JP2009531423A - 神経親和性、神経調節性、脳血管作用性および抗発作活性を呈する薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この目的が達成されれば、単独療法において、CNSおよび神経脳および脳血管の諸疾患における脳血管の機能状態に及ぼす複合作用を持ち、またCNS疾患の病理学的進展を防止する、治療的並びに予防的特性を持つ、該医薬の能力に基く技術的効果を達成することが可能となるであろう。
上記の技術的効果は、N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン[フェノトロピル(Phenotropil)]を、抗-高血圧症薬および抗-虚血症薬(虚血性心疾患(IHD)における)として知られている、神経親和性-神経調節性、脳血管作用性および抗-発作活性を呈する薬剤(USSR発明者証No. 797219, A61K 21/40, 3C07D 207/26; RF特許No. 2183117, C1, A61K 31/40; 欧州特許No. 002380, B1, A61K 31/4015);向知性活性を持つ薬剤および薬理組成物(RF特許No. 2050851, C1, A61K 31/40; RF特許No. 2240783, C1, A61K 9/20, 31/40, A61P 25/28);および抗-鬱活性を呈する薬剤(RF特許No. 2232578, C1, A61K 31/41, 52, A61P 25/24)として使用することによって達成できる。
体重200〜250gの白色異型交配種の雄ラットについて実験を行った。これらのラットは、自然な昼夜の変化の下に、餌および水を自由に摂取できる飼育器条件にて、飼育されている。抱水クローラル(400mg/Kg)で麻酔したラットにおいて、出血性発作(HS)を発生させる目的で、定位開頭術を行い、内包領域における脳組織を、マンダリン(mandarin)ナイフで破壊し、ラットの舌部下部において採取した血液(0.02〜0.03mL)を、該破壊部分に注入した。かくして、上部に位置する脳構成および新皮質を損傷することなしに、局部的な自己出血性両側性発作を、該内包領域(径:2mm;深さ:3mm)に発生させた。疑似手術を施した動物、および塩水を供給した、HSに罹っている動物は、コントロール動物として使用された。100mg/Kgなる用量でのフェノトロピルの胃内投与は、該手術後5時間の時点において、特別なチューブを用いて行い、次いで各日の該当時点±3分において、7日間に渡り毎日投与した。
従って、HSの急性期において、フェノトロピルは、見掛け上神経親和性および脳血管活性を示し、また神経学的状態の障害を減じる。
HSに罹ったラットの運動協調性不全の動力学の研究は、第1日目乃至第3日目において、運動協調性不全が、動物の48%〜50%において観測され、また第7日目〜第14日目には、生存動物の38%〜45%において観測されることを示した(表3を参照のこと)。用量100mg/Kgのフェノトロピルは、ラットにおける運動協調性不全を減じた。見かけのおよび統計的に信頼できる結果は、発作後の第7日目〜第14日目において観測された(表3を参照のこと)。
これらの研究中に、実験の全期間中に塩水が投与された、ラットのコントロール群(完全またはそのままの動物)では、トレーニング後(チャンバーの暗部部分における苦痛による刺激)該CRPAを、24時間繰り返した場合には、80%の動物が、目下の発作を覚えており、また観測の全期間に渡り、暗い「危険な」チャンバー入ることはなかった。トレーニングの1日後に、該コントロールのそのままのラットおよび不当に手術されたラットは、暗いチャンバー内での目下の発作を十分に記憶しており、動物の70%〜80%が、該危険な部分に侵入することはなかった。その他のラットは、極めて長い潜伏期間で、該暗部部分に入った(表5aを参照のこと)。出血性発作(HS)に罹っているラットでは、該暗いチャンバーに入る潜伏期間が、トレーニングの1日後に事実上低下した。僅かに25%の動物が、暗いチャンバーには全く入らなかった。即ち、これらの動物は、目下の発作を記憶しており、またラットの75%において記憶が侵害されていた(表5aを参照のこと)。
HSに罹った動物における記憶を損傷させる手術の3日後に、該数値は同一レベルにあった(表5aを参照のこと)。フェノトロピルの3回の注入後、該暗いチャンバーに入るまでの潜伏期間における増加が観測され、該暗いチャンバーに入らなかった動物数も増大したが、疑似手術を施した動物に比して、これらフェノトロピルの効果は、実際に統計的に信頼性の低いものであった。しかし、該効果は、有意に顕著であり、また塩水を投与したHS-群における効果よりも信頼できるものであった。
7日間に渡り、100mg/Kgなる用量で注射された、フェノトロピルは、該HS手術後の第7日目および第14日目に、後-発作期間において、記憶不全を回復した。該負の状況を記憶していた、該ラットにおける統計的信頼度の増大(40%まで)は、該薬剤の影響の下で、観測された(該HSラットにおいては9%)。暗い危険なチャンバーに入る該潜伏期間は、HS-ラットにおける値に比して、約3倍に増大した(表5bを参照のこと)。
これら研究の結果において、疑似手術を施した動物と比較して、出血性発作を持つ(脳内外傷後血腫)ラットにおいて、以下の事象が観測されたことが理解できる;顕著な神経学的な欠損;運動協調性障害;トレーニングプロセスおよび記憶の弱化;および動物の死亡率における増加。また、病理的な総合的症状の重症化が、観測の14日目までに認められた。
従って、フェノトロピル(100mg/Kg、内用)は、7日間に及ぶ1クールとして注射した場合、出血性発作(脳内外傷後血腫)モデルに関して、ラットに顕著な抗-発作作用を及ぼし、これはそれ自身、神経学的な状態、一般的な挙動、認知機能および最も重要なこととして、動物死亡の阻止における改善として現れる。
この研究のために、内側脳動脈の遠部閉塞(OMCA)を持つラットに関する、局所的脳虚血モデルを用いた。このモデルは、最初にS.T. Chen (1989)によって記載された。抱水クローラル(300mg/Kg、腹腔内投与)で麻酔した動物の頭部を、横向きの位置で、左側を上にしてしっかりと固定した。左耳介と左目との間の中央部における皮膚を切開した後、側頭筋繊維を、頭蓋表面まで剥がした。径0.5mmのバーを持つ歯科用穿孔装置を用いて、径約3-4mmの孔を、側頭鱗骨と、前頭骨との間の縫合線領域に形成し、かくして内側脳動脈と下部脳静脈が交差している場所を露出させた。高い倍率(14.0x3.3)の下で、顕微鏡[オリンパス(Olympus) SZ-CTV]を使用して、特殊な金属フックを、左内側脳動脈下部に配置した。該内側脳動脈の閉塞は、前部と壁部支脈との分岐部の隣接部において、電気凝固法によって行った。この時点において、該顕微鏡の視野において、該閉塞部上流部の該内側脳動脈に沿った血流の停止を観測できた。この手術の後、該創傷部を層毎に閉じ、総頸動脈の同側部の閉塞を行った。
このために、OMCA後の72時間以内に、該麻酔した動物を断頭し、その脳を頭蓋から取出した。
厚み1mmを持つ6枚の前部スライスを調製し、次に、これらをTTCで染色した。次いで、各染色されたスライスを、その両側において走査し、そのコンピュータによる面積測定を、MOCHAソフトウエア[ジャンデルサイエンティフィック(Jandel Scientific), バージョン1.2.0.0]を用いて行った。該同側部半球(IH)および損傷された面積(DA)を求めた。該同側部半球の体積に対する病巣体積の割合は、以下の式に従って算出した:
V(DA)/V(IH) = (S(DA)1 + S(DA)2 +...+S(DA)6)/(S(IH)1+S(IH)2 +...+S(IH)6)
ここで、S(DA)およびS(IH)は、各スライスに対する該DAおよびIHの面積である(Roda J.M.等, 1995)。動物の挙動および状態における破壊の動力学を評価するために、神経精神薬理学において使用されている一連の方法を適用した(T.A. Voronina, 2000)。ラットのトレーニングおよびその記憶を、受動的回避の条件付けされた反射能力(CRPA、ラファイエットインスツルメント(Lafayette Instrument)社(USA)からの「受動的回避」単位)のモデルに基いて研究した。手術後24時間以内に、動物をCRPAについてトレーニングし、反射能力の反復を、3分間(180秒)のトレーニングの1日後に行った。
これらの研究は、12-時間モードの昼夜変化の下で、餌および水を自由に摂取できる状態にある飼育器で飼育した、ビスター(Vistar)系の雄ラット(250〜300g)について行った。本研究中、該動物を、無作為に11群に分配した。100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルを、該手術前の60分の時点において、該群の内の3群に、また該手術の5分後に該動物群の3群に、腹腔内注射した。疑似手術を施した動物には、塩水を注射した。次いで、該溶液を、該手術後の第2日目および第3日目に、一度注射した。該溶液は、厳密に該当日±3分なる同一時点において注射した。
既に第一日目において、震えおよび動作の緩慢さが、該手術前にフェノトロピルの投与を受けた該動物において高頻度で観測されたことに注目すべきである(表8を参照のこと)。該薬剤の投与を受けていない、該内側脳動脈に閉塞を持つコントロール動物における、無気力さ、動作の緩慢さ、震えが、第2日目および第3日目に確認された場合には、術後期にフェノトロピルの投与を受けた該動物は、より迅速な正の動力学を示した。震えおよび動作の緩慢さを示した動物数は、第2日目には有意に低下された。動物における左側部分の半-下垂症の顕著さおよび増大は、術後の浮腫形成の証拠である可能性がある。
該手術の72時間後に、コントロール動物(群5)における損傷領域は、同側半球体積の11.5±0.98%であった(計算式は、上に与えられている)。以下の数値が、該手術の60分前に、100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルを投与した、動物に対して記録された:7.4±0.72%(群6);6.52±0.58%(群7);6.03±0.75%(群8)。100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルの術後投与(内側脳動脈の閉塞後5分以内)は、以下のような結果を与えた:11+0.87%(群9);10.79+0.97%(群10);9.5+0.94%(群11) (表10を参照のこと)。
虚血性発作における「用量-効果」の依存性は、高い用量が必要とされる場合には、発作の急性出現期間において最も重要であることが示された。フェノトロピルは、300mg/Kgなる用量において、また特に予防的な使用において、最も高い有効性を示す。
2群の動物(各群当たり20匹のラット)において、実施例2に記載の方法と同様な方法に従って、本研究を行った。等体積のフェノトロピル(300mg/Kg)および塩水を、10日間(該当日±3分なる同一時点において)に渡り腹腔内投与し、該投与は、該手術の5分後における第一日目から開始した。実験的研究用のラットは、同一の体重(270g±10g)を持つように選択した。
同側半球体積を、該実験の第3日目および第10日目に測定し、並びに該半球および該脳の損傷領域の病理的-形態学的症状を検討した。
これらの実施した研究は、フェノトロピルが、顕著な普遍性ある神経親和性および脳血管作用活性を示すこと、またCNS病状としての、実験的出血性および虚血性発作条件下での、抗-発作作用を有することを明らかにしている。
出血性発作における、該薬剤(100mg/Kg)の、実際上最小の治療的用量の注入は、検討した100%の場合において、動物の死亡を阻止した。同時に、該コントロール群においては、そのラットの57%が死亡した。
様々な病因の発作について見出されたように、フェノトロピルの有効性は、初期に記載されたその別の薬理学的諸特性を越えるものであり、またフェノトロピルが、新しい世代の医薬に対する親薬剤であることを示しており、該新世代の医薬は、万能の神経親和活性を呈し、かつ釣合のとれた(神経調節剤)該CNS機能状態の再構成を保証することができ、このことは、立ち代わって、幾つかのまたは他のCNS疾患または疾病に依存して、脳血管-神経防御特性を包含する、様々な多成分作用に導く。
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- N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン (フェノトロピル)の、神経親和性-神経調節物質活性、脳血管活性および抗-発作活性を呈する薬剤としての使用。
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