JPS6191191A - 抗菌性７β‐複素環式セフエム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は長期活性抗生物質として有用な新種のセファロ
ポリン及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル
に関する。この新種のセファロスポリンは１式で表わさ
れる；Ｒ。

〔式中、ピリジン環はピリジン環の２又は４位で７ミノ
基の窒素と結合しており、また、式中、 Ｒ８は水素、置換または未置換のアルキル、フルケニル
、ヘテロサイクリルアルキル、またはアラルキルであり
、 Ｒ８は化学式 （式中、Ｍ　　１ｄＮａ　及びＫ　のようなアルカリま
たはアルカリ土類金属カチオンである）の群から選ばれ
る５′またけ６貝項のへテロサイクリックチオメチル基
であり、またｘＦｉｓ’またはＯである〕。

本発明の化合物は上記式Ｉに記載した双イオン性化合物
として非常に都合よく分離される。この構造は主要なも
ののひとつであるが、しかしながら他の箆が代わりの分
離方法を使用して提起される。酸性溶液からの分離は次
の構造で表わされる塩を与える： 〔式中、Ｒ１、Ｒ，及びＸは上記九定義したとうりでｔ
）シ、またピリジン環は２または４位で７ミノ基の窒素
と結合しており、またＹはクロライド、スルフェート、
アセテート、プロピオネート、サイトレート、タートレ
ート等の薬学的に許容しうる７ニオンである。〕。

塩基性溶液（例えば、水溶ｅ、）からの分離は矢の傳造
で表わされる塩を与える： 〔式中、Ｒ１、ＲＡ及びＸは上記に定義したとうりであ
りまたＭ＋はアルカリまたは土類金属イオンである。〕
。

本発明はまた式Ｉのような化合物を製造する方法、その
ような化合物を含む薬学的組成物及び抗生物質の効果を
必要とする伝染病に感染している人または動物の患者に
そのような化合物を投与することからなる治療方法にも
関する。

新規抗生物質の継続的需要がある。特に、治療上の投与
量を投与する場合に同様の抗菌スペクトルを有するがよ
り長く持続する効果を有するセファ０スポリシ型抗生物
質の需要がある。多くのセファロスポリン抗生物質は投
与後比較的早期に血液流から排出されることが知られて
かす、それ故、抗生物質の有効血液濃度を維持するため
に頻繁な薬物投与を必要とする。

故に、動物又は人の治療に及び無生物系（ｉｎａｎｉｍ
ａｔ＠ｇｙｓｔｅｒｎ　）　　に有用な新規な種類の抗
生物質を提供することが本発明の目的である。これらの
抗生物質はニス・７ウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕａ、　
）、ストーブ・パイオゲンズ（５ｔｒａｐ、　ｐｙｏｇ
＠ｎｅａ　）及びビー、サブチリス（Ｂ、　Ｓｕｂ口１
１ｇ　）のようなダラム陽性菌及びイー・コリ・シュー
ドモナス（Ｅ、　Ｃｏ１１゜Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｉ　
）、プロテウス　マルガニ（Ｐｙｏｔａｕ＠ｍａｒｇａ
ｎ目）、セラティア（Ｓａｒｒａｔｌｍ　）及びクレブ
スイエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｍ）のようなグラム隘性
菌の双方を典型的に含む広範凹の病原体に対して活性で
ある。本発明の別目的はそのような抗生物質及びそれら
の非毒性で薬学的に許容しうる塩及びニーステルの化学
的製造方法；そのような抗生物質からなる薬学的組成物
を提供することであり、また抗生物質の効果が必要とさ
れるとき（（そのような抗生物質及び組成物を投与する
ことからなる治療方法を提供することである。本発明の
さらに別の目的は、治療を受けた患者内に現在知られて
いるセファロスポリンに通常あてはまるよりも長時間保
持されるセファ０スポリン類比合物を提供することであ
る。

本発明の化合物は適切に置換、した７−７ミノセフアロ
スボリン（１）又は７−７ミノオキサデチアセフ７０ス
ポリンを計算にの選択した親電子置換し几ピリジン（２
）と反応させて本発明の化合物■を生成させることによ
り製造される。欠の反応式は使用される反応剤と生成さ
れる主要な生成物（上記■）の禎令式を示してその過程
を説明している： ■ 〔式中、Ｒ８は式 から選ばれる５員又は６員の複素環−チオメチル置換基
であり、 Ｍ　はＮａ　　及びＫ　のようなアルカリ又はアルカリ
土類金属からｊ％ばれるカチオンであり、ＸはＳ又はＯ
であり、及び ２はハライドから選ばれる７ニオンである。

Ｒ１は水素、置換及び未置換の炭素原子ｌ乃至１０個を
有するフルキル、炭素原子２乃至１０個を有するフルケ
ニル、炭素原子７乃至１２個を有するフェニルフルキル
、フェニルフルキルから選ばれ、 Ｘ１１はハロゲン、好ましくはフッ素、またはＯＣＨ，
、ＳＣＨ，、ｏｓｏ、ＯＣＨ，，０８ＯｔＯＣＦｓを含
む脱離基である。〕。

前記反応の実施に於て、選択される７−７ミノセフー３
−エム−４−カルボン酸又は７−７ミノーオキサデチ７
セフー３−エム−４−カルボン酸を水に懸濁し、そして
ｐｉ　７にするのに十分な量の２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液中で攪拌することによね溶解する。激しく攪拌し
た溶液に、ついでヘテロサイクリック反応剤の水溶液を
加えｉた反応が１５分乃至２時間で実質上完了する筐で
ｐｎを６．５乃至７．０に維持するために追加の水酸化
ナトリウム水溶液を添加する。不溶性生成物の場合、ρ
１１３．５への反応溶液の酸性化は粗形怒の生成物を沈
でんさせる。

実質的に純粋な形態で生成物を単離する便利な方法は、
シリカに結合したオクタデシルシラシ（ＯＤＳ）を使用
しセしてＵＶ検出器を使用しそして移動相としてテトラ
ヒドロフラン水溶液（ｌ乃至３０％）を使用する逆相）
ｉＰＬｃの使用によるものである。

ＵＶにより選別したフラクションを島わせそして凍結乾
燥して純粋な生成物を製造する。

本発明の抗生物質工は筏々のグラム陽性及びグラム陰性
菌に対して活性な価値のある抗生物質であり、従って人
と獣医学上の医療に有用性が見い出される。抗生物質Ｉ
に敏感な代表的病原体は、スタフィロコッカス　７ウエ
リチ７　コリ（Ｅｓｅｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃａｌｆ　）
、クレブシェラ　ニューモニイ（Ｋｌｅｂｍｌｅｌｌｍ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ　）、バチルス　サブチリス菌性
物質は薬剤としての有用性に限尼されず、それらを産業
の全態様で使用できる。例えば、動物飼料への添加物、
食品の保存料、殺菌剤、及び細菌の成長の制御を必要と
するその他の産業系に於て使用できる。例えば、それら
は医療及び歯科用器具の有害な細菌の繁残を駆除し及び
抑制するために、また工業上の応用に於いては殺菌剤と
して、例えば、有害な細菌の繁殖を抑制するためて水ベ
ース塗料に於て及び製紙工場の白水に於て、溶液１００
万部当り抗生物質０．１乃至１００部の濃度の水性組成
物として使用できる。

本発明の生成物は種々の薬剤の調製に於て使用できる。

それらはカプセル、粉状形態、溶液または？Ｉ！６捕液
として使用できる。それらは池々の方法で投与できる。

その重要な方法は経口的、局部的または注射（静脈また
は筋肉への）による非経口的方法を含む。

経口投与を意図されたそのような錠剤や”カプセルは単
位投与形態にでき、また、例えばシロップ、７ラビ７ゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたは
ポリビニルピロリドンといった結合剤のような通常の賦
形剤；例えばラクトース、砂糖、コンスターチ、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシンといった充填
剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカといった滑剤：例えばじゃが
いも澱粉といった崩解剤；またはラウリル硫酸ナトリウ
ムのような許容できる保湿剤を含むことができ石。錠剤
は当業者によく知られた方法に従い被覆することができ
る。経口液体製剤は水性または油状ａ１物の形態でまた
は溶液の形態であり、または使用前に水または他の適当
な賦形剤での再形成用の乾燥製品として提供される。そ
のような液状製剤は、例えば、ソルビトール、メチルセ
ルロース、グルコース／シュゴーシロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチル
セルロースといった、懸濁剤のような通常の添加物を含
有できる。生薬はココアバターまたは他のグリセリドの
ような、通常の生薬ペースを含有できる。好ましい配達
経路（ｔｈｅ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　ｄ＠１ｌｖｅｒｙ　
）である注射用の組成物は、アンプル中に単位投与形態
で、または多数回投与容器に調製される。この組成物は
油状または水性ビヒクル中におけるエマルジョン、懸濁
液または溶液のような形態をとることができ、セして懸
濁剤、安定化剤及び／′！たは　分散剤のような処方剤
を含む−とができる。または、活性成分は、配達時に、
無竜水のような適当な賦形剤での再形成のための粉末形
態であってもよい。

前記組成物はまた鼻やのどの粘膜または気管支組織を通
しての吸収のための適当な形態に調製でき、そして液状
噴０または吸入剤、トローチ剤、またはのど塗り薬の形
態を適宜とることができる。目または耳の投薬のために
は、製品を液状または半固体状で提供することができる
。局Ｐｆｒ適用は軟膏、クリーム、ローション、塗布剤
または粉末として疎水性または親水性ペースに於て処方
できる。

投与される一回分の投薬量は投与の経路及び頻度・・・
全身化した感染症には注射による非経口的経路が好まし
い・・・と同様に治療する対象の状態及び大きさに大急
〈依存する。しかしながら、そのような事項は抗生物質
の分野でよく知られた治療の原理に従う治療専問家の日
常の裁量に委ねられる。一般的に、毎日の投薬量は一日
に一回以上の治療に於てその対象の体重縁当り約５乃至
６００〜の活成成分からなる。成人に対する好ましｂ日
々の投薬量は体重助当り約１０乃至２４０１１９の活性
成分の範囲にあるう感染症の性質及び治療を受ける個体
の特有の個性を別として、正確な投薬養生法に影響する
もう一つの要素は本発明（Ｉ）から選択した化合物の分
子量である。

液状または固体のいずれにせよ、単位投薬当りの人間へ
の投与のための組成物は、０．１チ乃至９９チの活性物
質、好ましい範囲は１０乃至６０俤、を含むことができ
る。概、して組成物は約１５〜乃至約１５００ｗｇの活
性成分を含む。しかしながら、一般に、約２５０Ｗ９乃
至１００ＯＮＩの範囲の投薬量を用いるのが好ましい。

非経口投与に於ては、単位投薬は通常無菌水溶液中のま
たは溶液を意図した可溶性粉末形態の純粋な双イオン性
化合物である。そのような溶液のｐＨは典型的には等電
点Ｃｚｗｌｔｔｅｒｉｏｎｌｃ　ｐｏｉｎｔ　）　　に
相当する。し、かじながら、溶解性及び安定性の個々の
性質を考慮するとそのような水溶液に等’ＲＡのｐｉ以
外のｐａｌ、例えば５．５乃至＆２の範囲をとらせるこ
とが必要になりうる。

以下の例は本発明の生成物、製造方法、治療上の見地か
らの組成物または方法を説明するが、限定するものでは
ない。温度はすべて℃である。

製造例１ ３−７セトキシメチルー７β−７ミノー１−オキソ−１
−デチ７セフー３−エムー４−オイック　７シド ３−７セトキシメチルー７β−７ミノー１−オキサ−１
−デチ７セフー３−エムー４−オイック　７シド　ベン
ズヒドリルエステル■（１ｇ）を０℃で７ニソール（１
０ｍ）に溶解／懸濁し、そしてトリフルオロ酢我（３０
ｍｌ）を攪拌しながら滴下する。透明な溶液が形成され
、それを０℃で１時間放置し、そしてその後θ℃／　０
．１　ｗｍで蒸発する。残渣を水とメチレンクロライド
とに分配する。水性酸性相を分離し、そしてｐｕを水性
Ｎ水酸化ナトリウムの添加により３．５に調整する。生
成物が沈でんする、これをＰｉし、水洗し、３０Ｃ／　
０．１　ｔｍで乾燥し、そして淡黄褐色粉末を得る。

■Ｍ、ナリサダその他、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　
２２巻、７５７頁（１９７９年）に製造方法が記載され
ている。

実施例１ ２．５Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液を皮下注射器から、７β−
アミノ−３−（：（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリ７ジン
ー３−イル）チオ）メチル〕セフー３−エムー４−オイ
ック７シド（欧州特許第（１０６５７４８号、１９８２
年５月１８日発行Ｒ，Ｐ、　Ｈｕｇ　Ｈｏｆｆｍａｎ−
ＬＪＬ　Ｒｏｃｈｅ）の水（５−）の激しく攪拌したａ
濁液ＣｐＨは約４．５〕に２５℃で混合物のりＨ７を超
えない速度でゆっくりと添加した。化合物は易溶性であ
った。

混合物を痕跡量の不溶物から濾過し、そしてその透明な
暗赤色Ｆ液に固体の１−ベンジル−４−フルオロピリジ
ニウムブロマイド（８３％試薬）を加えた。それは速や
かに溶解し、ｐｌＩを約５に下げ九。

２、５　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を、再び激しく攪拌した溶
液にｐｕ　６．５を超さない速度で６加した。

ｏ、ａｉ−を１０分間で添加し、その後、速度をはるか
に遅くし、全社で０．４８　ｍを３０分間で添加してｐ
ｎを７．０にした。

次いで激しく攪拌しなからＮＨα水溶液をゆっくりと滴
下して透明な赤色溶液を酸性化し、ｐＨ３，５にした。

多量の茶色の沈でん物が形成された。最初はいくぶんゴ
ム状であり、次いでより粒状化した。

その混合物を濾過した。固体を水（２×２ｄ）、７セト
ン（２Ｘ５ｍ）で洗浄し、５０’Ｃ／　０．５　ｍで乾
燥した。そして薄茶色粉末（６３７叩）〔Ａ〕を得た。

ＤＭＳＯＮＭＲ−ＸＬ２００によれば正確には生成物は
１−ベンジルピリドンで汚染されていた。この生成物を
、当量のＮ＾ＨＣＯ３（９９町）を添加することにより
、水（６，４ｄ）に再溶解させた。溶液の半分をワヅト
マン　パーティシル （Ｗｈａｔｒｎａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ　）　Ｍ　２０
　１０１５００ＤＳ、３．カラムを使用し移動相として
２チＴＨＦ水溶液を使用し９．９　ｒｄ／　ｍｉｎでボ
ンピングする。逆相ＨＰＬＣ系に注入した。純粋生成物
（ＵＶにより測定）を３３乃至５２分で集めた。前記操
作を残りの粗溶液についてくり返した。

合わせた生成物溶出液を凍結乾燥して無色粉末として第
４級カルボン酸ナトリウム塩（ｔｈｅ　ｑｕａｒｔｅｒ
ｎａｒｙ　ｃａｒｂｏマｙｌｉｔｅ　ｓａｄｉｕｍｓａ
ｌｔ　）　　を得た（２６５ｖ）（３５％）。

ＵＶ　（ＨｔＯ）　ｍａ：ｃ　２８２　ｍｓ　（４５，
０００）　；　ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　（ＸＬ２００）　３
．３９．３．４８．３．６６．３．７５（ＡＢｑ　、２
Ｈ％　　Ｊ＝＝１８．３　Ｈｚ　％　Ｃ１−Ｔ−Ｔ）　
：　３．６０　（ｇ　Ｎ３Ｈ、ＣＨｓ−Ｎ　トリアジン
）　：　４，０３．４．０９．４．３１．４．３８　（
ＡＢｑ　、　２Ｈ，Ｊ＝１３．５　Ｈｚ　、　Ｃ５−Ｃ
ＨｘＳ−）　：　５．２７　（ｄ　ｓ　　ＩＨ１Ｊ＝４
．３　Ｈｚ　−Ｈａ）　：５．４２　（ｓ、２Ｈ，Ｎ　
ＣＨｚ）　；　５．６５　（ｄ　％　　ＩＨ。

Ｊ＝４ｊＨｚ　１Ｈｔ　）　　：　　７．０５　　（ｄ
　１２Ｈ−、Ｊ＝６．８　Ｈｚ　−Ｈｓ、＋Ｈ，）　　
；　　８．４０−８．５４　　（ｍ−５ＨＸＡｒ　　）
　８．２５（ブロー１’　ａ　−、２ＨＸＨｔ、＋Ｉｉ
、）。

実施例２ セファロスポリン反応物として７β−アミノ−３−（（
３−ヒドロキシ−４−カルボキシル−イソチアゾール−
５−イル）　−（（（３−チオ）　メチル〕セフー３−
エムー４−オイック７シド（日本公開公報１１５７７９
２号１９８３年９月１９日公開）をそして複素環式反応
物として１−ベンジル−４−フルオロピリジニウムブロ
マイドを使用して実施例１の方法上くね返した。

実施例３ ７β−アミノ−３−Ｃ（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イルフチオメチル〕−１−オキサ−１−デチ７
セフー３Ｃ，ＯＨ，１Ｎ、０６Ｃ４ＨうＮ、０，５炭酸
水素ナトリウム（３，２５ｍｏｌ　）を水（２１０ｄ）
中の３−アセトキシメチル−７β−７ミノオキサデチア
セフ７０スポラニツク７シド（７，０、！ｉｌ、１　ｍ
ａｔ　）の習濁液に２５′１こで添加して透明な溶液を
形成し、そ几に２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３
−メルカプト−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン（５，１ｇ、１．２５　ｍｏｔ）を添加する
。その溶液を次いで窒素下で１５分間攪拌しなから５０
’に加熱する。溶液を２０°に冷却し、そしてゆっくり
と２ＮＨｉＪ水溶奴で酸性化してｐＨ＝　３．５にし、
それにより所望の生成物を沈でんさせる。固形分を濾過
し、水（２Ｘ２５ｉ／）、７セトン（２Ｘ　２５　ｍｌ
　）で洗浄し、５０℃／　０．５　ｓｉで乾燥して、淡
黄褐色粉末として固形分を得る（４．０．＠）。

実施例４ ７β−アミノ−３−４（４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−イル）チオメチル、１−ｔ−オ
キサ−１−デチ７セフー３−エムー４−オイックアシド 炭酸水素ナトリウム（９，８／、　４．２５ｍｏｌ）を
水（２１０ｍ）中の３−７セトキシメチルー７β−７ミ
ノオキサデチ７セフ７０スボラ二”ｔり７シド（７，０
ｇ　１１．０　ｍｏｔ）　ノＭｆＢＨに２５℃で添加し
て透明溶液を形成し、それに３−ヒドロキシ−５−メル
ヵプトイソチアゾール−４−カルボキシリック７シド（
４，８＆、１．０ｍｏｔ）を添加し友。溶液を窒素下で
攪拌しながら１５時間５０°に加熱したう溶液を２０６
に冷却し、そしてゆっくりと２ＮＨｃｔ＊溶にテｐＨ＝
　３．５　Ｋａｌ性化Ｌ、所望ノ生成物を沈でんさせた
。固形分をＦ遇し、水（２Ｘ２５ｍ）、７七トン（２Ｘ
２５ｍ）で洗浄し、５０℃／　０．５　ｍで乾燥して薄
い黄褐色粉末（４，０ｇ）として標題生成物を得九。

実施例５ セファ０スポリン反応物として７β−アミノ−３−［”
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリ７ジンー３−イル）チオメ
チル〕−１−オキサー１−デチ７セフ−３−エム−４−
オイック７シドをそして複素環式反応物として１−ベン
ジル−４−フルオロピリジニウムブロマイドを使用して
実施例１０方法をくりかえし、上記に示した構造を有す
る化合物を製造する。

実施例６ セフアロスポリン反応物として７β−７ミノー３−［（
４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−
イル）チオメチルツー１〜オキサー１−デチフセフ−３
−エム−４−オイック７シドをそして複素環式反応物と
して１−ベンジル−４−フルオロピリジニウムブロマイ
ドを使用して実施例１の方法をくり返し、上記に示した
構造を有する化合物を製造する。

出　願　人：メルク　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、置換または未置換アルキル、ア
   ラルキルであり、Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｍはアルカリまたはアルカリ土類 金属カチオンである）から選ばれる５また は６員ヘテロサイクリツクチオメチル基で あり、 Ｘはイオウまたは酸素である〕 を有する化合物及び薬学的に許容しうるそ れらの塩。 ２、Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼である
   、特許請求 の範囲第１項記載の化合物。 ３、構造式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第１項記載の化 合物。 ４、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第１項記載の化 合物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の治療上有効量
   と抗菌性薬学組成物のための薬 学上の担体からなる抗菌性薬学組成物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗菌上有効量
   の投与からなる生体動物におけ る細菌性感染症を治療する方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法にお
   いて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は特許請求の範囲第１項のように定義さ
   れ、Ｍ＾＋はアルカリまたはアルカリ土類金属カチオン
   であり、及びＸはＳ またはＯである〕 の７−アミノセフアロスポリン化合物また は７−アミノオキサデチアセフアロスポリ ン化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾■は脱離基であり及びＲ＿１は特許請求の
   範囲第１項に従つて定義されまた Ｚ＾−はハライドである〕 のＮ置換ピリジンとを接触させることから なる方法。