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Compositions aqueuses contenant un dérivé de l'acide pipéridinylcyclopentylhepténoïque
La présente invention concerne des composi- tions aqueuses contenant, à titre d'ingredient ac-
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tif, l'acide/7R-/Ta (Z), 2ss, 5ss, 5a7L7- ()-7-Z5- '*y (1, 1'-biphényl) -4-y ! 7méthoxi7-Ï-hYdroxy-2- (1pipéridinyl) -cyclopenty ! 7-4-hepténolque (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire "composé A''), des procédées de préparation de ces compositions, ainsi que leur utilisation dans le domaine médical.
Le composé A est décrit dans notre brevet britannique No. 2097397 comme étant l'une des substances appartenant à un groupe de dérivés de l' aminocyclopentane possédant une activité endoperoxydique et antagoniste du thromboxane et 11 y est relate que les composés de ce genre présentent un interest pour le traitement de l'asthme et de troubles cardiovasculaires. Plus récemment, nous avons découvert que le chlorhydrate sel du compose A présentait des avantages par rapport au composé A et d'autres sels et solvates de ce dernier, tant en ce qui concernait sa préparation que son emploi en médecine. Le chlorhydrate sel est décrit dans notre brevet britannique No. 2127406.
Malheureusement, le composé A n''est seulement que trbs médiocrement soluble dans l'eau et les compositions aqueuses qui contiennent le chlor-
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hydrate sel du composd A en même temps que des vehicules et/ou excipients classiques se sont révélées ne pas être acceptables pour l'administration par la voie intraveineuse, étant donné que le chlorhydrate sel du compose A se convertit en le compose A virtuellement insoluble à proximité du pH physiologique.
Nous avons découvert à présent que l'on pouvait considérablement amdliorer la solubilité dans l'eau du compose A ou de son chlorhydrate sei, au voisinage du pH physiologique, en présence d'une a-, ss- ou γ-cyclodextrine substituée ou non substituée (ou d'un hydrate de cette substance).
Nous avons egalement découvert que les compositions aqueuses comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci et une a-, ss- ou γ-cyclodextrine substitude ou non substituée (ou un hydrate de cette dernière) convenaient à l'utilisation en médecine, plus particulibrement en vue du traitement ou de la prophylaxie d 1 états provoqués par le thromboxane A, lorsqu'on les administre par la voie orale, par inhalation ou par la voie parenterale, plus particulièrement par injection (par exemple intraveineuse).
Par conséquent, suivant l'une des caractéristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci en association avec une a-, ss- ou γ-cyclodextrine substituée ou non substituée (ou un hydrate de cette dernière).
Selon une autre caractéristique de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse telle que définie dans le present mémoire pour l'utilisation en médecine, plus particuliere- ment en vue du traitement ou de la prophylaxie
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d'états provoques par le thromboxane A2.
Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, nous proposons un procédé de traitement d'états provoques par le thromboxane A2 , conformément auquel on administre à un être humain ou AL un animal une quantité efficace du composé A sous forme d'une composition aqueuse telle que définie dans le present mémoire.
Les états appropriés que l'on peut traiter par les compositions aqueuses conformes à la präsente invention comprennent ceux décrits dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406, traités en utilisant d'autres compositions (par exemple orales) du composé A et du chlorhydrate sel du compose A respectivement.
De manière plus particulibre, les compositions aqueuses conformes à la présente invention peuvent s'utiliser pour le traitement ou la prophylaxie de troubles vasculaires occlusifs, y compris l'infarctus du myocarde, les insuffisances cardiaques subites ou algues, l'an- gine de poitrine instable, l'infarctus cerebral et des attaques ischemiques temporaires ou momen- tandems, l'athérosclérose et les troubles des parois des vaisseaux, les troubles vasculaires périphéri- ques , les rétinopathies, les thromboses postopératoires et les embolies pulmonaires.
Les compositions aqueuses trouvent également utilisation en vue de la prophylaxie de complications périet post-opératoires faisant suite à la transplantation d'organes (en particulier cardiaque et renale), le pontage de l'artère coronaire, le pontage d'une artère périphérique et la thrombolyse.
Les compositions aqueuses présentent également un intérêt potentiel en relation avec la maladie reperd- sentée par les ulcères peptiques, plus particulib-
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rement en vue de la prévention de la rechute d'ul- cernes peptiques guéris ou cicatrises.
De préférence, on utilise le composé A sous la forme de son chlorhydrate sel dans les compositions aqueuses suivant la présente invention.
Les specialistes de la technique comprendront parfaitement que l'on peut parvenir aux avantages de la présente invention en utilisant plus d'une cyclodextrine, bien que l'utilisation d'une cyclodextrine unique soit généralement préférée.
Lorsque l'on utilise une cyclodextrine subs- titubée, on peut employer n'importe quelle cyclodextrine substituée convenable, bien connue des spécialistes, aux fins de la présente invention.
Des cyclodextrines substituées appropriées à l'utilisation copnformément à la présente invention pourront être aisdment déterminées par les personnes spécialisées dans la technique concernée et comprendront des cyclodextrines contenant du soufre, des cyclodextrines contenant de l'azote, des cyclodextrines alkylees (par exemple methylees), comme les derives mono-, di- ou triméthylés d'une cyclodextrine (par exemple de la ss-cyclodextrine) et des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclodextrines, comme l'hydroxypropyl ss-cyclodextrine et leurs derives acyles.
Des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclodextrines, comme l' hydroxypropyl ss-cyclodextrine, se sont révélées tout particulibrement bien convenir à l'emploi conformément à la présente invention.
On utilise commodément une cyclodextrine non
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substitude suivant la présente invention. De façon tout partioulibrement avantageuse, on utilise la sscyclodextrine, commodément employée sous sa forme hydratée.
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Afin que la composition aqueuse manifeste les propriétés souhaitées, il est important que l'on utilise le rapport molaire correct du composé
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A ou de son chlorhydrate sel vis-a-vis de la ou des cyclodextrine (s). Nous avons découvert qutun rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine (s), variant de 1:1 à 1: 4, convenait tout spécialement.
Les personnes spécialisées dans le domaine concerné comprendront que les compositions aqueuses conformes à la presente invention peuvent, si on le souhaite, également contenir un ou plusieurs excipients ou vdhicules pharmaceutiques. Des exci- pients appropries que l'on peut incorporer à la composition aqueuse comprennent des agents pour rendre la preparation isotonique avec le plasma sanguin (par exemple chlorure de sodium, dextrose ou, de préférence, mannitol) et des agents tampons (par exemple tampon au phosphate, ou un mélange de phosphate acide de sodium et de phosphate disodique).
Les compositions aqueuses conformes A la présente invention conviennent tout particulièrement bien à l'administration par la voie parenterale, plus particu1ièrement par injection (par exemple intraveineuse). Lorsqu'on la présente en vue de l'administration par la voie parentérale, il est souhaitable que la composition ait un pH environ physiologique. Par conséquent, il peut se révéler être approprié d'ajuster le pH aux environs du pH physiologique, en utilisant des moyens classiques, par exemple en se servant d'une base appropriée, comme un hydroxyde (par exemple un hydroxyde de metal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium). On ajuste commodément le pH à environ 6, 0.
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En vue de l'administration par 1a voie paenterale, plus particulièrement en vue de l'admi- nistration par injection (par exemple intraveineuse), i1 est extrêmement souhaitable de présenter la composition sous forme d'une solution limpide. Une solution limpide n'exige pas de traitement plus pousse (par exemple constitution d'une poudre se- che) et peut être administrée sans délai. L'emploi d'une solution limpide garantit egalement que le produitpuisse être baisement inspecte quant A la présence d'eventuelles particules ou de toute autre contamination visible. De surcrolt, ltinjection intraveineuse d'une solution aqueuse d'un medicament peut entrainer une action physiologique immédiate.
Nous avons découvert qu'au moins une mole de la cyclodextrine devait être utilisée pour chaque mole du chlorhydrate du composé A, en vue d'obtenir une solution limpide à proximité du pH physiologique, aux temperatures de conservation normales et, dans le cas de la ss-cyclodextrine, il faut utiliser au moins environ 1, 2 mole de ce composé.
Selon une forme de réalisation préférée de la présente invention, nous proposons par conséquent une composition aqueuse limpide comprenant le chlorhydrate sel du compose A et la ss-cyclodextrine (ou un hydrate de cette dernibre) à un pH environ physiologique, où la composition contient au moins environ 1, 2 mole de ss-cyclodextrine (par exemple 1, 2 à 2 moles) pour chaque mole du chlorhydrate sel du composé A. De preference, le rapport molaire est d'environ 1 : 1, 4.
La concentration du compose A ou de son chlorhydrate sel dans les compositions aqueuses susmentionnées, convenant il l'administration par la vole parenterale, plus particulièrement &
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l'administration par injection (par exemple intraveineuse), fluctue, de manibre appropriée, dans la gamme de 0, 1 à 10 mg/mI, par exemple de 0,1 à 5 mg/ml, ces valeurs étant exprimées sous forme de la base libre. De preference, la concentration est de 1 mg/ml, exprimée sous forme de la base libre, lorsque la composition aqueuse est administrée par injection intraveineuse.
Si on le souhaite, on peut
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avoir recours à une concentration plus élevée et on peut diluer la solution, préalablement à son emploi, avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique. De manière commode, on présente les solutions appropriées a l'injection en un volume de dosage convenable (par exemple 1 - 100 ml). Les dilutions qui conviennent A la perfusion continue peuvent avoir une concentration en composé A ou en son chlorhydrate sel de 0,01 à 0,2 mg/ml, exprimée sous la forme de la base libre.
La solution pour la perfusion continue peut être présentée sous cette forme, par exemple en emballages de 50-100 ml, ou bien on peut la présenter sous des formes plus concentrées destinées A une dilution ultérieure avant l'emploi avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique. En alternative, on peut utiliser de plus faibles volumes d'une solution plus concentrée (par exemple 0, 1 & 5 mg/ml) pour la perfusion continue, adminitrée commodément au débit de 0, 5 à 9, 9 ml/heure.
Les compositions aqueuses décrites dans le présent mémoire peuvent commodément se préparer en mélangeant le composé A ou, plus avantageusement, son chlorhydrate sei, aux constituants résiduels, dans l'eau. De preference, on dissout le composé A ou son chlorhydrate sel dans l'eau et on y ajoute
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ensuite les constituants résiduels. En vue de l'administration par la voie parenterale, plus particulièrement par injection (par exemple intraveineuse), la solution en vrac est de preference filtrée, puis introduite dans des recipients convenables et finalement stérilisée, par exemple sous chauffage.
En alternative, on peut également steriliseer la solution par filtration et l'introduire ensuite dans des recipients appropries, de manière aseptique.
Il faut comprendre que de l'eau convenant à l'injection devra être utilisée lorsque la composition parentérale doit être administrée par la voie intraveineuse ou par perfusion continue.
On peut présenter des compositions pour l'in- jection sous la forme de dose unitaire dans des re- cipients appropriés, comme des ampoules, des fioles ou des seringues rechargées, ou dans des recipients qui en contiennent des doses multiples, avec con-
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servateur ajouté.
Comme on l'a mentionné précédemment, les compositions aqueuses conformes à la présente invention conviennent également A l'administration par la voie orale (par exemple sous forme de gélule, de sirop ou de solution), ou à l'administration par inhalation (par exemple sous forme d'un spray d'aérosol commoddment présenté sous la forme d'un nébuliseur). Les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406 décrivent des procédés généraux appropriés de préparation de compositions convenant à l'administration par la voie orale et par inhalation , que l'on peut baisement adapter sans expérimentation indue, aux fins de la présente invention.
On peut également préparer des compositions aqueuses en dissolvant un complexe du compos6 A ou de son chlorhydrate sel avec la cyclodextrine,
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solide, dans de l'eau, ensemble, lorsque cela se révèle souhaitable, avec un ou plusieurs autres constituants tels que définis précédemment.
Par conséquent, selon une autre des carac- éristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant un complexe du composd A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine.
Suivant une autre caractéristique encore de l'invention, nous proposons un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine.
Le rapport du composé A ou du chlorhydrate sel du composd A A la cyclodextrine dans le complexe variera bien évidemment de façon considérable en fonc- tion de la cyclodextrine utilisée et des conditions mises en oeuvre pour la préparation du complexe. Cependant, nous avons découvert qu'un rapport molaire du compose A ou de son chlorhydrate sel A la cyclodextrine variant de 1 : 1 à 1 : 3 convenait parfaitement.
La cyclodextrine utilisée dans le complexe solide peut être une a-, ss-ou y-cyclodextrine substituée ou non substituée, telle que précédemment définie,, ou bien ce peut être un mélange de cy- clodextrines de ce genre (par exemple un mélange de deux de ces cyclodextrines). De préférence, on utilise la y-cyclodextrine ou, plus avantageusement encore, la ss-cyclodextrine.
Selon une caractéristique toute particulibre de la présente invention, nous proposons un com-
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I plexe du compose A et de la -cyclodextrine, où le rapport molaire du compose A A la ss-cyc1odextrine fluctue de 1 : 1 à 1 : 2 et est de préférence d'environ 1 : 1.
Suivant encore une autre caractéristique
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de la prEsente invention, nous proposons un comu plexe du compose A et de la y-cyclodextrine, ou le rapport molaire du composé A à la y-cyclodextrine est d'environ 1 : 1, 5.
On peut préparer des complexes du compose A ou du chlorhydrate sel de celui-ci et de la cyclodextrine en mélangeant le composé A ou son chlorhydrate sel à la ou aux cyclodextrine (s) ou à un hydrate de ces dernières, dans un solvant approprié et dans des conditions conformement auxquelles le complexe souhaité se forme. Ainsi, par exemple, on peut préparer les complexes en dissolvant le composé A ou son chlorhydrate sel dans de l'eau ou un solvant organique qui est miscible à l'eau (par exemple un alcool, tel que le méthanol) et en ajoutant, a la solution, une solution de la ou des cyclodextrine (s) appropriée (s) ou d'un hydrate de ces dernières dans de l'eau et/ou un solvant organique qui est miscible à l'eau.
La réaction peut se dérouler A une température qui fluctue de OC à 60*C ; cependant, on maintient de preference le mélange à peu près AL la température ambiante et on recueille le complexe souhaité en concentrant le melange sous pression réduite, ou en laissant refroidir le mélange. Le rapport de melange du solvant organique et de l'eau peut considdrablement varier en fonction des solubilités des produits et des matières de depart. De preference, on utilise de 1 A 4 moles de cyclodextrine pour chaque mole du composé A ou de son chlorhydrate sel.
On peut obtenir les complexes qui en résul- tent sous la forme de solides blancs dotés d'une stabilité thermique élevée et d'une bonne solubilité dans l'eau. De telles caractéristiques physiques les font tout particulièrement bien convenir
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AL la réalisation de preparations pharmaceutiques destinées h l'usage medical.
En plus des compositions aqueuses susmentionnées de complexes du composé A ou de son chlorhydrate sel et de la cyclodextrine, convenant tout particulibrement à l'administration par la voie parenterale, on peut aussi mettre les complexes en compositions convenant & l'administration par la voie orale ou parenterale ou à l'administration par inhalation, conformément aux procédés généraux décrits dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406.
Un regime de dose quotidienne convenable pour le composé A ou son chlorhydrate sel, lorsqu'on l'utilise dans l'une des compositions conformes AL la présente invention, dépendra, bien evidem- ment, du trouble spécifique à traiter, de l'äge et de l'étant du patient et du mode d'administration.
Cependant, dans l'ensemble, les doses indiquées dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406 conviennent parfaitement.
Les exemples qui suivent sont inclus afin d'illustrer la présente invention et ne doivent pas être considérées comme limitant cette dernière. Dans les exemples ci-dessous, les rapports molaires ont été determines par analyse de résonance magnétique nucléaire H et toutes les températures y sont
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indiquées en oc.
Exemple 1 a) Complexe 1 : 1/TR-/TK (Z), 2ss, 3ss, 5 & 77- ()-7-/5- /'*/T '-biphehyl)-4-y7'methoxY7'-3-hydroxy-2- (lpipéridinyl) cyclopenty ! 7-4-hepténoate : ss-cyclo- dextrine
On a pratiquement totalement dissous de la ss-cyclodextrine hydratée (0, 954 g) dans de l'eau (35 ml). On a filtré la Suspension et on a ajoute
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le filtrat à une solution du composé A (0, 2 g, exemple 10 dans GB-B-2097397) dans du méthanol (10 ml). On a agite la solution réactionnelle à 210 pendant 26 heures de façon a obtenir une solution limpide que l'on a évaporée jusqu'a un volume de 12 ml auquel une légère cristallisation commença à se manifester.
On a refroidi la suspension jus-
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qu'à 5 pendant 1 heure afin de produire un preipité dpais que l'on a séparé par filtration et se- che de façon A recueillir le composé indiqué dans le titre (0,273 g) , possédant un point de fusion supérieur AL 3100, fonçant au-dessus de 2300. b) Le filtrat de l'expérience précitée commença A laisser précipiter plus de matibre cristalline par repos et tut par conséquent évaporé de façon à laisser subsister un solide blanc que l'on a dissout dans de l'eau chaude (3 ml), solution que l'on a refroidie (50) et abandonnée à la cristallisation pour recueillir un solide cristallin blanc (121 mg) dont l'analyse par R. M. N.
H (sulfoxyde de diméthyle)
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a révélé qu'il contenait le complexe (1 : 1, 5)- /7R-/TK (2 ;), 2ss, 3ss, 5s7-7- (+)-7-L5-Z-LTl, 1'-biphenyl)- 4-y7m6thoxY/-3-hydroxy-2- (1-pip6ridinyl)-cyclo- 7 pentyi7-4-hepténoate : ss-cyclodextrine.
Exemple 2 Complexe (1:1 ,5)X5¯-ga(z) ,2ss,3,8 ,5g7g-(+?-7-/5L-LT1, 1'-biphény1) -4-y17méthoxi7-3-hydroxy-2- (1pipéridiny1) cyclopenty ! 7-4-hepténoate : r-cye10- dextrine
On a ajoute une solution de γ-cyclodextrine (1,09 g) dans de l'eau (25 ml) à une solution du composé A (0, 20 g) dans le méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21 pendant 26 heures de façon à former une suspension blanche
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épaisse. On a séparé le précipité par filtration et on l'a seche sous vide de façon a laisser subsister le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un solide blanc (0, 612 g), possédant un
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point de fusion superieur à 310oC, fonçant au-delà de 250"C.
Exemples pharmaceutiques de perfusions/injections parentérales (i) Chlorhydrate sel du composé A équivalant
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à 50 mg de base ss-cyclodextrine hydratée 143 mg 166 mg 238 mg
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<tb>
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> jus-jus-jusde <SEP> sodium <SEP> qu'à <SEP> qu'à <SEP> qu'à
<tb> de <SEP> sodium <SEP> pH <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 7
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> & <SEP> l'tn-jus-jus-jusjection <SEP> qu'à <SEP> qu'à <SEP> qu'à
<tb> 50 <SEP> ml <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
On a dissous le chlorhydrate sel du composd A dans 35 ml d'eau convenant & l'injection et on a ajoute la ss-cyclodextrine. On a titré cette solution Jusqu'd un pH de 7 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,
02 M et on en a ensuite ajusté le volume avec de l'eau convenant à l'injection.
On peut ensuite stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des fioles ou des ampoules.
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(ii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base
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<tb>
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> hydratée <SEP> 166 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 450 <SEP> mg
<tb> Tampon <SEP> au <SEP> phosphate <SEP> de
<tb> pH <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de
<tb> sodium <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 7
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> A <SEP> l'injection <SEP> jusqu'à <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
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On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant i l'injection. On a dissous la ss-cyclodextrine dans la solution précédente et on a titré la solution ainsi obtenue jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0, 02 M et on a ajoute le tampon au phosphate.
On a ajout6 le chlorure de sodium A la solution et on a ajuste le pH à une valeur de 7 avec de l'hydroxyde de sodium. On a amené la solution à volume avec de l'eau convenant à l'injec- tion. On a introduit un échantillon de cette solution dans une fiole de verre que l'on a hermétiquement fermée avec un bouchon de caoutchouc et une capsule de métal. On a ensuite passé cette fiole 1'autoclave.
(iii) Chlorhydrate sel du compose A équivalant à 50 mg de base
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<tb>
<tb> Hydroxypropyl-ss-cyclodextrine <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> Tampon <SEP> au <SEP> phosphate
<tb> de <SEP> pH <SEP> 6,0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de
<tb> sodium <SEP> jusqu'a <SEP> pH <SEP> 6
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> à <SEP> l'injection <SEP> jusqu'à <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
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On a dissous le chlorhydrate sel du compose A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection et on y a ajoute l'hydroxypropyl-sscyclodextrine. On a alors ajoute le mannitol et on a titre la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0, 02 M.
On a ajoute la solution de tampon au phosphate et on a ajuste le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles de verre que l'on a hermétiquement fermées avec des bouchons de caoutchouc et des capsules en metal. On a ensuite passé ces fioles à l'autoclave.
(iv) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base
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<tb>
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> hydratée <SEP> 166 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Phosphate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 46 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> disodique, <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de
<tb> sodium <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 6
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> à <SEP> l'injection <SEP> jusqu'a <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
On a dissous le chlorhydrate sel du compose
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A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la ss-cyclodextrine et le mannitol dans la solution précitée et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d' hydroxyde de sodium 0, 02 M.
On a dissous le phosphate acide de sodium et le phosphate disodique anhydre dans de l'eau convenant à l'injection. On a ajoute cette solution à la solution précédente et on a amené le tout à volume avec de l'eau convenant à l'injection. On a filtré la solution et on l'a introduite dans des ampoules en verre que l'on a scellées et passées ensuite à l'autoclave.
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(v)Cyclodextrine
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<tb>
<tb> rie. <SEP> Lange
<tb> a.
<SEP> 1 <SEP> ss <SEP> + <SEP> y
<tb> Chlorhydrate <SEP> sel <SEP> du <SEP> composé <SEP> A
<tb> équivalant <SEP> à <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base
<tb> Cyclodextrine <SEP> 143 <SEP> mg <SEP> 190 <SEP> mg <SEP> 119 <SEP> mg <SEP> 136 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Tampon <SEP> au <SEP> phosphate <SEP> de <SEP> pH <SEP> 6,0 <SEP> 5,0 <SEP> ml <SEP> 5,0 <SEP> ml <SEP> 5,
0 <SEP> ml
<tb> Solution <SEP> dthydroxyde <SEP> de
<tb> sodium <SEP> jusqu'à <SEP> jusqu'à <SEP> Jusqu <SEP> t <SEP> d
<tb> pH <SEP> 6 <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> pH <SEP> 6
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> à <SEP> l'injection <SEP> jusqu'à <SEP> jusqu'à <SEP> jusqu'à
<tb> 50 <SEP> ml <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
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On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection et on y a ajoute la ou les cyclodextrine(s). On a ensuite ajoute le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0, 02 M. On a ajoute la solution au tampon à phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection.
On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles en verre que l'on a hermétiquement fermées avec des bouchons de caout-
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chouc et des capsules en métal. Exemple pharmaceutique de sirop oral Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2, 5 mg de base
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<tb>
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> hydratée <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> ci <SEP> trique <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 4, <SEP> 5
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> sodique <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle
<tb> sodique <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Essence <SEP> d'orange <SEP> liquide <SEP> qs
<tb> Saccharose <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> jusqu'à <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
11 faut dissoudre le saccharose dans la quantité minimale d'eau.
11 faut ajouter le chlorhydrate sel du compose A et ensuite la 0-cyclodextrine, sous agitation ; il faut ajuster le pH & 4, 5 avec de l'acide citrique. Sous agitation continue, il faut ajouter une solution des hydroxybenzoates et, en dernier lieu, l'essence. 11 faut amener prati-
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quement à volume par ajustement avec de l'eau et agiter. Il faut vérifier le pH et l'ajuster à 4, 5 avec de l'acide citrique si cela se révèle nieces- saire. Il faut ensuite compléter le volume avec de l'eau.
Exemple pharmaceutique de solution pour inhalation
Par dose de 2ml
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<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> sel <SEP> du
<tb> composé <SEP> A <SEP> équivalant
<tb> à <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> hydratée <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Solution <SEP> d'hydroxyde <SEP> de
<tb> sodium <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> Tampon <SEP> au <SEP> phosphate <SEP> de
<tb> pH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> convenant <SEP> à <SEP> l'injection <SEP> jusqu'à <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>
11 faut dissoudre le chlorhydrate sel du composé A dans de l'eau convenant A l'injection. 11 faut y dissoudre ensuite la ss-cyclodextrine et titrer la solution ainsi obtenue jusqu'a un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de osium ;
il faut ajouter la solution de tampon au phosphate. 11 faut ajouter le chlorure de sodium et ajuster le pH & 7, 2 avec de la solution d'hydroxyde de sodium. 11 faut amener la solution à volume avec de l'eau convenant A l'injection et stériliser la solution par filtration. 11 faut introduire la solution en question de manibre aseptique dans des récipients convenant AL l'inhalation par nébulisation.