DK166404B1 - Temperaturstabilt, bredspektret, antibiotisk praeparat - Google Patents
Temperaturstabilt, bredspektret, antibiotisk praeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK166404B1 DK166404B1 DK577387A DK577387A DK166404B1 DK 166404 B1 DK166404 B1 DK 166404B1 DK 577387 A DK577387 A DK 577387A DK 577387 A DK577387 A DK 577387A DK 166404 B1 DK166404 B1 DK 166404B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- zwitterion
- chloride
- weeks
- composition according
- antibiotic composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 166404 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår semisyntetiske cephalosporinpræparater, der er stabile ved forhøjet temperatur.
I US-patentskrift nr. 4.406.899 beskrives 7-[ft-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl]-3-5 cephem-4-carboxylat i zwitterionform samt tilsvarende syreadditionssalte og det vises at zwitterionformen har bredere aktivitetsspektrum end ceftazidim og cefotaxim. Zwitterion beskrives deri som 7-[(Z)-2-methoxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]~3-[(l-methyl-l-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
10 Kessler et al., i "Comparison of a New Cephalosporin, BMY-28142, with Other Broad-Spectrum /?-Lactam Antibiotics" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 27, nr. 2, side 207-216, februar 1985, nævner sulfatsaltet.
I US-patentansøgning 762.235 indleveret 5. august 1985 beskrives 15 forskellige syreadditionssalte.
Zwitterionen og syreadditionssaltene deraf er stabile i 8-16 timer som injicerbare præparater i vandig opløsning ved 24°C. Selv som tørt pulver er zwitterionen ustabil ved stuetemperatur og mister 30% eller mere af aktiviteten ved opbevaring ved forhøjede temperaturer (f.eks.
20 45°C og derover) på kun én uge, og det skal opbevares ved -30°C af hensyn til stabiliteten og kan derfor ikke anses for egnet til anvendelse under normale kølebetingelser, f.eks. med de på et apotek opnåelige opbevaringsbetingelser.
Ovennævnte syreadditionssalte er, selvom de udviser bedre tempera-25 turstabilitet på tør pulverform end zwitterionen, for sure til intramus-kulær og intravenøs anvendelse, og de skal formuleres med baser og/eller puffermidler ved pH 3,5-6,5 til sådan anvendelse.
Det har nu overraskende vist sig, at det amorfe faststof, der dannedes ved lyophilisering eller cosolvent-præcipitering af en vandig op-30 løsning af zwitterionen, dvs. 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxy-iminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carb-oxylat-zwitterion og et salt eller en blanding af to eller flere salte udvalgt fra en særlig gruppe, bibeholder zwitterionens bredspektrede antibiotikumaktivitet, men besidder forbedret temperaturstabilitet i tør 35 pulverform, og ved fortynding til en injicerbar koncentration giver et pH på ca. 3,5-7 og derfor er egnet til anvendelse ved intramuskulær og intravenøs injektion uden anvendelse af puffermidler eller baser.
Saltene, der anvendes ifølge opfindelsen er sådanne salte, hvor DK 166404 B1 2 iio kationen er udvalgt fra gruppen bestående af natrium, lithium, calcium og magnesium, og anionen er udvalgt fra gruppen bestående af chlor, brom og iod. Saltene udvælges således, at der tilvejebringes et amorft faststofprodukt med en sådan temperaturstabilitet, at det ifølge bestemmelse 5 ved HPLC mister mindre end 15-20% af aktiviteten ved opbevaring i tør pulverform i 2-4 uger ved 45°C (1-2 uger ved 56°C).
Mol forholdet mellem zwitterion og salt i den opløsning, der underkastes lyophili sering eller cosolvent-præcipitering varierer fra 0,5:1 til ca. 2:1.
10 De omhandlede præparater omfatter den sol vatfrie form samt solvat formen.
Et foretrukket præparat indeholder et amorft faststof dannet ud fra zwitterion og natriumchlorid. Et mere foretrukket præparat indeholder ovennævnte faststof, hvor zwitterion og natriumchlorid forekommer i et 15 mol forhold på 1:1. Et endnu mere foretrukket præparat indeholder ovennævnte faststof med et mol forhold på 1:1 og er dannet ved lyophili sering af en vandig opløsning af zwitterionen og natriumchlorid.
Et andet foretrukket præparat indeholder et amorft faststof dannet ud fra zwitterion og calciumchlorid. Mere fortrukne præparater inde-20 holder ovennævnte faststof, hvor zwitterion og calciumchlorid forekommer i et mol forhold på 1:0,5 eller 1:1. Endnu mere foretrukne præparater indeholder ovennævnte faststof med et mol forhold på 1:0,5 eller 1:1, og er dannet ved lyophi!isering af en vandig opløsning af zwitterionen og calciumchlorid.
25 Andre foretrukne præparater indeholder amorfe faststoffer dannet ud fra zwitterion og en blanding af natriumchlorid og calciumchlorid.
Et særligt foretrukket præparat indeholder et amorft faststof dannet ud fra zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid, hvor zwitterionen, calciumchlorid og natriumchlorid forekommer i et mol forhold på 30 (a) 1:0,5:0,5 eller (b) 1:0,1 - 0,2:0,8 - 1,0. Et sådant faststof er fortrinsvis dannet ved lyophili sering af en vandig opløsning af zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid.
Et specielt foretrukket præparat indeholder et amorft faststof, der er dannet, fortrinsvis ved lyophi!isering, ud fra zwitterion, calcium-35 chlorid og natriumchlorid, hvor zwitterionen, calciumchlorid og natrium-chlorid forekommer i et molforhold på 1:0,2:1. Dette faststof synes at udvise den bedste kombination af stabilitet som tørt pulver og i vandig opløsning og farmaceutisk anvendelighed. Det er især i besiddelse af 3 DK 166404 B1 fremragende stabilitet som tørt pulver ved stuetemperatur og ved forhøjede temperaturer og besidder også medicinsk acceptable calciumniveauer til human anvendelse.
Et andet særligt foretrukket præparat indeholder et amorft fast- 5 stof, der er dannet, fortrinsvis ved lyophili sering, ud fra zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid, hvor zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid forekommer i et mol forhold på 1:0,5;0,5. Dette faststof synes at have fremragende stabilitet både på tør pulverform og ved rekonstituering.
10 Udtrykket "cosolvent-præcipitering" anvendes i det foreliggende til beskrivelse af tilsætning af et ikke-opløsende middel til en vandig opløsning af zwitterion og salte til copræcipitering af disse.
Udtrykket "tørt pulver" anvendes i det foreliggende til at beskrive et fugtindhold på mindre end 5 vægt%.
15 Udtrykket "temperaturstabilt" til beskrivelse af de her omhandlede præparater betyder en sådan temperaturstabilitet, at der ifølge bestemmelse ved HPLC mistes mindre end 15-20¾ aktivitet ved opbevaring i form af tørt pulver i 2-4 uger ved 45°C (1-2 uger ved 56°C).
Udtrykket "uden anvendelse af puffermidler eller baser" betyder, at 20 faststoffet rekonstitueres med sterilt vand og/eller saltvand uden yderligere indstilling af pH-værdien med et pH-justerende middel.
Den zwitterion, der anvendes ved dannelse af de her omhandlede præparater har følgende formel
25 S
N—r-C-CONH-p—S N
* K/^s/ \
—21- \ 6' T CE --N
°-CB3 ' COO© V
30 CH3
Zwitterion fremstilles let som beskrevet i US-patentskrift nr.
4.406.899.
35 Passende salte til anvendelse ved dannelse af de her omhandlede præparater omfatter f.eks. natriumchlorid, natriumbromid, natriumiodid, lithiumchlorid, lithi umi odid, calciumchlorid, calciumbromid, calcium-iodid og magnesiumchlorid.
π" DK 166404 B1 4
Mol forholdet mellem zwitterion og salt varierer fortrinsvis mellem 1:1 og 2:1 og er fortrinsvis 1:1.
Det har vist sig, at passende præparater kan dannes ud fra blandinger af de angivne salte samt ud fra de enkelte salte selv. Stabil itets-5 egenskaberne af sådanne præparater ligger et sted mellem stabil i teterne af de præparater, der er dannet ud fra de enkelte salte, der anvendes i blandingen. Man kan således f.eks. fremstille et faststof ud fra zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid og nævnte faststof vil have stabilitetsegenskaber, der ligger umiddelbart mellem stabil itetsegenska-10 berne for zwitterion:NaCl- og zwi tteri on :CaCl ^-præparat erne. Anvendelse af en blanding kan være fordelagtig, hvis der i det væsentlige ønskes opnåelse af de gunstige stabilitetsegenskaber for et salt, men det samtidigt af fysiologiske grunde ønskes at reducere mængden af saltet i dosisformen. Ved fremstilling af præparater ud fra to eller flere salte 15 kan der ganske enkelt anvendes salte i sådanne mængder, at det samlede molforhold ligger i det ovenfor beskrevne områder, dvs. zwitterion:salt 0,5:1-2:1.
Som beskrevet tidligere dannes et foretrukket præparat ifølge opfindelsen ved lyophili sering af en vandig opløsning indeholdende 20 zwitterionen og natriumchlorid i et mol forhold på 1:1. Dette præparat har et IR, som ikke er signifikant forskelligt fra IR for zwitterionen.
Det udviser imidlertid et eksotermt differentielt scanningscalorimetrisk dekomponeringspunkt ved ca. 197,4°C sammenlignet med 173,84°C for zwitterionen, hvilket antyder, at det indeholder en forbindelse, der er 25 forskellig fra zwitterion. Uden at være bundet til teorien om, hvad der faktisk er til stede, formodes det, at der forefindes et kompleks, hvor Na+ neutraliserer C00” i zwitterionen og Cl' neutraliseres af N+ i zwitterionen, dvs. en forbindelse med formlen 30 g H—c-C-CONH-1-S · © vAT; TQ i.
o-ch3 I * i\>.
-5 · COONa ^ 35 1 ch3 DK 166404 B1 5 I overensstemmelse med denne teoretiske antagelse benævnes det omhandlede præparat dannet ud fra en opløsning indeholdende zwitterion og natriumchl orid i et mol forhold på 1:1 sommetider zwitterion:NaCl 1:1 komplekset, selv om et kompleks ikke er blevet entydigt påvist.
5 Zwitterion:NaCl l:l-komplek$et er farmaceutisk meget acceptabelt.
Det har bredspektret antibiotisk aktivitet, der i det væsentlige er identisk med aktiviteten af zwitterionen. Det har en tilfredsstillende opløsningsstabilitet i mindst 24 timer ved 25°C (ved en koncentration svarende til 250 mg/ml zwitterion i sterilt vand er der ifølge bestem-10 mel se ved HPLC et aktivitetstab på mindre end 10%) og i modsætning til zwitterionen er der på tør pulverform en tilfredsstillende stabilitet ved forhøjet temperatur (et tab ifølge bestemmelse ved HPLC på ca. 10% ved opbevaring ved 45°C i 4 uger) og exceptionel stabilitet på tør pulverform ved normale køletemperaturer (intet tab ved 4°C i 6 måneder).
15 I løbet af en periode på 24 timer efter rekonstituering til tilvejebringelse af et injicerbart præparat (dvs. efter rekonstituering til injicerbar koncentration) bibeholder det injicerbare præparat en tilfredsstillende pH-værdi, dvs. i området fra ca. 4,2 til ca. 6,2 uden anvendelse af puffermidler eller baser, og det er noget mindre toksisk end 20 zwitterion.
I det følgende beskrives fremstillingen af de omhandlede præpara ter.
Som ovenfor antydet består én metode til fremstilling af de omhandlede præparater i lyophilisering under aseptiske betingelser af en van-25 dig opløsning af zwitterion og salt. Denne metode udføres let ved f.eks. at opløse zwitterionen i sterilt vand til tilvejebringelse af en koncentration i området fra ca. 100 til ca. 400 mg/ml, og derefter at overføre den vandige zwitterionopløsning til en beholder forsynet med omrøring, hvorefter opløsningen omrøres og saltet eller blandingen af salte i det 30 valgte molforhold tilsættes og omrøringen fortsættes indtil opløsning er tilendebragt, f.eks. i ca. 15 minutter til ca. 1 time, hvorpå opløsningen filtreres, f.eks. under anvendelse af et steriliseret filterapparat, hvorefter filtrerede opløsning fyldes på glas, som anbringes på lyophi-liseringsbakker, der indsættes i en lyophilisator og nedfryses ved -30 35 til -40°C i et tidsrum på ca. 4 til ca. 16 timer og underkastes et vakuum i området fra 0,01-0,1 mm Hg ved en temperatur på -10 til -20°C i 15-20 timer og derefter ved 20-30°C i 40-60 timer hvorpå sublimatet kondenseres i en kondensator, ved f.eks. -40 til -60°C.
DK 166404 B1 6
Som tidligere antydet består en anden metode til fremstilling af de omhandlede præparater i cosolvent-præcipitering af en vandig opløsning af zwitterion og salt. Denne metode udføres let under aseptiske betingelser, f.eks. ved at danne en vandig opløsning som beskrevet under lyo-5 philiseringsmetoden, men i stedet for lyophili sering at sammenblande opløsningen med et ikke-opløsende middel til præcipitering af zwitter-ion-saltkomplekset, som fraskilles og tørres. Det er almindeligvis lige meget om opløsningen af zwitterion og salt sættes til det ikke-opløsende middel eller om det ikke-opløsende middel sættes til opløsningen af 10 zwitterion og salt. Præcipitatet frasepareres let, f.eks. ved filtrering under anvendelse af et steriliseret vakuumfilterapparat. Tørring gennemføres let ved højvakuumtørring, f.eks. ved 40-60°C. Det ikke-opløsende middel er fortrinsvis acetone eller isopropanol, men kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt for zwitterion og salt ikke-opløsende 15 middel, som ikke reagerer med disse.
De omhandlede præparater udformes til injicerbare præparater ved fortynding med sterilt vand og/eller saltvand til tilvejebringelse af et præparat med en zwitterionbas i s koncentrat i on, der ifølge bestemmelse ved HPLC ligger i området fra ca. 1 til ca. 400 mg/ml, fortrinsvis fra ca.
20 2,5 til ca. 250 mg/ml. En foretrukken fortynding til 250 mg/ml udføres under anvendelse af sterilt vand til injektion, U.S.P., og hvis der ønskes yderligere fortynding, under anvendelse af en 0,9% natriumchloridinjektionsopløsning, U.S.P.. Til intramuskulær eller intravenøs administrering til et voksent menneske er en samlet dosis på ca. 750 til ca.
25 3000 mg/dag i opdel te doser almindeligvis tilstrækkelig.
De omhandlede præparater fragtes og opbevares fortrinsvis i tør form under normale kølebetingelser (f.eks. ved 4°C), hvorved de skulle forblive mere end 90% aktive i mindst 1-2 år. De omdannes let til et in-jicerbart præparat ved rekonstituering, f.eks. af en sygeplejerske eller 30 læge forud for anvendelse.
De foreliggende opfindelse illustreres ved følgende udføre!ses-eksempler.
Eksempel 1 35 Syntese og afprøvning af zwitterion:NaC1 1;1 kompleks
Til en beholder udstyret med en omrører sattes 800 ml af en vandig opløsning indeholdende 250 g zwitterion. Under omrøring ved middelhastighed tilsattes 30,41 g NaCl til tilvejebringelse af et molforhold mel- DK 166404 B1 7 lem zwitterion og NaCl på 1:1. Vand til injektion U.S.P. tilsattes q.s.
1 liter. Omrøringen af opløsningen fortsattes så i 15 minutter og derefter med intervaller på 10-15 minutter, indtil prøvetagning mellem omrørings interval! er ikke viste nogen signifikant mængde uopløste partik-5 ler. Den resulterende opløsning overførtes til en trykbeholder af rustfrit stål og ledtes derfra under nitrogengastryk gennem en sterilisationsfilteranordning udstyret med et præfilter og sterilisationsfilter til en ren steriliseret beholder. Derefter fyldtes 4 ml portioner (1 g 3 zwitterionaktivitet) under aseptiske betingelser i 10 cm glas. Efter 10 påfyldning lukkedes glassene let med lyophiliseringspropper. Derefter anbragtes glassene på lyophili seringsbakker, som indsattes i et lyophi-1 i seringsapparat, hvor produktet blev nedfrosset i 4 timer ved -30°C til -40°C. Kondensatoren på lyophiliseringsapparatet indstilles derefter til -60°C + 3°C, og der slukkedes for fryseenheden. Da kondensatortemperatu-15 ren nåede -50°C, tændtes for vakuumpumpen. Da vakuumniveauet nåede 200 /im Hg indstilledes hyldetemperaturen til -13°C ± 3°C, hvilken temperatur bibeholdtes i 16-18 timer. Derefter indstilledes hyldetemperaturen til +25°C og en temperatur på 25°C + 2°C bibeholdtes i 48 timer. Derefter inaktiveredes lyophiliseringsapparatet og glassene fjernedes. Pro-20 duktet var et amorft faststof, der karakteriseredes som et zwitterion: NaCl 1:1 kompleks.
Analyse for Cj^^NgO^ClNa:
Beregnet: C: 42,34%, H: 4,49%, N: 15,59%, S: 11,90%, H^O (KF) intet, Na (sulfateret aske): 4,27%, Cl: 6,58%.
25 Fundet (korrigeret for H20): C: 41,96%, H: 4,57%, N: 14,73%, S: 12,28%, H20 (KF): 1,80%, Na (sulfateret aske): 3,15%, Cl: 6,85%.
Der iagttoges ingen signifikante forskelle ved IR mellem det omhandlede produkt og zwitterionen. Det eksoterme differentielle scan-ningscalorimetriske dekomponeringspunkt måltes imidlertid til 197,4°C, 30 hvilket var bemærkelsesværdigt forskelligt fra zwitterion (173,84°C), hvilket antyder, at det omhandlede produkt er et præparat forskelligt fra zwitterion.
I alt væsentligt det samme produkt opnåedes ved tilsætning af 10-20 volumener isopropanol til den rene, steriliserede beholder indeholdende 35 en vandig opløsning af zwitterion og natriumchlorid til dannelse af et præcipitat, fraskillelse af præcipitatet ved vakuumfiltrering, vask af præcipitatet med isopropanol og tørring ved højvakuum til opnåelse af et produkt på praktisk taget tør form.
DK 166404 B1 8
Til vurdering af det omhandlede produkts bredspektrede aktivitet bestemtes de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) for det omhandlede produkt og zwitterionen ved den dobbelt seriefortyndingsmetode i Mueller-Hinton-agar og data er anført i nedenstående tabel I (hvor 5 Bristol A-nr. angiver en særlig mikroorganismestamme).
Tabel I
Mic-værdier (mg/ml) 10 Zwitterion:NaCl
Bristol A-nr. Zwitterion 1:1 kompleks 1. S. pneumoniae A9585 0,016 0,016 2. S. pyogenes A9604 0,008 0,008 15 3. S. faecal i s A20688 16 16 4. S. aureus A9537 0,5 0,5 5. S. aureus/+50% serum A9537s 1 1 6. S. aureus/Pen. Res. A9606 1 1 7. S. aureus/Meth.Res. 28°C A20699 >125 125 20 8. E. coli A15119 0,016 0,016 9. E. coli A20341-1 0,016 0,03 10. K. pneumoniae A9664 0,016 0,06 11. K. pneumoniae A20468 0,5 1 12. E. cloacae A9659 0,016 0,016 25 13. E. cloacae A9656 0,03 0,06 14. P. mirabilis A9900 0,008 0,016 15. P. vulgaris A21559 0,03 0,03 16. M. morganii A15153 0,008 0,016 17. P. rettgeri A22424 0,13 0,25 30 18. S. marcescens A20019 0,03 0,03 19. Ps. aeruginosa A9843a 0,5 1 20. Ps. aeruginosa/Carb. Res. A21628 2 2
Ovennævnte data viser, at det her dannede produkt, dvs. zwitter-ion:NaCl 1:1 komplekset, har praktisk taget ækvivalent mi krobiologi sk aktivitet sammenlignet med zwitterionen. Zwitterionen har som vist i US- 35 DK 166404 B1 9 patentskrift nr. 4.406.899 bredsprektret aktivitet sammenlignet med ceftazidim og cefotaxim.
Toksiciteten af zwitterionrNaCl 1:1 komplekset undersøgtes ved administrering til Sprague-Dawley rotter som en enkelt intravenøs bolus-5 injektion. LD50-værdien for kombinerede data fra to undersøgelser var 796 mg/kg med 95% kofidensgrænser mellem 759 og 832 mg/kg. Dette skal sammenlignes med en LD5Q-værdi på 669 mg/kg med 95% konfidensgrænser på 618 og 732 mg/kg for zwitterionen. Responskurverne var parallelle, men styrkeforholdet antydede, at det omhandlede produkt var noget mindre 10 toksisk end zwitterionen.
Stabilitet ved forhøjet temperatur bestemtes ved opbevaring af zwitterionrNaCl 1:1 komplekset og zwitterionen i tør pulverform og bestemmelse af styrketabet ved HPLC. Styrketabene er anført i tabel II nedenfor. Angivelsen af et interval viser de i forbindelse med et antal 15 forsøg opnåede yderværdier.
DK 166404 B1 10 f o
Tabel II
Stabilitet i tørform % tab 5 -----------------------------------
Temperatur Tid Zwitterion Zwitterion:NaCl 1:1 kompleks 4°C 1 måned 0-1% 10 6 måneder intet 25°C 1 måned 1-5% 5 uger 3,0 18 uger 6-10% 15 37°C 1 måned 9-12,9 5 uger 6,0 12 uger 12,6 4 måneder 9-18,0 20 45°C 1 uge 34,1 5,6 2 uger 8,3 4 uger 71 10,7 25 56°C 1 uge 49,6 12 2 uger 16 4 uger 20 70°C 1 dag 34,4 12,7-23,0 30 2 dage 46,2 21,7 3 dage 55,2 34,0 100°C 1 dag 100 92 35 ----------------------------------------------------------------------
Stabiliteten af vandige opløsninger af zwitterion:NaCl 1:1 komplekset bestemtes ved rekonstituering til forskellige koncentrationer og op- DK 166404 B1 11 bevaring ved 25°C i de angivne tidsrum. Rekonstitueringen til 250 mg/ml (nominel) foregik med sterilt vand til injektion, U.S.P. Yderligere fortynding foregik med 0,9% vandigt NaCl. Data er anført i tabel III nedenfor, hvor et interval angiver de i forbindelse med et antal forsøg op-5 nåede yderværdier.
Tabel III
Stabilitet i vandig opløsning 10 Koncentration Tid (mg/ml) (timer) %rest pH-værdi 250 0 5,04-5,22 3 100-102 5,03-5,24 15 6 100-101 5,03-5,24 24 92,7-96,0 5,14-5,39 50 0 5,0-5,17 3 99,4 5,07-5,31 20 6 97-99,4 5,06-5,31 24 93,2-94,7 5,30-5,60 10 0 4,94-5,12 3 99,5-100,1 5,05-5,34 25 6 99,3-99,4 5,11-5,47 24 95,2-97,0 5,44-5,78 2,5 0 5,00-5,19 3 100 5,28-5,66 30 6 99,6-100,0 5,47-5,92 24 96,2-96,8 5,87-6,18
Stabilitetsdata viser en tilfredsstillende stabilitet for vandig 35 opløsning i mindst 24 timer ved 25°C (stuetemperatur).
m DK 166404 B1 12
Eksempel 2
Syntese og afprøvning af præparater af zwitterion og calciumchlorid 4,6 g zwitterion opløstes i 14 ml vand til injektion indeholdende 950 mg CaCl2 (1 mol ækvivalent).
5 Den resulterende opløsning ledtes gennem et 0,22 Mm sterilt filter.
Filtratet sattes under aseptiske betingelser under hurtig omrøring i løbet af på 5 minutter til 400 ml absolut ethanol. Der dannedes et amorft præcipitat. Blandingen opslæmmedes i 1/2 time.
10 Faststofferne frasepareredes ved vakuumfiltrering og vaskedes med 40 ml ethanol, som var tilsat filtratet (benævnes heri filtrat A).
De ethanol fugtige faststoffer opslæmmedes i 100 ml absolut ethanol i 1/2 time. De resulterende amorfe faststoffer frasepareredes ved vakuumfiltrering, vaskedes med 20 ml ethanol, 50 ml ether og tørredes 15 derefter under højvakuum ved 50°C i 4 timer til tilvejebringelse af 2,2 g produkt indeholdende zwitterion:CaCl2 på en ca. 2:1 molær basis.
Analyse for cigH24N6°5S2 (cl2Ca)o 5:
Beregnet: C: 42,56%, H: 4,51%, N: 15,68%, S: 11,96%, Cl: 6,6%,
Ca som aske: 3,73%.
20 Fundet: C: 38,4%, H: 4,85%, N: 13,76%, S: 8,82%, Cl: 5,44%,
Ca som aske: 3,59%, HgO (KF): 7,79%.
Fundet (tør basis): C: 41,65%, N: 14,92%, S: 9,57%, Cl: 5,9%,
Ca som aske: 3,89%.
Ovennævnte filtrat A koncentreredes under vakuum ved 35°C til 30 25 ml. Der opnåedes et meget tæt terninglignende mi kroparti kelmateri ale uden dobbeltbrydning.
De tætte faststoffer frasepareredes ved vakuumfiltrering, vaskedes med 15 ml absolut ethanol og derefter med 20 ml ether og tørredes som beskrevet ovenfor til opnåelse af 2,0 g af et amorft fast produkt, der 30 er zwitterion:CaCl2 på en 1,5:1 molbasis (sesqui-zwitterion).
Analyse for cigH24N6°5S2 1 5CaCV Beregnet: C: 41,1%, H: 4,5%, N: 14,7%, S: 10,8%, Cl: 8,33%,
Ca som aske: 4,8%.
Fundet: C: 37,35%, H: 5,17%, N: 12,37%, S: 10,24%, Cl: 7,84%, 35 Ca som aske: 4,47%, H20 (KF): 3,24%, %ethanol: 0,5 mol.
Fundet (H20 og ethanol fri basis): C: 40,01%, H: 4,88%, N: 13,3%, S: 10,57%, Cl: 8,3%, Ca som aske: 4,7%.
De ethanol opløselige og -uopløselige komplekser viste ingen signi- DK 166404 B1 13 fikante forskelle i HPLC og UV-spektre ved sammenligning med zwitter-ionen.
Til vurdering af den bredspektrede aktivitet af det omhandlede produkt bestemtes de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) for det 5 omhandlede zwitterionjCaClg-produkt med mol forhol det på 1,5:1 og zwitterionen ved den dobbelte seriefortyndingsmetode i Mueller-Hinton-agar, og data er anført i nedenstående tabel IV, hvor Bristol A-nr. angiver en særlig mikroorganismestamme.
DK 166404 Bl 14
Tabel IV
MIC-værdier (mq/mll
ZwitteriontCaClg-produktet med mol- 5 Bristol A-nr. Zwitterion forholdet 1,5:1 1. S. pneumoniae A9585 0,06 0,016 2. S. pyogenes A9604 0,016 0,016 10 3. S. faecal i s A20688 16 16 4. S. aureus A9537 1 1 5. S. aureus/+50% serum A9537s 0,5 0,5 6. S. aureus/Pen.-Res. A9606 1 1 7. S. aureus/(Meth. A20699 125 63
15 Res.) 28°C
8. E. coli A15119 0,016 0,016 9. E. coli A20341-1 0,03 0,016 10. K. pneumoni ae A9664 0,03 0,03 11. K. pneumoni ae A20468 1 1 20 12. E. cloacae A9659 0,016 0,016 13. E. cloacae A9656 0,13 0,25 14. P. mirabilis A9900 0,008 0,008 15. P. vulgaris A21559 0,03 0,03 16. M. morganii A15153 0,008 0,008 25 17. P. rettgeri A22424 0,03 0,03 18. S. marcescens A20019 0,03 0,16 19. P. aeruginosa A9843a 0,5 0,5 20 P. aeruginosa/ A21628 2 2
Carb. Res.
30
Stabiliteter ved forhøjede temperaturer bestemtes ved opbevaring af zwitterionrCaC^-produktet med mol forhol det 1,5:1 og zwitterionen i tør 35 pulverform og bestemmelse af styrketabet ved HPLC. Styrketabene er anført i nedenstående tabel V. I tabel V indikerer angivelsen af et interval de i forbindelse med et antal forsøg opnåede yderværdier.
DK 166404 Bl 15
Tabel V
Stabiliteter i tør form %Tab 5 Zwitterion:CaCl2-produktet
Temperatur Tid Zwitterion med mol forhol det 1,5:1 37°C 2 måneder 3,5 10 45°C 1 uge 34,1 0,4-0 2 uger 3,2-5,7 4 uger 71 56°C luge 49,6 0-5,3 15 2 uger 1,7-6,6 4 uger 13,7 70° 1 dag 34,4 2 dage 46,2 20 3 dage 55,2 2,2-6,5 100° 1 dag 100 20-30,0 25
Eksempel 3
Afprøvning af andre præparater
Stabiliteter ved forhøjede temperaturer bestemtes ved opbevaring af produkter af zwitterion:sal tproduktet med mol forhol det 1:1 og zwitter-30 ionen i tør pulverform og bestemmelse af styrketabene ved HPLC. Styrketabene er anført i efterfølgende tabel VI og VII. I tabel VI og VII indikerer angivelsen af et interval de i forbindelse med et antal forsøg opnåede yderværdier.
DK 166404 B1 16
Tabel VI
Stabilitet i tør form %Tab 5 ---------------------------------------------------------
100°C 70°C 56°C
Tilsat salt 1 dag 1 dag 2 dage 3 dage 1 uge 2 uger 4 uger 10 Intet 100 34,4 46,2 55,2 49,6 (zwitterion alene)
NaBr 17,1 20,0 20,2
Nal 14,5 14,0 17,1 15 NaHS04 41,5 CH3S03Na 15,5 22,3 30,8 46,6 NH2S03Na 18,6 41,1 NH4C1 63,3 43,4 50,3
Li Cl 3,2 8,6 0-9,0 2,5-10,0 17,0 20 Li I 3,1 3,1
MgClg 30-45,0 17-25,0 12,2
ZnCl2 14,8 18,8 20 25 DK 166404 Bl 17
Tabel VII
Stabilitet i tør form %Tab 5 ---------------------------------------------------------
45°C 37°C
Tilsat salt 1 uge 2 uger 4 uger 1 md. 2 mdr. 3 mdr. 4 mdr.
10 Intet 34,1 71 (zwitterion alene)
NaBr 8,9 10,7
Nal 7,9 8,4 15 NaHS04 19,9 CH3S03Na 12,6 21,6 28,9 NH2S03Na 18,1 25,5 NH4C1 9,0 196 33,5 19,6
LiCl 0 0-4,5 6,4 1,0 4,0 3,5 20 Lil 0
MgClg 8,3
ZnClg 10,3 25
Produkter indeholdende følgende salte i et mol forhold på 1:1 udviste styrketab på mere end 15-20% ved opbevaring ved 45°C i 2-4 uger og 1-2 uger ved 56°C, og falder heller ikke inden for omfanget af den foreliggende opfindelse: NaF, NaH2P04, NaHC03, NaPOgHg, H0CH2CH2S03Na, KCl, 30 Li F og FeCl3.
Eksempel 4
Præpater indeholdende saltbi åndinger
Der fremstilledes forskellige lyophiliserede præparater ud fra 35 zwitterionen og blandinger af CaCl og NaCl2, og deres temperaturstabilitet bestemtes som beskrevet i eksempel 1-3. Nedenstående tabel VIII viser den ved HPLC-analyse bestemte resterende styrke af sådanne præparater sammenlignet med præparater, der dannes ud fra enkelte salte.
DK 166404 B1 18
Tabel VIII
Stabilitet i tør form Formuleringer, %resterende styrke 5 -...............................................
Tid/temperatur Zwitterion, pH 5,1 ZwitterionrNaCl 1:1, pH 4,9 1 dag - 70°C 66 85,2 3 dage - 70° 54 76,6 10 1 uge - 56°C 45-58 81,9 2 uger - 56°C 39-43 73,9 4 uger - 56°C - 67,7 8 uger - 56°C - 55,9 15 1 uge - 45°C 70 91,7 2 uger - 45°C 49 87,5 4 uger - 45°C 39 84,2 8 uger - 45°C - 76,2 20 13 uger - 45°C - 67,4 4 uger - 37°C 69 90,4 8 uger - 37°C - 85,4 13 uger - 37°C - 80,9 25 13 uger - 25°C - 93,7
Tabel VIII (fortsat) DK 166404 B1 19
Tid/temperatur ZwitterioncCaClg Zwitterion: CaC^ 1:1, pH 4,9 1:0,5, pH 4,6 5 -------------------------------------------------------------- 1 dag - 70°C 94,2 88,7 3 dage - 70°C 88,8 80,8 1 uge - 56°C 92,3 86,6 10 2 uger - 56°C 86,9 78,4 4 uger - 56°C 84,4 71,5 8 uger - 56°C 79,0 62,5 1 uge - 45°C · 96,2 94,3 15 2 uger - 45°C 93,0 89,2 4 uger - 45°C 92,9 85,8 8 uger - 45°C 88,9 80,4 13 uger - 45°C 86,3 75,3 20 4 uger - 37°C 95,2 92,0 8 uger - 37°C 93,5 87,3 13 uger - 37°C 91,1 85,8 13 uger - 25°C 96,4 95,6 25 DK 166404 B1 20
Tabel VIII (fortsat) T i d/temperatur Zwi tteri on:NaCl:CaClg Zwi tteri on:NaCl:CaCl^ 1:0,5:0,5, pH 5,1 1:0,8:0,2, pH 4,9 5 ....................................................................
1 dag - 70°C 94,7 91,4 3 dage - 70°C 88,8 82,8 1 uge - 56°C 93,3 89,0 10 2 uger - 56°C 88,5 84,0 4 uger - 56°C 82,6 76,3 8 uger - 56°C 74,2 67,2 1 uge - 45°C 98,1 95,8 15 2 uger - 45°C 95,4 93,3 4 uger - 45°C 91,3 88,9 8 uger - 45°C 88,6 83,3 13 uger - 45°C 85,3 79,3 20 4 uger - 37°C 95,6 93,8 8 uger - 37°C 92,6 90,6 13 uger - 37°C 91,1 87,3 13 uger - 25°C 97,4 96,7 25
Tabel VIII (fortsat) DK 166404 B1 21
Ti d/temperatur Zwi tteri on:NaCl:CaCl^ Zwi tteri on:NaCl:CaCl^ 1:0,8:0,2, pH 4,9 1:1:0,2, pH 4,6 5 -------------------------------------------------------------------- 1 dag - 70°C 91,0 91,6 3 dage - 70°C 82,4 83,0 1 uge - 56°C 88,7 89,8 10 2 uger - 56°C 83,2 84,9 4 uger - 56°C 77,4 78,4 8 uger - 56°C 68,0 69,7 1 uge - 45°C 95,4 93,7 15 2 uger - 45°C 92,2 93,5 4 uger - 45°C 88,9 89,8 8 uger - 45°C 83,7 83,4 13 uger - 45°C 81,2 80,3 20 4 uger - 37°C 94,4 94,5 8 uger - 37°C 90,9 90,6 13 uger - 37°C 90,3 90,1 13 uger - 25°C 97,9 97,2 25
Claims (12)
1. Temperaturstabilt, bredspektret, antibiotisk præparat, KENDETEGNET ved, at det ved fortynding til injicerbar koncentration giver en pH-værdi på 3,5-7 uden anvendelse af puffermidler eller baser og i alt 5 væsentligt består af (a) det amorfe faststof dannet ved lyophili sering eller cosolvent-præcipitering af en vandig opløsning af (i) 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrro-lidinium)-methyl ]-3-cephem-4-carboxylat-zwitterion og (ii) et salt, eller en blanding af to eller flere salte, hvor kationen eller kat-10 ionerne er udvalgt fra grupper bestående af natrium, lithium, calcium og magnesium, og anionen eller anionerne er udvalgt fra gruppen bestående af chlorid, bromid og iodid, idet molforholdet mellem zwitterion og salt eller salte i opløsningen ligger i intervallet fra 0,5:1 til 2:1, eller (b) sol vater deraf. 15
2. Antibiotisk præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at mol forholdet mellem zwitterion og salt eller salte er 1:1-2:1.
3. Antibiotisk præparat ifølge krav 1-2, KENDETEGNET ved, at det 20 amorfe faststof er dannet ved lyophili sering.
4. Antibiotisk præparat ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at saltet eller saltene er udvalgt fra gruppen bestående af natriumchlorid, natriumbromid, natriumiodid, lithiumchlorid, lithiumiodid, calcium-25 chlorid, calciumbromid, calciumiodid og magnesiumchlorid.
5. Antibiotisk præparat ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at anionen er chlorid.
6. Antibiotisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at saltet er natri umchl orid, idet mol forhol et mellem zwitterion og salt i opløsningen er 1:1-2:1, og at det amorfe faststof er dannet ved lyophilise-ring og udviser et eksotermt differenterelt scanningscalorimetrisk dekomponer! ngspunkt ved ca. 197,4°C.
7. Antibiotisk præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at præparatet i alt væsentligt består af (a) et amorft faststof dannet ved lyo-philisering eller cosolvent-præpicitering af en vandig opløsning af (i) 35 DK 166404 B1 7- [α- (2-ami nothi azol -4-yl) -α- (Z) -methoxyimi noacetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-zwitterion og (i i) en blanding af natriumchlorid- og calciumchloridsalte, idet molforholdet mellem zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid i opløsningen er (a) 5 1:0,5:0,5, eller (b) 1:0,1-0,2:0,8-1,0.
8. Antibiotisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at molforholdet mellem zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid er 1:0,5:0,5.
9. Antibiotisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at mol for holdet mellem zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid er 1:0,ΙΟ,2:1,0.
10. Antibiotisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at molfor-15 holdet mellem zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid er 1:0,ΙΟ,2:0,8-0,9.
11. Antibiotisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at molforholdet mellem zwitterion, calciumchlorid og natriumchlorid er 1:0,2:1. 20
12. Antibiotisk præparat ifølge krav 7-11, KENDETEGNET ved, at det amorfe faststof er dannet ved lyophili sering. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US194587 | 1987-01-09 | ||
| US07/001,945 US4808617A (en) | 1985-12-18 | 1987-01-09 | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK577387D0 DK577387D0 (da) | 1987-11-03 |
| DK577387A DK577387A (da) | 1988-07-10 |
| DK166404B1 true DK166404B1 (da) | 1993-05-17 |
Family
ID=21698538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK577387A DK166404B1 (da) | 1987-01-09 | 1987-11-03 | Temperaturstabilt, bredspektret, antibiotisk praeparat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808617A (da) |
| JP (1) | JP2568226B2 (da) |
| KR (1) | KR950010154B1 (da) |
| AR (1) | AR243501A1 (da) |
| AT (1) | AT388672B (da) |
| AU (1) | AU606361B2 (da) |
| BE (1) | BE1002114A3 (da) |
| CA (1) | CA1307464C (da) |
| CH (1) | CH676202A5 (da) |
| CS (1) | CS265249B2 (da) |
| CY (1) | CY1679A (da) |
| DD (1) | DD264614A5 (da) |
| DE (1) | DE3740588C2 (da) |
| DK (1) | DK166404B1 (da) |
| ES (1) | ES2008951A6 (da) |
| FI (1) | FI89006C (da) |
| FR (1) | FR2609396B1 (da) |
| GB (1) | GB2199746B (da) |
| GR (1) | GR871860B (da) |
| HK (1) | HK5593A (da) |
| HU (1) | HU199686B (da) |
| IE (1) | IE61238B1 (da) |
| IL (1) | IL84346A (da) |
| IT (1) | IT1215666B (da) |
| LU (1) | LU87102A1 (da) |
| NL (1) | NL193266C (da) |
| OA (1) | OA08796A (da) |
| PT (1) | PT86157B (da) |
| SE (1) | SE467910B (da) |
| SG (1) | SG114792G (da) |
| SU (1) | SU1575942A3 (da) |
| YU (1) | YU46689B (da) |
| ZA (1) | ZA88114B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| WO2006109324A2 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts |
| JP5491119B2 (ja) * | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| JP6218204B2 (ja) | 2014-09-04 | 2017-10-25 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953439A (en) * | 1973-08-01 | 1976-04-27 | Smithkline Corporation | Substituted phenylglycylcephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| CA1284994C (en) * | 1985-08-05 | 1991-06-18 | Murray Arthur Kaplan | Cephalosporin salts and injectable compositions |
-
1987
- 1987-01-09 US US07/001,945 patent/US4808617A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 IL IL84346A patent/IL84346A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 DK DK577387A patent/DK166404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 IE IE297087A patent/IE61238B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 GB GB8725875A patent/GB2199746B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 CA CA000551105A patent/CA1307464C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-06 AU AU80856/87A patent/AU606361B2/en not_active Expired
- 1987-11-17 KR KR1019870012935A patent/KR950010154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-17 HU HU875100A patent/HU199686B/hu unknown
- 1987-11-18 PT PT86157A patent/PT86157B/pt unknown
- 1987-11-19 FI FI875122A patent/FI89006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62293855A patent/JP2568226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-25 FR FR878716339A patent/FR2609396B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 DE DE3740588A patent/DE3740588C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 GR GR871860A patent/GR871860B/el unknown
- 1987-12-10 DD DD87310253A patent/DD264614A5/de unknown
- 1987-12-23 AT AT0341687A patent/AT388672B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-06 CS CS88158A patent/CS265249B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 IT IT8819013A patent/IT1215666B/it active
- 1988-01-07 YU YU2388A patent/YU46689B/sh unknown
- 1988-01-07 NL NL8800025A patent/NL193266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 SU SU884355050A patent/SU1575942A3/ru active
- 1988-01-08 ES ES8800035A patent/ES2008951A6/es not_active Expired
- 1988-01-08 BE BE8800015A patent/BE1002114A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 LU LU87102A patent/LU87102A1/fr unknown
- 1988-01-08 AR AR88309804A patent/AR243501A1/es active
- 1988-01-08 SE SE8800036A patent/SE467910B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 OA OA59260A patent/OA08796A/xx unknown
- 1988-01-08 ZA ZA88114A patent/ZA88114B/xx unknown
- 1988-01-11 CH CH68/88A patent/CH676202A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-02 SG SG1147/92A patent/SG114792G/en unknown
-
1993
- 1993-01-28 HK HK55/93A patent/HK5593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1679A patent/CY1679A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166404B1 (da) | Temperaturstabilt, bredspektret, antibiotisk praeparat | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| EP0216459B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| US4241057A (en) | Antibiotic compositions | |
| ES8401492A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem. | |
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| NL8601991A (nl) | Cefalosporinezouten, de bereiding daarvan alsmede injecteerbare preparaten daarvan. | |
| DK153919B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat | |
| JP2958567B2 (ja) | 非経口用凍結乾燥ｂｍｙ―２８１４２ジ塩酸塩 | |
| EP0154484B1 (en) | 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt | |
| JPH0372043B2 (da) | ||
| KR930001830B1 (ko) | 항균성 동결건조 제제 | |
| CA1132905A (en) | Antibiotic compositions | |
| HU183012B (en) | Process for producing esters and ethers of cepheme carboxylic acid | |
| NL8403948A (nl) | Antibacteriele geneesmiddelsamenstelling. | |
| JPS6191191A (ja) | 抗菌性７β‐複素環式セフエム |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |