JPH0692970A - トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 - Google Patents
トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法Info
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- JPH0692970A JPH0692970A JP5189897A JP18989793A JPH0692970A JP H0692970 A JPH0692970 A JP H0692970A JP 5189897 A JP5189897 A JP 5189897A JP 18989793 A JP18989793 A JP 18989793A JP H0692970 A JPH0692970 A JP H0692970A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 薬学的に安定な、抗菌剤の活性成分を提供す
る。 【構成】 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-
２-ヒドロキシイ ミノアセトアミド]-３-(１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-
カルボン酸（Ｓ−１０９０）塩酸塩およびその水和物結
晶。 【効果】 Ｓ−１０９０塩酸塩およびその水和物結晶
は、加温、加湿および曝光下での安定性加速試験で、遊
離アミンに比較して優れた結果を与えた。この利点は、
不純物の混在を忌避する医薬用途においては決定的であ
る。
る。 【構成】 ７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-
２-ヒドロキシイ ミノアセトアミド]-３-(１,２,３-ト
リアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-
カルボン酸（Ｓ−１０９０）塩酸塩およびその水和物結
晶。 【効果】 Ｓ−１０９０塩酸塩およびその水和物結晶
は、加温、加湿および曝光下での安定性加速試験で、遊
離アミンに比較して優れた結果を与えた。この利点は、
不純物の混在を忌避する医薬用途においては決定的であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、経口投与用抗生物質
製剤の有効成分として有用なトリアゾリルチオメチルチ
オセファロスポリン化合物に関し、さらに詳しくは低毒
性で、製剤学的に安定な７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-
(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-
セフェム-４-カルボン酸（以下、Ｓ-１０９０と略称す
る）の塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製
法に関する。
製剤の有効成分として有用なトリアゾリルチオメチルチ
オセファロスポリン化合物に関し、さらに詳しくは低毒
性で、製剤学的に安定な７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-
(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-
セフェム-４-カルボン酸（以下、Ｓ-１０９０と略称す
る）の塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】既に、経口投与で活性なトリアゾリルチ
オメチルチオセファロスポリン誘導体が製造、開示され
ている（特開平第５−５９０６６号公報、欧州特許公開
４６７６４７号）。これらの内、特に優れた抗菌活性を
有するＳ-１０９０は、淡黄色粉末物質として合成され
（前掲）、その臨床での有用性が期待されたが、製剤と
するに必要な安定性の点で不充分であった。
オメチルチオセファロスポリン誘導体が製造、開示され
ている（特開平第５−５９０６６号公報、欧州特許公開
４６７６４７号）。これらの内、特に優れた抗菌活性を
有するＳ-１０９０は、淡黄色粉末物質として合成され
（前掲）、その臨床での有用性が期待されたが、製剤と
するに必要な安定性の点で不充分であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】即ち、従来のＳ-１０
９０は以下の欠点を有していた。 １．吸水性で、粉末化、製剤化などの操作中に含水量が
変動するため、製品の品質保持、有効成分含有量、操作
性などの信頼性が低い。 ２．再結晶に必要な程には水に溶けず、かつ非晶質であ
るため、不純物の除去が不完全である。 ３．乾燥後の残留溶媒を、薬学的に許容される量まで減
少させることが困難である。
９０は以下の欠点を有していた。 １．吸水性で、粉末化、製剤化などの操作中に含水量が
変動するため、製品の品質保持、有効成分含有量、操作
性などの信頼性が低い。 ２．再結晶に必要な程には水に溶けず、かつ非晶質であ
るため、不純物の除去が不完全である。 ３．乾燥後の残留溶媒を、薬学的に許容される量まで減
少させることが困難である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬学的に
品質が安定で、溶媒残存量が少なく、臨床上有利なＳ−
１０９０誘導体を得ることを目的として鋭意研究を重ね
た結果、その塩酸塩と塩酸塩水和物結晶が低毒性、高溶
解度、高安定性という優れた性質を有することを見出
し、本発明に至った。本発明の塩酸塩水和物結晶は下記
の表１および図１に記載のＸ線回折像と図２で示される
示差走査熱量曲線を示す。
品質が安定で、溶媒残存量が少なく、臨床上有利なＳ−
１０９０誘導体を得ることを目的として鋭意研究を重ね
た結果、その塩酸塩と塩酸塩水和物結晶が低毒性、高溶
解度、高安定性という優れた性質を有することを見出
し、本発明に至った。本発明の塩酸塩水和物結晶は下記
の表１および図１に記載のＸ線回折像と図２で示される
示差走査熱量曲線を示す。
【０００５】
【表２】 表１ Ｘ線回折像 ２θ 強度 ２θ 強度 ２θ 強度 ２θ 強度 6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 150 10.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 133 10.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 214 12.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 222 12.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 104 14.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 81 16.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 68 17.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 94 18.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 63 18.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 65 20.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 67 20.74 217 28.02 204 35.52 119 21.12 2052 28.20 253 35.80 188 21.36 478 29.08 179 37.38 187 21.68 315 29.50 104 37.70 127 測定条件）管球：Cu；管電圧：40kV；管電流：20mA；サ
ンプリング角度：0.02°
ンプリング角度：0.02°
【０００６】本発明のＳ−１０９０塩酸塩水和物結晶は
水を失い難く、広範な乾燥条件下に、１〜２水和物に相
当する含水量を示す。通常は、約１.１〜１.３水和物に
相当する含水率を示す結晶として安定化する。低湿度ま
たは高温で乾燥すれば無水物結晶となるが、これを加湿
条件下に放置すると、大気中などでも１.２〜１.３水和
物、条件によっては１. ８水和物に相当する含水率まで
急速に吸水し、安定化する。なお、Ｘ線回折の２θ値は
結晶格子の構造に依存し、ピ−クの強度は結晶成長方
向、結晶化率などに依存する。強度のみの変化は結晶格
子の構造変化を意味しないことが多い。このＳ−１０９
０塩酸塩水和物結晶は溶媒残存量が少なく、低毒性かつ
品質が安定であり、臨床上特に有用である。
水を失い難く、広範な乾燥条件下に、１〜２水和物に相
当する含水量を示す。通常は、約１.１〜１.３水和物に
相当する含水率を示す結晶として安定化する。低湿度ま
たは高温で乾燥すれば無水物結晶となるが、これを加湿
条件下に放置すると、大気中などでも１.２〜１.３水和
物、条件によっては１. ８水和物に相当する含水率まで
急速に吸水し、安定化する。なお、Ｘ線回折の２θ値は
結晶格子の構造に依存し、ピ−クの強度は結晶成長方
向、結晶化率などに依存する。強度のみの変化は結晶格
子の構造変化を意味しないことが多い。このＳ−１０９
０塩酸塩水和物結晶は溶媒残存量が少なく、低毒性かつ
品質が安定であり、臨床上特に有用である。
【０００７】本発明のＳ−１０９０塩酸塩は、常法に従
い、Ｓ-１０９０を塩酸と反応させて製造することがで
きる。また、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物結晶はＳ-１０
９０を塩酸酸性水溶液から結晶化させることによって製
造することができる。以下に本発明の製造方法の条件を
例示するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。適当な方法で製造したＳ−１０９０に、好ましくは
約１当量以上、より好ましくは反応液のｐＨを０.１−
５に調節するに必要な量の塩酸を、約０−５０℃、好ま
しくは約５−３０℃で約１分間から６０分間、好ましく
は約１０分間から３０分間作用させれば塩酸塩が製造さ
れる。
い、Ｓ-１０９０を塩酸と反応させて製造することがで
きる。また、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物結晶はＳ-１０
９０を塩酸酸性水溶液から結晶化させることによって製
造することができる。以下に本発明の製造方法の条件を
例示するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。適当な方法で製造したＳ−１０９０に、好ましくは
約１当量以上、より好ましくは反応液のｐＨを０.１−
５に調節するに必要な量の塩酸を、約０−５０℃、好ま
しくは約５−３０℃で約１分間から６０分間、好ましく
は約１０分間から３０分間作用させれば塩酸塩が製造さ
れる。
【０００８】また、塩酸酸性水溶液または懸濁液から、
要すれば粗Ｓ−１０９０塩酸塩の種晶を加えた後、結晶
化させれば、塩酸塩水和物結晶を製造できる。この場
合、塩酸濃度はｐＨ−１〜５（好ましくはｐＨ０〜３）
と濃い方が良い。晶出用溶媒は低級アルコ−ル、ケト
ン、ニトリル、エステルなど、常用の工業用有機溶媒を
含有していても良い。晶出温度は約０〜９０℃、好まし
くは約３０〜５０℃である。このような条件下での晶出
時間は、溶媒の組成にもよるが、約１０分間〜約２０時
間、好ましくは約１〜約６時間である。
要すれば粗Ｓ−１０９０塩酸塩の種晶を加えた後、結晶
化させれば、塩酸塩水和物結晶を製造できる。この場
合、塩酸濃度はｐＨ−１〜５（好ましくはｐＨ０〜３）
と濃い方が良い。晶出用溶媒は低級アルコ−ル、ケト
ン、ニトリル、エステルなど、常用の工業用有機溶媒を
含有していても良い。晶出温度は約０〜９０℃、好まし
くは約３０〜５０℃である。このような条件下での晶出
時間は、溶媒の組成にもよるが、約１０分間〜約２０時
間、好ましくは約１〜約６時間である。
【０００９】次いで、塩酸塩または塩酸塩水和物の結晶
を加温、常温、低温、加圧、常圧、減圧、送風、温風、
乾燥剤による除湿、流動乾燥など、通常の乾燥条件を用
いて乾燥する。ただし、水和物結晶の場合は水分子が離
脱しない乾燥条件を選択する。また、水和物結晶は、脱
水した結晶を例えば、温度１０〜３０℃、湿度５０〜９
０％の加湿条件下で放置して、再吸水させてもよい。出
発物質Ｓ−１０９０は、例えばＳ−１０９０ナトリウム
塩を中和するなど、上記の特開平第５−５９０６６号公
報に記載の方法で製造することができる。尚、Ｓ−１０
９０の３位側鎖の一部であるトリアゾール環上で、Ｓ原
子の結合位置は４位としているが、トリアゾール環上ノ
水素が、移動すると５位となる。当業者に公知なよう
に、トリアゾール環上の水素の結合位置の割合が変動す
るので、本発明のＳ−１０９０は、トリアゾール環とＳ
原子の結合位置が、４位５位にある化合物の双方を含む
ものとする。
を加温、常温、低温、加圧、常圧、減圧、送風、温風、
乾燥剤による除湿、流動乾燥など、通常の乾燥条件を用
いて乾燥する。ただし、水和物結晶の場合は水分子が離
脱しない乾燥条件を選択する。また、水和物結晶は、脱
水した結晶を例えば、温度１０〜３０℃、湿度５０〜９
０％の加湿条件下で放置して、再吸水させてもよい。出
発物質Ｓ−１０９０は、例えばＳ−１０９０ナトリウム
塩を中和するなど、上記の特開平第５−５９０６６号公
報に記載の方法で製造することができる。尚、Ｓ−１０
９０の３位側鎖の一部であるトリアゾール環上で、Ｓ原
子の結合位置は４位としているが、トリアゾール環上ノ
水素が、移動すると５位となる。当業者に公知なよう
に、トリアゾール環上の水素の結合位置の割合が変動す
るので、本発明のＳ−１０９０は、トリアゾール環とＳ
原子の結合位置が、４位５位にある化合物の双方を含む
ものとする。
【００１０】本発明化合物のＳ−１０９０塩酸塩または
その水和物結晶は、ヒトを含む対象に投与された場合、
Ｓ−１０９０に変換され、その強力な抗菌作用を表す。
即ち、特開平第５−５９０６６号公報に記載のごとく、
Ｓ−１０９０は、インビトロでの抗菌作用を試験した結
果、様々な細菌類、例えばブドー球菌、ストレプトコッ
カス・ピオゲネスなどのグラム陽性菌、並びにプロテウ
ス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、モルガニア
・モルガニイ、エンテロバクター・クロアカ、緑膿菌、
セラチア・マルセッセンス、大腸菌などのグラム陰性菌
双方に対する抗菌力が強いことが明らかとなった。Ｓ−
１０９０は、特に大腸菌７４３７およびテンテロバクタ
ー・クロアカＳＲ２３３を用いて行った試験で、特にグ
ラム陰性菌に有効であった。また、インビボにおいて
も、Ｓ−１０９０は、マウスに対する経口投与後の血中
濃度測定の結果、優れた経口吸収率を表すことが示され
た。従って、本発明のＳ−１０９０塩酸塩およびその水
和物結晶は強力な抗菌作用を有し、経口投与で有効と考
えられる。
その水和物結晶は、ヒトを含む対象に投与された場合、
Ｓ−１０９０に変換され、その強力な抗菌作用を表す。
即ち、特開平第５−５９０６６号公報に記載のごとく、
Ｓ−１０９０は、インビトロでの抗菌作用を試験した結
果、様々な細菌類、例えばブドー球菌、ストレプトコッ
カス・ピオゲネスなどのグラム陽性菌、並びにプロテウ
ス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、モルガニア
・モルガニイ、エンテロバクター・クロアカ、緑膿菌、
セラチア・マルセッセンス、大腸菌などのグラム陰性菌
双方に対する抗菌力が強いことが明らかとなった。Ｓ−
１０９０は、特に大腸菌７４３７およびテンテロバクタ
ー・クロアカＳＲ２３３を用いて行った試験で、特にグ
ラム陰性菌に有効であった。また、インビボにおいて
も、Ｓ−１０９０は、マウスに対する経口投与後の血中
濃度測定の結果、優れた経口吸収率を表すことが示され
た。従って、本発明のＳ−１０９０塩酸塩およびその水
和物結晶は強力な抗菌作用を有し、経口投与で有効と考
えられる。
【００１１】従って、本発明は感受性細菌に、有効量の
Ｓ−１０９０塩酸塩またはその水和物結晶を接触させて
感受性細菌を殺菌する方法を提供するものである。な
お、本発明化合物を適用する対象は感受性菌に感染した
ヒトおよび動物のみならず、腐敗するおそれのある物質
や殺菌処理すべき器具等、広範囲に及ぶ。また本発明
は、Ｓ−１０９０塩酸塩またはその水和物結晶を有効成
分として含有する医薬製剤殺菌剤を提供するものであ
る。経口投与のためには、本発明のＳ−１０９０塩酸塩
またはその水和物結晶を通常の製剤用担体、希釈剤また
は賦形剤と混合し、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤ま
たは懸濁剤等に製剤化する。非経口投与のためには、皮
下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等に適した水
溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、外用剤、点眼剤
などとしても利用できる。用量は、経口投与の場合、通
常、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは１０
０mg〜２０００mgとすることができる。また、非経口投
与の場合には、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ま
しくは５０mg〜２０００mgが適当である。
Ｓ−１０９０塩酸塩またはその水和物結晶を接触させて
感受性細菌を殺菌する方法を提供するものである。な
お、本発明化合物を適用する対象は感受性菌に感染した
ヒトおよび動物のみならず、腐敗するおそれのある物質
や殺菌処理すべき器具等、広範囲に及ぶ。また本発明
は、Ｓ−１０９０塩酸塩またはその水和物結晶を有効成
分として含有する医薬製剤殺菌剤を提供するものであ
る。経口投与のためには、本発明のＳ−１０９０塩酸塩
またはその水和物結晶を通常の製剤用担体、希釈剤また
は賦形剤と混合し、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤ま
たは懸濁剤等に製剤化する。非経口投与のためには、皮
下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等に適した水
溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、外用剤、点眼剤
などとしても利用できる。用量は、経口投与の場合、通
常、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは１０
０mg〜２０００mgとすることができる。また、非経口投
与の場合には、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ま
しくは５０mg〜２０００mgが適当である。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく
説明する。各実施例により製造されるＳ−１０９０塩酸
塩水和物結晶は、いずれも同一の結晶構造に基づくＸ線
回折像（図１）と示差走査熱量曲線（図２）を示す。な
お、図１のＸ線回折像において、縦軸は強度をカウント
で、横軸は２θを示す。さらに図２の示差走査熱量曲線
において、縦軸は熱流量をｍＷ（ミリワット）で、横軸
は温度を℃で示す。約７０℃〜約１２０℃に、１０５℃
付近を極大値とし、結晶水の気化熱に起因すると推測さ
れる吸熱が観測される。
説明する。各実施例により製造されるＳ−１０９０塩酸
塩水和物結晶は、いずれも同一の結晶構造に基づくＸ線
回折像（図１）と示差走査熱量曲線（図２）を示す。な
お、図１のＸ線回折像において、縦軸は強度をカウント
で、横軸は２θを示す。さらに図２の示差走査熱量曲線
において、縦軸は熱流量をｍＷ（ミリワット）で、横軸
は温度を℃で示す。約７０℃〜約１２０℃に、１０５℃
付近を極大値とし、結晶水の気化熱に起因すると推測さ
れる吸熱が観測される。
【００１３】実施例１ Ｓ−１０９０塩酸塩 １） Ｓ−１０９０塩酸塩 ７β-[(Ｚ)-２-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチル チ
オ)-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル２６.０ｇをジクロルメタン２７０mlとアニソ−ル
５１mlの混液に懸濁し、０〜５℃で撹拌しつつ、塩化ア
ルミニウム１７.０ｇのアニソ−ル６０ml溶液を滴加
後、１時間５０分撹拌する。生成するＳ-１０９０を含
む反応液をメタノ−ル２２０ml、水１１４ml および３
６％塩酸２９.８ｇの混液（０〜１５℃で撹拌下）中に
注入する。生成するＳ−１０９０塩酸塩を含む水層を分
取し、ジクロルメタン１００mlで２回洗った後、種晶
（Ｓ−１０９０粗塩酸塩）３０mgを加え、２０〜２８℃
で１.５時間撹拌後、約１５０mlまで減圧濃縮する。析
出する結晶を取り、水２ ６０mlで洗えば、Ｓ-１０９０
塩酸塩の粗水和物２４.５ｇを得る。
チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチル チ
オ)-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル２６.０ｇをジクロルメタン２７０mlとアニソ−ル
５１mlの混液に懸濁し、０〜５℃で撹拌しつつ、塩化ア
ルミニウム１７.０ｇのアニソ−ル６０ml溶液を滴加
後、１時間５０分撹拌する。生成するＳ-１０９０を含
む反応液をメタノ−ル２２０ml、水１１４ml および３
６％塩酸２９.８ｇの混液（０〜１５℃で撹拌下）中に
注入する。生成するＳ−１０９０塩酸塩を含む水層を分
取し、ジクロルメタン１００mlで２回洗った後、種晶
（Ｓ−１０９０粗塩酸塩）３０mgを加え、２０〜２８℃
で１.５時間撹拌後、約１５０mlまで減圧濃縮する。析
出する結晶を取り、水２ ６０mlで洗えば、Ｓ-１０９０
塩酸塩の粗水和物２４.５ｇを得る。
【００１４】２） Ｓ−１０９０塩酸塩氷和物 １）で得たＳ-１０９０塩酸塩の水和物２２８ml中懸濁
液に４％水酸化ナトリウム水４６ｇを滴加して溶解し、
活性炭１.５ｇで処理する。沈殿は水２０mlで洗う。Ｓ
−１０９０ナトリウム塩を含む濾液と洗液とを合し、５
〜１０℃で撹拌しつつ、４Ｎ塩酸を滴加してｐＨ２とす
る。これに種晶５０mgを加え、４Ｎ塩酸を６時間かけて
追加し、ｐＨ１とする（４Ｎ塩酸添加量総計６３ｇ）。
混合物を６０℃で１６時間撹拌後、０℃とし、析出する
結晶を取り、水１６０mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ−１０
９０塩酸塩水和物の薄茶色結晶１１.０ｇを得る。ｍ
ｐ．１７７.６〜１８１.０℃（分解）。尚、乾燥は、流
動層乾燥機（３０５PＦＢＤ ６８Ｌ）を用いて以下の
条件で行った。 時間：２時間，設定空気温度：２０℃，空気流量１２０
０ｃｍ3／分
液に４％水酸化ナトリウム水４６ｇを滴加して溶解し、
活性炭１.５ｇで処理する。沈殿は水２０mlで洗う。Ｓ
−１０９０ナトリウム塩を含む濾液と洗液とを合し、５
〜１０℃で撹拌しつつ、４Ｎ塩酸を滴加してｐＨ２とす
る。これに種晶５０mgを加え、４Ｎ塩酸を６時間かけて
追加し、ｐＨ１とする（４Ｎ塩酸添加量総計６３ｇ）。
混合物を６０℃で１６時間撹拌後、０℃とし、析出する
結晶を取り、水１６０mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ−１０
９０塩酸塩水和物の薄茶色結晶１１.０ｇを得る。ｍ
ｐ．１７７.６〜１８１.０℃（分解）。尚、乾燥は、流
動層乾燥機（３０５PＦＢＤ ６８Ｌ）を用いて以下の
条件で行った。 時間：２時間，設定空気温度：２０℃，空気流量１２０
０ｃｍ3／分
【００１５】実施例２ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩１０.７ｇに
水１２８mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水２０ｍｌを加えて
溶解し、これを塩酸でｐＨ４とする。さらに、１時間か
けて５％塩酸を追加、ｐＨ０.５とする。混合物を４０
℃で１〜５時間撹拌後、５〜１０℃とし、析出する 結
晶を取り、水７０mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶５.０ｇを得る。尚、乾燥は、
実施例１と同様の方法で以下の条件で行った。 時間：５時間，設定空気温度：３０℃，空気流量４００
ｃｍ3／分
水１２８mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水２０ｍｌを加えて
溶解し、これを塩酸でｐＨ４とする。さらに、１時間か
けて５％塩酸を追加、ｐＨ０.５とする。混合物を４０
℃で１〜５時間撹拌後、５〜１０℃とし、析出する 結
晶を取り、水７０mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶５.０ｇを得る。尚、乾燥は、
実施例１と同様の方法で以下の条件で行った。 時間：５時間，設定空気温度：３０℃，空気流量４００
ｃｍ3／分
【００１６】実施例３ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５１ｇに氷冷
下、水２００mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水 ７２mlを加
えてｐＨ約６.２の水溶液とする。溶液を活性炭で処理
し、沈殿は水 ２００mlで洗う。濾、洗液を合し、６Ｎ
塩酸４００mlと種晶５０mgを加え、４０℃で撹拌する。
析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶１６.７ｇを得る。尚、乾燥
は、実施例１と同様の方法で以下の条件で行った。 時間：１時間，設定空気温度：４０℃，空気流量１２０
０ｃｍ3／分
下、水２００mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水 ７２mlを加
えてｐＨ約６.２の水溶液とする。溶液を活性炭で処理
し、沈殿は水 ２００mlで洗う。濾、洗液を合し、６Ｎ
塩酸４００mlと種晶５０mgを加え、４０℃で撹拌する。
析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶１６.７ｇを得る。尚、乾燥
は、実施例１と同様の方法で以下の条件で行った。 時間：１時間，設定空気温度：４０℃，空気流量１２０
０ｃｍ3／分
【００１７】実施例４ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩２５.８ｇに
水１９０mlと４％水酸化ナトリウム水４６ｇを加えて製
造した溶液を２０％塩酸３.１ｇでｐＨ４とし、３６％
塩酸１４８mlと水１２８mlの混液（４０℃で撹拌下）中
に４０分間かけて注入する。この間、１０分経過した時
に種晶３０mgを加える。析出する結晶を取り、水１３０
mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物結晶
１１.０ｇを得る。ｍｐ．１７８.１〜 １８１.２℃（分
解）。
水１９０mlと４％水酸化ナトリウム水４６ｇを加えて製
造した溶液を２０％塩酸３.１ｇでｐＨ４とし、３６％
塩酸１４８mlと水１２８mlの混液（４０℃で撹拌下）中
に４０分間かけて注入する。この間、１０分経過した時
に種晶３０mgを加える。析出する結晶を取り、水１３０
mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物結晶
１１.０ｇを得る。ｍｐ．１７８.１〜 １８１.２℃（分
解）。
【００１８】実施例５ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、２）より得られるＳ−１０９０ナトリウム塩
２８.７ｇを水２９６mlにとかし、５〜１０℃で撹拌し
つつ、４Ｎ塩酸を滴加してｐＨ５とする。この溶液を３
６％塩酸１６４ｇと水２８４mlとの混液（１５℃で撹拌
下）中に一度に注入する。種晶５０mgを加え、析出する
結晶を取り、水１４５mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０
９０塩酸塩水和物の白色結晶１２.２ｇを得る。
２８.７ｇを水２９６mlにとかし、５〜１０℃で撹拌し
つつ、４Ｎ塩酸を滴加してｐＨ５とする。この溶液を３
６％塩酸１６４ｇと水２８４mlとの混液（１５℃で撹拌
下）中に一度に注入する。種晶５０mgを加え、析出する
結晶を取り、水１４５mlで洗い、乾燥すれば、Ｓ-１０
９０塩酸塩水和物の白色結晶１２.２ｇを得る。
【００１９】実施例６ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、２）で得たＳ−１０９０ナトリウム塩１５.
２ｇを水１５７mlにとかし、６％塩酸を加えてｐＨ２の
水溶液とする。この溶液を３６％塩酸１８７ｇと水５０
mlの混液中に氷冷下、４分間に注入する。氷冷１時間
後、析出する結晶を取り、水７５mlで洗い、乾燥すれ
ば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶６.６ｇを得
る。
２ｇを水１５７mlにとかし、６％塩酸を加えてｐＨ２の
水溶液とする。この溶液を３６％塩酸１８７ｇと水５０
mlの混液中に氷冷下、４分間に注入する。氷冷１時間
後、析出する結晶を取り、水７５mlで洗い、乾燥すれ
ば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶６.６ｇを得
る。
【００２０】実施例７ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル２０ml、水４mlと６Ｎ塩酸０.３mlの混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、３２ｇまで減圧濃縮する。析出
する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸
塩水和物の白色結晶３.０ｇを得る。
−ル２０ml、水４mlと６Ｎ塩酸０.３mlの混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、３２ｇまで減圧濃縮する。析出
する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸
塩水和物の白色結晶３.０ｇを得る。
【００２１】実施例８ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル１５mlにとかし、４０℃の１Ｎ塩酸１ ００ml中に
滴下する。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ
-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶４.６ｇを得る。
−ル１５mlにとかし、４０℃の１Ｎ塩酸１ ００ml中に
滴下する。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ
-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶４.６ｇを得る。
【００２２】実施例９ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩８ｇをエタノ
−ル１３０ml、水５０mlと６Ｎ塩酸４mlの 混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、１０５ｇまで減圧濃縮する。析
出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩
酸塩水和物の白色結晶５.９ｇを得る。
−ル１３０ml、水５０mlと６Ｎ塩酸４mlの 混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、１０５ｇまで減圧濃縮する。析
出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩
酸塩水和物の白色結晶５.９ｇを得る。
【００２３】実施例１０ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをエタノ
−ル−水（１：１）混合液１００mlにとか し、４０℃
の１Ｎ塩酸１００ml中に滴下する。析出する結晶を取
り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白
色結晶４.５ｇを得る。
−ル−水（１：１）混合液１００mlにとか し、４０℃
の１Ｎ塩酸１００ml中に滴下する。析出する結晶を取
り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白
色結晶４.５ｇを得る。
【００２４】実施例１１ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル２０mlと６Ｎ塩酸０.２mlの混液に溶かし、１０.５
ｇまで減圧濃縮する。残液にエタノ−ル５mlと種晶１０
mgを加える 。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれ
ば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶２.５ｇを得
る。実施例１２ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物
−ル２０mlと６Ｎ塩酸０.２mlの混液に溶かし、１０.５
ｇまで減圧濃縮する。残液にエタノ−ル５mlと種晶１０
mgを加える 。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれ
ば、Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の白色結晶２.５ｇを得
る。実施例１２ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物
【００２５】実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩
５ｇをメタノ−ル３０ml、イソプロパノ−ル３０mlと６
Ｎ塩酸０.５mlの混液に溶かし、種晶１０mgを加える。
析出する結晶を取り、水 洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶１.９ｇを得る。
５ｇをメタノ−ル３０ml、イソプロパノ−ル３０mlと６
Ｎ塩酸０.５mlの混液に溶かし、種晶１０mgを加える。
析出する結晶を取り、水 洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０
塩酸塩水和物の白色結晶１.９ｇを得る。
【００２６】実施例１３ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをアセト
ン１６０ml、水３６mlと３Ｎ塩酸１０mlの 混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、８５ｇまで減圧濃縮する。析出
する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸
塩水和物の白色結晶０.９ｇを得る。
ン１６０ml、水３６mlと３Ｎ塩酸１０mlの 混液に溶か
し、種晶１０mgを加え、８５ｇまで減圧濃縮する。析出
する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０９０塩酸
塩水和物の白色結晶０.９ｇを得る。
【００２７】実施例１４ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル２０ml、メチルエチルケトン８０mlと ６Ｎ塩酸２m
lの混液に溶かし、種晶１０mgを加え、６２ｇまで減圧
濃縮する。残液にメタノ−ル４mlと種晶１０mgを加え
る。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０
９０塩酸塩水和物の白色結晶４.４ｇを得る。
−ル２０ml、メチルエチルケトン８０mlと ６Ｎ塩酸２m
lの混液に溶かし、種晶１０mgを加え、６２ｇまで減圧
濃縮する。残液にメタノ−ル４mlと種晶１０mgを加え
る。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-１０
９０塩酸塩水和物の白色結晶４.４ｇを得る。
【００２８】実施例１５ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル２０ml、アセトニトリル３０mlと６Ｎ 塩酸０.５ml
の混液に溶かし、種晶１０mgを加え、４０ｇまで減圧濃
縮する。析 出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶２.０ｇを得る。
−ル２０ml、アセトニトリル３０mlと６Ｎ 塩酸０.５ml
の混液に溶かし、種晶１０mgを加え、４０ｇまで減圧濃
縮する。析 出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶２.０ｇを得る。
【００２９】実施例１６ Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 実施例１、１）で得たＳ−１０９０塩酸塩５ｇをメタノ
−ル２０ml、酢酸エチル２０mlおよび６Ｎ 塩酸０.５ml
の混液に溶かし、種晶１０mgを加え、３０ｇまで減圧濃
縮する。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶３.５ｇを得る。
−ル２０ml、酢酸エチル２０mlおよび６Ｎ 塩酸０.５ml
の混液に溶かし、種晶１０mgを加え、３０ｇまで減圧濃
縮する。析出する結晶を取り、水洗、乾燥すれば、Ｓ-
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶３.５ｇを得る。
【００３０】実験例１ 本発明のＳ−１０９０塩酸塩および塩酸塩水和物結晶の
安定性を試験した。結果を表２に示す。加温、加湿およ
び曝光下での安定性加速試験では、半月および１ケ月間
の残存力価減少も着色も、Ｓ−１０９０の原末である遊
離アミンより少なく、安定性改善は明白である。この利
点は、不純物の混在を忌避する医薬用途においては重要
であり、薬学的に品質が安定で、溶媒残存量が少なく、
臨床上有用な薬物を得ることができる。
安定性を試験した。結果を表２に示す。加温、加湿およ
び曝光下での安定性加速試験では、半月および１ケ月間
の残存力価減少も着色も、Ｓ−１０９０の原末である遊
離アミンより少なく、安定性改善は明白である。この利
点は、不純物の混在を忌避する医薬用途においては重要
であり、薬学的に品質が安定で、溶媒残存量が少なく、
臨床上有用な薬物を得ることができる。
【００３１】
【表３】 表２ 安定性加速試験（２週間残存力価％・着色） 検 体 月 50℃密栓 40℃湿度75％ 曝光(1万ルクス) 遊離アミン 0.5 81.91 肌色 78.75 肌色 87.83 薄茶色 1.0 67.62 肌色 64.25 肌色 79.98 薄茶色 塩酸塩粉末 0.5 83.22 薄茶色 95.23 肌色 87.64 肌色 1.0 82.48 薄茶色 89.86 肌色 84.44 肌色 塩酸塩水和物 0.5 100.00 白色 100.00 白色 97.53 淡黄色 結晶 1.0 99.96 白色 98.38 白色 95.51 淡黄色
【００３２】製剤例 １）顆粒剤 Ｓ−１０９０塩酸塩水和物結晶 １００mg 乳糖 ６００mg コ−ン・スタ−チ ２９０mg ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０mg 前記各原料を常法により湿式法で顆粒化して１ｇの顆粒
剤としたものを感受性菌感染症患者に１日３回投与す
る。
剤としたものを感受性菌感染症患者に１日３回投与す
る。
【００３３】 ２）錠剤 Ｓ−１０９０塩酸塩水和物結晶 ２００mg 乳糖 ６５mg コ−ン・スタ−チ ３２mg ヒドロキシプロピルセルロ−ス ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg 前記各原料を常法により湿式法で顆粒化し、打錠機によ
り、重量３００ｍｇの錠剤としたものを感受性菌感染症
患者に１日２回投与する。
り、重量３００ｍｇの錠剤としたものを感受性菌感染症
患者に１日２回投与する。
【００３４】 ３）硬カプセル剤 Ｓ−１０９０塩酸塩水和物結晶 ５０mg コ−ン・スタ−チ ４７mg ステアリン酸マグネシウム １.５mg タルク粉 １.５mg 前記各原料を常法により顆粒化し、４号硬カプセルに充
填してカプセル剤としたものを感受性菌感染症患者に１
日３回投与する。
填してカプセル剤としたものを感受性菌感染症患者に１
日３回投与する。
【００３５】
【発明の効果】本発明のＳ−１０９０塩酸塩および塩酸
塩水和物結晶は医薬として用いる上で極めて重要な性質
である、種々の条件下での安定性においてＳ−１０９０
の原末である遊離アミンよりも優れている。従って、薬
学的に品質が安定で、溶媒残存量が少なく、臨床上有用
な製剤の製造に有用である。
塩水和物結晶は医薬として用いる上で極めて重要な性質
である、種々の条件下での安定性においてＳ−１０９０
の原末である遊離アミンよりも優れている。従って、薬
学的に品質が安定で、溶媒残存量が少なく、臨床上有用
な製剤の製造に有用である。
【図１】 Ｓ-１０９０塩酸塩水和物のＸ線回折像（縦
軸は強度をカウントで、横軸は２θを示す）。
軸は強度をカウントで、横軸は２θを示す）。
【図２】 Ｓ-１０９０塩酸塩水和物の差走査熱量曲線
（縦軸は熱流量をＭＷで、横軸は温度を℃で示す）。
（縦軸は熱流量をＭＷで、横軸は温度を℃で示す）。
Claims (7)
- 【請求項１】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-
４-カルボン酸塩酸塩。 - 【請求項２】下記のＸ線回折像を示す７β-[(Ｚ)-２-
(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロキシイミノアセ
トアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオ
メチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸塩酸塩水和物結
晶。 【表１】 表１ Ｘ線回折像 ２θ 強度 ２θ 強度 ２θ 強度 ２θ 強度 6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 150 10.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 133 10.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 214 12.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 222 12.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 104 14.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 81 16.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 68 17.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 94 18.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 63 18.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 65 20.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 67 20.74 217 28.02 204 35.52 119 21.12 2052 28.20 253 35.80 188 21.36 478 29.08 179 37.38 187 21.68 315 29.50 104 37.70 127 測定条件）管球：Cu；管電圧：40kV；管電流：20mA；サ
ンプリング角度：0.02° - 【請求項３】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-
４-カルボン酸に塩酸を作用させて請求項１記載の塩酸
塩を製造する方法。 - 【請求項４】７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-
トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-
４-カルボン酸を塩酸酸性水溶液から結晶化して請求項
２記載の塩酸塩水和物結晶を製造する方法。 - 【請求項５】 請求項１または２の化合物を有効成分と
する抗菌剤。 - 【請求項６】 請求項１または２の化合物を感受性細菌
に接触させて殺菌する方法。 - 【請求項７】 請求項１または２の化合物を投与して感
受性細菌による感染症を治療する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5189897A JP2575590B2 (ja) | 1992-07-31 | 1993-07-30 | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20496592 | 1992-07-31 | ||
| JP4-204965 | 1992-07-31 | ||
| JP5189897A JP2575590B2 (ja) | 1992-07-31 | 1993-07-30 | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692970A true JPH0692970A (ja) | 1994-04-05 |
| JP2575590B2 JP2575590B2 (ja) | 1997-01-29 |
Family
ID=26505749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5189897A Expired - Fee Related JP2575590B2 (ja) | 1992-07-31 | 1993-07-30 | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2575590B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521309A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 結晶形態のセファロスポリン |
| JP2007516952A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-06-28 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造法 |
| US8557993B2 (en) | 2003-02-12 | 2013-10-15 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
| JP2015078199A (ja) * | 2007-07-30 | 2015-04-23 | アルディア バイオサイエンス，インク． | Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 |
-
1993
- 1993-07-30 JP JP5189897A patent/JP2575590B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8557993B2 (en) | 2003-02-12 | 2013-10-15 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
| US8853405B2 (en) | 2003-02-12 | 2014-10-07 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
| JP2006521309A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 結晶形態のセファロスポリン |
| JP2007516952A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-06-28 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造法 |
| JP2015078199A (ja) * | 2007-07-30 | 2015-04-23 | アルディア バイオサイエンス，インク． | Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2575590B2 (ja) | 1997-01-29 |
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