DE3843059A1 - Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten - Google Patents
Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthaltenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige Formulierungen,
die als aktiven Bestandteil [1R-[1α (Z),2β,3β,5α]]-
(+)-7-[5-[[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-
(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure (im folgenden
als "Verbindung A" bezeichnet) enthalten, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
Die Verbindung A ist in dem britischen Patent 20 97 397
als eine einer Gruppe von Aminocyclopentan-Derivaten
mit Endoperoxid- und Thromboxan-antagonistischer Aktivität
beschrieben, und es wird darin berichtet, daß solche
Verbindungen bei der Behandlung von Asthma und cardiovaskulären
Erkrankungen von Interesse sind. Kürzlich
wurde gefunden, daß das Hydrochloridsalz der Verbindung
A Vorteile gegenüber der Verbindung A und anderen
Salzen und Solvaten davon sowohl bei seiner Herstellung
als auch bei seiner Verwendung in der Medizin hat.
Das Hydrochloridsalz ist in dem britischen Patent
21 27 406 beschrieben.
Die Verbindung A ist leider in Wasser nur gering löslich,
und Formulierungen in Wasser, die das Hydrochloridsalz
der Verbindung A zusammen mit Standardexzipienten und/oder
Trägern enthalten, haben sich als unannehmbar für
die intravenöse Verabreichung erwiesen, da das Hydrochloridsalz
der Verbindung A in die praktisch unlösliche
Verbindung A in der Nähe des physiologischen pH-Wertes
umgewandelt wird.
Es wurde nun gefunden, daß die Löslichkeit der Verbindung
A oder ihres Hydrochloridsalzes in Wasser bei etwa
physiologischem pH in Anwesenheit eines unsubstituierten
oder substituierten α-, β- oder γ-Cyclodextrins (oder
eines Hydrats davon) bedeutend verbessert wird. Es wurde
ebenfalls gefunden, daß wäßrige Formulierungen, die
die Verbindung A oder das Hydrochloridsalz davon und
ein unsubstituiertes oder substituiertes α-, β- oder γ-
Cyclodextrin (oder ein Hydrat davon) enthalten, zur
Verwendung in der Medizin geeignet sind, insbesondere
zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von
Zuständen, die durch Thromboxan A₂ vermittelt werden,
wenn sie entweder oral, durch Inhalation oder parenteral,
insbesondere durch Injektion (z. B. intravenös), verabreicht
werden.
So wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung
eine wäßrige Formulierung geschaffen, die die Verbindung
A oder das Hydrochloridsalz davon mit einem unsubstituierten
oder substituierten α-, β- oder γ-Cyclodextrin
(oder einem Hydrat davon) enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine
wäßrige Formulierung, wie hier definiert, zur Verwendung
in der Medizin, insbesondere zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die durch
Thromboxan A₂ vermittelt sind, geschaffen.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine
Methode zur Behandlung von Zuständen, vermittelt oder hervorgerufen
durch Thromboxan A₂, geschaffen, welche die
Verabreichung einer wirksamen Menge an Verbindung A in
einer wäßrigen Formulierung, wie hier definiert, an
menschliche oder tierische Patienten umfaßt.
Geeignete Zustände, welche mit wäßrigen Formulierungen
gemäß vorliegender Erfindung behandelt werden können,
sind solche Zustände, die in den britischen Patenten
20 97 397 und 21 27 406 beschrieben werden, unter Verwendung
anderer (z. B. oraler) Formulierungen der Verbindung
A bzw. des Hydrochloridsalzes der Verbindung A.
Insbesondere können die wäßrigen Formulierungen der
vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prophylaxe
von Okklusiv-Gefäßerkrankungen einschließlich Myocardinfarkt,
Herzunfällen, unstabiler Angina, wechselhaften
ischämischen Attacken und Gehirnschlag, Arteriosklerose
und Gefäßwanderkrankungen, peripheren Gefäßerkrankungen,
Retinopathie, post-operativer Thrombose und Lungenembolie
verwendet werden. Die wäßrigen Formulierungen
können auch bei der Prophylaxe von peri- und postoperativen
Komplikationen als Folge von Organtransplantation
(besonders Herz und Nieren), Koronararterien-
Bypass, peripheren Arterienbypass und Thrombolyse verwendet
werden. Die wäßrigen Formulierungen sind auch
sehr wirksam im Zusammenhang mit Erkrankungen an Magengeschwüren,
insbesondere zur Vorbeugung eines Rückfalls
geheilter Magengeschwüre.
Vorzugsweise wird in den wäßrigen Formulierungen gemäß
der vorliegenden Erfindung die Verbindung A als Hydrochloridsalz
verwendet.
Es sei erwähnt, daß die Vorteile der vorliegenden Erfindung
erreicht werden können, indem mehr als ein Cyclodextrin
verwendet wird, obzwar die Verwendung eines einzelnen
Cyclodextrins im allgemeinen bevorzugt ist.
Wenn ein substituiertes Cyclodextrin eingesetzt wird,
kann irgendein bekanntes, geeignetes, substituiertes
Cyclodextrin gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet
werden. Geeignete, substituierte Cyclodextrine zur Verwendung
gemäß der vorliegenden Erfindung werden leicht
durch den Fachmann beurteilt bzw. erkannt und umfassen
schwefelhaltige Cyclodextrine, stickstoffhaltige Cyclodextrine,
alkylierte (z. B. methylierte) Cyclodextrine,
wie mono-, di- oder trimethylierte Derivate eines Cyclodextrins
(z. B. von β-Cyclodextrin), und Hydroxyalkyl (z. B.
Hydroxypropyl)-cyclodextrine, wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin,
und acylierte Derivate davon. Es wurde gefunden,
daß Hydroxyalkyl (z. B. Hydroxypropyl)-cyclodextrine,
wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, besonders geeignet
zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung sind.
Zweckmäßig wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein einziges
unsubstituiertes Cyclodextrin eingesetzt. Besonders
bevorzugt ist b-Cyclodextrin, zweckmäßig verwendet
in seiner hydratisierten Form.
Damit die wäßrige Formulierung die gewünschten Eigenschaften
aufzeigt, ist es wichtig, daß das korrekte
Molverhältnis von Verbindung A oder seinem Hydrochloridsalz
zu Cyclodextrin(en) verwendet wird. Es wurde gefunden,
daß ein Molverhältnis von Verbindung A oder seinem
Hydrochloridsalz zu dem oder den Cyclodextrin(en) in dem
Bereich von 1 : 1 bis 1 : 4 geeignet ist.
Es sei erwähnt, daß die wäßrigen Formulierungen gemäß
vorliegender Erfindung gewünschtenfalls auch einen oder
mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten.
Geeignete Exzipienten bzw. Trägerstoffe, die in die
wäßrige Formulierung eingearbeitet werden können, umfassen
Mittel, um das Präparat isotonisch mit dem Blutplasma
zu machen (z. B. Natriumchlorid, Dextrose oder
vorzugsweise Mannit), und Puffermittel (z. B. Phosphatpuffer
oder ein Gemisch von saurem Natriumphosphat und
Dinatriumphosphat).
Die wäßrigen Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung
sind besonders geeignet zur parenteralen Verabreichung,
insbesondere durch Injektion (z. B. intravenös). Bei Vorliegen
zur parenteralen Verabreichung ist es erwünscht,
daß die Formulierung bei etwa physiologischem pH ist.
Es kann daher zweckmäßig sein, das pH auf etwa physiologisches
pH unter Verwendung üblicher Mittel, beispielsweise
unter Verwendung einer geeigneten Base, wie einem
Hydroxid (z. B. eine Alkalimetallhydroxid-, wie Natriumhydroxidlösung),
einzustellen. Zweckmäßig wird das pH
auf etwa 6,0 eingestellt.
Zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung
durch Injektion (z. B. intravenös), ist es für
die Formulierung sehr erwünscht, daß sie als klare Lösung
vorliegt. Eine klare Lösung erfordert keine weitere
Verarbeitung (z. B. Aufbau eines trockenen Pulvers) und
kann ohne Verzögerung verabreicht werden. Die Verwendung
einer klaren Lösung stellt auch sicher, daß das
Produkt leicht auf Teilchen oder andere sichtbare Verunreinigungen
geprüft werden kann. Weiterhin kann die
intravenöse Injektion einer wäßrigen Lösung eines Arzneimittels
eine unmittelbare physiologische Wirkung erzeugen.
Es wurde gefunden, daß mindestens 1 Mol Cyclodextrin
für jedes Mol des Hydrochlorids der Verbindung A
verwendet werden muß, damit eine klare Lösung bei etwa
dem physiologischen pH bei normalen Lagerungstemperaturen
erhalten wird, und im Falle von β-Cyclodextrin
müssen wenigstens etwa 1,2 Mol verwendet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird daher eine klare, wäßrige Formulierung
geschaffen, die das Hydrochloridsalz der Verbindung A
und β-Cyclodextrin (oder ein Hydrat davon) bei etwa
physiologischem pH umfaßt, wobei die Formulierung wenigstens
etwa 1,2 Mol β-Cyclodextrin (z. B. 1,2 bis 2 Mol)
für jedes Mol des Hydrochloridsalzes der Verbindung A
enthält. Vorzugsweise wird das Molverhältnis etwa 1 : 1,4
sein.
Die Konzentration der Verbindung A oder des Hydrochloridsalzes
davon in den vorerwähnten, wäßrigen Formulierungen,
die für die parenterale Verabreichung geeignet
sind, besonders für die Verabreichung durch Injektion
(z. B. intravenös), liegt zweckmäßig in dem Bereich von
0,1 bis 10 mg/ml, z. B. 0,1 bis 5 mg/ml, ausgedrückt als
freie Base. Vorzugsweise beträgt die Konzentration
1 mg/ml, ausgedrückt als freie Base, wenn die wäßrige
Formulierung durch intravenöse Injektion verabreicht
wird. Gewünschtenfalls kann eine höhere Konzentration
angewandt werden, und die Lösung kann vor der Verwendung
verdünnt werden, beispielsweise mit einer isotonischen
Salzlösung oder Dextrose- oder Mannitlösung. Zweckmäßig
werden die zur Injektion geeigneten Lösungen in
einem geeigneten Dosisvolumen (z. B. 1 bis 100 ml) dargeboten.
Verdünnungen, die für kontinuierliche Infusion
geeignet sind, können eine Konzentration an Verbindung A
oder ihres Hydrochloridsalzes von 0,01 bis 0,2 mg/ml,
ausgedrückt als freie Base, haben. Die Lösung zur kontinuierlichen
Infusion kann in dieser Form, beispielsweise
in Packungen von 50 bis 100 ml, vorliegen oder kann in
konzentrierteren Formen zur nachfolgenden Verdünnung vor
der Verwendung mit beispielsweise einer isotonischen Salzlösung
oder Dextrose- oder Mannitlösung vorliegen. Alternativ
können kleine Volumina einer konzentrierten Lösung
(z. B. 0,1 bis 5 mg/ml) zur kontinuierlichen Infusion angewandt
werden, zweckmäßig verabreicht mit einer Geschwindigkeit
von 0,5 bis 9,9 ml/h.
Die hier beschriebenen wäßrigen Formulierungen können
zweckmäßig hergestellt werden, indem die Verbindung A
oder, vorzugsweise, ihr Hydrochloridsalz mit den übrigen
Bestandteilen in Wasser vermischt wird. Vorzugsweise
wird die Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz in Wasser
gelöst, und die übrigen Bestandteile werden zugesetzt.
Zur parenteralen Verabreichung, insbesondere durch Injektion
(z. B. intravenös), wird die Hauptlösung vorzugsweise
filtriert, dann in geeignete Behälter gefüllt und
schließlich sterilisiert, beispielsweise durch Erhitzen.
Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert
und dann aseptisch in geeignete Behälter abgefüllt werden.
Es sei erwähnt, daß Wasser, geeignet zur Injektion, verwendet
wird, wenn die parenterale Formulierung intravenös
oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht
werden soll.
Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform
in geeigneten Behältern, wie Ampullen, Fläschchen
oder vorgefüllten Spritzen, oder in Mehrfachdosisbehältern
mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten
werden.
Wie vorstehend erwähnt, sind die wäßrigen Formulierungen
gemäß der vorliegenden Erfindung auch zur oralen Verabreichung
geeignet, z. B. als Kapsel, Sirup oder Lösung,
oder zur Verabreichung durch Inhalation, z. B. als
Aerosolspray, zweckmäßig dargeboten als Zerstäuber. In
den britischen Patenten 20 97 397 und 21 27 406 sind geeignete,
allgemeine Methoden zur Herstellung von oralen
und Inhalationsformulierungen beschrieben, die leicht
ohne übertriebene Versuche auf die vorliegenden Zwecke
angepaßt werden können.
Wäßrige Formulierungen können auch hergestellt werden,
indem ein fester Cyclodextrin-Komplex der Verbindung A
oder ihres Hydrochloridsalzes in Wasser zusammen, falls
erwünscht, mit einem oder mehreren anderen Bestandteilen,
wie oben definiert, gelöst wird.
So wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
eine wäßrige Formulierung geschaffen, die einen
Komplex der Verbindung A oder des Hydrochloridsalzes
davon und eines Cyclodextrins umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Komplex
der Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes und
eines Cyclodextrins geschaffen. Das Verhältnis der Verbindung
A oder des Hydrochloridsalzes der Verbindung A
mit dem Cyclodextrin in diesem Komplex wird selbstverständlich
beträchtlich variieren in Abhängigkeit von
dem verwendeten Cyclodextrin und den zur Herstellung des
Komplexes angewandten Bedingungen. Jedoch wurde gefunden,
daß ein Molverhältnis der Verbindung A oder ihres
Hydrochloridsalzes mit dem Cyclodextrin innerhalb des
Bereichs von 1 : 1 bis 1 : 3 geeignet ist.
Das in dem festen Komplex verwendete Cyclodextrin kann
unsubstituiertes oder substituiertes α-, β- oder γ-
Cyclodextrin, wie vorstehend definiert, sein oder kann
ein Gemisch solcher Cyclodextrine (z. B. ein Gemisch von
zwei solcher Cyclodextrine) sein. Vorzugsweise wird γ-
Cyclodextrin oder, noch bevorzugter, β-Cyclodextrin verwendet.
Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung
wird ein Komplex der Verbindung A und b-Cyclodextrin
geschaffen, worin das Molverhältnis von Verbindung A zu
β-Cyclodextrin im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2 und vorzugsweise
etwa 1 : 1 liegt.
Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung
wird ein Komplex von Verbindung A und γ-Cyclodextrin geschaffen,
wobei das Molverhältnis von Verbindung A zu
γ-Cyclodextrin etwa 1 : 1,5 beträgt.
Komplexe der Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes
und Cyclodextrin können hergestellt werden, indem die
Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz mit dem oder den
Cyclodextrin(en) oder einem Hydrat davon in einem geeigneten
Lösungsmittel unter Bedingungen vermischt wird, wodurch
der gewünschte Komplex gebildet wird. So können die
Komplexe beispielsweise hergestellt werden, indem die
Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz in Wasser oder
einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar
ist (z. B. einem Alkohol, wie Methanol), gelöst und zu
der Lösung eine Lösung des oder der geeigneten Cyclodextrine
oder einem Hydrat davon in Wasser und/oder einem
organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar
ist, zugesetzt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur
im Bereich von 0 bis 80°C bewirkt werden. Jedoch
wird die Mischung vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur
gehalten und der gewünschte Komplex erhalten, indem
das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder das
Gemisch abkühlen gelassen wird. Das Mischungsverhältnis
des organischen Lösungsmittels mit Wasser kann beträchtlich,
je nach den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien
und Produkte, variieren. Vorzugsweise werden 1 bis 4 Mol
Cyclodextrin für jedes Mol Verbindung A oder ihres
Hydrochloridsalzes eingesetzt.
Die entstandenen Komplexe können als weiße Feststoffe
mit hoher thermischer Stabilität und guter Wasserlöslichkeit
erhalten werden. Solche physikalischen Eigenschaften
machen sie besonders geeignet zur Formulierung in
pharmazeutischen Präparaten zur medizinischen Verwendung.
Zusätzlich zu den erwähnten, wäßrigen Formulierungen
der Komplexe von Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes
und Cyclodextrin, die besonders zur parenteralen
Verabreichung geeignet sind, können die Komplexe
auch zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder
zur Verabreichung durch Inhalation nach den allgemeinen
Methoden, die in den britischen Patenten 20 97 397 und
21 27 406 beschrieben sind, formuliert werden.
Eine geeignete Tagesdosis für Verbindung A oder ihr
Hydrochloridsalz bei Verwendung in einer der erfindungsgemäßen
Formulierungen wird natürlich von dem speziellen,
zu behandelnden Zustand, dem Alter und der Kondition
des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen.
Jedoch werden im allgemeinen die in den britischen Patenten
20 97 397 und 21 27 406 angegebenen Dosierungen geeignet
sein.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern
und keine Beschränkung darstellen. In den folgenden Beispielen
wurden die Molverhältnisse durch ¹H-NMR-Analyse
bestimmt und alle Temperaturen sind in °C angegeben.
- (a) [1R-[1α (Z),2β,3β,5α]]-(+)-[5[[1,1′-Biphenyl)-4-
yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-
4-heptenoat/β-Cyclodextrin(1/1)-Komplex
0,954 g β-Cyclodextrinhydrat wurden fast vollständig in 35 ml Wasser gelöst. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 0,2 g Verbindung A (Beispiel 10 in GB-B 20 97 397) in 10 ml Methanol gegeben. Die Reaktionslösung wurde 26 h bei 21° gerührt und ergab eine klare Lösung, welche auf ein Volumen von 12 ml eingedampft wurde, wobei leichte Kristallisation aufzutreten begann. Die Suspension wurde 1 h auf 5° gekühlt und erzeugte einen dicken Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde und 0,273 g der Titelverbindung ergab, Fp. < 310°, wird oberhalb 230° dunkel. - (b) Aus dem Filtrat des obigen Versuchs begann beim Stehen mehr kristallines Material auszufallen, und das Filtrat wurde daher eingedampft und ergab einen weißen Feststoff, der in 3 ml heißem Wasser gelöst, bei 5° gekühlt und kristallisieren gelassen wurde und 121 mg eines weißen, kristallinen Feststoffs ergab, der durch ¹H-NMR (DMSO)-Analyse zeigte, daß er [1R-[1α (Z),2β,3β, 5α]]-(+)-7-[5[[1,1′-Biphenyl)-4- yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]- 4-heptenoat/β-Cyclodextrin(1/1,5)-Komplex enthielt.
Man gab eine Lösung von 1,09 g q-Cyclodextrin in 25 ml
Wasser zu einer Lösung aus 0,20 g Verbindung A in 10 ml
Methanol. Die Reaktionslösung wurde 26 h bei 21° unter
Bildung einer dicken, weißen Suspension gerührt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet
und hinterließ die Titelverbindung als weißen Feststoff
(0,612 g), Fp. < 310°, wird oberhalb 250° dunkel.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wurde in 35 ml
zur Injektion geeignetem Wasser gelöst, und das β-Cyclodextrin
wurde zugegeben. Diese Lösung wurde mit 0,02 M
Natriumhydroxidlösung auf pH 7 titriert und dann mit zur
Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen eingestellt.
Die Lösungen können dann durch Filtrieren sterilisiert
und in Fläschchen oder Ampullen gefüllt werden.
| (ii) Hydrochloridsalz der Verbindung A (äquivalent 50 mg Base) | |
| β-Cyclodextrinhydrat|166 mg | |
| Natriumchlorid | 450 mg |
| pH 7,0-Phosphatpuffer | 2,5 ml |
| Natriumhydroxidlösung | auf pH 7 |
| zur Injektion geeignetes Wasser | auf 50 ml |
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wurde in etwa
25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Das β-
Cyclodextrin wurde darin gelöst, und die entstandene
Lösung wurde mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung auf pH 6
titriert und mit dem Phosphatpuffer versetzt. Das Natriumchlorid
wurde zu der Lösung gegeben und das pH
mit Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Die Lösung
wurde mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen
aufgefüllt. Eine Probe dieser Lösung wurde in ein
Glasfläschchen gefüllt, das mit einem Gummistopfen und
Metallversiegelung verschlossen wurde. Dieses wurde
dann im Autoklaven behandelt.
| (iii) Hydrochloridsalz der Verbindung A (äquivalent 50 mg Base) | |
| Hydroxypropyl-β-cyclodextrin|170 mg | |
| Mannit | 2,5 g |
| pH 6,0-Phosphatpuffer | 5,0 ml |
| Natriumhydroxidlösung | auf pH 6 |
| zur Injektion geeignetes Wasser | auf 50 ml |
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wurde in etwa
25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst und mit
dem Hydroxypropyl-β-cyclodextrin versetzt. Dann wurde
Mannit zugegeben und die Lösung mit 0,02 M Natriumhydroxid
auf pH 6 titriert. Die Phosphatpuffer-Lösung wurde
zugesetzt und die Lösung mit zur Injektion geeignetem
Wasser auf das Volumen eingestellt. Die Lösung wurde
dann filtriert und in Glasfläschchen gefüllt, welche
mit Gummistopfen und Metallversiegelungen verschlossen
wurden. Dann wurde im Autoklaven behandelt.
| (iv) Hydrochloridsalz der Verbindung A (äquivalent 50 mg Base) | |
| β-Cyclodextrinhydrat|166 mg | |
| Mannit | 2,5 g |
| saures Natriumphosphat | 46 mg |
| Dinatriumphosphat, wasserfrei | 5 mg |
| Natriumhydroxidlösung | auf pH 6 |
| für die Injektion geeignetes Wasser | auf 50 ml |
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wurde in etwa
25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Darin wurden
das β-Cyclodextrin und Mannit gelöst und die Lösung
wurde mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung auf pH 6 titriert.
Das saure Natriumphosphat und wasserfreies Dinatriumphosphat
wurden in zur Injektion geeignetem Wasser gelöst.
Diese Lösung wurde zu der Hauptlösung gegeben, die
mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen aufgefüllt
wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Glasampullen
gefüllt, welche versiegelt und dann im Autoklaven
behandelt wurden.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wurde in etwa
25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst und das
bzw. die Cyclodextrin(e) zugegeben. Der Mannit wurde
dann zugesetzt und die Lösung mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung
auf pH 6 titriert. Die Phosphatpufferlösung wurde
zugegeben und die Lösung mit zur Injektion geeignetem
Wasser auf das Volumen eingestellt. Die Lösung wurde dann
filtriert und in Glasfläschen gefüllt, welche
mit Gummistopfen und Metallversiegelungen verschlossen
wurden.
| Hydrochloridsalz der Verbindung A (äquivalent 2,5 mg Base) | |
| β-Cyclodextrinhydrat|9 mg | |
| Citronensäure | auf pH 4,5 |
| Natrium-methylhydroxybenzoat | 5 mg |
| Natrium-propylhydroxybenzoat | 2 mg |
| flüssiges Orangenaroma | q.s. |
| Saccharose | 3,25 g |
| gereinigtes Wasser | auf 5,0 ml |
Die Saccharose wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A und dann das
β-Cyclodextrin wurden unter Rühren zugesetzt; das pH
wurde mit Citronensäure auf 4,5 eingestellt. Unter fortgesetztem
Rühren wurde eine Lösung der Hydroxybenzoate
und schließlich das Aroma zugesetzt. Es wurde mit Wasser
auf beinahe das Volumen aufgefüllt und gerührt. Das pH
wurde überprüft und mit Citronensäure, falls erforderlich,
auf 4,5 eingestellt. Das Volumen wurde mit Wasser
aufgefüllt.
| Hydrochloridsalz der Verbindung A (äquivalent 2 mg Base) | |
| β-Cyclodextrinhydrat|7 mg | |
| Natriumchlorid | 18 mg |
| Natriumhydroxidlösung | auf pH 7,2 |
| pH 7,2-Phosphatpuffer | 0,2 ml |
| zur Injektion geeignetes Wasser | auf 2 ml |
Das Hydrochloridsalz der Verbindung A wird in zur Injektion
geeignetem Wasser gelöst. Das β-Cyclodextrin
wird darin aufgelöst und die entstandene Lösung mit
Natriumhydroxidlösung auf pH 6 titriert. Dann wird die
Phosphatpufferlösung zugesetzt. Es wird das Natriumchlorid
zugegeben und mit Natriumhydroxidlösung auf pH
7,2 eingestellt. Die Lösung wird mit zur Injektion geeignetem
Wasser auf das Volumen aufgefüllt und durch
Filtrieren sterilisiert. Es wird aseptisch in Behälter,
die zur Inhalation durch Zerstäubung geeignet sind, gefüllt.
Claims (13)
1. Wäßrige Formulierung, enthaltend [1R-[1α (Z),2β,
3β,5α]]-(+)-7-[5-[[(1,1′-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-
hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
(Verbindung A) oder das Hydrochloridsalz davon mit
einem unsubstituierten oder substituierten α-, β- oder
γ-Cyclodextrin oder einem Hydrat davon.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung als Hydrochloridsalz verwendet wird.
3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Cyclodextrin β-Cyclodextrin ist.
4. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche
in einer zur Injektion geeigneten Form.
5. Klare, wäßrige Formulierung gemäß Anspruch 4,
enthaltend das Hydrochloridsalz der Verbindung A und
β-Cyclodextrin oder ein Hydrat davon bei etwa physiologischem
pH, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung
wenigstens etwa 1,2 Mol β-Cyclodextrin für jedes
Mol des Hydrochloridsalzes der Verbindung A enthält.
6. Formulierung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis des Hydrochloridsalzes
der Verbindung A zu β-Cyclodextrin etwa 1 : 1,4 beträgt.
7. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das pH etwa 6,0 beträgt.
8. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Natriumhydroxid
enthält.
9. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8
mit einer Konzentration von 0,1 bis 5 mg/ml Verbindung A
oder dem Hydrochloridsalz davon, ausgedrückt als freie
Base.
10. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8
in einer zur kontinuierlichen Infusion geeigneten Form
mit einer Konzentration von 0,01 bis 0,2 mg/ml Verbindung A
oder dem Hydrochloridsalz davon, ausgedrückt als
freie Base.
11. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß
einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz
mit den restlichen Bestandteilen in Wasser vermischt
wird.
12. Komplex von Verbindung A oder ihrem Hydrochloridsalz
und einem unsubstituierten oder substituierten α-,
β- oder γ-Cyclodextrin.
13. Komplex von Verbindung A und β-Cyclodextrin, dadurch
gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Verbindung
A zu β-Cyclodextrin etwa 1 : 1 beträgt.
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