FI89006B - Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition Download PDFInfo
- Publication number
- FI89006B FI89006B FI875122A FI875122A FI89006B FI 89006 B FI89006 B FI 89006B FI 875122 A FI875122 A FI 875122A FI 875122 A FI875122 A FI 875122A FI 89006 B FI89006 B FI 89006B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- zwitterion
- chloride
- sodium
- calcium
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
! 89006
Menetelmä lämpöstablllln antibioottikoostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää lämpöstabiilin, 5 laajan vaikutusalueen omaavan, ruiskeena annettavan pitoisuuteen laimennettaessa pH:n noin 3,5 - noin 7 antavan antibioottikoostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää puolisynteettistä kefalosporiinia.
Aburaki et ai. kuvaavat US-patentissa 4 406 899 7-10 [a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]- 3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karbok-sylaatin kahtaisionimuotoa, mainitsevat vastaavat happo-additiosuolat sekä osoittavat, että tämän kahtaisionimuo-don vaikutusalue on kattavuudeltaan laajempi kuin keftat-15 sidiimin tai kefotaksiimin. Siinä kutsutaan kahtaisionia 7-[(Z)-2-metoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli Jasetami-do]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatiksi.
Kessler et ai. mainitsevat sulfaattisuolan artik-20 kelissään "Comparison of a New Cephalosporin, BMY-28142, with Other Broad- spectrum β-Lactan Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 27 (1985, helmikuu) 207-216.
: Kaplan et ai. kuvaavat US-patentissa 762 235 usei- 25 ta happoadditiosuoloja.
Kahtaisioni- ja sen happoadditiosuolakoostumukset ovat ruiskeena annettavissa vesiliuoksissa stabiileja noin 8-16 tunnin ajan 24 °C:ssa. Kahtaisioni on niin ikään kuivana jauheena epästabiili huoneen lämpötilassa 30 ja menettää korkeissa lämpötiloissa (esim. 45 °C ja siitä yli) vain viikonkin säilytettynä vaikutustehostaan 30 % : tai enemmän, jolloin sitä joudutaan kohtuullisen stabii- lisuuden saavuttamiseksi säilyttämään -30 °C:ssa eikä sen täten voida katsoa soveltuvan säilytettäväksi tavanomai-35 sissa jäähdytysolosuhteissa eli niissä, joita apteekeilla on käytettävissään.
2 89006
Vaikka edellä mainitut happoadditiosuolat ovat kuivana jauheena kahtaisionia stabiilimpia lämmön suhteen, ovat ne liian happamia lihaksen- tai laskimonsisäi-siin ruiskeisiin, jolloin niitä on tällaista käyttöä var-5 ten käsiteltävä emäksillä ja/tai pH:hon 3,5 - 6,5 puskuroivilla aineilla.
Olemme todenneet, että amorfisella kiinteällä aineella, joka muodostuu kylmäkuivattaessa tai apuliuotti-mella saostettaessa kahtaisionin, eli 7-[a-(2-aminotiat-10 sol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli- 1-pyrrolidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattikahtai-sionin, ja tietystä ryhmästä valitun suolan tai valittujen kahden tai useamman suolan seoksen vesiliuos, on tallella kahtaisionin laaja-alainen antibioottivaikutus, 15 mutta kuivana jauheena sen stabiilisuus lämmön suhteen on parempi ja se antaa ruiskeena annettavaan pitoisuuteen laimennettuna pH:n noin 3,5 - noin 7, jolloin se soveltuu käytettäväksi lihaksen- tai laskimonsisäisissä ruiskeissa ilman, että joudutaan käyttämään puskuroivia aineita tai 20 emäksiä.
Tässä yhteydessä käytettäväksi soveltuvat suolat, joissa kationi on valittu natriumista, litiumista, kalsiumista ja magnesiumista koostuvasta ryhmästä ja anioni on valittu kloridista, bromidista ja jodidista koostuvas-25 ta ryhmästä. Suolat valitaan siten, että saadaan parantuneen lämpöstabiilisuuden omaava amorfinen kiinteä tuote, joka HPLC-määrityksen mukaan menettää 45 °C:ssa 2-4 viikon ajan (1-2 viikon ajan 56 °C:ssa) kuivana jauheena säilytettäessä akviivisuudestaan vähemmän kuin noin 15-30 20 %.
Kylmäkuivattavan tai apuliuottimella seostettavan liuoksen sisältämän kahtaisionin ja suolan keskinäinen moolisuhde on noin 0,5:1 - noin 2:1.
3 89006 Tässä käsiteltyihin koostumuksiin luetaan sekä koostumuksen solvaattivapaa muoto että solvaattimuoto.
Edullinen koostumus käsittää kahtaisionista ja natriumkloridista muodostetun amorfisen kiinteän aineen.
5 Edullisempi koostumus käsittää edellä mainitun kiinteän aineen, jossa kahtaisionin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:1. Vielä edullisempi koostumus käsittää edellä esitetyn 1:1 moolisuhteen omaavan koostumuksen, joka on valmistettu kylmäkuivaamalla kahtaisionin ja nat-10 riumkloridin vesiliuos.
Toinen edullinen koostumus käsittää amorfisen kiinteän aineen, joka on muodostettu kahtaisionista ja kalsiumkloridista. Edullisemmat koostumukset käsittävät edellä mainitun kiinteän aineen, jossa kahtaisionin ja 15 kalsiumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,5 tai 1:1.
Vielä edullisemmat koostumukset käsittävät edellä esitetyn 1:0,5 tai 1:1 moolisuhteen omaavan koostumuksen, joka on valmistettu kylitiäkuivaarnalla kahtaisionin ja kalsiumkloridin vesiliuos.
20 Muita edullisia koostumuksia ovat amorfiset kiin teät aineet, jotka on muodostettu kahtaisionista ja natrium- ja kalsiumkloridin seoksesta.
. Erittäin edullinen koostumus käsittää kahtaisio nista, kalsiumkloridista ja natriumkloridista muodoste-.. 25 tun amorfisen kiinteän aineen, jossa kahtaisionin, kal siumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on a) 1:0,5:0,5 tai b) 1:0,1 - 0,2:0,8 - 1,0. Edullisim-. min tämä kiinteä aine on valmistettu kylmäkuivaamalla kahtaisionin, kalsium- ja natriumkloridin vesiliuos.
50 Erittäin edullinen koostumus käsittää edullisesti kylmäkuivaamalla kahtaisionista, kalsiumkloridista ja ; natriumkloridista muodostetun amorfisen kiinteän aineen, ··.·. jossa kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,2:1. Tässä kiinteässä ai-55 neessa yhdystyvät ilmeisestikin parhaiten stabiilisuus kuivana jauheena ja vesiliuoksessa sekä farmaseuttinen 4 89006 hyväksyttävyys. Erityisesti sen stabiilisuus kuivana jauheena huoneen lämpötilassa ja korotetuissa lämpötiloissa on erinomainen samalla, kun sen kalsiumpitoisuus on lääketieteellisesti ihmiskäyttöön hyväksyttävää 5 luokkaa.
Toinen erittäin edullinen koostumus käsittää edullisesti kylmäkuivaamalla kahtaisionista, kalsium-kloridista ja natriumkloridista muodostetun amorfisen kiinteän aineen, jossa kahtaisionin, kalsium- ja natrium-10 kloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,5:0,5. Tämän kiin teän aineen stabiilisuus on ilmeisestikin erinomainen sekä kuivana jauheena että rekonstituoituna.
Ilmaisulla "apuliuottimella saostaminen" tarkoitetaan tässä ei-liuottavan liuottimen lisäämistä kahtais-15 ionin ja suolan vesiliuokseen näiden saostamiseksi sa manaikaisesti.
Ilmaisulla "kuiva jauhe" tarkoitetaan tässä vettä alle 5 paino-% sisältävää jauhetta.
Käytettäessä sitä keksinnön piiriin kuuluvia koos-20 tumuksia kuvattaessa tarkoitetaan ilmaisulla "lämpösta- biili" sen asteista stabiilisuutta lämmön suhteen, että HPLC-määrityksen mukaan 2-4 viikon säilytyksessä 45°C:ssa (1-2 viikon 56°C:ssa) kuivana jauheena aktiivisuudesta menetetään vähemmän kuin noin 15-20 %.
25 Ilmaisulla "ilman puskuroivien aineiden tai emäk sien käyttämistä" tms. tarkoitetaan kiinteän aineen re-konstituoimista steriloidulla vedellä ja/tai suolaliuoksella säätämättä lopputuotteen pH:ta tätä säätävällä aineella.
30 Tässä esiintyviä koostumuksia muodostettaessa käy tetty kahtaisioni on seuraavan rakennekaavan mukainen: I: 5 89006
N—τ-e CONB-1 r^SN
s ..AT», JAA ^'i v», ^ 3 COO^ ^ ch3 10
Kahtaisioni valmistetaan helposti Aburakin et ai. US-patentissa 4 406 899 kuvaaman menetelmän mukaan.
Tässä esiintyviä koostumuksia muodostettaessa käytettäviksi soveltuvia suoloja ovat esimerkiksi nat-15 riumkloridi, natriumbromidi, natriumjodidi, litiumklo-ridi, litiumjodidi, kalsiumkloridi, kalsiumbromidi, kalsiumjodidi ja magnesiumkloridi.
Kahtaisionin ja suolan keskinäinen moolisuhde on edullisesti noin 1:1 - noin 2:1 ja on edullisimmin noin 20 1:1.
Kyseisen keksinnön tekijät ovat havainneet, että sopivia koostumuksia voitiin yksittäisten suolojen ohella muodostaa käyttäen mainittujen suolojen seoksia. Tällaisen koostumuksen stabiilisuusominaisuudet ovat 25 seoksessa käytetyistä yksittäisistä suoloista muodos tettujen koostumuksien stabiilisuusominaisuuksien väliltä. Täten esimerkiksi jos valmistetaan kiinteä aine kahtaisionista, kalsiumkloridista ja natriumkloridista, sen stabiilisuusominaisuudet ovat kahtaisioni:NaCl- ja 30 kahtaisioni :CaCl2-koostumuksien stabiilisuusominaisuuk sien väliltä. Seoksen käyttäminen voi olla edullista silloin, kun halutaan oleellisesti hyödyntää tietyn suolan edulliset stabiilisuusominaisuudet mutta fysiologisista syistä vähentää tuon suolan pitoisuutta an-35 nostusyksiköissä. Valmistettaessa koostumuksia kahdes ta tai useammasta suolasta suoloja yksinkertaisesti käytetään sellaiset määrät, että lopullinen moolisuhde 6 89006 on edellä esitetyn mukainen, eli kahtaisioni: suola = 0,5:1 - 2:1.
Kuten edellä mainittu eräs tässä yhteydessä edullinen koostumus muodostetaan kylmäkuivaaraalla 1:1 mooli-5 suhteen omaava sanotun kahtaisionin ja natriumkloridin vesiliuos. Tämän koostmuksen IR-spektri ei sanottavasti poikkea kahtaisionin IR-spektristä. Kuitenkin sille saadaan differentiaalikalorimetrisessä analyysissä eksoterminen hajaantumispiste noin 197,4°C:ssa, verrattuna kah-10 taisionin 173,84°C:een, mikä osoittaa kyseessä olevan muu yhdiste kuin kahtaisioni. Kun rajoitteita ei aseta tunnettu teoria siitä, mikä yhdiste tai mitä yhdisteitä todella on läsnä, esitetään teoria, että kyseessä on kompleksi, jossa Na+ neutraloi kahtaisionin COO--ryh-15 män kahtaisionin N+:n neutraloidessa Cl -ionin, eli seu- raavan rakenteen mukainen yhdiste: N—r-C CONH--r^SvS 0 20
o-ch3 I 2 kJ
J COONa I ^ ch3 Tämän teoreettisen spekuloinnin valossa kahtais-25 ionin ja natriumkloridin moolisuhteessa 1:1 liuoksesta muodostettua tässä esiintyvää koostumusta kutsutaan tästä eteenpäin toisinaan kahtaisionin ja NaCl:n 1:1— kompleksiksi, vaikka kompleksin läsnäoloa ei olekaan kiistattomasti todistettu.
30 Kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksi on farma seuttisesti erittäin hyväksyttävä. Sen laaja-alainen antibioottivaikutus on oleellisesti samankaltainen kuin kahtaisionin. Sen stabiilisuus liuoksena on tyydyttävä ainakin 24 tuntia 25°C:ssa (kahtaisionipitoisuudessa 35 250 mg/ml steriloitua vettä aktiivisuudesta menetetään 7 890C6 HPLC:n mukaan alle 10 %), ja vastoin kuin kahtaisionin, sen stabiilisuus kuivana jauheena korkeissa lämpötiloissa on tyydyttävä (HPLC:n mukaan noin 10 %:n aktiivisuuden menetys 4 viikon säilytyksessä 45 °C:ssa) ja sen 5 stabiilisuus kuivana jauheena tavanomaisissa jääkaappi-lämpötiloissa on poikkeuksellisen hyvä (ei aktiivisuuden menetystä 6 kuukaudessa 4 °C:ssa). Ruiskeena annettavan koostumuksen pH pysyy tyydyttävänä, eli välillä noin 4,2 - noin 6,3, koko rekonstituointia ruiskeena annetta-10 vaksi koostumukseksi seuraavan (eli laimentamista ruiskeena annettavaksi soveltuvaan pitoisuuteen seuraavan) 24 tunnin aikavälin ilman puskuroivien aineiden tai emäksien käyttämistä, ja se on jossain määrin kahtaisionia vähemmän myrkyllinen.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle em. antibiootti- koostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että vesi-liuos, joka sisältää i) 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidi-nio)-metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattikahtaisionin ja 20 ii) suolan tai kahden tai useamman suolan seoksen, jolloin suolassa/suoloissa kationi/kationit on valittu natriumista, litiumista, kalsiumista ja magnesiumista koostuvasta ryhmästä ja anioni/anionit on valittu kloridista, bromidista ja jodidista koostuvasta ryhmästä, ja kahtai-25 sionin ja suolan välinen moolisuhde vesiliuoksessa on noin 0,5:1 - noin 2:1, kylmäkuivataan tai saostetaan apu-liuottimen avulla ja saatava amorfinen kiinteä aine tai solvaatti otetaan talteen.
Kuten edellä mainittiin, yksi menetelmä tässä 30 esiintyvien koostumuksien valmistamiseksi on kahtaisionin ja suolan vesiliuoksen kylmäkuivaus aseptisissa olosuhteissa. Tämä voidaan suorittaa helposti esimerkiksi liuottamalla kahtaisioni steriiliin veteen pitoisuudeksi noin 100 mg/ml - noin 400 mg/ml, siirtämällä sitten kah-35 taisionin vesiliuos sekoittimella varustettuun sekoitus-säiliöön ja sekoittamalla, lisäämällä valitun moolisuh-teen mukainen määrä suolaa tai suolaseosta ja edelleen 8 89006 sekoittamalla kunnes suola on täysin liuennut, esim. noin 15 min - noin 1 tunti, suodattamalla sitten käyttäen esimerkiksi steriloitua suodatusjärjestelyä, täyttämällä suodatettu liuos ampulleihin ja sijoittamalla nämä kylmä-5 kuivaajaan siirrettäville kylmäkuivaustarjottimille, pakastamalla -30 - -40 eC:ssa noin 4 - noin 16 tuntia, sitten muodostamalla 10-100 millitorrin vakuumi ja säätämällä lämpötila -10 - -20 eC:een 15-20 tunniksi ja sitten 20-30 °C:een 40-60 tunniksi ja kondensoimalla sublimaatti 10 lauhduttimessa esim. -40 - -60 °C:ssa.
Kuten edellä mainittiin, toinen menetelmä kyseisten koostumuksien valmistamiseksi on kahtaisionin ja suolan vesiliuoksen apuliuotinsaostus. Tämä suoritetaan aseptisissa olosuhteissa kätevästi esimerkiksi valmista-15 maila vesiliuos kuten kylmäkuivauksen yhteydessä on esitetty mutta kylmäkuivauksen asemasta sekoittamalla sitten joukkoon ei-liuottava liuotin kahtaisioni-suolakomo-leksin saostamiseksi, erottamalla sakka ja kuivaamalla se. Tavallisesti voidaan valita, sekoitetaanko kahtais-20 ioni- ja suolaliuos ei-liuottavaan apuliuottimeen vai sekoitetaanko apuliuotin kahtaisioni- ja suolaliuokseen. Sakka on helposti erotettavissa esimerkiksi suodatuksella steriloitua vakuumisuodatusjärjestelvä käyttäen. Kuivaus suoritetaan helposti korkeavakuumikuivauksena esim. 25 40-60 eC:ssa. Ei-liuottava apuliuotin on edullisesti ase toni tai isopropanoli mutta se voi olla mikä tahansa kahtaisionin ja suolan kanssa reagoimaton farmaseuttisesti turvallinen liuotin.
Kyseisistä koostumuksista muodostetaan ruiskeena 30 annettavaksi soveltuvia kokoonpanoja laimentamalla steriilillä vedellä ja/tai suolaliuoksella, niin että muodostuu kokoonpano, jossa aktiivisuuden omaava kahtaisionin pitoisuus on noin 1 mg/ml - noin 400 mg/ml HPLC:n mukaan määritettynä, edullisesti noin 2,5 mg/ml - noin 250 35 mg/ml edelleen HPLC:n mukaan määritettynä. Edullisesti laimentaminen pitoisuuteen noin 250 mg/ml asti suoritetaan käyttäen steriiliä injektioon soveltuvaa vettä, USP, 9 8 9 O O 6 ja mikäli halutaan edelleenlaimentaa, käytetään 0,9 %:-ista injektioon soveltuvaa natriumkloridia, USP. Annettavaksi täysikasvuiselle ihmiselle lihaksen- tai laskimonsisäisesti noin 750 - noin 3000 mg:n annoksiin jaettu ko-5 konaisannostus päivässä on tavallisesti riittävä.
Kyseisiä koostumuksia kuljetetaan ja varastoidaan edullisesti kuivassa muodossa tavanomaisissa jäähdytyso-losuhteissa (esim. 4 °C:ssa), jolloin niiden tulisi säilyttää aktiivisuudestaan yli 90 % ainakin 1-2 vuoden 10 ajan. Ne muutetaan helposti ruiskeena annettaviksi kokoonpanoiksi rekonstruoinnilla esim. hoitajan tai lääkärin toimesta juuri ennen käyttöä.
Kyseistä keksintöä havainnollistetaan seuraavilla suoritusesimerkeillä.
15 Esimerkki I
Kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksin synteesi ja testaus.
Sekoittimella varustettuun sekoitussäiliöön kaadettiin 800 ml vesiliuosta, joka sisälsi 250 g kahtaisio-20 nia. Sekoittimen pyöriessä keskinopeudella lisättiin 30,41 g NaCl:ää, jolloin kahtaisionin ja NaCl:n moolisuh-teeksi tuli 1:1. Lisättiin injektioon soveltuvaa vettä USP kokonaistilavuuteen 1 1. Liuoksen sekoitusta jatkettiin sitten 15 minuutin ajan ja sen jälkeen 5-10 minuutin 25 jaksoina, kunnes näiden välillä otetuista näytteistä ei enää ollut todettavissa merkittäviä määriä liukenematto-— mia hiukkasia. Saatu liuos siirrettiin sitten ruostumat tomasta teräksestä valmistettuun paineastiaan ja ohjattiin siitä typpikaasuvirran avulla steriloivaan suodatus-30 järjestelyyn, joka käsitti esisuodattimen ja steriloivan • · suodattimen, ja sen kautta edelleen puhtaaseen, steriloi tuun säiliöön. Sitten liuos annosteltiin aseptisesti 4 ml:n annoksin (1 g kahtaisioniaktiivisuutta) 10 cm3:n la-siampulleihin. Täytön jälkeen ampullit suljettiin kevyes-35 ti kylmäkuivaustulpilla. Ampullit sijoitettiin sitten 25 kylmäkuivaustarjottimille ja tarjottimet kylmäkuivaajaan, jossa tuotetta jäädytettiin 4 tunnin ajan -30 - -40 °C:- ίο 8 9 0 06 ssa. Kylmäkuivaajan lauhdutin säädettiin sitten -60 °C -3 °C:een ja pakastusyksikkö kytkettiin pois päältä. Lauh-duttimen lämpötilan laskettua -50 ®C:een käynnistettiin vakuumipumppu. 200 mikronin vakuumin muodostuttua säädet-5 tiin hyllylämpötila -13 °C ± 3 °C:een, jossa se pidettiin 16-18 tuntia. Sitten hyllylämpötila asetettiin 25 °C:ksi ja pidettiin 25 °C ± 2 °C:ssa 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen kylmäkuivaaja otettiin pois päältä ja poistettiin ampullit. Tuote oli amorfinen kiinteä aine, joka määri-10 tellään kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksiksi.
Analyysi: laskettu C19H24N605S2ClNa: lie: % C, 42,34; H,4,49; N, 15,59; S, 11,90; H20 (KF), ei yhtään, Na (Tikitetty tuhka), 4,27; Cl, 6,58. Todettu (korjattuna H20:n suhteen) : % C, 41,96; H, 4,57; N, 14,73; S, 12,28; H20 15 (KF) 1,80; Na (rikitetty tuhka), 3,15; Cl, 6,85.
Saadun tuotteen ja kahtaisionin iR-spektrien välillä ei havaittu sanottavia eroja. Kuitenkin differen-tiaalikalorimetrisessä analyysissa hajaantumispiste mitattiin eksotermiin 197,4 °C:ssa, joka poikkesi merkittä-20 västi kahtaisionin vastaavasta arvosta (173,84 eC), mikä osoittaa kyseisen tuotteen olevan muu yhdiste kuin kah-taisioni.
Oleellisesti sama tuote saadaan lisäämällä sakan muodostamiseksi 10-20-kertainen tilavuus isopropanolia 25 kahtaisionin ja natriumkloridin vesiliuoksen sisältävään puhtaaseen steriloituun astiaan, erottamalla sakka vakuu-misuodatusta käyttäen, pesemällä sakka isopropanolilla ja kuivaamalla tehokkaassa vakuumissa, jolloin saatava tuote on oleellisesti kuiva.
30 Kyseisen tuotteen vaikutuksen laaja-alaisuuden tutkimiseksi määritettiin kyseiselle tuotteelle ja kah-taisionille estävät minimipitoisuudet (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) kaksinkertaisella agarsarjaliuosmene-telmällä Mueller-Hintonin agar-agarissa, jonka määrityks-35 en tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1 (jossa Bristol A-numero viittaa tiettyyn mikro-organismikan-taan): I; li 8 9006 c ··
f-H
y z nj to to u> u> vo u>
•n H O lOrtMO HOHdrlWM
- -¾ O O SO in CN O O O OOOOQCNO
.¾ J *H »H iHH «L »vH »> ». » * ► Η (Ί g^OO.O O O o ooooooo •H Q.
.¾ t 5 f •fS 7.
M r- i toco so so so so co co “ mo ιλ Η h H Hnononm' ΟΟνΟΙΛ (MOOOIOOOOOOrHOin
4J .,-1 »> »-«-) r~i H H ^ · * * ·— · · * »CN
jjj goo O AOOOOOOOOOOOO
H
to (Λ σι on «-« a> ovmsov «Jo
O iflvoo^r^uJtnH^^OovvooininiNHMrN
7j Jrj (oovonnovoHrovo^inuioinrivowo +3 g iou>oininu)oinovoou)u>Ar4iniNoiDd w 3 ov o\ «N awn at n H N av <M <n av a> in m» <n (M
\ m <C
*- tp *
E O
o — · w λ; oo ai λ; -p m p
3 O
p ^ β · · 3 £ 3 · m λ S * M IMI u ^ Λ a» ai u «o H W H ϋ
S · N
rt» · Λ rt rt at o c ij oj ai ia u tn ta m ai 0> m rt w c o o •h w w + D, β M -h »e « ·η ·Η o) c q ö a» m w v c c «> a» h ·η ·η u υ m m o ch ia u ia ui oOrtrt-HMCaiirtU«u»
e a) m 3 3 3 3 eioux»rtrta»a)PP
3 Did Ml 11 «ΙΉ·Η β P rt «I III tM)>U O It II « O 0) M Μι liHH DHIOOIlHmUMHl c>irt333300«a»-iMMd0airtrtrt - CX O. M rtrtrtrtUOP«O<OU0t>6Me • · .............· · * · · UI «rt «Λ (Λ «Λ «Λ W «Λ ΙΛ M M 14 Ui N M At <>i 1*. At ΙΛ (X At
.........O H IN M ΜΊΛ Ό MO Oi O
HISMNfUIVOMOaVrlrlHrlrlHrlrlrMN
12 8 9 0 06
Taulukon 1 tiedot osoittavat, että muodostuneen tuotteen, eli kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksin mikrobiologinen aktiivisuus on oleellisesti rinnastettavissa kahtaisionin mikrobiologiseen aktiivisuuteen. Aburaki et 5 ai. ovat US-patentissa 4 406 899 osoittaneet kahtaisionin aktiivisuuden olevan laaja-alaista keftatsidiimin ja ke-fotaksiimin aktiivisuuteen verrattuna.
Kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksin myrkyllisyyttä tutkittiin antamalla sitä Sprague-Dawley-rotille yk-10 sittäinen laskimonsisäinen kertaruiske. Kahden kokeen yhdistetyistä tuloksista saatu LD50-arvo oli 796 mg/kg 95 %:n luottamustason mukaisten rajojen ollessa 759-832 mg/-kg. Tämä on verrattavissa kahtaisionin LD50-arvoon 669 mg/kg 95 %:n luottamustason mukaisten rajojen olleessa 15 618-732 mg/kg. Vastekäyrät olivat rinnakkaiset, mutta an nos vaste-suhteen perusteella tuote oli jonkin verran vähemmän myrkyllinen kuin kahtaisioni.
Stabiilisuutta korkeissa lämpötiloissa tutkittiin varastoimalla kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksia ja 20 kahtaisionia kuivana jauheena ja määrittämällä aktiivi- suushävikit HPLC:llä. Aktiivisuushävikit on esitetty seu-raavassa taulukossa 2. Pitoisuuksien raja-arvoina annetaan pienin ja suurin arvo, jotka kaiken kaikkiaan esiintyivät suoritetuissa rinnakkaismäärityksissä.
13 89006
Taulukko 2
Stabiilisuus kuivassa muodossa hävikki, % T^mpötila Aika kahtaisionin ja NaCl:n kahtaisioni 1:1-konpleksi_ 5 4eC. 1 kuukausi 0-1%· 6 kuukautta ei lainkaan 25*C. 1 kuukausi 1-5% 5 viikkoa 3 r 0 18 viikkoa 6-10% 10 37 'C. 1 kuukausi 9-12.9 5 viikkoa 6*0 12 viikkoa 12.6
4 kuukautta 9-lB^D
4 5«>r 1 viikko 34.1 5.6 2 viikkoa β f 3 15 4 viikkoa 71 10^7 56®C. 1 viikko 49 j 6 12 2 viikkoa ' 16 4 viikkoa 20 70 eC. 1 päivä 3V4 12.7-23.0 20 2 päivää 46^2 ^1.7 3 päivää 55 j 2 -34.0 100 *C. 1 päivä 100 92 14 8 9 006
Kahtaisionin ja NaCl:n 1:1-kompleksin stabiilisuus vesiliuoksessa määritettiin rekonstruoimalla sitä eri pitoisuuksiin ja varastoimalla sitten 25 °C:ssa ilmoitetun pituinen aika. Rekonstituointi pitoisuuteen 250 mg/ml 5 (nimellinen) asti suoritettiin steriilillä injektioon soveltuvalla vedellä, USP. Edelleenlaimennus suoritettiin 0,9 %:isella NaCl:n vesiliuoksella. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3, jossa pienimmät ja suurimmat rajalukemat edustavat suoritetuissa rinnakkaismäärityk-10 sissä kaiken kaikkiaan esiintyneitä ja suurimpia arvoja.
Taulukko 3
Stabiilisuus vesiliuoksessa
15 pitoisuus aika aktiivisuudesta pH
(mq/ml) (tuntia) jäljellä, % 250 0 5,04-5,22 3 100-102 5,03-5,24 6 100-101 5,03-5,24 20 24 92,7-96,0 5,14-5,39 50 0 5,0-5,17 3 99,4 5,07-5,31 6 97-99,4 5,06-5,31 25 24 93,2-94,7 5,30-5,60 10 0 4,94-5,12 3 99,5-100,1 5,05-5,34 6 99,3-99,4 5,11-5,47 30 24 95,2-97,0 5,44-5,78 2,5 0 5,00-5,19 3 100,0 5,28-5,66 6 99,6-100,0 5,47-5,92 35 24 96,2-96,8 5,87-6,18
Stabiilisuusmäärityksestä saadut tulokset osoit -Ί0 Lavat stabiilisuuden olevan vesiliuoksessa tyydyttävä ainakin 24 tunnin ajan 25 °C (huoneen lämpötila).
i is 8 9 006
Esimerkki II
Kahtaisionista ja kalsiumkloridista muodostetun koostumuksen valmistus ja testaus 4,6 g kahtaisionia liuotettiin 14 ml:aan injekti-5 oon soveltuvaa vettä, joka sisälsi 950 mg CaCl2:ta (1 mooliekvivalentti).
Saatu liuos suodatettiin 0,22 mikronin steriilillä suodattimena.
Suodos lisättiin 5 minuutin aikana aseptisissa 10 olosuhteissa samalla nopeasti sekoittaen 400 ml:aan absoluuttista etanolia. Muodostui amorfinen sakka. Seosta lietettiin 0,5 tunnin ajan.
Kiinteä aines erotettiin vakuumisuodatuksella ja pestiin 40 ml:11a etanolia, joka oli lisätty suodokseen 15 (jota tässä kutsutaan suodos A:ksi).
Etanolipitoista kiinteää ainesta lietettiin 100 ml :11a absoluuttista etanolia 0,5 tunnin ajan. Saatu amorfinen kiinteä aines erotettiin vakuumisuodatuksella, pestiin 20 ml :11a etanolia ja 50 ml:11a eetteriä, sitä 20 kuivattiin sitten tehokkaassa vakuumissa 50 °C:ssa 4 tuntia ja saatiin 2,2 g kahtaisionin ja CaCl2:n moolisuhtee-ssa noin 2:1 sisältävää tuotetta.
Analyysi: laskettu C19H24N605S2(Cl2Ca)0 5: % C, 42,56; H, 4,51; N, 15,68; S, 11,96; Cl, 6,6; Ca tuhkana, 3,73.
25 Todettu: % C, 38,4; H, 4,85; N, 13,76; S, 8,82; Cl, 5,44, Ca tuhkana, 3,59; H20 (KF), 7,79. Todettu (kuiva-aine): % C, 41,65; N, 14,92; S, 9,57; Cl, 5,9; Ca tuhkana, 3,89.
Suodos A edeltä konsentroitiin vakuumissa 35 °C:-ssa 30 ml:ksi. Saatiin hyvin tiheä kuutiomainen mikropar-30 tikkeli, jolla ei ilmennyt kahtaistaitteisuutta.
Tiheä kiinteä aines erotettiin vakuumisuodatuksella, pestiin 15 ml:11a absoluuttista etanolia ja sitten 20 ml:11a eetteriä, kuivattiin kuten edellä ja saatiin 2,0 g amorfista kiinteää ainetta, joka sisälsi kahtaisionin ja 35 CaCl2:n suunnilleen moolisuhteessa 1,5:1 (seskvikahtaisi-oni).
ie 89006
Analyysi (C1 gH^NgOgS^ 1 ^ 5CaCl2 : lie: % C, 41,1; H, 4,5; N, 14,7; S, 10,8; Cl, 8,33; Ca tuhkana, 4,8. Todettu; % C, 37,35; H, 5,17; N, 12,37; S, 10,24; Cl, 7,84;
Ca tuhkana, 4,47; HjO (KF), 3,24; etanolia 0,5 moolia.
5 Todettu (ilman H20:ta ja etanolia): % C, 40,01; H, 4,88; N, 13,3; S, 10,57; Cl, 8,3; Ca tuhkana, 4,7.
Etanoliin liukoista ja liukenematonta kompleksia kahtaisioniin HPLC-määrityksen ja UV-spektrin perusteella verrattaessa ei ilmennyt merkittäviä eroja.
10 Kyseisen tuotteen vaikutuksen laaja-alaisuutta tutkittaessa määritettiin estävät minimipitoisuudet (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) kyseiselle kahtaisionin ja CaC^sn moolisuhteessä 1,5:1 sisältävälle tuotteelle ja kahtaisionille kaksinkertaista agar-15 sarjalaimennusmenetelmää käyttäen Mueller-Hintonin agar- agarissa, josta määrityksestä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 4, jossa Bristol A-numero viittaa tiettyyn mikro-organismikantaan: li 17 89006 I in cm **
Γ—I
w u Ä *3 •n p
«Mi CO CO CO CO CO CO
C ο ,Η ,~| ΗΗΠ rlinOOOMH
0 Q o O CO in moo O OINOOOOOLO
•η 5 ►- *uj-i H SrH U> S N *»*H N N K r» r» KN
•H* OO O O o o oooooooo m Q)
-P 4J
•S o 35
1 CO CO CO CO CO
w CO .Η ΙΛΗΜΙΊ γΙΙΊΟΜΟΠΠ « O O CO 1/1 04000 OrHOOOOOin 0%^ H H ο'οό^ oVoVbVVo^
3 -S
CO 1/1 OUDH CO ownc/dl mco
. Ui'fOOM'COOirlx/d'IOOilOOI/U/UNHnM
—' aioionmoiorunio'nnmouirt'fo'fio 7 f—f p m co o en m co o m o vo o co co en H in cn o ao «n
-C o S aunrunaiacNHNOiMmauMNrUSiNacN
ij, ojS
tj* P *H 3 w m e u o « 1 e λ; o co · λ; o cm m 3 > ^ il ^ hl id * u 3 rd .5 rd I 3 to p_l Λ a · Φ ·
H w g 10 M XX
3 H OI 1 u ^ Φ m . m “ 1 Vi * Ä* · E \
0) o q -£ αία) i/i «u «J
m moi «dm n emu
vilun ^ Q, ·Η ·Η ·Η Irt ·Η *rC <D o O
C O» ··+ V W β C ¢1 i) rl ·Η ·Ί II U Q β o e rl n m η η o o in «ι-H ii e «i η·Η·π G 0) iU 3 3 3 3 G G O ΟΛ n) «) D>4I W>U>
dOlUUDllIlU-H-HPdlDlUnlOlOU/OPP lllOlllllllllliHHII)IUOOl|Hli|/liliM
fi>,ity^d30öc fiHrl·.! 3 O 4) Λ) ¢1 ¢) a a>M (d«j*jftiooaauofl>6nem«] | f » | | | | | « « « | I | · · · I · » UU)U)inM(AU)(il(>U<M<4MliiP<£Pi(nA«Ai • .........................
HnnvmcoiNCOoiHrtrlHiHHHHHrin ie 89006
Stabiilisuutta korkeissa lämpötiloissa tutkittiin varastoimalla kahtaisioni- ja CaC^-tuotetta moo-lisuhteessa 1,5:1 sekä kahtaisionia kuivana jauheena ja määrittämällä aktiivisuushävikit HPLC:llä. Aktii-5 visuushävikit on esitetty seuraavassa taulukossa 5, jossa pienimmät ja suurimmat raja-lukemat edustavat suoritetuissa rinnakkaismäärityksissä kaiken kaikkiaan esiintyneitä pienimpiä ja suurimpia arvoja.
Taulukko 5 10 Stabiilisuus kuivassa muodossa kahtaisioni- ja kahta is- CaCl.-tuote mooli-Aika ioni suhteessa 1,5:1 3 7 * C. 2 kuukautta ^ 7 15 ., ^ n.4*0 45eC. 1 viikko 34,1 r
2 viikkoa V* J
4 viikkoa *71 5g»c 1 viikko 49.6 e 2 viikkoa 1.7-6^6 4 viikkoa ^.7 20 1 70 ®C. 1 34,4 2 päivää 46.2 _ « - _ 3 päivää 55j2 S,2'6,5
100'C. 1 Eälvä 100 20‘30'C
; 25
Esimerkki III
Muiden koostumusten testaus
Stabiilisuutta korkeissa lämpötiloissa tutkittiin varastoimalla kahtaisioni- ja suolatuotteita moolisuh-30 teessä 1:1 sekä kahtaisionia kuivana jauheena ja mää rittämällä aktiivisuushävikit HPLC:llä. Aktiivisuushävikit on esitetty seuraavissa taulukoissa 6 ja 7, joissa pienimmät ja suurimmat rajalukemat edustavat suoritetuissa kokeissa kaiken kaikkiaan esiintyneitä pienim-35 piä ja suurimpia arvoja.
I: 19 89006
S
οι
H
_ a_ ιΰ o 01 ·'
01 O
* 5 * U 3 M rH SO Ml O Ή r' ^ * O) r~i VO ^ O r~ U> 0·~-*Ν m (n ts rs «*· m m m o
IVO O O OOrH·'*·' M
"ϋ3ί$ r·* *- r- ·- ·»- ΟΛ
rrt <#> 'SS O» O O* O «—I ΓΟ | MO
S M rH Μ ^ V O cH IM
01 ai__121___ o -* ° Ό -¾ o 'rl < 10 3 £ drt $ M rH m in ΓΟ O MO» ε ‘2 ‘ft oi »— ►- ·- »~ l vo i ·— •n od in v H n ro »- r*eo
(0 w Γ0> ui rH fH ·ν|· M VO CO r~\ rH
O 0) 3 ---————————————r———————— (VJ M , ί -H > U .^jrj (M ΙΛ ,y 3 -H o :rfl o! r-l 3 Λί -HO ö<w VO m
-H +i r* rsj:^ Ί· *H M
3 oi a; ^_ m o < ,
E-1 3 -1-1:(0 Kf VO U
•h :&s - 3 r-'f Z “ "
. . 2 —IS--S
. ·.: to ·οι ·- • - -υυΦ m w β ϋ ** O ;/a O Ml O tt o o «H <— rH M ro ; : (0
rH I
2 -s nl <d δ j|g z z v I - S «i* ro ro
fr 1 Ώ P O O O «H MM
O 3 (A h IA U) IA U rl r-l «H
:|S H -h « H W ro M «»UH U U
•h $ Fj « idniwnW'H*H O' C
_rH -S1^ zzzuzz^^sn 20 8 9 006 'h u |s α ro 3 tn <«r K _J£_
fij«J O
- wfi
(0 -H
Ui X I· ui 5 3 _ u> O '5 Hfl « ·- 'O -¾ S <Λ
i- § fi M H
2 m S
Ä -H m ιΛ 3 S |j 35 . - _r * rH (Tj ·Ί •nm'-* a» n*- 3 > -ho r- n ro vo nj -h a > -* E-· 3 ^________— - X ΙΛ r~ »o in »-
tn (N, S — Ί· ♦- ^ U> -VT
2 -H O O ·- H m ON I
S U ·ς| 8 «~t CO IN (N rH O O
•H « -“------- Ή ^ •H N* (S'-· Ot to H m y| rl S »- a\ <J\ r~ O ro ·
jQ Q N· · ·- Ot (N 00 ·- O
n) 5 i*t oo i" h H ot o a> H
Jj to 3 X «tl <tl rl Ά 2 ' r? -JS § v ro m
O O O »H. ON fN
:tf Q ^ UI (Λ <Λ U H H H
Ϊ9 inntu miNN-UHUU
Zj -ir+jiditJuJmWW-^-iU'C
ZÄSSUZZ ^^EN
I ..* 1 ....,, , . , . .,.
I; 2i 89006
Seuraavia suoloja moolisuhteessa 1:1 kahtaisioniin nähden sisältävillä tuotteilla aktiivisuushävikki oli suurempi kuin 15-20 %, kun tuotteita varastoitiin 45°C:ssa 2-4 viikkoa tai 1-2 viikkoa 56°C:ssa, joten niiden ei 5 katsota kuuluvan keksinnön piiriin: NaF, NaH^O^, NaHCO^/
NaP02H2, H0CH2CH2S03Na, KCl, LiF ja FeCl3·
Esimerkki IV
Suolaseoksia käyttäen saadut koostumukset Valmistettiin kylmäkuivaamalla erilaisia koostumuk-10 siä kahtaisionista ja NaCl:n ja CaCl2:n seoksista ja mää ritettiin niiden lämpöstabiilisuudet kuten esimerkeissä 1-3. Seuraavassa taulukossa 8 esitetään näiden koostumuksien jäljellä oleva aktiivisuus HPLCin mukaan verrattuna yhdestä suolasta muodostettuihin koostumuksiin.
15 Taulukko 8
Stabiilisuus kuivassa muodossa v = viikkoa, viikko p = päivää, päivä koostumus aktiivisuudesta jäljellä, % 20 Aika/ kahtaisioni kahtaisioni:NaCl 1:1 lämpötila pH 5,1_ pH 4,9_ 1p-70°C 66 85.2 3p-70°C 54 76Γ6 1 v-56°C «5-58
I 25 2v-56°C 33"43 7V
4v-56°C — 67r7 8v-56°C ~ 55,9 1v-4 5°C 70 91,7 2v-45°C 49 87,5 4v-4 5°C 39 84,2 8v-4 5°C — 76,2
-° 13v-45bC ~ «V
4v-37°C 69 90.4 8v-37°g ~ 85,4 13v-37°C - 80,9 ”' : 1 3v-25°C 93,7 22 89006
Taulukko 8 (jatkuu) koostumus aktiivisuudesta jäljellä, % kahtaisioni: aika/ kahtaisioni:CaCl_ 1:1 _ . Λ c g * i·u f o lämpötila pH 4,9______ pH 4,6___ 1p-70°C 94.5 B8.7 3p-70°C Mf® 80,8 1 V-56°C 95.3 86.6 2v-56°C 86.9 78.4 10 4V-56°C 84^4 71.5 8v-56°C 79,0 65.5
1V-45°C 96f3 94*J
2v-45°C ”r° 89'2 4v-4 5°C *2'9 85'8 8v-4 5°C 88'9 80,4 15 13v-45ÖC 86·3 75·3 4v-37°C 95,5 93.0 8V-3 7°C 93,5 87.3 13v-37°C 91.1 85,8 „_ o_ 96.4 95.6
20 13V-25 C
I.
23 89006
Taulukko 8 (jatkuu) koostumus aktiivisuudesta jäljellä, % kahtaisioni: kahtaisioni: 5 aika/ CaCl2:NaCl NaCl:CaCl2 lämpötila 1:0,5:0,5 pH 5,1 1:0,8:0,2_pH 4,9 1p-70°C «t7 91.4 3p-70°C 88,8 82,8 1v-56°C 93.3 89,0 , Λ 2v-56°C 88.5 84,0 10 4v-56°C 82.6 76,3 8V-56 C 74.2 67,2 1v-45°C 98.1 95.8 2V-45 C 95,4 9313 4v-45°C 91.3 88.9 8V-4 5 C 88'6 83v3 15 13v-45°C 85,3 79^ 4v-37°C 95r6 W.8 8v-37°C 92.6 90.6 13v-37°C 91,1 87.3 20 13v-25°C 97,4 96.7 24 89006
Taulukko 8 (jatkuu) koostumus aktiivisuudesta jäljellä, % kahtaisioni: kahtaisioni: 5 aika/ NaCl:CaCl2 NaCl:CaCl2 lämpötila 1:0,8:0,2 pH 4,9 1:1:0,2 pH 4,6 1p-70°C 91,0 91,6 3p-70 C 82,4 83;0 1V-56°C 88,7 89.8 10 2v-56°C 83,2 84,9 4v-56°C 77,4 78,4 8V-56 C 68,0 69,7 1v-45°C 954 93,7 2v~45 C 92,2 93,5 4v-45 C 88,9 89.8 8v-45 C 83.7 83^4 15 13v-4 5°C 81,3 80;3 4v-37°C 94,4 94.5 8v-37°C 90,9 90.6 13v-37°C 90.3 90,1 13v-25°C 97.9 97,2 20 < '
Muut muunnelmatkin lienevät alan ammattilaisille ilmeisiä. Tämän vuoksi kyseisen keksinnön kattavuus määritetään oheisten patenttivaatimusten mukaiseksi.
I:
Claims (14)
1. Menetelmä lämpöstabiilin, laajan vaikutusalueen omaavan, ruiskeena annettavaan pitoisuuteen laimennet- 5 taessa pH:n noin 3,5 - noin 7 antavan antibioottikoos-tumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesiliuos, joka sisältää i) 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-1-pyr-rolidinio)-metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattikah- 10 taisionin ja ii) suolan tai kahden tai useamman suolan seoksen, jolloin suolassa/suoloissa kationi/kationit on valittu natriumista, litiumista, kalsiumista ja magnesiumista koostuvasta ryhmästä ja anioni/anionit on valittu kloridista, bromidista ja jodidista koostuvasta 15 ryhmästä, ja kahtaisionin ja suolan välinen moolisuhde vesiliuoksessa on noin 0,5:1 - noin 2:1, kylmäkuivataan tai seostetaan apuliuottimen avulla ja saatava amorfinen kiinteä aine tai solvaatti otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kahtaisionin ja suolan välinen moolisuhde on noin 1:1 - 2:1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään suolaa, jossa ka- - - tionina on natrium.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on natriumkloridi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumukselle differentiaa-likalorimetrisessä analyysissä saadaan eksoterminen haa- 30 jantumispiste noin 197,4 °C:ssä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään suolaa, jossa ani-onina on kloridi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että suola valitaan ryhmästä, jo- 26 99006 ka koostuu natriumkloridista, natriumbromidista, natrium-jodidista, litiumkloridista, litiumjodidista, kalsiumklo-ridista, kalsiumbromidista, kalsiumjodidista ja magne-siumkloridista.
8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolaseoksen suolat valitaan ryhmästä, joka koostuu natriumkloridista, natriumbromidista, natriumjodidista, litiumkloridista, litiumjodidista, kalsiumkloridista, kalsiumbromidista, kalsiumjodidis- 10 ta ja magnesiumkloridista.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolaseos on natriumkloridin ja kalsiumkloridin seos kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäisen moolisuhteen sanotussa liuok- 15 sessa ollessa a) noin 1:0,5:0,5 tai b) noin 1:0,ΙΟ,2:0,8-1,0.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 20 1:0,5:0,5.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,1 -0,2:1,0.
12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,ΙΟ,2:0,8-0,9.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että kahtaisionin, kalsiumkloridin ja natriumkloridin keskinäinen moolisuhde on 1:0,2:1.
14. Minkä tahansa edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amorfinen kiinteä aine muodostetaan kylmäkuivaamalla. i; 27 8 9 O O 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/001,945 US4808617A (en) | 1985-12-18 | 1987-01-09 | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US194587 | 1987-01-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875122A0 FI875122A0 (fi) | 1987-11-19 |
| FI875122A FI875122A (fi) | 1988-07-10 |
| FI89006B true FI89006B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89006C FI89006C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=21698538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875122A FI89006C (fi) | 1987-01-09 | 1987-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808617A (fi) |
| JP (1) | JP2568226B2 (fi) |
| KR (1) | KR950010154B1 (fi) |
| AR (1) | AR243501A1 (fi) |
| AT (1) | AT388672B (fi) |
| AU (1) | AU606361B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002114A3 (fi) |
| CA (1) | CA1307464C (fi) |
| CH (1) | CH676202A5 (fi) |
| CS (1) | CS265249B2 (fi) |
| CY (1) | CY1679A (fi) |
| DD (1) | DD264614A5 (fi) |
| DE (1) | DE3740588C2 (fi) |
| DK (1) | DK166404B1 (fi) |
| ES (1) | ES2008951A6 (fi) |
| FI (1) | FI89006C (fi) |
| FR (1) | FR2609396B1 (fi) |
| GB (1) | GB2199746B (fi) |
| GR (1) | GR871860B (fi) |
| HK (1) | HK5593A (fi) |
| HU (1) | HU199686B (fi) |
| IE (1) | IE61238B1 (fi) |
| IL (1) | IL84346A (fi) |
| IT (1) | IT1215666B (fi) |
| LU (1) | LU87102A1 (fi) |
| NL (1) | NL193266C (fi) |
| OA (1) | OA08796A (fi) |
| PT (1) | PT86157B (fi) |
| SE (1) | SE467910B (fi) |
| SG (1) | SG114792G (fi) |
| SU (1) | SU1575942A3 (fi) |
| YU (1) | YU46689B (fi) |
| ZA (1) | ZA88114B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| WO2006109324A2 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts |
| JP5491119B2 (ja) * | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| US9949982B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-04-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953439A (en) * | 1973-08-01 | 1976-04-27 | Smithkline Corporation | Substituted phenylglycylcephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
-
1987
- 1987-01-09 US US07/001,945 patent/US4808617A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 IL IL84346A patent/IL84346A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 IE IE297087A patent/IE61238B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 DK DK577387A patent/DK166404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 GB GB8725875A patent/GB2199746B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 CA CA000551105A patent/CA1307464C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-06 AU AU80856/87A patent/AU606361B2/en not_active Expired
- 1987-11-17 HU HU875100A patent/HU199686B/hu unknown
- 1987-11-17 KR KR1019870012935A patent/KR950010154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-18 PT PT86157A patent/PT86157B/pt unknown
- 1987-11-19 FI FI875122A patent/FI89006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62293855A patent/JP2568226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-25 FR FR878716339A patent/FR2609396B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 DE DE3740588A patent/DE3740588C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 GR GR871860A patent/GR871860B/el unknown
- 1987-12-10 DD DD87310253A patent/DD264614A5/de unknown
- 1987-12-23 AT AT0341687A patent/AT388672B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-06 CS CS88158A patent/CS265249B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 NL NL8800025A patent/NL193266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 YU YU2388A patent/YU46689B/sh unknown
- 1988-01-07 IT IT8819013A patent/IT1215666B/it active
- 1988-01-08 SU SU884355050A patent/SU1575942A3/ru active
- 1988-01-08 BE BE8800015A patent/BE1002114A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 ZA ZA88114A patent/ZA88114B/xx unknown
- 1988-01-08 AR AR88309804A patent/AR243501A1/es active
- 1988-01-08 OA OA59260A patent/OA08796A/xx unknown
- 1988-01-08 LU LU87102A patent/LU87102A1/fr unknown
- 1988-01-08 ES ES8800035A patent/ES2008951A6/es not_active Expired
- 1988-01-08 SE SE8800036A patent/SE467910B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 CH CH68/88A patent/CH676202A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-02 SG SG1147/92A patent/SG114792G/en unknown
-
1993
- 1993-01-28 HK HK55/93A patent/HK5593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1679A patent/CY1679A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2062582B1 (en) | Antibiotic composition comprising beta-lactam antibiotics, aminoglycosides and buffers | |
| FI89006B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition | |
| RU1836088C (ru) | Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида | |
| EP2688575B1 (en) | Lithium compositions | |
| BG64272B1 (bg) | 'Ъ''АВИ, 'ЪДЪРЖА(tm)И ПРО'ИВОГЪБИ-НО 'Р...Д''ВО И А-...'А'...Н Б""...Р | |
| IE861984L (en) | Crystalline salt of guanine derivative | |
| CN111093625A (zh) | 达托霉素制剂 | |
| US5942510A (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| FI91483C (fi) | Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi | |
| NZ209111A (en) | Lyophilised preparations of 7beta-difluoromethylthioacetamido-7alpha-methoxy-3(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid alkali metal salts | |
| US5750131A (en) | Ifosfamide lyophilizate preparations | |
| WO2015071299A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
| JP2022081630A (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
| CA1308358C (en) | Antibacterial lyophilized preparation | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| JP2639729B2 (ja) | 放射線による副作用軽減剤 | |
| CA2057834A1 (en) | Pentamidine solution with neutral ph and method for administration thereof | |
| JPH01156925A (ja) | ネオカルチノスタチン誘導体の凍結乾操製剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |