JPH08169890A - セファロスポリン化合物の新規な結晶 - Google Patents
セファロスポリン化合物の新規な結晶Info
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−Ｚ−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］
−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 【効果】 極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、物理的・化学的・製剤学的に優れた性
質を示す。
イル）−２−Ｚ−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］
−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 【効果】 極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、物理的・化学的・製剤学的に優れた性
質を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、化学式：
【化１】 で示される抗菌剤として優れた、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−
イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
［以下、本明細書においては、化合物（Ｉ）と略称す
る。］もしくはその塩の結晶に関するものであり、医薬
の分野において有用である。
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−
イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
［以下、本明細書においては、化合物（Ｉ）と略称す
る。］もしくはその塩の結晶に関するものであり、医薬
の分野において有用である。
【０００２】
【発明が解決しようとする問題点】化合物（Ｉ）もしく
はその塩は極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、その強い抗菌力と動物での高い尿中排
泄率から経口用セファロスポリンとして期待されている
化合物である。しかし、従来得られている無晶形の化合
物（Ｉ）もしくはその塩は結晶として得ることが困難で
あるため、物理的・化学的に不安定であり、このままで
は医薬品として開発することができなかった。
はその塩は極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、その強い抗菌力と動物での高い尿中排
泄率から経口用セファロスポリンとして期待されている
化合物である。しかし、従来得られている無晶形の化合
物（Ｉ）もしくはその塩は結晶として得ることが困難で
あるため、物理的・化学的に不安定であり、このままで
は医薬品として開発することができなかった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、化合物（Ｉ）もしくはその塩を結晶として得る
ことに成功し、この結晶が従来得られている無晶形のも
のに比べ、格段に熱や光などに対し安定で、物理的・化
学的・製剤学的に優れた性質を示すことを発見し本発明
を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
の７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶とは、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸もしくはその塩を主成分とし、他の
医薬品として活性な成分を含まない実質的に純粋な結晶
であればよく、例えば溶媒和物や包接型などの形のすべ
ての結晶形を含んでいる。化合物（Ｉ）もしくはその塩
の溶媒和物の結晶とは、溶媒が化合物（Ｉ）もしくはそ
の塩の結晶の結晶格子の一部として含まれていても良い
し、または溶媒が化合物（Ｉ）もしくはその塩の結晶の
結晶格子内に包接されて含まれていてもよく、また付着
していても良い、さらにこれらの組み合わせであっても
良い。溶媒和物の結晶に含まれる溶媒としては、人体に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えば、水の他、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール等の低級アルコール類およびアセトン、メチルエ
チルケトン等の低級アルキルケトン類等の有機溶媒が挙
げられ、これらの溶媒を単独または組み合わせて用いて
も良い。さらに好ましくは、溶媒が水のみである水和物
であるか、水と有機溶媒特に好ましくは、水とエチルア
ルコールやイソプロピルアルコールなどの水と低級アル
コール類よりなる溶媒和物が挙げられる。本発明の化合
物（Ｉ）もしくはその塩の結晶は、特に結晶形について
限定するものではないが、これらの溶媒が化合物（Ｉ）
もしくはその塩の結晶構造の一部を構成した溶媒和物と
なった結晶、およびこれらの溶媒が化合物（Ｉ）もしく
はその塩の結晶構造の内部に包接された結晶が含まれ
る。以下、本明細書においては別段の規定をしない限
り、溶媒和物の結晶には包接型の結晶および一部の溶媒
が付着した結晶も本発明に含まれるものとする。化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対する溶媒和物の結晶に
含まれる溶媒の量比は、特に限定されないが、化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対して、好ましくは溶媒
分子０．１から６分子、特に好ましくは２〜４分子であ
る。さらに、溶媒が水と有機溶媒を含むときは、化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対して水分子は０．１か
ら６分子、好ましくは０．１から４分子であり、有機溶
媒は０．１から２分子が好ましい。特に好ましくは水分
子は２から３分子、有機溶媒は０．１から２分子であ
る。また、溶媒が水単独の場合は、化合物（Ｉ）もしく
はその塩１分子に対して、水分子は、１から６分子、好
ましくは、１から４分子であり、特に２から３分子が好
ましい。本発明者らは、化合物（Ｉ）の結晶についてさ
らにその粉末Ｘ線パターンを解析した。その結果、化合
物（Ｉ）の結晶として、粉末Ｘ線回折パターンにおい
て、回折角７．５°付近、１１．３°付近、１９．５°
付近、２１．３°付近、２４．５°付近、２５．９°付
近、２９．０°付近にピークを示す結晶が好ましいこと
がわかった。Ｘ線回折パターンの特徴が上記のものもし
くはその類似のものであれば、本発明の範囲に含まれ
る。化合物（Ｉ）の塩としては医薬として許容される塩
であれば特に限定されないが、塩基との塩または酸付加
塩が含まれ、例えば無機塩基塩［アルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金
属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等）の
ような金属塩、アンモニウム塩、等］、有機塩基塩［例
えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、等］、有機酸塩
［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等］、無機酸塩
［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
等］、アミノ酸との塩［例えば、アルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩、等］等が挙げられる。以
下に、本発明により得られる化合物（Ｉ）もしくはその
塩の結晶の製造法を詳細に説明する。化合物（Ｉ）もし
くはその塩は、例えば本明細書の製造例１から９に従っ
て製造することができるが、この製造法以外の製造法に
より得られた化合物（Ｉ）もしくはその塩も以下の結晶
の製造法に用いることができる。化合物（Ｉ）もしくは
その塩の結晶は、化合物（Ｉ）もしくはその塩を含む溶
液を冷却、室温ないし加温下に、酸性条件下で結晶を析
出させることにより製造することができる。化合物
（Ｉ）もしくはその塩を含む溶液の好ましい例として
は、例えば化合物（Ｉ）もしくはその塩のアルカリ金属
塩の水溶液または水と有機溶媒を含む溶液が挙げらる。
この溶液に用いられる好ましい有機溶媒としては、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコ
ールおよびアセトン、メチルエチルケトン等の低級アル
キルケトン類が挙げられる。この化合物（Ｉ）もしくは
その塩を含む溶液を、所望により活性炭、非イオン性吸
着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムク
ロマトグラフィーに付した後、冷却、室温ないし加温下
で酸を添加することにより酸性とし、さらに所望により
濃縮等の操作を行って化合物（Ｉ）もしくはその塩の結
晶を製造することができる。酸の添加量は、溶液のＰＨ
値が１から５となるような量が好ましい。酸の種類は特
に限定されず慣用の塩酸などを使用することができる。
この様にして得られた化合物（Ｉ）もしくはその塩の結
晶のうち、有機溶媒を含む溶媒和物の結晶は、所望によ
り、有機溶媒を脱離することもできる。有機溶媒の脱離
は通常慣用の真空乾燥法では結晶構造を壊すことがある
ので、炭酸ガス等を用いる超臨界ガス抽出法（特開平１
−２３８５８９号公報参照）や湿潤空気を用いる通風乾
燥法等により、効率的に有機溶媒を脱離することができ
る。湿潤空気を用いる通風乾燥法では、湿度２０％以
上、好ましくは３０％以上の湿潤空気または窒素等を試
料中に通気し、常法に従い脱有機溶媒することができ
る。この時、湿度により結晶中に含まれる水分をコント
ロールすることができる。この様にして得られた化合物
（Ｉ）もしくはその塩の結晶は有機溶媒雰囲気中に放置
することにより、結晶に含まれる有機溶媒を他の有機溶
媒に置き換えたり、結晶に含まれる有機溶媒の量を増加
させることもできる。また湿度の異なる空気中に放置す
ることにより結晶に含まれる水分を増減することができ
る。この発明で得られる化合物（Ｉ）もしくはその塩の
結晶は、治療用として投与するために、経口投与、非経
口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、化合物（Ｉ）もしくはその塩を有効成分と
して含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製
剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形、ま
たは、懸濁液、などのような液体の形とすればよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデン
プン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）
もしくはその塩の結晶の投与量は、患者の年齢、条件、
疾患の種類、使用する結晶の種類などによって変化する
が、一般的には１日あたり１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／人
の範囲もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この
発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩の結晶は単位投薬投
与当り、経口の場合約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを含有する
錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤として病原菌感染症の
治療に使用すればよい。化合物（Ｉ）もしくはその塩の
結晶の有用性を示すために、化合物（Ｉ）もしくはその
塩の結晶の安定性、抗菌力および尿中排泄率に関する試
験結果を以下に述べる。
の結果、化合物（Ｉ）もしくはその塩を結晶として得る
ことに成功し、この結晶が従来得られている無晶形のも
のに比べ、格段に熱や光などに対し安定で、物理的・化
学的・製剤学的に優れた性質を示すことを発見し本発明
を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
の７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶とは、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸もしくはその塩を主成分とし、他の
医薬品として活性な成分を含まない実質的に純粋な結晶
であればよく、例えば溶媒和物や包接型などの形のすべ
ての結晶形を含んでいる。化合物（Ｉ）もしくはその塩
の溶媒和物の結晶とは、溶媒が化合物（Ｉ）もしくはそ
の塩の結晶の結晶格子の一部として含まれていても良い
し、または溶媒が化合物（Ｉ）もしくはその塩の結晶の
結晶格子内に包接されて含まれていてもよく、また付着
していても良い、さらにこれらの組み合わせであっても
良い。溶媒和物の結晶に含まれる溶媒としては、人体に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えば、水の他、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール等の低級アルコール類およびアセトン、メチルエ
チルケトン等の低級アルキルケトン類等の有機溶媒が挙
げられ、これらの溶媒を単独または組み合わせて用いて
も良い。さらに好ましくは、溶媒が水のみである水和物
であるか、水と有機溶媒特に好ましくは、水とエチルア
ルコールやイソプロピルアルコールなどの水と低級アル
コール類よりなる溶媒和物が挙げられる。本発明の化合
物（Ｉ）もしくはその塩の結晶は、特に結晶形について
限定するものではないが、これらの溶媒が化合物（Ｉ）
もしくはその塩の結晶構造の一部を構成した溶媒和物と
なった結晶、およびこれらの溶媒が化合物（Ｉ）もしく
はその塩の結晶構造の内部に包接された結晶が含まれ
る。以下、本明細書においては別段の規定をしない限
り、溶媒和物の結晶には包接型の結晶および一部の溶媒
が付着した結晶も本発明に含まれるものとする。化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対する溶媒和物の結晶に
含まれる溶媒の量比は、特に限定されないが、化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対して、好ましくは溶媒
分子０．１から６分子、特に好ましくは２〜４分子であ
る。さらに、溶媒が水と有機溶媒を含むときは、化合物
（Ｉ）もしくはその塩１分子に対して水分子は０．１か
ら６分子、好ましくは０．１から４分子であり、有機溶
媒は０．１から２分子が好ましい。特に好ましくは水分
子は２から３分子、有機溶媒は０．１から２分子であ
る。また、溶媒が水単独の場合は、化合物（Ｉ）もしく
はその塩１分子に対して、水分子は、１から６分子、好
ましくは、１から４分子であり、特に２から３分子が好
ましい。本発明者らは、化合物（Ｉ）の結晶についてさ
らにその粉末Ｘ線パターンを解析した。その結果、化合
物（Ｉ）の結晶として、粉末Ｘ線回折パターンにおい
て、回折角７．５°付近、１１．３°付近、１９．５°
付近、２１．３°付近、２４．５°付近、２５．９°付
近、２９．０°付近にピークを示す結晶が好ましいこと
がわかった。Ｘ線回折パターンの特徴が上記のものもし
くはその類似のものであれば、本発明の範囲に含まれ
る。化合物（Ｉ）の塩としては医薬として許容される塩
であれば特に限定されないが、塩基との塩または酸付加
塩が含まれ、例えば無機塩基塩［アルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金
属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等）の
ような金属塩、アンモニウム塩、等］、有機塩基塩［例
えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、等］、有機酸塩
［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等］、無機酸塩
［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
等］、アミノ酸との塩［例えば、アルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩、等］等が挙げられる。以
下に、本発明により得られる化合物（Ｉ）もしくはその
塩の結晶の製造法を詳細に説明する。化合物（Ｉ）もし
くはその塩は、例えば本明細書の製造例１から９に従っ
て製造することができるが、この製造法以外の製造法に
より得られた化合物（Ｉ）もしくはその塩も以下の結晶
の製造法に用いることができる。化合物（Ｉ）もしくは
その塩の結晶は、化合物（Ｉ）もしくはその塩を含む溶
液を冷却、室温ないし加温下に、酸性条件下で結晶を析
出させることにより製造することができる。化合物
（Ｉ）もしくはその塩を含む溶液の好ましい例として
は、例えば化合物（Ｉ）もしくはその塩のアルカリ金属
塩の水溶液または水と有機溶媒を含む溶液が挙げらる。
この溶液に用いられる好ましい有機溶媒としては、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコ
ールおよびアセトン、メチルエチルケトン等の低級アル
キルケトン類が挙げられる。この化合物（Ｉ）もしくは
その塩を含む溶液を、所望により活性炭、非イオン性吸
着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムク
ロマトグラフィーに付した後、冷却、室温ないし加温下
で酸を添加することにより酸性とし、さらに所望により
濃縮等の操作を行って化合物（Ｉ）もしくはその塩の結
晶を製造することができる。酸の添加量は、溶液のＰＨ
値が１から５となるような量が好ましい。酸の種類は特
に限定されず慣用の塩酸などを使用することができる。
この様にして得られた化合物（Ｉ）もしくはその塩の結
晶のうち、有機溶媒を含む溶媒和物の結晶は、所望によ
り、有機溶媒を脱離することもできる。有機溶媒の脱離
は通常慣用の真空乾燥法では結晶構造を壊すことがある
ので、炭酸ガス等を用いる超臨界ガス抽出法（特開平１
−２３８５８９号公報参照）や湿潤空気を用いる通風乾
燥法等により、効率的に有機溶媒を脱離することができ
る。湿潤空気を用いる通風乾燥法では、湿度２０％以
上、好ましくは３０％以上の湿潤空気または窒素等を試
料中に通気し、常法に従い脱有機溶媒することができ
る。この時、湿度により結晶中に含まれる水分をコント
ロールすることができる。この様にして得られた化合物
（Ｉ）もしくはその塩の結晶は有機溶媒雰囲気中に放置
することにより、結晶に含まれる有機溶媒を他の有機溶
媒に置き換えたり、結晶に含まれる有機溶媒の量を増加
させることもできる。また湿度の異なる空気中に放置す
ることにより結晶に含まれる水分を増減することができ
る。この発明で得られる化合物（Ｉ）もしくはその塩の
結晶は、治療用として投与するために、経口投与、非経
口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、化合物（Ｉ）もしくはその塩を有効成分と
して含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製
剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形、ま
たは、懸濁液、などのような液体の形とすればよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデン
プン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）
もしくはその塩の結晶の投与量は、患者の年齢、条件、
疾患の種類、使用する結晶の種類などによって変化する
が、一般的には１日あたり１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／人
の範囲もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この
発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩の結晶は単位投薬投
与当り、経口の場合約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを含有する
錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤として病原菌感染症の
治療に使用すればよい。化合物（Ｉ）もしくはその塩の
結晶の有用性を示すために、化合物（Ｉ）もしくはその
塩の結晶の安定性、抗菌力および尿中排泄率に関する試
験結果を以下に述べる。
【０００４】（Ａ）安定性試験 (1) 試験サンプル 実施例５、７及び８（１）で得られた化合物（Ｉ）の水
を含有する結晶およびイソプロピルアルコールと水を含
有する結晶を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中40℃で１ヶ月の条件下での
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計
算した。
を含有する結晶およびイソプロピルアルコールと水を含
有する結晶を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中40℃で１ヶ月の条件下での
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計
算した。
【表１】 試験結果から、本発明により得られる化合物（Ｉ）の結
晶は安定である。 (2) 試験サンプル 実施例８（２）で得られた化合物（Ｉ）のイソプロピル
アルコールと水を含有する結晶について４Ｌｏｔの結晶
を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中７０℃で９日間の条件下で
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計
算した。その結果を表２に示した。
晶は安定である。 (2) 試験サンプル 実施例８（２）で得られた化合物（Ｉ）のイソプロピル
アルコールと水を含有する結晶について４Ｌｏｔの結晶
を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中７０℃で９日間の条件下で
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計
算した。その結果を表２に示した。
【表２】 （Ｂ）最小発育阻止濃度 化合物（Ｉ）もしくはその塩は、強い抗菌作用を発揮し
てグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌
の成育を防止し、抗菌薬として有用である。ここに化合
物（Ｉ）もしくはその塩の有用性を示すために、ＭＩＣ
（最小発育阻止濃度）についての試験結果を以下に示
す。
てグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌
の成育を防止し、抗菌薬として有用である。ここに化合
物（Ｉ）もしくはその塩の有用性を示すために、ＭＩＣ
（最小発育阻止濃度）についての試験結果を以下に示
す。
【０００５】試験法：試験管内抗菌活性を下記寒天平板
倍数希釈法により測定した。各試験菌株をトリプトケー
ス−ソイ−ブロス中一夜培養してその１白金耳（生菌数
１０8 個／ｍｌ）を、各濃度段階の化合物（Ｉ）を含む
ハートインフージョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３
７℃、２０時間インキュベートした後、最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表した。試験結果
倍数希釈法により測定した。各試験菌株をトリプトケー
ス−ソイ−ブロス中一夜培養してその１白金耳（生菌数
１０8 個／ｍｌ）を、各濃度段階の化合物（Ｉ）を含む
ハートインフージョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３
７℃、２０時間インキュベートした後、最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表した。試験結果
【表３】
【０００６】（Ｃ）尿中排泄 試験法 ＪＣＬのＳＤ系雄性ラット（６−７週齢）を用いた。試
験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し
た。ラットは２０ｍｇ／ｋｇの投与の前に一晩絶食させ
た。経口投与後、０ないし６時間および６ないし２４時
間内の尿を集めた尿検体を、試験生物としてＢａｃｉｌ
ｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ ６６３３を、試
験培地としてクエン酸ナトリウム寒天培地（０．８％ク
エン酸ナトリウム、０．５％ポリペプトン、０．３％ビ
ーフエクストラクトおよび１．０％寒天）用いたディス
ク−プレート拡散法により測定した。 試験結果
験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し
た。ラットは２０ｍｇ／ｋｇの投与の前に一晩絶食させ
た。経口投与後、０ないし６時間および６ないし２４時
間内の尿を集めた尿検体を、試験生物としてＢａｃｉｌ
ｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ ６６３３を、試
験培地としてクエン酸ナトリウム寒天培地（０．８％ク
エン酸ナトリウム、０．５％ポリペプトン、０．３％ビ
ーフエクストラクトおよび１．０％寒天）用いたディス
ク−プレート拡散法により測定した。 試験結果
【表４】 製造例、実施例で用いられる略語は以下の意味である。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＨＰ−２０：多孔性樹脂の商標 FAB-MASS：高速原子衝撃質量分析法
【０００７】
【実施例】以下、製造例ならびに実施例により、本発明
をさらに詳細に説明する。 製造例１ カリウム第三級ブトキシド（３８３ｇ）のＤＭＦ（３．
５リッター）溶液に氷冷下、４−（メトキシカルボニ
ル）ピラゾール（３６０ｇ）を徐々に加える。２０分間
撹拌後、反応液を２０℃以下に保ちながら反応液にトリ
チルクロリド（７９４ｇ）を徐々に加える。反応液を水
と酢酸エチルの混合液（水：１４リッター／酢酸エチ
ル：２８リッター）に注ぐ。有機層を分取した後、水
（７リッター）で２回および２０％食塩水（７リッタ
ー）でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下で留去し、４−メトキシカルボニル−１−
（トリチル）ピラゾール（１０２１ｇ）を得た。
をさらに詳細に説明する。 製造例１ カリウム第三級ブトキシド（３８３ｇ）のＤＭＦ（３．
５リッター）溶液に氷冷下、４−（メトキシカルボニ
ル）ピラゾール（３６０ｇ）を徐々に加える。２０分間
撹拌後、反応液を２０℃以下に保ちながら反応液にトリ
チルクロリド（７９４ｇ）を徐々に加える。反応液を水
と酢酸エチルの混合液（水：１４リッター／酢酸エチ
ル：２８リッター）に注ぐ。有機層を分取した後、水
（７リッター）で２回および２０％食塩水（７リッタ
ー）でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下で留去し、４−メトキシカルボニル−１−
（トリチル）ピラゾール（１０２１ｇ）を得た。
【０００８】製造例２ ４−メトキシカルボニル−１−（トリチル）ピラゾール
（６００ｇ）のＴＨＦ（３．５リッター）溶液を、水素
化リチウムアルミニウム（６１．８ｇ）のＴＨＦ（２．
０リッター）懸濁液に氷冷下に少しづつ加えた後、１時
間撹拌する。水（６２ｍｌ）を加えた後、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（６２ｍｌ）と水（１８６ｍｌ）を加
えた後、濾過し沈澱をクロロホルム−メタノール混液
（１０／１、２リッター）で洗浄し、濾液を減圧下に濃
縮した。析出する粉末を塩化メチレン（６リッター）に
溶解し溶液を１０％食塩水（１リッター）で洗浄した。
有機層を分取し硫酸マグネシウム（４００ｇ）を用いて
乾燥後、溶媒を留去、析出する粉末を集めＩＰＥ（２リ
ッター）でねり洗を２回行い、得られた粉末を一夜風乾
し４−ヒドロキシメチル−１−（トリチル）ピラゾール
（４１２ｇ）を得た。
（６００ｇ）のＴＨＦ（３．５リッター）溶液を、水素
化リチウムアルミニウム（６１．８ｇ）のＴＨＦ（２．
０リッター）懸濁液に氷冷下に少しづつ加えた後、１時
間撹拌する。水（６２ｍｌ）を加えた後、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（６２ｍｌ）と水（１８６ｍｌ）を加
えた後、濾過し沈澱をクロロホルム−メタノール混液
（１０／１、２リッター）で洗浄し、濾液を減圧下に濃
縮した。析出する粉末を塩化メチレン（６リッター）に
溶解し溶液を１０％食塩水（１リッター）で洗浄した。
有機層を分取し硫酸マグネシウム（４００ｇ）を用いて
乾燥後、溶媒を留去、析出する粉末を集めＩＰＥ（２リ
ッター）でねり洗を２回行い、得られた粉末を一夜風乾
し４−ヒドロキシメチル−１−（トリチル）ピラゾール
（４１２ｇ）を得た。
【０００９】製造例３ ５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール（６．２７ｇ，４８．１６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液に、−３０℃、窒素雰囲気下
で、トリエチルアミン（１０ｍｌ，７２．６ｍｍｏｌ）
とメタンスルホニルクロリド（４．１ｍｌ，５３ｍｍｏ
ｌ）を順次加える。３０分撹拌後、ＰＨを８．５−９．
０に維持しながら、反応液を水と塩化メチレンの混合液
に注ぐ。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、５−メタンス
ルホニルオキシメチル−４−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール（９．８ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.76 (3H,s), 3.06 (3H,s), 5.51 (2
H,s)
ジアゾール（６．２７ｇ，４８．１６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液に、−３０℃、窒素雰囲気下
で、トリエチルアミン（１０ｍｌ，７２．６ｍｍｏｌ）
とメタンスルホニルクロリド（４．１ｍｌ，５３ｍｍｏ
ｌ）を順次加える。３０分撹拌後、ＰＨを８．５−９．
０に維持しながら、反応液を水と塩化メチレンの混合液
に注ぐ。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、５−メタンス
ルホニルオキシメチル−４−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール（９．８ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.76 (3H,s), 3.06 (3H,s), 5.51 (2
H,s)
【００１０】製造例４ 製造例３と同様にして下記化合物を得た。 １−トリチル−４−（メタンスルホニルオキシメチル）
ピラゾール NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (3H,s), 4.46 (2H,s), 7.05-7.
50 (5H,m), 7.42 (1H,s), 7.65 (1H,s)
ピラゾール NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (3H,s), 4.46 (2H,s), 7.05-7.
50 (5H,m), 7.42 (1H,s), 7.65 (1H,s)
【００１１】製造例５ 窒素雰囲気下、０℃で、チオ安息香酸（６．６４ｍｌ，
５６．５ｍｍｏｌ）をカリウム第三級ブトキシド（６．
０７ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液
に撹拌下で加える。１０分間撹拌後、この溶液に５−メ
タンスルホニルオキシメチル−４−メチル−１，２，３
−チアジアゾール（９．８ｇ，４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３０ｍｌ）溶液を徐々に加える。反応液を８０℃で２
時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル
の混合液に加える。有機層を分取した後、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの９／１から８／
２混液）に付し、５−ベンゾイルチオメチル−４−メチ
ル−１，２，３−チアジアゾール（７．５１ｇ）を得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.73 (3H,s), 4.47 (2H,s), 7.42-7.
65 (3H,m), 7.90-7.97(2H,m)
５６．５ｍｍｏｌ）をカリウム第三級ブトキシド（６．
０７ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液
に撹拌下で加える。１０分間撹拌後、この溶液に５−メ
タンスルホニルオキシメチル−４−メチル−１，２，３
−チアジアゾール（９．８ｇ，４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３０ｍｌ）溶液を徐々に加える。反応液を８０℃で２
時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル
の混合液に加える。有機層を分取した後、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの９／１から８／
２混液）に付し、５−ベンゾイルチオメチル−４−メチ
ル−１，２，３−チアジアゾール（７．５１ｇ）を得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.73 (3H,s), 4.47 (2H,s), 7.42-7.
65 (3H,m), 7.90-7.97(2H,m)
【００１２】製造例６ 製造例５と同様にして下記化合物を得た。 ４−ベンゾイルチオメチル−１−（トリチル）ピラゾー
ル NMR (CDCl3,δ) : 4.15 (2H,s), 7.05-7.65 (20H,m),
7.90-8.00 (2H,m)
ル NMR (CDCl3,δ) : 4.15 (2H,s), 7.05-7.65 (20H,m),
7.90-8.00 (2H,m)
【００１３】製造例７ 窒素雰囲気下、１−メチル−４−ベンゾイルチオメチル
ピラゾール（１．５ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）とＤＭＦ
（１８ｍｌ）溶液に、０℃でナトリウムメトキシド
（１．３５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を徐々に加える。同
温で１時間撹拌する。この溶液をドライアイス／エタノ
ール浴で−６５℃に冷却し、ジフェニルメチル７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（４．３６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）とＤＭ
Ｆ（２５ｍｌ）の溶液に、同温で加える。１時間撹拌
後、１０％塩酸を添加して反応を止める。反応液を水と
酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、濾液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付し、ジ
フェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（１−メチルピラゾール−４−
イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（２．１５ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71 (3H,s), 3.87 (2H,s), 4.05
(2H,d,J=4.3Hz), 5.31(1H,d,J=4.62Hz), 5.93 (1H,dd,J
=8.52 and 4.54Hz), 6.70 (1H,s), 6.83(1H,d,J=2.36H
z), 6.86 (1H,s), 7.19-7.59 (26H,m), 9.88 (1H,d,J=
8.52Hz)
ピラゾール（１．５ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）とＤＭＦ
（１８ｍｌ）溶液に、０℃でナトリウムメトキシド
（１．３５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を徐々に加える。同
温で１時間撹拌する。この溶液をドライアイス／エタノ
ール浴で−６５℃に冷却し、ジフェニルメチル７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（４．３６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）とＤＭ
Ｆ（２５ｍｌ）の溶液に、同温で加える。１時間撹拌
後、１０％塩酸を添加して反応を止める。反応液を水と
酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、濾液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付し、ジ
フェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（１−メチルピラゾール−４−
イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（２．１５ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71 (3H,s), 3.87 (2H,s), 4.05
(2H,d,J=4.3Hz), 5.31(1H,d,J=4.62Hz), 5.93 (1H,dd,J
=8.52 and 4.54Hz), 6.70 (1H,s), 6.83(1H,d,J=2.36H
z), 6.86 (1H,s), 7.19-7.59 (26H,m), 9.88 (1H,d,J=
8.52Hz)
【００１４】製造例８ 製造例７と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（１−トリチルピラゾール
−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.07 (2H,s), 5.25
(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,dd,J=8.4 and 4.6Hz), 6.71
(1H,s), 6.86 (1H,s), 6.99-7.03 (6H,m), 7.20-7.57
(36H,m), 9.87 (1H,d,J=8.6Hz)
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（１−トリチルピラゾール
−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.07 (2H,s), 5.25
(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,dd,J=8.4 and 4.6Hz), 6.71
(1H,s), 6.86 (1H,s), 6.99-7.03 (6H,m), 7.20-7.57
(36H,m), 9.87 (1H,d,J=8.6Hz)
【００１５】製造例９ 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル ７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−トリチ
ルピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（３．３２ｇ）のアニソール
（５．７ｍｌ）とニトロメタン（２２．５ｍｌ）の混合
溶液に、塩化アルミニウム（２．６５ｇ）のアニソール
（５．７ｍｌ）溶液を−２４℃で滴下する。同温で１時
間撹拌後、１Ｎ塩酸（２２．５ｍｌ）を添加して反応を
止め、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。水層を
分け、有機層を水で再抽出する。合わせた水層を減圧下
に濃縮し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィ
（溶出溶媒：水−メタノール）に付す。溶出液を濃縮
後、残渣をろ過して集めて、無晶形の７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒド
ロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸を得た。 IR (KBr) : 3203, 1762, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.76 (2H,s), 4.02 (2H,d,J=2Hz),
5.14 (1H,d,J=4.6Hz), 5.69 (1H,dd,J=8.2 and 4.6H
z), 6.68 (1H,s), 7.13 (1H,s),7.55 (1H,s), 9.46 (1
H,d,J=8.3Hz), 11.30 (1H,s)
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−トリチ
ルピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（３．３２ｇ）のアニソール
（５．７ｍｌ）とニトロメタン（２２．５ｍｌ）の混合
溶液に、塩化アルミニウム（２．６５ｇ）のアニソール
（５．７ｍｌ）溶液を−２４℃で滴下する。同温で１時
間撹拌後、１Ｎ塩酸（２２．５ｍｌ）を添加して反応を
止め、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。水層を
分け、有機層を水で再抽出する。合わせた水層を減圧下
に濃縮し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィ
（溶出溶媒：水−メタノール）に付す。溶出液を濃縮
後、残渣をろ過して集めて、無晶形の７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒド
ロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸を得た。 IR (KBr) : 3203, 1762, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.76 (2H,s), 4.02 (2H,d,J=2Hz),
5.14 (1H,d,J=4.6Hz), 5.69 (1H,dd,J=8.2 and 4.6H
z), 6.68 (1H,s), 7.13 (1H,s),7.55 (1H,s), 9.46 (1
H,d,J=8.3Hz), 11.30 (1H,s)
【００１６】製造例１０ ４−ヒドロキシメチル−１−（トリチル）ピラゾール
（４００ｇ）のジクロロメタン（５．２リッター）溶液
に、氷冷下トリエチルアミン（１９４ｍｌ）を加えた
後、メタンスルホニルクロリド（９０．５ｍｌ）を徐々
に加えた後、室温で４０分撹拌する。反応混合液に水
（２リッター）を加えた後、有機層を分取し水（２リッ
ター）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを３〜４に調整し、水洗
を行った。さらに５％塩化ナトリウム水溶液（２リッタ
ー）で洗浄後、硫酸マグネシウム（３００ｇ）で乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（５
００ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの９／１から７
／３混液）に付し、４−クロロメチル−１−トリチルピ
ラゾール（２４５．１ｇ）を得た。
（４００ｇ）のジクロロメタン（５．２リッター）溶液
に、氷冷下トリエチルアミン（１９４ｍｌ）を加えた
後、メタンスルホニルクロリド（９０．５ｍｌ）を徐々
に加えた後、室温で４０分撹拌する。反応混合液に水
（２リッター）を加えた後、有機層を分取し水（２リッ
ター）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを３〜４に調整し、水洗
を行った。さらに５％塩化ナトリウム水溶液（２リッタ
ー）で洗浄後、硫酸マグネシウム（３００ｇ）で乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（５
００ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの９／１から７
／３混液）に付し、４−クロロメチル−１−トリチルピ
ラゾール（２４５．１ｇ）を得た。
【００１７】製造例１１ 懸濁液Ａの調製：４−クロロメチル−１−トリチルピラ
ゾール（１９８．３ｇ）をアセトン（３．０リットル）
に懸濁し、５０℃に加熱して溶解させる。室温で沃化ナ
トリウム（１６５．６ｇ）を加え、１時間同温で撹拌す
る。反応液を水（３．０リットル）と酢酸エチル（３．
０リットル）の混合液に注ぎ、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して得られ
た残渣をＤＭＦ（４００リットル）に懸濁する。 懸濁液Ｂの調製：窒素雰囲気下、室温で７０％ナトリウ
ムヒドロスルフィド（３６．１ｇ）をＤＭＦ（６００ｍ
ｌ）に懸濁した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１０７ｍｌ）を加え、懸濁液Ｂとした。ジフェニル
メチル ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオ
キシ−３−セフェム−４−カルボキシラート（２００
ｇ）のＤＭＦ（１．６リットル）溶液を−２℃に冷却
後、この溶液に、懸濁液Ｂを０℃以下で４０分かけて滴
下する。同温で１時間撹拌後、懸濁液Ａを０℃以下で滴
下する。さらに同温で３０分撹拌後、反応液を水（７．
０リットル）と酢酸エチル（７．０リットル）の混合液
に注ぐ。水層を３Ｎの塩酸でＰＨを６．５に調整後、有
機層を分取する。有機層を水（４リットル）で水洗し、
５℃で１４時間放置後、生成する残渣を濾取する。残渣
を酢酸エチル（１．５リットル）で洗浄して、ジフェニ
ルメチル ７β−ホルムアミド−３−［（１−トリチル
ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシラート（２４２ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1732, 1693, 1660, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.05 (2H,s), 5.12
(1H,d,J=4.6Hz), 5.74(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.7Hz), 6.84
(1H,s), 7.00-7.56 (27H,m), 8.19(1H,s), 9.12 (1H,
d,J=8.7Hz) FAB-Mass : 748 (M+)
ゾール（１９８．３ｇ）をアセトン（３．０リットル）
に懸濁し、５０℃に加熱して溶解させる。室温で沃化ナ
トリウム（１６５．６ｇ）を加え、１時間同温で撹拌す
る。反応液を水（３．０リットル）と酢酸エチル（３．
０リットル）の混合液に注ぎ、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して得られ
た残渣をＤＭＦ（４００リットル）に懸濁する。 懸濁液Ｂの調製：窒素雰囲気下、室温で７０％ナトリウ
ムヒドロスルフィド（３６．１ｇ）をＤＭＦ（６００ｍ
ｌ）に懸濁した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１０７ｍｌ）を加え、懸濁液Ｂとした。ジフェニル
メチル ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオ
キシ−３−セフェム−４−カルボキシラート（２００
ｇ）のＤＭＦ（１．６リットル）溶液を−２℃に冷却
後、この溶液に、懸濁液Ｂを０℃以下で４０分かけて滴
下する。同温で１時間撹拌後、懸濁液Ａを０℃以下で滴
下する。さらに同温で３０分撹拌後、反応液を水（７．
０リットル）と酢酸エチル（７．０リットル）の混合液
に注ぐ。水層を３Ｎの塩酸でＰＨを６．５に調整後、有
機層を分取する。有機層を水（４リットル）で水洗し、
５℃で１４時間放置後、生成する残渣を濾取する。残渣
を酢酸エチル（１．５リットル）で洗浄して、ジフェニ
ルメチル ７β−ホルムアミド−３−［（１−トリチル
ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−
４−カルボキシラート（２４２ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1732, 1693, 1660, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.05 (2H,s), 5.12
(1H,d,J=4.6Hz), 5.74(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.7Hz), 6.84
(1H,s), 7.00-7.56 (27H,m), 8.19(1H,s), 9.12 (1H,
d,J=8.7Hz) FAB-Mass : 748 (M+)
【００１８】製造例１２ 製造例１１と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル ７β−フェニルアセトアミド−３−
［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシラート IR (KBr) : 1781, 1685, 1533, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.61 (2H,ABq,J=18Hz),
3.81 (2H,brs), 4.01(2H,brs), 5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.
65 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 6.84 (1H,s),7.00-7.60 (32H,
m), 9.16 (1H,d,J=7Hz)
［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシラート IR (KBr) : 1781, 1685, 1533, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.61 (2H,ABq,J=18Hz),
3.81 (2H,brs), 4.01(2H,brs), 5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.
65 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 6.84 (1H,s),7.00-7.60 (32H,
m), 9.16 (1H,d,J=7Hz)
【００１９】製造例１３ 窒素雰囲気下、ナトリウムヒドロスルフィド（４４０ｍ
ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ）のＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）混合液に、ジフェニルメチル７β−ホ
ルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（２．４４ｇ）のＤＭＦ（１
５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−四塩化炭素冷却下に加
える。同温で３０分撹拌後、４−クロロメチルピラゾー
ル塩酸塩（９１８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン
（１．０４ｍｌ）を順次加える。反応液をさらに１時間
撹拌後水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取
し、希塩酸と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン／アセ
トンの混液）に付し、ジフェニルメチル ７β−ホルム
アミド−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（２．９６ｇ）
を得た。 IR (KBr) : 3303.5, 1791.5, 1760.7, 1672.0, 1535.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.88 (2H,s), 4.05, 4.09 (2H,AB
q,J=13.2Hz), 5.19(1H,d,J=4.6Hz), 5.74 (1H,dd,J=9.0
Hz, 4.6Hz), 6.84 (1H,s), 7.20-7.80 (12H,m), 8.18
(1H,s), 9.12 (1H,d,J=9.4Hz), 12.78 (1H,s)
ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ）のＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）混合液に、ジフェニルメチル７β−ホ
ルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（２．４４ｇ）のＤＭＦ（１
５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−四塩化炭素冷却下に加
える。同温で３０分撹拌後、４−クロロメチルピラゾー
ル塩酸塩（９１８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン
（１．０４ｍｌ）を順次加える。反応液をさらに１時間
撹拌後水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取
し、希塩酸と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン／アセ
トンの混液）に付し、ジフェニルメチル ７β−ホルム
アミド−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（２．９６ｇ）
を得た。 IR (KBr) : 3303.5, 1791.5, 1760.7, 1672.0, 1535.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.88 (2H,s), 4.05, 4.09 (2H,AB
q,J=13.2Hz), 5.19(1H,d,J=4.6Hz), 5.74 (1H,dd,J=9.0
Hz, 4.6Hz), 6.84 (1H,s), 7.20-7.80 (12H,m), 8.18
(1H,s), 9.12 (1H,d,J=9.4Hz), 12.78 (1H,s)
【００２０】製造例１４ 製造例１３と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル ７β−フェニルアセトアミド−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート IR (KBr) : 1772, 1716, 1648, 1558, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.60 (2H,ABq,J=18Hz),
3.88 (2H,br s), 4.03and 4.10 (2H,ABq,J=18Hz), 5.15
(1H,d,J=5Hz), 5.65 (1H,dd,J=5Hz,7Hz), 6.84 (1H,
s), 7.10-7.65 (17H,m), 9.18 (1H,d,J=7Hz)
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート IR (KBr) : 1772, 1716, 1648, 1558, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.60 (2H,ABq,J=18Hz),
3.88 (2H,br s), 4.03and 4.10 (2H,ABq,J=18Hz), 5.15
(1H,d,J=5Hz), 5.65 (1H,dd,J=5Hz,7Hz), 6.84 (1H,
s), 7.10-7.65 (17H,m), 9.18 (1H,d,J=7Hz)
【００２１】製造例１５ ジフェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−［（１−
トリチルピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（１２１．７ｇ）のメタ
ノール（１．４６リットル）懸濁液に、濃塩酸（９４．
８ｍｌ）を２５℃以下で加える。反応液を室温でさらに
３時間撹拌後、濃塩酸（４ｍｌ）を加える。同温でさら
に１時間撹拌した後、不溶物を１０℃以下で取り除く。
濾液を水（４リットル）と酢酸エチル（４．５リット
ル）の混合液に注ぐ。水層を３０％の水酸化ナトリウム
水溶液でＰＨを４．０に調整後、２Ｎの水酸化カリウム
水溶液でＰＨ６．９に調整する。有機層を分取し、食塩
水（４リットル）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下で留去して７００ｍｌに濃縮し、イソ
プロピルエーテル（１００ｍｌ）を１０℃以下で徐々に
加える。同温でさらに１２時間放置後、生成する残渣を
濾取し減圧下で乾燥して、ジフェニルメチル ７β−ア
ミノ−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（６２．４ｇ）を
粉末として得た。 IR (KBr) : 1743, 1697, 1369, 1213 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.34 (2H,s), 3.84 (2H,s), 4.01
(2H,s), 4.79 (1H,s),5.02 (1H,d,J=4.9Hz), 6.82 (1H,
s), 7.24-7.59 (12H,m), 12.76 (1H,s) FAB-Mass : 479 (M++1) Elemental Analysis Calcd. for C24H22N4O3S2:C 60.2
3, H 4.63, N 11.71 Found : C 60.33, H 4.88, N 11.63
トリチルピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（１２１．７ｇ）のメタ
ノール（１．４６リットル）懸濁液に、濃塩酸（９４．
８ｍｌ）を２５℃以下で加える。反応液を室温でさらに
３時間撹拌後、濃塩酸（４ｍｌ）を加える。同温でさら
に１時間撹拌した後、不溶物を１０℃以下で取り除く。
濾液を水（４リットル）と酢酸エチル（４．５リット
ル）の混合液に注ぐ。水層を３０％の水酸化ナトリウム
水溶液でＰＨを４．０に調整後、２Ｎの水酸化カリウム
水溶液でＰＨ６．９に調整する。有機層を分取し、食塩
水（４リットル）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下で留去して７００ｍｌに濃縮し、イソ
プロピルエーテル（１００ｍｌ）を１０℃以下で徐々に
加える。同温でさらに１２時間放置後、生成する残渣を
濾取し減圧下で乾燥して、ジフェニルメチル ７β−ア
ミノ−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（６２．４ｇ）を
粉末として得た。 IR (KBr) : 1743, 1697, 1369, 1213 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.34 (2H,s), 3.84 (2H,s), 4.01
(2H,s), 4.79 (1H,s),5.02 (1H,d,J=4.9Hz), 6.82 (1H,
s), 7.24-7.59 (12H,m), 12.76 (1H,s) FAB-Mass : 479 (M++1) Elemental Analysis Calcd. for C24H22N4O3S2:C 60.2
3, H 4.63, N 11.71 Found : C 60.33, H 4.88, N 11.63
【００２２】製造例１６ ピリジン（１．３ｍｌ）を−１０℃で、五塩化リン
（３．３７ｇ）の塩化メチレン（４７．６ｍｌ）に加え
た後、反応液を−１５から−５℃で３０分間撹拌する。
この液に、−１０℃で、ジフェニルメチル ７β−フェ
ニルアセトアミド−３−［（１−トリチルピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（６．８ｇ）を加えた後、氷冷下で１時間撹拌
する。この液に、メタノール（５．２ｍｌ）を−２０℃
で加え、さらに氷冷下で１時間撹拌する。水（４０ｍ
ｌ）を氷冷下で加え、さらに３０分同温で撹拌する。水
層を分離し、塩化メチレン層を１モルの塩酸（３０ｍ
ｌ）で再抽出する。水層と塩酸抽出液とを合わせ、酢酸
エチル（５０ｍｌ）を加える。水層を３０％の水酸化ナ
トリウム水溶液でＰＨ３．５に調整する。有機層を分取
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去する。残渣をＩＰＥ（５０ｍｌ）で粉
末化して濾取し、ＩＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄後、五酸化
リンで乾燥して、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３
−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（２．１ｇ）を粉末として
得た。物性値から、この化合物は製造例１５で得られた
ものと同一であった。
（３．３７ｇ）の塩化メチレン（４７．６ｍｌ）に加え
た後、反応液を−１５から−５℃で３０分間撹拌する。
この液に、−１０℃で、ジフェニルメチル ７β−フェ
ニルアセトアミド−３−［（１−トリチルピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（６．８ｇ）を加えた後、氷冷下で１時間撹拌
する。この液に、メタノール（５．２ｍｌ）を−２０℃
で加え、さらに氷冷下で１時間撹拌する。水（４０ｍ
ｌ）を氷冷下で加え、さらに３０分同温で撹拌する。水
層を分離し、塩化メチレン層を１モルの塩酸（３０ｍ
ｌ）で再抽出する。水層と塩酸抽出液とを合わせ、酢酸
エチル（５０ｍｌ）を加える。水層を３０％の水酸化ナ
トリウム水溶液でＰＨ３．５に調整する。有機層を分取
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去する。残渣をＩＰＥ（５０ｍｌ）で粉
末化して濾取し、ＩＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄後、五酸化
リンで乾燥して、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３
−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（２．１ｇ）を粉末として
得た。物性値から、この化合物は製造例１５で得られた
ものと同一であった。
【００２３】製造例１７ ジフェニルメチル ７β−フェニルアセトアミド−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラートを製造例１６と同様に処理し
て、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラートを得た。物性値から、この化合物は製造
例１５で得られたものと同一であった。
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラートを製造例１６と同様に処理し
て、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラートを得た。物性値から、この化合物は製造
例１５で得られたものと同一であった。
【００２４】製造例１８ ジフェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−［（ピラ
ゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−
カルボキシラート（２．９６ｇ）のメタノール（３０ｍ
ｌ）溶液に、室温で濃塩酸（２．２ｍｌ）を加える。３
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水と酢酸
エステルの混合液に入れる。水層を３０％の炭酸カリウ
ム水溶液でＰＨを６．５に調整後、有機層を分取する。
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去してジフェニルメチル ７β−アミノ
−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボキシラート（１．５０ｇ）を得
た。物性値から、この化合物は製造例１５で得られたも
のと同一であった。
ゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−
カルボキシラート（２．９６ｇ）のメタノール（３０ｍ
ｌ）溶液に、室温で濃塩酸（２．２ｍｌ）を加える。３
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水と酢酸
エステルの混合液に入れる。水層を３０％の炭酸カリウ
ム水溶液でＰＨを６．５に調整後、有機層を分取する。
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去してジフェニルメチル ７β−アミノ
−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボキシラート（１．５０ｇ）を得
た。物性値から、この化合物は製造例１５で得られたも
のと同一であった。
【００２５】製造例１９ 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（３０．２ｇ）のＴＨＦ（８
００ｍｌ）溶液に、室温で１，３−ビス（トリメチルシ
リル）ウレア（２５．８ｇ）を加える。反応液を３５℃
に温めて溶解後、０℃以下に冷却する。この溶液に、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（アセトキシイミノ）アセチルクロリド一塩酸塩（１
７．９３ｇ）のアセトニトリル懸濁液を０℃以下で滴下
する。同温で１０分撹拌後、反応液を酢酸エチル（１．
２リットル）と氷水（１．５リットル）の混液に注ぐ。
水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ６．５と
し、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下で５００ｍｌになるまで濃縮し、Ｉ
ＰＥ（１．５リットル）に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥して、ジフェニルメチル ７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（アセトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（４１．３ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533, 1375, 1219 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.17 (3H,s), 3.83-4.07 (4H,m),
5.26 (1H,d,J=4.6Hz),5.82 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz),
6.83 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.23-7.52(14H,m), 9.90
(1H,d,J=8.2Hz), 12.75 (1H,s) FAB-Mass : 690 (M++1)
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（３０．２ｇ）のＴＨＦ（８
００ｍｌ）溶液に、室温で１，３−ビス（トリメチルシ
リル）ウレア（２５．８ｇ）を加える。反応液を３５℃
に温めて溶解後、０℃以下に冷却する。この溶液に、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（アセトキシイミノ）アセチルクロリド一塩酸塩（１
７．９３ｇ）のアセトニトリル懸濁液を０℃以下で滴下
する。同温で１０分撹拌後、反応液を酢酸エチル（１．
２リットル）と氷水（１．５リットル）の混液に注ぐ。
水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ６．５と
し、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下で５００ｍｌになるまで濃縮し、Ｉ
ＰＥ（１．５リットル）に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥して、ジフェニルメチル ７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（アセトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（４１．３ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533, 1375, 1219 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.17 (3H,s), 3.83-4.07 (4H,m),
5.26 (1H,d,J=4.6Hz),5.82 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz),
6.83 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.23-7.52(14H,m), 9.90
(1H,d,J=8.2Hz), 12.75 (1H,s) FAB-Mass : 690 (M++1)
【００２６】製造例２０ ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボキシラート（４１．
３ｇ）を室温でメタノール（４２０ｍｌ）に懸濁し、こ
の溶液に濃塩酸（２４．９ｍｌ）を１５℃以下で加え
る。室温で３０分間撹拌後、濃塩酸（６．７ｍｌ）を同
温で加える。さらに室温で２時間撹拌後、反応液を酢酸
エチル（１．２リットル）とＰＨ６．８６バッファー
（１．５リットル）の混合物中に注ぐ。３０％の水酸化
ナトリウム水溶液でＰＨを５．０に調整した後、２Ｎ水
酸化カリウム水溶液でＰＨを６．０に調製する。有機層
を分取し、ＴＨＦ（０．５リットル）を加え、食塩水
（１．０リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下で５００ｍｌになるまで溶媒を留去し、そ
れにＩＰＥ（５００ｍｌ）と酢酸エチル（７００ｍｌ）
を加える。生成する粉末を濾取し、減圧下に乾燥して、
ジフェニルメチル７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシラート（３３．６
ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.78-4.07 (4H,m), 5.22 (1H,d,J=
4.6Hz), 5.79 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.4Hz), 6.84 (1H,s),
7.14 (1H,s), 7.24-7.53 (14H,m), 9.50(1H,d,J=8.4H
z), 11.32 (1H,s) FAB-Mass : 648 (M++1)
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボキシラート（４１．
３ｇ）を室温でメタノール（４２０ｍｌ）に懸濁し、こ
の溶液に濃塩酸（２４．９ｍｌ）を１５℃以下で加え
る。室温で３０分間撹拌後、濃塩酸（６．７ｍｌ）を同
温で加える。さらに室温で２時間撹拌後、反応液を酢酸
エチル（１．２リットル）とＰＨ６．８６バッファー
（１．５リットル）の混合物中に注ぐ。３０％の水酸化
ナトリウム水溶液でＰＨを５．０に調整した後、２Ｎ水
酸化カリウム水溶液でＰＨを６．０に調製する。有機層
を分取し、ＴＨＦ（０．５リットル）を加え、食塩水
（１．０リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下で５００ｍｌになるまで溶媒を留去し、そ
れにＩＰＥ（５００ｍｌ）と酢酸エチル（７００ｍｌ）
を加える。生成する粉末を濾取し、減圧下に乾燥して、
ジフェニルメチル７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシラート（３３．６
ｇ）を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.78-4.07 (4H,m), 5.22 (1H,d,J=
4.6Hz), 5.79 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.4Hz), 6.84 (1H,s),
7.14 (1H,s), 7.24-7.53 (14H,m), 9.50(1H,d,J=8.4H
z), 11.32 (1H,s) FAB-Mass : 648 (M++1)
【００２７】製造例２１ 窒素雰囲気下、室温で、チオニルクロリド（１．７ｍ
ｌ）を４−ヒドロキシメチルピラゾール（１．０ｇ）の
クロロホルム（２５ｍｌ）懸濁液に加える。３０分間撹
拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して、４−クロロメチルピラゾール塩
酸塩（１．２９ｇ）を得た。NMR (DMSO-d6,δ) : 4.74
(2H,s), 7.96 (2H,s)
ｌ）を４−ヒドロキシメチルピラゾール（１．０ｇ）の
クロロホルム（２５ｍｌ）懸濁液に加える。３０分間撹
拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して、４−クロロメチルピラゾール塩
酸塩（１．２９ｇ）を得た。NMR (DMSO-d6,δ) : 4.74
(2H,s), 7.96 (2H,s)
【００２８】実施例１ 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル ７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４
−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（３３．５ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）と
アニソール（３５ｍｌ）に懸濁する。この溶液に５℃以
下でトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を４０分で滴下す
る。同温で２５分間撹拌後、反応液をジイソプロピルエ
ーテル（１．８リットル）に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥する。この粉末をＰＨ６．８６バッフ
ァー（５５０ｍｌ）に入れ、２Ｎの水酸化カリウムでＰ
Ｈを６．９に調製後、１５℃で不溶物が溶けるまで撹拌
する。この溶液をＨＰ−２０（７００ｍｌ）のカラムク
ロマトグラフィにかける。カラムを水（１．４リット
ル）で洗浄後、２５％のイソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的物を含む溶出液を集め、３Ｎ塩酸でＰ
Ｈ３．５に調整する。３０℃で２時間撹拌後、生成する
沈殿物を濾取し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄する。残渣
を水（１５０ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ塩酸でＰＨ２．０に
調整する。室温で１時間撹拌後、生成する沈殿物を濾取
し、水（２０ｍｌ）で洗浄する。残渣を再度、水（１５
０ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ塩酸でＰＨ２．０に調整する。
室温で１時間撹拌後、２Ｎの水酸化カリウムでＰＨ２．
８に調整する。同温で３０分撹拌後、残渣を濾取し、水
（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、３．７５分
子の水を含有する７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸（９．７ｇ）を結
晶として得た。 IR (KBr) : 1763, 1647, 1603, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.69, 3.74 (2H,ABq,J=14.2Hz),
3.99, 4.06 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.15 (1H,d,J=4.6Hz),
5.69 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz), 6.71(1H,s), 7.30 (2
H,s), 7.56 (2H,s), 9.48 (1H,d,J=8.2Hz), 11.41(1H,
s) FAB-Mass : 481 (M+) Elemental Analysis Calcd. for C16H22.5N7O8.75S3:C
35.00, H 4.13, N 17.86, S 17.52 Found : C 34.71, H 3.84, N 17.79, S 17.30
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４
−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（３３．５ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）と
アニソール（３５ｍｌ）に懸濁する。この溶液に５℃以
下でトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を４０分で滴下す
る。同温で２５分間撹拌後、反応液をジイソプロピルエ
ーテル（１．８リットル）に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥する。この粉末をＰＨ６．８６バッフ
ァー（５５０ｍｌ）に入れ、２Ｎの水酸化カリウムでＰ
Ｈを６．９に調製後、１５℃で不溶物が溶けるまで撹拌
する。この溶液をＨＰ−２０（７００ｍｌ）のカラムク
ロマトグラフィにかける。カラムを水（１．４リット
ル）で洗浄後、２５％のイソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的物を含む溶出液を集め、３Ｎ塩酸でＰ
Ｈ３．５に調整する。３０℃で２時間撹拌後、生成する
沈殿物を濾取し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄する。残渣
を水（１５０ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ塩酸でＰＨ２．０に
調整する。室温で１時間撹拌後、生成する沈殿物を濾取
し、水（２０ｍｌ）で洗浄する。残渣を再度、水（１５
０ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ塩酸でＰＨ２．０に調整する。
室温で１時間撹拌後、２Ｎの水酸化カリウムでＰＨ２．
８に調整する。同温で３０分撹拌後、残渣を濾取し、水
（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、３．７５分
子の水を含有する７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸（９．７ｇ）を結
晶として得た。 IR (KBr) : 1763, 1647, 1603, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.69, 3.74 (2H,ABq,J=14.2Hz),
3.99, 4.06 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.15 (1H,d,J=4.6Hz),
5.69 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz), 6.71(1H,s), 7.30 (2
H,s), 7.56 (2H,s), 9.48 (1H,d,J=8.2Hz), 11.41(1H,
s) FAB-Mass : 481 (M+) Elemental Analysis Calcd. for C16H22.5N7O8.75S3:C
35.00, H 4.13, N 17.86, S 17.52 Found : C 34.71, H 3.84, N 17.79, S 17.30
【００２９】得られた結晶は粉末Ｘ線回折により、下表
に示した位置にピークを示した。
に示した位置にピークを示した。
【表５】
【００３０】実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ）］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（３３７ｇ）の水（６．７リット
ル）溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（６９．７ｇ）
を加え、３０℃で溶液が透明になるまで攪拌する。１Ｎ
塩酸（１００ｍｌ）とイソプロピルアルコール（３．０
リットル）の混合物を室温で加えた後、溶液のＰＨを１
Ｎ塩酸（３５０ｍｌ）を用いてＰＨ４．０に調製する。
懸濁液を３０℃で１時間攪拌した後、溶液のｐＨを１Ｎ
塩酸（１８５ｍｌ）でＰＨ３．３に調製し、氷浴で冷却
する。反応液を１０℃以下で２時間攪拌後、生成する沈
殿物を濾取し、水（３リットル）とイソプロピルアルコ
ール（２リットル）で、順次洗浄する。これを減圧下、
４０℃で５時間、さらに室温で１４時間乾燥して、１／
３分子のイソプロピルアルコールを含有する７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（ピラゾール
−４−イル）メチルチオ）］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（３２９ｇ）を結晶として得た。 IR (KBr) : 3263, 3111, 2925, 2854, 1774, 1645, 160
1, 1551, 1508,1346 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (1H,s), 1.05 (1H,s), 3.70,
3.76 (2H,ABq,J=14.2Hz), 3.98, 4.06 (2H,ABq,J=13.4
Hz), 4.30-4.40 (0.33H,m), 5.14(1H,d,J=4.6Hz), 5.69
(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.2Hz), 6.69 (1H,s), 7.13(2H,
s), 7.55 (2H,s), 9.45 (1H,d,J=8.2Hz), 11.30 (1H,s)
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ）］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（３３７ｇ）の水（６．７リット
ル）溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（６９．７ｇ）
を加え、３０℃で溶液が透明になるまで攪拌する。１Ｎ
塩酸（１００ｍｌ）とイソプロピルアルコール（３．０
リットル）の混合物を室温で加えた後、溶液のＰＨを１
Ｎ塩酸（３５０ｍｌ）を用いてＰＨ４．０に調製する。
懸濁液を３０℃で１時間攪拌した後、溶液のｐＨを１Ｎ
塩酸（１８５ｍｌ）でＰＨ３．３に調製し、氷浴で冷却
する。反応液を１０℃以下で２時間攪拌後、生成する沈
殿物を濾取し、水（３リットル）とイソプロピルアルコ
ール（２リットル）で、順次洗浄する。これを減圧下、
４０℃で５時間、さらに室温で１４時間乾燥して、１／
３分子のイソプロピルアルコールを含有する７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（ピラゾール
−４−イル）メチルチオ）］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（３２９ｇ）を結晶として得た。 IR (KBr) : 3263, 3111, 2925, 2854, 1774, 1645, 160
1, 1551, 1508,1346 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (1H,s), 1.05 (1H,s), 3.70,
3.76 (2H,ABq,J=14.2Hz), 3.98, 4.06 (2H,ABq,J=13.4
Hz), 4.30-4.40 (0.33H,m), 5.14(1H,d,J=4.6Hz), 5.69
(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.2Hz), 6.69 (1H,s), 7.13(2H,
s), 7.55 (2H,s), 9.45 (1H,d,J=8.2Hz), 11.30 (1H,s)
【表６】 この結晶は、安定性試験で安定であることが確認され
た。
た。
【００３１】実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（４．６５ｇ）を室温で水（２７．
９ｍｌ）に懸濁した後、１Ｎ塩酸（１９．３ｍｌ）を加
える。４０℃で５分間撹拌した後、同温で１Ｎ塩酸
（１．６ｍｌ）、水（４．０ｍｌ）、エタノール（９．
０ｍｌ）を加える。４０℃で３分間、室温で３時間撹拌
する。生成する結晶を濾取し、水（１０ｍｌ）で２回洗
浄し、減圧下に乾燥して、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の０．５
塩酸塩の３水和物（２．４ｇ）を結晶として得た。 IR (KBr) : 1770, 1734, 1670, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71, 3.82 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.99, 4.07 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.16 (1H,d,J=4.6Hz),
5.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.0Hz),6.80 (1H,s), 7.56 (2
H,s), 9.59 (1H,d,J=8.0Hz), 11.82 (1H,s) Elemental Analysis Calcd.for C16H21.5C10.5N7O8S3:C
34.70, H 3.91, N 17.70, Cl 3.20, S 17.37 Found: C 34.85, H 3.70, N 17.97, Cl 3.09, S 17.26
−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（４．６５ｇ）を室温で水（２７．
９ｍｌ）に懸濁した後、１Ｎ塩酸（１９．３ｍｌ）を加
える。４０℃で５分間撹拌した後、同温で１Ｎ塩酸
（１．６ｍｌ）、水（４．０ｍｌ）、エタノール（９．
０ｍｌ）を加える。４０℃で３分間、室温で３時間撹拌
する。生成する結晶を濾取し、水（１０ｍｌ）で２回洗
浄し、減圧下に乾燥して、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の０．５
塩酸塩の３水和物（２．４ｇ）を結晶として得た。 IR (KBr) : 1770, 1734, 1670, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71, 3.82 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.99, 4.07 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.16 (1H,d,J=4.6Hz),
5.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.0Hz),6.80 (1H,s), 7.56 (2
H,s), 9.59 (1H,d,J=8.0Hz), 11.82 (1H,s) Elemental Analysis Calcd.for C16H21.5C10.5N7O8S3:C
34.70, H 3.91, N 17.70, Cl 3.20, S 17.37 Found: C 34.85, H 3.70, N 17.97, Cl 3.09, S 17.26
【００３２】実施例４ 製造例９で得られた無晶形の７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２
０．０ｇ）を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に
冷却する。炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同
温度で１時間攪拌して溶解させる。この溶液を濾過し、
濾液にエタノール（２００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃
に加温後、１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）でＰＨ３．８〜４．３
に調製する。１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に保持しな
がら、１０時間攪拌する。生成する沈殿物を濾取し、水
（２００ｍｌ）とエチルアルコール（１００ｍｌ）で洗
浄する。これを減圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の水
（２．１分子）とエチルアルコール（０．３７分子）を
含む結晶を得た。この結晶は図１の粉末Ｘ線回折図を示
した。
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２
０．０ｇ）を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に
冷却する。炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同
温度で１時間攪拌して溶解させる。この溶液を濾過し、
濾液にエタノール（２００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃
に加温後、１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）でＰＨ３．８〜４．３
に調製する。１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に保持しな
がら、１０時間攪拌する。生成する沈殿物を濾取し、水
（２００ｍｌ）とエチルアルコール（１００ｍｌ）で洗
浄する。これを減圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の水
（２．１分子）とエチルアルコール（０．３７分子）を
含む結晶を得た。この結晶は図１の粉末Ｘ線回折図を示
した。
【００３３】実施例５ 実施例４で得られた結晶を、湿度３５〜５０％の湿潤空
気を用いて、３５℃で２日間通風乾燥を行って脱溶媒
後、減圧乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸の２．５分子の水
を含む水和物の結晶（１６．５ｇ）を得た。この結晶は
図２の粉末Ｘ線回折図を示した。
気を用いて、３５℃で２日間通風乾燥を行って脱溶媒
後、減圧乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸の２．５分子の水
を含む水和物の結晶（１６．５ｇ）を得た。この結晶は
図２の粉末Ｘ線回折図を示した。
【００３４】実施例６ 製造例９で得られた７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）
を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同温度で約１
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にアセト
ン（２００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃に加温後、１Ｎ
塩酸（１４ml）でＰＨ４．５に調製する。実施例９で得
られた結晶を種晶として添加したところ、徐々に結晶化
がおこった。さらに、１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に
保持しながら、１０時間攪拌する。生成する沈殿物を濾
取し、水（２００ｍｌ）とアセトン（１００ｍｌ）で洗
浄した後、減圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の水（２．２
分子）とアセトン（０．３７分子）を含有する結晶を得
た。この結晶は図３の粉末Ｘ線回折図を示した。
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）
を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同温度で約１
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にアセト
ン（２００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃に加温後、１Ｎ
塩酸（１４ml）でＰＨ４．５に調製する。実施例９で得
られた結晶を種晶として添加したところ、徐々に結晶化
がおこった。さらに、１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に
保持しながら、１０時間攪拌する。生成する沈殿物を濾
取し、水（２００ｍｌ）とアセトン（１００ｍｌ）で洗
浄した後、減圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸の水（２．２
分子）とアセトン（０．３７分子）を含有する結晶を得
た。この結晶は図３の粉末Ｘ線回折図を示した。
【００３５】実施例７ 実施例６で得た結晶を中央化工機製の振動流動層乾燥機
を用いて内部湿度を３５％〜５０％、温度を３５℃に保
ちながら１日間、乾燥を行って脱溶媒後、減圧乾燥して
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の２．５分子の水分子を含む水和物
の結晶（１６．０ｇ）を得た。この結晶は図４の粉末Ｘ
線回折図を示した。
を用いて内部湿度を３５％〜５０％、温度を３５℃に保
ちながら１日間、乾燥を行って脱溶媒後、減圧乾燥して
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の２．５分子の水分子を含む水和物
の結晶（１６．０ｇ）を得た。この結晶は図４の粉末Ｘ
線回折図を示した。
【００３６】実施例８（１） 製造例９で得られた７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）
を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同温度で約１
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にイソプ
ロピルアルコール（２００ｍｌ）を加え、３０℃に加温
後、１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に調製する。１Ｎ塩
酸でＰＨ３．８〜４．３に保持しながら、１０時間攪拌
する。生成する沈殿物を濾取し、水（２００ｍｌ）とイ
ソプロピルアルコール（１００ｍｌ）で洗浄した後、減
圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸の水（２．７分子）とイ
ソプロピルアルコール（０．４４分子）を含有する結晶
を得た。この結晶は図５の粉末Ｘ線回折図を示した。
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）
を水（３４０ｍｌ）に懸濁し、５〜１５℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ）を加え、同温度で約１
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にイソプ
ロピルアルコール（２００ｍｌ）を加え、３０℃に加温
後、１Ｎ塩酸でＰＨ３．８〜４．３に調製する。１Ｎ塩
酸でＰＨ３．８〜４．３に保持しながら、１０時間攪拌
する。生成する沈殿物を濾取し、水（２００ｍｌ）とイ
ソプロピルアルコール（１００ｍｌ）で洗浄した後、減
圧乾燥し７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸の水（２．７分子）とイ
ソプロピルアルコール（０．４４分子）を含有する結晶
を得た。この結晶は図５の粉末Ｘ線回折図を示した。
【００３７】実施例８（２） 上記の方法において、晶析に用いる溶液のイソプロピル
アルコール含量および乾燥条件を変え下記５Ｌｏｔ．の
結晶を得た。
アルコール含量および乾燥条件を変え下記５Ｌｏｔ．の
結晶を得た。
【表７】
【００３８】実施例９ 実施例８（１）で得られた結晶を下部に濾過板を有する
容量約２００ｍｌの円筒器に充填し、容器外温と流体入
口温度を約４０℃に、容器内圧力を約２００Ｋｇ／ｃｍ
2 に調節しながら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉
体層を通して１時間流しその際、水を供給口から添加し
イソプロピルアルコールの抽出除去を行い、７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の２．８分子の水を含む水和物の結晶（１７．
５ｇ）を得た。この結晶はこの結晶は図６の粉末Ｘ線回
折図を示した。
容量約２００ｍｌの円筒器に充填し、容器外温と流体入
口温度を約４０℃に、容器内圧力を約２００Ｋｇ／ｃｍ
2 に調節しながら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉
体層を通して１時間流しその際、水を供給口から添加し
イソプロピルアルコールの抽出除去を行い、７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の２．８分子の水を含む水和物の結晶（１７．
５ｇ）を得た。この結晶はこの結晶は図６の粉末Ｘ線回
折図を示した。
【００３９】実施例１０ 実施例８（１）と同様の方法で得られた水とイソプロピ
ルアルコールを含む化合物（Ｉ）の結晶（水：２．４分
子、イソプロピルアルコール：０．５７分子）をイソプ
ロピルアルコール蒸気雰囲気下に４８時間放置した結
果、水およびイソプロピルアルコールをそれぞれ１．８
分子および１．６分子含む化合物（Ｉ）の結晶を得た。
ルアルコールを含む化合物（Ｉ）の結晶（水：２．４分
子、イソプロピルアルコール：０．５７分子）をイソプ
ロピルアルコール蒸気雰囲気下に４８時間放置した結
果、水およびイソプロピルアルコールをそれぞれ１．８
分子および１．６分子含む化合物（Ｉ）の結晶を得た。
【００４０】実施例１１ 実施例９と同様の方法で得られた水を含む化合物（Ｉ）
の結晶（水：２．３分子）をイソプロピルアルコール蒸
気雰囲気下に４８時間放置した結果、水およびイソプロ
ピルアルコールをそれぞれ１．９分子および０．８６分
子含む化合物（Ｉ）の結晶を得た。
の結晶（水：２．３分子）をイソプロピルアルコール蒸
気雰囲気下に４８時間放置した結果、水およびイソプロ
ピルアルコールをそれぞれ１．９分子および０．８６分
子含む化合物（Ｉ）の結晶を得た。
【００４１】実施例１２ 実施例８（１）と同様の方法で得られた水とイソプロピ
ルアルコールを含む化合物（Ｉ）の結晶（水：２．７分
子、イソプロピルアルコール：０．３１分子）を２５℃
で表８で示した相対湿度で７日間放置した結果、表８で
示した水およびイソプロピルアルコールを含む化合物
（Ｉ）の結晶を得た。
ルアルコールを含む化合物（Ｉ）の結晶（水：２．７分
子、イソプロピルアルコール：０．３１分子）を２５℃
で表８で示した相対湿度で７日間放置した結果、表８で
示した水およびイソプロピルアルコールを含む化合物
（Ｉ）の結晶を得た。
【表８】
【図１】 実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図で
ある。
ある。
【図２】 実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図で
ある。
ある。
【図３】 実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図で
ある。
ある。
【図４】 実施例７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図で
ある。
ある。
【図５】 実施例８（１）で得られた結晶の粉末Ｘ線回
折図である。
折図である。
【図６】 実施例９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図で
ある。
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 良一 大阪府豊中市西泉丘２−744−１ Ａ−307 (72)発明者 浜口 千晶 兵庫県神戸市北区筑紫ケ丘７−14−６
Claims (24)
- 【請求項１】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセト
アミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の
結晶。 - 【請求項２】 請求項１に記載の結晶が溶媒和物である
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項３】 請求項２に記載の結晶が低級アルコール
と水の溶媒和物である７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその
塩の結晶。 - 【請求項４】 請求項３に記載の結晶がエチルアルコー
ルと水の溶媒和物である７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項５】 請求項３に記載の結晶がイソプロピルア
ルコールと水の溶媒和物である７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項６】 請求項２に記載の結晶がアセトンと水の
溶媒和物である７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセト
アミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の
結晶。 - 【請求項７】 請求項２に記載の結晶が水和物である７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項８】 請求項７に記載の結晶が２〜４分子の水
を含む水和物である７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩
の結晶。 - 【請求項９】 請求項２に記載の結晶が包接型結晶であ
る７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の結晶が溶媒を包接し
た結晶である７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結
晶。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の結晶が低級アルコ
ールと水を包接した結晶である７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項１２】 請求項１１に記載の結晶がエチルアル
コールと水を包接した結晶である７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−
イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸も
しくはその塩の結晶。 - 【請求項１３】 請求項１１に記載の結晶がイソプロピ
ルアルコールと水を包接した結晶である７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項１４】 請求項１０に記載の結晶がアセトンと
水を包接した結晶である７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項１５】 請求項１０に記載の結晶が水を包接し
た結晶である７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の結
晶。 - 【請求項１６】 請求項１５に記載の結晶が２〜４分子
の水を包接した結晶である７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項１７】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩を
含む溶液を冷却、室温ないし加温下に酸性条件下で晶析
することにより得られる７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒド
ロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸もしくはその塩を含む溶液が低級アルコールと水を含
む溶液であることを特徴とする７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項１９】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩を
含む溶液を冷却、室温ないし加温下に酸性条件下で晶析
することを特徴とする７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその
塩の結晶の製造法。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒド
ロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−
４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸もしくはその塩を含む溶液が低級アルコールと水を含
む溶液であることを特徴とする７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もし
くはその塩の結晶の製造法。 - 【請求項２１】 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に
示される回折角にピークを示すことを特徴とする７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の結晶：回折角7.5°付近、11.3°
付近、19.5°付近、21.3°付近、24.5°付近、25.9°付
近、29.0°付近。 - 【請求項２２】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩の
水と有機溶媒を含む溶媒和物の結晶を脱有機溶媒操作に
付すことを特徴とする７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその
塩の水和物の結晶を製造する方法。 - 【請求項２３】 請求項２２に記載の脱溶媒操作が超臨
界ガス抽出法であるところの７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾール−４−イ
ル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸もし
くはその塩の水和物の結晶を製造する方法。 - 【請求項２４】 請求項２２に記載の脱溶媒操作が湿潤
空気を用いる通風乾燥法であるところの７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（ピラゾ
ール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸もしくはその塩の水和物の結晶を製造する方
法。
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|---|---|---|---|
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| US08/400770 | 1995-03-08 | ||
| US946888 | 1995-03-08 |
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|---|---|---|---|
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| AU (1) | AU3398995A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2001163888A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Otsuka Chem Co Ltd | セファロスポリン結晶 |
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-
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- 2001-07-18 US US09/906,704 patent/US20010056089A1/en not_active Abandoned
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|---|---|---|---|---|
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