RU2192858C1 - Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью - Google Patents
Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2192858C1 RU2192858C1 RU2001114445/14A RU2001114445A RU2192858C1 RU 2192858 C1 RU2192858 C1 RU 2192858C1 RU 2001114445/14 A RU2001114445/14 A RU 2001114445/14A RU 2001114445 A RU2001114445 A RU 2001114445A RU 2192858 C1 RU2192858 C1 RU 2192858C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agent
- acid
- metal hydroxide
- ischemic
- phenyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство включает 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту и дополнительно содержит гидроксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при определенном соотношении компонентов. Причем в качестве двухосновной кислоты средство содержит янтарную или яблочную кислоту, а в качестве трехосновной - лимонную. В качестве гидроксида щелочного металла используют, например, гидроксид натрия. Изобретение обеспечивает хорошую растворимость в воде, имеет pH, близкий к нейтральному, малотоксично, апирогенно, стабильно при хранении. 3 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему.
Одним из широко применяемых средств, обладающих антиишемической активностью, является обзидан (анаприлин) (М. Д. Машковский. Лекарственные средства, Харьков: Торсинг. 1997. T.1, с. 262-264). Однако применение этого средства ограничено у больных с обструктивными заболеваниями периферических сосудов из-за наличия у него отрицательного инотропного эффекта. Антигипоксическая активность этого средства не описана.
Наиболее же известным антигипоксическим средством является пирацетам (М. Д. Машковский. С. 109-111). Он оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение. Имеются данные (Л.А.Лещинский, Л.Г.Пименов, В.С. Федоров. Лечебное применение пирацетама у больных инфарктом миокарда. //Кардиология. 1987, 2, с.46-49) и о его положительном действии у больных с ишемической болезнью сердца, но только в пожилом и старческом возрасте.
Описан (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид и содержащие его фармацевтические композиции (патент США 4696943, С 07 D 207/26), проявляющие антигипоксическую и антиишемическую активность. Гипотензивная активность не описана.
Известно, что янтарная кислота и ее соли обладают адаптогенной способностью и оказывают антигипоксическое, антистрессовое и нейротропное действие, нормализуют энергетический обмен. Известно также кардиотропное и противоишемическое действие янтарной кислоты (Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Сборник научных статей. Пущино. 1997). Гипотензивное действие янтарной кислоты не описано. Описано (Патент РФ 2108095, А 61 К 31/19, опуб. 1998.04.10) лекарственное средство для лечения ишемии мозга, содержащее янтарнокислый аммоний.
Описано антигипоксическое средство, содержащее в качестве активного вещества 3,5, -диамино-1,2,3-тиадиазол и янтарную кислоту (Патент РФ 2096043, опуб. 1997.11.20, А 61 К 47/03), антиишемическое и гипотензивное действие его неизвестно.
Известна гипотензивная (авт. св. СССР 797219, А 61 К 31/41, БИ 21-1995) и антигипоксическая активность (Ю.Г.Бобков и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама.//Бюл.экспер. биологии и медицины. 1983. ХСY.С.50-53) N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона.
Наиболее близким к предлагаемому является средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью (заявка 199900877, Бюл. Евразийского патентного ведомства 1-2001 опубл. 26.02.01.), включающее N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) и двух- или трехосновную карбоновую кислоту. В качестве двухосновной кислоты используют или щавелевую, или яблочную, или янтарную кислоту, в качестве трехосновной - лимонную. Заявленные средства по эффективности превышают эффективность N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) и ряд известных лекарственных средств, использованных в качестве эталонных препаратов сравнения. Средство, содержащее КФП и янтарную кислоту, проявило наибольшую активность во всех проведенных исследованиях.
Однако эти средства плохо растворимы в воде, их растворы имеют низкое значение рН, что ограничивает способы их введения, биодоступность и это, соответственно, уменьшает эффективность.
Задача изобретения - создать лекарственное средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающее 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид (N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидон) и двух- или трехосновную кислоту в виде водного раствора, с нейтральным значением рН, стабильное при хранении.
Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, обладающим антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающим 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту, которое дополнительно содержит гидроксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при следующих соотношениях компонентов, г:
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
Причем в качестве двухосновной кислоты средство содержит янтарную или яблочную кислоту, а в качестве трехосновной - лимонную.
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
Причем в качестве двухосновной кислоты средство содержит янтарную или яблочную кислоту, а в качестве трехосновной - лимонную.
В качестве гидроксида щелочного металла используют, например, гидроксид натрия.
В предварительном исследовании было установлено, что для растворения эффективной дозы предлагаемого средства требуется объем воды не менее 25 мл. При этом в процессе хранения полученных растворов происходит постепенная кристаллизация 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид (КФП). Увеличению растворимости средства способствует добавление полярных органических растворителей. Показано, что включение в состав средства 20% (по объему) полиэтиленоксида (ПЭО 400), позволяет уменьшать общий объем растворителя (вода/ПЭО 400) до 10 мл. Дальнейшее увеличение доли ПЭО 400 в составе растворителя - до 40% - обеспечивает необходимую физическую стабильность растворов предлагаемого средства.
Изучение поведения указанных кислот и КФП в индивидуальных водных растворах и в составе средства показало, что при их комбинировании происходит стабилизация кислоты и дестабилизация КФП, рН-профиль системы свидетельствует о том. что скорость распада КФП уменьшается при увеличении рН раствора в диапазоне от 2.6 до 6.3. На этом основании был сделан вывод о кислотно-катализируемом механизме гидролиза КФП, провоцируемом указанными кислотами. Включение в состав препарата гидроксида щелочного металла (например, натра едкого) способствует частичной стабилизации препарата. Удвоенное содержание щелочи приводит практически к полному подавлению гидролиза КФП в составе предлагаемого средства.
Влияние величины рН на стабильность предлагаемого средства (см. таблицу 1) представлено на примере средства, содержащего КФП и янтарную кислоту, как наименее стабильного из всех сочетаний.
В предлагаемом средстве благодаря подобранному соотношению компонентов гидроксид щелочного металла связывает свободные протоны и обеспечивает системе определенную буферную емкость, полиэтиленоксид, снижая диэлектрическую проницаемость раствора, способствует не только увеличению растворимости КФП, но и подавлению диссоциации карбоксильных групп исследуемых кислот.
Пример приготовления средства.
Рецептурное количество соответствующей кислоты, КФП и ПЭО 400 (плотность 1,124 г/см3) помещают в емкость, снабженную мешалкой, затем при перемешивании добавляют заранее приготовленный раствор щелочи в очищенной воде (для этого используют 1/2 рецептурного количества воды). Добавляют оставшуюся воду и перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Фильтруют. Разливают в ампулы по 10 мл, которые затем стерилизуют.
Изучение токсичности предлагаемых средств
Для определения показателей острой токсичности препарат вводили внутривенно (крысам и мышам в хвостовую вену) и внутрибрюшинно в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону. Расчеты средних и летальных доз проводили по В.Б.Прозоровскому.
Для определения показателей острой токсичности препарат вводили внутривенно (крысам и мышам в хвостовую вену) и внутрибрюшинно в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону. Расчеты средних и летальных доз проводили по В.Б.Прозоровскому.
Результаты изучения острой токсичности показали, что у всех предлагаемых средств ЛД 50 при внутрибрюшинном введении мышам лежит в диапозоне 1050-1340 мг/кг.
Для разработки рекомендаций по способу введения средств было проведено исследование на примере средства, содержащего янтарную кислоту.
Конторольным животным вводили аналогичные объемы 40% водного раствора полиэтиленоксида 400.
Полученные в исследованиях величины ЛД 50 при в/в и в/бр введении для мышей и крыс представлены в таблице 3.
Результаты токсикометрии в совокупности с данными наблюдений за экспериментальными животными в постинотсикационном периоде острого отравления и данным некроскопии позволяют отнести предлагаемое средство к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ. Полученные для мышей индексы ЛД50 при внутривенном и внутрибрюшинном введении практически совпадают, т.е. способ введения может быть любой. Для определения токсичности препарата установлена тест-доза 10 мл/кг (0.1 л на 10 г массы тела мыши).
Изучение стабильности предлагаемого средства.
Стабильность предлагаемых средств была исследована методом "ускоренного старения" при 40oС и 60oС.
Физико-химические свойства и количественные определения свидетельствуют о том, что все исследованные образцы содержат активных компонентов не менее 90% от заложенного количества и посторонних примесей не более 6%. Согласно Инструкции по установлению срока годности препарата методом "ускоренного старения" экспериментальное хранение в течение 182 суток при 40oС и в течение 46 суток при 60oС эквивалентны двухгодичному хранению препарата при 20oС.
Таблица 4 содержит данные по исследованию физико-химических свойств средства, содержащего янтарную кислоту, которые безусловно свидетельствуют о высокой химической стабильности этого средства.
Исследование пирогенности
Пирогенный эффект препаратов изучали на кроликах массой 2.0-3.5 кг. Средства в виде раствора для инъекций медленно вводили в ушную вену кроликов в объеме в 1.0 мл/кг. Температуру измеряли с помощью электрического медицинского термометра ТПЭМ-1 (допустимая основная погрешность от диапазона измеряемых температур, ± 1%) в фоне (до начала исследования) и три раза с промежутками в 1 час после введения.
Пирогенный эффект препаратов изучали на кроликах массой 2.0-3.5 кг. Средства в виде раствора для инъекций медленно вводили в ушную вену кроликов в объеме в 1.0 мл/кг. Температуру измеряли с помощью электрического медицинского термометра ТПЭМ-1 (допустимая основная погрешность от диапазона измеряемых температур, ± 1%) в фоне (до начала исследования) и три раза с промежутками в 1 час после введения.
Результаты для средства, содержащего янтарную кислоту, представлены в табл. 5.
Сумма повышения температуры у девяти кроликов составила 1.2oС, что, в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, свидетельствует об отсутствии пирогенного эффекта у исследуемого средства.
Таким образом, предлагаемые средства хорошо растворимы в воде, имеют рН, близкое к нейтральной, малотоксичны, апирогенны, стабильны.
Предлагаемые средства можно вводить парентерально, что улучшает их биодоступность и, соответственно, эффективность.
Claims (3)
1. Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающее 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту, отличающееся тем, что дополнительно содержит гидрооксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при следующих соотношениях компонентов, г:
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве двухосновной кислоты оно содержит янтарную или яблочную кислоту.
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве двухосновной кислоты оно содержит янтарную или яблочную кислоту.
3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве трехосновной кислоты оно содержит лимонную кислоту.
4. Средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что в качестве гидроксида щелочного металла содержит гидроксид натрия.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001114445/14A RU2192858C1 (ru) | 2001-05-16 | 2001-05-16 | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001114445/14A RU2192858C1 (ru) | 2001-05-16 | 2001-05-16 | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2192858C1 true RU2192858C1 (ru) | 2002-11-20 |
Family
ID=20250113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001114445/14A RU2192858C1 (ru) | 2001-05-16 | 2001-05-16 | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2192858C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531423A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ヴァレンティナ イワノフナ アカプキナ | 神経親和性、神経調節性、脳血管作用性および抗発作活性を呈する薬剤 |
RU2480214C1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-04-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов |
-
2001
- 2001-05-16 RU RU2001114445/14A patent/RU2192858C1/ru active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531423A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ヴァレンティナ イワノフナ アカプキナ | 神経親和性、神経調節性、脳血管作用性および抗発作活性を呈する薬剤 |
RU2480214C1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-04-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3697652A (en) | N-acetylglucosamine for treating degenerative afflictions of the joints | |
US8691844B2 (en) | Method for treating thrombosis and inhibiting platelet aggregation with 21-(S)-argatroban | |
DK172794B1 (da) | Farmaceutisk melphalanpræparat, fremgangsmåde til fremstilling heraf og fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige | |
US5510387A (en) | Antimicrobial interferon-inducing medicament | |
SK70693A3 (en) | Pharmaceutical composition based on cyclic adhesion inhibitors of animal cells | |
EP2627657B1 (en) | CUCURBIT[n]URIL-TYPE MOLECULAR CONTAINERS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME | |
EP0424028A2 (en) | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics | |
BG65827B1 (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
JP5993933B2 (ja) | 安定性を改善したオタミキサバン製剤 | |
RU2192858C1 (ru) | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью | |
JP3253302B2 (ja) | 3−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
PT96307A (pt) | Processo para a preparacao de solucoes administraveis por via intravenosa para o tratamento da epilepsia, contendo carbamazepina ou oxcarbazepina | |
KR20170095926A (ko) | 설폰아마이드류 약학 조성물 | |
JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
CA1166637A (en) | Piperazine derivatives, a process for producing the same and a medicine containing the same | |
JPH03503888A (ja) | 化学療法の副作用からの保護方法 | |
US4698361A (en) | Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same | |
EP1062948B1 (en) | Remedies for non cardiogenic diastolic dysfunction | |
EP0177356A2 (en) | Method for treatment of antidiuresis | |
JP6035420B2 (ja) | ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用 | |
US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
RU2038080C1 (ru) | Лекарственное средство для парентерального введения | |
BE1001704A3 (fr) | Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique. | |
CA1184500A (en) | Pharmaceutical composition for the therapy of infected renal calculosis | |
EP0113235B1 (en) | Antithrombotic and/or antihypertensive compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060710 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20101208 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160323 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171009 |