FR2624731A1 - Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique - Google Patents
Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2624731A1 FR2624731A1 FR8816902A FR8816902A FR2624731A1 FR 2624731 A1 FR2624731 A1 FR 2624731A1 FR 8816902 A FR8816902 A FR 8816902A FR 8816902 A FR8816902 A FR 8816902A FR 2624731 A1 FR2624731 A1 FR 2624731A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- compound
- solution
- hydrochloride salt
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- JAIYKLJZOBJGSG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-3-piperidin-1-ylhept-2-enoic acid Chemical class C1CCCC1C(C(O)=O)=C(CCCC)N1CCCCC1 JAIYKLJZOBJGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 54
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 38
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 55
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- MFSIEROJJKUHBQ-UHFFFAOYSA-N O.[Cl] Chemical compound O.[Cl] MFSIEROJJKUHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 10
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 10
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- -1 salt hydrochloride Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VCUOELGEIQITDM-UHFFFAOYSA-N C(C(O)C)(=O)OCCC.[Na] Chemical compound C(C(O)C)(=O)OCCC.[Na] VCUOELGEIQITDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBOLLQVQKYWHV-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl hept-4-enoate Chemical compound C1(CCCC1)OC(CCC=CCC)=O BKBOLLQVQKYWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N hept-4-enoic acid Chemical compound CCC=CCCC(O)=O KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne des compositions pharmaceutiques. Elle concerne plus particulièrement des compositions aqueuses comprenant l'acide [1R-[1alpha(Z), 2beta,3beta,5alpha]]-(+)-7-[5-[[(1,1'-biphényl)-4-yl]-méthoxy]-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoque ou son chlorhydrate sel et une alpha-, beta- ou gamma-cyclodextrine substituée ou non. Ces compositions sont particulièrement intéressantes pour le traitement ou la prophylaxie d'états provoqués par le thromboxane A2 .
Description
Compositions aqueuses contenant un dérivé de l'acide
pipéridinylcyclopentylhepténo ique
La présente invention concerne des composi-
tions aqueuses contenant, à titre d'ingrédient ac-
tif, l'acide /_-/m(Z),2p,3P,5g__-(+)-7-/5-
L7 ( 1,1 '-biphényl)-4-ylg7méthoxy7-3-hydroxy-2- ( 1-
pipéridinyl)-cyclopentyg7-4-hepténolque (que l'on
appellera dans la suite du présent mémoire ' 'com-
posé A"), des procédés de préparation de ces com-
positions, ainsi que leur utilisation dans le do-
maine médical.
Le composé A est décrit dans notre brevet
britannique No. 2097397 comme étant l'une des subs-
tances appartenant à un groupe de dérivés de 1'
aminocyclopentane possédant une activité endo-
peroxydique et antagoniste du thromboxane et il y est relaté que les composés de ce genre présentent un lntérêt pour le traitement de l'asthme et de troubles cardiovasculaires. Plus récemment, nous avons découvert que le chlorhydrate sel du composé A présentait des avantages par rapport au composé A et d'autres sels et solvates de ce dernier, tant en ce qui concernait sa préparation que son emploi en médecine. Le chlorhydrate sel est décrit dans
notre brevet britannique No. 2127406.
Malheureusement, le composé A n' 'est seule-
ment que très médiocrement soluble dans l'eau et
les compositions aqueuses qui contiennent le chlor-
hydrate sel du composé A en même temps que des véhi-
cules et/ou excipients classiques se sont révélées ne pas être acceptables pour l'administration par
la voie intraveineuse, étant donné que le chlor-
hydrate sel du composé A se convertit en le composé
A virtuellement insoluble à proximité du pH physio-
logique.
Nous avons découvert à présent que l'on pou-
vait considérablement améliorer la solubilité dans l'eau du composé A ou de son chlorhydrate sel, au voisinage du pH physiologique, en présence d'une
a-, a- ou -cyclodextrine substituée ou non substi-
tuée (ou d'un hydrate de cette substance). Nous avons également découvert que les compositions aqueuses comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci et une a-, À- ou -cyclodextrine substituée ou non substituée (ou un hydrate de cette dernière) convenaient à l'utilisation en médecine, plus particulièrement en vue du traitement ou de la prophylaxie d'états provoqués par le tiromboxane A2, lorsqu'on les administre par la vo:u orale, par inhalation ou par la voie parentérale, plus
particulièrement par injection (par exemple intra-
veineuse).
Par conséquent, suivant l'une des caracté-
ristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant le c. 'osé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci en association avec une a-, 0- ou -cyclodextrine substituée ou
non substituée ( ou un hydrate de cette dernière).
Selon une autre caractéristique de la pré-
sente invention, nous proposons une composition aqueuse telle que définie dans le présent mémoire
pour l'utilisation en médecine, plus particulière-
ment en vue du traitement ou de la prophylaxie d'états provoqués par le thromboxane A2 Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, nous proposons un procédé de traitement d'états provoqués par le thromboxane A2, conformément auquel on administre à un être humain ou à un animal une quantité efficace du composé A sous forme d'une composition aqueuse telle
que définie dans le présent mémoire.
Les états appropriés que l'on peut traiter
par les compositions aqueuses conformes à la pré-
sente invention comprennent ceux décrits dans les
brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406, trai-
tés en utilisant d'autres compositions (par exemple orales) du composé A et du chlorhydrate sel du
composé A respectivement. De manière plus particu-
lière, les compositions aqueuses conformes à.la
présente invention peuvent s'utiliser pour le trai-
tement ou la prophylaxie de troubles vasculaires occlusifs, y compris l'infarctus du myocarde, les
insuffisances cardiaques subites ou aiguës, l'an-
gine de poitrine instable, l'infarctus cérébral
et des attaques ischémiques temporaires ou momen-
tanées, l'athérosclérose et les troubles des parois
des vaisseaux, les troubles vasculaires périphéri-
ques, les rétinopathies, les thromboses post-
opératoires et les embolies pulmonaires. Les com-
positions aqueuses trouvent également utilisation
en vue de la prophylaxie de complications péri-
et post-opératoires faisant suite à la transplan-
tation d'organes ( en particulier cardiaque et
rénale), le pontage de l'artère coronaire, le pon-
tage d'une artère périphérique et la thrombolyse.
Les compositions aqueuses présentent également un
intérêt potentiel en relation avec la maladie repré-
sentée par les ulcères peptiques, plus particuliè-
rement en vue de la prévention de la rechute d'ul-
cères peptiques guéris ou cicatrisés.
De préférence, on utilise le composé A sous
la forme de son chlorhydrate sel dans les composî-
5. tions aqueuses suivant la présente invention.
Les spécialistes de la technique compren-
dront parfaitement que l'on peut parvenir aux avan-
tages de la présente invention en utilisant plus d'une cyclodextrine, bien que l'utilisation d'une
cyclodextrine unique soit généralement préférée.
Lorsque l'on utilise une cyclodextrine subs-
tituée, on peut employer n'importe quelle cyclo-
dextrine substituée convenable, bien connue des
spécialistes, aux fins de la présente invention.
Des cyclodextrines substituées appropriées à l'utilisation conformément à la présente invention
pourront être aisément déterminées par les per-
sonnes spécialisées dans la technique concernée et comprendront des cyclodextrines contenant du soufre,
des cyclodextrines contenant de l'azote, des cyclo-
dextrines alkylées (par exemple méthylées), comme
les dérivés mono-, di- ou triméthylés d'une cyclo-
dextrine (par exemple de la 0-cyclodextrine) et
des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclo-
dextrines, comme l'hydroxypropyl P-cyclodextrine et leurs dérivés acylés. Des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclodextrines, comme 1' hydroxypropyl P-cyclodextrine, se sont révélées tout particulièrement bien convenir à l'emploi
conformément à la présente invention.
On utilise commodément une cyclodextrine non substituée suivant la présente invention. De façon
tout particulièrement avantageuse, on utilise la P-
cyclodextrine, commodément employée sous sa forme
hydratée.
Afin que la composition aqueuse manifeste les propriétés souhaitées, il est important que l'on utilise le rapport molaire correct du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine(s). Nous avons découvert qu'un rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine(s), variant
de 1:1 à 1:4, convenait tout spécialement.
Les personnes spécialisées dans le domaine concerné comprendront que les compositions aqueuses conformes à la présente invention peuvent, si on le souhaite, également contenir un ou plusieurs
excipients ou véhicules pharmaceutiques. Des exci-
pients appropriés que l'on peut incorporer à la composition aqueuse comprennent des agents pour rendre la préparation isotonique avec le plasma sanguin (par exemple chlorure de sodium, dextrose ou, de préférence, mannitol) et des agents tampons (par exemple tampon au phosphate, ou un mélange de
phosphate acide de sodium et de phosphate disodi-
que). Les compositions aqueuses conformes à la
présente invention conviennent tout particulière-
ment bien à l'administration par la voie parenté-
rale, plus particulièrement par injection ( par exemple intraveineuse). Lorsqu'on la présente en vue de l'administration par la voie parentérale, il est souhaitable que la composition ait un pH environ physiologique. Par conséquent, il peut se révéler être approprié d'ajuster le pH aux environs du pH physiologique, en utilisant des moyens classiques, par exemple en se servant d'une base appropriée, comme un hydroxyde (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de
sodium). On aJuste commodément le pH à environ 6,0.
En vue de l'administration par la vole pa-
rentérale, plus particulièrement en vue de l'admi-
nistration par injection (par exemple intraveineuse),
il est extrêmement souhaitable de présenter la com-
position sous forme d'une solution limpide. Une so- lution limpide n'exige pas de traitement plus
poussé (par exemple constitution d'une poudre sè-
che) et peut être administrée sans délai. L'emploi d'une solution limpide garantit également que le produitpuisse être aisément inspecté quant à la présence d'éventuelles particules ou de toute autre contamination visible. De surcroît, l'injection intraveineuse d'une solution aqueuse d'un médicament
peut entraîner une action physiologique immédiate.
Nous avons découvert qu'au moins une mole de la cyclodextrine devait être utilisée pour chaque mole du chlorhydrate du composé A, en vue d'obtenir une solution limpide à proximité du pH physiologique, aux températures de conservation normales et, dans le cas de la P-cyclodextrine, il faut utiliser au
moins environ 1,2 mole de ce composé.
Selon une forme de réalisation préférée de
la présente invention, nous proposons par consé-
quent une composition aqueuse limpide comprenant
le chlorhydrate sel du composé A et la P-cyclo-
dextrine (ou un hydrate de cette dernière), à un
pH environ physiologique, o la composition con-
tient au moins environ 1,2 mole de p-cyclodextrine (par exemple 1,2 à 2 moles) pour chaque mole du chlorhydrate sel du composé A. De préférence, le
rapport molaire est d'environ 1:1,4.
La concentration du composé A ou de son chlorhydrate sel dans les compositions aqueuses susmentionnées, convenant à l'administration par la vole parentérale, plus particulièrement à
l'administration par injection (par exemple intra-
veineuse), fluctue, de manière appropriée, dans la gamme de 0,1 à 10 mg/ml, par exemple de 0,1 i mg/ml, ces valeurs étant exprimées sous forme de la base libre. De préférence, la concentration est de 1 mg/ml, exprimée sous forme de la base libre, lorsque la composition aqueuse est administrée par injection intraveineuse. Si on le souhaite, on peut avoir recours à une concentration plus élevée et on peut diluer la solution, préalablement à son emploi, avec, par exemple, une solution de mannitol
ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique.
De manière commode, on présente les solutions appro-
priées à l'injection en un volume de dosage conve-
nable (par exemple 1 - 100 ml). Les dilutions qui conviennent à la perfusion continue peuvent avoir
une concentration en composé A ou en son chlorhydra-
te sel de 0,01 à 0,2 mg/ml, exprimée sous la forme
de la base libre. La solution pour la perfusion con-
tinue peut être présentée sous cette forme, par exemple en emballages de 50 - 100 ml, ou bien on peut la présenter sous des formes plus concentrées destinées à une dilution ultérieure avant l'emploi avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique. En
alternative, on peut utiliser de plus faibles vo-
lumes d'une solution plus concentrée ( par exemple
0,1 à 5 mg/ml) pour la perfusion continue, admi-
nistrée commodément au débit de 0,5 à 9,9 ml/heure.
Les compositions aqueuses décrites dans le présent mémoire peuvent commodément se préparer en mélangeant le composé A ou, plus avantageusement, son chlorhydrate sel, aux constituants résiduels, dans l'eau. De préférence, on dissout le composé A ou son chlorhydrate sel dans l'eau et on y aJoute
ensuite les constituants résiduels. En vue de l'ad-
ministration par la voie parentérale, plus particu-
lièrement par injection (par exemple intraveineuse), la solution en vrac est de préférence filtrée, puis introduite dans des récipients convenables et
finalement stérilisée, par exemple sous chauffage.
En alternative, on peut également stériliser la so-
lution par filtration et l'introduire ensuite dans
des récipients appropriés, de manière aseptique.
Il faut comprendre que de l'eau convenant à
l'injection devra être utilisée lorsque la composi-
tion parentérale doit être administrée par la voie
intraveineuse ou par perfusion continue.
On peut présenter des compositions pour l'in-
Jection sous la forme de dose unitaire dans des ré-
cipients appropriés, comme des ampoules, des fioles ou des seringues préchargées, ou dans des récipients
qui en contiennent des doses multiples, avec con-
servateur ajouté.
Comme on l'a mentionné précédemment, les
compositions aqueuses conformes à la présente inven-
tion conviennent également à l'administration par la voie orale (par exemple sous forme de gélule, de sirop ou de solution), ou à l'administration par inhalation (par exemple sous forme d'un spray d'aérosol commodément présenté sous le forme d'un nébuliseur). Les brevets britanniques Nos. 2097397
et 2127406 décrivent des procédés généraux appro-
priés de préparation de compositions convenant à
l'administration par la voie orale et par inhala-
tion, que l'on-peut aisément adapter sans expéri-
mentation indue, aux fins de la présente invention.
On peut également préparer des compositions aqueuses en dissolvant un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel avec la cyclodextrine, solide, dans de l'eau, ensemble, lorsque cela se révèle souhaitable,avec un ou plusieurs autres
constituants tels que définis précédemment.
Par conséquent, selon une autre des carac-
téristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine. Suivant une autre caractéristique encore de l'invention, nous proposons un complexe du composé
A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine.
Le rapport du composé A ou du chlorhydrate sel du
composé A à la cyclodextrine dans le complexe varie-
ra bien évidemment de façon considérable en fonc-
tion de la cyclodextrine utilisée et des conditions
mises en oeuvre pour la préparation du complexe. Ce-
pendant, nous avons découvert qu'un rapport molaire
du composé A ou de son chlorhydrate sel à la cyclo-
dextrine variant de 1:1 à 1:3 convenait parfaite-
2D ment.
La cyclodextrine utilisée dans le complexe
solide peut être une a-, $- ou y-cyclodextrine subs-
tituée ou non substituée, telle que précédemment
définie,, ou bien ce peut être un mélange de cy-
clodextrines de ce genre (par exemple un mélange de deux de ces cyclodextrines). De préférence, on
utilise la y-cyclodextrine ou, plus avantageuse-
ment encore, la 0-cyclodextrine.
Selon une caractéristique toute particulière
de la présente invention, nous proposons un com-
plexe du composé A et de la P-cyclodextrine, oi le rapport molaire du composé A à la 9-cyclodextrine fluctue de 1:1 à 1:2 et est de préférence d'environ 1:1. Suivant encore une autre caractéristique
de la présente invention, nous proposons un com-
plexe du composé A et de la y-cyclodextrine, o le rapport molaire du composé A à la y-cyclodextrine
est d'environ 1:1,5.
On peut préparer des complexes du composé A
ou du chlorhydrate sel de celui-ci et de la cyclo-
dextrine en mélangeant le composé A ou son chlor-
hydrate sel à la ou aux cyclodextrine(s) ou à un
hydrate de ces dernières, dans un solvant appro-
prié et dans des conditions conformément auxquelles le complexe souhaité se forme. Ainsi, par exemple, on peut préparer les complexes en dissolvant le composé A ou son chlorhydrate sel dans de l'eau ou un solvant organique qui est miscible à l'eau (par exemple un alcool, tel que le méthanol) et en ajoutant, à la solution, une solution de la ou des cyclodextrine(s) appropriée(s) ou d'un hydrate de
ces dernières dans de l'eau et/ou un solvant orga-
nique qui est miscible à l'eau. La réaction peut se dérouler à une température qui fluctue de OeC à 80eC; cependant, on maintient de préférence le mélange à peu près à la température ambiante et on recueille le complexe souhaité en concentrant le mélange sous pression réduite, ou en laissant refroidir le mélange. Le rapport de mélange du solvant organique et de l'eau peut considérablement varier en fonction des solubilités des produits
et des matières de départ. De préférence, on uti-
lise de 1 à 4 moles de cyclodextrine pour chaque
mole du composé A ou de son chlorhydrate sel.
On peut obtenir les complexes qui en résul-
tent sous la forme de solides blancs dotés d'une
stabilité thermique élevée et d'une bonne solubi-
lité dans l'eau. De telles caractéristiques phy-
siques les font tout particulièrement bien convenir à la réalisation de préparations pharmaceutiques
destinées à l'usage médical. En plus des composi-
tions aqueuses susmentionnées de complexes du
composé A ou de son chlorhydrate sel et de la cyclo-
dextrine, convenant tout particulièrement à l'ad- ministration par la voie parentérale, on peut aussi mettre les complexes en compositions convenant à l'administration par la voie orale ou parentérale ou à l'administration par inhalation, conformément
aux procédés généraux décrits dans les brevets bri-
tanniques Nos. 2097397 et 2127406.
Un régime de dose quotidienne convenable
pour le composé A ou son chlorhydrate sel, lors-
qu'on l'utilise dans l'une des compositions confor-
mes àla présente invention, dépendra, bien évidem-
ment, du trouble spécifique à traiter, de l'âge et
de l'état du patient et du mode d'administration.
Cependant, dans l'ensemble, les doses indiquées dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et
2127406 conviennent parfaitement.
Les exemples qui suivent sont inclus afin d'illustrer la présente invention et ne doivent pas être considérés comme limitant cette dernière. Dans les exemples ci-dessous, les rapports molaires ont
été déterminés par analyse de résonance magnéti-
que nucléaire 1H et toutes les températures y sont
indiquées en *C.
Exemple 1
a)Complexe 1:IJR-ZTo(Z),)0,2,,5_7_J-(+)-7-Z5-
3o0 -l '1-biph nyl)-4-y7méthoxY7-3-hydroxy-2-(1 -
pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoate:p-cyclo-
dextrine On a pratiquement totalement dissous de la P-cyclodextrine hydratée (0,954 g) dans de l'eau à5 (35 ml). On a filtré la suspension et on a ajouté le filtrat à une solution du composé A (0,2 g, exemple 10 dans GB-B-2097397) dans du méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21À pendant 26 heures de façon à obtenir une solution limpide que l'on a évaporée Jusqu'à un volume de 12 ml auquel une légère cristallisation commença
à se manifester. On a refroidi la suspension jus-
qu'à 5 pendant 1 heure afin de produire un préci-
pité épais que l'on a séparé par filtration et sé-
ché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,273 g), possédant un point de fusion
supérieur à 3100, fonçant au-dessus de 230 .
b) Le filtrat de l'expérience précitée commença à laisser précipiter plus de matière cristalline par repos et fut par conséquent évaporé de façon à
laisser subsister un solide blanc que l'on a dis-
sout dans de l'eau chaude ($ ml), solution que l'on a refroidie (5') et abandonnée à la cristallisation pour recueillir un solide cristallin blanc (121 mg) dont l'analyse par R.M.N. 1H (sulfoxyde de diméthyle)
a révélé qu'il contenait le complexe (1:1,5)-
LTa-LTo a(Z),2P, 3P,5 g3-(+)-7-L3-51 i,'-bîphényl)-
4-ylméthoxl -3-hydroxy-2-(1 -pipéridinyl)-cyco-
pentyl/-4-hepténoate: P-cyclodextrine.
Exemple 2
Complexe (1:1,5)(R- (Z),2l,3p,5_7_-(+)-7-L3-
CLXî1,1'-biphényl)-4-yg!méthoxy7-3-hydroxy-2-(1-
pipéridinyl)cyclopentylg-4-hepténoate: y-cyclo-
dextrine On a ajouté une solution de y-cyclodextrine (1,09 g) dans de l'eau (25 ml) à une solution du composé A (0,20 g) dans le méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21- pendant 26 heures de façon à former une suspension blanche épaisse. On a séparé le précipité par filtration et on l'a séché sous vide de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un solide blanc (0,612 g), possédant un point de fusion supérieur à 310eC, fonçant au-delà
de 250C.
Exemples pharmaceutiques de perfusions/inJections parentérales (i) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base 0-cyclodextrine hydratée 143 mg 166 mg 238 mg
*Solution d'hydroxyde Jus- Jus- jus-
de sodium qu'à qu' à qu't pH7 PH7 pH 7
Eau convenant à l'in- jus- Jus- jus-
jection qu'à qu'à qu'à ml 50 ml 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans 35 ml d'eau convenant à l'injection et on
a ajouté la p-cyclodextrine. On a titré cette solu-
tion Jusqu'à un pH de 7 avec une solution d'hydroxy-
de de sodium 0,02 M et on en a ensuite aJusté le
volume avec de l'eau convenant à l'injection.
On peut ensuite stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des fioles ou des
ampoules.
(ii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Pcyclodextrine hydratée 166 mg Chlorure de sodium 450 mg Tampon au phosphate de pH 7,0 2,5 ml Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 7
Eau convenant à l'inJec-
tion Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la Pcyclodextrine dans la solution précédente et on a titré la solution ainsi obtenue Jusqu'à un pH de 6 avec une solution
d'hydroxyde de sodium 0,02 M et on a ajouté le tam-
pon au phosphate. On a ajouté le chlorure de sodium à la solution et on a aJusté le pH à une valeur de
7 avec de l'hydroxyde de sodium. On a amené la so-
lution à volume avec de l'eau convenant à l'inJec-
tion. On a introduit un écha, Ilon de cette solu-
tion dans une fiole de verre. l'on a hermétique-
ment fermée avec un bouchon de caoutchouc et une capsule de métal. On a ensuite passé cette fiole à l'autoclave. (iii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Hydroxypropyl-p-cyclodextrine 170 mg Mannitol 2,5 g Tampon au phosphate de pH 6,0 5,0 ml Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 6 Eau convenant à l'in- Jection Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à
l'injection et on y a ajouté l'hydroxypropyl-p-
cyclodextrine. On a alors aJouté le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a ajouté la solution de tampon au phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles de verre que l'on a
hermétiquement fermées avec des bouchons de caout-
chouc et des capsules en métal. On a ensuite passé
ces fioles à l'autoclave.
(iv) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Pcyclodextrine hydratée 166 mg Mannitol 2,5 g Phosphate acide de sodium 46 mg Phosphate disodique,anhydre 5 mg Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 6
Eau convenant à l'inJec-
tion Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la Pcyclodextrine et le mannitol dans la solution précitée et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d' hydroxyde de sodium 0,02 M. On a dissous le phospha-
te acide de sodium et le phosphate disodique anhy-
dre dans de l'eau convenant à l'injection. On a ajouté cette solution à la solution précédente et on a amené le tout à volume avec de l'eau convenant à l'injection. On a filtré la solution et on l'a introduite dans des ampoules en verre que l'on a
scellées et passées ensuite à l'autoclave.
lm 05 Im 0; lm 05 ,nbsn( anbsn nbsnr uoTIoacuT&l q ueueAuoo neu 9 Hd 9 Hd 9 Hd vnbsn .nbsnpq nbsn mnTPos op ep&xoJpXqsp uoTnlos Im OIl lom 0'5 Im 0'5 0'9 Hd op eqlldsoqd ns uodmslT 9 91,Z 2 çlz 2 51Z iffluulai Sm 9U Sm 611 Lm 06 9m t71 euT-,%xOpoIo&D aseq op Sm 05 B %ue1IATnLb9 v 9sodmoo np las oatJpXqxolqD aueuaxpooD (A)1 eut.4xepolcli D (<#.) On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à
l'injection et on y a ajouté la ou les cyclodextri-
ne(s). On a ensuite ajouté le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a aJouté la solution au tampon à phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles en verre que l'on
a hermétiquement fermées avec des bouchons de caout-
chouc et des capsules en métal.
Exemple pharmaceutique de sirop oral Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2,5 mg de base P-cyclodextrine hydratée 9 mg Acide citrique Jusqu'à pH 4,5 Hydroxybenzoate de méthyle sodique 5 mg Hydroxybenzoate de propyle sodique 2 mg Essence d'orange liquide qs Saccharose 3,25 g Eau purifiée Jusqu'à 5,0 ml
Il faut dissoudre le saccharose dans la quan-
M tité minimale d'eau. Il faut ajouter le chlorhydra-
te sel du composé A et ensuite la P-cyclodextrine, sous agitation; il faut aJuster le pH à 4,5 avec de l'acide citrique. Sous agitation continue, il faut ajouter une solution des hydroxybenzoates et,
en dernier lieu, l'essence. Il faut amener prati-
quement à volume par ajustement avec de l'eau et agiter. Il faut vérifier le pH et l'ajuster à 4,5
avec de l'acide citrique si cela se révèle néces-
saire. Il faut ensuite compléter le volume avec de l'eau. Exemple pharmaceutique de solution pour inhalation Par dose de 2 ml Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2 mg de base P-cyclodextrine hydratée 7 mg Chlorure de sodium 18 mg Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 7,2 Tampon au phosphate de pH 7,2 0,2 ml
Eau convenant à l'inJec-
tion Jusqu'à 2 ml Il faut dissoudre le chlorhydrate sel du composé A dans de l'eau convenant à l'injection. Il
faut y dissoudre ensuite la P-cyclodextrine et ti-
trer la solution ainsi obtenue Jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium; il faut aJouter la solution de tampon au phosphate. Il faut aJouter le chlorure de sodium et ajuster le pH à 7,2 avec de la solution d'hydroxyde de sodium. Il
faut amener la solution à volume avec de l'eau con-
venant à l'injection et stériliser la solution par filtration. Il faut introduire la solution en ques-
tion de manière aseptique dans des récipients conve-
nant à l'inhalation par nébulisation.
Claims (8)
1. Composition aqueuse comprenant l'acide
L1_R-LZT(z),2,, _ (+)--- LT '-biphényl)-
4-ylgméthoxy7-3-hydroxy-2-(1 -pipéridinyl)cyclo-
pentylg7-4-hepténoique (composé A) ou le chlorhydrate
sel de celui-ci, en association avec une a-, p-
ou y-cyclodextrine non substituée ou substituée ou
un hydrate de cette dernière.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé A est utilisé
sous la forme de son chlorhydrate sel.
3. Composition suivant l'une quelconque des
revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la
cyclodextrine est la P-cyclodextrine.
4. Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisée en ce qu'
elle se présente sous une forme convenant à l'in-
jection.
5. Composition aqueuse limpide suivant la revendication 4, comprenant le chlorhyc.:;te sel du composé A et la P-cyclodextrine ou un hydrate de cette dernière, à un pH environ physiologique, caractérisée en ce que la composition contient au moins environ 1,2 mole de Pcyclodextrine pour chaque mole du chlorhydrate sel du composé A.
6. Composition suivant la revendication 5,
caractérisée en ce que le rapport molaire du chlor-
hydrate sel du composé A à la P-cyclodextrine est
d'environ 1:1,4.
7. Composition suivant l'une quelconque des
revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le pH
est d'environ 6,0.
8. Composition suivant l'une quelconque des
revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle
comprend également de l'hydroxyde de sodium.
uoaT&uaep %ge auT.xa.poloxo-0 BI l y psodTo0mo np ealeTom;-odde eai enb ao ue pas:.ou--o ' auT'l: xep -o'oo-d e'l ep ae V,sodmoo np exaldmoo '2k 9 agnT;sqns no o9n.T:T.sqns uou euT.T.xpoToXo-ú no -d <-v eunp:.e les el. ip q oz -aoqo u0os ep no V socdmoo np exeldmoo *Z' ne8,[ ep SUep slEnpTsg: surn%:TSUoo xnB [es e.Jpp&qTo[qo Uos no y,sod -moo el eguEIlm uo,0 enb ao ue gsT0aO0 'soeuep -eopJd suo.eoTpueaeaJ sep enbuoolenb eunI ueATni ç5 uoToTsodmoo aunp uoTIeed ep eppoo90À 1 aZqTl essq el op emao; snos emTaxe. x uoT.u e uoeluauoo ealeo 'TIm/Sum z 'o0 I0 O0O ep '.eTuaep ao ep Tes e eap&ottol*p ue no v 9sodmoo ue uoTq.luaouoo eun.uepissod ' enuT.uoo OL UOTsnJaed el '?;u.ueauoo amo; aun snos e.uespaJd es ea'Enb ao ue esTJ.,oe.'o 'sg suoTn.eoTpuseAeoJ sep
enbuoolenb eunitl.uATns uoTo.Tsodmoo *o.
*ezqT[ eseq el op au:o; snos emT.zdxe,.ue;9 uoTrl.z,.ueouoo e,.eo Tm/lm u.'0 op To-Tnleo op les te:p&q'oT'qo ua no 'v,sodmoo ue uoT'Ie:uaouoo eun u.;,ved
ellEnb ao ue s,sJ:oeeo ' g s s uoTeoTpueAe.
sep enbuoolenb eun&T o.ueATrns uoT.Tsodmoo *6 I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729823A GB8729823D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Complexes |
| GB888804422A GB8804422D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2624731A1 true FR2624731A1 (fr) | 1989-06-23 |
| FR2624731B1 FR2624731B1 (fr) | 1992-10-23 |
Family
ID=26293226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8816902A Expired - Fee Related FR2624731B1 (fr) | 1987-12-22 | 1988-12-21 | Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02210A (fr) |
| KR (1) | KR890009402A (fr) |
| CN (1) | CN1034132A (fr) |
| AT (1) | AT395943B (fr) |
| AU (1) | AU615245B2 (fr) |
| BE (1) | BE1001704A3 (fr) |
| CA (1) | CA1328078C (fr) |
| CH (1) | CH676665A5 (fr) |
| DE (1) | DE3843059A1 (fr) |
| DK (1) | DK712888A (fr) |
| ES (1) | ES2011727A6 (fr) |
| FI (1) | FI885920A (fr) |
| FR (1) | FR2624731B1 (fr) |
| GB (1) | GB2211737B (fr) |
| GR (1) | GR880100854A (fr) |
| HU (1) | HU204700B (fr) |
| IE (1) | IE61995B1 (fr) |
| IL (1) | IL88764A0 (fr) |
| IT (1) | IT1224835B (fr) |
| LU (1) | LU87411A1 (fr) |
| MY (1) | MY103952A (fr) |
| NL (1) | NL8803126A (fr) |
| NO (1) | NO885689L (fr) |
| NZ (1) | NZ227446A (fr) |
| PH (1) | PH24982A (fr) |
| PL (1) | PL276595A1 (fr) |
| PT (1) | PT89301B (fr) |
| SE (1) | SE502288C2 (fr) |
| ZW (1) | ZW18088A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995028965A1 (fr) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Complexes a insertion, a plusieurs constituants et hautement solubles, contenant un medicament acide, une cyclodextrine ainsi qu'une base |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814725D0 (en) * | 1988-06-21 | 1988-07-27 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| KR100825736B1 (ko) * | 2005-12-07 | 2008-04-29 | 한국전자통신연구원 | 무선 ｘｍｌ 전자 서명 서비스 제공 장치 및 그 방법 |
| KR100832740B1 (ko) * | 2007-01-17 | 2008-05-27 | 한국과학기술원 | 분지쇄 아미노산 생성능이 개선된 변이 미생물 및 이를이용한 분지쇄 아미노산의 제조방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2128674A1 (de) * | 1970-06-10 | 1971-12-16 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Clathratverbindungen |
| JPS4926416A (fr) * | 1972-07-05 | 1974-03-08 | ||
| GB2127406A (en) * | 1982-09-16 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Piperidinylcyclopentanolheptenoic acid salt |
| WO1986004504A1 (fr) * | 1985-02-04 | 1986-08-14 | Schering Aktiengesellschaft | Clathrates de 9-halogene prostaglandine et leur utilisation comme medicaments |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181703B (en) * | 1980-05-09 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
| JPS58116423A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 |
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| JPS5946228A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 生物学的に活性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性薬剤の製造方法 |
| JPS5973576A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-04-25 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩 |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60150039A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-07 | Minolta Camera Co Ltd | 水陸両用固定焦点カメラ |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
-
1988
- 1988-12-21 GR GR880100854A patent/GR880100854A/el unknown
- 1988-12-21 ZW ZW180/88A patent/ZW18088A1/xx unknown
- 1988-12-21 KR KR1019880017106A patent/KR890009402A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PT PT89301A patent/PT89301B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NZ NZ227446A patent/NZ227446A/xx unknown
- 1988-12-21 SE SE8804607A patent/SE502288C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 CA CA000586606A patent/CA1328078C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 AT AT0313088A patent/AT395943B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 DK DK712888A patent/DK712888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 HU HU886537A patent/HU204700B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 DE DE3843059A patent/DE3843059A1/de not_active Ceased
- 1988-12-21 IE IE382088A patent/IE61995B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 CH CH4758/88A patent/CH676665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IT IT8848702A patent/IT1224835B/it active
- 1988-12-21 PH PH37963A patent/PH24982A/en unknown
- 1988-12-21 LU LU87411A patent/LU87411A1/fr unknown
- 1988-12-21 CN CN88108916A patent/CN1034132A/zh active Pending
- 1988-12-21 JP JP63320759A patent/JPH02210A/ja active Pending
- 1988-12-21 FR FR8816902A patent/FR2624731B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 ES ES8803876A patent/ES2011727A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 FI FI885920A patent/FI885920A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 NO NO88885689A patent/NO885689L/no unknown
- 1988-12-21 BE BE8801423A patent/BE1001704A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AU AU27356/88A patent/AU615245B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 NL NL8803126A patent/NL8803126A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PL PL27659588A patent/PL276595A1/xx unknown
- 1988-12-21 GB GB8829793A patent/GB2211737B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 IL IL88764A patent/IL88764A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 MY MYPI88001508A patent/MY103952A/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2128674A1 (de) * | 1970-06-10 | 1971-12-16 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Clathratverbindungen |
| JPS4926416A (fr) * | 1972-07-05 | 1974-03-08 | ||
| GB2127406A (en) * | 1982-09-16 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Piperidinylcyclopentanolheptenoic acid salt |
| WO1986004504A1 (fr) * | 1985-02-04 | 1986-08-14 | Schering Aktiengesellschaft | Clathrates de 9-halogene prostaglandine et leur utilisation comme medicaments |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 81, no. 10, 9 septembre 1974, page 324, résumé no. 54460r, Columbus, Ohio, US; & JP-A-74 26 416 (ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD) 08-03-1974 * |
| JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 67, no. 12, décembre 1978, pages 1665-1668, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, US; S.G. FRANK et al.: "Phase solubility analysis and PMR study of complexing behavior of dinoprostone with bêta-cyclodextrin in water" * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995028965A1 (fr) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Complexes a insertion, a plusieurs constituants et hautement solubles, contenant un medicament acide, une cyclodextrine ainsi qu'une base |
| US5773029A (en) * | 1994-04-22 | 1998-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | High solubility multicomponent inclusion complexes consisting of an acidic drug, a cyclodextrin and a base |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7678776B2 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| EP1299095B1 (fr) | Composition anesthesique aqueuse claire | |
| JPH0336827B2 (fr) | ||
| AU2001235972A1 (en) | Clear aqueous anaesthetic composition | |
| US20090023683A1 (en) | Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins | |
| FR2624731A1 (fr) | Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique | |
| EP1105102A1 (fr) | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine | |
| FR2482458A1 (fr) | Compositions antitumorales a base de methanesulfon-m-anisidine | |
| KR20200059221A (ko) | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 | |
| US4371521A (en) | Pharmaceutical composition for retarding excessive platelet aggregation | |
| CA2486571C (fr) | Composition medicinale | |
| FI80023B (fi) | Sammansaettningar, som verkar foerstoerande pao tumoerer. | |
| US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin | |
| RU2803937C2 (ru) | Состав для парентерального введения, содержащий сипонимод | |
| CA2039120C (fr) | Complexes de l'acide tiaprofenique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs derives | |
| KR100673558B1 (ko) | 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 부틸프탈리드의 내포 착물, 이들의 제조 방법 및 용도 | |
| LU85127A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse a base d'un alcaloide hydrogene de l'ergot de seigle et d'heparine | |
| LU83081A1 (fr) | Compositions antitumeurs | |
| BE886413A (fr) | Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino) methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |