よりも、けいれん薬および低酸素状態に耐性を示す。この検討結果を、表９（低圧低酸素症）および表９．１（過炭酸症を伴う高山病）に示す。表中の薬物は、暴露前に３０分投与した。
高度１１，０００ｍでの生後齢のラットにおける暴露の２時間以内の生存を観察した。低圧低酸素症の条件下では、高度７，０００ｍでコントロール動物の１００％に、身体単収縮および強い振せんが観察された（表９）。フェノトロピル（５０，１００ｍｇ／ｋｇ）の処置後は、１０，０００ｍでの振せんのみが観察された。高度１１，０００ｍに維持する間（２時間）、コントロール子ラットは、断続的な振せんを示した。これに対し、フェノトロピルで処置した動物は、わずか１回のみ（上昇時のみ）振せんが観察された。子ラットの行動を２時間観察したとき、コントロール群の動物の５０％は、「動きをとめた」（圧力室内に静止した）。フェノトロピルを５０、１００ｍｇ／ｋｇ投与した子ラットは、全ての暴露時間を越えても、動いていた。フェノトロピルを３００ｍｇ／ｋｇ投与した子ラットは、高度１１，０００ｍでのみ振せんを示したが、高度１２，０００ｍでは振せんが消失した（表９．１）。実験中、コントロールラットは、断続的に振せんを示した（８〜９件）。これに対し、フェノトロピルで処置した動物は、わずか１回のみ（上昇時のみ）振せんが観察された。圧力室から動物を移動させた後、フェノトロピルで処置した子ラットは、全てのケースにおいて、コントロール動物よりも、顕著に活動的であった。このような検討および生後齢の動物の性質は、成熟動物において特定の薬物が穏やかな抗低酸素作用を示す場合、小児科においてこのような効果が決して出現しない可能性があることを示している。フェノトロピルは、生後齢の動物においても、抗低酸素作用を示す。
（実施例１０）
成熟ラット（１８５〜２１８ｇ）および２８〜３５日齢の子ラット（８５〜１１０ｇ）における、フェノトロピルの抗うつ効果を検討した。成熟ラットには試験４０分前に試験薬物を腹腔内注射し、子ラットには試験４０分前に試験薬物を胃内注射した。強制水泳中の行動的絶望（behavioral despair）の方法（Porsolt et al., 1978）、および、自由回転車輪を用いた強制水泳の方法（Nomura et al., 1982）を用いた。
フェノトロピルは、いずれの投与量のテスト（１００，２００ｍｇ／ｋｇ）においても、コントロールに対して、−７９．８％、−７２．２％の効果に基づき、固定期間中の大幅な減少が示されているように、統計的に有意であり顕著な抗うつ効果を有する（表１０，表１０．１）。Porsoltによるうつ病の検討では、有効量の間に有意差は見られていないのに対し（表１０）、Nomuraの方法による場合、有効量の間に有意差が見られた。１００ｍｇ／ｋｇの投与量では、コントロール群に対して、フェノトロピルの有効性が、＋５９．０％であった。２００ｍｇ／ｋｇの投与量では、コントロール群に対して、フェノトロピルの有効性が、＋３０．０％であった（表１０．１）。フェノトロピルによる影響を受けた場合、動物は、戦うことを拒まず、不快な状況を抜け出そうとする試みを続けた。この動物は、行動的絶望の大幅な低下を示す。フェノトロピルの効果は、成熟非近交系のラット（１８５〜２１８ｇ）におけるNomuraの方法によっても検討した。１０，２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルは、抗うつ効果を示し、水から脱出後の強要を、それぞれ、１５．４％，６７％，１０４．２％，１４２．４％増加させる。成熟動物における抗うつ作用は、未成熟動物よりも顕著に現れ、１００ｍｇ／ｋｇでは２倍優れている。
（実施例１１）
酔い覚めおよび抗渇望などの抗毒素作用、および、禁酒中のフェノトロピルの効果を、慢性アルコール依存症の白色非近交系の雄ラット（１８０〜２２０ｇを計量）および雄マウス（１８〜２４ｇを計量）に基づいて検討した。２５．０〜２００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノトロピル処置後、マウスにおけるエタノールの毒性作用が、「側臥位」指標（昏睡状態）および致死量の観点から１０倍減少すること、および、エタノールの後にフェノトロピルを投与した場合に、フェノトロピルが覚醒作用（酔い覚め）を示すことが見出された。アルコール依存症およびフェノトロピロム処置の４カ月後のアルコール処理されたラットは、水およびアルコールの自由選択とともにアルコールの摂取を自発的に断念する（表１１）。アルコール依存症のラット（７ヶ月アルコール依存症）における禁酒状態中は、その後の自由選択中の日常のアルコール消費が復活するだけでなく、コントロール群において顕著に増加するのに対し、自由選択の場合に、フェノトロピルを投与すると、アルコールを自発的に避けるようになる（表１１．１）。
フェノトロピルは、アルコール中毒における抗毒素作用を有し、アルコール中毒を防止するだけでなく、ラットのアルコール依存を治療することによる顕著な治療効果も有し、顕著な抗渇望作用を示し、自由選択中の動物が自発的に拒絶するという特徴がある。抗毒薬、および、アルコール依存とアルコール離脱に対する治療としてのフェノトロピルの効果は、単回投与から示され、一定期間使用に伴い増加する。調節特性の効力によるフェノトロピルは、上述の実施例で説明したような神経伝達物質系に対する調節効果に基づき、アルコール依存にも、その他の病的な麻薬依存や種々の薬物乱用にも有用であると思われる。
（実施例１２）
フェノトロピルの抗炎症作用を確認し評価するために、標準的な技術である、ラットにおけるカラギーナンに誘発される足の浮腫を用いた（Winter C. et al, 1962）。１００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノロトピルを、カラギーナンの６０分前に、胃内投与した。コントロール動物には、蒸留水を与えた。さらに、ホルマリンに誘発される浮腫についての局所適用法を検討した（足底に２％ホルマリン溶液を０．１ｍＬ投与）。フェノトロピルの局所使用のために、各動物の体重（１５０〜２２０ｇ）に対し１００ｍｇ／ｋｇで標準的な軟膏基剤を調製した（１：１）。この製剤を足に塗布し、炎症の誘発前に、２時間および１時間、ガーゼの傷当てを適用した。
前者の場合、フェノトロピルは、コントロールに比べて、５２．３％炎症を縮小し、後者の場合、６４．５％炎症を縮小した（表１２）。後者においては、炎症薬の誘発前の２時間と１時間とに使用した結果に、有意差は見られなかった。解明されたフェノトロピルの炎症作用は、局所使用時でさえ、顕著であった。フェノトロピルは、体内投与時および局所使用時のいずれにおいても、抗炎症作用を示す。
フェノトロピルに特有の抗炎症作用の存在が、複雑な病態因子に対する薬物効果の検討の根拠を形成した。研究基準（試験培養−高病原性実験株Ｈ３７Ｒｖ）にしたがった、インビトロでの放線菌（ＭＴＢ）の培養増殖に基づいて、異なる濃度のフェノトロピルの効果を検討した。広範囲の薬物濃度を調製した：１系列−１００，５０，１０μｇ／ｍｌ，２系列−１０〜０．３１μｇ／ｍｌ，３系列−２〜０．０３１μｇ／ｍｌ。マトリックス溶液を調製するために、滅菌蒸留水を用い、上記の濃度を調製するためにShkolnikova培地を用いた。ＭＴＢ培養の増殖および形態的特性を評価するために、フェノトロピル溶液を有する適切な濃度で懸濁された放線菌を、Lowenstein-Jensen培地およびShkolnikova培地（各点につき４つのチューブ）に接種した。２週間後、Shkolnikova培地での増殖の存在を視覚的に決定し、堆積物からスメアを調製した。スメアをZiehl-Neelsen法にしたがい固定し染色した。スメア中の放線菌の数をカウントし、得られた結果に基づいて、増殖阻害が観察された位置の薬物濃度を決定した。ＭＴＢコロニーおよびその形態的特性の数を、接種時点から４週間後のLowenstein-Jensen培地上で評価した。結果の記載も、接種の４週間後に実施した。
表１２．１に、この検討結果を示す。異なる濃度のフェノトロピルを有するShkolnikova培地中の全てのチューブにおいて、フェノトロピルのないコントロールチューブと同様に、ＭＴＢ培養の増殖が視覚的に観察された。スメアの顕微鏡検査は、各プレパラートにおける視野の全ての領域に特性吸収帯を形成する放線菌の存在を確立した。Lowenstein-Jensen培地では、ＭＴＢに典型的なコロニーの増殖が、全てのチューブにおいて決定されたが、その数は異なっていた。コントロールおよびいくつかの試験チューブにおいて、コロニーが大量に増殖し、所によっては、合流し、計算が不完全であった。このようなコロニーの増殖は、「連続増殖」と指定した。１００未満のコロニーが、０．２５〜５．０μｇ／ｍｌの範囲のフェノトロピル濃度で観察された。最低数のＭＴＢコロニーが、０．５〜１．０μｇ／ｍｌの範囲のフェノトロピル濃度で観察された。低希釈率および高希釈率における違いは見られなかった。このように０．５〜１．０μｇ／ｍｌの濃度範囲でのインビトロ検討におけるフェノトロピルは、放線菌のコロニー増殖に基づいて、統計的に有意な静菌作用を示した。
（実施例１３）
酸化促進系および抗酸化系での１００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノトロピルの腹腔内投与の効果を、ｄｓ条件およびＤｓ条件の負のストレス（Ｎｓ）に対して異なる遺伝的耐性を有する、雄のウィスター系ラットおよびAugustラット、並びに、白色非近交系ラット（１８０〜２２０ｇ計量，各グループ１０匹）において検討した。コントロール動物には蒸留水を与えた。Ｎｓに対する急性および全身暴露は、N.A. Bondarenkoの方法（N.A. Bondarenko et al, 1999）を用いて実施し、単独、３倍（１日１回）、７回（７日間）、精神性感情の性質のＮｓに暴露した。ＴＢＡ（チオバルビツール酸）−ＭＤＡ（マロンジアルデヒド）の血漿レベルを、分光測光法により決定した。ＮＳＰ３２レベルをウエスタンブロット分析（総タンパク質量：ｎｇ／ｍｇ）によって決定した。長期投与（４ヶ月間腹腔内）での血漿電解質平衡に基づくフェノトロピルの効果を、非近交系の雄の白色マウス（２０〜２６ｇ計量）において評価した。表１３〜表１３．８に結果を示す。
表１３に示すベースライン調査では、ＭＤＡレベルが遺伝的に高いラットとｄｓ−耐性が遺伝的に低いラットは異なり、これは既知のデータと一致する。非近交系動物（コントロール）でもレベルが異なっていた。ＭＤＡのようにＴＢＡ生成物のレベルによって示されるように、Augustラットにおけるストレス−制限系は、ウィスター系ラット未満であり、ほぼ４３％である。しかし、この検討は、これらの血統の制限が様々であり、化合物が同一種の各系統の余力（供給予備力）の範囲内で選択的活性を表すことを示している。Ｎｓも同一種の異なる系統における血漿中のＭＤＡレベルに異なる効果を示す。
高耐性動物では、Ｎｓに暴露されたとき、血漿中のＭＤＡ濃度が、非近交系動物に比べて、１２％と顕著に減少する。一方、低耐性動物では、通常状態におけるベースラインレベルに比べて、１８６％と増加する（表１３．１〜表１３．２）。Ｎｓへの急性暴露は、同一種の異なる系統での多方向効果を発揮し、検討したパラメータによる身体反応の兆候および強度のいずれにおいても陽性値または陰性値を示す。異なる血統の動物における酸化促進系統と抗酸化系統との関係の状態は、同一の有意性ではない。したがって、低耐性血統（August）は、Ｎｓに対してより反応性および感受性がある。低耐性動物での反応コストははるかに高く、ＭＤＡに関する発現の反対符号を示す。
体内への単回注射でのフェノトロピルは、ストレス−陰性反応をモデリングすることなく、それ自体がＴｓ因子であり、体の機能を高レベルに変換し、高耐性動物血統および低耐性動物血統のいずれにおいても、ウィスター系におけるストレス−制限系統の活性化を６６％増加させ、August系においてウィスター系よりも２．９倍高い１９０％増加させて反映されて整合する効果を示す。また、酸化促進作用を与え、遺伝的に異なる血統におけるフェノトロピルの効果の通約性を示す。
Ｎｓへの暴露中、フェノトロピルはＭＤＡレベルを、ストレスを与えないウィスター系のベースラインコントロールに対して、６％減少させた。これに対し、August血統では、血漿中のＭＤＡ濃度が、ベースラインコントロールに対して２．２倍顕著に増加し、Ｎｓに暴露せずにフェノトロピル処置した場合よりも１７％増加するという効果を示す。薬物の調節作用は、Ｔｓｆ−効果だけでなく、遺伝的に耐性の異なる型における負のストレス（Ｎｓ）に暴露した時に、正反対の符号を有する整合性を示す。
、ＭＤＡの過度に低いベースラインは、おそらく制限された系統の欠損を示すため、状況を悪化させる薬物の使用は、プラス効果ではなくマイナス効果を示す可能性がある。
特に興味深いのは、３倍のストレス−負の緊張下の非近交系（ＯＢ）動物およびその他の血統におけるＬＰＯ（脂質過酸化）の「種内（intra-species）」活性（表１３．３）の検討結果である。ＴＢＡ−ＭＤＡのベースラインレベルから決定されるＬＰＯ指標は、ＯＢにおいて１．０（０．９９）である。非近交系動物のＫｔと比べると、ｄｓは、ウィスター系のＫｔ指数を１０％増加させた（数値は１．１）。Ｎｓ状態のAugust系統では、ＯＢと比較して、Ｋｔは２．１であった。Ｎｓ状態では、種のＫｔは１．６である。フェノトロピルの処置後、いずれの血統の動物のＫｔもＯＢと比較して、Ｋｔは２．１であったので、種内のＫｔは同一であった。薬物処置中の実験的な急性Ｎｓ状態において１２．５％増加する安定化の制限が、ウィスター系がＮｓに暴露されるのとほぼ同様であるが、反対符号（−１２．０％）を有するという、種の範囲内におけるフェノトロピルの効果について非常に興味深い事実を示している。統計的に一貫性が検証されているため、この事実が偶発的とみなすことはできない。異なる動物の血統に影響を及ぼすフェノトロピルは、遺伝的に予め定められた条件付きの表現型のホメオスタシスの範囲内だけでなく、特定遺伝子レベルに基づく種および表現型の個体発生の枠を広げる。
しかし、フェノトロピルの一定期間投与（４週間）の検討（１，３，７，１４，２１，２８日に薬物投与の１時間後に評価を実施）は、薬物がＣａ，Ｋ，Ｎａの各レベルについて、通常条件の動物の血漿電解質平衡の内容に、全く影響しないことを示している（表１３．５）。Ｎａ＋／Ｋ＋−Ｃａ２＋−ＡＴＰａｓｅを生じさせず、エネルギー不足も、ハイパー型またはハイポ型による電解質平衡異常も引き起こさないため、酸化促進系および抗酸化系の動物のバランスに対し、フェノトロピルの副作用はないことが確認される。したがって、顕著な訓練ストレス要因の影響がある状態での薬物の統合調節効果は、直接的で反転性および交差依存性を有する多重促進調節型（multilevel promotemodulatory type）の作用によって拡張され、重篤な系を結合する統合および条件の調節管理の増加を伴う細胞制御を含んでいる。
ヒートショックプロテインレベルに関する低耐性動物および高耐性動物におけるフェノトロピルの効果は、非近交系の動物に比べて、異なる血統の動物における顕著なオペランド調節活性を有する脳構造における訓練ストレス要因（Ｔｓｆ）の影響を示している（表１３．６〜表１３．８）。試験した投与量のフェノトロピルは、ウィスター系ラットにおける遺伝子発現を１７．７％減少させ、August血統ではその発現を１６．９％増加させる。すなわち、ベースラインの遺伝的状況によって、反対の効果を示す。Ｎｓ緊張への暴露下では、フェノトロピルの適用によって、ＮＳＰ３２に関する遺伝子発現が、単回投与後、それぞれ、８２％、９９％増加する。負の影響因子としてのストレス−緊張は、フェノトロピルを投与しない場合、ウィスター系ラットではＮＳＰ３２を９．１％減少させ、AugustラットではＮＳＰ３２を９５％増加させる。ＯＢ群では、フェノトロピルの単回投与による訓練ストレス因子効果が、系統的影響の単一ストレス−感情的衝撃と同等であり、コントロールに対して＋３８．５％であった。フェノトロピルおよびストレス−負の因子の効果は、処置しないコントロールに対して、Ｋｔ値を８６．０％増加させた。
ストレス状態から脱ストレス状態への移行、および、フェノトロピルの顕著な適応促進調節活性が、表１３．４に要約された結果と比較して、表１３．８の検討結果に明確に示される。得られた結果に基づいて直ちに判断できるように、化合物の高い生物活性が示されている。Ｄｓは、ｄｓと同様に、異なる血統の同一種において、遺伝的ではない独自のシナリオを展開する。したがって、「汎適応症候群」の概念は、遺伝的素因による単一のシナリオを示さない。異なるサブタイプの同一の障害および疾患は言うまでもなく、異なるサブタイプの１つの種でさえ、その実施に多くの多様性がある。非近交系群およびウィスター系群では、コントロールに対するＴＢＡ生成物のレベルは高くなり、それぞれ、＋２７０％、＋１９３．７％であった。一方、透過因子は、コントロールのイントラ血統の透過因子よりも３倍より大きい。これらの動物の血統でのストレス状態は、機能亢進傾向になる。August血統では、Ｄｓ状態が機能低下に切り替わり、自身のコントロール群に対して、−３０．５％となる。フェノトロピル処置後、体内の調節状態が回復し、正反対のシナリオによる顕著な適応性−調節効果を伴い、化合物の調節活性が正反対の活性を示し（それぞれ、−７３．０、−６５．６、＋６０．０）、ウィスター系およびAugus系のいずれのコントロールよりも好ましいＫｔ指数となり、非近交系ラットの十分な正常値にまでＫｔ値を回復させる。
得られた結果によって、フェノトロピルの効果が、訓練ストレス因子の調節因子としてだけでなく、酸化促進系および抗酸化系の細胞代謝のレベルと同等に誘発され、同等にストレス−制限系を統合する調節因子、ヒートショックタンパク質に関する遺伝子発現レベルでの細胞オペランド調節因子として特徴付けられる。したがって、この化合物の活性を促進する調節型が、顕著な透過を伴い、オペランド調節、膜安定化、およびシト−調節（cito-modulatory）するように、細胞内レベルを広げる。代謝に対するフェノトロピルの効果は、２つの従来型の薬物（覚醒剤と昇圧剤または降圧剤）に特有の性質を刺激も抑制もせず、単にある特定の誘導効果に基づく作用であり、調節する性質はなく、酸化促進活性および抗酸化活性を示す。一方、抗酸化活性およびヒートショックプロテインに基づく効果も、初期条件および遺伝的素因に応じた調節である。長期投与での電解質平衡パラメータを維持しつつ、酸化促進系および抗酸化系の初期条件やヒートショックプロテインＨＳＰ３２に応じた顕著な効果である場合、フェノトロピルの同等の統合効果の特異性は、検討結果から明らかである。
（実施例１４）
２２０〜２６０ｇの体重の両方の性別の非近交系の白色ラットにおける、フェノトロピルの分布の薬学動態学的なパラメータの研究（１００ｍｇ／ｋｇ−経口的に１％の水溶液）（表１４）は、組織のホモジネートにおいて、気管および組織において結合部位に対して競合するが、活性化した化合物の吸収、分配、および排出の過程に影響しない、関連した不純物の能力を示す、フェノトロピルにおいて従来知られているものと比較して、顕著な変化を示さなかった（ＧＬＣ法によって測定された）。様々な時間間隔における腎臓および肝臓における、化合物のレベルおよび分布は、血漿のレベルに近いが、心臓における、および特に脳におけるそのレベルは著しくより低い。定量的な含有量による様々な組織における化合物の向性の程度は、異なっており、降順において下記のように配列する：肝臓、腎臓、心臓および脳。急激な脳への浸透は、血液−脳の壁を通って浸透する良好な動的な能力を確証する。１５分で、その存在は、脳、心臓、肝臓および腎臓において検出される。脳、肝臓および腎臓においては、最大濃度が１時間以内で達成され、経口投与６時間後には、化合物は、もはや検出可能ではない。心臓では、最大濃度は１時間５０分以内で検出され、８時間後には完全に排除されている。心筋におけるフェノトロピルの最大濃度は、脳内よりも後で検出されるが、さらに２時間後でも心筋から排除される。肝臓内では、最大濃度は１時間後に見いだされ、濃度は徐々に減少している。投与の１時間後、腎臓内の濃度は、徐々の減少をさらに先に伴って、最大に到達する。
体重１９５〜２５０ｇの雄のウィスターラットは、腹膜内の注射を用いたフェノトロピル（２５、５０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ）の明白な活性が、正常な条件において投与後６０分の心筋におけるＨＳＰ７０の発現によって、およびコントロール群の動物と比較して、N.A. Bondarenkoの方法(N.A. Bondarenko et al, 1999)によるストレス−負の曝露後に示された。ＮＳＰ７０（総タンパク質あたりｎｇ／ｍｇ）の測定をウェスタンブロット解析によって、心筋の調製物において研究した；結果を表１４．１に示す。
負のストレスの影響なしのコントロール試験における心筋中のＮＳＰ７０のレベルは、０．１１±０．００７ｎｇ／ｇ（表１４．１）であった。２５、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルの腹膜内の投与は、それぞれ、６５、８２、７３および２７３％で心臓においてＮＳＰ７０の含有量を増大させた。コントロール群の動物におけるストレスの負の状態は、基準のコントロールと比較して、１６４％（総タンパク質あたり０．２９±０．００７ｎｇ／ｇ）でＮＳＰにおける増大をもたらした。２５、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルの処置後、負のストレス状態において、ＮＳＰ７０のレベルは、コントロール群と比較して、それぞれ、３８、４１．４、６２および８９．７ ％で増大した。心筋の病理学的および微細構造的な研究によって、フェノトロピルなしの負のストレスの場合においてコントロール群におけるラットにおいて明確に示された、心筋に対する有害な作用は全く示されなかった。
正常な条件下で、低い単回投与量および高い単回投与量におけるフェノトロピルは、明白なＴｓｆ−活性を有しており、ｄｓ‐条件において、細胞および器官のレベルにおいて、体に大きな防御をもたらす。細胞保護的タンパク質であるＨＳＰ７０の役割、およびさまざまな器官の組織におけるそれらの普及があれば、我々は、抗アポトーシスメカニズムの組織におけるフェノトロピルの役割、および化合物の組織特異性の不在の可能性を示している、脳細胞だけではなく、心筋における流動遺伝子の発現について述べることができる。局所的に適用された場合のフェノトロピルの抗炎症活性および放線菌のコロニーの増殖に対するいくつかの作用は、その可能な作用の極端に幅広い範囲を示している。フェノトロピルは、動態学的に異なる器官および組織に対し配分され、局所的な作用を発揮するため、結果を考慮して、神経学および精神医学においてのみではなく、心臓学ならびに他の分野においても適用を見出し得る。
（実施例１５）
フェノトロピル、そのエナンチオマーおよび異なる分類および群の薬剤の適応助成性の作用を、それぞれの動物に対する特別な箱型のセルにおいて、雄のウィスターラット（１８７〜２６０ｇ）における、抗起立性の位置の（抗起立性の運動低下−４５°）、１４日の免疫化（午後５時から午前１０時まで）のモデルにおいて調べた。午前１０時から午後５時まで、動物は正常な条件において、通常の管理におけるときのように、食物および水に自由な接触を有した。予備の調査において、Ｎｓを待つことは、失望の単調な作用に劣らないほどで、その作用によって活動的である。ラットは、夜に活発な行動を有する種であるという事実を考慮しなければならない。１００、５０および２５ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルは、比較薬剤(セズクセン−２ｍｇ／ｋｇ、ピラセタム−２００、４００および６００ｍｇ／ｋｇ、フェニブト−１００および５０ｍｇ／ｋｇ、フェニブトの異性体−５０ｍｇ／ｋｇ、フェピロン−２００、１００および５０ｍｇ／ｋｇ、フェピロンの異性体−２００ｍｇ／ｋｇ）を用いた２５ｍｇ／ｋｇの投与量における異性体を、朝に、生理食塩水溶液を用いて、腹腔内に一日一回投与した。コントロール群の動物に生理食塩水を注射した。すべてのこの期間の第２のコントロール群には、分離した部屋における正常な条件下で、実験を目撃しなかった。調査の最後に、胸腺（Ｔ）、脾臓（Ｓ）および副腎（Ａ）を回収し、それぞれの動物の基準の体重１００グラム当たりのそれらの質量ならびに胸腺と副腎とに対する脾臓の質量比、ならびにＫｔに関して、副腎に対する胸腺の割合を計算した。最初の場合において、免疫系と、造血系との間の関係の伝達率を得、免疫系と、第２の場合においてホルモン系との間の、および第３の場合において、免疫−ホルモンの比率を得た。結果を１５に示している。
上記の調査結果において、考慮されるように、構造を形成するエナンチオマーの能力は、最初に確立され、表１５におけるフェノトロピルの名前の後ろの（＋）および（−）の符号の存在は、投与の前の、それらの最初の状態のみを特徴づけている。
コントロールの非処理群において、Ｓ／Ｔ、Ｓ／ＡおよびＴ／Ａに対する比率（Ｋｔ）は、１．１、９．９および７．７であった。ストレス除去は、これらの関係を、それぞれ６．２−７．３−２．５に変更した。Ｄｓは、ストレスの制限されたシステムの排泄を導くだけではなく、それらの関係の無配列化、無組織化を導く。フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを処理した動物の群における以外の全ての調査の薬剤は、Ｓ／Ｔの均衡における増大、Ｓ／Ａの均衡における減少、およびＴ／Ａの比率のノックアウト機能の傾向を導く、脾臓の区分に対して増大する流入による、特定の段階におけるホルモンのレベルの不十分性において、抗炎症性の適応の、排出の種類によって免疫系の不合理な使用に伴う、免疫および内分泌の部分の、排出の体液のシステムのパラメータの、不安定性の様々な程度における、強化された作用および悪化を有していなかった。試験された投与量における、フェノトロピルおよびその光学的に活性化した異性体の両方は、ホルモンおよび免疫性の部分のノックアウトの排出の傾向を妨げるのみではなく、それらの形成の強化を保ち、ストレス状態の訓練の回復へそれらをセットしつつ、造血系、免疫系およびホルモン系の過剰な拮抗を許さない。フェノトロピルのエナンチオマーの作用は、調査した投与量においては相違しなかったが、免疫−内分泌系への関連によるラセミ体の化合物の他の投与に著しく劣っていると同時に、ラセミ体のフェノトロピルの化合物の５０ｍｇ／ｋｇの投与に対する作用に劣っていた。また、この割合におけるフェノトロピルおよびそのエナンチオマーは、両方とも試験化合物において、およびエナンチオマーを用いた単独療法において、正常な比率の指標に向かう傾向にありながら、造血、免疫、ホルモンの状態の指標の検出された数学的な均衡を維持した。フェノトロピルは、薬剤の適切な投与量の適切な選択を伴う、ストレスの制限された系の慢性的な鬱において、または年齢特異性によるそれらの均衡の変化において、著しく有効である。フェノトロピルのエナンチオマーは、明白な適応助成性の生物学的な活性を有し、調節の種類によって、機能的な系の相応の組み合わせを有する誘因の伝達を示しているように思われる。
単独に、フェノトロピルの抗潰瘍誘発性の作用を、この方法によって調査した（表１５．１）。毎日曝露の１４年後に、薬剤を治療薬として用いた。調査した投与量において、Ｄｓ−条件下で、フェノトロピルの抗潰瘍性活性を、コントロール（５％グルコース）とし比較した投与量(２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ)に対する依存：それぞれ−４５、−６３、および−８０％。フェノトロピルの抗潰瘍性の活性は、比較的高い治療効果を示す、負のストレス条件下で胃の病変の場合における、回復作用および再生作用によって示された。
また、調査結果は、明白なストレス除去（Ｄｓ）の場合において、そのエナンチオマーを伴うフェニブトと、そのエナンチオマーを伴うフェピロンとのいずれも、ピラセタムも、セズクセンも、ストレスの制限された系の強固な最適な適応性をもたらすことができず、そして、精神向性の適応助成性の理解を変えるのみではなく、Ｄｓ条件においてこれらの薬剤におけるその存在を問題にする。事実、フェノトロピルおよびそのエナンチオマー以外の全ての試験した薬剤は、異なる関連の指標によって、２〜７回のストレスの不組織化の状況を悪化させる、実験のコントロール群における生理食塩水の使用を伴うものよりも、著しく悪い結果を示した。従来、本調査の著者は、フェニブットは、適応助成性に関して、最も活性であると考えていたが、第１にストレス除去の概念が存在しなかったため、そして、第２に、作用の調節の種類によって適用をもたらす、つまり、相応の作用を伴う、適応調節活性および明白な訓練ストレス活性を有する薬剤であって、一方で、プロモウト調節性およびユニモジュラトリー調節活性（unimodulatory activity）の両方を有する薬剤はないため、これらの発見は、ストレス除去条件下で機能的な系の指標の組に基づいていた。有害ストレスは、外側の方向へすぐに移行すると以前は思われていた（伝統的なH. Selyeの方法論による）が、本調査の結果によって、まったく明白に示された、事実からほど遠いものである。
調節剤は、両方の不安緩解剤と、および精神向性の特性と、ならびに、精神向性成分を有する不安緩解剤と、適応助成性の活性によって、著しく異なることが示された。本調査の得られた結果は、急性の適応の供給のための、従来公知の作用の存在、および、適応助成性の調節の種類による、抗ストレス除去（ＤＳ）作用は十分ではないということを示す。ピラセタム、フェニブトおよびそのエナンチオマー、フェピロンおよびそのエナンチオマーは、知られているように、それらに対して決定された投与量における、精神向性作用の存在を伴う、神経向性および向精神性活性の異なるスペクトルを有しており、免疫およびホルモン部分に対する造血部分の比率、および免疫部分のホルモン部分に対する比率によって、それらのいくつかは、刺激剤の組に関連するが、作用の精神向性の成分を有する鎮静剤の組に関連するという事実にもかかわらず、Ｄｓ条件下で一般的な機能状態が低下する。精神向性剤と異なるものとしての、セズクセンは、より効果的であったが、その一方向の不安緩解活性は、Ｄｓを悪化させる。また、免疫およびホルモン部分の比率は、フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを用いた処理後のみ正の状態を有する。おそらく直接的および逆の、および交差した相互関係のあいだいの結びつきの強化した均衡の供給のために、調節活性を除き、精神調節を含んでいる任意の方向の精神向性の活性の存在のみが十分ではない。また、フェノトロピルは、ストレス除去条件下で明白な抗潰瘍誘発性の活性を有する。
結果として、精神刺激剤および抑鬱剤または昇圧剤は、作用の精神向性の成分を有しているものでさえ、長期の適応を示すことができないと同時に、短期間の適応を長期間の適応に移行することができない。それらの作用は、作用のファーマティブな種類によって特徴づけられる。それにより、適応助成性の作用は、同一の種の異なる株に対する急性の適応期間の間も調査する必要がある。細胞内、組織および器官のレベルにおけるすべての機能的な系の不均衡は、神経調節剤の存在のみではなく、精神調節剤、内分泌調節剤、免疫調節剤の存在も同様に必要とし、すべての可能性において、ｄｓおよびＤｓ状態の両方が、遺伝子の発現の関与なしに好都合に、またはネガティブに解決されないような、オペランド調節活性を必要とする。また、最初に、フェノトロピルの光学的に活性なエナンチオマーは、Ｄｓ条件において、明確な調節活性の種類の、明白な生物学的な活性を有しており、それらの組み合わせた存在は、悪化させず、調査したパラメータを向上させる。さらに、フェノトロピルエナンチオマー間のこのバランス（Ｒ：Ｓ）は、そのそれぞれのエナンチオマーのものよりもそれらの調節活性においてより有効である。光学的に純粋な化合物は、ラセミ化に対し感受性が高いので、したがって、それらの調査およびそれらの信頼性の高い特性および性質を決定することは、ラセミ体のための方法よりもより複雑な、化合物を安定化する特別な方法を必要とする。
調査したパラメータの比率に基づき、フェノトロピルは、このモデルが急性の精神的な状況のストレスの要素のみではなく、精神的な重圧−精神向性剤および鎮静剤の両方が有効でないストレス−ネガティブ待機状態−の要素を含んでいるように、神経液性のレベルおよびより高次の精神的機能のレベルの両方において、調節活性を有する。精神性、神経性、免疫性、ホルモン性、造血性およびおそらく一般的なレベルに対するフェノトロピルのプロモウト調節の種類は、慢性疾患の状態における、正の結果をもたらし、負の状態を発達させることを防ぐのみではなく、実際の精神向性剤および作用の精神向性成分を含む薬剤とは異なり、強化した神経液性ストレスの制限された系およびより高次の精神機能によって排出されることを防いでいる。
実際の神経向性は、また、それらの適切な主要活性に対するよりも低い投与量においてのみ、適応助成性および精神向性の作用を示していることを考慮すれば、それらは、そのように、精神向性ではないが、精神向性の作用は成分の１つのみであるということをいう根拠がある。フェノトロピルのプロモウト調節活性の有効性は投与量−依存性である。
これらの結果を考慮して、我々は、ストレスの制限された系の成分間における相互関係の非存在下で、適応助成性の活性の存在について判断することは、指標の集合した組の存在下においても、不可能であると結論づけることができる。そして、薬剤におけるプロモウト調節の種類の調節活性の欠損は、Ｄｓ条件下で適応助成性の作用を十分に確保できない。フェノトロピルおよびそのエナンチオマーは、異なるレベルを含み、それらの強化された結合を有する、異なるレベルの相応の作用とは異なっている、作用のプロモウト調節の種類の適応助成性の活性を有する。この場合のフェノトロピルの主要な活性は、刺激のみまたは抑制のみの種類の作用の薬剤（低投与量において刺激作用を働かせることができるもの（フェニブト、フェピロン、セズクセン）が挙げられる）とは異ならせている、相応の作用を伴う調節である。すべての薬剤（フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを除く放散剤）は、無秩序化および均衡の比率の破壊を最終的に導く、形成的なだけではなく、作用のファーマティブな性質、したがって、機能的な系の適応性の組織およびそれらの関係のファーマティブな性質を有している。
（実施例１６）
フェノトロピルが、ジアピロリジン−ジアピロリドンの誘導体であり、フェピロンに関連する化合物であり、同時に、ジアピロリジン−ジアピロリドン（ピラセタム）のアキラルな誘導体である、“ラセタム”と構造形態的な類似性を有しているということを考慮して、１８〜２４ｇの体重の、成体の、非近交系の白色の雄のマウス（群あたり２０個体のマウス）に対する、これらの薬剤の比較による調査を、伝導性の接地上の、単一またはペアでグループ化した動物において、電気的な末端の痛み刺激の方法によって実施した。当該試験調査において、それぞれの動物の反応閾値（ボルトにおける）を測定し、１日後、伝導性の接地上の、グループ化した動物において測定した。以下のパラメータを登録した：音の顕示なしの感受性閾値（擬死−注意の閾値）ＴＡ、最初の鳴き声の閾値（感情的な反応の閾値）ＴＦＣおよびお互いに向けるおよび攻撃（喧嘩）の閾値（ＴＦ）。
薬剤（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルおよびフェピロン、ならびに１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量に終えるピラセタム）を、試験の１時間前に生理食塩水とともに腹膜内に投与した。コントロール群には生理食塩水を与えた。実験の純度に対し、すべての調査薬剤を、９９．８％以上の活性物質の含有量を有する化学的純粋物として使用した。結果を表１６に示す。
ピラセタムを用いた処理は、不安状態の試験（ＴＡ）によって１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４３．６％の、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４８．１％の、３００ｍｇ／ｋｇの投与量において、１９．９％の痛みの閾値の著しい低減を導く。そして、直接的な精神活性性の活性を示している、低下した感情的な活性の閾値（ＴＦＣ）を有する感情的な反応の発達は、それぞれ、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、２３．５％、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４７．０％の低減を導き、より低い反応閾値および低減した痛みの衝撃に対する感受性を伴う、不安定な精神−感情的な状態を導く。攻撃の閾値（ＴＦ）の減少は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、１１．３％、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、２５．７％の、３００ｍｇ／ｋｇの投与量において、７．４％の増大であった。ピラセタムは、不安反応の安定性および感情的な反応の安定性を減少させ、低投与量において、攻撃の閾値を増大し、同時にその向精神性の作用の負の顕示である、それらの閾値が低下している精神−感情状態の不安定性の要因となる。
フェピロン（Fepiron）ラセミ体は、攻撃性閾値に関して顕著な効果を持ち、100 mg/kgのドーズにおいて対照群との比較で攻撃性閾値は２倍に増加し、25および50 mg/kgのドーズでそれぞれ48〜84%まで増加する。不安応答の閾値および感情応答の閾値は実際のところ対象と比較して変化がない。
フェノトロピルは、25, 50および100 mg/kgのドーズにおいて、痛覚閾値(TA)を、それぞれ74%, 65 % および57 %まで増加させる。25, 50および100 mg/kgのドーズにおいて、感情応答の閾値はそれぞれ40 %, 76 % および82 %まで増加し、攻撃性閾値はそれぞれ8.7%, 4.0 %および7.6 %まで増加した。ピラセタム（piracetam）との比較において、フェノトロピル処理群における攻撃性閾値は安定しており、フェノトロピルは攻撃性閾値を低減せず、紛争的状況下での客観的応答は維持しつつ、ごくわずかに攻撃性閾値が増加した。ピラセタム（精神刺激薬）とは異なり、フェノトロピルは、実験した全てのドーズにおいて一貫して感情状態を改善し、精神−感情応答に係る全ての要素に対して同等に強化する効果を供し、加えて鎮痛性の効果も示した。
知られた高い神経遮断活性、向知活性、および記憶向性活性、アダプトジェン活性、ＴＳＩＰに対する特別な効果、及びこの実験の結果、調節活性から生じるこの効果は、刺激剤や抑制剤の効果というよりも器質性の効果ということが出来る。フェピロン（Fepiron）（トランキライザー）およびピラセタム（精神刺激薬）の著しく特徴的な効果は、この薬剤は、実際のアダプトジェン性の特性を示すのみならず、様々な因果関係及び起源の痛みに対する鎮痛性の効果を示すのみならず、双極性精神障害に対しても効果的でありうることを示唆する。
（実施例１７）
（オスとメスとを）別々に飼育した状態での、オス・メス両性の非近交系の白ネズミの平均寿命（ＡＬＤ）に対する効果に関する研究の結果は、表１７に示す。このグループ（マウス３０匹：オス１５匹、メス１５匹）には、急性および慢性の疾患の外的な兆候がない、６１０日齢のマウスが含まれていた。長期にわたる統計的な観察によれば、マウスの平均寿命は１．５年〜２年であり、これは５４７〜７３０カレンダー日に相当する。マウスの生存中を通じてずっと、蒸留水を伴う50, 100, 200 および300 mg/kg ドーズのフェノトロピル（Phenotropil）を、一日一回、朝に、経口投与した。対照群は蒸留水を受け付け、また、第二の対照群は、体内に物質を導入する影響下での実験ストレスの影響を排除するか評価するために、一切の実験的介入を受けさせなかった。
最初の一連の研究は、実験の開始後１０日で、複数の対照群においてマウスの呼吸器系のウイルス感染（インフルエンザ、感染源は特定）が発生したために成功しなかったが、フェノトロピルの抗ウイルス活性および抗炎症活性が明らかとなった。対照群では、全ての動物が死んだ。フェノトロピルで処置した複数の群は、全体で１５％のマウスが死んだ。生き残ったマウスのうち、４６％は病気にならず、５４％は病気になったが生き残った。効果において性差は見られなかった。
マウスの平均寿命に対するフェノトロピルの効果の研究（表１７）によれば、如何なる処置も受けず、かつ経口にて蒸留水を日々受け付けていた複数の対照群において、寿命における重要な差異は同定されなかった（差異は３．０％内であった）。このことは、研究を通じてずっと実験上のストレス要因は無かったことを示している。50.0 mg/kg以下のドーズでのフェノトロピルの投与は、寿命を8.0-10.0％増加させる結果となったが、目的に対する結果の重要性が低いため、これらのデータは表には含めていない。植物性のアダプトジェン（adaptogens）は、動物の寿命について10.0％以内の効果を持つことが知られており(V.E. Chernilevsky, V.N. Krutko. History of studying agents for prolonging life. Journal Prevention of aging, No.3, 2000)、これらアダプトジェンは実際のところ累積的な効果（この効果は長期間の使用のうちに現れる）を持つ精神刺激薬である。
フェノトロピルは、50, 100, 200 および 300 mg/kgのドーズで投与されたときに、オスメス両性のマウスの寿命に対する重要な効果を発揮した。偽薬対照群および処置なし対照群よりも、ＡＬＤが顕著に高かった。偽薬の処置を受けた対照マウスに対して、ＡＬＤはそれぞれ15.3 %, 29.3 %, 12.5 % および19.6 %増え、これは、処置なし対照動物との比較においては12, 20.6, 6.24および9.3 % に対応する。一連の実験において、寿命に関して最大の効果が得られたのは、100 mg/kgのドーズでフェノトロピルの処置をしたときのものであった。300 mg/kgのドーズでフェノトロピルを長期にわたり使用するうちに、マウスは見た目にどこか「不精」で、かつどこか活動的でないように見られたことは、注目をすべきことである。オスのALDとメスのALDとの間では、統計的に重要な差異は見いだせなかった。このことは、ALDの点で、この化合物の若返り活性について、動物の性別による選択性もないことを示唆する。
（実施例１８）
我々の長期にわたる統計的な観察によれば、マウスの最長寿命（ＭＬＳ）は、2.7〜3.2年、すなわち平均で、2.95年または1077日である。この研究のため、我々はマウス（各群に１０個体）を選択した。このマウスは、混合群の中で支配行動を示すオスであって、明確な老衰の兆候を示すことなく９８５日の間、安全に生き残り、かつ、オープンフィールドテスト法によって決定された満足のいく配向−探索行動を伴うオスである。5.0%のグルコース溶液を伴う25, 50 and 100 mg/kg ドーズのフェノトロピル（Phenotropil）を、経口投与した。グルコース溶液は、薬物の溶解性を改善するためのみに用いた。第一の対照群はグルコース溶液を受け付け、また、第二の対照群は蒸留水を受け付けた。第三の対照群は、処置を行わなかった。
表１８に、本研究の結果を示す。３つの全ての対照群の動物は、バランスのとれた食餌、よい環境、およびよい世話を与えたにも関わらず、予め同定したMLSの限界まで生存しなかった。検死の際の肉眼観察で、対照群の95.0%のオスが、様々な器官に自発性の腫瘍が発生していることが見いだされた。すなわち、特別に選抜された「超寿命個体」でも実際のところ、発癌現象による損傷効を伴わないことはなく、不運にも死んでいた（表１８．１）。フェノトロピルによる処置は、平均で22.0%、全ての実験群においてその寿命を顕著に増加させている。最も大きな効果（表１８）は、25 mg/kg (23.3 %)および100 mg/kg (24.0%) ドーズでフェノトロピルを用いた処置を行った後に得られた。フェノトロピルを処置されたマウスにおける、自発性の腫瘍の発生率および重篤率は、100 mg/kgドーズにおいて、顕著により低かった(2.37倍)（表１８．１）。上記３つの群における、全部で３０個体のサンプルに基づき、上記した知見が高い信頼性を持つことについて我々は議論が出来る。
フェノトロピルは、様々な異なるレベルの機能的要素のみならず遺伝的要素とも掛り合って、動物の最長寿命および生活の質に影響を与え、発癌現象の発生を防止する。個体のプログラム死現象を防止するとは、それがアポトーシス(プログラム細胞死)およびプログラム器官死を防止することを指す。なぜなら、これら３つの要素全てが協働しなければ、MLSにおけるポジティブな結果を得ることは不可能だからである。細胞または組織のプログラム死は、機能的な器官の死や、その機能の変化が生命体全体の死をもたらす器官の死をもたらす。
一連の１ヶ月間にわたる胃内投与における、フェノトロピルの体重に対する効果の研究は、25, 50, 100, 200 および300 mg/kg/日のドーズで、オス・メス両方の非近交系の白ラットであって明らかに肥満の兆候のあるもの(380-430 g)に対して、食餌の変更や行動の変化を与えずに行った。動物はそれぞれスタンダードな個室に配置した。体重と、一日当たりの水および食餌の消費量とを記録した。
フェノトロピルによる処置は、食餌および水の消費量に変化を与えないが、動物の体重はドーズに応じて顕著に変化した（表１８．２）。動物の行動はより活動的になった。以前に考えていた通り、フェノトロピルは、食欲不振誘発性の効果を及ぼさなかった。肥満におけるフェノトロピルの効果は、食欲不振誘発性の活性によってではなくむしろ、痩身によって現れる。体重の減少による痩身の効果は、蒸留水によって処置されたコントロール群の動物に対して、それぞれ順に、14, 25, 33.3, 35、および32%であった。
（実施例１９）
マウスの妊性に対するフェノトロピルの作用の調査を、５１０日齢の雌において春期に行った（１群あたり３０個体）。３匹の雌ごとに生殖力のある雄のもとに置くことによって生殖可能年齢の終了を確認した。膣栓の存在によって交尾を確認した。１か月間交尾していない雌を研究に含めた。全研究期間（３２日）をわたって、蒸留水と共にフェノトロピルを１００ｍｇ／ｋｇの用量において実験群に胃内的に１日１回投与した；コントロール動物は蒸留水が与えられた。実験の８日目に、次の組み合わせで雌を雄に引き合わせた：２匹の実験動物および１匹のコントロール動物、または、１匹のコントロール動物および２匹の実験動物。この手順を、各段階において膣栓がない（not covered）雌について繰り返した。同じ生殖力のある雄は交尾に使用しなかった。実験結果を表１９に示す。
第一段階の最後におけるコントロール群において、何れの雌も膣栓がなかった；調査の第二段階の最後まで当該パターンが繰り返され、２匹の雌が死亡し、第三段階の最後までに５匹の雌が死亡し、３匹が膣栓を有していた（最初の総数の１０．０％）。３２日後、コントロール群において何の変化も観察されなかった。コントロール群における１０．０％の雌が膣栓を有していたことを考慮すると、我々は、サンプル選択における１０％以内の誤りまたは実験条件の何れかが当該結果を引き起こしたと推定することができる。実験群における３０匹の雌のうち９匹の雌（当該群の総数の３０．０％にあたる）が、実験の９日目の朝に膣栓を有しており、１１匹の雌が１７日目の朝までに、４匹が２５日目の朝までに膣栓を有していた。実験群の残りの雌（６個体）は３２日後に膣栓を有さないままであったが、また、この群からの２匹の雌は３３日後の朝までに死亡した。
死亡した雌の検死試験では、年齢に関する克服できない変化に起因していため、自然死が原因と確定した。フェノトロピルの投与は、雌の雄に対する繁殖誘引性だけでなく、雌の生殖機能も回復させた。フェノトロピルは、ホルモン再生産状態に関連した雌の生殖期間における雄を引き付ける生物学的物質の再生産に対する内分泌調節作用を有しており、動物に投与した際に顕著な若返り作用を示した。
（実施例２０）
無月経および機能性月経困難症におけるフェノトロピルの作用の調査を、１４〜２７才の患者群において行った。統合失調症と診断された第一群（２０〜２７才）は、持続神経遮断療法を受けており、無月経（６か月より長い）の形で月経サイクル不順を有していた。そのうちの４人は、性質が確定されていない無月経を有しており、精神疾患の明白な初期徴候に先立って観察されていて、６人の患者は神経遮断薬を用いた治療の間に起こった無月経を有していた。神経遮断薬の心因性の副作用の中和剤としての複合的な抗精神病治療の一部として、フェノトロピルの錠剤を１日あたり１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量において投与した。当該用量は患者の個々の特徴および臨床的特徴に基づき選択した。フェノトロピル治療の期間は３か月であった。機能性月経困難症および顕著な痙攣性の徴候を有する２つの群（１４〜１８才）を試験した。フェノトロピルの単独療法（１日あたり５０および１００ｍｇ）の期間は１か月であり、その後、１週間のクールにおいて予防薬として当該薬物を投与した。機能性月経困難症の患者を、正常のコントロール群と比較したｃＡＭＰレベルについて調べた。チオバルビツール酸に結合するレベルにおける標識したサイクリック３’，５−アデノシン一リン酸との競合に基づく方法によって、標準的なキットを用いて、ｃＡＭＰレベルを決定した。
実験の終了後の第一群において、全ての患者の状態が改善した：モチベーションの増大、興味の幅の増大、日常行動の数の増大、情動反応の強度および幅の増大。１０人中７人の患者（７０％、そのうちの４０．０％が抗精神病療法によって治療した無月経を有し、３０．０％が未知の性質の無月経を有していた）が、フェノトロピルを用いた治療の結果として、月経および月経期間が回復した。当該薬物の、遅延した（比較的離れた）非常に特殊な多岐の作用が示された。当該薬物は、夜の睡眠を減少させると同時に夜の睡眠を深くした。
フェノトロピルはヒトの生殖機能に影響を与え、疾患におけるそれらのサイクルを回復させることができ、生殖機能の適切な機能の障害に関連した無月経および神経遮断薬によって引き起こされる無月経の両方において、調節作用を発揮した。当該結果は、フェノトロピルが、神経調節および精神調節だけでなく内分泌調節作用を有しており、種々の病因の疾患において性ホルモンにおける循環性を与えることを示す。フェノトロピルが精神病患者における抗精神病薬およびホルモンの状態の修正剤の両方として、中毒段階の危険な形態の症状において効果的であり得ると推定するだけの理由がある。
一次性機能性月経困難症の臨床的徴候のピークにおける２つの第２群における血清ｃＡＭＰレベルは、機能性疾患を有していない同年齢の人（コントロール群）と比較して５０〜７０％高かった（表２０）。単独療法としてのフェノトロピルを用いた治療（３０日間）は、精神病患者の情緒不安定を取り除いた。それは、気分を改善し、効力を増大させ、痛みおよび痙攣を減少または取り除いた。クールでの使用は、基準線と比較したｃＡＭＰ指標の機能的水準を回復させ、ホルモン状態、神経学的状態および精神状態を調節し、内分泌系を包含する細胞内代謝のプロセスに対するポジティブな効果を及ぼした。
両方の性別の非近交系白マウス（２０〜２４ｇ）を用いて同時に行った実験では、ネガティブなストレスまたは病状のモデリングなしの１０、５０および１００ｍｇ／ｋｇの用量におけるフェノトロピルが細胞内代謝を刺激し（表２０．１）、単回腹膜内投与後、試験６０分前にｃＡＭＰレベルをそれぞれ２１、６５．５および９６．３％増大させた。
（実施例２１）
インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロン（ＩＦＮ）、サイモシン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等の神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能を調節する能力を有することが知られている。神経免疫相互作用を行うペプチドリガンドは、両方の系に共通する受容体を有している。免疫適格細胞はニューロペプチドを合成することができ、この群の大部分の（全部ではないが）化合物に反応する。神経内分泌系の細胞はいくつかのリンホカインおよびモノカインを産生し、投与後にそれらに反応する。受容体の構造的関連性が、例えば、ＡＣＴＨ、エンドルフィン、ＩＬ−１およびＩＬ−２について知られていた。
フェノトロピルの免疫適格作用の研究は、神経衰弱および器質性衰弱疾患を有する男女（男３７％、女６３％）の患者（２０〜４７才）を含んでいた。コントロール群は実質的に健康な人々（２０人）を含んでいた。試験群は年齢および性比を同様とした。フェノトロピルを１００ｍｇ／日、朝１回の用量において３０日間投与した。免疫および精神状態（全血液由来の抹消単核細胞の培養物の上清中におけるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、α−ＴＮＦ、α−ＩＮＦのレベル）の実験を、治療前および治療クール（３０日）後７日、１４日、２１日、および治療の３か月後に行った。分析用の血液採取を、コントロール群および患者群において、１日の同じ時間に行った。抹消単核細胞を全血液から単離し、インターロイキンのレベルをＥＬＩＳＡキット（“Immunotech”，フランス）によって決定した。
衰弱性神経疾患（神経衰弱および器質性衰弱疾患）における抹消単核培養物の上清調製物中におけるサイトカインのスペクトルの定量酵素免疫アッセイ試験の結果の分析は、健康なヒトの集団におけるコントロール値からのＩＬ−２、ＩＬ−３およびＩＬ−６レベルの減少ならびにα−ＴＮＦおよびα−ＩＮＦレベルの向上を伴うサイトカインプロファイルにおける安定的な変化を示しているが、これは、種々の病因の衰弱性質を伴う精神状態の疾患における免疫応答の脆弱性の均一性を示す。これは、ボーダーラインの精神疾患の、単一群への分類に属する神経状態の異なる根本原因を有する患者の集団に基づいていた。ＩＬ−１レベルは４．０％以内で増加する傾向があった（表２１）。
フェノトロピルを用いたクールの治療は、患者の精神状態およびサイトカインプロファイルの性質を標準まで回復させ、免疫調節作用を示し、全ての試験したパラメータの校正を表した。免疫調節作用の強度は、パラメータにおける変化の強度と一致しているが、逆の徴候を伴って、インターロイキンの一致した活性をもたらし、それらの比のバランスを回復させた。ＩＬ−１レベルが増加の傾向のみを有する（コントロール値と比較して、＋４．３％）ならば、フェノトロピルを用いた治療後、パラメータの性質はコントロールと比較して完全に回復しており、ベースライン値と比較して減少していた（−３．５％）。コントロールに対する患者群において、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、α−ＴＮＦおよびα−ＩＮＦのレベルにおける変化は、それぞれ、−１２．７％、−１４．９、−１５．８％、＋２２．０％、＋１６．５％であり、ベースライン値に対する、１クールでフェノトロピルを用いて治療した群（表２７）は、それぞれ、＋８．９％、＋１２．７％、＋１１．３％、−１１．６％、−１０．３％であった。治療から３か月後、インターロイキンプロファイルは、安定したＩＬ−１値（ベースラインと比較して−４．６％）および安定した精神状態を伴って、標準レベルのままであり、ベースラインと比較して、＋１５．１％、＋１８．０％、＋１９．０％、−１８．２％、−１１．８％であった。３か月の中断後、同時投与におけるフェノトロピルを用いた統合治療を行った。
フェノトロピルは、精神調節作用、神経調節作用および免疫調節作用を包含する、特別で範囲の広い共通したタイプの作用の顕著な調節作用を有し、種々の病因の疾患における精神状態および免疫状態を回復させ、活性化したリンパ球の成長および分化を招くのに十分な系に対するポジティブな効果とともに、抗炎症効果および抗壊死効果を示す。神経ホルモン機能系のバランスを回復させ、共役的に統合し、安定化させる。
（実施例２２）
動揺病を模した視覚前庭効果を生み出すことによる、薬剤の抗船酔い（抗加速度病）作用の調査を男性対象（２３〜３５才）において行った。コリオリ加速への連続的な曝露を用いた試験を、角速度１８０°／ｓで前庭測定用椅子（vestibulometric chair）を回転することによって行った。視動性中耳を９０°／ｓの速さで一方向に回転している間、対象の眼は開いていた。中耳が９０°ｓの速度においてＲ方向およびＳ方向に２分間交互に回転した（交替の間に１分間休む）際の、動揺病前および後における、視覚前庭効果の時間、前庭自律神経応答の時間、視動眼振の時間を決定し、同様に、前庭効果の発病度を測定し、Ｋｍを算出した。この実験はフェノトロピルを２５、５０、１００および３０ｍｇの用量において投与してから６０分後に行った。ベースライン状態の値およびプラセボ値をコントロールとした。各参加者について、それぞれの前回の試験から１週間後に交互に調査を行った。曝露していない通常状態での調節因子は０．９７であった。
プラセボによる処理後、視覚前庭効果（ＶＶＥ）の許容度は４．２７±０．７分であり、前庭自律神経応答（ＶＶＲ）の発病度は７．２±１．１点であり、曝露のネガティブな効果（ＮＥＥ）の症状は４〜６時間続いた。フェノトロピルは、顕著な抗船酔い（抗加速度病）作用を有しており、用量の効力は高い方から低い方でそれぞれ３００ １００ ２５ ５０の結果であった。プラセボと比較した平均結果は次のとおりである：視覚前庭許容度の改善は＋８０％、前庭自律神経応答の発病度における減少は６８％、ネガティブな結果の状態の期間は１５〜３０分間にまで減少した。全ての用量におけるフェノトロピルは、視動眼振が遅い段階の速さを増大させるが、これは、移動刺激を追跡する観点から、視覚機能の改善とみることができる。
（実施例２３）
歯周（paradontium）、エナメル質および象牙質の状態に対するフェノトロピルの作用の研究には、歯周炎、歯周疾患（parodontosis）およびカリエスと診断された男女（４５〜５４才）が参加した。この年齢における個々の指標による群の記録は失敗した。対象の大多数において、疾患が組み合わさっていた。群における性比は、３０．０％男性で、７０．０％女性であり、喫煙者と非喫煙者との比は６０：４０であり、女性の喫煙者の数は、男性の喫煙者よりも３５．０％多かった。全ての患者は、３日毎に必要量の０．１％、０．２％または０．３％溶液のフェノトロピルまたはプラセボを与えられた。当該溶液は、歯科トレー（３０秒間）として１回あたり３０ｍｌにおいて３０日間朝および夜に毎日与えられた。食べ物および飲み物の摂取（水を含む）は、処置後２時間控えた。全ての患者は、歯科検診、ならびに歯垢および歯石除去および１％フェノトロピル溶液を用いた歯肉嚢の洗浄を伴う標準的な衛生処置を受けた。各対象について、試験したパラメータを記録した；エナメル質および象牙質の全体的な歯周部の状態の、総計した積分指標（integral index）を負のスコアにおいて算出した。当該試験は、単独療法の期間をとおして１週間に１回行った。ベースライン試験において、および治療のクール後において、唾液のサンプルにおける脂質過酸化状態の評価のために、同時の試験を行った。結果を表２３に示す。
プラセボ処理したコントロール群と比較して、全ての実験群における対象は、フェノトロピル溶液を用いた局所的処置後に、顕著にポジティブな効果を示した。歯牙動揺は顕著に低減され、ゆるみ、腫脹、後退、歯周の炎症徴候は消失し、エナメル質および象牙質のカリエス損傷は減少した。フェノトロピルを用いた療法の間、歯において柔らかい歯垢および硬い形成物は形成されなかった。また、細胞および組織の恒常性の回復が、歯頸歯肉嚢の消失において、および歯肉歯頸溝の完全性の回復において明らかであり、最も驚くことに、我々は外観検査による象牙質の回復を観察した。
フェノトロピルを用いた治療のポジティブな効果は、約１４日後に観察され、治療のクールにおいて強まった。当該薬物を用いた治療の１か月後の効力は、疾患の初期段階において、および中程度の発病度歯周炎およびカリエスにおいて、最も高く且つ最も明白であった。歯周炎に対する効果は明白であったが、顕著ではなかった。歯周病の治療はおそらく、身体の全体的な機能状態を調節するために、より長いクールおよび通常の処方計画に従ったフェノトロピル錠剤の投与を必要とする。効力のランキング評価（０−効果なし、１−群において３０．０％未満のわずかに顕著な効果、２−３０．０〜５０．０％の効力の平均程度、３−５０．０％を超える高い効力）を、試験した全てのパラメータの総計の積分指標によって確認した。結果を表２３に示す。
最も優れた複合的効果は、０．２％および０．３％の薬物溶液を用いて治療した後の計器および目視による試験の結果として観察された。効果の強さが医者と患者との関係性におけるポジティブな心理学的背景を作り出した一方、全てのフェノトロピル処理群における患者の主観評価は類似しており、全ての患者が良い効果を報告した。フェノトロピルを用いた治療の効果の不足は観察されなかった。アレルギー反応は観察されず、特別な臨床的研究を要する疾患の罹患度に応じて、異なる用量の薬物の使用が合理的であるように思われた。
プラセボ試験コントロール群と比較した、種々の歯科的疾患におけるフェノトロピルの治療調節作用の高い度合、および、歯周および象牙質に対するその調節および若返り作用、ならびに、その抗炎症作用および抗菌作用を物語ることができる。喫煙を中止した治療の３週間目における喫煙者の総数のうちの２５．０％の患者、彼らのうちのいくらかは、フェノトロピルが「タバコおよびタバコの煙の匂いに対する嫌悪」を引き起こしたと報告し、他の者は「喫煙の習慣における必要性がまさに消えた」と報告しており、すなわち、当該薬物は渇望および依存を克服し、抗渇望作用を示したということに留意すべきである。この自発的な群の中の比は４３：４７であり、ほぼ均等に分布していた。これらのうちの４３％は喫煙に対する嫌悪を発現させており、すなわち、抗渇望効果は依存に対するネガティブな感じ方を伴った。一方、４７％において、フェノトロピルの抗渇望作用はさらなる刺激効果は伴わなかった。喫煙に対する嫌悪は女性で最も特徴的であり、この指標による亜群において大多数（８０．０％を超える）を構成していた。また、全ての患者が、およそ最初の２週間、フェノトロピル溶液による口の洗浄から３０〜６０分後に「肺の清掃、咳をして痰を出すこと」の主観的事実を報告した。この観察は、喫煙者および非喫煙者の両方によって報告された。これは、当該薬物が肺の動的および機能的状態に影響することを示している。
過酸化指標の振る舞いを表２３．１に示す。全てのケースにおけるフェノトロピルを用いた処置は、ＭＤＡによって測定された脂質過酸化の観点において、症状の正常化に関連した。
（実施例２４）
実施例２４は、女性（年齢５３〜６０才）における、準医薬（parapharmaceutic）−美容用薬剤としての、および標準溶液としての、フェノトロピルの調査の結果を提供する。フェノトロピルの０．１％水溶液（蒸留水）およびプラセボを調製した；治療用クリーム製剤の調製に都合がよいように、最終組成物１００ｇあたり１００、２００、３００ｍｇのフェノトロピルとともに、クリーム基剤の標準的な組成物を使用するか、もしくは実際に存在するクリーム“Ｖｅｃｈｅｒ”、“Ｌｕｘ”および“Ｇｅｒａｎｔｏｌ”（“Svoboda”（ロシア）製）を基剤として使用し、美容用薬剤を調製した。美容用製剤は、ふるいにかけて粉砕機中でよく挽いた化合物１の粉末を用いて調製した。
ベースライン試験において、群における手および顔の皮膚の状態の主な指標を記録し、総計した特徴についての積分指数を算出した（乾燥、しわ、表面の血管神経束、皮下の血管のパターンの強さ、色素沈着−色の強さ、色素斑点の数およびそれらの全面積）。予備的に、各対象を最も濃度の高い製剤を用いてアレルギー皮膚反応を試験した。アレルギー反応は確認されなかった。１つの群では、フェノトロピルの溶液のみを朝および夜に用い、少量の（通常のローションぐらい）溶液を美容用コットンパッド上につけ、手および顔を覆った。他の群では、この手順を、フェノトロピルを含むクリームを適用する前に行った。各群におけるベースライン評価の結果を１００．０％とみなした。調査結果は表２４〜２４．５に示されている。
実験の分析は、単独療法として、および有機由来および無機由来の組成物の生物学的作用物質との組み合わせにおける、外用によるフェノトロピルが顕著な抗炎症作用および若返り作用を有していることを示した。全てのケースにおけるその効力は、クリーム“Ｌｕｘ”、“Ｇｅｒａｎｔｏｌ”、“Ｖｅｃｈｅｒ”（これらのクリームは生物学的作用物質を含んでいるが、これらのクリーム自体は当該実験において顕著な効果を何ら示さなかった）の標準的な組成物と比較しても顕著に高かった。フェノトロピルのポジティブな作用の程度は、組成物におけるフェノトロピルの濃度に依存して１４０〜２８０％に及んだ。
フェノトロピルの効果は処置の第１週目から明白であり、実験の最後までに強くなった。皮膚は柔らかくしなやかになり、しわおよび細胞パターンの強さは滑らかになり、加齢による斑点は薄くなってほとんどの場合で消失し、表面および皮下の血管パターンの外観は正常化し、血管束は皮膚の表面から消失し、指関節の可動性が改善し、関節の凝りの徴候、膨張および痛みがある場合には消失し、手および顔は細くなり、皮膚は締まった。クリーム基剤または組成物１００ｇあたり３００ｍｇにおいてより顕著な若返り作用があるにも関わらず、より緩やかな効果が１００および２００ｍｇの用量におけるフェノトロピル希釈物において依然として存在していたことに留意したい。クール中のアレルギー反応および副作用は示されなかった。
この一連の実験において、治療効果の開始速度はより若い年齢の患者において調査されたクールの使用においてよい顕著であったことにも留意したい。就寝時刻の直前の適用は、推奨されるにもかかわらず、朝におけるいくらかの（１８．０％）対象において、就寝時刻の直前または２時間より前の使用に関連する軽い（対象自身の知覚による）顔の膨張（就寝後約２〜３時間内に回復した）が存在する結果となったため、フェノトロピルを用いた美容用製剤の夜における顔への使用は、就寝時刻の２〜４時間前がより適切であることにも留意したい。この夜の適用の特性は手の皮膚に関して何ら重大ではない。しかし、フェノトロピル自体とクリーム基剤の調製に使用した組成物との何れがこの効果を引き起こしたか確定していないが、顔の皮膚へのフェノトロピルの適用に場合にはこの特性は考慮すべきである。
試験結果は、医薬および美容用薬品における、治療上の抗炎症、若返り、痩身、予防または保護の目的を伴うフェノトロピルの使用が、有用であり得ることを示す。フェノトロピルが手および顔の皮膚に刺激効果を有さないことを考慮すると、他の身体の部分に対するその局所的適用も、個々の過敏性を除いて、やはり禁忌を示さないであろう。局所的に適用した際のフェノトロピルの抗炎症効果は、その美容的方向性の若返り作用および痩身作用よりも重大ではないわけではない。局所的に使用した際に同定された抗炎症効果および痩身効果は、異なる病因の眼およびＥＮＴ疾患の治療において約束され得る。
（実施例２５）
油性脂漏症における頭皮および顔の皮膚に対する、および乾燥脂漏症における頭皮に対する、ならびに混合型における、フェノトロピルの効果の試験を、男女（１５〜３７才）を混合した群において行った。０．１％フェノトロピル溶液を用いた。混合型の群において、追加のフェノトロピル錠剤を１日あたり１００ｍｇの用量において（朝に）投与した。ベースライン試験をコントロールとして用いた。調製したサンプルを１日１回就寝時刻の前に頭皮に塗った。ざ瘡状発疹の場合、朝および夜において、０．１％水性フェノトロピルに浸したコットンパッド（通常のローションのように）によって皮膚をぬぐった。シャンプーを用いた頭髪の洗浄は推奨されなかった。中性のベビーソープ“Ａｌｉｃｅ”（OAO Svoboda製）および１０００．０ｍｌの水あたり２５ｍｌのレモン汁と１００ｍｇのフェノトロピル粉末とで調整したリンスを用いた。実験は、１４日毎に観察試験をして、２８暦日間行った。乾燥脂漏症群において、３人の患者がさらなる試験を行うことを嫌がった（洗浄剤使用の処方計画に従うことが困難とわかった）ため、２週間後に実験から降りた。皮膚の状態を４点システム（０−なし、１−５０．０％未満の効果の強さ、２−５０．０％を超える効果の強さ、３−８０．０％を超えるが１００．０％未満である効果の強さ）によって評価した。
乾燥（ＤＦ）、脂性（ＯＦ）および混合（ＭＦ）の頭皮の脂漏症のタイプについて、ならびに脂性および混合の顔の皮膚のタイプにおけるざ瘡状発疹について、フェノトロピル（表２５および２５．１）は効果的であった。当該薬剤の効果は、脂性および乾燥の皮膚の状態の正常化、青年における発疹の顕著な低減、皮脂腺の比較的早い洗浄および瘢痕を伴わないそれらの再生、色素沈着、赤みの除去、頭皮の角質化した鱗屑（ふけ）の形成の低減によって証明された。コントロール群と比較して、脂漏症における治療効果は２００．０％であった。当該薬剤の顕著な効果は２週間後にみられ、その効力は実験の最後まで減少しなかった。コントロール群と比較した最も顕著な効果（３００．０％）が、フェノトロピル錠剤の同時使用によって決定した。ざ瘡発疹に対する効果はフェノトロピル溶液の適用の１か月目において７９〜８４％であった。
当該発見は、不都合な皮膚の状態の種々の形態および病因（生殖可能期間への移行に関連する、年齢に関係するホルモンの再構成を含む）において、ならびに脂漏症の二次的な形態において、複合的調節作用において証明するフェノトロピルの効力を示唆する。当該薬剤の適用を組み合わせた方法が、最も効果的である。また、当該観察は、対象における効果の強さが一様に同じではなかったため、治療の期間が各ケースにおいて個々に調整されるべきであることを示した。また、フェノトロピルは抗菌作用を保持している；その使用は皮膚表面における微生物の活動を顕著に低減させ、外部の影響に対して保護する皮膚の特性を促進する。
（実施例２６）
食事性の体質上の肥満症を患う女性（３７〜６５才）および非肥満群（２３〜４７才の男女）におけるフェノトロピル（１００、２００および３００ｍｇ、１日１回、３０日間）の痩身効果の実験を表２６に示す。コントロール群はプラセボ錠剤が与えられた。栄養学的な処方計画および食事量は制御していない；カロリーまたは処方計画に対して推奨は与えていなかった。実験の目的は、ダイエットに影響しない当該薬物の効果を確かめることであった。治療の前後の状態を評価するため、体重の測定に加えて、全体的な臨床的状態の変化を実験した：衰弱の尺度（asthenia scale）ＭＦＩ−２０、病因不安および鬱尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale）、生活の質の尺度ＳＦ−３６。アンケートを２回記入した：治療１日前および治療終了の翌日。
ベースラインにおける対照者の体重は、平均において、構成的標準を３５±１５％上回っていた。プラセボによる治療のクール後、体重はベースラインと比較して平均で８％減少していた。フェノトロピルを用いて治療した場合、用量に依存して体重は減少しており（表２６）、１００、２００および３００ｍｇにおいて、それぞれ、１２、１５、および１８％減少した。制御されたダイエットおよび栄養学的な処方計画がない状態で、次のことがいえる：味覚および嗅覚の受容体の感受性の増加（以前は興味がそそられた人工的な風味のある食べ物からの自発的に拒絶に寄与する）、背脂から赤肉および鮮魚への自発的な置き換え。患者は、砂糖および塩への欲求の減少、新鮮ではない食べ物への嫌悪、香料における好みの変化（「強い匂いから、より薄い匂いへ」）、精力的活動への欲求の増加、性交能の増加（男女両方とも）を報告した。評価尺度の分析は、全ての指標についてポジティブな傾向を示した。疲労の指標は９２％減少し、不安および鬱は平均で６０％を超えて減少した。フェノトロピル治療の前後における生活の質は、全ての副次的指標（社会的、役割、および身体的機能を含む）において改善を示し、同様に心理感情状態および精神的健康に起因する。同時に、同時の病的状態（comorbidity）の消失がいえる：３人の患者における前立腺炎（３人中３人においてポジティブな効果）、５人における排尿時の腹痛（５人中５人においてポジティブな効果）、８人の患者における慢性副鼻腔炎（８人中８人においてポジティブな傾向）、１８人の患者は治療前に匂いを感じて識別する能力を失っていた（１８人中１１人においてポジティブな効果、および７人において匂いの感知の回復にポジティブな傾向）。
多尿に対するフェノトロピル（朝に２５、５０および１００ｍｇ）の効果を、非肥満群（２３〜４７才の男女）において１０日間調査した。プラセボおよびフェノトロピルを用いた治療時の１日の尿の量を記録した。
多尿実験群において（表２６．１）、プラセボによる処置の３日後、３日目および１０日目における平均した１日の尿の量は少しも変化しなかった。フェノトロピルは、１日の尿の生産量を、最初の３日間における平均指標と比べて３０〜３７％増加させた。安定した後、次の７日間における尿の生産量における変動は５〜１０％であったが、これは標準的な変動と一致する。
フェノトロピルは、以前考えられていたように食欲不振誘発性ではなく、むしろ痩身作用を有している。代謝を調節することによって、体重を減少させ、生産性の制御を定性的に増加させ、一方で活動の増加を引き起こす。フェノトロピルは、心理感情状態および自尊心を正常化し、味覚および嗅覚の受容体の活動を回復させ、慢性的な同時の病的状態における抗炎症作用を示し、性的能力を正常化する。フェノトロピルは、顕著な利尿作用を有する。身体における流体の量を正常化することによって、その正常な機能的レベルを維持する。フェノトロピルは、脱水作用を有さず、それゆえ、電解質および体内で合成された他の有用な物質の流失を回避し、それらの均衡比を維持するが、このことは、当該製造物を公知の利尿薬と有利に区別するものである。
（実施例２７）
表２７は、前兆を伴わない偏頭痛（単純偏頭痛（simple migraine））−５人の対象、および、前兆を伴う偏頭痛（古典的偏頭痛）−５人の対象、と診断された女性（２２〜３５才）における実験の結果を表す。前駆現象の開始時および前兆現象の発生において、偏頭痛の発作を軽減および回避する目的で、１日３回１０滴ずつ７日間、フェノトロピルを点鼻薬として使用した（０．１％滅菌溶液）。５滴の当該溶液を各鼻孔へ投与した。１滴の０．１％標準溶液には０．０５ｍｇのフェノトロピルが含まれていた。
慢性疾患の症状の発現の段階におけるフェノトロピルを用いた治療は、当該群における１０人中５人において頭痛の発作が発現することなく、前駆症状現象および前兆を完全に止め、３人の患者において頭痛および頭痛の期間を顕著に減少させ、２人において効果が認められなかった。効果の欠如は偏頭痛のタイプに依存しなかった。フェノトロピルは、慢性的な偏頭痛状態の回避および軽減に効果的であり、フェノトロピルの使用は、体内への全身注入および鼻腔投与の両方の場合において有利であり得る。精神調節作用および神経調節作用と協力した、フェノトロピルの鎮痛および抗痙攣効果は、偏頭痛にだけでなく、有用であり得る。
要約すると、本発明において、以前に知られていた情報源の全てが製造物自体（化合物、組成物）ではなく、種々の欠点に悩まされたその関連製造物のいくつかに関するものであったことが初めて示された。成し遂げられた技術的結果、それを得る方法、および発明の実験例は、初めて、製造物自体の特性および特徴を同定した。ラセミ化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドのエナンチオマーが顕著な生物学的作用を有すること、異なる環境において異なるエナンチオマー構造を形成する当該分子の能力、および互いに且つ逆転して転換するそれらの能力を妨げない環境に依存することが確認された。
当該化合物が関連する不純物の含有量に悩まされず、何らかの理由で特に変形されなければ、エナンチオマーは分解せず、むしろ当該化合物の特性および特徴が改善されるということが確認された。初めて完璧な製造物が得られ、その特性および特徴がその関連製造物において確かめられたが、それは、以前に知られていた全ての事と本質的に異なっており、その向知性作用の効果の性質も含んでおり、それは刺激効果によってだけでなく、二極的に共役した非対称性（bipolarly coupled asymmetry）によっても特徴付けられる。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの独特で重要な新規の生物学的作用、ならびに、公知のものより顕著な効力を発見した一方で、重大な欠点を取り除いた。その安全性および効力が顕著に増大し、治療の幅が増大し、局所的にも投与される際の当該化合物の使用の範囲を顕著に拡大する可能性を提供する。エナンチオマー構造に対する、ならびに細胞および組織の分化を征服することに対する分子の能力は、異常な優勢な形態の形成を回避し、非常に広範囲の当該化合物の生物学的作用を提供する。持続可能な技術的結果の達成は、複雑な調製方法を必要としない。
同定された作用の調節のタイプは、同等の効果の全ての必須の基準を満たし、作用の追加的要素の変動に伴うものである。（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、異なるレベルにおいて、および、異なるレベルからの、同等の効果を伴う調節作用を有している。２−［（４ＲＳ）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル］−アセトアミドの立体特異的な効果の同等の作用は、実質的に、実験例によって示されたものに制限されない。刺激および抑制の両方、ならびに、同時に存在する関連性（刺激と応答との関係性のような関連性）、制限および可逆性を伴うそれらの協力性によって特徴付けることができる。３Ｓ⇔３Ｒ過程の結合の関連性および当該化合物を用いた治療後のそれらの均衡関係は、異なるタイプの基準および異なるタイプの疾患および病的状態において、当該化合物の単独での適用およびクールでの適用の両方における顕著な副作用および嫌悪性を伴うが、それは、顕著な優位性でもある。当該化合物の調節効果は、異なるタイプの基準において、ならびに、種々の疾患において、および、機能的および病原的で、全身的に重大で、且つ構造的なレベルにおける病的状態において、同等に明白である。
化学的に純粋な安定した化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド、ならびに、特性および特徴が当該化合物と何ら顕著には異ならないほど近い化合物によって例示されたように、同等な効果を有する調節は、刺激剤および抑制剤ならびに拡散剤（divergents）と基本的に異なっている。（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、それらに対して実質的に優位性を有する。作用している化合物の使用は年齢および性別によって限定されず、当該化合物は、全身投与において、および、局所適用において、の両方で非常に効果的である。
図１．医薬物質であるフェノトロピルの試料の質量スペクトルの解析。
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図２．Ｘ線解析による結晶化状態におけるラセミ化合物フェノトロピルの概略図。Ｈ−Ｏ（１０）およびＨ−Ｏ（１０’）による結合のみ示している。単位格子における天然の状態において、分子は、ねじれたリボンの形状を有している。
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図３．フェノトロピルの原子の連続的な番号づけを有する一般的な構造式および電子構造解析のサンプル。二つの変形は、エナンチオマーの分子（５員環）の核に対して、２つの変形は６員環（Ｐｈ）に対して示されている。
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医薬物質であるフェノトロピルの試料の質量スペクトルの解析。
発明の詳細な説明
〔従来技術〕
もともと、相応物（commensurate（ラテン語で“commensuratur”）−としての調節（modulation）（ラテン語で“modulatio”−次元、次元数）の定義は、２００６年にV.I.Akhapkinaによって導入され、薬学における作用の放散としての、放散物（ラテン語の“devergerens”−放散に由来）が導入され、XIIIロシア国内会議"Man and medications"における“医薬の分類、その基本的および適用される原理および問題”という報告において２００６年に、V. Akhapkinaによって、根本的に合理化された。これらの活性の種類およびそれらの作用機構の客観的な基準は、唯一または大部分で、明瞭に刺激する薬物と抑制する薬物と著しい違いを有している。
調節性の活性は、刺激および抑制の両方の工程、それらの同等に強化された結合および相応の可逆性に作用する相応物である。相応の作用の刺激作用及び抑制作用は、正常な条件および障害の種類において組織の段階の種類に主に依存する。相応の作用（誘因伝達および可逆性のが挙げられる）は、他の基本的な分類薬剤（刺激剤、抑制剤および放散剤）からの調節剤の主な異なる特徴である。生物学および医学において、調節の概念化は、特に、長年の間存在したその理解において、原則的に、そのように本質的に調節の概念に合致しない異常を排除した。放散活性は、薬剤に依存する刺激および抑制の顕著な基準の活性からの変化である。医学における、および、特に、薬学における放散のサインは、数学における放散やダーウィンの放散の定義とは対照的に、一点または一種からだけではない。
今日の科学知識のレベルにおいて、調節および放散が、生体において、形成的および管理上の病原性および機能性の役割を導く役割をするということを言えるあらゆる根拠が存在する。体内において合成された物質は、いくつかの場合において、調節剤として働く（例えば、工程の可逆性を確保する活動ポテンシャルの構造、結合的に立体特性、非対称性による）、一方、他の場合−就寝から起床までのリズムを変化させるときおよびその逆の特に顕著である、濃度によるパラダイムシフトの明らかな作用を用いた放散等である。神経伝達物質（ＧＡＢＡが挙げられる）は、部位、時間、条件および年齢に依存する興奮性と抑制作用との両方を示すことが知られている。(シグナルの分化を前決定する）シナプスの多形性およびニューロンの多形性は知られている。シャペロン、共同因子および転写因子は、同定され、記載されている。いくつかの場合において、それらは低減を示し、他では作用において、および結合定数において増大を示す。
科学的な発見と進歩とは反対に、最近の薬剤の分類は、実質的に変わっておらず、“Ｄａｌｅの原理”において根付いた、２頭体制（刺激のみか、抑制のみのいずれか）にいまだ基づいている[36]。このことは、根本的に、道徳的に、および物質的に、時代遅れである。その範囲は相応の作用を伴う調節剤だけでなく、放散にも適し得ない。それらは、それらの作用が、進化の性質によって前決定されるように、典型的および系統的であるように、“変則的な”又は“他の”部類に包含され得ない。
調節剤の分類（相応の作用）および放散剤は、薬剤の有効性、それらの作用のメカニズムおよび分類の位置をより客観的に評価することを可能にし、最も合理的な投与および種々の薬剤の作用の予測によって様々な障害および疾患の処理、中和、および予防するための新規な手法を同定することを可能にする。それにもかかわらず、放散および調節の働きの他の関連した、および仲介した成分、刺激剤および抑制剤のもののように、それらの分類に二次的であり、重要ではない。
この文脈において、“二次的”とは、特徴の重要性を指し、より深い、より浅い程度まで、依存または一般的のいずれか、であって、組織化される群および亜群において、ただし、しばしば医療行為において意味があり、依存した使用において用いられる。これらの性質としては、主に、ほぼ任意の薬物治療において種々の程度において存在する精神向性および適応助成性の作用が挙げられる。適応性の制御の障害、認識の過程、代謝およびそれらの適応性は、任意の種類の障害および病的な状態（特に急性期、合併症、慢性期における）の両方の間の、および妊娠可能期間後において生じる。認識の過程の傷害、適応障害、形成性の組織は、それらの抑制の間および体の疲労期間だけではなく、ストレスの３組（ポジティブストレス、有害ストレス（distress)、ストレス除去(destress)）に包含され得ない。それはもはやストレスではなく、ネガティブストレスの続いて起こる脱組織化（desorganisational）期であるためである(ストレス除去）。
放散剤は、薬剤の用語において非常に広く存在しており、いまだそれらは強制的に刺激剤に、または抑制剤に指定されている。“精神向性の”群由来の膨大な量の薬剤（T.A. Voronina, 1989; T.A. Voronina, S.B. Seredenin, 1998, 2007）は、刺激剤（ピラセタム等）を除き、いくつかの抗精神病訳、抗不安薬、抗鬱剤、抗癲癇剤および他の向神経性および向精神性の製品は、それらの固有の第２の特徴を有する放散剤である。
精神向性の概念を用いて放散剤と多くの刺激剤との活性を結びつけるための試みは、客観的な理由のために４０年間の研究において成功しなかった。しかし、神経代謝の刺激は、もっぱら精神向性の活性の特権であるという事実を主張する理由はない。本質的に、精神向性の活性は、既知の薬剤において主要ではなく、作用の成分および主要な活性に付随して、または、投与量が増大すると消失する、主な活性のバックグラウンドに対して、まさに投与依存性の、剥離物である[23; 24]。例えば、フェニブット、パントグラムおよびその他は、代表的な放散剤である（低投与量における刺激剤および鎮静剤または高投与量における催眠剤）。それらの第２の特徴（精神向性、適応助成性等の作用）は、剥離する。フェノトロピル−Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの公知の作用および機構[31; 2-7; 9-21; 25; 26; 32-34]に基づいて、Ｎ−カルバモイルメチル−４（Ｒ）−フェニル−２−ピロリドンおよびＮ−カルバモイルメチル−４（Ｓ）−フェニル−２−ピロリドンの光学的に純粋な異性体の作用を同定した（国際公開第ＷＯ ２００７／１０４７８０ Ａ２号、出願日２００７年７月２０日）。１つ明白に言えることは、化学的に純粋な製品と、光学的に純粋な異性体物質とは、剥離する特徴を含む作用の固有の成分に関連する放散剤である。種々の病因学の卒中の症状の複合におけるフェノトロピルの作用に対する同定された凝集体は、また、厳密に述べると、調節作用を示唆しており[5]、したがって、結局、同等性として特異的な特徴は、特許請求の範囲および製品の標識において包含されない。また、フェノトロピルの調節作用は、作用のメカニズムによって確認された[26, 32, 33]。
刺激活性を有するピラセタムは、精神向性および適応助成性と共に著しく剥離している（層化している）抗低酸素作用の成分を示す。ピラセタムの刺激活性は、増大した投与量とともに上昇し、これと供に、精神向性の作用が消失するが、抗低酸素性のものが出現する。ピラセタムの投与量の増大は、集中の低下、意識混濁および幻覚の要因となる、精神向性の概念を明らかに否定している。既知の神経代謝の刺激剤および神経ペプチドは、抗低酸素性活性を有さないが、顕著な抗健忘性の作用を有している。著しい抗低酸素作用を有しているベンゾジアゼピンの精神安定剤は、それ自身が健忘症の原因となり、低い閾値の投与量においては刺激活性を示すことが可能である。
第２の特徴は、新規に生成した薬剤において、特に、それらが、異なる投与量において特定の薬剤の作用の機構に依存する、複数の活性および緩和性を有している場合、特定の程度の幅広い、抑制活性を緩和する。
基本的な活性におよび当該薬剤の作用の機構に依存する第２の性質を与えられることによって、それらはまた、異なって性質決定され得、このことは、薬剤の解剖学的治療薬（ＡＴＣ）分類の体系化において、それらの位置を決定する。
公知の出典の解析は、放散作用を伴う調節は医学の用語において存在していないことを示唆している。相応の作用を伴う調節剤は、医学の用語に存在しない。調節作用と混同されているように生物学および医学における“調節（modulation)”の変形した理解[38]は、M.D. Mashkovsky [27]:“免疫調節剤”は、免疫工程を調節する薬剤である（小群Ａ−免疫刺激剤（レバミソール、チマリン等）、小群Ｂ−免疫抑制剤（アザチオプリン、バトリデナム等）続いて、免疫抑制剤は、免疫調節剤から除外された。今まで、“作用を調節すること”という定義は、複合体の刺激剤または作用の複合化した機構を有する刺激剤にのみ適用されていた[31]。調節する（刺激する）相乗作用および仲介される強化作用は、セレブロリジン、セマックス、ヌーグルチル、ピラセタムおよびフェノトロピル等によって示される。同様に、体内で合成される調節作用を有する“神経調節剤”が定義されている[29]。任意のものが、調節作用（不連続の伝達が挙げられる（１つが興奮すると、同時に他はターンオフする）[37]および危険因子による有害な作用によって特徴づけられる（N.V. Ivanov, 2009）。調節作用（“調節”の同義語）は、このように、調節の本質と相反しており、原則としてその客観的な基準（特徴）は実際の調節および調節活性の要求を満たしていない。
直接的および／または間接的のいずれも、複合化合物または作用の複合機構の相乗作用または強化作用の原則下でほとんどの部分に対して刺激作用のみ、または抑制作用のみ、または抑制作用または変種（放散剤）を用いて、投与依存性の活性の不利点が、かなりよく知られている。不連続の伝達は、感作、反応の閾値の低減、異常行動の発達、異常タンパク質の形成および異常細胞、依存性の種々の形成の発達によって示される、危険因子の有害作用と、実質的に同一である。多くの疾患はいずれも、せいぜい、一過性の軽快（誤った基準）を提供または促進する、刺激剤、抑制剤、放散剤を用いることを排除しなければならないか、またはそれらの使用に伴って出現する副作用と嫌悪感とを排除しなければならない。副作用の中和は、しばしば、治療の全体のコースを通じて、およびそれより長く、実施されなければならない。
調節剤の概念の新規性および、従来技術において記載されているように、その客観的な基準を確認し得る薬剤の欠如をもたらす、下記が強調されるべきである：
−投与依存的な挙動における調節活性の強度は、特定の相応の作用の同定および評価のための客観的な基準を侵害し得ない；
−投与依存性の挙動（ある投与において刺激作用のみが出現し、他の投与においては抑制作用のみが出現する場合）における放散剤の作用は、相応の作用の存在の表示ではなく；
−単回治療用量の範囲を超えた放散性は調節剤の価値から減じられる
−同定された作用の数は、客観的な基準を満たさなければ、相応の作用の示唆ではあり得ない；
−種々の投与依存性作用に付随する成分の剥離は、それぞれの場合において、個々であり得ず、さまざまな程度において投与に依存し得るために特定の調節剤の価値からは減じることができる。
特異的な相応の作用に治し、モデリング（モデル）、調節する（モジュール）および制御作用：等の一般的な概念は同義ではない。モデリング作用および調節作用は、薬剤（刺激剤、抑制剤、調節剤、放散剤であるかどうか）の任意の主要な活性、併発する作用および逆反応の同定および評価において存在する。制御作用は、薬剤の概念のまさに原理において固有のものである。組織、機能的なシステム、および任意の単一細胞は、いずれも任意の特定のモジュール（例えば、脳の特定の領域）中にない、または特定のモジュールから他のモジュールへもないまたは体全体においてもなく、それらの一部分を全体、他から単離されたまたはいずれもが単離されていないとして一部分の組み合わせである。
相応の作用を伴う調節活性の同定および評価は、新規な研究モデルの適用を必要としないが、異なる種類の正常な状態および異なる種類の障害に対する、それらの最初に高く、低い基準線をもたらす、特定の指標を研究することを主に包含している、新規の手法および方法を必要とする。
相応の作用を用いた調節は、抑制、刺激および放散と比較して、普遍的であるが、その普遍性は、体の細胞および組織の進化的な特異性によって制限され得、促進調節タイプの作用の存在下であっても単一の調節段階を有し得ない。このような場合において、調節活性は、機能的、病原性、臓器親和性等の種類の相応の作用のレベルを示しているプレフィックス（prefix）なしで特徴づけられ得ない。それは、健康および障害における、表現型および年齢の特性中の、個体発生学およびホメオスタシス中のその範囲および作用の境界を有する。したがって、形成的（formantive）（ラテン語で“formans, formantis”−形成すること)およびファーマティブ（fermative）(イタリア語で“fermata”−不明確な停止または作用の遅延）の種類の適応性、組織の発達、組織の分裂、機能的な状態の分解は、平衡でなく、恒久的ではない。
出生後から妊娠可能な年齢まで、ファーマティブな種類の組織は、妊娠可能な期間において形成性のものを達成することを目指した、正常な条件下にある。妊娠後の期間において、形成的な種類の組織は外向きの方向を有する。刺激と抑制との律動性、それらの相互に非対称性の関係および、対抗は、いずれのレベルまたはレベル間においても、決して平衡または絶対休止状態にならない。その結果として、実際の（相応の）調節の原理は、どれくらい多くの作用のメカニズムが特定の段階において包含されているかだけではなく、これらの関係の全てがどのようなバランスが特定の段階または異なる段階への移行において、特定の律動の範囲にあるかが関係する。環境の恒常性としてのホメオスタシスは、常にそう反するおよび常に可動性であるという感覚においてのみ一定である。
相応の作用および放散剤を用いた革新的な調節剤の発見および開発は、現在存在している不当に保守的な薬剤の分類の体系において合っていない、いくつかの既知の薬剤においてこれらの種類の活性を同定しており、それらの体系化を増大および促進しながら次第に拡大するのみであろう。調節の概念は、すべての調節物質または物質の複合体が幅広い範囲の促進調節を、たとえ作用の単一の調節の種類がそうであったとしても、有さなければならないということを意味するものではない。いくつかの非常に特異的な課題を解決するため、主に特定の標的に対する相応の作用を伴う調節剤が必要とされる。
薬剤の新規な分類の発見は、公知の分類における新規の物質の発見というよりも、稀な現象であり、既知の製品およびそれらに関連する製品の改良であるが、しかし、これらの領域のそれぞれぞれは、それら自身において価値があり、新規性、産業的な適用性、医学および関連する分野の種々の分野において適用可能性によって十分である。
本願において用いられる用語およびそれらの意味１
（１新しい用語または既に知られているが、新規のまたは著しく変更された意味を導入されたものは＊を付した。）：
ストレス除去（destress）＊（Ｄｓ）−負のストレスの不組織化（dsorganizational）段階；有害ストレス（distress）の結果としての、安定した、機能上昇的、機能低下的、または混合タイプを有する体の状態；
放散剤＊−（ラテン語divergerens−放散）天然または合成の起源の薬剤の新規の分類、その刺激活性および抑制活性は、投与における依存が異なる；
有害ストレス＊（distress）（ｄｓ）−H.Selyeによってもともとは作り出されたが、本書においては、H.Selyeの解釈と対比して、急性および亜慢性の負のストレスとして理解される；
免疫調節剤＊−免疫系のレベルにおいて、および免疫系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
内分泌調節剤＊−ホルモン系のレベルにおいて、およびホルモン系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
負のストレス＊−体のシステムの一連のストレス因子の組の欠如および急性、亜慢性、又は慢性の疾患の発生を伴う因子によって特徴づけられる状態；
調節剤＊−（ラテン語でmodulatio-次元、次元数）は、刺激および抑制の両方の過程、およびそれらの強化された結合、それらの可逆性において相応の作用を発揮する、天然または合成の起源の新規の分類の薬剤、並びに構造および可逆性に対する能力を有する物質である；
神経調節剤＊−神経系のレベルにおいて、および神経系のレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；Ｃｓ−調節剤は、中枢神経系のレベルにおいておよび中枢神経系のレベルから相応の作用を発揮し、Ａｓ−調節剤は、自律神経系または末梢神経系のレベルにおいておよび中枢神経系のレベルから相応の作用を発揮する；
オペランド調節剤＊−（英語の“オペランド”−制御の対象）静的および動的な遺伝子およびタンパク質に関するレベルにおいて、および静的および動的な遺伝子およびタンパク質に関するレベルから相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体並びに変則的な性質の優勢な形成の形成を克服することの可能な物質；
準医薬剤（parapharmaceutical agents）−ＳＢＡＳ＊（特殊な生物学的に活性な補助剤）、ＢＡＳ（生物学的に活性な栄養補助食品）。強壮剤、適応助成剤、いくつかのホメオパシー剤、衛生学的、歯科用の、薬用化粧品、およびヒトに対する、多くの他の治療用、予防用、および矯正用の目的のならびに動物に対する医薬；
プロモウト調節剤（promoutmodulators）＊- (From Lat. “promovere”−promote and "ut"−様)−直接的および/または間接的に異なるレベルにおいて相応の作用を発揮する天然または合成の起源の物質又は物質の複合体；
プサイオペランド調節剤（Ψ−オペランド調節剤）＊−オペランド調節剤と同様であるが、それらはより高い神経の活性のレベルにおいて、および、より高い神経の活性のレベルから働く；
プサイ調節剤（Ψ-調節剤）＊−より高い神経の活性のレベルにおいて、および、より高い神経の活性のレベルから相応の作用を発揮する天然および合成の起源の物質又は物質の複合体；
若返り＊活性−外部、ならびに機能的および／または病原性の発現の両方の年連関連性の変化の薬学的な予防および矯正;年齢および最長の平均余命および特性に対する作用；
ＳＢＡＳ＊−薬剤の単回投与を超えないその組成物において、または定義された単回、一連のまたはサブコースの分子量または体積の薬学的剤にたいして、その治療投与量程度の希釈において含む、特殊な生物学的に活性な助剤；それらは食品補助剤ではなく、その生物学的な特性および性質において改良して栄養補助食品に包含され得るが、食品補助剤が食品補助剤に関連していても、ＳＢＡＳの区分に入る；
痩身活性＊−著しい食欲不振誘発性の作用なしの体重の薬学的な矯正；
合成製品に対する関連不純物−それぞれの関連不純物の組（活性化合物の処理に関連した物質；合成産物および前駆物質）および残余の量の有機溶媒；
相応の＊作用−作用の性質を示す特異的な活性；実際の調節の同義（調節剤、調節活性）調節作用と本質的に区別する；状態における作用の依存性；
ストレス＊：−ストレスの客観的な理解を反映しない、体における負の作用に対する一般的な用語であり、この場合−体の正および負の状態の両方を包含する一般的な性質。排出期は、もはやストレスではないため、ストレスの３つ組に考慮されず、むしろ負のストレスの脱組織化の期間（desorganizational phase）の結果として考慮される。
訓練のストレス＊（Ｔｓ）−その生活機能を確保する標準の種類に依存する、緊張と休息における、正常なバイオリズムの機能的な体の状態；他の、より客観的なレベルの、機能的および病原性の、一過性または恒久的な組織への移行を伴う適応および適応制御；
訓練のストレス調節＊活性（Ｔｓｆ−活性）−客観的な基準の状態における、または客観的なより効果的な可塑性の組織への移行を伴い、体の状態の、最初に高い、低いベースラインのレベルにおける重大さと、それらの作用の向きの相違を有する、物質の活性。
細胞調節剤＊−直接的および/または間接的な作用によって、他のものとの間に、抗アポトーシス活性を有する、膜および／または細胞内のレベルにおいて相応の作用を発揮する天然および合成期限の物質または物質の複合体；
剥離＊活性−投与依存的な挙動において、主要な活性に対して剥離する（層化する
薬学的な作用；
ユニモジュレーター（unimodulator）＊−（ラテン語で、universalis）、組織特異性および器官特異性に限定されない相応の作用を発揮する天然および合成期限の物質または物質の複合体；
さらに、本明細書および本明細書における特許請求の範囲における、“調節”という用語は、特定の特異的な調節活性の作用の性質が示されていない場合もまた、相応の作用を指す。
本願発明の目的−相応の作用を備える調節活性を有している製品の開発。この目的は、初めて同定され、実質的に既知のものを改良した、ラセミ化合物である（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの化学的に純粋な安定した化合物を得ることによって達成される。本願発明中の（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの新規の特性および性質が、実際に以下に示されている発明の実施例によって裏付けされている生物学および医学に対するこの化合物の再発見をして、基礎的かつ本質的なそれらの理解に革命をおこす。
達成された、産業的に適用可能な進歩性の結果として、製品およびそれらの関連製品は、従来技術の既知の組成物に対し特有の著しい不利点（欠点）を持たず、直接的にＮ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンに関連して得られ、主に：
１）出典[40]および[41]による、フォンツラセタム（フォンツラセタマム）またはｒａｃ−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、向知性薬であり、すなわち、精神向性の成分の作用（Ｎ０６ＢおよびＮ０６ＢＸ）を有する精神刺激薬であり、その組成物において、２つではなく、むしろ１つの生物学的に活性な物質を含んでいる。このような場合においては、ラセミ体の組成物の２分の１において活性成分を特定する必要がある。歴史的に確立された化合物である“ラセタム”の群（ピラセタム、プラミタセタム、オキシラセタム、アニラセタム、レべチラセタム等）への先例の排除の導入は誤解を招く可能性のみならず誤解である。
このラセミ体は（ジアピロリドン、特に−フェピロンである、ジアピロリドン）は、ラセタムに特有の化学的な構造または化学的な起源のいずれによっても、ピラセタム（ピロリジンの誘導体−ピロリドン）、および“ラセタム類”の化学的な相同物、類似物または誘導体ではないことに留意すべきである。
この場合における規則の排除は、製品の不利点を強調する。以下に列挙した欠点は、排除されないだけではなく、悪化しさえするものである。
２）米国特許第２００９／０３０６２２５ Ａ１号（２００９年１２月１０日公開）からのフェニルピラセタム（カルフェドン）の重要な不利点は、フォンツラセタムの物に似ており、ＩＮＮの特徴である“ラセタム（フェニルピラセタム）によってのみ強調されない。一つの薬剤（フェニルピラセタム）の名前としては、完全に他の薬剤（ピラセタム−ＩＮＮ）が挙げられ、特に精神刺激薬のモノマーおよび任意の他の基本的な活性を有していない。
フェニルピラセタムに関して、本願の請求項（段落１、３）は誤解させる。他のもの（モノマーのラセタム類）とは違い、活性物質によって含有量を示しているが、成分の割合を完全に変えるラセミ体の分子量によってではない。中耳の迷路に注射されたときに脳内でグルタミン酸塩受容体の刺激を通じた免疫刺激（調節）活性を有するための、“ラセタム”（総数１６個）の能力を裏付けるための実施例は存在しない。また、例えば、もしレべチラセタムが、知られているように、それ自身ではなく、まさに刺激とは逆である、抗痙攣性活性を有しているその２次代謝物である、その活性物質として、中耳の迷路において代謝されルことが可能であるかどうかは知られていない。
３）欧州特許第２０１３１６６Ｂ１号（優先日２００６年３月１６日）および国際公開第２００７／１０４７８０Ａ２号（２００７年７月２０日公開、出願人Olainfarm, Latvia)の記載における製品であるカルフェドンの重要な不利点は、カルフェドンの組成物は、不安定化され、ラセミ化合物の代わりにラセミ体の混合物であるということである。刺激活性のみがカルフェドンにおいて見いだされた（表１および表２）。当該活性は、すべての他の場合において、光学的に純粋なエナンチオマーの混合物によって、働くことは、知られていない。
異性体（カルフェドン）の混合物を製造するために用いられる方法は、特定されず、安定性は定義されない。光学的に純粋な製品（Ｒ）／（＋）−カルフェドンおよび（Ｒ）／（−）−カルフェドンは、類似の示された放散活性を有している（表１、表２、および表３）。投与量の増大とともに、刺激作用は消失し、抑制作用が出現する。（ホットプレート法を用いた）鎮痛作用は抑制作用から剥離し、それらの刺激投与の使用とともに出現する。当該抑制作用は、例えば、内分泌調節剤に対し、外部の身体的な衝撃によって、痛みが適用された、精神−感情的な興奮の条件において典型的である。
この場合において、移動活性の刺激は、“調節（mudulation)”によって伝統的に意味される(表２および特許請求の範囲の４ページ）。そうでなければ、記載されていない、および本研究の示されている実施例からわからない。相応の作用（実際の調節）が同定された。本願の（抑制作用に関連する）放散作用および剥離作用は、相応の作用を伴う調節活性の不在を示している。
出典は、“これらの発見は、Ｒ−カルフェドンの薬学的な特性は、低い活性によって特徴づけられ、いくつかの実験においては、より弱い活性によって特徴づけられる、Ｓ−カルフェドンの存在によって逆に影響されているので、ラセミ体のカルフェドンの物を超える、Ｒ−カルフェドンの高い治療効果を確認している”と詳細に記載して結論づけている。
異性体の合成の方法は、ラセミ体に対して以前に知られているものと実質的に、相違しない。特許請求の範囲（7ページ）において記載されている合成の方法を用いて、物質およびこれらの特性を有する物質（特許請求の範囲の１〜６ページ）を得ることは不可能であり、本願明細書の記載から明らかなように、光学的に純粋な製品を製造するための方法（カラムクロマトグラフィー）は、商業的に適用可能ではない。
融点は、1つの異性体に対して与えられ（１０７．５℃〜１０８℃）、その他およびラセミ混合物に対して与えられず、このような場合は同一であると理解されるべきである。融点は、従来に知られていた製品である、ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０からのＮ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（１３２℃）、および4.1 MUK.234-96（Moscow, 2000, extended in 2004）からの化学的に純粋な“公定のグレード”のカルフェドン（１３９〜１４０℃）に対するものと完全に一致しないだけではなく、以下に確認される同様の証拠によって無効にされる。
４）その登録された標識によると、エントロピー、Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（Olainfarm, Latvia, N06V）はすべての作用およびフェノトロピル[31]の重大な欠点を複製しているが、さらなる欠点をも得る。薬剤は、任意の薬剤に対して、さらにこのラセミ体に対してさえも、極端に異常な現象および負の現象である、身体作業容量に対する任意の作用を中止する。その安定性は、フェノトロピルのものより１．７倍低く、保存の間の周囲の温度に対し要求が非常に厳しい（１５〜25℃を超えない）。最大値としての温度保存状態が薬局法の要求に一致して特定されなければ、このことは、製品の多形もまた、特定の範囲において生じることを示唆している。
５）ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０から得た製品である、抗高血圧活性を有する、Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（１９７８年5月8日から優先、出願日１９９５年７月25日）の欠点は、これに権利化されている化合物は、以下に示されるように、それらがこの化合物に対して特異的に相互排除的であるように、マウスにおけるＬＤ５０＝８３１ｍｇ／ｋｇとの組合せにおいて、融点１３２℃である凝集体をまさに有することができないということである。本発明は、今日に至るまで医学的、および産業的な適用を受けていない。本明細書における説得力のある、専門家的な化学的な性質である“化合物は、ピラセタムの縮合の製品であり、４−フェニルピロリドン−２であることが・・・”は、有機化学および製薬化学における縮合反応の定義および理解を考慮する、以前にそこ[１]に記載されていたすべてを排除するものである。
６）MUK 4.1.234-96（Moscow, 2000, effect extended in 2004）からの“薬局方”（“ASLG Research Laboratories”、抗高血圧症）としてのカルフェドンのような製品等の重大な不利点は、そこで権利化されている製品である（１−カルバモイルメチル−４−フェニルピロリドン−２）は、それ自身は黄色を有しておらず、融点１３０〜１４０℃ではありえないということである。製品における定量的な含有量（１−カルバモイルメチル−４−フェニルピロリドン−２）による、製品におけるすべての分析的な数列（〜から−少なくともおよび〜まで−最大として）を、示されていなければ、薬局法にしたがって、計算することは、専門家にとって難しいことではない。
７）ロシア特許第２１８３１１７C１号−（"ASLG Research Laboratories"、２０００年１１月３日から優先)の重大な不利点は、血圧を標準化するために薬剤を用いて所望の作用および抗血圧症の治療（最大としての場合の５８％において）を達成するためには、過剰に高い投与量における、N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの一連の投与が必要とされることである（毎日３回に分割した投与における、“しかし好ましくは一回で取り込まれる”７５０ｍｇ）である。推奨される有効な一連の投与は、数回によって動物において既知のＬＤ５０を超える、日毎に１〜４回、１０００ｍｇである。安全性の指標は提供されておらず、何も記載されていない。N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンの製品に最も近い類似態は、ヒトにおける疾病分類額および試験によると、MUK 4.1.234-96（Moscow, 2000）からの組成物であるカルフェドン“薬局方”であり、当該組成物の欠点は上記されている、ソビエト連邦（ＳＵ）特許第７９７２１９号、Ａ６１ Ｋ２１／４０から得た組成物である。
８）精神向性活性およびその調整方法を示している、ロシア特許第２２４０７８３Ｃ１号（優先日２００３年７月１７日)からの組成物の重大な不利点は、組成物が、完全な意味においては外来の（２−ピロリドン）である、それぞれの純度に伴って、０．５％の性質未決定物（無関係物）を含んでいるという事実である。
９）ロシア特許第２３２７４５８Ｃ１号（優先日２００３年２月１９日)からの組成物の重大な不利点は、保存中、権利化された組成物中において化合物が不安定であるということ（安定性の測定の表を参照のこと）；有効性に対して予測できない不純物の含有量の増大；新規な特性が示していないということである。使用は、投与の方法によって極端に限定されており、エチルアルコールの存在のために小児科の実施に対して適用できない。製品の毒性は増大している。
１０）精神向性活性を有している、ロシア特許第２４１４８９８Ｃ１号（優先日２００９年９月１８日)からの組成物の重大な不利点は、保存中、権利化された組成物中において化合物が不安定であるということである。組成物の保存中の活性化したラセミ体の低下した量において、精神刺激性の活性は物質の溶液と比較して増大しており、それによって、結合部位に対し競合する、刺激活性を有する未同定の不純物の量が増大するということである。主要な活性組成物と不純物との相乗作用を排除するための理由はない。
１２）精神向性活性を有している、微細微生物を有する、国際公開第２００９／０４８３５２Ａ１号（優先日２００７年１０月１２日)からの薬学的な組成物の重大な不利点は、安定な懸濁液を形成する、物質特性をゆがめるラセミ体の分子によるＨ２Ｏ分子の粘着作用である。水分子は、むしろ、それぞれの分子のエナンチオマーに堅固に結びつき、
アセトアミド基によってそれらを固定する；薬学的な活性は、急激に落ち、産業的な適用は実用的ではない。
１３）N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン（優先日２００７年１０月１８日であるロシア特許第２３９１９７６号（N−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドンのマイクロカプセルに入れた複合成分粒子の形態における薬学的な組成物および付加的な中性の有機物の低分子量の成分およびそのマイクロカプセル化の方法）のマイクロカプセルに入れた複合成分粒子の形態における薬学的な組成物の重大な不利点は、付加的な成分の存在のために、物質の分子量が増大するということである。組成物は不安定であり、生物学的な特性は低下し、産業的な適用は実用的でない。
１４）従来技術から最も広く知られている、元の薬剤であるフェノトロピル（登録商標）[31; 2-7; 9-21; 25; 26; 32-34]。産業的、臨床的な適用を有する下記の発明は、それに直接的な関係を有する：優先日１９９０年８月２８日であるロシア特許第２０５０８５１Ｃ１号“精神向性活性を有する物質”、優先日２００３年４月１０日であるロシア特許第２２３２５７８Ｃ１号および、その外国の類似件（抗鬱活性）である、ロシア特許第２３２９８０４Ｃ１号（優先日２００６年３月２８日である“神経調節活性を有する物質”）およびその外国の類似件（出血性および虚血性脳卒中の治療、国際特許公開第２００７／１１１５２８号）。列挙された発明は、フェノトロピルの製品[31]の不利点を解消していないものであって、
−症状発現の間だけではなく、誘発の可能性のためのそのような出来事の病歴がある場合、精神運動性の激越、妄想および幻覚に関連する、精神障害の正および負の症状の場合における限定された使用；
−高血圧症の重い形態における限定された使用；
−免疫刺激性およびホルモン刺激性の作用が、免疫システムおよび内分泌システムの亢進した状態において先天的な禁忌である；
−食欲不振誘発性先天性は、食欲不振を伴う患者における使用に対して禁忌である；
−基礎的な活性の放散性；
−剥離的な特徴および他の活性の関連した成分が相応の作用を伴う調節活性を示すことができない；
−精神向性の活性が、示されていない、直接的な刺激の性質を有する；
−実際の調節活性（相応の作用）は示されていない；を包含している。
また、フェノトロピルの製品の不利点は、薬物動態学の視点における、緊急の臨床の場合における、治療の指標（動物におけるＬＤ５０＝８００ｍｇ／ｋｇに対する最大の日毎の投与量の割合）に対し、最大の毎日の投与量（７５０ｍｇ）の限定された使用である(V.I. Akhapkina, A.S. Berlyand, 2002; V.I. Akhapkina, S.N. Potrugalov, 2002)。緊急の場合において、数日または数週間もの高い投与量の一定の維持は、しばしば必要とされる。化合物は、正常な状態における体から排泄され、７２時間高い物理的な活性を維持する。この事実は、低下した代謝とともに薬物動態学は相当に変化し得ることが知られているため臨床において、高い投与量の使用を制限する。一方で、急患は増大した投与量を必要とし、他方で、防御および排泄の機能の活性における減速および減退のために、急患はこれを防ぐ；治療の指標はそれゆえ任意の薬剤の安全性を確保するべきである。
老年学に専念した、Y.Y. Firstova [33]の発見によれば、動物の体重（マウス３０〜３５ｇ）によって判定すると、我々は、より高齢の動物における平均余命に対する薬剤であるフェノトロピルの作用の不在、および精神向性の活性は刺激によって特徴づけられている一方で、記憶刺激活性を有していないということについて語ることができる。フェノトロピルは、大脳皮質において、成長および分化因子であるＢＤＮＦの発現に影響せず、動物の低い活性群は、この指標によって負の作用方向を示すことが示された。“調節（論文の表題）”によって、著者は、調節作用（記載および結論）、すなわち、作用のメカニズムの研究された指標を理解する。低いおよび高い作用のある動物において、フェノトロピルは、同様の作用）種々の強度を有するＮＭＤＡ受容体に対する刺激作用）を有する。加齢の過程は、変則的な性質の優勢な形成の蓄積に伴い外側の方向において神経ホルモン障害の出現の引き金となる、体内の地球変動に関連し、機能的な薬剤を用いて解決することは不可能である。
Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリドン、または記載された合成方法による製造において得られる、任意の他の正確な化学名を有するものの、結晶(固体）の状態におけるラセミ体の組成物は、ラセミ化合物である[34]ということが発見された（優先日２００６年１月、２００５年に公開のための出願）。有機化学におけるラセミ体の混合物の概念とラセミ化合物の概念とは、同等ではない。化合物のＸ線解析の研究の結果は、情報源[34]を参照してケンブリッジ構造データベースシステム（ＱＥＬＮＥＢ、２００７）において寄託されている。調製方法の不利点としては：合成が５０〜７０％である間の工業的な原料における化合物の不安定な収率；組成物および不純物の定量的な含有量は確立されていないか、同定されていない；他の未知の特性および性質が同定されていない、薬剤は、精神向性薬として特徴づけられている；が挙げられる。合成によって、および共沸性の水の除去によって、化学的に純粋且つ安定な組成物を得ることは、可能ではない。上記した欠点は、同定も排除もされていない。
製品の明らかな不利点および従来技術のそれらの関連する製品は、それらの特性および性質の不一致は、薬剤の安定した組成物の取得および再生の困難性を示している。本発明における、改良した製品およびその関連した製品はこれらの欠点がない。それらの産業的な製造法は、単純であり、高価な試薬のコストを著しく低減している。
〔本発明の開示〕
（実施例１．化合物および化学的に安定な高純度の薬学的組成物を製造する方法、それらの特性の検出）
所望される工業的な原材料の合成および調製は、アルカリ溶剤における４（Ｒ，Ｓ）−フェニイルピロリジン−２−オン（直鎖のフェニル−誘導前駆体を環化することによって調製された、フェピロン）のラセミ体の混合物からの熱力学的な等モル不均化反応の工業化されたワンポットプロセス、それに続く、触媒（ＤＭＳＯまたはＮａ金属）の使用なしのアセトアミド誘導体の添加によって実施される。原材料における化合物の収率は７５％以上である。
精製、結晶化および安定化は、以下の通りに実施される：冷却後、工業的な化合物は、脱塩（蒸留）水を用いて処理され、沈殿させられ、液体画分は分離され、イソプロパノールからの等温結晶化が行われる。それから、それは、４０〜７０℃において乾燥させられて、無水ベースに基づいて算出された少なくとも９９．０％の所望される構造の化合物の含有量を有している恒量および１３０〜１３３℃の範囲における融点（毛細管法およびデリバトグラフ法を比較して）、９９．０％未満（ただし９８．０％以上）の活性な化合物の含有量をともなう少なくとも１２８℃（この場合、粉末の融解の開始は典型的に１２９℃からである）を実現するが、調合された組成物の製造における、乾燥時の不純物の含有量および質量の損失は、関連する不純物がフェノトロピルより吸湿性であり、かつ不純物のいくつかが高い反動性であるとき、より高い。以上に規定されている境界を超える終点に対する開始点からの融点は、粉末の物質の組成物が大量の不純物を内容物として含んでいること、または組成物が歪められており、かつその結果、特定の化合物ではないことを直接的に示している。ラセミ化合物およびラセミ混合物の融点ダイアグラムは、性格学上の差異をも有している。
比較試験のために、不純物とのクロマトグラフ分離方法によって、９９．８％（１００±０．２）以上の含有量の化合物を調製し、続いて結晶化および結晶状態の安定化がなされた。
生じた組成物は安定である。試験は、自然条件（３０℃を超えない温度の乾燥した暗所）に保存されたときの測定について法的な要求事項にしたがって、促進された経年変化の標準的な方法を用いて実施された。乾燥物質に基づいて、９９．０％以上の活性な化合物を含んでいる組成物は、少なくとも５年にわたって安定であり（乾燥状態における質量の損失は、自然条件における長期保存の間に０．５％のレベルに達しなかった）、９９．０％未満の活性な化合物を含んでいる薬学的組成物は、少なくとも３年にわたって安定である。安定な生成物自体は、保存の間に分解せず、反応しない。
分析的な測定方法を表１に示す。正確な定量化は、高度な滴定法（ＴＭＴ）によって行われた：０．２ｇ（正確に計量された）の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド物質は、ケルダールフラスコに入れられ、２０ｍｌの０．１Ｍの塩化水素酸が加えられた。フラスコは、窒素の決定（国家薬局方 第７巻、第１部、１０１頁）のための装置に取り付けられ、蒸留が開始された。安定状態にした後、４０ｍｌの３０％のナトリウム水素酸は、蒸留フラスコに穏やかに加えられ、フラスコ内の溶液が、蒸気の流動によって活発に撹拌されたことを確かめた。２００ｍｌの蒸留物は、２０ｍｌの４％のホウ素酸溶液および０．１ｍｌの混合指示薬を用いて容器に回収させられた。蒸留された精留物を、０．１Ｍ塩化水素によって滴定して、赤紫色にした。対照実験を実施した。ＴＭＴ法による個々の測定結果についての反復誤差は、標準試料溶液（ＳＳＳ）と比較して〜０．２％である。定誤差の値は、対照実験と比べて、有意に０と差がない。１ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ溶液は、Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（フェノトロピル）の０．０２１８２６ｇまたは２１．８２６ｇ（２１．８３ｍｇ）に対応していると証明されている。
ＴＭＴは、任意のクロマトグラフ法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ（標準誤差は、２０％に達する）が挙げられる）と比べて最も正確な方法（５％以下の標準誤差）である。個々の不純物およびそれらの定量的な含有量は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）またはＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）によって決定された。ＴＭＴおよびＨＰＬＣの結果の比較は、活性な化合物の定量的な含有量、関連する個々の不純物の定量的な含有量およびそれらの比率について客観的な情報をもたらす。
ＮＭＲおよび質量スペクトラム分析によると、微量の個々の不純物は所望される生成物に存在しているが、それらの定量的な含有量は、所望される化合物の特性および特徴に影響を与えないということがわかった。典型的な試料の陽イオンの質量スペクトラムが提示されている（図１）。個々の不純物は同定され、試料の一つにおけるそれらの定量的な含有量は、表１．１に示されている。個々の不純物のリストは合成方法に依存する。ラセミ化合物およびラセミ混合物のＩＲスペクトラムは特徴的な違いを有している。
乾燥物質について９９．０％未満の活性な化合物の含有量および０．２％を超える関連する個々の不純物の含有量を有している組成物の分解分析は、薬物のための書類作成における不純物の含有量の詳述およびそれらの逐一の定量的な特定を必要とする。この場合における不純物の名称は変わらないが、それらの定量的な組成は、調製された複数の組のバッチにおける各項目に関して変わり得る。
合成の方法を変えると、関連する個々の不純物の名称は変わるが、集合におけるそれらの定量的な含有量は、規定の含有量に適合していなければならない。単一の個々の不純物の存在は、通例ではなく例外であり、したがって断定されている単一の不純物という、ＴＬＣによる決定は、誤りであり得る。
ニトロメタンを用いて調製された４−フェニルピロリジン−２−オンの二量体の、所望される原材料の合成方法における使用は、原料組成物および所望される生成物群における、シアン化合物の非存在についての分析を必要とする。一連の未同定の不純物におけるシアン化合物の存在は、微量でさえ、薬理作用物質および医薬品のクール使用の場合における人体への影響に関して予測できない。そのような場合における化合物の精製、結晶化および安定化の方法は、合成自体よりはるかにコストがかかり得る。ニトロメタンを用いて調製された原料生成物は、比較試験を目的とした試料を除いて、フェノトロピル物質の合成に決して使用されていない。物質の求められる純度に達することによって、毒性の物質および毒性の強い物質の非存在における関連する不純物のリストは、以下に示されるような物理化学的性質、官能検査による性質、および生物学的性質について、証明されている通り何らの重要性を有していない。
各乾燥試料の融点の範囲（からおよびまで）は、毛細管法およびデリバトグラフ法によって決定された１℃より常に低かった（０．２〜０．９℃）。指示計の統計的な信頼性は
高い（別々の試料の１２０を超える測定）。
特性に基づいて、化合物は以下の通りに分類され得る。
Figure 2014526551
微生物学的な純度および／または吸熱作用は薬局方の要件を満たしている。薬局方の要件にしたがう有機物質の調製は、特別な方法の利用を必要としない。安定な化合物は、生成物の昇華および分解がそれらの滅菌に求められる温度よりはるかに高い温度において起こるので、より高いレベルの熱処理に容易に対応し得る。同質異像は保存の間に検出されなかった。同質異像は、９９．０％未満の活性な化合物を含んでいる化合物４の試料において、３年を境にしてそれ以降に存在しており、当該同質異像は、ある程度の質量の損失をともなって試料をふるいにかけることおよび乾燥させることによって、容易に除去された。
すべての化合物の結晶性粉末のＸ線構造解析（保存の間における試験が挙げられる）は、ラセミ化合物としての活性な化合物の性質を確認した。当該ラセミ化合物は、重なっていない状態において概略的に図２に示されている。一対のキラル分子コンプレクシオンのラセミ化合物は、単位格子の中心軸の長い対角線に沿って方向づけられた、ねじれた帯状の形状を有している。複数の原子Ｈ−Ｏ（１０）およびＨ−Ｏ（１０’）の間における主な分子間結合は、強度の点について中間と特徴づけられた。
したがって、これらの試験は、これまでにない化学物質が得られたことを示している。当該化学物質は、関連する不純物の遮蔽性の負の影響および化合物の結晶構造のひずみを除きつつ、融解温度の安定なパラメータを有しており、長期保存の間における証明されているすべての物理化学的指標および構造的指標の維持をともなっている。２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジニルアセトアミドおよび２−オキソ−４（Ｓ）−フェニルピロリジニルアセトアミドを５０：５０の比率において、ラセミ化合物に含んでいる、化合物の化学組成物は、安定であり、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの特性を実質的に遮蔽し得るか、または当該特性に悪影響を及ぼし得る不純物を、まったく含んでいない。
フェノトロピル物質の結晶性粉末は、揮発性ではなく、白色、まれに白色からわずかに黄色がかった白色、またはわずかにクリーム色、苦味（不快な感覚を残すことなく、溶解後、幾分か速く口腔において消失する苦味）を有している。関連する生成物において、苦味は持続する。化合物は、水および生理食塩水に可溶性に乏しく、９６．０％アルコールおよびクロロフォルムに適度に溶ける。加熱下において水および生理食塩水に容易に溶けるが、普通の条件（準備なしの調製および研究にとって許容範囲にある２時間以下）の下における冷却および保存の間に溶液は、安定ではなく、５．０％グルコース溶液に適度に溶け、可溶化剤および乳化剤の存在下において良好に溶ける。Ｔｗｅｅｎ８０およびシクロデキストリン、特にＴｗｅｅｎ８０は、水における可溶性を増大させ、シクロデキストリンは濃度による制限を有している。滅菌したシクロデキストリンおよびＴｗｅｅｅｎの存在下における０．００１〜３％溶液のフェノトロピルは、（注射用蒸留水、フェノトロピル、シクロデキストリン（またはＴｗｅｅｅｎ溶液）は、３０分にわたって十分に撹拌され、濾過され、無色のガラスのアンプルに分配され、アンプルは１２０℃において１５分にわたって密閉および滅菌された）。滅菌した溶液は少なくとも１２か月にわたって保存に関して安定である。最終的な保存期間は特定されておらず、試料は保存されている）。
化合物の親油特性は、化合物の親水特性よりはるかに大きい程度に発現され、当該親油特性は、種々の調合された組成物のための調整を計画するときに考慮されなければならない。治療に必要な濃度内の組成物は、賦形剤の存在下において、これらの目的のための酸およびアルコールの使用と異なり、活性な化合物における量的な変化を保存の間にまったく受けないということが証明されている。溶液の安定性は十分である。他の剤形の調製は、技術的に容易であり、賦形剤および担体の複雑な調合の利用を必要としない。
得られた試験の結果は、安定な（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドが、医薬物自体、および医薬物の化学物質の両方、本発明において、純粋な形態おいて初めて得られていることを明らかに示している。得られた試験の結果は、物理化学的性質および官能検査的性質について純粋な化合物自体と完全に一致するか、またはそれらが歪んでいないだけでなく、重要な物理化学的および官能検査的な特性および性質をまったく遮蔽しないほどに純粋な化合物と非常に近い。化合物および関連する不純物の調製、分析および特定の処理は、容易であり、信頼性がある。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドに基づいているか、または（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドを含んでいる、内服用および外用のための種々の剤形における薬学的組成物および準医薬品組成物を製造するための方法は、ふるいにかけた後、粉末化した物質が、（化合物２および４とみなされる場合に）、さらに乾燥されて、少なくとも化合物１と一致する恒量に達するという点において異なる。無水の活性な化合物に基づく、医薬物の粉末の質量の必要な量は、２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの、それにおける実際のパーセンテージ含有量に基づいて計算された。それから、段階的工程は、使用について認可されている適切な公知の賦形剤および担体を用いた工業的規則および薬学技術にしたがって、許容可能な剤形の製造を開始する。
物質は、溶解度、親油特性の顕著さ、相補性の傾向、立体配置ための分子の能力によって特徴づけられる。水および生理食塩水における十分な溶解度を、加熱しながら実現することは、高い温度を必要としない。我々の経験に基づけば温度は、一般的に粉末の質量に基づいてわずかに追加の１．０１％を要するに過ぎない。この生成物についての生産損失は最小である。任意の固形物、柔軟な剤形およびパッチ、ならびに板状物の製造において、それらは、０．２％（主な損失は包装容器から物質を取り出している間に起こる）を超えず、液体およびエアゾールの剤形の製造の間において１．０％以下である。
以下の組成物は、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドに基づき、または用いて調製され得る：
１００％の質量、質量−体積、体積について、成分の以下の比率によって特徴づけられた、内服用のための薬学的組成物および準医薬品組成物：
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．０１〜７５
他の成分、個々または合計 ９９．９９〜２５。
１００％の質量、質量−体積、体積について、成分の以下の比率によって特徴づけられた、局所使用のための薬学的組成物および準医薬品組成物：
（（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．００１〜９０
他の成分、個々または合計 １０〜９９．９９９。
“他の成分”は、賦形剤および担体の両方（すなわち認可されている特定の目的の添加剤）ならびに認可されている生物学的に活性な追加の成分を包含し得る。その安定性の特性にしたがって、薬学的な化合物１は、産業上だけでなく、調剤の状況において、組成物の製造に適している。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの、異なる環境において初めて実施されたＸ線試験、電子構造的試験、電子回折試験は、環境および環境変化（温度、ｐＨ、密度、電解質の組成、導電性、電磁場など）に依存して、化合物の鏡像異性体分子が異なる立体配置および配座異性体の両方を形成する能力を有していることを、示している。異なる立体配置および配座異性体は、立体配座分子（４、６および８つが見られ、それを超える数があり得ることは除外されない）のエンベロープ（大きさ）およびエンベロープに充填されている種々の（カセット）コンプレクソンにおいて分類される。化合物の鏡像異性体分子の中心原子（構造式の環の４位における非対称の炭素原子）の２つの異形および官能基の６員環（Ｐｈ）の２つの異形における、ガス媒体（ガス電子回折分析）における回転のいくつかの異形の例は、図３に表されている。
潜在的な回転官能基の異形の予想数およびキラル分子の立体特異的な挙動は、環境の変化に依存して、明確または決定的に予測され得ない。これは、より詳細な試験を必要とし、それらは、条件に依存して種々の器官および組織における分子の挙動を詳細に説明し得るが、本質的に何も変更させない。化合物についてのこの重要な発見は、鏡像異性的に純粋な物質の元の光学活性の観点からでさえ、特定の環境と関連して互い同士への移行の可能性をそれらについて除外する理由がないので、その性質および特性について判断可能であることを示している。
ラセミ化合物の分子は、気体媒体または液体媒体から結晶状態への遷移において、十分に高度な相補性を示す。他の物質の分子に対する化合物の飽和、および不均衡は、コンプレクソンのゆがみを生じさせ得る。化合物に存在する他の物質は、化合物における分子と競合し得、当該分子をゆがめ得ると同時に、体内の結合部位に対して競合し得る。分子の相補性に対する傾向は、光学的に純粋な異性体化合物の非常に速やかに開始するラセミ化の傾向の理由である。これらの性質を、光学的に純粋な異性体の調製において考慮しなければならない。
化合物および組成物の薬理試験、知見の統計分析は、研究室および臨床の生理学的なプラセボ対照手順、“新たな薬理物質の実験的な（前臨床の）試験のための指針（Moscow, "Remedium" 2000）”、相応の作用としての調節性活性の同定および評価のための義務付けられた基準にしたがって、標準的な周知のモデルおよび方法に基づいて実施された。
以下に示されている実施例における薬理試験の上述のモデルおよび方法において、特に断りがない限り、それらは当業者にとって周知と理解される。試験の例における化合物の特定の番号の省略は、フェノトロピル（登録商標）（商標）について化合物１を指す。群における生物学的な対象の数は、特に断りがない限り、少なくとも１０であった。プラセボ、従来の溶媒（蒸留水および生理食塩水）、ならびに他の担体および賦形剤を有している組成物をコントロール群に使用した。動物の体重、性別、年齢は、特に断りがない限り、体重に基づいて標準的な性的成熟の、非近交系の白いオスのラットまたはマウスと一致する。動物集団における亜集団（高い効果−ＨＥＦおよび低い効果−ＬＥＦ）を選択するとき、比率はそれぞれ、±１０．０％以下の許容可能な試験誤差をともなって２：１であった。剤形の調製を、試験化合物およびその薬学的組成物の確認された物理的−化学的性質に基づいて実施した。
（実施例２）
表２．２．１および２．２は、少なくとも非近交系の白い雄マウス（体重１８〜２４グラム）と、両方の性別の生後３０〜３５日の非近交系の白いラットとに活性物質を含有する化合物を単回投与した場合の、当該化合物の急性毒性試験の結果を示している。中毒量の計算は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法およびＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ法を用いて行われた。観察は、単回投与の１４日後に、２４時間以上にわたり行われた。
化合物を大人のマウスに腹膜内投与（表２）した時のＬＤ５０は、化合物２および１ではそれぞれ、１００１（９５９．１−１０４２．９）ｍｇ／ｋｇおよび１０４２（９８２．９−１１０２．０）ｍｇ／ｋｇであり、化合物３では１０５０（９８４．６−１１１５．３）ｍｇ／ｋｇであり、化合物４では９０４（８５７．３−９５０．４ｍｇ／ｋｇ）であった。ラットに対する化合物１の腹腔内注射（表２．１）におけるＬＤ５０は、１０２９．５ｍｇ／ｋｇ（９４０−１１１９．０）であった。化合物を胃内投与した後の、子供のラットのＬＤ５０は発見されなかった。胃の容量が小さいため、子供のラットに１０００ｍｇ／ｋｇより多量の胃内投与を行うことは、技術的に不可能である（表２．２）。
上記結果は、処理に関わる不純物の弊害および遮蔽効果を除いて、上記化合物の中毒量が、従来から知られている全てのものより十分に高いことを示している。関連不純物の影響を除いた上記化合物の鏡像異性体分子自体の毒性は低い。生じた化合物が大人の動物および生後３０〜３５日のラットにおける試験に基づいて一日当たりの高投与量の安全性を少なくとも２５％増加させることから、治療指数の問題に取り組むことができる。この観点から化合物３に最も近いものは化合物１である。”最少量”のカテゴリによる活性物質（この場合では活性物質の混合物）の含有量、および”最大量の”関連不純物の含有量で薬剤物質と証明するように、１０００ｍｇ／ｋｇより多い場合の基準指標ＬＤ５０を証明することは適切ではない。
化合物２および４が技術的に簡単に（ふるい分けおよび乾燥で）化合物１の状態をもたらすことを考慮すると、化合物２および４は適切な手順の含有物を用いた投薬フォームの製造に合っており、活性を持つ化合物および関連不純物の定量的な含有量により所望の特性がもたらされる。化合物２および４の安定性は、簡単な手順を用いてそれらの化合物から化合物１を生産するのと同様、それらの化合物の輸送、貯蔵のためにも十分である。安定な化合物は、最少量から最大量まで、破壊的な変化、ならびに特定期間下および貯蔵状態での不均化をもたらさない。個々の不純物は、基部の結合部位を巡り競合し得る。それらは血液脳関門を簡単に通過する。個々の不純物の割合、有機溶媒の残留量、結晶化および安定化の様式は重要な役割を担う。化合物１はその特性および特徴から化合物３に最も近く、得られた技術的結果の産業上の功績は難解ではないため、さらなる生物学的な試験は主として化合物１および３に対して行われた。
（実施例３）
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、ラットの運動活動における効果と同程度の精神調節作用を持つ。この効果は、運動活動試験（表３）によって、遺伝的にＨＥＦ（高効果）およびＬＥＦ（低効果）である、生後３０〜３５日（９０〜１１０ｇ）の非近交系白ラットの両方の性別における初期状態に比例して現れる。それは、（５および１０ｍｇ／ｋｇで胃内に）試験された単回投与量において、向精神性の効果が、正反対の方向を示していること、および、単回投与後のそれの種々の強度とを示している。ＨＥＦグループでは、フェノトロピルを処方したとき、運動活動がコントロール（蒸留水）と比べ、線量依存性の基準値の総計で１２％および４．２３％減少した。一方、ＬＥＦグループでは、５または１０ｍｇ／ｋｇそれぞれ投与した場合、上記指標はコントロールと比べそれぞれ７２％および６７％増加した。
フェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）を処方したときの帰巣探索行動を調査するため、クロスタイプ迷路モデル（Salimov et al.,1995）を用いて、１ＣＲ系統の雄マウス（１８〜２２ｇ）が試験された。すなわち、化合物４（１００ｍｇ／ｋｇ）に対する状況条件が知られていない化合物１、ピラセタム（２００ｍｇ／ｋｇ）およびコントロールグループ（蒸留水）が腹腔内に慢性的に（５日間）１日に１回投与された。動物は、薬剤投与の前および最後の投与の１日後に試験された。加えてＫｔ（トリガ伝送係数、すなわち指標個別の分子の内部依存性の割合、または他の個別の指標のドミネータの総計、または算術的ならびに積分的な観点におけるコントロールとの比較の総計）が計算された。ＬＥＦグループのＫｔ（表３．１）は、ＶＥＦグループのそれよりも、およそ２倍高く、基準コントロールの集団よりも５０％高かった。種々の試験効果のためのＫｔの基準は、算術的にまたは積分的に計算された場合の個々の数字を持つ。
それがトリガ伝送であること、フェノトロピル分子自身の形態の可逆性および反対性（contraversivity）、と結論づけることができ、仕切りの探索の回数および両グループにおける監視の回数の割合に応じた定型の行動で明示される神経症様の影響の発達を防ぐ。化合物１の精神調節作用は、化合物４のそれと同程度であり、より明確になっている。化合物１の効果の、組織での使用は実際には、ＨＥＦグループＬＥＦのトリガ伝送の指標を均一化し、ＬＥＦ動物およびＨＥＦ動物の両方において、それらを目的により多くの形成機能的な状態に変換する。おそらく、ＨＥＦにおける、より”硬直した”機能の合併および構造的な関係性は、組織形成において排他的な陽性の特徴ではなく、ＬＥＦ動物における単なる高不安定性に類似するものである。
上記化合物の内分泌調整作用は、Ａｕｇｕｓｔ系統（遺伝的に負のストレス（Ｎｓ）に対し低抵抗）およびＷｉｓｔｅｒ系統（遺伝的にＮｓに対し高抵抗）の雄マウス（２１０〜３１０ｇ）の腹腔内に０．５〜７５０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で腹腔内投与されたフェノトロピル化合物１を含む薬物の、生物学的感受性投与量の測定の中から発見された。ラットの血漿コルチゾールレベルに十分な効果を発揮する投与量が測定され、それらのための方法が導かれた。コントロール動物は、蒸留水を与えられた。薬物の投与から６０分後（各グループ内の５匹のラット）および３時間（各グループ内の５匹のラット）後に、断頭した後、血漿コルチゾールの生化学的試験のための血液のサンプリングが行われた。血漿の試験はクロマトグラフィー法（Schwarz, A., Roberts, W.L., Pasguali, M. フォトダイオードアレイおよび蛍光発光検出を用いたＨＰＬＣによる血漿アミノ酸の分析／／Clinica Chimica Acta-2004.-V.312.-P.253-262）を用いて行われた。グループ間で平均化された試験結果は、表３．２に示された。
投与量１．０ｍｇ／ｋｇでの化合物の生物学的活性は確実に現れた。コルチゾールが身体に与える既知の働きを考慮した、（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドのＴｓｆ活性は、コルチゾールにおける効果と同程度に判断することで明らかになり、その値はＡｕｇｕｓｔ系統グループにおいて＋１４．１％であり、投与から１時間後のＷｉｓｔｅｒにおいて＋２．０％であった。３時間後、内分泌調整作用に正反対の影響が現れた。Ａｕｇｕｓｔ系統グループのそれが＋６．８％であったのに対し、Ｗｉｓｔｅｒグループにおけるそれは（−７．６％）であった。単回投与の後、Ａｕｇｕｓｔ系統グループで調節要素はさらに示された。コントロールにおいてそれは１．１３であるのに対し、化合物で処理した場合は厳密には１．０（コントロールと比べ−１１．５％）であり、機能的状態は通常に戻ったが認められ、Ｗｉｓｔｅｒラットの値を超える。化合物で処理されたとき、Ｗｉｓｔｅｒのコントロールにおいてそれは０．９および０．８８であった。調節要素（Ｋｍ）は平均値の関係性およびこれらの指標の内部依存性における上記物質の影響を決定し、分子の二乗和平方根の違いの総計および偽薬の処方の前後のコントロールグループにおける値の違いを示し、命名され区別された、処方前後の試験グループの違いを示す指標分子である。抑制作用が高くなるにつれ、より多くのＫｍは標準値に近づき、１に向かうまたは１（１．０）と等しくなる。
上記化合物は、調査された全モデルで試験された全投与量と同程度の効果の調整作用（調節性活性）を持つ。これは、特定の調節作用が主となる化合物の１つであり、投与が初期状態においての投与ほど依存していないことを指す。これは、フェニルトロピルの新たな側面を完全に明らかにし、これが新の調節因子であることを示す。精神調節および内分泌調整作用はトレーニングストレス要因活性と合わさる。と同程度に、有機物の初期状態に依存する。ゆえに我々は、負のストレス状況下で、フェニルトロピルの強壮作用は単なる興奮剤および単なる抑制剤とは区別すべき特徴を持つと仮定することができる。そして、上記特徴は、革新的な薬剤の使用における適応的調節の新たな機会を広げる。
（実施例４）
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの特有の精神安定作用は、自然の精神の不調に依存せずに確認される。非近交系白ラット（１８〜２４ｇ）において、オランザピン（ジプレキサ）の腹腔内注射と比較して試験が行われた。
脳の中脳辺縁系システムにおけるドーパミン作動性伝達をブロックする物質の能力を確認することができるモデルである、ドーパミンシステムの過活性に関わる総合失調症の陽性症状のモデルにおいて、フェノトロピル（１００、２００、３００ｍｇ／ｋｇ）はアポモルフィン（２ｍｇ／ｋｇ皮下）誘導性の垂直化の強度スコア（表４）をそれぞれ４５％、２．０倍、および２．６倍減少させる。アポモルフィン誘導性の垂直化のテストにおいて、オランザピンは活性の点でフェノトロピルに明らかに劣る。フェノトロピルでの処理は、垂直化強度を１ｍｇ／ｋｇでは２６％だけ、１０ｍｇ／ｋｇでは６６．５％減少させる。
システムの過活性（腹腔内の３００ｍｇ／ｋｇの５−オキシトリプトファンにより誘発される）に関わる総合失調症の陰性症状のモデル（表４．１）において、１ｍｇ／ｋｇのオランザピンは、５−オキシトリプトファンが誘発する揺れを完全に無くす。フェノトロピルは、試験された全ての単回投与量において、運動過剰症（頭の揺れ）を減少させた。すなわち、フェノトロピルは単回投与量１００ｍｇ／ｋｇでは８８％、単回投与量２００ｍｇ／ｋｇでは８７％、そして単回投与量３００ｍｇ／ｋｇでは８９％、運動過剰症（頭の揺れ）を減少させた。このテストでは、試験されたフェノトロピルの単回投与量による有意な差は見られなかった。このテストにおいては、精神安定作用を排除する理由が無いため、セロトニン作動システムに対するフェノトロピルの効果については、低い単回投与量でのさらに詳細なテストおよび試験が要求される。低い単回投与量での予防的または先行的な（防御的な）使用は、ドーパミン作動性の病状にもまた適し得る。
アレコリン（２５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ)による鬱症状の後の、Ｍ−コリン作動性伝達（精神病の病因についての関連として考えられており、精神安定薬を処方している間の反作用の可能性を明らかにできる）の回復に対する影響に起因して、１ｍｇ／ｋｇの単回投与量のオランザピンは震えの継続時間を５７％有意に減少させる（表４．２参照）。２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、震えの継続時間をそれぞれ６３％および５０％有意に減少させる。
ハロペリドール誘導性強硬症のモデルにおけるフェノトロピルの抗パーキンソン症候群作用は、表４．３に示される。強硬症の継続時間は、薬物の投与後６０、１２０、および１８０分後に秒単位で計測された。フェノトロピルは、０．５ｍｇ／ｋｇのハロペリドールの投与の１５分後に、５０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与された。ハロペリドールは時間経過とともに進行する強硬症を引き起こす。５０および１００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、投与６０分後のコントロールに比べ、強硬症の発達を完全に防ぎ、そして１００ｍｇ／ｋｇの投与量では強硬症は観察されなかった。５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、１８０分後の強硬症の継続時間はコントロール（６３．４秒）と比較してわずか４．８秒であった。投与６０分後の３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量では、コントロールグループと比べ、ハロペリドールが起こす強硬症の深刻性が増加したが、上記深刻性は２．６倍減少し、１８０分後には、コントロールと比較した強硬症の深刻性は、３倍減少した。フェノトロピルはハロペリドールが誘導する強硬症を著しく妨げ、抗パーキンソン症候群作用を示す。
（実施例５）
マウス（１６〜２４ｇ）でのオープンフィールド試験にて、オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）と比較した場合の運動活動および探索行動に対するフェノトロピルの効果の試験（１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇ）が表５〜５．４に示される。オランザピンは高容量では鎮静作用を持つ。そのため、フェノトロピルと比べ、オランザピンは１回の服薬でわずか１ｍｇ／ｋｇしか使用されない。オランザピンおよびコントロールとしての蒸留水のグループは、試験に４０分先行して腹腔内注射された。オランザピンは水平の運動活動を有意に減少させ（表５）、走行距離全体も３６％減少させた。フェノトロピルは試験期間の水平の運動活動を、１００ｍｇ／ｋｇの単回投与では１１２．２％、２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では１５１．８％、および３００ｍｇ／ｋｇの単回投与では９９．５％増加させた。これは、オランザピンと異なり薬物の能力が可逆であることを示す。
垂直の運動活動（表５．１）の観点から、オランザピンは後追いの数を４７％有意に減少させた。１００ｍｇ／ｋｇの単回投与でのフェノトロピルは、垂直の運動活動の総量を２３７．５％増加させる。２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では、１分目において垂直の運動活動がわずかに阻害される一方、２分目ではそれはコントロールグループのレベルへ戻り、３分目ではコントロールの値を２倍超える。３分間全体では、試験指標は１分目の影響によりコントロールに比べわずかに低下する（−６．３％）。３００ｍｇ／ｋｇでのフェノトロピルの影響は、１分目での後追いの数の有意な減少（−７５％）を示した。しかしながら、その後後追いの数は増加し、３分間の後追いの数の総計はコンロトールのグループに比べ＋５６％であり、フェノトロピルの可逆能力および時間経過をまた示した。
コントロールと比較した開放部分の探索における薬物の効果の観点から（表５.２）、フェノトロピルは、２００ｍｇ／ｋｇの単回投与では探索行動指数の総計の割合が３２％減少したのに対し、１００ｍ／ｋｇの単回投与では探索行動指数の総計を５０％増加させ、３００ｍｇ／ｋｇの単回投与では探索穴の総指数を２７％増加させた。オランザピンはコントロールと比べても探索の数に何ら影響していなかった。体をなめる行為の回数（表５．３）についてオランザピンは負の影響を持ち、１分および２分までの間で体をなめる行為の回数を１５０％増加させ、統計で２００％増加させた。１００ｍｇ／ｋｇの単回投与でのフェノトロピルは、コントロールのグループと比べ、上記総計の指数を２５％減少させた。２００ｍｇ／ｋｇのフェノトロピルを用いたら、上記体をなめる行為は観察されなかった。３００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、体をなめる行為は１分だけ観察された。
すでに１ｍｇ／ｋｇで投与されたオランザピン（表５．４）は、総計において、動物が開放部分の中央を訪れる回数を３９％有意に減少させた。１００、２００、および３００ｍｇ／ｋｇの単回投与量のフェノトロピルは、コントロールと比べ、上記中央を訪れる回数を有意に（それぞれ１１１、１５５、および１３３％）増加させた。これは、上記薬物の試験された全ての単回投与量において鎮静作用化合物が存在しない場合の抗不安作用の存在を示す。
種々の症状に対する、フェノトロピルの公表された精神安定作用は、上記化合物で、鎮静作用を除いて抗パーキンソン症候群作用を明示して試験された全ての単回投与量における帰巣探索行動の増加に伴い、精神刺激薬および抗不安作用の成分と結合される。これにより明確な、刺激薬および抑制薬からと同様、定型性および非定型性両方の抗精神薬から上記化合物が有意に識別される。上記化合物の精神調節作用および神経調節作用は、副次効果をおよび有害効果を防ぐ。
（実施例６）
ウサギ（ｎ＝６）での経脳梁刺激による誘発電位（ＴＳＩＰ：transcallosal stimulation induced potential）の成分（一次陽性−Ｐ１，一次陰性−Ｎ１，二次陽性−Ｐ２，およびＰ１＋Ｎ１の合計）に基づき、フェノトロピル単独薬用量（化合物 １，２，３，４）の効果を検討するため、標準的な方法［２２，２８］にしたがい、フェノトロピル（２５〜３００ｍｇ／ｋｇ）、ピラセタム（３００〜５００ｍｇ／ｋｇ）、および、ピリチノール（５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ）に対する形式上の有意差、および、後者２つの含有量を初めて算出する（表６）。観察期間（３：００）中、フェノトロピルの効果は、周期的であった。フェノトロピル（化合物１，３）の使用後、最初の３０〜４０分以内は、各成分の値が投与量に依存して、相対的に平均３５〜１５％増加した。その後、各成分のレベルは、基準のバックグラウンド値と比較して、１５〜１０％以下であった。これらの結果は、双極性非対称、統合結合としての、フェノトロピルに関連して説明することができる。化合物２の効果は、明らかに化合物１，３の効果よりも弱いが、効果の本質は同等である。化合物１，３は、差異がない。化合物４の効果は、生理食塩水で処理したコントロールに対し有意差はなく、初期は上述のバックグラウンドの１５〜１０％の範囲であり、バックグラウンドの基準の位置にもどっていた。
試験された投与量において、ピラセタムと比較したフェノトロピルの作用は、明白に精神活性成分によって限定されているが、その精神調節活性は、認識障害およびその他の脳障害の保護、矯正および処置の点において最も有望である。ＴＳＩＰは、認知過程も、大脳半球の相互作用も特徴づける。フェノトロピルは、ピラセタムおよびその他の精神刺激薬とは異なり、脳の非対称性の性質を一様にせず、かつ、抹消もしない一方、大脳半球の非対称性の有意性を含めて、このような関係を向上し、共役的に強固にする。上述の実施例および本発明によって得られた検討の結果、様々な精神疾患および神経疾患の治療および予防における独自の標的物質と比較してフェノトロピルの調節効果の利点を確認するだけでなく、そのような利点について論じるには、あらゆる理由がある。フェノトロピルは、ピラセタムとは異なり、従来型の精神刺激作用の精神刺激薬ではなく、作用のまたはその性質を横ばいおよびより垂直な電気ポテンシャルを伴って、主に単独に触媒作用のみを発揮するＮ０６Ｂグループに包含することができる。
脳血流におけるフェノトロピルの効果の検討では、全身血圧（ＢＰ）および血液循環の神経調節を、全身麻酔下（ウレタン＋クロラロース）で麻酔された６匹の猫を用いて行った。フェノトロピルを、５０ｍｇ／ｋｇの量で蒸留水とともに静脈内投与した。薬物投与前の各動物のベースライン状態をコントロールとして扱った。電磁メータにより、総頚動脈（ＣＣＡ：common carotid artery）での脳血流を記録した。脳循環の神経調節を、血管運動昇圧反射（ＶＲＰ：vasomotor pressor reflex）によって、判定した。実験結果が示すように（表６．１）、このラセミ体の化合物は、麻酔された動物の脳血流を緩やかに増加させた。脳血管効果は、血管運動反射の抑圧の症状を有する血管性低血圧を伴う。ＳＢＰの二相性作用は、正常緊張状態を安定化する異常所見のない状態でのＴＳＩＰの効果の傾向と一致する。白色非近交系の成熟両性ラットへのフェノトロピル（２５〜３００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与および胃内投与では、５０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量での投与後１時間、降圧作用（頸動脈に接続されたカニューレを介した方法の血液による）を示し、平均１３％±２．８５であった。一方、用量の増加に伴い、この効果は消失する。フェノトロピルは、真の意味で、降圧薬または高血圧薬ではないが、その調節作用は、血管運動反射への調節効果を介する正常緊張状態への傾向として現れる。この効果は、臨床において特別な検討を必要とする。この検討結果は、フェノトロピルの効果が、中枢性の性質を有するだけでなく、局所効果（すなわち、その存在部位）からの相互作用も有することを示唆する。このような薬物効果は、不安定状態にも、ベジト血管ジストニア（vegetovascular dystonia）にも、特に有用であり得る。
A.N. Makarenko et al (1990)の方法による出血性脳卒中（脳内外傷後血腫）として、局部脳出血状態の脳卒中条件、および、虚血性脳卒中として、中大脳動脈の遠心咬合を伴う脳虚血状態（Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction // Stroke. - 1989, V. 17, No 4, p.738 -743）の脳卒中条件を、雄ラット（２７０〜３２０ｇ）にシミュレートした。外科処置後直ちに、１００ｍｇ／ｋｇのフェノトロピルを脳出血状態で腹腔内注射し、外科処置の１時間前および２時間後（１００，２００，３００ｍｇ／ｋｇの用量で）フェノトロピルを虚血性脳卒中状態で腹腔内注射した。コントロール動物は、蒸留水で適切に処理した。
フェノトロピルは、ラットの脳出血および虚血性脳卒中のいずれにおいても、顕著な脳保護作用および治癒作用を発揮した（表６．２，６．３）。脳卒中の転記に影響を及ぼし、１００％のケースにおいて致死（１４日間経過観察）を回避したので、治療法および予防処置を提供し、脳卒中動物および擬似的に手術された動物のコントロール群と比較して、動物における症候群の神経性の欠損回復プロセスを促進する。外傷後の脳内血腫および大脳中央動脈の閉塞は、脳の巣状壊死の病変を導く。すべての場合における損傷および神経代謝活性の間の投与における神経向性の活性の間に、脳損傷に先立って投与された場合、神経保護活性および脳保護活性を示すことにより、壊死の進行および実験における複雑性を避けながら、脳全体は形成性および神経系の機能性を回復および維持しながら脳の病変における分解の進行を防いでいる。この点は、初期状態に応じた化合物の効果の多価の選択性を再度強調する。したがって、フェノトロピルは、上記および下記に示されている他の研究例において同定されたその同等の作用に基づいて脳血管にも、他の脳病態および脳障害にも有用である。
（実施例７）
フェノトロピルは、顕著な記憶向性活性および向知性活性を有する。雄ラット（１８０〜２５０ｇ）への最大電気ショック（ＭＥＳ：maximal electroshock）およびスコポラミンによって誘発された、受動回避条件反射（ＣＲＰＡ：passive avoidance conditional reflex）の逆向性健忘における抗健忘活性の検討結果（Lafayette Instrument Co, USAにより製造された装置を用いた古典的な技術）を表７に示す。化合物の向知性活性は、単回投与後の健忘を顕著に解消する低用量および高用量テスト（２５〜１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれにおいても現れている。
オープンフィールドテストおよびクロスメイズテストを用いた検討を考慮すれば、調節薬の向知性活性成分は、より顕著であるだけでなく、障害の型による症状または不慣れな状況の条件がより広範である。フェノトロピル（１００，２００，３００ｍｇ／ｋｇ）の顕著な向知性活性は、３０〜３５日齢の両性子ラットにおける、スコポラミン誘発ＣＲＰＡ健忘後も現れた（表７．１）。
未成熟動物での検討では、ＣＲＰＡを生成するために、確証されているように、再訓練（４８時間後）とともに高等教育刺激（０．６ｍＡ，８パルス，成熟ラットの場合０．４５ｍＡで５パルス）を適用する必要があることを考慮しなければならない。健忘の進展には、子ラットへの高用量のスコポラミン（１．３ｍｇ／ｋｇ）投与も必要とされる。記憶向性活性を評価するために「訓練が不十分な」子ラットを選択した場合、未成熟動物（潜伏期間（ΔLP = LP2 - LP1）のデルタ指標の陽性値に達しない）が、グループに含まれていた。表７．２に示すように、フェノトロピルを胃内投与した場合、顕著な記憶向性活性が、最初は陰性（ΔLP = - 6.8）の訓練体質を備えた子ラットに現れた。投与量の増加に伴い増加するΔLP指数により測定されたフェノトロピルの記憶向性効果は、生理食塩水で処理したコントロールに対して、５０ｍｇ／ｋｇで＋１３３％、１００ｍｇ／ｋｇで＋５０４％、３００ｍｇ／ｋｇで＋６９６％であった。フェノトロピルは、精神調節（Ψ-調節）活性も、記憶向性効果が特定のタンパク質発現と、記憶、注意、および学習に関与する遺伝子の発現とに関連することによって得られるΨオペランド活性も有する。
成熟雄ラットへのフェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）の単回予防的投与後（表７．３）、および、スコポラミン−誘発による学習能力喪失中の単回投与後、上記化合物は、長期記憶、注意、および学習の指標に高い防御および治療効果を示す。つまり、障害の予防薬として、それらの指標を共役的に強固にするとともに、障害中に用いる時に治療用途を持つことを示す。これらの知見は、極めて重要である。臨床において、薬物は、すでに障害の最中にあるときに頻繁に処方される必要がある。
ドーパミン（線条体におけるＤ１，Ｄ２，Ｄ３）受容体、セロトニン（５−ＨＴ２−前頭皮質）受容体、グルタミン酸（海馬におけるＮＭＤＡ）受容体、ＧＡＢＡＡベンゾジアゼピン（ＢＤＺ−大脳皮質）受容体、および、アセチルコリン（ｎＡＣｈ−ｄａ大脳皮質）受容体に結合する受容体の観点から、フェノトロピル（１００ｍｇ／ｋｇ）の単回投与および亜慢性投与（７日間）による効果の予防作用および治療作用のメカニズムの検討を、種々のラット脳構造成分から単離された膜画分上で実施した。この方法は公知であり、[20, 26, 33]に記載されている。標準状態および抗コリン性のスコポラミンがＣＲＰＡ健忘を誘発する間の基礎検討は、比較グループとしての役割を果たす（表７．４，７．５）。
フェノトロピル処置後の様々な受容体の密度（Ｂｍａｘ）の変化は、細胞内のメカニズム上で、向イオン性および向代謝性の作用の両方に関係している。フェノトロピルは、条件による相応性の発現に沿って、すべての調査したパラメータの代謝の過程を活性化する。病理学なしの条件において（表７．５）、Ｄ１受容体の密度は２０％、５−ＨＴ２の密度は１８％、減少したが、Ｄ２、Ｄ３、ＮＭＤＡ、ｎＡＣｈおよびＧＡＢＡＡ−ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）受容体は、コントロール群と比較して、それぞれ、２４、３０、６７、５８および２９％増加した。コントロール群におけるＣＲＰＡの発達（表７．４）は、訓練なしのコントロールと比較される種類であるＤ１受容体の２．７倍、Ｄ２受容体の２．６倍、Ｄ２受容体の２．７倍、５−ＨＴ２の４倍、ＮＭＤＡの１．４倍減少し、ｎＡＣｈ受容体の２．５倍増大した。連続するＣＲＰＡ後の健忘症剤であるスコポラミンを用いた処理は、ＣＲＰＡを用いたコントロール群と比較して、Ｄ１およびＢＤＺ−ＧＡＢＡＡの亜種の密度はそれぞれ２０および１７％著しく低減し、Ｄ３の密度の６２％、５−ＨＴ２の１８％、ＮＭＤＡの９３％、Ｄ３の９５％増大した。
スコポラミン誘導性のＣＲＰＡ健忘症後のフェノトロピルを用いた処置は（表７．４参照）、ＮＭＤＡ（１２％）およびｎＡＣｈ（４６％）受容体の減少を伴って、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５−ＨＴ２、ＧＡＢＡＡベンゾジアゼピン受容体の密度の、それぞれ、１６、２９、２４、１１および２５％の増大をもたらした。
これらの結果は、生体の初期の条件に依存する作用の十分に顕著な可逆性とともに、向代謝性のメカニズム（細胞の機能的な状態における生物化学的な反応および変化のカスケードを誘起する細胞内のメッセンジャーシステムと関連する）と、向イオン性のメカニズム（膜チャネルを開閉する）との両方によってフェノトロピルのラセミ体の化合物の神経代謝活性の結合した作用の相応性を示している。したがって、主に単独な方向の作用（刺激のみまたは阻害のみまたは抑制のいずれか）を有する薬事アポトーシスに対し通常生じるような基準の１種類における作用のそれらの作用の機構を調査することによってのみ相応の作用を有する調節剤の有効性の判断をすることは不可能である。本発明において調節活性を有する化合物の発見の前に、作用のメカニズムは、病理学の条件下でそれらに対する基準において同定され、刺激および抑制作用の両方を有する薬剤に実際に合致しているが、この作用の性質は、基準および基準の疾患の種類の両方に対して依存して異なっているため、相応の作用の評価に対して好適ではない。
調査した化合物、および作用のメカニズムに対する相応の作用の、十分に幅広いプロファイルによれば、化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、おそらく他の種類および亜種の受容体に対しても、調節活性を示すことができる。その調節活性は、異常なタンパク質の形成および蓄積を伴う、障害のある細胞内代謝、障害のある膜チャネルのコンダクタンスに関連した、種々の病理学的な状態の、予防、矯正および治療に非常に有用であり得る。
向知性効果は、向イオン性のＮＭＤＡ受容体の活性化に直接関連すると考えられる。しかし、表に示すように、スコポラミン−誘発健忘自体は、コントロールと比較して、同一またはより顕著な効果を示す。したがって、単独に刺激したこの処理は、適切でないだけではなく、嫌悪の両方のメカニズムによって、病理学の悪化を伴い得る。最初に示したようにフェノトロピルの使用は、スコポラミン誘導性の健忘症におけるこれらの受容体の密度を著しく低減し、それにより抗健忘症作用を示す。結果として、認知障害の場合において、神経代謝の刺激の領域においてのみではない、さまざまな起源の認知症の治療に対する、特定の薬剤の健忘性の要因となる（mnestic）な代謝向性の、より深い細胞構造において疑問を呈する。
フェノトロピルは、検討された全ての指標に対して結合効果を有する（表７．４）。その引き金効果の強度およびその効果の傾向は、異なる実験モデルであって、認知症は、ほとんどの場合、細胞内において受容体の機能をゆがめ、スイッチオフする異常なタンパク質の形成に関するため、方向の変更の存在および条件に依存する向代謝性の活性の存在を続いて示唆している。フェノトロピルは、これらの工程を妨げるのみではなく、異なる種類の認知症における治療効果をもたらすことも可能である。
得られた結果は、生物の初期状態および処置中の分子メカニズムにおけるフェノトロピル作用の通約性を示している。その分子メカニズムの作用は、非常に広範かつ多様であり、神経性または精神性のある障害の型および程度によって、全く正反対にさえなる。
また、このような検討結果は、典型的な一種のみに対する調節薬の作用メカニズム、および、不当でない可能性や誤解の可能性のある特定の障害に対する予防薬の作用メカニズムが近似するという事実を実証している。この多様性が、典型的な型および特定の障害の型に整合しない場合、種々の分子メカニズムの作用が調節作用の裏付けを担保するものではないことを説明することも必要である。
（実施例８）
５０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルによって、コントロール動物群に比べて、方向の指標および探索行動（垂直成分が８９％、水平成分が２４０％）が増加した（表８）。この検討は、単位時間当たりの自発運動量における垂直成分および水平成分の自動測定を用いたマウスのトレッドミル調査により行った。上記の投与量においてベンゼドリン（３ｍｇ／ｋｇ）の精神刺激活性が増加した。さらに、３００ｍｇ／ｋｇの単回投与後、ベンゼドリンの効果を顕著に中和した。これは、マウスの探索行動の垂直成分が１４．８％、マウスの標準的な方向の探索行動の水平成分が約４２．９％までに、後者の精神刺激効果の重症度が減少するためである。ベンゼドリンの効果の影響に対して、上記投与量に応じて、精神刺激薬を組み合わせた場合に全く正反対の作用を示すフェノトロピルも与えることができる。実際は、種々の薬物の併用を考慮する必要がある。
冷水（２℃）および通常の水（２５℃）中における、コントロール（蒸留水）に対するフェノトロピル（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）およびベンゼドリン（２．５ｍｇ／ｋｇ）の水泳期間の促進効果を検討した。白色非近交系の雄マウス（１８〜２６ｇ）に、コントロールには蒸留水を腹腔内投与し、投与の６０分後および４週間投与して２８日経過後の水泳期間の促進効果を検討した（表８．１．２）。フェノトロピルは、単回投与後、マウスの水泳期間および適応調節（adaptive regulation）を顕著に増加し、一定期間投与後もこの能力は消失しない。低環境温度での肉体の耐久力に対する効果によって、フェノトロピルは、ベンゼドリンよりも約３倍（２．５ｍｇ／ｋｇ）優れている。低温でのフェノトロピルの単回投与により、コントロール群に対して、２５ｍｇ／ｋｇの投与量では７０．７％、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では８５％、マウスの水泳期間が増加する。一方、ベンゼドリンの効果の大きさは、コントロール群に対して、わずか３０％であった（表８．１）。通常温度の水では、ベンゼドリンの効果は、改質されず、３４％のままであった。通常温度の水での水泳の場合、２５ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、ベンゼドリンの効果と違いはなく、５０ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルでは、水泳期間が７５％増加し、ベンゼドリンの効果に対して、２倍優れていた（表８．１．１）。
一定期間処理の場合（表８．１．２）、フェノトロピルの効果は、消失しないだけでなく、低温環境および常温環境のいずれにおいても、コントロール動物群に対して、１０９〜１０８％であり、単回投与後よりも顕著になる。これらの知見は、精神刺激薬とは異なり、精神性の調節因子が、一定期間処理の場合に、体内の余力を消耗させず、むしろ増加させていることを示している。精神性の調節因子であるフェノトロピルは、身体能力および肉体の安定化に影響することによって、単回投与および一定期間使用のいずれにおいても、通常温度条件およびより不利な温度条件のいずれにおいても、利点があることが明らかである。
フェノトロピル（３００ｍｇ／ｋｇ）の精神安定効果を、対立状態および対立する２つの反射の方法（Vogel, 1971; Sanger et al., 1991; File, 1995; Molodavkin, Voronina, 1995）によって検討した。この状況は、やる気（飲水）と罰（やる気を満たす各々の試みの後に受ける電気ショック）の適用とを満たす欲求に関連する。与えられた対立状態では、動物は強い負のストレスを体験している。精神安定剤は、不安および神経性ストレスのレベルを下げる。調査した投与量でのフェノトロピルは、対立状態における不安および感情的ストレスをコントロールに対し２９１％緩和し、初回から２回目までの水の摂取時間を増加させ、観測した３分間の水の摂取量を７４．４％減少させる（表８．２）。
成熟動物において特有の抗けいれん作用の効果を、表８．３に示す。化学的なけいれん薬（ビククリン、コラゾール、チオセミカルバジド、およびピクロトキシン）および最大電気ショック（ＥＣＳ）は、実験において、病態の様々な発現メカニズムを有する異なる型の発作を作り出す。全ての調査モデルに対して単回投与後のフェノトロピルの抗けいれん作用は、検討した１００，３００，４００，６００ｍｇ／ｋｇの投与量における致死防止（死亡率）に対し顕著なプラス効果を示す。ビククリン−誘発発作の場合、コントロール群の致死量は７０％であった。フェノトロピル（１００，３００，６００ｍｇ／ｋｇ）は、１００％のケースで有効であった。コントロール群におけるメタロゾール−誘発発作は６０％であり、コントロールの死亡率に対するフェノトロピルのプラス効果は、投与量に応じて、それぞれ、４５−３５−０％であった。コントロール群におけるチオセミカルバジド−誘発発作は、９０．０％であったのに対し、フェノトロピルで処置した場合（１００，３００，６００ｍｇ／ｋｇ）はそれぞれ、６０−０−０％であった。ピコトキシンを用いて処置したコントロールでは、マウスの死亡率は５０％であったのに対し、フェノトロピル（３００ｍｇ／ｋｇ）を使用した場合、完全に致死を防止した。ＭＥＳの場合、コントロール群の死亡率は１００％であったのに対し、フェノトロピル群（１００，３００，４００ｍｇ／ｋｇ）の死亡率は、それぞれ、２０−０−０％であった。したがって、抗けいれん作用も、１００ｍｇ／ｋｇの投与量も含めて、顕著に増加した。これは、けいれんの発症を防ぐため、および、てんかんのけいれん発現を是正するために、低用量での使用可能性を示している。フェノトロピルの抗けいれん効果は、発作の進展を防止し、けいれん状態の結果に作用し、適用されたすべての発作動物モデルの死亡を防止する。フェノトロピルの抗てんかん作用の作用メカニズムは、おそらくまた、整合し、多様であり、初期状態に左右される。
検討した投与量５０，１００，３００ｍｇ／ｋｇ）でのフェノトロピルは、顕著な抗低酸素作用を有し、圧力室内のマウスの生存期間を顕著に増加させる（表８．４）。投与量の増加に伴い増加する効果は、コントロール群に対して、それぞれ、６５．０％、１４７．８％、５９１％、生存期間を増加させる。フェピロン（Fepiron）（２５〜５０ｍｇ／ｋｇ）は、フェノトロピルの旧型であり動物の生存に影響せず、フェピロン（１００ｍｇ／ｋｇ）は、生存期間を４７．８％増加させた。ピラセタム（６００ｍｇ／ｋｇ）は、コントロール動物群に対して、生存期間を３５％短縮し、ピラセタム（９００〜２０００ｍｇ／ｋｇ）のみ、生存期間を７５％増加させたが、有効量および治療の厳格さのいずれの点においてもフェノトロピルより顕著に劣っている。
ホットプレート試験法によるマウスの痛覚感受性についてのフェノトロピルの効果（表８．５）は、上記化合物の鎮痛効果を示す。さらに、この試験は、試験投与量（５０，１００，３００ｍｇ／ｋｇ）であり、腹腔内投与後３０，６０，１２０分後の痛覚感受性の減少を示すし、痛覚感受性の減少は、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では１４．３−８．３−１０．８％、１００ｍｇ／ｋｇの投与量では１２．４−１２．５−３１．５％、３００ｍｇ／ｋｇの投与量では７１．４−６１．５−３００％である。鎮痛効果は、検討した全ての投与量で示され、投与量の増加に伴い増加する。
（実施例９）
低酸素症は、出生後および幼児期における様々な病態の進展の原因になり、発育遅延が起こるため、これについて検討した。生後７日齢の両性ラットは、成熟動物よりも、けいれん薬および低酸素状態に耐性を示す。この検討結果を、表９（低圧低酸素症）および表９．１（過炭酸症を伴う高山病）に示す。表中の薬物は、暴露前に３０分投与した。
高度１１，０００ｍでの生後齢のラットにおける暴露の２時間以内の生存を観察した。低圧低酸素症の条件下では、高度７，０００ｍでコントロール動物の１００％に、身体単収縮および強い振せんが観察された（表９）。フェノトロピル（５０，１００ｍｇ／ｋｇ）の処置後は、１０，０００ｍでの振せんのみが観察された。高度１１，０００ｍに維持する間（２時間）、コントロール子ラットは、断続的な振せんを示した。これに対し、フェノトロピルで処置した動物は、わずか１回のみ（上昇時のみ）振せんが観察された。子ラットの行動を２時間観察したとき、コントロール群の動物の５０％は、「動きをとめた」（圧力室内に静止した）。フェノトロピルを５０、１００ｍｇ／ｋｇ投与した子ラットは、全ての暴露時間を越えても、動いていた。フェノトロピルを３００ｍｇ／ｋｇ投与した子ラットは、高度１１，０００ｍでのみ振せんを示したが、高度１２，０００ｍでは振せんが消失した（表９．１）。実験中、コントロールラットは、断続的に振せんを示した（８〜９件）。これに対し、フェノトロピルで処置した動物は、わずか１回のみ（上昇時のみ）振せんが観察された。圧力室から動物を移動させた後、フェノトロピルで処置した子ラットは、全てのケースにおいて、コントロール動物よりも、顕著に活動的であった。このような検討および生後齢の動物の性質は、成熟動物において特定の薬物が穏やかな抗低酸素作用を示す場合、小児科においてこのような効果が決して出現しない可能性があることを示している。フェノトロピルは、生後齢の動物においても、抗低酸素作用を示す。
（実施例１０）
成熟ラット（１８５〜２１８ｇ）および２８〜３５日齢の子ラット（８５〜１１０ｇ）における、フェノトロピルの抗うつ効果を検討した。成熟ラットには試験４０分前に試験薬物を腹腔内注射し、子ラットには試験４０分前に試験薬物を胃内注射した。強制水泳中の行動的絶望（behavioral despair）の方法（Porsolt et al., 1978）、および、自由回転車輪を用いた強制水泳の方法（Nomura et al., 1982）を用いた。
フェノトロピルは、いずれの投与量のテスト（１００，２００ｍｇ／ｋｇ）においても、コントロールに対して、−７９．８％、−７２．２％の効果に基づき、固定期間中の大幅な減少が示されているように、統計的に有意であり顕著な抗うつ効果を有する（表１０，表１０．１）。Porsoltによるうつ病の検討では、有効量の間に有意差は見られていないのに対し（表１０）、Nomuraの方法による場合、有効量の間に有意差が見られた。１００ｍｇ／ｋｇの投与量では、コントロール群に対して、フェノトロピルの有効性が、＋５９．０％であった。２００ｍｇ／ｋｇの投与量では、コントロール群に対して、フェノトロピルの有効性が、＋３０．０％であった（表１０．１）。フェノトロピルによる影響を受けた場合、動物は、戦うことを拒まず、不快な状況を抜け出そうとする試みを続けた。この動物は、行動的絶望の大幅な低下を示す。フェノトロピルの効果は、成熟非近交系のラット（１８５〜２１８ｇ）におけるNomuraの方法によっても検討した。１０，２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇの投与量のフェノトロピルは、抗うつ効果を示し、水から脱出後の強要を、それぞれ、１５．４％，６７％，１０４．２％，１４２．４％増加させる。成熟動物における抗うつ作用は、未成熟動物よりも顕著に現れ、１００ｍｇ／ｋｇでは２倍優れている。
（実施例１１）
酔い覚めおよび抗渇望などの抗毒素作用、および、禁酒中のフェノトロピルの効果を、慢性アルコール依存症の白色非近交系の雄ラット（１８０〜２２０ｇを計量）および雄マウス（１８〜２４ｇを計量）に基づいて検討した。２５．０〜２００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノトロピル処置後、マウスにおけるエタノールの毒性作用が、「側臥位」指標（昏睡状態）および致死量の観点から１０倍減少すること、および、エタノールの後にフェノトロピルを投与した場合に、フェノトロピルが覚醒作用（酔い覚め）を示すことが見出された。アルコール依存症およびフェノトロピロム処置の４カ月後のアルコール処理されたラットは、水およびアルコールの自由選択とともにアルコールの摂取（抗欲求活性）を自発的に断念する（表１１）。アルコール依存症のラット（７ヶ月アルコール依存症）における禁酒状態中は、その後の自由選択中の日常のアルコール消費が復活するだけでなく、コントロール群において顕著に増加するのに対し、自由選択の場合に、フェノトロピルを投与すると、アルコールを自発的に避けるようになる（表１１．１）。
フェノトロピルは、アルコール中毒における抗毒素作用を有し、アルコール中毒を防止するだけでなく、ラットのアルコール依存を治療することによる顕著な治療効果も有し、顕著な抗渇望作用を示し、自由選択中の動物が自発的に拒絶するという特徴がある。抗毒薬、および、アルコール依存とアルコール離脱に対する治療としてのフェノトロピルの効果は、単回投与から示され、一定期間使用に伴い増加する。調節特性の効力によるフェノトロピルは、上述の実施例で説明したような神経伝達物質系に対する調節効果に基づき、アルコール依存にも、その他の病的な病原性の（narcogenic）依存や種々の薬物乱用にも有用であると思われる。
（実施例１２）
フェノトロピルの抗炎症作用を確認し評価するために、標準的な技術である、ラットにおけるカラギーナンに誘発される足の浮腫を用いた（Winter C. et al, 1962）。１００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノロトピルを、カラギーナンの６０分前に、胃内投与した。コントロール動物には、蒸留水を与えた。さらに、ホルマリンに誘発される浮腫についての局所適用法を検討した（足底に２％ホルマリン溶液を０．１ｍＬ投与）。フェノトロピルの局所使用のために、各動物の体重（１５０〜２２０ｇ）に対し１００ｍｇ／ｋｇで標準的な軟膏基剤を調製した（１：１）。この製剤を足に塗布し、炎症の誘発前に、２時間および１時間、ガーゼの傷当てを適用した。
前者の場合、フェノトロピルは、コントロールに比べて、５２．３％炎症を縮小し、後者の場合、６４．５％炎症を縮小した（表１２）。後者においては、炎症薬の誘発前の２時間と１時間とに使用した結果に、有意差は見られなかった。解明されたフェノトロピルの炎症作用は、局所使用時でさえ、顕著であった。フェノトロピルは、体内投与時および局所使用時のいずれにおいても、抗炎症作用を示す。
フェノトロピルに特有の抗炎症作用の存在が、複雑な病態因子に対する薬物効果の検討の根拠を形成した。研究基準（試験培養−高病原性実験株Ｈ３７Ｒｖ）にしたがった、インビトロでの放線菌（ＭＴＢ）の培養増殖に基づいて、異なる濃度のフェノトロピルの効果を検討した。広範囲の薬物濃度を調製した：１系列−１００，５０，１０μｇ／ｍｌ，２系列−１０〜０．３１μｇ／ｍｌ，３系列−２〜０．０３１μｇ／ｍｌ。マトリックス溶液を調製するために、滅菌蒸留水を用い、上記の濃度を調製するためにShkolnikova培地を用いた。ＭＴＢ培養の増殖および形態的特性を評価するために、フェノトロピル溶液を有する適切な濃度で懸濁された放線菌を、Lowenstein-Jensen培地およびShkolnikova培地（各点につき４つのチューブ）に接種した。２週間後、Shkolnikova培地での増殖の存在を視覚的に決定し、堆積物からスメアを調製した。スメアをZiehl-Neelsen法にしたがい固定し染色した。スメア中の放線菌の数をカウントし、得られた結果に基づいて、増殖阻害が観察された位置の薬物濃度を決定した。ＭＴＢコロニーおよびその形態的特性の数を、接種時点から４週間後のLowenstein-Jensen培地上で評価した。結果の記載も、接種の４週間後に実施した。
表１２．１に、この検討結果を示す。異なる濃度のフェノトロピルを有するShkolnikova培地中の全てのチューブにおいて、フェノトロピルのないコントロールチューブと同様に、ＭＴＢ培養の増殖が視覚的に観察された。スメアの顕微鏡検査は、各プレパラートにおける視野の全ての領域に特性吸収帯を形成する放線菌の存在を確立した。Lowenstein-Jensen培地では、ＭＴＢに典型的なコロニーの増殖が、全てのチューブにおいて決定されたが、その数は異なっていた。コントロールおよびいくつかの試験チューブにおいて、コロニーが大量に増殖し、所によっては、合流し、計算が不完全であった。このようなコロニーの増殖は、「連続増殖」と指定した。１００未満のコロニーが、０．２５〜５．０μｇ／ｍｌの範囲のフェノトロピル濃度で観察された。最低数のＭＴＢコロニーが、０．５〜１．０μｇ／ｍｌの範囲のフェノトロピル濃度で観察された。低希釈率および高希釈率における違いは見られなかった。このように０．５〜１．０μｇ／ｍｌの濃度範囲でのインビトロ検討におけるフェノトロピルは、放線菌のコロニー増殖に基づいて、統計的に有意な静菌作用を示した。
（実施例１３）
酸化促進系および抗酸化系での１００ｍｇ／ｋｇの投与量でのフェノトロピルの腹腔内投与の効果を、ｄｓ条件およびＤｓ条件の負のストレス（Ｎｓ）に対して異なる遺伝的耐性を有する、雄のウィスター系ラットおよびAugustラット、並びに、白色非近交系ラット（１８０〜２２０ｇ計量，各グループ１０匹）において検討した。コントロール動物には蒸留水を与えた。Ｎｓに対する急性および全身暴露は、N.A. Bondarenkoの方法（N.A. Bondarenko et al, 1999）を用いて実施し、単独、３倍（１日１回）、７回（７日間）、精神性感情の性質のＮｓに暴露した。ＴＢＡ（チオバルビツール酸）−ＭＤＡ（マロンジアルデヒド）の血漿レベルを、分光測光法により決定した。ＮＳＰ３２レベルをウエスタンブロット分析（総タンパク質量：ｎｇ／ｍｇ）によって決定した。長期投与（４ヶ月間腹腔内）での血漿電解質平衡に基づくフェノトロピルの効果を、非近交系の雄の白色マウス（２０〜２６ｇ計量）において評価した。表１３〜表１３．８に結果を示す。
表１３に示すベースライン調査では、ＭＤＡレベルが遺伝的に高いラットとｄｓ−耐性が遺伝的に低いラットは異なり、これは既知のデータと一致する。非近交系動物（コントロール）でもレベルが異なっていた。ＭＤＡのようにＴＢＡ生成物のレベルによって示されるように、Augustラットにおけるストレス−制限系は、ウィスター系ラット未満であり、ほぼ４３％である。しかし、この検討は、これらの血統の制限が様々であり、化合物が同一種の各系統の余力（供給予備力）の範囲内で選択的活性を表すことを示している。Ｎｓも同一種の異なる系統における血漿中のＭＤＡレベルに異なる効果を示す。
高耐性動物では、Ｎｓに暴露されたとき、血漿中のＭＤＡ濃度が、非近交系動物に比べて、１２％と顕著に減少する。一方、低耐性動物では、通常状態におけるベースラインレベルに比べて、１８６％と増加する（表１３．１〜表１３．２）。Ｎｓへの急性暴露は、同一種の異なる系統での多方向効果を発揮し、検討したパラメータによる身体反応の兆候および強度のいずれにおいても陽性値または陰性値を示す。異なる血統の動物における酸化促進系統と抗酸化系統との関係の状態は、同一の有意性ではない。したがって、低耐性血統（August）は、Ｎｓ（ネガティブストレス）に対してより反応性および感受性がある。低耐性動物での反応コストははるかに高く、ＭＤＡに関する発現の反対符号を示す。
体内への単回注射でのフェノトロピルは、ストレス−陰性反応をモデリングすることなく、それ自体がＴｓ因子であり、体の機能を高レベルに変換し、高耐性動物血統および低耐性動物血統のいずれにおいても、ウィスター系におけるストレス−制限系統の活性化を６６％増加させ、August系においてウィスター系よりも２．９倍高い１９０％増加させて反映されて整合する効果を示す。また、酸化促進作用を与え、遺伝的に異なる血統におけるフェノトロピルの効果の通約性を示す。
Ｎｓへの暴露中、フェノトロピルはＭＤＡレベルを、ストレスを与えないウィスター系のベースラインコントロールに対して、６％減少させた。これに対し、August血統では、血漿中のＭＤＡ濃度が、ベースラインコントロールに対して２．２倍顕著に増加し、Ｎｓに暴露せずにフェノトロピル処置した場合よりも１７％増加するという効果を示す。薬物の調節作用は、Ｔｓｆ−効果だけでなく、遺伝的に耐性の異なる型における負のストレス（Ｎｓ）に暴露した時に、正反対の符号を有する整合性を示す。
、ＭＤＡの過度に低いベースラインは、おそらく制限された系統の欠損を示すため、状況を悪化させる薬物の使用は、プラス効果ではなくマイナス効果を示す可能性がある。
特に興味深いのは、３倍のストレス−負の緊張下の非近交系（ＯＢ）動物およびその他の血統におけるＬＰＯ（脂質過酸化）の「種内（intra-species）」活性（表１３．３）の検討結果である。ＴＢＡ−ＭＤＡのベースラインレベルから決定されるＬＰＯ指標は、ＯＢにおいて１．０（０．９９）である。非近交系動物のＫｔと比べると、ｄｓは、ウィスター系のＫｔ指数を１０％増加させた（数値は１．１）。Ｎｓ状態のAugust系統では、ＯＢと比較して、Ｋｔは２．１であった。Ｎｓ状態では、種のＫｔは１．６である。フェノトロピルの処置後、いずれの血統の動物のＫｔもＯＢと比較して、Ｋｔは２．１であったので、種内のＫｔは同一であった。薬物処置中の実験的な急性Ｎｓ状態において１２．５％増加する安定化の制限が、ウィスター系がＮｓに暴露されるのとほぼ同様であるが、反対符号（−１２．０％）を有するという、種の範囲内におけるフェノトロピルの効果について非常に興味深い事実を示している。統計的に一貫性が検証されているため、この事実が偶発的とみなすことはできない。異なる動物の血統に影響を及ぼすフェノトロピルは、遺伝的に予め定められた条件付きの表現型のホメオスタシスの範囲内だけでなく、特定遺伝子レベルに基づく種および表現型の個体発生の枠を広げる。
しかし、フェノトロピルの一定期間投与（４週間）の検討（１，３，７，１４，２１，２８日に薬物投与の１時間後に評価を実施）は、薬物がＣａ，Ｋ，Ｎａの各レベルについて、通常条件の動物の血漿電解質平衡の内容に、全く影響しないことを示している（表１３．５）。Ｎａ＋／Ｋ＋−Ｃａ２＋−ＡＴＰａｓｅを生じさせず、エネルギー不足も、ハイパー型またはハイポ型による電解質平衡異常も引き起こさないため、酸化促進系および抗酸化系の動物のバランスに対し、フェノトロピルの副作用はないことが確認される。したがって、顕著な訓練ストレス要因の影響がある状態での薬物の統合調節効果は、直接的で反転性および交差依存性を有する多重促進調節型（multilevel promotemodulatory type）の作用によって拡張され、重篤な系を結合する統合および条件の調節管理の増加を伴う細胞制御を含んでいる。
ヒートショックプロテインレベルに関する低耐性動物および高耐性動物におけるフェノトロピルの効果は、非近交系の動物に比べて、異なる血統の動物における顕著なオペランド調節活性を有する脳構造における訓練ストレス要因（Ｔｓｆ）の影響を示している（表１３．６〜表１３．８）。試験した投与量のフェノトロピルは、ウィスター系ラットにおける遺伝子発現を１７．７％減少させ、August血統ではその発現を１６．９％増加させる。すなわち、ベースラインの遺伝的状況によって、反対の効果を示す。Ｎｓ緊張への暴露下では、フェノトロピルの適用によって、ＮＳＰ３２に関する遺伝子発現が、明白な神経防御作用を示した単回投与後、それぞれ、８２％、９９％増加する。負の影響因子としてのストレス−緊張は、フェノトロピルを投与しない場合、ウィスター系ラットではＮＳＰ３２を９．１％減少させ、AugustラットではＮＳＰ３２を９５％増加させる。ＯＢ群では、フェノトロピルの単回投与による訓練ストレス因子効果が、系統的影響の単一ストレス−感情的衝撃と同等であり、コントロールに対して＋３８．５％であった。フェノトロピルおよびストレス−負の因子の効果は、処置しないコントロールに対して、Ｋｔ値を８６．０％増加させた。
ストレス状態から脱ストレス状態への移行、および、フェノトロピルの顕著な適応促進調節活性が、表１３．４に要約された結果と比較して、表１３．８の検討結果に明確に示される。得られた結果に基づいて直ちに判断できるように、化合物の高い生物活性が示されている。Ｄｓは、ｄｓと同様に、異なる血統の同一種において、遺伝的ではない独自のシナリオを展開する。したがって、「汎適応症候群」の概念は、遺伝的素因による単一のシナリオを示さない。異なるサブタイプの同一の障害および疾患は言うまでもなく、異なるサブタイプの１つの種でさえ、その実施に多くの多様性がある。非近交系群およびウィスター系群では、コントロールに対するＴＢＡ生成物のレベルは高くなり、それぞれ、＋２７０％、＋１９３．７％であった。一方、透過因子は、コントロールのイントラ血統の透過因子よりも３倍より大きい。これらの動物の血統でのストレス状態は、機能亢進傾向になる。August血統では、Ｄｓ状態が機能低下に切り替わり、自身のコントロール群に対して、−３０．５％となる。フェノトロピル処置後、体内の調節状態が回復し、正反対のシナリオによる顕著な適応性−調節効果を伴い、化合物の調節活性が正反対の活性を示し（それぞれ、−７３．０、−６５．６、＋６０．０）、ウィスター系およびAugus系のいずれのコントロールよりも好ましいＫｔ指数となり、非近交系ラットの十分な正常値にまでＫｔ値を回復させる。
得られた結果によって、フェノトロピルの効果が、訓練ストレス因子の調節因子としてだけでなく、酸化促進系および抗酸化系の細胞代謝のレベルと同等に誘発され、同等にストレス−制限系を統合する調節因子、ヒートショックタンパク質に関する遺伝子発現レベルでの細胞オペランド調節因子として特徴付けられる。したがって、この化合物の活性を促進する調節型が、顕著な透過を伴い、オペランド調節、膜安定化、およびシト−調節（cito-modulatory）するように、細胞内レベルを広げる。代謝に対するフェノトロピルの効果は、２つの従来型の薬物（覚醒剤と昇圧剤または降圧剤）に特有の性質を刺激も抑制もせず、単にある特定の誘導効果に基づく作用であり、調節する性質はなく、酸化促進活性および抗酸化活性を示す。一方、抗酸化活性およびヒートショックプロテインに基づく効果も、初期条件および遺伝的素因に応じた調節である。長期投与での電解質平衡パラメータを維持しつつ、酸化促進系および抗酸化系の初期条件やヒートショックプロテインＨＳＰ３２に応じた顕著な効果である場合、フェノトロピルの同等の統合効果の特異性は、検討結果から明らかである。
（実施例１４）
２２０〜２６０ｇの体重の両方の性別の非近交系の白色ラットにおける、フェノトロピルの分布の薬学動態学的なパラメータの研究（１００ｍｇ／ｋｇ−経口的に１％の水溶液）（表１４）は、組織のホモジネートにおいて、気管および組織において結合部位に対して競合するが、活性化した化合物の吸収、分配、および排出の過程に影響しない、関連した不純物の能力を示す、フェノトロピルにおいて従来知られているものと比較して、顕著な変化を示さなかった（ＧＬＣ法によって測定された）。様々な時間間隔における腎臓および肝臓における、化合物のレベルおよび分布は、血漿のレベルに近いが、心臓における、および特に脳におけるそのレベルは著しくより低い。定量的な含有量による様々な組織における化合物の向性の程度は、異なっており、降順において下記のように配列する：肝臓、腎臓、心臓および脳。急激な脳への浸透は、血液−脳の壁を通って浸透する良好な動的な能力を確証する。１５分で、その存在は、脳、心臓、肝臓および腎臓において検出される。脳、肝臓および腎臓においては、最大濃度が１時間以内で達成され、経口投与６時間後には、化合物は、もはや検出可能ではない。心臓では、最大濃度は１時間５０分以内で検出され、８時間後には完全に排除されている。心筋におけるフェノトロピルの最大濃度は、脳内よりも後で検出されるが、さらに２時間後でも心筋から排除される。肝臓内では、最大濃度は１時間後に見いだされ、濃度は徐々に減少している。投与の１時間後、腎臓内の濃度は、徐々の減少をさらに先に伴って、最大に到達する。
体重１９５〜２５０ｇの雄のウィスターラットは、腹膜内の注射を用いたフェノトロピル（２５、５０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ）の明白な活性が、正常な条件において投与後６０分の心筋におけるＨＳＰ７０の発現によって、およびコントロール群の動物と比較して、N.A. Bondarenkoの方法(N.A. Bondarenko et al, 1999)によるストレス−負の曝露後に示された。ＮＳＰ７０（総タンパク質あたりｎｇ／ｍｇ）の測定をウェスタンブロット解析によって、心筋の調製物において研究した；結果を表１４．１に示す。
負のストレスの影響なしのコントロール試験における心筋中のＮＳＰ７０のレベルは、０．１１±０．００７ｎｇ／ｇ（表１４．１）であった。２５、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルの腹膜内の投与は、それぞれ、６５、８２、７３および２７３％で心臓においてＮＳＰ７０の含有量を増大させた。コントロール群の動物におけるストレスの負の状態は、基準のコントロールと比較して、１６４％（総タンパク質あたり０．２９±０．００７ｎｇ／ｇ）でＮＳＰにおける増大をもたらした。２５、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルの処置後、負のストレス状態において、ＮＳＰ７０のレベルは、コントロール群と比較して、それぞれ、３８、４１．４、６２および８９．７ ％で増大した。心筋の病理学的および微細構造的な研究によって、フェノトロピルなしの負のストレスの場合においてコントロール群におけるラットにおいて明確に示された、心筋に対する有害な作用は全く示されなかった。
正常な条件下で、低い単回投与量および高い単回投与量におけるフェノトロピルは、明白なＴｓｆ−活性を有しており、ｄｓ‐条件において、細胞および器官のレベルにおいて、体に大きな防御をもたらす。細胞保護的タンパク質であるＨＳＰ７０の役割、およびさまざまな器官の組織におけるそれらの普及があれば、我々は、抗アポトーシスメカニズムの組織におけるフェノトロピルの役割、および化合物の組織特異性の不在の可能性を示している、脳細胞だけではなく、心筋における流動遺伝子の発現について述べることができる。局所的に適用された場合のフェノトロピルの抗炎症活性および放線菌のコロニーの増殖に対するいくつかの作用は、その可能な作用の極端に幅広い範囲を示している。フェノトロピルは、動態学的に異なる器官および組織に対し配分され、局所的な作用を発揮するため、結果を考慮して、神経学および精神医学においてのみではなく、心臓学ならびに他の分野においても適用を見出し得る。
（実施例１５）
フェノトロピル、そのエナンチオマーおよび異なる分類および群の薬剤の適応助成性の作用を、それぞれの動物に対する特別な箱型のセルにおいて、雄のウィスターラット（１８７〜２６０ｇ）における、抗起立性の位置の（抗起立性の運動低下−４５°）、１４日の免疫化（午後５時から午前１０時まで）のモデルにおいて調べた。午前１０時から午後５時まで、動物は正常な条件において、通常の管理におけるときのように、食物および水に自由な接触を有した。予備の調査において、Ｎｓを待つことは、失望の単調な作用に劣らないほどで、その作用によって活動的である。ラットは、夜に活発な行動を有する種であるという事実を考慮しなければならない。１００、５０および２５ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルは、比較薬剤(セズクセン−２ｍｇ／ｋｇ、ピラセタム−２００、４００および６００ｍｇ／ｋｇ、フェニブト−１００および５０ｍｇ／ｋｇ、フェニブトの異性体−５０ｍｇ／ｋｇ、フェピロン−２００、１００および５０ｍｇ／ｋｇ、フェピロンの異性体−２００ｍｇ／ｋｇ）を用いた２５ｍｇ／ｋｇの投与量における異性体を、朝に、生理食塩水溶液を用いて、腹腔内に一日一回投与した。コントロール群の動物に生理食塩水を注射した。すべてのこの期間の第２のコントロール群には、分離した部屋における正常な条件下で、実験を目撃しなかった。調査の最後に、胸腺（Ｔ）、脾臓（Ｓ）および副腎（Ａ）を回収し、それぞれの動物の基準の体重１００グラム当たりのそれらの質量ならびに胸腺と副腎とに対する脾臓の質量比、ならびにＫｔに関して、副腎に対する胸腺の割合を計算した。最初の場合において、免疫系と、造血系との間の関係の伝達率を得、免疫系と、第２の場合においてホルモン系との間の、および第３の場合において、免疫−ホルモンの比率を得た。結果を１５に示している。
上記の調査結果において、考慮されるように、構造を形成するエナンチオマーの能力は、最初に確立され、表１５におけるフェノトロピルの名前の後ろの（＋）および（−）の符号の存在は、投与の前の、それらの最初の状態のみを特徴づけている。
コントロールの非処理群において、Ｓ／Ｔ、Ｓ／ＡおよびＴ／Ａに対する比率（Ｋｔ）は、１．１、９．９および７．７であった。ストレス除去は、これらの関係を、それぞれ６．２−７．３−２．５に変更した。Ｄｓは、ストレスの制限されたシステムの排泄を導くだけではなく、それらの関係の無配列化、無組織化を導く。フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを処理した動物の群における以外の全ての調査の薬剤は、Ｓ／Ｔの均衡における増大、Ｓ／Ａの均衡における減少、およびＴ／Ａの比率のノックアウト機能の傾向を導く、脾臓の区分に対して増大する流入による、特定の段階におけるホルモンのレベルの不十分性において、抗炎症性の適応の、排出の種類によって免疫系の不合理な使用に伴う、免疫および内分泌の部分の、排出の体液のシステムのパラメータの、不安定性の様々な程度における、強化された作用および悪化を有していなかった。試験された投与量における、フェノトロピルおよびその光学的に活性化した異性体の両方は、ホルモンおよび免疫性の部分のノックアウトの排出の傾向を妨げるのみではなく、それらの形成の強化を保ち、ストレス状態の訓練の回復へそれらをセットしつつ、造血系、免疫系およびホルモン系の過剰な拮抗を許さない。フェノトロピルのエナンチオマーの作用は、調査した投与量においては相違しなかったが、免疫−内分泌系への関連によるラセミ体の化合物の他の投与に著しく劣っていると同時に、ラセミ体のフェノトロピルの化合物の５０ｍｇ／ｋｇの投与に対する作用に劣っていた。また、この割合におけるフェノトロピルおよびそのエナンチオマーは、両方とも試験化合物において、およびエナンチオマーを用いた単独療法において、正常な比率の指標に向かう傾向にありながら、造血、免疫、ホルモンの状態の指標の検出された数学的な均衡を維持した。フェノトロピルは、薬剤の適切な投与量の適切な選択を伴う、ストレスの制限された系の慢性的な鬱において、または年齢特異性によるそれらの均衡の変化において、著しく有効である。フェノトロピルのエナンチオマーは、明白な適応助成性の生物学的な活性を有し、調節の種類によって、機能的な系の相応の組み合わせを有する誘因の伝達を示しているように思われる。
単独に、フェノトロピルの抗潰瘍誘発性の作用を、この方法によって調査した（表１５．１）。毎日曝露の１４年後に、薬剤を治療薬として用いた。調査した投与量において、Ｄｓ−条件下で、フェノトロピルの抗潰瘍性活性を、コントロール（５％グルコース）とし比較した投与量(２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ)に対する依存：それぞれ−４５、−６３、および−８０％。フェノトロピルの抗潰瘍性の活性は、比較的高い治療効果を示す、負のストレス条件下で胃の病変の場合における、回復作用および再生作用によって示された。
また、調査結果は、明白なストレス除去（Ｄｓ）の場合において、そのエナンチオマーを伴うフェニブトと、そのエナンチオマーを伴うフェピロンとのいずれも、ピラセタムも、セズクセンも、ストレスの制限された系の強固な最適な適応性をもたらすことができず、そして、精神向性の適応助成性の理解を変えるのみではなく、Ｄｓ条件においてこれらの薬剤におけるその存在を問題にする。事実、フェノトロピルおよびそのエナンチオマー以外の全ての試験した薬剤は、異なる関連の指標によって、２〜７回のストレスの不組織化の状況を悪化させる、実験のコントロール群における生理食塩水の使用を伴うものよりも、著しく悪い結果を示した。従来、本調査の著者は、フェニブットは、適応助成性に関して、最も活性であると考えていたが、第１にストレス除去の概念が存在しなかったため、そして、第２に、作用の調節の種類によって適用をもたらす、つまり、相応の作用を伴う、適応調節活性および明白な訓練ストレス活性を有する薬剤であって、一方で、プロモウト調節性およびユニモジュラトリー調節活性（unimodulatory activity）の両方を有する薬剤はないため、これらの発見は、ストレス除去条件下で機能的な系の指標の組に基づいていた。有害ストレスは、外側の方向へすぐに移行すると以前は思われていた（伝統的なH. Selyeの方法論による）が、本調査の結果によって、まったく明白に示された、事実からほど遠いものである。
調節剤は、両方の不安緩解剤と、および精神向性の特性と、ならびに、精神向性成分を有する不安緩解剤と、適応助成性の活性によって、著しく異なることが示された。本調査の得られた結果は、急性の適応の供給のための、従来公知の作用の存在、および、適応助成性の調節の種類による、抗ストレス除去（ＤＳ）作用は十分ではないということを示す。ピラセタム、フェニブトおよびそのエナンチオマー、フェピロンおよびそのエナンチオマーは、知られているように、それらに対して決定された投与量における、精神向性作用の存在を伴う、神経向性および向精神性活性の異なるスペクトルを有しており、免疫およびホルモン部分に対する造血部分の比率、および免疫部分のホルモン部分に対する比率によって、それらのいくつかは、刺激剤の組に関連するが、作用の精神向性の成分を有する鎮静剤の組に関連するという事実にもかかわらず、Ｄｓ条件下で一般的な機能状態が低下する。精神向性剤と異なるものとしての、セズクセンは、より効果的であったが、その一方向の不安緩解活性は、Ｄｓを悪化させる。また、免疫およびホルモン部分の比率は、フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを用いた処理後のみ正の状態を有する。おそらく直接的および逆の、および交差した相互関係のあいだいの結びつきの強化した均衡の供給のために、調節活性を除き、精神調節を含んでいる任意の方向の精神向性の活性の存在のみが十分ではない。また、フェノトロピルは、ストレス除去条件下で明白な抗潰瘍誘発性の活性を有する。
結果として、精神刺激剤および抑鬱剤または昇圧剤は、作用の精神向性の成分を有しているものでさえ、長期の適応を示すことができないと同時に、短期間の適応を長期間の適応に移行することができない。それらの作用は、作用のファーマティブな種類によって特徴づけられる。それにより、適応助成性の作用は、同一の種の異なる株に対する急性の適応期間の間も調査する必要がある。細胞内、組織および器官のレベルにおけるすべての機能的な系の不均衡は、神経調節剤の存在のみではなく、精神調節剤、内分泌調節剤、免疫調節剤の存在も同様に必要とし、すべての可能性において、ｄｓおよびＤｓ状態の両方が、遺伝子の発現の関与なしに好都合に、またはネガティブに解決されないような、オペランド調節活性を必要とする。また、最初に、フェノトロピルの光学的に活性なエナンチオマーは、Ｄｓ条件において、明確な調節活性の種類の、明白な生物学的な活性を有しており、それらの組み合わせた存在は、悪化させず、調査したパラメータを向上させる。さらに、フェノトロピルエナンチオマー間のこのバランス（Ｒ：Ｓ）は、そのそれぞれのエナンチオマーのものよりもそれらの調節活性においてより有効である。光学的に純粋な化合物は、ラセミ化に対し感受性が高いので、したがって、それらの調査およびそれらの信頼性の高い特性および性質を決定することは、ラセミ体のための方法よりもより複雑な、化合物を安定化する特別な方法を必要とする。
調査したパラメータの比率に基づき、フェノトロピルは、このモデルが急性の精神的な状況のストレスの要素のみではなく、精神的な重圧−精神向性剤および鎮静剤の両方が有効でないストレス−ネガティブ待機状態−の要素を含んでいるように、神経液性のレベルおよびより高次の精神的機能のレベルの両方において、調節活性を有する。精神性、神経性、免疫性、ホルモン性、造血性およびおそらく一般的なレベルに対するフェノトロピルのプロモウト調節の種類は、慢性疾患の状態における、正の結果をもたらし、負の状態を発達させることを防ぐのみではなく、実際の精神向性剤および作用の精神向性成分を含む薬剤とは異なり、強化した神経液性ストレスの制限された系およびより高次の精神機能によって排出されることを防いでいる。
実際の神経向性は、また、それらの適切な主要活性に対するよりも低い投与量においてのみ、適応助成性および精神向性の作用を示していることを考慮すれば、それらは、そのように、精神向性ではないが、精神向性の作用は成分の１つのみであるということをいう根拠がある。フェノトロピルのプロモウト調節活性の有効性は投与量−依存性である。
これらの結果を考慮して、我々は、ストレスの制限された系の成分間における相互関係の非存在下で、適応助成性の活性の存在について判断することは、指標の集合した組の存在下においても、不可能であると結論づけることができる。そして、薬剤におけるプロモウト調節の種類の調節活性の欠損は、Ｄｓ条件下で適応助成性の作用を十分に確保できない。フェノトロピルおよびそのエナンチオマーは、異なるレベルを含み、それらの強化された結合を有する、異なるレベルの相応の作用とは異なっている、作用のプロモウト調節の種類の適応助成性の活性を有する。この場合のフェノトロピルの主要な活性は、刺激のみまたは抑制のみの種類の作用の薬剤（低投与量において刺激作用を働かせることができるもの（フェニブト、フェピロン、セズクセン）が挙げられる）とは異ならせている、相応の作用を伴う調節である。すべての薬剤（フェノトロピルおよびそのエナンチオマーを除く放散剤）は、無秩序化および均衡の比率の破壊を最終的に導く、形成的なだけではなく、作用のファーマティブな性質、したがって、機能的な系の適応性の組織およびそれらの関係のファーマティブな性質を有している。
（実施例１６）
フェノトロピルが、ジアピロリジン−ジアピロリドンの誘導体であり、フェピロンに関連する化合物であり、同時に、ジアピロリジン−ジアピロリドン（ピラセタム）のアキラルな誘導体である、“ラセタム”と構造形態的な類似性を有しているということを考慮して、１８〜２４ｇの体重の、成体の、非近交系の白色の雄のマウス（群あたり２０個体のマウス）に対する、これらの薬剤の比較による調査を、伝導性の接地上の、単一またはペアでグループ化した動物において、電気的な末端の痛み刺激の方法によって実施した。当該試験調査において、それぞれの動物の反応閾値（ボルトにおける）を測定し、１日後、伝導性の接地上の、グループ化した動物において測定した。以下のパラメータを登録した：音の顕示なしの感受性閾値（擬死−注意の閾値）ＴＡ、最初の鳴き声の閾値（感情的な反応の閾値）ＴＦＣおよびお互いに向けるおよび攻撃（喧嘩）の閾値（ＴＦ）。
薬剤（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量におけるフェノトロピルおよびフェピロン、ならびに１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇの投与量に終えるピラセタム）を、試験の１時間前に生理食塩水とともに腹膜内に投与した。コントロール群には生理食塩水を与えた。実験の純度に対し、すべての調査薬剤を、９９．８％以上の活性物質の含有量を有する化学的純粋物として使用した。結果を表１６に示す。
ピラセタムを用いた処理は、不安状態の試験（ＴＡ）によって１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４３．６％の、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４８．１％の、３００ｍｇ／ｋｇの投与量において、１９．９％の痛みの閾値の著しい低減を導く。そして、直接的な精神活性性の活性を示している、低下した感情的な活性の閾値（ＴＦＣ）を有する感情的な反応の発達は、それぞれ、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、２３．５％、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、４７．０％の低減を導き、より低い反応閾値および低減した痛みの衝撃に対する感受性を伴う、不安定な精神−感情的な状態を導く。攻撃の閾値（ＴＦ）の減少は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において、１１．３％、２００ｍｇ／ｋｇの投与量において、２５．７％の、３００ｍｇ／ｋｇの投与量において、７．４％の増大であった。ピラセタムは、不安反応の安定性および感情的な反応の安定性を減少させ、低投与量において、攻撃の閾値を増大し、同時にその向精神性の作用の負の顕示である、それらの閾値が低下している精神−感情状態の不安定性の要因となる。
フェピロン（Fepiron）ラセミ体は、攻撃性閾値に関して顕著な効果を持ち、100 mg/kgのドーズにおいて対照群との比較で攻撃性閾値は２倍に増加し、25および50 mg/kgのドーズでそれぞれ48〜84%まで増加する。不安応答の閾値および感情応答の閾値は実際のところ対象と比較して変化がない。
フェノトロピルは、25, 50および100 mg/kgのドーズにおいて、痛覚閾値(TA)を、それぞれ74%, 65 % および57 %まで増加させる。25, 50および100 mg/kgのドーズにおいて、感情応答の閾値はそれぞれ40 %, 76 % および82 %まで増加し、攻撃性閾値はそれぞれ8.7%, 4.0 %および7.6 %まで増加した。ピラセタム（piracetam）との比較において、フェノトロピル処理群における攻撃性閾値は安定しており、フェノトロピルは攻撃性閾値を低減せず、紛争的状況下での客観的応答は維持しつつ、ごくわずかに攻撃性閾値が増加した。ピラセタム（精神刺激薬）とは異なり、フェノトロピルは、実験した全てのドーズにおいて一貫して感情状態を改善し、精神−感情応答に係る全ての要素に対して同等に強化する効果を供し、加えて鎮痛性の効果も示した。
知られた高い神経遮断活性、向知活性、および記憶向性活性、アダプトジェン活性、ＴＳＩＰに対する特別な効果、及びこの実験の結果、調節活性から生じるこの効果は、刺激剤や抑制剤の効果というよりも器質性の効果ということが出来る。フェピロン（Fepiron）（トランキライザー）およびピラセタム（精神刺激薬）の著しく特徴的な効果は、この薬剤は、実際のアダプトジェン性の特性を示すのみならず、様々な因果関係及び起源の痛みに対する鎮痛性の効果を示すのみならず、双極性精神障害に対しても効果的でありうることを示唆する。
（実施例１７）
（オスとメスとを）別々に飼育した状態での、オス・メス両性の非近交系の白ネズミの平均寿命（ＡＬＤ）に対する効果に関する研究の結果は、表１７に示す。このグループ（マウス３０匹：オス１５匹、メス１５匹）には、急性および慢性の疾患の外的な兆候がない、６１０日齢のマウスが含まれていた。長期にわたる統計的な観察によれば、マウスの平均寿命は１．５年〜２年であり、これは５４７〜７３０カレンダー日に相当する。マウスの生存中を通じてずっと、蒸留水を伴う50, 100, 200 および300 mg/kg ドーズのフェノトロピル（Phenotropil）を、一日一回、朝に、経口投与した。対照群は蒸留水を受け付け、また、第二の対照群は、体内に物質を導入する影響下での実験ストレスの影響を排除するか評価するために、一切の実験的介入を受けさせなかった。
最初の一連の研究は、実験の開始後１０日で、複数の対照群においてマウスの呼吸器系のウイルス感染（インフルエンザ、感染源は特定）が発生したために成功しなかったが、フェノトロピルの抗ウイルス活性および抗炎症活性が明らかとなった。対照群では、全ての動物が死んだ。フェノトロピルで処置した複数の群は、全体で１５％のマウスが死んだ。生き残ったマウスのうち、４６％は病気にならず、５４％は病気になったが生き残った。効果において性差は見られなかった。
マウスの平均寿命に対するフェノトロピルの効果の研究（表１７）によれば、如何なる処置も受けず、かつ経口にて蒸留水を日々受け付けていた複数の対照群において、寿命における重要な差異は同定されなかった（差異は３．０％内であった）。このことは、研究を通じてずっと実験上のストレス要因は無かったことを示している。50.0 mg/kg以下のドーズでのフェノトロピルの投与は、寿命を8.0-10.0％増加させる結果となったが、目的に対する結果の重要性が低いため、これらのデータは表には含めていない。植物性のアダプトジェン（adaptogens）は、動物の寿命について10.0％以内の効果を持つことが知られており(V.E. Chernilevsky, V.N. Krutko. History of studying agents for prolonging life. Journal Prevention of aging, No.3, 2000)、これらアダプトジェンは実際のところ累積的な効果（この効果は長期間の使用のうちに現れる）を持つ精神刺激薬である。
フェノトロピルは、50, 100, 200 および 300 mg/kgのドーズで投与されたときに、オスメス両性のマウスの寿命に対する重要な効果を発揮した。偽薬対照群および処置なし対照群よりも、ＡＬＤが顕著に高かった。偽薬の処置を受けた対照マウスに対して、ＡＬＤはそれぞれ15.3 %, 29.3 %, 12.5 % および19.6 %増え、これは、処置なし対照動物との比較においては12, 20.6, 6.24および9.3 % に対応する。一連の実験において、寿命に関して最大の効果が得られたのは、100 mg/kgのドーズでフェノトロピルの処置をしたときのものであった。300 mg/kgのドーズでフェノトロピルを長期にわたり使用するうちに、マウスは見た目にどこか「不精」で、かつどこか活動的でないように見られたことは、注目をすべきことである。オスのALDとメスのALDとの間では、統計的に重要な差異は見いだせなかった。このことは、ALDの点で、この化合物の若返り活性について、動物の性別による選択性もないことを示唆する。
（実施例１８）
我々の長期にわたる統計的な観察によれば、マウスの最長寿命（ＭＬＳ）は、2.7〜3.2年、すなわち平均で、2.95年または1077日である。この研究のため、我々はマウス（各群に１０個体）を選択した。このマウスは、混合群の中で支配行動を示すオスであって、明確な老衰の兆候を示すことなく９８５日の間、安全に生き残り、かつ、オープンフィールドテスト法によって決定された満足のいく配向−探索行動を伴うオスである。5.0%のグルコース溶液を伴う25, 50 and 100 mg/kg ドーズのフェノトロピル（Phenotropil）を、経口投与した。グルコース溶液は、薬物の溶解性を改善するためのみに用いた。第一の対照群はグルコース溶液を受け付け、また、第二の対照群は蒸留水を受け付けた。第三の対照群は、処置を行わなかった。
表１８に、本研究の結果を示す。３つの全ての対照群の動物は、バランスのとれた食餌、よい環境、およびよい世話を与えたにも関わらず、予め同定したMLSの限界まで生存しなかった。検死の際の肉眼観察で、対照群の95.0%のオスが、様々な器官に自発性の腫瘍が発生していることが見いだされた。すなわち、特別に選抜された「超寿命個体」でも実際のところ、発癌現象による損傷効を伴わないことはなく、不運にも死んでいた（表１８．１）。フェノトロピルによる処置は、平均で22.0%、全ての実験群においてその寿命を顕著に増加させている。最も大きな効果（表１８）は、25 mg/kg (23.3 %)および100 mg/kg (24.0%) ドーズでフェノトロピルを用いた処置を行った後に得られた。フェノトロピルを処置されたマウスにおける、自発性の腫瘍の発生率および重篤率は、100 mg/kgドーズにおいて、顕著により低かった(2.37倍)（表１８．１）。上記３つの群における、全部で３０個体のサンプルに基づき、上記した知見が高い信頼性を持つことについて我々は議論が出来る。
フェノトロピルは、様々な異なるレベルの機能的要素のみならず遺伝的要素とも掛り合って、動物の最長寿命および生活の質に影響を与え、発癌現象の発生を防止する。個体のプログラム死現象を防止するとは、それがアポトーシス(プログラム細胞死)およびプログラム器官死を防止することを指す。なぜなら、これら３つの要素全てが協働しなければ、MLSにおけるポジティブな結果を得ることは不可能だからである。
一連の１ヶ月間にわたる胃内投与における、フェノトロピルの体重に対する効果の研究は、25, 50, 100, 200 および300 mg/kg/日のドーズで、オス・メス両方の非近交系の白ラットであって明らかに肥満の兆候のあるもの(380-430 g)に対して、食餌の変更や行動の変化を与えずに行った。動物はそれぞれスタンダードな個室に配置した。体重と、一日当たりの水および食餌の消費量とを記録した。
フェノトロピルによる処置は、食餌および水の消費量に変化を与えないが、動物の体重はドーズに応じて顕著に変化した（表１８．２）。動物の行動はより活動的になった。以前に考えていた通り、フェノトロピルは、食欲不振誘発性の効果を及ぼさなかった。肥満におけるフェノトロピルの効果は、食欲不振誘発性の活性によってではなくむしろ、痩身によって現れる。体重の減少による痩身の効果は、蒸留水によって処置されたコントロール群の動物に対して、それぞれ順に、14, 25, 33.3, 35、および32%であった。
（実施例１９）
マウスの妊性に対するフェノトロピルの作用の調査を、５１０日齢の雌において春期に行った（１群あたり３０個体）。３匹の雌ごとに生殖力のある雄のもとに置くことによって生殖可能年齢の終了を確認した。膣栓の存在によって交尾を確認した。１か月間交尾していない雌を研究に含めた。全研究期間（３２日）をわたって、蒸留水と共にフェノトロピルを１００ｍｇ／ｋｇの用量において実験群に胃内的に１日１回投与した；コントロール動物は蒸留水が与えられた。実験の８日目に、次の組み合わせで雌を雄に引き合わせた：２匹の実験動物および１匹のコントロール動物、または、１匹のコントロール動物および２匹の実験動物。この手順を、各段階において膣栓がない（not covered）雌について繰り返した。同じ生殖力のある雄は交尾に使用しなかった。実験結果を表１９に示す。
第一段階の最後におけるコントロール群において、何れの雌も膣栓がなかった；調査の第二段階の最後まで当該パターンが繰り返され、２匹の雌が死亡し、第三段階の最後までに５匹の雌が死亡し、３匹が膣栓を有していた（最初の総数の１０．０％）。３２日後、コントロール群において何の変化も観察されなかった。コントロール群における１０．０％の雌が膣栓を有していたことを考慮すると、我々は、サンプル選択における１０％以内の誤りまたは実験条件の何れかが当該結果を引き起こしたと推定することができる。実験群における３０匹の雌のうち９匹の雌（当該群の総数の３０．０％にあたる）が、実験の９日目の朝に膣栓を有しており、１１匹の雌が１７日目の朝までに、４匹が２５日目の朝までに膣栓を有していた。実験群の残りの雌（６個体）は３２日後に膣栓を有さないままであったが、また、この群からの２匹の雌は３３日後の朝までに死亡した。
死亡した雌の検死試験では、年齢に関する克服できない変化に起因していため、自然死が原因と確定した。フェノトロピルの投与は、雌の雄に対する繁殖誘引性だけでなく、雌の生殖機能も回復させた。フェノトロピルは、ホルモン再生産状態に関連した雌の生殖期間における雄を引き付ける生物学的物質の再生産に対する内分泌調節作用を有しており、動物に投与した際に顕著な若返り作用を示した。
（実施例２０）
無月経および機能性月経困難症におけるフェノトロピルの作用の調査を、１４〜２７才の患者群において行った。統合失調症と診断された第一群（２０〜２７才）は、持続神経遮断療法を受けており、無月経（６か月より長い）の形で月経サイクル不順を有していた。そのうちの４人は、性質が確定されていない無月経を有しており、精神疾患の明白な初期徴候に先立って観察されていて、６人の患者は神経遮断薬を用いた治療の間に起こった無月経を有していた。神経遮断薬の心因性の副作用の中和剤としての複合的な抗精神病治療の一部として、フェノトロピルの錠剤を１日あたり１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量において投与した。当該用量は患者の個々の特徴および臨床的特徴に基づき選択した。フェノトロピル治療の期間は３か月であった。機能性月経困難症および顕著な痙攣性の徴候を有する２つの群（１４〜１８才）を試験した。フェノトロピルの単独療法（１日あたり５０および１００ｍｇ）の期間は１か月であり、その後、１週間のクールにおいて予防薬として当該薬物を投与した。機能性月経困難症の患者を、正常のコントロール群と比較したｃＡＭＰレベルについて調べた。チオバルビツール酸に結合するレベルにおける標識したサイクリック３’，５−アデノシン一リン酸との競合に基づく方法によって、標準的なキットを用いて、ｃＡＭＰレベルを決定した。
実験の終了後の第一群において、全ての患者の状態が改善した：モチベーションの増大、興味の幅の増大、日常行動の数の増大、情動反応の強度および幅の増大。１０人中７人の患者（７０％、そのうちの４０．０％が抗精神病療法によって治療した無月経を有し、３０．０％が未知の性質の無月経を有していた）が、フェノトロピルを用いた治療の結果として、月経および月経期間が回復した。当該薬物の、遅延した（比較的離れた）非常に特殊な多岐の作用が示された。当該薬物は、夜の睡眠を減少させると同時に夜の睡眠を深くした。
フェノトロピルはヒトの生殖機能に影響を与え、疾患におけるそれらのサイクルを回復させることができ、生殖機能の適切な機能の障害に関連した無月経および神経遮断薬によって引き起こされる無月経の両方において、調節作用を発揮した。当該結果は、フェノトロピルが、神経調節および精神調節だけでなく内分泌調節作用を有しており、種々の病因の疾患において性ホルモンにおける循環性を与えることを示す。フェノトロピルが精神病患者における抗精神病薬およびホルモンの状態の修正剤の両方として、中毒段階の危険な形態の症状において効果的であり得ると推定するだけの理由がある。
一次性機能性月経困難症の臨床的徴候のピークにおける２つの第２群における血清ｃＡＭＰレベルは、機能性疾患を有していない同年齢の人（コントロール群）と比較して５０〜７０％高かった（表２０）。単独療法としてのフェノトロピルを用いた治療（３０日間）は、精神病患者の情緒不安定を取り除いた。それは、気分を改善し、効力を増大させ、痛みおよび痙攣を減少または取り除いた。クールでの使用は、基準線と比較したｃＡＭＰ指標の機能的水準を回復させ、ホルモン状態、神経学的状態および精神状態を調節し、内分泌系を包含する細胞内代謝のプロセスに対するポジティブな効果を及ぼした。
両方の性別の非近交系白マウス（２０〜２４ｇ）を用いて同時に行った実験では、ネガティブなストレスまたは病状のモデリングなしの１０、５０および１００ｍｇ／ｋｇの用量におけるフェノトロピルが細胞内代謝を刺激し（表２０．１）、単回腹膜内投与後、試験６０分前にｃＡＭＰレベルをそれぞれ２１、６５．５および９６．３％増大させた。
（実施例２１）
インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロン（ＩＦＮ）、サイモシン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等の神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能を調節する能力を有することが知られている。神経免疫相互作用を行うペプチドリガンドは、両方の系に共通する受容体を有している。免疫適格細胞はニューロペプチドを合成することができ、この群の大部分の（全部ではないが）化合物に反応する。神経内分泌系の細胞はいくつかのリンホカインおよびモノカインを産生し、投与後にそれらに反応する。受容体の構造的関連性が、例えば、ＡＣＴＨ、エンドルフィン、ＩＬ−１およびＩＬ−２について知られていた。
フェノトロピルの免疫適格作用の研究は、神経衰弱および器質性衰弱疾患を有する男女（男３７％、女６３％）の患者（２０〜４７才）を含んでいた。コントロール群は実質的に健康な人々（２０人）を含んでいた。試験群は年齢および性比を同様とした。フェノトロピルを１００ｍｇ／日、朝１回の用量において３０日間投与した。免疫および精神状態（全血液由来の抹消単核細胞の培養物の上清中におけるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、α−ＴＮＦ、α−ＩＮＦのレベル）の実験を、治療前および治療クール（３０日）後７日、１４日、２１日、および治療の３か月後に行った。分析用の血液採取を、コントロール群および患者群において、１日の同じ時間に行った。抹消単核細胞を全血液から単離し、インターロイキンのレベルをＥＬＩＳＡキット（“Immunotech”，フランス）によって決定した。
衰弱性神経疾患（神経衰弱および器質性衰弱疾患）における抹消単核培養物の上清調製物中におけるサイトカインのスペクトルの定量酵素免疫アッセイ試験の結果の分析は、健康なヒトの集団におけるコントロール値からのＩＬ−２、ＩＬ−３およびＩＬ−６レベルの減少ならびにα−ＴＮＦおよびα−ＩＮＦレベルの向上を伴うサイトカインプロファイルにおける安定的な変化を示しているが、これは、種々の病因の衰弱性質を伴う精神状態の疾患における免疫応答の脆弱性の均一性を示す。これは、ボーダーラインの精神疾患の、単一群への分類に属する神経状態の異なる根本原因を有する患者の集団に基づいていた。ＩＬ−１レベルは４．０％以内で増加する傾向があった（表２１）。
フェノトロピルを用いたクールの治療は、患者の精神状態およびサイトカインプロファイルの性質を標準まで回復させ、免疫調節作用を示し、全ての試験したパラメータの校正を表した。免疫調節作用の強度は、パラメータにおける変化の強度と一致しているが、逆の徴候を伴って、インターロイキンの一致した活性をもたらし、それらの比のバランスを回復させた。ＩＬ−１レベルが増加の傾向のみを有する（コントロール値と比較して、＋４．３％）ならば、フェノトロピルを用いた治療後、パラメータの性質はコントロールと比較して完全に回復しており、ベースライン値と比較して減少していた（−３．５％）。コントロールに対する患者群において、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、α−ＴＮＦおよびα−ＩＮＦのレベルにおける変化は、それぞれ、−１２．７％、−１４．９、−１５．８％、＋２２．０％、＋１６．５％であり、ベースライン値に対する、１クールでフェノトロピルを用いて治療した群（表２７）は、それぞれ、＋８．９％、＋１２．７％、＋１１．３％、−１１．６％、−１０．３％であった。治療から３か月後、インターロイキンプロファイルは、安定したＩＬ−１値（ベースラインと比較して−４．６％）および安定した精神状態を伴って、標準レベルのままであり、ベースラインと比較して、＋１５．１％、＋１８．０％、＋１９．０％、−１８．２％、−１１．８％であった。３か月の中断後、同時投与におけるフェノトロピルを用いた統合治療を行った。
フェノトロピルは、精神調節作用、神経調節作用および免疫調節作用を包含する、特別で範囲の広い共通したタイプの作用の顕著な調節作用を有し、種々の病因の疾患における精神状態および免疫状態を回復させ、活性化したリンパ球の成長および分化を招くのに十分な系に対するポジティブな効果とともに、抗炎症効果および抗壊死効果を示す。神経ホルモン機能系のバランスを回復させ、共役的に統合し、安定化させる。
（実施例２２）
動揺病を模した視覚前庭効果を生み出すことによる、薬剤の抗船酔い（抗加速度病）作用の調査を男性対象（２３〜３５才）において行った。コリオリ加速への連続的な曝露を用いた試験を、角速度１８０°／ｓで前庭測定用椅子（vestibulometric chair）を回転することによって行った。視動性中耳を９０°／ｓの速さで一方向に回転している間、対象の眼は開いていた。中耳が９０°ｓの速度においてＲ方向およびＳ方向に２分間交互に回転した（交替の間に１分間休む）際の、動揺病前および後における、視覚前庭効果の時間、前庭自律神経応答の時間、視動眼振の時間を決定し、同様に、前庭効果の発病度を測定し、Ｋｍを算出した。この実験はフェノトロピルを２５、５０、１００および３０ｍｇの用量において投与してから６０分後に行った。ベースライン状態の値およびプラセボ値をコントロールとした。各参加者について、それぞれの前回の試験から１週間後に交互に調査を行った。曝露していない通常状態での調節因子は０．９７であった。
プラセボによる処理後、視覚前庭効果（ＶＶＥ）の許容度は４．２７±０．７分であり、前庭自律神経応答（ＶＶＲ）の発病度は７．２±１．１点であり、曝露のネガティブな効果（ＮＥＥ）の症状は４〜６時間続いた。フェノトロピルは、顕著な抗船酔い（抗加速度病）作用を有しており、用量の効力は高い方から低い方でそれぞれ３００ １００ ２５ ５０の結果であった。プラセボと比較した平均結果は次のとおりである：視覚前庭許容度の改善は＋８０％、前庭自律神経応答の発病度における減少は６８％、ネガティブな結果の状態の期間は１５〜３０分間にまで減少した。全ての用量におけるフェノトロピルは、視動眼振が遅い段階の速さを増大させるが、これは、移動刺激を追跡する観点から、視覚機能の改善とみることができる。
（実施例２３）
歯周（paradontium）、エナメル質および象牙質の状態に対するフェノトロピルの作用の研究には、歯周炎、歯周疾患（parodontosis）およびカリエスと診断された男女（４５〜５４才）が参加した。この年齢における個々の指標による群の記録は失敗した。対象の大多数において、疾患が組み合わさっていた。群における性比は、３０．０％男性で、７０．０％女性であり、喫煙者と非喫煙者との比は６０：４０であり、女性の喫煙者の数は、男性の喫煙者よりも３５．０％多かった。全ての患者は、３日毎に必要量の０．１％、０．２％または０．３％溶液のフェノトロピルまたはプラセボを与えられた。当該溶液は、歯科トレー（３０秒間）として１回あたり３０ｍｌにおいて３０日間朝および夜に毎日与えられた。食べ物および飲み物の摂取（水を含む）は、処置後２時間控えた。全ての患者は、歯科検診、ならびに歯垢および歯石除去および１％フェノトロピル溶液を用いた歯肉嚢の洗浄を伴う標準的な衛生処置を受けた。各対象について、試験したパラメータを記録した；エナメル質および象牙質の全体的な歯周部の状態の、総計した積分指標（integral index）を負のスコアにおいて算出した。当該試験は、単独療法の期間をとおして１週間に１回行った。ベースライン試験において、および治療のクール後において、唾液のサンプルにおける脂質過酸化状態の評価のために、同時の試験を行った。結果を表２３に示す。
プラセボ処理したコントロール群と比較して、全ての実験群における対象は、フェノトロピル溶液を用いた局所的処置後に、顕著にポジティブな効果を示した。歯牙動揺は顕著に低減され、ゆるみ、腫脹、後退、歯周の炎症徴候は消失し、エナメル質および象牙質のカリエス損傷は減少した。フェノトロピルを用いた療法の間、歯において柔らかい歯垢および硬い形成物は形成されなかった。また、細胞および組織の恒常性の回復が、歯頸歯肉嚢の消失において、および歯肉歯頸溝の完全性の回復において明らかであり、最も驚くことに、我々は外観検査による象牙質の回復を観察した。
フェノトロピルを用いた治療のポジティブな効果は、約１４日後に観察され、治療のクールにおいて強まった。当該薬物を用いた治療の１か月後の効力は、疾患の初期段階において、および中程度の発病度歯周炎およびカリエスにおいて、最も高く且つ最も明白であった。歯周炎に対する効果は明白であったが、顕著ではなかった。歯周病の治療はおそらく、身体の全体的な機能状態を調節するために、より長いクールおよび通常の処方計画に従ったフェノトロピル錠剤の投与を必要とする。効力のランキング評価（０−効果なし、１−群において３０．０％未満のわずかに顕著な効果、２−３０．０〜５０．０％の効力の平均程度、３−５０．０％を超える高い効力）を、試験した全てのパラメータの総計の積分指標によって確認した。結果を表２３に示す。
最も優れた複合的効果は、０．２％および０．３％の薬物溶液を用いて治療した後の計器および目視による試験の結果として観察された。効果の強さが医者と患者との関係性におけるポジティブな心理学的背景を作り出した一方、全てのフェノトロピル処理群における患者の主観評価は類似しており、全ての患者が良い効果を報告した。フェノトロピルを用いた治療の効果の不足は観察されなかった。アレルギー反応は観察されず、特別な臨床的研究を要する疾患の罹患度に応じて、異なる用量の薬物の使用が合理的であるように思われた。
プラセボ試験コントロール群と比較した、種々の歯科的疾患におけるフェノトロピルの治療調節作用の高い度合、および、歯周および象牙質に対するその調節および若返り作用、ならびに、その抗炎症作用および抗菌作用を物語ることができる。喫煙を中止した治療の３週間目における喫煙者の総数のうちの２５．０％の患者、彼らのうちのいくらかは、フェノトロピルが「タバコおよびタバコの煙の匂いに対する嫌悪」を引き起こしたと報告し、他の者は「喫煙の習慣における必要性がまさに消えた」と報告しており、すなわち、当該薬物は渇望および依存を克服し、抗渇望作用を示したということに留意すべきである。この自発的な群の中の比は４３：４７であり、ほぼ均等に分布していた。これらのうちの４３％は喫煙に対する嫌悪を発現させており、すなわち、抗渇望効果は依存に対するネガティブな感じ方を伴った。一方、４７％において、フェノトロピルの抗渇望作用はさらなる刺激効果は伴わなかった。喫煙に対する嫌悪は女性で最も特徴的であり、この指標による亜群において大多数（８０．０％を超える）を構成していた。また、全ての患者が、およそ最初の２週間、フェノトロピル溶液による口の洗浄から３０〜６０分後に「肺の清掃、咳をして痰を出すこと」の主観的事実を報告した。この観察は、喫煙者および非喫煙者の両方によって報告された。これは、当該薬物が肺の動的および機能的状態に影響することを示している。
過酸化指標の振る舞いを表２３．１に示す。全てのケースにおけるフェノトロピルを用いた処置は、ＭＤＡによって測定された脂質過酸化の観点において、症状の正常化に関連した。
（実施例２４）
実施例２４は、女性（年齢５３〜６０才）における、準医薬（parapharmaceutic）−美容用薬剤としての、および標準溶液としての、フェノトロピルの調査の結果を提供する。フェノトロピルの０．１％水溶液（蒸留水）およびプラセボを調製した；治療用クリーム製剤の調製に都合がよいように、最終組成物１００ｇあたり１００、２００、３００ｍｇのフェノトロピルとともに、クリーム基剤の標準的な組成物を使用するか、もしくは実際に存在するクリーム“Ｖｅｃｈｅｒ”、“Ｌｕｘ”および“Ｇｅｒａｎｔｏｌ”（“Svoboda”（ロシア）製）を基剤として使用し、美容用薬剤を調製した。美容用製剤は、ふるいにかけて粉砕機中でよく挽いた化合物１の粉末を用いて調製した。
ベースライン試験において、群における手および顔の皮膚の状態の主な指標を記録し、総計した特徴についての積分指数を算出した（乾燥、しわ、表面の血管神経束、皮下の血管のパターンの強さ、色素沈着−色の強さ、色素斑点の数およびそれらの全面積）。予備的に、各対象を最も濃度の高い製剤を用いてアレルギー皮膚反応を試験した。アレルギー反応は確認されなかった。１つの群では、フェノトロピルの溶液のみを朝および夜に用い、少量の（通常のローションぐらい）溶液を美容用コットンパッド上につけ、手および顔を覆った。他の群では、この手順を、フェノトロピルを含むクリームを適用する前に行った。各群におけるベースライン評価の結果を１００．０％とみなした。調査結果は表２４〜２４．５に示されている。
実験の分析は、単独療法として、および有機由来および無機由来の組成物の生物学的作用物質との組み合わせにおける、外用によるフェノトロピルが顕著な抗炎症作用および若返り作用を有していることを示した。全てのケースにおけるその効力は、クリーム“Ｌｕｘ”、“Ｇｅｒａｎｔｏｌ”、“Ｖｅｃｈｅｒ”（これらのクリームは生物学的作用物質を含んでいるが、これらのクリーム自体は当該実験において顕著な効果を何ら示さなかった）の標準的な組成物と比較しても顕著に高かった。フェノトロピルのポジティブな作用の程度は、組成物におけるフェノトロピルの濃度に依存して１４０〜２８０％に及んだ。
フェノトロピルの効果は処置の第１週目から明白であり、実験の最後までに強くなった。皮膚は柔らかくしなやかになり、しわおよび細胞パターンの強さは滑らかになり、加齢による斑点は薄くなってほとんどの場合で消失し、表面および皮下の血管パターンの外観は正常化し、血管束は皮膚の表面から消失し、指関節の可動性が改善し、関節の凝りの徴候、膨張および痛みがある場合には消失し、手および顔は細くなり、皮膚は締まった。クリーム基剤または組成物１００ｇあたり３００ｍｇにおいてより顕著な若返り作用があるにも関わらず、より緩やかな効果が１００および２００ｍｇの用量におけるフェノトロピル希釈物において依然として存在していたことに留意したい。クール中のアレルギー反応および副作用は示されなかった。
この一連の実験において、治療効果の開始速度はより若い年齢の患者において調査されたクールの使用においてよい顕著であったことにも留意したい。就寝時刻の直前の適用は、推奨されるにもかかわらず、朝におけるいくらかの（１８．０％）対象において、就寝時刻の直前または２時間より前の使用に関連する軽い（対象自身の知覚による）顔の膨張（就寝後約２〜３時間内に回復した）が存在する結果となったため、フェノトロピルを用いた美容用製剤の夜における顔への使用は、就寝時刻の２〜４時間前がより適切であることにも留意したい。この夜の適用の特性は手の皮膚に関して何ら重大ではない。しかし、フェノトロピル自体とクリーム基剤の調製に使用した組成物との何れがこの効果を引き起こしたか確定していないが、顔の皮膚へのフェノトロピルの適用に場合にはこの特性は考慮すべきである。
試験結果は、医薬および美容用薬品における、治療上の抗炎症、若返り、痩身、予防または保護の目的を伴うフェノトロピルの使用が、有用であり得ることを示す。フェノトロピルが手および顔の皮膚に刺激効果を有さないことを考慮すると、他の身体の部分に対するその局所的適用も、個々の過敏性を除いて、やはり禁忌を示さないであろう。局所的に適用した際のフェノトロピルの抗炎症効果は、その美容的方向性の若返り作用および痩身作用よりも重大ではないわけではない。局所的に使用した際に同定された抗炎症効果および痩身効果は、異なる病因の眼およびＥＮＴ疾患の治療において約束され得る。
（実施例２５）
油性脂漏症における頭皮および顔の皮膚に対する、および乾燥脂漏症における頭皮に対する、ならびに混合型における、フェノトロピルの効果の試験を、男女（１５〜３７才）を混合した群において行った。０．１％フェノトロピル溶液を用いた。混合型の群において、追加のフェノトロピル錠剤を１日あたり１００ｍｇの用量において（朝に）投与した。ベースライン試験をコントロールとして用いた。調製したサンプルを１日１回就寝時刻の前に頭皮に塗った。ざ瘡状発疹の場合、朝および夜において、０．１％水性フェノトロピルに浸したコットンパッド（通常のローションのように）によって皮膚をぬぐった。シャンプーを用いた頭髪の洗浄は推奨されなかった。中性のベビーソープ“Ａｌｉｃｅ”（OAO Svoboda製）および１０００．０ｍｌの水あたり２５ｍｌのレモン汁と１００ｍｇのフェノトロピル粉末とで調整したリンスを用いた。実験は、１４日毎に観察試験をして、２８暦日間行った。乾燥脂漏症群において、３人の患者がさらなる試験を行うことを嫌がった（洗浄剤使用の処方計画に従うことが困難とわかった）ため、２週間後に実験から降りた。皮膚の状態を４点システム（０−なし、１−５０．０％未満の効果の強さ、２−５０．０％を超える効果の強さ、３−８０．０％を超えるが１００．０％未満である効果の強さ）によって評価した。
乾燥（ＤＦ）、脂性（ＯＦ）および混合（ＭＦ）の頭皮の脂漏症のタイプについて、ならびに脂性および混合の顔の皮膚のタイプにおけるざ瘡状発疹について、フェノトロピル（表２５および２５．１）は効果的であった。当該薬剤の効果は、脂性および乾燥の皮膚の状態の正常化、青年における発疹の顕著な低減、皮脂腺の比較的早い洗浄および瘢痕を伴わないそれらの再生、色素沈着、赤みの除去、頭皮の角質化した鱗屑（ふけ）の形成の低減によって証明された。コントロール群と比較して、脂漏症における治療効果は２００．０％であった。当該薬剤の顕著な効果は２週間後にみられ、その効力は実験の最後まで減少しなかった。コントロール群と比較した最も顕著な効果（３００．０％）が、フェノトロピル錠剤の同時使用によって決定した。ざ瘡発疹に対する効果はフェノトロピル溶液の適用の１か月目において７９〜８４％であった。
当該発見は、不都合な皮膚の状態の種々の形態および病因（生殖可能期間への移行に関連する、年齢に関係するホルモンの再構成を含む）において、ならびに脂漏症の二次的な形態において、複合的調節作用において証明するフェノトロピルの効力を示唆する。当該薬剤の適用を組み合わせた方法が、最も効果的である。また、当該観察は、対象における効果の強さが一様に同じではなかったため、治療の期間が各ケースにおいて個々に調整されるべきであることを示した。また、フェノトロピルは抗菌作用を保持している；その使用は皮膚表面における微生物の活動を顕著に低減させ、外部の影響に対して保護する皮膚の特性を促進する。
（実施例２６）
食事性の体質上の肥満症を患う女性（３７〜６５才）および非肥満群（２３〜４７才の男女）におけるフェノトロピル（１００、２００および３００ｍｇ、１日１回、３０日間）の痩身効果の実験を表２６に示す。コントロール群はプラセボ錠剤が与えられた。栄養学的な処方計画および食事量は制御していない；カロリーまたは処方計画に対して推奨は与えていなかった。実験の目的は、ダイエットに影響しない当該薬物の効果を確かめることであった。治療の前後の状態を評価するため、体重の測定に加えて、全体的な臨床的状態の変化を実験した：衰弱の尺度（asthenia scale）ＭＦＩ−２０、病因不安および鬱尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale）、生活の質の尺度ＳＦ−３６。アンケートを２回記入した：治療１日前および治療終了の翌日。
ベースラインにおける対照者の体重は、平均において、構成的標準を３５±１５％上回っていた。プラセボによる治療のクール後、体重はベースラインと比較して平均で８％減少していた。フェノトロピルを用いて治療した場合、用量に依存して体重は減少しており（表２６）、１００、２００および３００ｍｇにおいて、それぞれ、１２、１５、および１８％減少した。制御されたダイエットおよび栄養学的な処方計画がない状態で、次のことがいえる：味覚および嗅覚の受容体の感受性の増加（以前は興味がそそられた人工的な風味のある食べ物からの自発的に拒絶に寄与する）、背脂から赤肉および鮮魚への自発的な置き換え。患者は、砂糖および塩への欲求の減少、新鮮ではない食べ物への嫌悪、香料における好みの変化（「強い匂いから、より薄い匂いへ」）、精力的活動への欲求の増加、性交能の増加（男女両方とも）を報告した。評価尺度の分析は、全ての指標についてポジティブな傾向を示した。疲労の指標は９２％減少し、不安および鬱は平均で６０％を超えて減少した。フェノトロピル治療の前後における生活の質は、全ての副次的指標（社会的、役割、および身体的機能を含む）において改善を示し、同様に心理感情状態および精神的健康に起因する。同時に、同時の病的状態（comorbidity）の消失がいえる：３人の患者における前立腺炎（３人中３人においてポジティブな効果）、５人における排尿時の腹痛（５人中５人においてポジティブな効果）、８人の患者における慢性副鼻腔炎（８人中８人においてポジティブな傾向）、１８人の患者は治療前に匂いを感じて識別する能力を失っていた（１８人中１１人においてポジティブな効果、および７人において匂いの感知の回復にポジティブな傾向）。
多尿に対するフェノトロピル（朝に２５、５０および１００ｍｇ）の効果を、非肥満群（２３〜４７才の男女）において１０日間調査した。プラセボおよびフェノトロピルを用いた治療時の１日の尿の量を記録した。
多尿実験群において（表２６．１）、プラセボによる処置の３日後、３日目および１０日目における平均した１日の尿の量は少しも変化しなかった。フェノトロピルは、１日の尿の生産量を、最初の３日間における平均指標と比べて３０〜３７％増加させた。安定した後、次の７日間における尿の生産量における変動は５〜１０％であったが、これは標準的な変動と一致する。
フェノトロピルは、以前考えられていたように食欲不振誘発性ではなく、むしろ痩身作用を有している。代謝を調節することによって、体重を減少させ、生産性の制御を定性的に増加させ、一方で活動の増加を引き起こす。フェノトロピルは、心理感情状態および自尊心を正常化し、味覚および嗅覚の受容体の活動を回復させ、慢性的な同時の病的状態における抗炎症作用を示し、性的能力を正常化する。フェノトロピルは、顕著な利尿作用を有する。身体における流体の量を正常化することによって、その正常な機能的レベルを維持する。フェノトロピルは、脱水作用を有さず、それゆえ、電解質および体内で合成された他の有用な物質の流失を回避し、それらの均衡比を維持するが、このことは、当該製造物を公知の利尿薬と有利に区別するものである。
（実施例２７）
表２７は、前兆を伴わない偏頭痛（単純偏頭痛（simple migraine））−５人の対象、および、前兆を伴う偏頭痛（古典的偏頭痛）−５人の対象、と診断された女性（２２〜３５才）における実験の結果を表す。前駆現象の開始時および前兆現象の発生において、偏頭痛の発作を軽減および回避する目的で、１日３回１０滴ずつ７日間、フェノトロピルを点鼻薬として使用した（０．１％滅菌溶液）。５滴の当該溶液を各鼻孔へ投与した。１滴の０．１％標準溶液には０．０５ｍｇのフェノトロピルが含まれていた。
慢性疾患の症状の発現の段階におけるフェノトロピルを用いた治療は、当該群における１０人中５人において頭痛の発作が発現することなく、前駆症状現象および前兆を完全に止め、３人の患者において頭痛および頭痛の期間を顕著に減少させ、２人において効果が認められなかった。効果の欠如は偏頭痛のタイプに依存しなかった。フェノトロピルは、慢性的な偏頭痛状態の回避および軽減に効果的であり、フェノトロピルの使用は、体内への全身注入および鼻腔投与の両方の場合において有利であり得る。精神調節作用および神経調節作用と協力した、フェノトロピルの鎮痛および抗痙攣効果は、偏頭痛にだけでなく、有用であり得る。
要約すると、本発明において、以前に知られていた情報源の全てが製造物自体（化合物、組成物）ではなく、種々の欠点に悩まされたその関連製造物のいくつかに関するものであったことが初めて示された。成し遂げられた技術的結果、それを得る方法、および発明の実験例は、初めて、製造物自体の特性および特徴を同定した。ラセミ化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドのエナンチオマーが顕著な生物学的作用を有すること、異なる環境において異なるエナンチオマー構造を形成する当該分子の能力、および互いに且つ逆転して転換するそれらの能力を妨げない環境に依存することが確認された。
当該化合物が関連する不純物の含有量に悩まされず、何らかの理由で特に変形されなければ、エナンチオマーは分解せず、むしろ当該化合物の特性および特徴が改善されるということが確認された。初めて完璧な製造物が得られ、その特性および特徴がその関連製造物において確かめられたが、それは、以前に知られていた全ての事と本質的に異なっており、その向知性作用の効果の性質も含んでおり、それは刺激効果によってだけでなく、二極的に共役した非対称性（bipolarly coupled asymmetry）によっても特徴付けられる。
（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの独特で重要な新規の生物学的作用、ならびに、公知のものより顕著な効力を発見した一方で、重大な欠点を取り除いた。その安全性および効力が顕著に増大し、治療の幅が増大し、局所的にも投与される際の当該化合物の使用の範囲を顕著に拡大する可能性を提供する。エナンチオマー構造に対する、ならびに細胞および組織の分化を征服することに対する分子の能力は、異常な優勢な形態の形成を回避し、非常に広範囲の当該化合物の生物学的作用を提供する。持続可能な技術的結果の達成は、複雑な調製方法を必要としない。
同定された作用の調節のタイプは、同等の効果の全ての必須の基準を満たし、作用の追加的要素の変動に伴うものである。（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、異なるレベルにおいて、および、異なるレベルからの、同等の効果を伴う調節作用を有している。２−［（４ＲＳ）−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル］−アセトアミドの立体特異的な効果の同等の作用は、実質的に、実験例によって示されたものに制限されない。刺激および抑制の両方、ならびに、同時に存在する関連性（刺激と応答との関係性のような関連性）、制限および可逆性を伴うそれらの協力性によって特徴付けることができる。３Ｓ⇔３Ｒ過程の結合の関連性および当該化合物を用いた治療後のそれらの均衡関係は、異なるタイプの基準および異なるタイプの疾患および病的状態において、当該化合物の単独での適用およびクールでの適用の両方における顕著な副作用および嫌悪性を伴うが、それは、顕著な優位性でもある。当該化合物の調節効果は、異なるタイプの基準において、ならびに、種々の疾患において、および、機能的および病原的で、全身的に重大で、且つ構造的なレベルにおける病的状態において、同等に明白である。
化学的に純粋な安定した化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド、ならびに、特性および特徴が当該化合物と何ら顕著には異ならないほど近い化合物によって例示されたように、同等な効果を有する調節は、刺激剤および抑制剤ならびに拡散剤（divergents）と基本的に異なっている。（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドは、それらに対して実質的に優位性を有する。作用している化合物の使用は年齢および性別によって限定されず、当該化合物は、全身投与において、および、局所適用において、の両方で非常に効果的である。
図１．医薬物質であるフェノトロピルの試料の質量スペクトルの解析。
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図２．Ｘ線解析による結晶化状態におけるラセミ化合物フェノトロピルの概略図。Ｈ−Ｏ（１０）およびＨ−Ｏ（１０’）による結合のみ示している。単位格子における天然の状態において、分子は、ねじれたリボンの形状を有している。
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図３．フェノトロピルの原子の連続的な番号づけを有する一般的な構造式および電子構造解析のサンプル。二つの変形は、エナンチオマーの分子（５員環）の核に対して、２つの変形は６員環（Ｐｈ）に対して示されている。
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医薬物質であるフェノトロピルの試料の質量スペクトルの解析。

Claims (55)

  1. 相応の作用を伴う調節活性を有している、化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド。
  2. 精神調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  3. サイオペランド調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  4. 神経調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  5. オペランド（operand）調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  6. 内分泌調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  7. 免疫調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  8. 細胞調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  9. プロモウト（promout）調節活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  10. ユニモジュラトリー（unimodulatory）活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  11. 訓練ストレス因子（training stress factor）活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  12. 強壮活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  13. 神経抑制活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  14. 痙攣抑止活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  15. 抗パーキンソン病活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  16. 精神刺激活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  17. 抗不安活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  18. 抗鬱活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  19. 向知性活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  20. 記憶向性活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  21. 渇望抑制活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  22. 神経保護、神経栄養性および神経代謝性の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  23. 代謝調節活性および抗アポトーシスの活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  24. 鎮痛活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  25. 抗虚血性および抗梗塞の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  26. 脳血管性および脳保護の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  27. 抗酸化性および酸化促進の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  28. 抗低酸素活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  29. 正常緊張状態の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  30. 抗船酔い活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  31. 抗炎症活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  32. 抗毒性活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  33. 抗潰瘍誘発活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  34. 抗発がん活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  35. 抗ウイルス活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  36. 抗浮腫活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  37. 利尿活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  38. 再生性および修復性の活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  39. 若返り活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  40. 痩身活性を有している、請求項１に記載の化合物。
  41. ラセミ化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの医薬物質であって、
    乾燥ベースに基づいて９９．０％以上および１００．５％以下の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド、単独にか、または合計して０．２％以下の関連する個々の不純物；単独にか、または合計して３０００ｐｐｍ以下の残量の有機溶媒を含有している、医薬物質。
  42. 乾燥による損失は０．１％以下である、請求項４１に記載の医薬物質。
  43. 乾燥による損失は０．５％以下である、請求項４１に記載の医薬物質。
  44. 毛細管法によって測定された融点は１３０〜１３３℃の範囲にある、請求項４１に記載の医薬物質。
  45. ラセミ化合物（ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの医薬物質であって、
    関連する個々の不純物の含有量が、単独にか、または合計して０．２５％を超え得ない点において異なる、医薬物質。
  46. 残量の有機溶媒の含有量が、単独にか、または合計して５０００ｐｐｍを超え得ない点において異なる、請求項４５に記載の医薬物質。
  47. （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの医薬物質であって、
    その構成成分のアッセイ含有量は、乾燥ベースに基づいて９８．０％以上および１０００．５％以下の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；合計して０．５％以下の関連する個々の不純物；単独にか、または合計して５０００ｐｐｍ以下の残量の有機溶媒であり得る、医薬物質。
  48. 毛細管法によって測定された融点は１２８〜１３３℃の範囲にある、請求項４７に記載の医薬物質。
  49. （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの医薬物質を製造する方法であって、
    合成から得られる工業的な所望の原材料が精製に供される点において異なる、４（ＲＳ）−フェニルピロリジン−２−オンのラセミ混合物からの、工業的な所望の原材料の合成、脱塩（蒸留）水を用いて化合物を処理することによる化合物の精製、結晶化および安定化、ならびにプロパノールからの等温結晶化に続く、恒量までの乾燥を包含している、方法。
  50. 組成物の標準的な工業生産の前に、物質の粉末は、ふるいに通してふるい分けられ、恒量まで乾燥させられる点において異なる、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の対象とされる目的にとって許容可能な活性を有している任意の有利な薬学的組成物または準薬学的組成物の製造における、
    （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの医薬物質の使用であって、
    以下の指標：乾燥ベースに基づいて９９．０％以上および１００．５％以下の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；単独にか、または合計して０．２％以下の関連する個々の不純物（合成の前駆体および生成物）；単独にか、または合計して０．３％以下（３０００ｐｐｍ以下）の残量の有機溶媒；０．１％以下の硫酸塩の灰分、０．００１％以下の重金属、０．１％以下の乾燥による損失、１３０〜１３３℃の融点によって特徴づけられている、使用。
  51. ０．２ｇ（正確に計量された）の物質の２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドを、ケルダールフラスコに入れ；２０ｍｌの０．１Ｍの塩酸溶液を加え、ケルダールフラスコを窒素の測定用の装置に取り付け、蒸留を開始し；安定状態にした後、４０ｍｌの３０％のナトリウム水素酸を蒸留フラスコに穏やかに加え（フラスコ内の溶液が、蒸気の流動によって撹拌されたことを確かめる）、２００ｍｌの蒸留物を２０ｍｌの４％のホウ素酸溶液および０．１ｍｌの混合指示薬を用いて容器に回収し；蒸留された画分を０．１Ｍの塩化水素によって滴定して、赤紫色にし、対照実験を実施した（１ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ溶液は、０．０２１８２６ｇ（すなわち２１．８２６ｍｇ／２１．８３ｍｇ）Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対応する）からなる、２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミドの滴定分析方法。
  52. １００％の質量、質量−体積、体積につき、
    （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．０１〜７５
    賦形剤および担体を包含している意図的な添加物 ９．９９〜２５
    を含んでいる、請求項１〜４０に記載のような用途にとって許容し得る活性を有している、内服用の薬学的組成物。
  53. １００％の質量、質量−体積、体積につき、
    （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．００１〜９０
    賦形剤および担体を包含している意図的な添加物 ９．９９９〜１０
    を含んでいる、請求項１〜４０に記載のような用途にとって許容し得る活性を有している、局所用の薬学的組成物。
  54. １００％の質量、質量−体積、体積につき、
    （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．０１〜７５
    賦形剤および担体を包含している意図的な添加物 ９．９９〜２５
    を含んでいる、請求項１〜４０に記載のような用途にとって許容し得る活性を有している、内服用の準医薬品組成物。
  55. １００％の質量、質量−体積、体積につき、
    （ＲＳ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド ０．００１〜９０
    賦形剤および担体を包含している意図的な添加物 ９．９９９〜１０
    を含んでいる、請求項１〜４０に記載のような用途にとって許容し得る活性を有している、局所用の準医薬品組成物。
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