JPH02288884A - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なセファロスポリン化合物に関する。さら
には、その製造法及び抗菌剤としての用途に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファロス
ポリン系抗生物質が知られているが、ダラム陰性菌のう
ち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセファロ
スポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがない。

本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば、−殺伐 ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、
置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ２−Ａ（ただし
、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただ
し、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１
〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チアジ
アゾリル（ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子
から選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又は二環
性の複素環））を意味する。コで表わされるセファロス
ポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供さ
れる。

さらに詳しく説明すれば一般式〔Ｉ〕で表わされる化合
物において、Ａにおけるアシルオキシ基としては、例え
ば低級アルカノイルオキシ基があげられ、Ａにおける複
素環基としては、例えば置換もしくは非置換のテトラゾ
リル基があげられ、またＡにおける複素環チオ基として
は、置換もしくは非置換の、チアゾリルチオ基、イソチ
アゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、トリアジニルチ
オ基、テトラゾリルチオ基、トリアゾロピリミジニルチ
オ基などがあげられる。上記トリアゾリルチオ基として
はＬＨ−１，２，３−トリアゾリルチオ基があげられ、
トリアゾロピリミジニルチオ基としてはＳ−トリアゾロ
（１＋　５−ａ：ｌピリミジニルチオ基、ＩＨ−トリア
ゾロ（４，５−８）ピリミジニルチオ基があげられる。

また複素環基に置換していてもよい基としては例えば低
級アルキル基、カルボキシメチル基、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、カルボキ
シル基、水酸基、オキソ基、アミノ基等があげられる。

本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）二２−　（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（２−カルボキシ−５−メチル−５−１−リア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド：
ｌ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド３
−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−”　（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）　−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｌ
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１，
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（１，２，３−トリアゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５，６−シオキソーａｓ−トリアジンー３−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチ
アゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２’−（１，５−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロ
キシイソチアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１ｌ− （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル”）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（７，）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）メチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−（５−カルボキシメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５−メチル−Ｓトリアゾロ（１，５，−ａ〕
ピリミジン−７−イ′ルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸本発明の化合物（１１は、そのままある
いはその塩として需要に供される。塩としては薬学上許
容し得る非毒性の酸または塩基との塩である。

酸との塩としてはハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸など）、硫酸等の無機酸及びフマル酸、クエン
酸等の有機酸との塩があげられる。

また塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールア
ミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有機塩基との塩
をあげることができる。

なお本発明化合物（１）は式 ミ〉（０駅− で示される部分構造が で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。

本発明の目的化合物ＣＩ）は、種々の方法で製造できる
が１代表的製造法を以下に説明する。

（Ｚ）−異性体　　　　（Ｅ）−異性体で示される（Ｚ
）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在するが、本発明の範
囲には上記異性体及びその混合物のいずれも含むもので
ある。さらに本発明化第１製法 一般式 で示される部分構造が Ｈ Ｒ４ ［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ３
及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］で表わされる化合物（ＴＩ）もしくは
その反応性誘導体と、−殺伐ケト型 エノール型 Ｃ○ＯＲ５ ［式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｒ５は水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物
を反応させ、−殺伐 記と同意義コで表わされる化合物とし、必要に応じて化
合物（ＩＶ）中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基
の保護基を除去することによって製造される。

Ｒ２においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメ
チルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２．２
＝ｌ−リクロロエトキシ力ルボニル基、Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、
Ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（ト
リフェニルメチル基）などのアラルキル基があげられる
。Ｒ３及びＲ４において水酸基の保護基としては、例え
ばトリメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基
、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシ
アセチル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、
ベンジル基。

Ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基。

ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル基、メ
トキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあげられ
る。Ｒ５においてカルボキシル基の保護基としては、例
えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基
、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、
フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基
、Ｐ−ニトロベンジル基、２，２．２−トリクロロエチ
ル基などがあげられる。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、５０〜５０
℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性なも
のであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリル
、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用いら
れる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができる
。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることができ
る。

化合物〔■〕は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、塩の状態ある℃）はカルボン酸の反応性誘導体と
して反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸
ハロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸プロミドなど）
、活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル
、シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（
例えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸
、トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、
活性アジドなどである。

化合物（ｎ）を遊離のカルボン酸の状態で使用する時は
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’　−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用す
るのが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘
導体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが
、反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。こ
の場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルア
ミンなどの有機塩基があげられる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、−殺伐（Ｉ
Ｖ）中のアミノ基の保護基Ｒ２、水酸基の保護基Ｒ３及
びＲ４，カルボキシル基の保護基Ｒ５を除去することに
より行うことができる６第２製法 本発明の目的化合物のうち、−殺伐〔１′〕アセトキシ
基を意味する。）で表わされる化合物と、−殺伐 ％式％（） ［式中、Ｈａｔ　　はチアジアゾリル基および炭素数１
〜４個のアルキル基置換チアジアゾリル基を除く、置換
もしくは非置換の複素環基（ただし、複素環とは酸歯、
窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有
する単環又は二環性の複素Ｒ）を意味する。〕で表わさ
れる化・金物は、−殺伐 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は［式中、Ｈｅｔ
は前記と同意義、Ｙは水素または１価金属原子である。

］で表わされる化合物を反応させ、−殺伐 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ及びＨｅ　ｔは前記と
同意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて化合物
〔■〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護
基を除去することによって製造される。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用い
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。

化合物〔■〕は遊離の型で使用してもよいが、ナトリウ
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料、溶媒などによって
左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。反
応は、ｐＨ２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよい
。トリメチルベンジルアンモニウムプロミド、トリエチ
ルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活性
作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加する
ことによって反応を円滑に進行させることもある。また
空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰囲
気下で行うことによって有利な結果が得られる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、−殺伐〔■
〕中のアミノ基の保護基Ｒ２，水酸基の保護基Ｒ３及び
Ｒ４，カルボキシル基の保護基Ｒ５を除去することによ
り行うことができる。

本発明の化合物（Ｆ）し！、第１表及び第２表（後記）
に示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果
を示す。ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に属する幾つか
の重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、
特に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大き
な特徴として上げられる。従って本発明の化合物［１）
又はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤な
いし化学療法剤として有用であり、ダラム陽性菌及びダ
ラム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用
いることができる。又、動物用飼料への添加剤としても
有用である。

本発明の化合物ＣＩ〕及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉的投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。

その投与量は、患者の年令、体重、状態及び疾患の程度
によって変動するが、−収約には１日当りの投与量は約
０．２〜１０ｇ、好ましくは０．５〜４．０ｇである。

化合物ＣＩ）又はその塩は、経口又は非経口投与に適し
た薬学的に許容し得る賦形剤を加えた医薬製剤として用
いることもできる。薬学的に許容し得る賦形剤としては
、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
或いは他の医薬用賦形剤があげられる。医薬製剤は、錠
剤、九剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、散剤など
の固型製剤であってもよく、或いは溶液、懸濁液、乳化
剤などの液体製剤であってもよい。更に要すれば補助物
質、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、その他の慣用の添加
物を含むものであってもよい。

以下、試験例、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。

〔試験例１〕 （最小発育阻止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ、　Ｉ　、Ｃ：、）
（μｇ　／　ｍ　ｎ　）をミューラー・ヒントン寒天培
地にッスイ■製）を使用し、日本化学療法学会標準法に
準じて寒天平板希釈法により測定した。なお試験菌株と
しては、スタヒロコツヵス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ｆ　Ｄ　Ａ　２０９
−　Ｐ　　ＪＣ−１、エシェリキア・コリ　（Ｅｓｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＭＬ４７０７、クレブシェ
ラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ）　Ｎａ　４２、プロテウス・ブルガリス（
Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、セラチア・マル
セッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
）　Ｎａ　１６−２、エンテロバクタ−・クロアカニ（
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）　Ｎ　ｅ　
ｋ　３９、アシネトバクタ−・カルコアセチカス（Ａｃ
ｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅ七１ｃａｓ
）Ｎα４、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍ。

−ｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ　−１３、シュ
ードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅ
ｐａｃｉａ）　２３を用いた〇結果を第１表に示す。

〔試験例２〕 （感染防御効果） マウスはＪＣＬ：ＪＣＲ系、４週令、体重１７〜１９ｇ
の雄を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーザ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ　−１３、エシェリキア・コリ
（Ｅｓｅｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｍ　Ｌ　４７
０７、スタヒロコツカス・アウレウス不ミス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ）、シ
ュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｙ　−１を用いた。試験菌
をニュートリエンド・ブロスを用い３７℃で１６時間培
養し、それぞれの攻撃菌量に応じ０゜５〜５％のムチン
を含有する菌液（シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ−１
３及びＹ−１の場合）ムチンを含有しない菌液（スタヒ
ロコツカス・アウレウススミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ）＋エシェリキア
・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｍ　Ｌ
　４７０７の場合）を作製した。その菌液をマウスの腹
腔内に０゜５　ｍ　Ｑづつ接種し、１時間後、供試化合
物を含有する溶液を各種投与量で皮下に投与した。以後
７日間マウスの生死を観察し、７日目の生存率よりプロ
ビット法を用いてＥＤｓｏ値を求めた。

結果を第２表に示す。

（以下余白） 〔参考例１〕 ＣＺ’）−２−（２−）−ジチルアミノチアゾール４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 ０ＣＨＩ）ｈ２ 次の（１）〜（５）の工程により製造される。

（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピロン ２９．１　ｇ　（０，１５モル）を加えた後、室温で１
８時間撹拌下反応させる。反応液を濃縮乾固し、ベンゼ
ン（３００ｍＱ、）を加えた後、不溶物を濾取して除く
。濾液に水（３００ｍＱ）を加えると沈殿物が生成する
ので濾取し、ベンゼンで洗浄して表記化合物１７．ｓｇ
（収率５６゜８％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ４．３３（２Ｈ，ｓ）、６．２９（ＩＨ，ｓ）。

６．４９（ＩＨ，ｓ）、７．３６（ＩＯＨ，ｓ）。

７．４４（ＩＨ，５） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル５−ベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドンコウジ酸１４．２ｇ　
（０，１モル）をエタノール（４０’０ｍ１２）に加え
、６０°Ｃに加温して溶解する。室温に冷却後、ジフェ
ニルジアゾメタン○Ｈ 上記（１）の生成物１７．５ｇ　（０，０５６８モル）
をエタノール（６０ｍＱ）と水（６０ｍＱ）の混合溶液
に加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５　
ｇ　（０，５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物７
７．２　ｇ　（０，５６８モル）を加え、６０℃で１８
時間撹拌下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノ
ール、エーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．１
ｇ（収率４４．０％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）δ（ｐｐｍ）；
２．７１（２Ｈ，ｓ）　、　６．６５（ＩＨ，ｓ）　。

６．８７（ＩＨ，ｓ）　。

７．２６−７．６３（１０Ｈ，ｍ）　。

７．９３（Ｌ　Ｈ，５） （３）１．５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シメチル−４−ピリドン １００°Ｃに加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カ
リウム５．２ｇ　（０，０３７５モル）、ヨウ化ナトリ
ウム５．６　ｇ　（０，０３７５モル）、ベンズヒドリ
ルクロライド６．７ｍＱ　（０，０３７５モル）を加え
、室温、撹拌下１８時間反応させる。反応液に氷水を少
量ずつ加え、析出物を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキ
サン（２：１）で順次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．
３ｇ（収率１００％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ４．３５（２Ｈ，ｓ）、５．９６（ＩＨ，ｓ）　。

６．０６（ＩＨ，ｓ）　、　６．５５（ＩＨ，ｓ）　。

６．７５（ＩＨ，ｓ）、７．２６（２０Ｈ，５）（４）
２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジペンズヒド
リルオキシー４−ピリドンＨ ＣＨｐｈ２ 上記（２）の生成物８．１　ｇ　（０，０２５１モル）
をジメチルスルホキシド（１２５ｍＱ）に加え、上記（
３）の生成物１２．３　ｇ　（０，０２５１モル）をジ
メチルホルムアミド（１２５ｍＱ）に加えて溶解し、乾
燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＱ）、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド４゜１　ｇ（０，０２５１モル）、トリフ
ェニルホスフィン９．９　ｇ　（０，０３７６モル）を
加える。更にアゾジカルボン酸ジエチル５．８ｍ！　（
０，０３７７モル）を水冷下滴下する。同温度で１０分
間撹拌下反応後、酢酸エチル（５００ｍＡ）、水（１５
００ｍ＜１）を加える。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン：酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記化合
物８゜０ｇ（収率５０．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ４．９７（２Ｈ，ｓ）　、　５．８８（ＩＨ，ｓ）　。

６．２６（ＩＨ，ｓ）　、　６．７３（ＩＨ，ｓ）　。

６．８４（ＩＨ，ｓ）　、　７．３１（１０Ｈ，ｓ）７
．４４（ＩＯＨ，ｓ）、７．７６（４Ｈ，５）（５）（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ−ルー４−イル
）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 ル）をエタノール（６０ｍＱ）に懸濁させ、これにヒド
ラジン・１水和物０．６２９　ｇ　（０，０１２６モル
）を加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷却後、
不溶物を濾取して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をク
ロロホルム（１２０ｍ　Ｑ　）に懸濁し、不溶物を濾去
する。濾液を濃縮乾固し、エタノール（６０ｍ　ｎ　）
に溶解後、２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグ
リオキシル酸５．２　ｇ　（ｏ、ｏ　１２６モル）のク
ロロホルム（１８０ｍα）溶液を加える。この溶液を室
温で撹拌下１８時間反応させた後、濃縮乾固し、エタノ
ール、ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を濾取し、表記化合
物９．５ｇ（収率８３゜８％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ５．０２（２Ｈ，ｓ）、５．８６（ＬＨ，ｓ）。

６．２４（ＬＨ，ｓ）、６．５３（ＬＨ，ｓ）。

６．７４（ＬＨ，ｓ）、６．９８（ＬＨ，ｓ）。

６．８９−７．５０（３５Ｈ，ｂｓ） 〔参考例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜５−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）アセトアミドツー３−夕ロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ｃｕｐｈ２ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ　−トルエ
ンスルホン酸塩９．３８　ｇ　（０，０１モル）を酢酸
エチル（３００ｍｎ）、水（１００ｍ　Ｑ　）の混合溶
媒に加え、水冷下、炭酸水素ナトリウム２．１８　ｇ　
（０，０２６モル）を加え、１時間撹拌する。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。この溶液に実施例１で得られた（Ｚ）　−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２イ
ルメトキシイミノ）酢酸６．２５ｇ　（０，００６９３
モル）のクロロホルム溶液（５００ｍ１２）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．０ｇ　（０゜００６５８
モル）、ジシクロへキシルカルボジイミド１．６６　ｇ
　（０，００６２４モル）を氷水下に加え、１８時間撹
拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固
し、酢酸エチル（３００ｍα）を加え、不溶物を濾去す
る。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（５：１）で溶出
すると、表記化合物５．４５ｇ（収率６２．８％）が得
られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐＰｍ）； ３．４２（２Ｈ，ｂｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）　。

４．３２，４．６９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

４．８９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．９４（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）。

５．７４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．０５（ＬＨ，ｓ）、６．１１（ＩＨ，ｓ）。

６．４３（ＬＨ，ｓ）、６．７１（ＬＨ，ｓ）。

６．７７（ＬＨ，ｓ）、７．３１（３５Ｈ，５）ＩＲ（
ＫＢｒ）；ｙｃ＝ｏ　　１８８０ｃｍ−’〔実施例１〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（２−カルボキシ５−メチル−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａコピリミジン−７−イルチオメチル）−３
−セフェム４−カルボン酸 Ｒ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）　−２−（１，５ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２＝イルメトキシイミノ）
酢酸４．４ｓｓｇ（５ミリモル）をジメチルアセトアミ
ド５０　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．７６６　ｇ（５ミリモル）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−メチル
−５−トリアゾロ［１，５−ａコピリミジン−７−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル３．８２ｇ　（６ミリモル）を加
え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾
去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（３：１〜１；
２）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）２−（１，
５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．８ｇを得る。

上記で調製したエステル２．４ｇをアニソール２　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸９　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時
間反応させる。反応液をジエチルエーテル１５０　ｍ　
Ｑ中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩１．２５２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ）δ（ＰＰｍ）；２．３１（３Ｈ
，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｓ）。

５．０３（ＬＨ，ｂｓ）、５．１３（２８，ｓ）。

５．９４（ＩＨ，ｂｓ）、６．９１（ＬＨ，ｓ）。

７．１１（ＬＨ，ｓ）、７．３８（ＩＨ，ｓ）。

８．２３（Ｉ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩１．１２ｇを水５０ｍＱに懸濁し、
炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液
を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０（三菱化成（
株）製〕のカラムクロマトグラフィーに付し、エタノー
ル二本（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、
表記化合物のナトリウム塩０．５ｇを得る。

〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸４．４６５ｇ（５ミリモル）をジクロロメタン５ｏ
ｍＱに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
７６６ｇ（５ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１゜０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に加え、水浴上
で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（１メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．４
７３　ｇ（５ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌下
反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
：酢酸エチル（４：１〜１：２）で溶出すると（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリル
オキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル４．６ｇを得る。

上記で調製したエステル４．１ｇをアニソール２ｍｎ、
トリフルオロ酢酸１２ｍＡに溶解し、室温で２時間反応
させる。反応液をジエチルエーテル５０ｍＱ中にあけ、
生成した沈殿物を濾取し。

表記化合物のトリフルオロ酢酸塩１．９６８　ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐ　ｐ　ｒｎ）　　；３
．６９（２Ｈ，ｂｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）。

４．３５（２Ｈ，ｂｓ）。

５．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３９（２Ｈ，ｓ）、５．８２（ＬＨ，ｂｓ）。

６．９６（ＩＨ，ｓ）、７．１９（ＩＨ，ｓ）　。

８．２５（ＬＨ，ｓ）。

９．８０（ＬＨ，、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　　１７９０ｃｍ−’上
記トリフルオロ酢酸塩１．２６８　ｇを水３０ｍＤ、に
懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。

この溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エタノール二本（４：
１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物の
ナトリウム塩０゜３ｇを得る。

〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸（以下余白） Ｈ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミドシー３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル１．２４２ｇ　（１ミリモル）をジメチル
ホルムアミド１０　ｍ　Ｑとエタノール２０ｍΩの混合
溶媒に溶解し、水冷下、エタノール３５　ｍ　Ｑ中の１
−（２−ヒドロキシエチル）　−１Ｈ−テトラゾール５
−チオール０．１６１　ｇ　（１，１ミリモル）と５．
２Ｎナトリウムメトキシド０．２１ｍＱ　（１゜１ミリ
モル）を加え、撹拌下２５時間反応させる。

反応液を氷に注ぎ、析出結晶を濾取する。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノー
ル（３０：１）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（１，５ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド：ｌ　
−３−（１（２−ヒドロキシエチル）−ＬＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−力ル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０．９７ｇを得る
。

上記で調製したエステル０．９７ｇをトリフルオロ酢酸
１０　ｍ　ＱとアニソールＬ　ｍ　Ｑに加え、水冷撹拌
下１時間反応させる。反応液を濃縮後、ジエチルエーテ
ル１００　ｍ　Ｑを加え、生成した沈殿物を濾取し、表
記化合物のトリフルオロ酢酸塩０゜５３５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）　　δ（ｐｐｍ）；３．７
５（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

４．３５（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

６．２０（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ）。

６．４０（２Ｈ，ｂ　Ｓ）。

６．８０（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ）、７．００（Ｉ　Ｈ，ｓ）
７．１５（ＩＨ，ｓ）、８．１７（ＬＨ，ｓ）。

９．８０（ＬＨ，ｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　　νｃ＝ｏ　　　１７９０ｃｍ−’
上記トリフルオロ酢酸塩０．５３５　ｇを水２０ｍｆｌ
に懸濁し、２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に
調整する。この溶液をアンバーライトＸＡＤ−２カラム
クロマトグラフィーに付し、表記化合物のナトリウム塩
０．４ｇを得る。

〔実施例４〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−１−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸７．１４５ｇ　（８ミリモル）をジクロロメタン１
３０ｍＱに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１．２２５ｇ（８ミリモル）、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．６４８ｇ　（８ミリモル）を水冷下に加え
、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（
１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６、１９
５ｇ　（８．８ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌
下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム：アセトン（５０：１〜１０：１）で溶出すると
（６Ｒ，７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）−２−　（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）’−２−　（１．５
−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメ
トキシイミノ）アセトアミド］　−３−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル１１．４ｇを得る。

上記で調製したエステル１０ｇをアニソール５ｍｕ，ト
リフルオロ酢酸５０ｍΩに溶解し，室温で２時間反応さ
せる。反応液をジエチルエーテル４　０　０　ｍ　Ｑ中
にあけ、生成した沈殿物を濾取し。

表記化合物のトリフルオロ酢酸塩５．０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−　ｄ　ｅ　）　　δ（ｐｐｍ）
；３、７　３（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

４、４　０（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５、３２（５Ｈ，ｓ）、５．８３（ＩＨ，ｂｓ）６、９
　７（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．２　０（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

８、２　７（Ｌ　Ｈ，ｓ）、９．８　５（Ｉ　Ｈ，ｂ　
ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’
上記トリフルオロ酢酸塩５．０ｇを水ＬｏｏｍＱに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この
溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラム
クロマトグラフィーに付し、エタノール二本（４：１）
で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナト
リウム塩０．８５ｇを得る。

〔実施例５〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−　［　（Ｚ）−２−　（２−７ミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（１．５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−　（２−ジメチルアミノエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸Ｈ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−　［（ｚ）　
−２　−　（２−トリチルアミノチアゾール４−イル）
−２−　（１．５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミドツー３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル１．２４２ｇ　（１ミリモル）を
ジメチルホルムアミド１　０　ｍ　Ｑに溶解し、−２０
℃に水冷下、ジメチルホルムアミド中のナトリウム　１
−（２−ジメチルアミノエチル）　−１Ｈ−テトラゾー
ル５−チオレート０．　２１３ｇ（１．１ミリモル）を
加え、撹拌下３時間反応させる。反応液を氷に注ぎ、析
出結晶を濾過する。次いで、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（１ｏ　
：　１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−　Ｃ　（ｚ
）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−　（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３
−［１−　（２−ジメチルアミノエチル）　−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｐーメトキシベンジルエステル０．７　４
　５ｇを得る。

上記で調製したエステル０．７４５ｇをトリフルオロ酢
酸１０　ｍ　Ｑとアニソール１ｍＱに溶解し、撹拌下２
時間反応させる。反応液を濃縮後、ジエチルエーテル１
００　ｍ　Ｑ、を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記
化合物のトリフルオロ酢酸塩０゜４９０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｅ）δ（ｐｐｍ）；２．９０（６
Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｍ）。

４．３５（２Ｈ，ｂｓ）、４．５５（２Ｈ，ｂｓ）。

５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｂｓ）。

５．８５（ＬＨ，ｍ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）。

７．１５（ＩＨ，ｓ） 上記トリフルオロ酢酸塩０．４９０　ｇを水２０ｍＱに
懸濁し、２％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ７，０に調
整する。この溶液をアンバーライトＸＡＤ−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール：水（４：１）
で溶出する分画を濃縮後、凍結乾燥し、表記化合物のナ
トリウム塩０゜２９４ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’これを
水に溶解後、ＩＮ塩酸でｐＨ１，１に調整し表記化合物
の塩酸塩を得る。

〔実施例６〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキジー４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸５．４ｇ　（６ミリモル）をジクロロメタン１０
０　ｍ　Ｍに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．９１３ｇ　（６ミリモル）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド１．２４ｇ（６ミリモル）を水冷下に加え
、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（
１−テトラヒドロピラニル−１，２，３−トリアゾール
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−力ルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル３．５ｇ（６，７ミリモ
ル）を加え、室温で１８時間撹拌下反応させる。析出不
溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム：アセトン（２：
１）で溶出すると、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−
２−（２トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−テ
トラヒドロピラニル−１，２，３−トリアゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル４．６ｇを得る。

上記で調製したエステル１．０ｇをアニソール１　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸３．３ｍＱに溶解し、室温で３時
間反応させる。反応液をジエチルエテル３０ｍＱ中にあ
け、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩０．４８　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ　）　　δ（ｐｐｍ）；３．７０
（２Ｈ，ｂｓ）、４．００（２Ｈ，ｂｓ）。

５．１２（ＬＨ，ｂｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）。

５．７３（１１−Ｉ、ｂｓ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）。

６．８８（ＩＨ，ｓ）、　　７．２７（ＬＨ，ｓ）。

７．９０（Ｌ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＋”ｏ　　　１７７５ｃｍ−’上
記トリフルオロ酢酸塩０．４８　ｇを水５０ｍαに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この
溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＸＡＤ−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール：水（４：１）
で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナト
リウム塩０．１５ｇを得る。

〔実施例７〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７驕 ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（２，５−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）　−２−（２−）−クチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸７．４１５ｇ（８ミリモル）をジクロロメタン
５０　ｍ　＋２に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．２２５　ｇ　（８ミリモル）、ジシクロへキ
シルカルボジイミド１゜６４８ｇ（８ミリモル）を水冷
下に加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ
−３−（２゜５−ジヒドロ−６−ベンズヒドリルオキシ
−２メチル−５−オキソ−ａ　ｓ　−）−リアジン−３
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル６．１８６ｇ　（８，８ミリモル
）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶
物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム：アセトン（５０
：１〜１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−［
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（２，５−ジヒドロ−６−ペンズヒドリルオキシー２
−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルｌ１ｇを得る。

上記で調製したエステルｌ１ｇをアニソール５ｍＱ、ト
リフルオロ酢酸５０　ｍ　Ｈに溶解し、室温で２時間反
応させる。反応液をジエチルエーテル４００ｍΩ中にあ
け、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩７．０ｇを得る。

Ｎ　ＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）　　δ（ｐｐｍ）
；３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。

４．２４（２Ｈ，ｂｓ）。

５．２３−５．９４（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

７．０４（Ｌ　Ｈ，ｓ）、７．２８（Ｉ　Ｈ，ｓ）８．
３２（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

９．９３（Ｉ　Ｈ，ｂ　５） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩４．５７２　ｇを水１００ｍΩに懸
濁し、炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ７に調整する。こ
の溶液を酢酸エチルで洗浄後。

水層をＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに付し、
エタノール：水（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結
乾燥し、表記化合物のナトリウム塩１．８９　ｇを得る
。

〔実施例８〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチル
チアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（１，５−ジペンズ
ヒドリルオキシー４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸４．４６５　ｇ　（５ミリモル）をジクロロメ
タン５０　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．７６６ｇ（５ミリモル）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１゜０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾ
−ｎ− ルー２−イルチオメチル）−３−セフェム−４カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル４．１４６ｇ（６ミリ
モル）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出
不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：酢酸エチル
（９：１〜１：２）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−［（Ｚ）−２−（２−１−リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド、
］−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチル
チアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル５．０ｇを
得る。

上記で調製したエステル５．０ｇをアニソール２ｍρ、
トリフルオロ酢酸１２ｍαに溶解し、室温で２時間反応
させる。反応液をジエチルエーテル１６０ｍｎ中にあけ
、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物の１〜リフルオ
ロ酢酸塩２．７９８　ｇを得る。

Ｎ　ＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）　　δ（ｐｐｍ）
；１．２０（３Ｈ，ｔ、　　ＪニアＨｚ）。

２．２６（３Ｈ，ｓ）。

３．７２（２Ｈ，ｂｓ） ３．８２（２Ｈ，ｓ）。

３．８６−４．　３５（４Ｈ，ｍ） ５．１　５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．１７（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓＬ６
．９１（ＩＨ，ｓ）、７．１６（ＩＨ，ｓ）。

８．２３（１Ｈ，ｓ）。

９．８０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）
；　　ｖｃ＝ｏ　　　１７９０ｃｍ−’上記トリフルオ
ロ酢酸塩２．５ｇを水１００ｍＱに懸濁し、炭酸水素ナ
トリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を酢酸エチ
ルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール二本（４：１）で溶出する分画
を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩１．３
ｇを得る。

〔実施例９〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（４−カルボキシ３−ヒドロキシイソチアゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸Ｈ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｚ）　−
２−（２−ｔ−リチルアミノチアゾールー４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル１５０ｍｇ　（０，１１６ミリモル）をジメ
チルホルムアミド４　、５　ｍ　Ｑとメタノール０．５
ｍＱ、水０゜２　ｍ　Ｑの混合溶媒に加え、ついで４−
カルホキシー３−ヒドロキシ−５−メルカプトイソチア
ゾール　トリナトリウム塩３０ｍｇ（０，１２３ミリモ
ル）を加え、室温で１８時間反応させる。この反応液を
ジクロロメタン３０　ｍ　Ｑ　、希塩酸２０ｍＱの混合
溶媒中に加え、ジクロロメタン層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧上留去し、残渣にエ
チルエーテルを加えて粉末化すると、　（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル８５ｍｇを得る。

上記で調製したエステル８０　ｍ　ｇをアニソール０．
０７ｍｆｌとトリフルオロ酢酸０．９ｍＱに加え、室温
撹拌下３時間反応させる。溶媒を減圧上留去し、残留物
にエチルエーテルを加え、生成した沈殿物を濾取すると
、表記化合物のトリフルオ口酢酸塩４０　ｍ　ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ　）　δ（ｐｐｍ）；３．４７（
２Ｈ，ｂ　ｓ）。

３．７６（２Ｈ，ｓ）、５．３６（３Ｈ，ｂ　ｓ）５．
９０（ＩＨ，ｍ）、６．９４（ＬＨ，ｓ）。

７．１６（ＩＨ，ｓ）、８．２５（ＩＨ，５）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）；ｗｃ＝ｏ　　１７７０ｃｍ−’上記トリフルオ
ロ酢酸塩４０　ｍ　ｇを水１０　ｍ　Ｑに加え、２％炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７゜０に調整する。この溶
液をＸＡＤ−２のカラムクロマトグラフィーに付し、エ
タノール：水（４：１）で溶出する分画を濃縮後、凍結
乾燥し、表記化合物のナトリウム塩３０ｍｇを得る。

〔実施例１０〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸１．７８６ｇ　（２ミリモル）をジクロロメタン
２０　ｍ　Ｑに溶解し、１ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．３０８ｇ　（２ミリモル）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド０゜４１２ｇ（２ミリモル）を水冷下に加
え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル０．６９１ｇ（２ミリモル）を加え、室
温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、
濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（２：１〜１：２）で
溶出すると（６Ｒ９７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トＩＪチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（１，
５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１．１ｇを得る。

上記で調製したエステル１．１ｇをアニソール２　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸８　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時
間反応させる。反応液をジエチルエーテル５０　ｍ　Ｑ
中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリ
フルオロ酢酸塩０．５７７　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　　δ（ｐｐｒｎ）；２．
０７（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）。

５．２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．９２（ＩＨ，ｂｓ）７．０
３（１）（、ｓ）、７．２７（ＩＨ，ｓ）。

８．１４（ＩＨ，ｓ）、９．８８（ＩＨ，ｂｓ）ＩＲ（
ＫＢｒ）；　　ｙｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩０．５ｇを水１０　ｍ　１１に懸濁し
、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶
液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムク
ロマトグラフィーに付し、エタノール：水（４：１）で
溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリ
ウム塩０．２５ｇを得る。

〔実施例１１〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２，−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（１，５ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２イルメトキシイミノ）
酢酸１．８５ｇ（２ミリモル）をジメチルアセトアミド
２０　ｍ　ｍに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．３１５　ｇ（２ミリモル）、ジシクロへキシル
カルボジイミド０．４２３　ｇ　（２ミリモル）を水冷
下に加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ
−３ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキ
シベンジルエステル０．８　ｇ　（２，３３ミリモル）
のジメチルアセトアミド溶液５　ｍ　Ｑを加え、室温で
１８時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液
を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトクラフィーし
こ付し、ベンゼン：酢酸エチル（１：　３）で溶出する
と、　（６Ｒ，７Ｒ）−７（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム−
４カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１゜３ｇを
得る。

上記で調製したエステル１．２ｇをアニソール１．３ｍ
ｆｌ、１〜リフルオロ酢酸４．４ｍＱに溶解し、室温で
３時間反応させる。反応液をジエチルエーテル３０ｍΩ
中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリ
フルオロ酢酸塩０．６ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３ＣＯＣＤ　３　）　　δ（ｐｐｍ
）；３．７２（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２８（ＬＨ，ｄ）。

５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．９３（ＬＨ，ｂ　ｓ）。

７．０５（Ｌ　Ｈ，ｓ）、７．２２（Ｌ　Ｈ，ｓ）。

８．２２（Ｌ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　１７７０ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩０．６ｇを水３０　ｍ　Ｑに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶
液を酢酸エチルで洗浄後、水層をアンバーライトＸＡＤ
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール二
本（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩０．２ｇを得る。

〔実施例１２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド’
］　−３−（５−メチル−２Ｈテトラゾール−２−イル
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−）−リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２イルメトキシイミノ）
酢酸６．３１ｇ（７ミリモル）をテトラヒドロフラン７
０　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．０７ｇ（７ミリモル）、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１゜５９ｇ（７，７ミリモル）を水冷下に加え
、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（
５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエ
ステル３．２４　ｇ　（７ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン７０ｍＱに溶がした溶液を加え、室温で１６時間撹
拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：アセトン（１００：１〜Ｌｏｌｌ）で溶出す
ると（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−）
−ＩＪチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜
５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３（５−メチル−２
Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル６．３２
　ｇを得る。

上記で調製したエステル６．０１　ｇをアニソール６ｍ
Ω、トリフルオロ酢酸３０　ｍ　Ｑ溶解し、室温で１．
５時間反応させる。反応液をジイソプロピルエーテル２
０　Ｏｍ　Ｑ中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記
化合物のトリフルオロ酢酸塩３゜５７ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）　　δ（ｐｐｍ
）；２．４８（３Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｂ　ｓ）
。

５．２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．７０（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．９２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

６．９７（ＬＨ，ｓ）、７．１８（ＩＨ，ｓ）。

８．２８（１）（，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩３．５ｇを水３０　ｍ　Ｑに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム９６０　ｍ　ｇを加えて均一溶液
とする。この溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール：
水（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩２．１ｇを得る。

〔実施例１３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５−メチル−Ｓトリアゾロ〔１，５−ａ）ピ
リミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジペンズヒド
リルオキシー４−ピリドン−２−イルメトキシ）イミノ
酢酸３．８　ｇ　（５ｍ　ｍ。

ｌｅ）をテトラヒドロフラン２０　ｍ　Ｑに溶解し、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６５ｍｇ（５ｍ　ｍ
ｏ　ｌ　ｅ）　、シクロヘキシルカルボジイミド１．０
３ｇ　（５，５ｍ　ｍｏ　ｌ　ｅ）を水冷下に加え、水
溶上で２時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（５−
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジン−７
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸　
Ｐ−メトキシベンジルエステル２．５　ｇ　（５ｍ　ｍ
’ｏ　ｌ　ｅ）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させ
る。析出不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：テトラ
ヒドロフラン（２：１〜１；２）で溶出すると（６Ｒ２
７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ
）ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル３．０ｇ
を得る。

これをトリフルオロ酢酸１５　ｍ　Ｑ、アニソール３　
ｍ　Ｑ中に加え、室温で２時間撹拌する。反応液をイソ
プロピルエーテル２００　ｍ　Ｑ中にあけ、析出した沈
澱を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩２．０ｇ
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）δ（ｐｐｍ）
；２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

４．４５（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．８５（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ）。

６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．１７（ＬＨ，ｓ）。

７．２７（ＩＨ，ｓ）、８．２０（ＩＨ，ｓ）。

８．５０（Ｉ　Ｈ，ｓ） ９．８０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　　νｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’
上記トリフルオロ酢酸塩２．０ｇを水６０　ｍ　ｆｌに
懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２．２ｇを加えて溶解す
る。

不溶物を濾去し、ｎ−ブタノール２０ｍ℃を加えて水層
を洗浄し、水層を分離する。

これにＩＮ塩酸を加えてｐＨ３，５とし、析出した沈澱
を濾取し、水、エーテル、アセトンの順で洗浄し、これ
を炭酸水素ナリトウム１５０　ｍ　ｇを水１５ｍΩに溶
かしたものに加えた後、凍結乾燥すると表記化合物のナ
トリウム塩１．０ｇを得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基
   、置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ＿２−Ａ（た
   だし、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カ
   ルバモイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（
   ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれ
   た１〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チ
   アジアゾリルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基
   置換チアジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換
   の複素環チオ基（だだし、複素環とは酸素、窒素又は硫
   黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又
   は二環性の複素環））を意味する。］で表わされるセフ
   ァロスポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ［式中、Ｒ＿２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ
   ＿３及びＲ＿４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基
   の保護基を意味する。］で表わされる化合物もしくはそ
   の反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［式中、Ｒ＿１は前記と同意義、Ｒ＿５は水素原子又は
   カルボキシル基の保護基を意味する。］で表わされる化
   合物を反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて
   化合物〔IV〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基
   の保護基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は前記と同意義］で表わされるセファロ
   スポリン化合物の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は前記と同
   意義、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセト
   キシ基を意味する。］で表わされる化合物と、一般式 ＹＳ−Ｈｅｔ〔VI〕 ［式中、Ｈｅｔは、チアジアゾリル基および炭素数１〜
   ４個のアルキル基置換チアジアゾリル基を除く、置換も
   しくは非置換の複素環基（ただし、複素環とは酸素、窒
   素又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有す
   る単環又は二環性の複素環）であり、Ｙは水素原子また
   は１価金属原子である。］で表わされる化合物を反応さ
   せ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕 ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＨｅｔは
   前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて
   化合物〔VII〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル
   基の保護基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ′〕 ［式中、Ｈｅｔは前記と同意義］で表わされるセフアロ
   スポリン化合物の製造法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基
   、置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ＿２−Ａ（た
   だし、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カ
   ルバモイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（
   ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれ
   た１〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チ
   アジアゾリルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基
   置換チアジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換
   の複素環チオ基（ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫
   黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又
   は二環性の複素環））を意味する。］で表わされるセフ
   アロスポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩を
   有効成分として含有する細菌感染治療剤。