DE3740588C2 - Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum - Google Patents

Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum

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Description

Die Erfindung betrifft halbsynthetische Cephalosporin ent­ haltende Mittel, welche bei erhöhter Temperatur stabil sind.
Die US-A-4 406 899 offenbart das 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)- α-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)­ methyl]-3-cephem-4-carboxylat in der Zwitterionenform und erwähnt entsprechende Säureadditionssalze. Die Druckschrift zeigt ferner, daß die Zwitterionenform eine breitere Spektrumaktivität als Ceftazidim und Cefotaxim besitzt. Die Druckschrift bezieht sich auf das Zwitterion in Form des 7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylats.
In Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY-28142, with Other Broad-Spectrum β-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 27, Nr. 2, Seiten 207-216, Februar 1985, ist das Sulfatsalz erwähnt.
Das Zwitterion und seine Säureadditionssalze sind als in­ jizierbare Mittel in wäßriger Lösung bei 24°C ungefähr 8-16 h lang stabil. Selbst als trockenes Pulver ist das Zwitterion bei Raumtemperatur instabil und verliert bei der Lagerung bei erhöhten Temperaturen (beispielsweise 45°C und darüber) während nur 1 Woche 30% oder mehr seiner Aktivität und muß im Hinblick auf adäquate Stabilität bei -30°C gelagert werden. Es kann daher nicht für eine An­ wendung unter normalen Kühlbedingungen, d. h. den in Apotheken verfügbaren Bedingungen, als geeignet angesehen werden.
Obgleich die genannten Säureadditionssalze in der trockenen Pulverform eine bessere Temperaturstabilität als das Zwitter­ ion aufweisen, sind sie jedoch für intramuskuläre und intra­ venöse Anwendung zu sauer und müssen daher mit Basen und/oder Puffermitteln für eine derartige Anwendung bei pH 3,5-6,5 formuliert werden.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß der durch Ge­ friertrocknung oder co-Solvens-Fällung einer wäßrigen Lösung des Zwitterions, d. h. des 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)- methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]- 3-cephem-4-carboxylat-Zwitterions, und eines Salzes oder einer Mischung von zwei oder mehr Salzen, ausgewählt unter einer bestimmten Gruppe, gebildete amorphe Feststoff die breite antibiotische Wirksamkeit des Zwitter­ ions beibehält, jedoch auch in trockener Pulverform eine verbesserte Temperaturstabilität besitzt und bei Verdünnung auf eine injizierbare Konzentration einen pH von ungefähr 3,5 bis ungefähr 7 ergibt, so daß er zur Verwendung für intramuskuläre und intravenöse Injektion geeignet ist, ohne daß man Puffer oder Basen einsetzen müßte.
Die hier in Betracht kommenden Salze sind solche, bei denen das Kation ausgewählt ist unter Natrium, Lithium, Calcium und Magnesium, und worin das Anion ausgewählt ist unter Chlorid, Bromid und Jodid. Die Salze werden so ge­ wählt, daß man ein amorphes, festes Produkt erhält, welches eine derartige Temperaturstabilität aufweist, daß es bei der Lagerung in trockener Pulverform bei 45°C während 2-4 Wochen (1-2 Wochen bei 56°C) weniger als ungefähr 15-20% seiner Wirksamkeit verliert, bestimmt durch HPLC- Test.
Das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz in der Lösung, die gefriergetrocknet oder co-Solvens-gefällt werden soll, liegt im Bereich von ungefähr 0,5 : 1 bis ungefähr 2 : 1.
Zu den erfindungsgemäßen Mitteln gehören die solvatfreie Form sowie die Solvatform.
Ein bevorzugtes Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der aus Zwitterion und Natriumchlorid gebildet ist. Eine bevorzugtere Zusammensetzung umfaßt den obigen Feststoff, worin das Zwitterion und das Natriumchlorid in einem 1 : 1- molaren Verhältnis vorliegen. Ein noch bevorzugteres Mittel umfaßt die oben beschriebene 1 : 1-molare Zusammen­ setzung, welche durch Gefriertrocknung (Lyophilisierung) einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid gebildet ist.
Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt den aus Zwitterion und Calciumchlorid gebildeten, amorphen Feststoff. Be­ vorzugtere Mittel umfassen den obigen Feststoff, worin das Zwitterion und das Calciumchlorid in einem 1 : 0,5- oder 1 : 1-molaren Verhältnis vorliegen. Noch bevorzugtere Mittel umfassen die obigen 1 : 0,5- und 1 : 1-molaren Mittel, gebildet durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und Calciumchlorid.
Andere bevorzugte Mittel umfassen aus Zwitterion und einer Mischung von Natriumchlorid und Calciumchlorid gebildete, amorphe Feststoffe.
Ein besonders bevorzugtes Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natrium­ chlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in einem molaren Verhältnis von
  • (a) 1 : 0,5 : 0,5 oder
  • (b) 1 : 0,1-0,2 : 0,8-1,0
vorliegen. Am bevorzugtesten wird ein derartiger Feststoff durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung von Zwitter­ ion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet.
Ein besonders bevorzugtes Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der vorzugsweise durch Gefriertrocknung aus dem Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,2 : 1 vorliegen. Es scheint, daß dieser Feststoff die beste Kombination in bezug auf Stabilität als Trockenpulver und in wäßriger Lösung und pharmazeutische Verträglichkeit darstellt. Insbesondere weist der Feststoff ausgezeichnete Trockenpulverstabilität bei Raumtemperatur und bei erhöhten Temperaturen auf und besitzt auch medizinisch akzeptable Calciumspiegel für die Anwendung beim Menschen.
Ein anderes besonders bevorzugtes Mittel umfaßt den amorphen Feststoff, der vorzugsweise durch Gefriertrocknung aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,5 : 0,5 vorliegen. Es erscheint, als habe dieser Feststoff sowohl in Trocken­ pulverform als auch in rekonstituierter Form eine ausge­ zeichnete Stabilität.
Der Begriff "co-Solvens-Fällung" wird hier in dem Sinne verstanden, daß man zu einer wäßrigen Lösung des Zwitter­ ions und des Salzes ein Nicht-Lösungsmittel zusetzt, um diese gemeinsam auszufällen.
Der Begriff "Trockenpulver" oder "trockenes Pulver" soll einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 Gew.-% be­ zeichnen.
Der bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Mittel ver­ wendete Begriff "temperaturstabil" steht für eine Temperatur­ stabilität, die derart ist, daß bei 2- bis 4-wöchiger Lage­ rung in Trockenpulverform bei 45°C (1 bis 2 Wochen bei 56°C) weniger als ungefähr 15-20% Aktivität verloren gehen, bestimmt durch HPLC-Test.
Der Begriff "ohne Anwendung von Puffern oder Basen" bedeutet, daß der Feststoff mit sterilem Wasser und/oder Kochsalzlösung rekonstituiert wird, ohne daß man den vor­ liegenden pH mit Hilfe einer zur Einstellung des pH′s Substanz weiter einstellen müßte.
Das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel ver­ wendete Zwitterion weist die folgende Strukturformel auf:
Das Zwitterion läßt sich wie in US-A-4 406 899 beschrieben, ohne weiteres herstellen.
Zu geeigneten Salzen zur Anwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel gehören beispielsweise Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid, Lithium­ chlorid, Lithiumjodid, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumjodid und Magnesiumchlorid.
Das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz liegt vor­ zugsweise im Bereich von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 2 : 1, am bevorzugtesten bei ungefähr 1 : 1.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß man geeignete Mittel sowohl aus Mischungen der angegebenen Salze, wie auch aus den einzelnen Salzen per se herstellen kann. Die Stabilitätseigenschaften derartiger Mittel liegen zwischen den Stabilitäten der Mittel, welche aus den ein­ zelnen, in der Mischung eingesetzten Salzen gebildet werden. So kann man beispielsweise einen Feststoff aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid herstellen. Dieser Fest­ stoff weist Stabilitätseigenschaften auf, die zwischen denen der Zusammensetzungen aus Zwitterion : NaCl und Zwitter­ ion : CaCl₂ liegen. Die Verwendung einer Mischung kann vor­ teilhaft sein, wenn man im wesentlichen die vorteilhaften Stabilitätseigenschaften eines Salzes erhalten will, je­ doch aus physiologischen Gründen die Menge dieses Salzes in der Dosisform verringern will. Zur Herstellung von Mitteln aus zwei oder mehreren Salzen verwendet man ein­ fach die Salze in derartigen Mengen, daß das gesamte molare Verhältnis in dem oben angegebenen Bereich liegt, d. h. das Verhältnis Zwitterion : Salz beträgt 0,5 : 1-2 : 1.
Wie zuvor angegeben, wird ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid in einem 1 : 1-molaren Ver­ hältnis hergestellt. Dieses Mittel weist ein IR auf, das im Vergleich zum Zwitterion keine signifikanten Unter­ schiede aufweist. Jedoch weist es einen Differential Scanning Kalorimetrie-Zersetzungspunkt mit exothermem Effekt bei un­ gefähr 197,4°C auf, im Vergleich zu 173,84°C für das Zwitterion. Dies deutet darauf hin, daß es eine Verbindung umfaßt, welche von dem Zwitterion verschieden ist. Es wird angenommen, daß ein Komplex vorliegt, bei dem das Na⁺ das COO⁻ des Zwitterions neutralisiert und das Cl⁻ durch das N⁺ des Zwitterions neutralisiert wird, d. h. eine Verbindung der folgenden Struktur:
Im Hinblick auf diese theoretische Betrachtung wird die hier aus einer Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid in 1 : 1-molarem Verhältnis gebildete Zu­ sammensetzung im folgenden bisweilen als Zwitterion : NaCl 1 : 1- Komplex bezeichnet, obgleich das Vorliegen eines Komplexes nicht zweifelsfrei erwiesen ist.
Der Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplex ist pharmazeutisch sehr gut verträglich. Er weist eine antibiotische Breitband­ spektrumwirksamkeit auf, welche im wesentlichen gleich der des Zwitterions ist. Die Lösungsstabilität ist mindestens 24 h bei 25°C (bei einer Konzentration von 250 mg/ml Zwitterion in sterilem Wasser erhält man weniger als 10% Aktivitätsverlust, bestimmt durch HPLC) auf, und im Gegensatz zum Zwitterion besitzt er eine zufriedenstel­ lende Stabilität bei erhöhter Temperatur in Trockenpulver form (ungefähr 10% Verlust bei 4-wöchiger Lagerung bei 45°C, bestimmt durch HPLC). Er besitzt eine ausgezeichnete Stabilität in trockener Pulverform bei normalen Kühl­ temperaturen (bei 4°C tritt während 6 Monaten kein Verlust auf). Durchgängig während eines 24-stündigen Zeitraums nach seiner Rekonstitution zu einem injizierbaren Mittel (d. h. nach Rekonstitution auf eine injizierbare Konzentration) weist das injizierbare Mittel einen befrie­ digenden pH auf, d. h. einen pH, der im Bereich von ungefähr 4,2 bis ungefähr 6,2 liegt, ohne daß man Puffermittel oder Basen verwenden müßte. Das Mittel ist außerdem etwas weniger toxisch als das Zwitterion.
Nachstehend soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel beschrieben werden.
Wie zuvor angegeben, besteht eine Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel darin, daß man unter asepti­ schen Bedingungen eine wäßrige Lösung des Zwitterions und des Salzes gefriertrocknet. Dies läßt sich beispielsweise dadurch leicht ausführen, indem man das Zwitterion in sterilem Wasser auflöst, so daß eine Konzentration im Bereich von ungefähr 100 mg/ml bis ungefähr 400 mg/ml vorliegt. Dann führt man die wäßrige Zwitterionlösung in einen Tank ein, der mit einer Rührvorrichtung versehen ist und rührt. Anschließend gibt man das Salz oder die Mischung von Salzen im ausgewählten molaren Verhältnis und unter kontinuierli­ chem Rühren zu, bis die Auflösung vollständig ist, bei­ spielsweise während eines Zeitraums von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 h. Anschließend filtriert man, beispiels­ weise unter Verwendung einer sterilisierten Filtervor­ richtung, füllt dann die gefilterte Lösung in Vials positioniert diese in Gefriertrocknungsgestellen. Diese werden in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingesetzt. Dann gefriert man während eines Zeitraums von ungefähr 4 h bis ungefähr 16 h bei -30°C bis -40°C legt ein Vakuum im Bereich von 10-100 Millitorr an, setzt die Tempe­ ratur 15-20 h bei -10°C bis -20°C und dann 40-60 h bei 20-30°C fest und kondensiert das Sublimat an einem Kondensator bei beispielsweise -40°C bis -60°C.
Wie zuvor angegeben, besteht die andere Methode zur Her­ stellung der erfindungsgemäßen Mittel darin, daß man eine wäßrige Lösung des Zwitterions und des Salzes einer co- Solvens-Fällung unterwirft. Diese läßt sich unter asepti­ schen Bedingungen leicht durchführen, beispielsweise indem man eine wäßrige Lösung wie für die Ge­ friertrocknungsmethode herstellt, jedoch statt gefrierzu­ trocknen ein Nicht-Lösungsmittel zumischt, um den Komplex aus Zwitterion und Salz zu fällen, und dann den Nieder­ schlag abtrennt und trocknet. Normalerweise steht es im Be­ lieben, ob man die Lösung des Zwitterions und Salzes zum Nicht-Lösungsmittel zugibt oder ob man das Nicht-Lösungs­ mittel zur Lösung des Zwitterions und Salzes zugibt. Der Niederschlag läßt sich leicht abtrennen, beispielsweise durch Filtrieren, wobei man eine sterilisierte Vakuum- Filtervorrichtung verwenden kann. Die Trocknung läßt sich leicht als Hochvakuumtrocknung durchführen, beispielsweise bei 40-60°C. Das Nicht-Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton oder Isopropanol, man kann jedoch irgendein pharma­ zeutisch sicheres Nicht-Lösungsmittel für das Zwitterion und das Salz, das nicht mit diesen Komponenten reagiert, einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden in injizierbare Mittel überführt, indem man mit sterilem Wasser und/oder Kochsalz­ lösung verdünnt, um ein Mittel mit einer Zwitterion­ aktivität (Basiskonzentration) im Bereich von ungefähr 1 mg/ml bis zu ungefähr 400 mg/ml, bestimmt durch HPLC-Test, vor­ zugsweise von ungefähr 2,5 mg/ml bis zu ungefähr 250 mg/ml, bestimmt durch HPLC-Test, zu erhalten. Vorzugsweise wird eine Verdünnung auf 250 mg/ml ausgeführt, indem man sterili­ siertes Wasser zur Injektion U.S.P. verwendet. Falls eine weitere Verdünnung erforderlich ist, kann man 0,9%ige Natriumchloridinjektionslösung, U.S.P., verwenden. Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung an er­ wachsene Menschen reicht normalerweise eine Gesamtdosis von ungefähr 750 bis ungefähr 3000 mg/Tag in aufgeteilten Dosen aus.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise in trockener Form unter normalen Kühlbedingungen (beispiels­ weise bei 4°C) versandt und gelagert. Hierbei sollten sie mindestens 1-2 Jahre zu mehr als 90% aktiv bleiben. Un­ mittelbar vor der Verwendung lassen sie sich ohne weiteres beispielsweise durch eine Krankenschwester oder einen Arzt, durch Rekonstitution in ein injizierbares Mittel über­ führen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 Synthese und Untersuchung des Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplexes
Zu einem mit Rührer versehenen Behälter gibt man 800 ml einer wäßrigen Lösung, welche 250 g Zwitterion enthält. Während der Rührer bei mittlerer Geschwindigkeit läuft, gibt man 30,41 g NaCl zu, um ein 1 : 1-molares Verhältnis von Zwitterion : NaCl zu ergeben. Man gibt Injektionswasser U.S.P. in der erforderlichen Menge auf 1 l zu. Man setzt dann das Rühren der Lösung 15 min und anschließend in 5- bis 10-minütigen Intervallen fort, bis Probeentnahmen zwischen den Rühroperationen keine signifikante Menge an ungelösten Partikeln mehr zeigen. Die erhaltene Lösung wird in ein Druckgefäß aus Stahl überführt und dort unter Verwendung von Stickstoffgasdruck durch eine Sterilisier­ filtervorrichtung, welche mit einem Vorfilter und einem sterilisierenden Filter versehen ist, in einen sauberen, sterilisierten Behälter gegeben. Anschließend füllt man 4 ml-Portionen (1 g Zwitterion-Aktivität) aseptisch in 10 cm³ Glasvials. Nach dem Füllen werden die Ampullen lose mit Gefriertrocknungsstopfen verschlossen. Dann setzt man die Ampullen in Gefriertrocknungsgestelle, die in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingesetzt werden. Dort friert man das Produkt 4 h bei -30°C bis -40°C. An­ schließend stellt man die Kühlfalle der Gefriervorrichtung auf -60°C ± 3°C und schaltet die Gefriereinheit ab. Wenn die Kühlfallentemperatur -50°C erreicht hat, schaltet man die Vakuumpumpe an. Sobald das Vakuum 0,2 mm erreicht, stellt man die Temperatur des Gestellträgers auf -13°C ± 3°C ein und hält diese Temperatur 16-18 h lang. Dann stellt man die Temperatur des Trägers auf +25°C ein und hält eine Temperatur von 25°C ± 2°C während eines Zeitraums von 48 h. Anschließend wird die Gefriertrocknungsvorrichtung inakti­ viert, und man entfernt die Ampullen. Als Produkt erhält man einen amorphen Feststoff, der als Zwitterion : NaCl 1 : 1- Komplex charakterisiert wird.
Mit Hilfe des IR stellt man keine signifikanten Unterschiede zwischen dem erfindungsgemäßen Produkt und dem Zwitterion fest. Die Messung des Differential Scanning Kalorimetrie- Zersetzungspunkts ergibt jedoch einen exothermen Effekt bei 197,4°C, was von dem des Zwitterions (173,84°C) merklich verschieden ist. Dies gibt an, daß das erfindungsgemäße Produkt eine vom Zwitterion unterschiedliche Verbindung ist.
Im wesentlichen dasselbe Produkt erhält man, indem man 10-20 Volumina Isopropanol in den sauberen, sterilisierten Behälter, welcher die wäßrige Lösung des Zwitterions und Natriumchlorids enthält, gibt. Es wird ein Niederschlag gebildet. Man trennt den Niederschlag durch Vakuumfiltrieren ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropanol und trocknet im Hochvakuum. Man erhält das Produkt in im wesentlichen reiner Form.
Zur Bestimmung der Breitbandspektrum-Aktivität des erfin­ dungsgemäßen Produkts wurden die minimalen Hemmkonzentra­ tionen (MHK′s) des erfindungsgemäßen Produkts und des Zwitterions durch die zweifache Serienagar-Lösungsmethode in Mueller-Hinton-Agar bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt (worin die A-Nummer einen bestimmten Mikroorganismenstamm angibt):
Tabelle I
MHK-Werte (m /ml)
Die obigen Daten zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt, d. h. der Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplex im Vergleich zum Zwitterion eine im wesentlichen äquivalente mikrobiologi­ sche Wirksamkeit aufweist. In US-A-4 406 899 wurde gezeigt, daß das Zwitterion im Vergleich zu Ceftazidim und Cefotaxim eine Breitbandspektrum-Aktivität besitzt.
Die Toxizität des Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplexes wurde durch Verabreichung an Sprague-Dawley-Ratten als einfache intra­ venöse Bolusinjektion untersucht. Die LD₅₀ für vereinigte Daten aus zwei Studien betrug 796 mg/kg mit 95% Vertrauens­ grenzen zwischen 759 und 832 mg/kg. Dies ist zu vergleichen mit einer LD₅₀ von 669 mg/kg mit 95% Vertrauensgrenzen von 618 und 732 mg/kg für das Zwitterion. Die Ansprechkurven waren parallel, jedoch zeigte das Wirksamkeitsverhältnis, daß das erfindungsgemäße Produkt etwas weniger toxisch als als Zwitterion ist.
Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man den Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplex und das Zwitter­ ion in Trockenpulverform lagerte und Wirksamkeitsverluste durch HPLC bestimmte. Die Wirksamkeitsverluste sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt. Die Angabe eines Be­ reichs bedeutet die Eckwerte einer Mehrzahl von Ansätzen.
Tabelle II
Trockenstabilitäten
Die Stabilitäten der wäßrigen Lösung des Zwitterion : NaCl 1 : 1-Komplexes wurden bestimmt, indem man auf verschiedene Konzentrationen rekonstituierte und bei 25°C während der angegebenen Zeiträume lagerte. Die Rekonstitution auf 250 mg/ml (nominal) wurde mit sterilem Wasser zur Injek­ tion, U.S.P. (U.S.Pharmakopöe) durchgeführt. Die weitere Verdünnung erfolgte mit 0,9%iger wäßriger NaCl-Lösung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt, worin ein Bereich die Eckwerte einer Mehrzahl von Ansätzen angibt.
Tabelle III
Stabilität in wäßriger Lösung
Die Stabilitätsdaten zeigen eine befriedigende Stabilität der wäßrigen Lösung während mindestens 24 h bei 25°C (Raum­ temperatur) an.
Beispiel 2 Synthese und Untersuchung eines Mittels aus Zwitterion und Calciumchlorid
Man löst 4,6 g Zwitterion in 14 ml Wasser zur Injektion, welches 950 mg CaCl₂ (1 molares Äquivalent) enthält.
Dann gibt man die erhaltene Lösung durch ein 0,22 µm steriles Filter.
Das Filtrat gibt man unter aseptischen Bedingungen unter heftigem Rühren im Verlauf von 5 min zu 400 ml absolutem Ethanol. Es bildet sich ein amorpher Niederschlag. Man schlämmt die Mischung 0,5 h lang auf.
Man trennt die Feststoffe durch Vakuumfiltrieren und wäscht mit 40 ml Ethanol, das zum Filtrat (hier als Filtrat A be­ zeichnet) zugegeben wird.
Man schlämmt die ethanolfeuchten Feststoffe in 100 ml absolutem Ethanol 0,5 h lang auf. Die erhaltenen amorphen Feststoffe werden durch Vakuumfiltrieren getrennt, mit 20 ml Ethanol und 50 ml Ether gewaschen und dann 4 h bei 50°C unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,2 g Produkt, welches Zwitterion und CaCl₂ auf einer angenähert 2 : 1- molaren Basis enthält.
Man konzentriert das Filtrat A von oben unter Vakuum bei 35°C auf 30 ml. Man erhält sehr dichte, würfelartige Mikro­ partikel, welche keine Doppelbrechung zeigen.
Die dichten Feststoffe werden durch Vakuumfiltrieren abge­ trennt, mit 15 ml absolutem Ethanol und anschließend 20 ml Ether gewaschen und wie zuvor beschrieben getrocknet. Man erhält 2,0 g eines amorphen, festen Produkts, das sich einem Zwitterion : CaCl₂ auf einer 1,5 : 1-molaren Basis an­ nähert (Sesqui-Zwitterion).
Die ethanollöslichen und -unlöslichen Komplexe zeigen im HPLC und in den UV-Spektren im Vergleich zum Zwitterion keine signifikanten Unterschiede.
Zur Bestimmung der Breitbandspektrum-Aktivität des erfindungs­ gemäßen Produkts wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK′s) des Zwitterion : CaCl₂-Produkts mit einem molaren Ver­ hältnis von 1,5 : 1 und des Zwitterions durch die zweifache Serienagarverdünnungsmethode in Mueller-Hinton-Agar bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführt, worin die Angabe Birstol A-Nr. einen bestimmten Mikroorganismenstamm bezeichnet:
Tabelle IV
MHK-Werte (mg/ml)
Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man das Zwitterion : CaCl₂-Produkt mit molarem Verhält­ nis 1,5 : 1 und das Zwitterion in Pulverform lagerte und die Wirksamkeitsverluste mit Hilfe von HPLC bestimmte. Die Wirk­ samkeitsverluste sind in der nachstehenden Tabelle V aufge­ führt. In Tabelle V bedeutet die Angabe eines Bereichs die Eckwerte von mehreren Ansätzen.
Tabelle V
Trockenstabilitäten
Beispiel 3 Untersuchung anderer Mittel
Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man Zwitterion : Salz-Produkte mit einem molaren Ver­ hältnis 1 : 1 und das Zwitterion in Trockenpulverform lagerte und die Wirksamkeitsverluste durch HPLC bestimmte. Die Wirksamkeitsverluste sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII dargestellt. In den Tabellen VI und VII bezeichnet die Angabe eines Bereichs die Eckwerte einer Vielzahl von Ansätzen.
Tabelle VI
Trockenstabilitäten
Tabelle VII
Trockenstabilitäten
Produkte mit den folgenden Salzen auf einer 1 : 1-molaren Verhältnisbasis ergaben prozentuale Verluste von mehr als 15-20% bei einer 2- bis 4-wöchigen Lagerung bei 45°C und einer 1- bis 2-wöchigen Lagerung bei 56°C und fallen daher nicht in den Rahmen der Erfindung:
NaF, NaH₂PO₄, NaHCO₃, NaPO₂H₂, HOCH₂CH₂SO₃Na, KCl, LiF und FeCl₃.
Beispiel 4 Mittel, welche Salzmischungen verwenden
Man stellt verschiedene gefriergetrocknete Mittel her, welche aus dem Zwitterion und Mischungen aus NaCl und CaCl₂ bestehen. Deren Temperaturstabilitäten wurden wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, bestimmt. Die nachstehende Tabelle VIII zeigt die nach dem HPLC- Test verbleibende Wirksamkeit derartiger Mittel im Vergleich mit Mitteln, welche aus einzelnen Salzen ge­ bildet wurden.
Tabelle VIII
Trockenstabilitäten
Andere Variationen liegen für den Fachmann auf der Hand. Diese fallen in den Rahmen der Erfindung.

Claims (4)

1. Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum, das bei Verdünnung auf eine injizierbare Konzentration ohne Verwendung von Puffern oder Basen einen pH von 3,5 bis 7 ergibt,
enthaltend
  • (a) den durch Lyophilisieren oder co-Solvens-Fällen einer wäßrigen Lösung von
    • (i) 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)- methoximinoacetamido]-3-[(1-methyl-1- pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat- Zwitterion und
    • (ii) einem Salz oder einer Mischung von Salzen, worin das Kation ausgewählt ist unter Natrium, Lithium, Calcium und Magnesium, und das Anion ausgewählt ist unter Chlorid, Bromid und Jodid,
  • gebildeten amorphen Feststoff, wobei das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz in der Lösung im Bereich von 0,5 : 1 bis 2 : 1 liegt, oder
  • (b) Solvate davon.
2. Antibiotikum nach Anspruch 1, worin das Salz Natriumchlorid ist.
3. Antibiotikum nach Anspruch 1, wobei das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in der Lösung
  • (a) 1 : 0,5 : 0,5 oder
  • (b) 1 : 0,1-0,2 : 0,8-1,0
beträgt.
DE3740588A 1987-01-09 1987-11-30 Temperaturstabiles Breitband-Antibiotikum Expired - Lifetime DE3740588C2 (de)

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