JPH0733389B2 - 新規３―置換セフェム化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は抗菌剤として有用な新規セファロスポリン及び
それらの薬学的許容可能な塩に関する。また本発明はそ
れらの製造方法、該化合物の少なくとも１種を有効成分
として含有する細菌性感染症治療剤、ヒト及び動物にお
ける細菌感染における疾患の治療のための該化合物の用
途に関する。

発明の背景 これまで下記の構造式（Ａ） の母核を基本骨格とする多数のセファロスポリンが有効
な抗菌作用を有する抗生物質として知られ、各種のグラ
ム陽性及び陰性菌株による感染疾患に対する抗菌剤とし
て広く使用されている。

α−オキシイミノ基で置換された２−アミノチアゾリル
アセトアミノ基を７位に有する種々のセファロスポリン
が公知である。特に次の化合物が、腸内細菌に対して非
常に優れた抗菌作用を有する化合物として報告されてい
る。セホタキシム（米国特許第4,152,432号、第4,098,8
88号）、セフメノキシム（米国特許第4,098,888号、第
4,476,122号）、セフトリアキソン（米国特許第4,327,2
10号）、セフタジジム（米国特許第4,258,041号、第4,3
28,453号）。

しかし、これらの化合物は、セファロリジン（フランス
共和国特許1,384,197）、セファゾリン（米国特許第3,5
16,997号）と比較するとき、抗ブドウ球菌作用において
相対的に活性の弱いことが知られている。

さらに、セフタジジムは他の公知のセファロスポリンと
比べて相対的に強力な抗緑膿菌作用を示すが、ブドウ球
菌に対する抗菌活性は低い。

本発明者らは、高い抗緑膿菌作用を保持しながら抗ブド
ウ球菌作用の改善されたセファロスポリンを製造するた
めに鋭意検討を重ねた。数多くのセファロスポリンを研
究した結果、我々は３−置換セフェム化合物がブドウ球
菌及び緑膿菌のどちらに対しても優れた抗菌作用を示す
ことを見出した。

発明の要旨 本発明の目的は、次の一般式（Ｉ）で示される新規セフ
ァロスポリンおよびその薬学的に許容可能な塩を提供す
ることである。

上記の式において、 R₁は炭素数１〜４のアルキル又は （式中、R₂、R₃はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアル
キル基で、R₄は水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
る）を表し、R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはC
HもしくはＮであり、式 で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒
素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アン
モニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有
してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらの
ヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘ
テロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基を表す。

本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）で示されるセファロ
スポリンの製造方法を提供することである。

また本発明の他の目的は、上記セファロスポリンの少な
くとも１種を有効成分として含有する細菌性感染症治療
剤を提供することである。

また本発明の他の目的は、細菌感染による疾患の治療の
ための一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリンの用途
を提供することである。

発明の詳細な説明 本発明の新規セファロスポリンは下記の一般式（Ｉ）で
示される。

上記の式において、 R₁は炭素数１〜４のアルキル又は （式中、R₂、R₃はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアル
キル基で、R₄は水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
る）を表し、R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはC
HもしくはＮであり、式 で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒
素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アン
モニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有
してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらの
ヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘ
テロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基を表す。

式 で表される３位置換基の例としては、次のようなものが
挙げられる。

１−アミノピロリジニウムメチル、 １−アミノピペリジニウムメチル、 （４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウム）
メチル、 （１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、 １−アミノインドリンイウムメチル、 １−アミノピロリウムメチル、 １−アミノインドリウムメチル、 （１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチ
ル、 （２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イウム）メチル、 （１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチ
ル、 （４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メ
チル、 （１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−３−イウム）メ
チル、 （１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウム）メ
チル、 （１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
ル、 （１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチ
ル、 （１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、 （１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、 （１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−３
−イウム）メチル、及び （１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。

上記の一般式（Ｉ）のＣ−７位は、部分構造式： で示されるsyn異性体［（Ｚ）−異性体］でもよいし、
部分構造式： で示されるanti異性体［（Ｅ）−異性体］でもよい。し
かし、一般的にsyn異性体好ましい。本発明の場合、出
発物質及び生成物のいずれもsyn異性体である。

一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は慣用の
非毒性塩であり、このような塩の例としては、無機酸塩
（例、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸塩（例、酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハ
ク酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩等）、スルホ
ン酸塩（例、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性又は酸性ア
ミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、リジン塩等）が挙げられる。無機塩の
例としては、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩が
あり、有機塩はトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、フェニルエチ
ルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等
がある。

本発明の場合、硫酸塩、塩酸塩等の無機酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が、セファロスポリン
（Ｉ）の安定な結晶性塩を形成するので、特に好まし
い。

本発明によれば、セファロスポリン（Ｉ）及びその薬学
的に許容可能な塩の製造方法が提供される。

本発明のセファロスポリンは下記の方法により製造され
る。

反応経路（１）： 上記の式で、 R₁、Ｑは前記と同意義である。

R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、B₁は水素又はカル
ボキシ保護基を表し、ｑは０又は１を表し、式 は前記と同意義であり、破線はセフ−２−エム又はセフ
−３−エム化合物を示すものである。

上記反応経路（１）で重要な中間体として用いられる構
造式（II）の化合物は下記の方法で合成される。

上記の式で、 B₁、ｑ、 及び破線は前記と同意義である。

Ｘは脱離基を示し、ハロゲン又はアセトキシ基であり、
Ａはアミノ保護基で保護されたアミン又はイミン基を示
す。

反応経路（２）： 上記の式で、R₁、R₁a、Ｑ、B₁、ｑ、 及び破線は前記と同意義であり、 Ｗは求核試薬により置換され得る残基である。

上記の反応経路（１）又は（２）による一般式（Ｉ）の
化合物の製造においては、必要により下記の操作を行
う。

すなわち、 （ｉ）カルボキシ基又はアミノ基の保護基の除去 （ii）Δ^２異性体からΔ^３異性体への変換、又はその逆 （iii）スルホキシド化合物（ｑ＝１）のスルフィド化
合物（ｑ＝０）への変換（還元） （iv）非毒性塩の形成 の操作を適宜に行う。

上記の反応経路（１）及び（２）における式（II）及び
（VII）の化合物には、ｑが０、破線がセフ−３−エム
を示す化合物が好適である。

本発明の方法により得られたｑ＝１のΔ^２セファロスポ
リンエステル誘導体はトリエチルアミン、ピリジン等の
塩基で処理することにより、Δ^３セファロスポリンエス
テルに変換され得る。又、ｑ＝１であるスルホキシド化
合物が得られた場合、ナトリウムジチオニト（sodium d
ithionite）等の還元剤で処理することにより、スルフ
ィド化合物に変換され得る。

アミノ基及びカルボキシ基の保護基は、β−ラクタム及
びペプチド合成分野において通常用いられる慣用の保護
基の中から適宜選択される。

アミノ基の保護基の例としては、フタロイル、ホルミ
ル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル、フェニルアセチル、サリチル、ベンゾイ
ル等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、トリチ
ル、トリクロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシ
リル、ジメチルアミノエチル等が挙げられる。

一般式（II）の化合物は、Llynn等の方法［Cephalospor
ins and penicillin,Academic Press,p151−171（197
2）］により製造することができる。例えば、７β−ア
シルアミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート誘導体（特開昭58−72590号公報又は特開
昭58−154588号公報）を、一般式（IX）又は一般式（IX
a）の化合物と反応させることにより製造することがで
きる。

一般式（II）の化合物は酸を利用する公知の方法で製造
することもできる。このような酸の例としては、トリフ
ルオロ酢酸、ギ酸、濃塩酸、ホスホラスハライド（例、
ホスホラスペンタクロリド、ホスホラスオキシクロリ
ド）等がある。

反応経路（１）のアシル化反応は、化合物（II）の１モ
ルを化合物（III）のカルボン酸反応性誘導体の１〜３
モルと反応させて行う。

その反応性誘導体の例としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられ、好ましい
例としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、
酢酸、ピバリン酸、イソピバリン酸、トリクロロ酢酸等
の混合酸無水物、ピラゾール、イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、ベンゾトリアゾール等の活性アミド、ｐ−
ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−
1H−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド等の活性エステルが挙げられ
る。

なお、このアシル化反応において、化合物（III）を遊
離酸の形態で用いる場合、縮合剤の存在下で行うことが
好ましい。縮合剤の例としては、N,N−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホ
リノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド等のカルボジイミド化合物が挙げられる。アミル化反
応はまた、Ｎ−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等のアミド化合物をチオニルクロリド、ホス
ホラスオキシクロリド、ホスゲン等のハライドと反応さ
せて形成させたビルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagen
t）の存在下で行ってもよい。

反応性誘導体として酸ハライド又は酸無水物を用いる場
合は、酸縮合剤の存在下でアシル化を行うことが必須で
ある。酸縮合剤の例としては、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、カルシウムの水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩等のアルカリ金属化合物、エチ
レンオキシド、プロピレンオキシド等のオキシランが挙
げられる。

この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われ、
その溶媒の例としては、水、アセトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

反応温度は特に限定されるものではないが、一般的に−
30〜40℃で反応させる。

反応時間は一般的に30分から10時間の範囲である。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合は保護基を除去する必要がある。保護基を除去する方
法は、その保護基の種類により酸を用いる方法、塩基を
用いる方法、ヒドラジンを用いる方法等、β−ラクタム
及びペプチド合成分野で用いられる一般的な方法の中か
ら適宜選択される。

反応経路（２）における残基Ｗの例としては、アセトキ
シ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ
る。

一般式（VII）でＱがＮ、B₁が水素、Ｗがアセトキシ基
である化合物は、The Journal of Antibiotics,Vol.36
（８）,1020（1983）に記載の方法により製造すること
ができる。

Ｗがアセトキシ基である一般式（VII）化合物と一般式
（IX）又は（IX a）化合物との反応は、極性溶媒中で行
うことが望ましい。例えば、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン、メタノール、エタノール
又はこれらと水との混合物等が挙げられる。

この反応は中性付近のpHで行うことが好ましい。反応温
度は特に限定されるものではないが、好ましくは15℃か
ら約70℃である。

この反応に必要な時間はその反応条件によって異なる
が、一般的に１〜10時間である。

さらに、この反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウ
ム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハライドを反応混
合物中に添加することにより促進することができる。

なお、Ｗがハロゲンである一般式（VII）化合物から目
的化合物（Ｉ）を製造する場合、そのハロゲンとしては
塩素、臭素及びヨウ礎が挙げられる。これらのハライド
化合物は、特開昭56−131,590号公報、特開昭58−90,59
0号公報及び特開昭59−10,593号公報の方法に従って容
易に製造し得る。

この反応は、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド等の溶媒中で非水条件のもとに行うことが好まし
い。

反応温度は０℃〜50℃が好ましく、反応温度は一般的に
１〜５時間である。

かくして得られた反応物の保護基は公知の方法により除
去され、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

セフェム母核の３位置換基として導入される一般式（I
X）又は（IX a）化合物は市販品として入手可能であ
る。例えば、１−アミノピロリジン、４−アミノモルホ
リン、１−アミノピペリジン、４−アミノ−1,2,4−ト
リアゾールはアルドリッチ（Aldrich）から購入した。
また、これらの化合物は公知の方法により合成してもよ
い。例えば、１−アミノピロール、１−アミノインドー
ル、１−アミノ−1,2,3−トリアゾール、１−アミノベ
ンゾトリアゾール、１−アミノベンズイミダゾール、１
−アミノインダゾール等は、それぞれ Flitsch,W.等の方法［Chem.Ber.,102,3268（1969）］ Masanori,N.等の方法［Tetrahedron Lett.,461（197
4）］ Stolle,R.等の方法［Chem.Ber.,59,1743（1926）］ Campbell,C.D.等の方法［J.Chem.Soc.Chem.Commun.,742
（1969）］ Sheng,M.N.等の方法［J.Org.Chem.,28,736（1963）］ Sakai,K.等の方法［J.Org.Chem.,37,2351（1972）］ に従って合成し得る。

さらに、例えば、１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン、１−アミノ−３−ピロリン、１−アミノイン
ドイン、１−アミノヒドロキシピペリジン、２−アミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、１−アミノ−
1,2,4−トリアゾール、１−アミノイミダゾール、１−
アミノピラゾール、１−アミノテトラゾール、１−アミ
ノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン等は上記の公知
の方法に従うか、或いは1,2,3,6−テトラヒドロピロリ
ジン、ピロリン、インドリン、ヒドロキシピペリジン、
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,4−トリアゾ
ール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾールを、水
又は水と有機溶媒（1:1〜3:1）の混合溶媒中で無機塩の
存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸又はクロ
ラミン−Ｔと反応させることにより得られる。必要に応
じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、分離
精製する。

上記有機溶媒は水と混合し得る溶媒であり、例えばN,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアセト
アミド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニ
トリル、ジオキサンより適宜選択することができる。

無機塩は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カル
シウム、水素化ナトリウムの中から適宜選択し得る。

特に、３位置換基が１−アミノ−１−メチルピペラジニ
ウムの場合は、１−メチルピペラジンのアミノ基を通常
のアミノ保護基（例、アセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル）で保護した後、得られ
るアミノ保護された１−メチルピペラジンを上述の水又
は水と有機溶媒との混合溶媒中で無機塩の存在下、ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させて、アミノ
保護された１−アミノ−１−メチルピペラジニウムを得
た後、アミノ保護基を脱保護して目的化合物を得る。

なお、ヘテロ環化合物がヘテロ原子として窒素原子を２
個以上含有している場合、例えば、４−アミノ1,2,4−
トリアゾール、１−アミノ−1,2,3−トリアゾール、１
−アミノ−1,2,4−トリアゾール、１−アミノピラゾー
ル、１−アミノテトラゾール、１−アミノ−1,4,5,6−
テトラヒドロピリミジン、１−アミノベンゾトリアゾー
ル、１−アミノベンズイミダゾール、１−アミノインダ
ゾール、１−アミノイミダゾールがセフェム母核の３位
に導入されている場合、一般式（Ｉ）の化合物は互変異
性型（tautomeric form）として存在することができ、
このような互変異性体は互いに等価であり、本発明の範
囲に包含される。すなわち陽電荷の位置は、塩の状態、
溶媒の種類、溶液の液性、温度、置換基の種類等により
流動的に変化し得る。

この中で代表的物質を構造式で示せば次の通りである。

本発明化合物（Ｉ）の塩の製造方法としては、一般式
（Ｉ）で示す化合物を無機酸又は有機産の水溶液、好ま
しくは１当量から10当量の無機酸又は有機酸を含有する
水溶液中で０〜５℃で５〜10時間撹拌した後、結晶を析
出させることにより、一般式（Ｉ）の結晶塩が得られ
る。

本発明の化合物（Ｉ）及びそれらの塩は新規なセファロ
スポリンであり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む
広い範囲の病原性微生物、特に、ブドウ球菌と緑膿菌に
対して強力で且つ広範囲な抗菌活性を示す。

本発明の化合物（Ｉ）の薬学的有用性を示すために、化
合物（Ｉ）の代表的化合物の標準試験菌株及び臨床分離
菌株に対する抗菌活性を試験した。

抗菌活性は下記の寒天希釈法（Agar dilution method）
により測定した。

すなわち、抗菌物質（1,000μg/ml）の２倍希釈系列を
調製し、ペトリ皿上のミュラーヒントン寒天（Muller H
inton Agar）培地中に抗菌剤濃度が100〜0.002μg/mlに
なるように分散させた。標準試験菌株の培養原液は培地
中に濃度10⁷CFU/mlになるように接種し、37℃で18時間
培養した。菌株の生育が阻止されたときの化合物（Ｉ）
の濃度を最小発育阻止濃度（MIC）と定める。

化合物（Ｉ）の代表的化合物の、20種の標準試験菌株に
対する抗菌活性試験の結果をMICで表１に示す。

254の臨床分離菌株に対する実施例（18）化合物のMICを
表２に示す。

本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物は下記の通りであ
る。

実施例１の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−アミノピロリジニウム
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例５の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２−アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例11の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（１−アミノ−１−メチル
−４−ピペラジニウム）メチル］−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 実施例12の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（４−アミノ−1,2,4−ト
リアゾール−２−イウム）メチル］−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート 実施例18の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（１−アミノベンゾトリア
ゾール−３−イウム）メチル］−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート 実施例19の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（１−アミノベンズイミダ
ゾール３−イウム）メチル］−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート 実施例36の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウ
ム）メチル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例85の化合物：（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−アミ
ノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル］−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート セホタキシムナトリウム（Cefotaxime−Sodium）をコン
トロールとして用いた。

本発明で用いられた20種の標準試験菌株は、尿路感染
症、呼吸器感染症、皮膚軟組織感染症、血漿感染症、胃
腸管感染症、中枢神経系感染症等の各種感染症を誘発す
る病原性菌株であり、その大部分はβ−ラクタマーゼ産
生菌（β−lactamase producing strains）である。標
準試験菌株は下記の通りである。

グラム陽性菌 1.ストレプトコッカス ピオゲナス（Streptococcus py
ogenes） A308 2.ストレプトコッカス ピオゲナス（Streptococcus py
ogenes） A77 3.ストレプトコッカス ファエシウム（Streptococcus
faecium） MD86 4.スタフィロコッカス アウレウス（Staphylococcus a
ureus） SG511 5.スタフィロコッカス アウレウス（Staphylococcus a
ureus） 285 6.スタフィロコッカス アウレウス（Staphylococcus a
ureus） 503 グラム陰性菌 7.エセリキア コーリ（Escherichia coli） O 55 8.エセリキア コーリ（Escherichia coli） DC 0 9.エセリキア コーリ（Escherichia coli） DC 2 10.エセリキア コーリ（Escherichia coli） TEM 11.エセリキア コーリ（Escherichia coli） 1507E 12.シュードモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aer
uginosa） 9027 13.シュードモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aer
uginosa） 1592E 14.シュードモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aer
uginosa） 1771 15.シュードモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aer
uginosa） 1771M 16.サルモネラ チフィムリウム（Salmonella typhimur
ium） 17.クレブシエラ オキシトカ（Klebsiella oxytoca）
1082E 18.クレブシエラ アエロゲネス（Klebsiella aerogene
s） 1522E 19.エンテロバクター クロアケア（Enterobacter cloa
cae） P99 20.エンテロバクター クロアケア（Enterobacter cloa
cae） 1321E 表１に示すように、本発明の化合物（Ｉ）は、セホタキ
シムナトリウム（Cefotaxime−Sodium）と比べてグラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対して広い抗菌スペクトルを
示し、より強力な抗菌活性を示す。特に、実施例（18）
の化合物はセフェム系抗生物質の分野において臨床的に
問題視されている緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及
びエンテロバクター クロアケア（Enterobacter cloac
ae）等のβ−ラクタマーゼ産生菌株に対して優れた活性
を示し、さらに、例えばスタフィロコッカス アウレス
（Staphylococcus aureus）のような第３世代のセファ
ロスポリンに対して耐性を有するグラム陽性菌に対して
も優れた活性を示している。

この他にも実施例（１），（５），（11），（12），
（19），（36）の化合物もグラム陽性及び緑膿菌を含め
たグラム陰性菌に対してやはり優れた抗菌活性を示し
た。

特に実施例（12），（18），（36），（85）の化合物
は、ブドウ球菌や緑膿菌による難治性感染症に優れた治
療効果があると期待される。

本発明により提供される化合物の臨床適用における有用
性を明らかにするために、実施例（18）化合物のβ−ラ
クタマーゼに対する安定性及び全身感染モデルに対する
抗菌作用をそれぞれ試験した。

まず、β−ラクタマーゼに対する安定性を試験した。セ
ファロリジンの絶対加水分解度を100とし、実施例（1
8）化合物の相対的な加水分解程度（％）（セファロリ
ジンに対して）を決定した。

試験に使用されたβ−ラクタマーゼ（β−lactamase）
はエンテロバクター クロアケア（Enterobacter cloac
ae P99）、イ．コーリ（E.Coli TEM）及びシトロバクタ
ー フレオジアイ（Citrobacter freundii）から直接分
離し、比較抗生物質はセファロリジン（Cephaloridin
e）、セフラジン（Cephradine）、セホペラゾン（Cefop
erazone）、セホタキシム（Cefotaxime）を使用した。

セファロリジン、他の公知の抗生物質及び実施例（18）
化合物は、各菌株から単離されたそれぞれの酵素と反応
させ、セファロリジンのλmaxである260nmにおけるOD値
を測定した。各化合物の相対的加水分解度は、セファロ
リジンのOD値に対する相対的分解度として計算した。そ
の結果を表３に示した。

全身感染症モデル（systemic infection model）に対す
る抗菌作用試験は、実施例（18）化合物を用いて次のよ
うにして行った。致死量の菌株を含有するように希釈さ
れた液0.3mlを実験動物に腹腔内投与した後、化合物５
〜0.078mg/kgを筋肉注射で投与した。Ｔプロビト（T pr
obit）法によりPD₅₀を算出し、その結果を表４に示し
た。

また、化合物（Ｉ）の医薬品としての有用性をさらに明
らかにするために、実施例（12），（18），（36）化合
物に対する急性毒性試験を、ICRマウス（４週齢、オ
ス）を試験動物として用い行った。

化合物を生理食塩水及びリン酸塩緩衝液（pH7.0）に溶
解し、よく溶解しない化合物はカルボキシメチルセルロ
ース（CMC）又はアラビアゴム（Arabia gum）に懸濁せ
しめた後、リン酸緩衝液に混合した。

該溶液又は混合物を試験動物に静脈又は皮下注射し、残
存数を一週間後に観察した。

急性毒性試験の結果は表５に示した通りである。

表５に示すように、試験化合物のLD₅₀値は、静脈注射で
＞4000mg/kg、皮下注射でも＞6000mg/kgであり、医薬品
としての安全性が非常に高いことが実証された。

前述のように、本発明の化合物はグラム陽性菌及び緑膿
菌を含めたグラム陰性菌に強力且つ広範囲な抗菌活性を
示すと同時に、毒性が非常に低い。

本発明の化合物は、ヒトの細菌性感染症に対して成人を
基準にしたとき、１回の投与量として50〜1000mg、好ま
しくは100〜500mgを１日２〜４回非経口投与することが
できる。

本発明の細菌性感染症治療剤は、有効成分として化合物
（Ｉ）を固体又は液体の賦形剤と共に含有する。賦形剤
としては、抗生物質製剤の分野で広く用いられる公知の
賦形剤が用いられる。

本発明の細菌性感染症治療剤は、錠剤、カプセル剤、散
剤等の固形製剤、又は注射液、懸濁液、シロップ等の液
体製剤に製剤化され、液体製剤が好ましい。

本発明は以下の実施例により詳述されるが、これらに限
定されるものではない。

参考実施例１ １−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの合成 炭酸カリウム11.06g（80mmol）を水40mlとメタノール10
mlの混合溶媒に加え、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
3.65ml（40mmol）とヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン
酸4.52g（40mmol）を加えた。室温でも4.5時間撹拌した
後、減圧濃縮し、溶液の量を半分に減らした後、生じる
固体を濾過して除去し、濾過をジクロロメタンで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで処理した後濾過
し、濾過を減圧濃縮した後、シリカゲル（10％メタノー
ル／ジクロロメタン）を用いて分離し、目的化合物1.77
g（45％）を得た。

Rf＝0.5（10％メタノール／ジクロロメタン） NMR（D₂O,δ） 2.12〜2.48（m,2H）,3.20（t,2H）,3.42〜5.91（m,2H） 参考実施例２ １−アミノ−３−ピロリンの合成 水20mlに３−ピロリン0.69g（10mmol）を加えた後、撹
拌しながら水酸化カリウム1.68g（30mmol）を加えた。
この溶液を５℃以下に冷却しながらヒドロキシルアミン
−ｏ−スルホン酸1.7g（15mmol）を加え、この反応液を
40〜50℃で３時間撹拌した後、冷却し、pH7〜８に調整
した。これを減圧下濃縮し、水を除去した。残渣にメタ
ノールを加え、10分間撹拌した後、固体を濾過により除
去し、濾液を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減
圧濃縮して目的化合物0.4g（17％）を得た。

Rf＝0.5（10％メタノール／ジクロロメタン） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.72〜4.21（br,2H,NH₂）,4.54（s,4H）,5.92（s,2H） 参考実施例３ １−アミノインドリンの合成 炭酸カリウム2.76g（20mmol）を水40mlに溶解した。完
全に溶解した後、アセトニトリル10mlとインドリン2.24
ml（20mmol）をこの順番で加えた。反応液を10分間撹拌
した後、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸2.26g（2
0mmol）を加え室温で1.5時間撹拌した後、反応液を減圧
濃縮した。濃縮液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで処理し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。
この濃縮液を、溶出液としてジクロロメタンを使用した
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。分画を濃縮し
て目的化合物0.99g（37％）を得た。

Rf＝0.17（ジクロロメタン） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.73〜3.06（m,2H,−CH₂−）,3.25〜3.68（m,2H,NH₂） 4.10〜6.3（br,2H,N−CH₂−）,6.71〜7.01（m,2H） 7.02〜7.29（m,2H） 参考実施例４ １−アミノインドールの合成 N,N−ジメチルホルムアミド50mlに水酸化カリウム24.55
g（440mmol）と1H−インドール3.201g（27.3mmol）を加
えた後、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸6.15g（5
4.4mol）を撹拌しながら少量ずつ加えた。この溶液を室
温で１時間撹拌した後、水50mlを加えベンゼン100mlで
３回抽出した。抽出液を水で洗浄して乾燥した後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離し（50％ジクロロメタン/n−ヘキサン）、目的化合
物1.16g（32％）を得た。

m.p.＝41〜41.5℃ NMR（CDC1₃,δ） 4.73（br,2H,NH₂）,6.37（d,1H）,7.01〜7.65（m,5H,フ
ェニル） 参考実施例５ １−アミノピロールの合成 Ｎ−アミノフタルイミド10.0g（61.7mmol）に2,5−ジエ
トキシテトラヒドロフラン12ml（72.4mmol）とジオキサ
ン100mlとの溶液を加え、これに5N塩酸10mlを加えた。
反応混合液を１時間撹拌して５℃に冷却し、生成した沈
殿物を濾過し、ジオキサン：水＝1:3から再結晶し、エ
タノールで洗浄、乾燥して１−フタルイミノピロール1
0.3gを得た。この生成物をメタノール60mlに溶解し、82
％ヒドラジンヒドレート3mlをゆっくり加えた。反応混
合物を30分間還流した後、反応混合液を０〜５℃に冷却
し、氷酢酸1.5mlを加えた。生成した沈殿物を濾過除去
後、濾液を減圧濃縮してメタノールを除去した。濃縮液
をジエチルエーテルで洗浄して、減圧蒸溜し、目的化合
物2.4g（47.3％）を得た。

bp＝71〜73℃（12mmHg） NMR（CDC1₃,δ） 4.5（s,2H,NH₂）,5.89（t,2H）,6.40（t,2H） 参考実施例６ １−アミノ−４−ヒドロキシピペリジンの合成 ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸0.6g（6mmol）を
水10mlに溶かし、４−ヒドロキシピペリジン1.82g（1.8
mmol）を加えた後、１時間還流させた。反応混合液を５
℃に冷却して炭酸カリウム0.84g（6.1mmol）を加えて10
分間撹拌し、沈殿物を濾過して除去した。濾液を減圧濃
縮せしめた後、無水エタノール15mlをさらに加えて生成
した沈殿物を除去した。濾液を５〜10℃に冷却しながら
57％HI0.85mlをゆっくり加えて、混合液を同温度で30分
間撹拌した。反応混合液に石油エーテル50mlを加え、濾
液をアセトンにより洗浄して目的化合物1.41g（34％）
を得た。

m.p.＝117〜119℃ NMR（DMSO−d₆,δ） 1.12〜1.98（m,4H）,2.41〜2.86（m,2H） 2.86〜3.24（m,2H）,3.40〜3.79（m,1H） 5.23（br,2H,NH₂） 参考実施例７ ２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合
成 炭酸カリウム11.06g（80mmol）を水50mlとメタノール20
mlとの混合液に溶解した後、1H−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン5.33g（40mmol）とヒドロキシルアミン
−ｏ−スルホン酸4.52g（40mmol）とを温度を30℃に保
ちながら加えた。混合液を室温で４時間撹拌した。反応
を終了後、不溶物を濾過除去し、濾液をジクロロメタン
により２回抽出してからジクロロメタン層を無水酢酸マ
グネシウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、分
離し（５％メタノール／ジクロロメタン）、得られた目
的生成物を含有する分画を減圧濃縮し、テトラヒドロフ
ランで結晶させ、白色結晶の目的化合物1.78g（30％）
を得た。

m.p.＝179〜181℃ NMR（DMSO−d₆＋10％DC1,δ） 2.95〜3.25（m,2H,−CH₂−）,3.34〜3.64（m,2H,N−CH₂
−）,4.36（s,2H）,7.04〜7.32（m,4H,フェニル） 参考実施例８ １−アミノイミダゾール・パラ−トルエンスルホン酸の
合成 炭酸カリウム2.76g（20mmol）を水50mlに溶かし、イミ
ダゾール1.36g（20mmol）を加えた。これにヒドロキシ
ルアミン−ｏ−スルホン酸2.26g（20mmol）を加え、室
温で６時間撹拌後、生じた沈殿物を濾過して除去し、濾
液を減圧濃縮した。濃縮液にクロロホルム10mlとパラ−
トルエンスルホン酸モノヒドレート3.8g（20mmol）をク
ロロホルム10mlに溶かした溶液とをゆっくり加えた。30
分間撹拌後、濾過して乾燥し、目的化合物1.74g（34
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 2.30（s,3H,CH₃）,7.26（m,4H,フェニル）,7.69（d,2
H）,9.10（t,1H） 参考実施例９ １−アミノピラゾール・パラ−トルエンスルホン酸の合
成 炭酸カリウム2.76g（20mmol）とピラゾール1.31g（20mm
ol）を水500mlに溶かし、これにヒドロキシルアミン−
ｏ−スルホン酸2.26g（20mmol）を加えた。室温で６時
間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮液にメタノールを加え、
生じた沈殿物を濾過、除去した。減圧濃縮した後、濃縮
物を参考実施例８と同様に処理して目的化合物1.54g（3
0％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 2.32（s,3H,CH₃）,6.7（t,1H）,7.3（m,4H,フェニル）,
7.65（d,2H） 参考実施例10 １−アミノベンゾトリアゾールの合成 1H−ベンゾトリアゾール23.83g（0.2mol）を水酸化カリ
ウム56.11g（1mol）とともに水200mlに溶解し、この溶
液を、温度60℃に保持した。この反応液にヒドロキシル
アミン−ｏ−スルホン酸45.2g（0.4mol）を１時間かけ
て温度を70〜75℃に保ちながら滴下した。滴下を終えた
後、反応混合物を70℃にてさらに１時間撹拌した。反応
終了後、反応液を室温に冷却すると硫酸カリウムが結晶
として沈殿するが、これを濾過して除去した。濾液をジ
クロロメタン（100ml×５）により抽出し、抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の結果
を得た。この結果をテトラヒドロフラン5mlに溶かした
後、濃塩酸によりpHを１に調整し、白色の結晶を得た。
この結晶を濾過して水50mlに溶かし、30％水酸化ナトリ
ウムでpHを11〜12に調整し、ジクロロメタン（30ml×
４）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して目的化合物12.07g（45％）を得た。

m.p.＝83〜84℃ NMR（CDC1₃,δ） 5.80（br,2H,NH₂）,7.25〜7.55（m,2H） 7.70〜8.11（m,2H） 参考実施例11 １−アミノ−1,2,4−トリアゾールの合成 炭酸カリウム14.03g（250mmol）をエタノール20mlに溶
かした後、1,2,4−トリアゾール3.45g（50mmol）を加え
た。この混合液にヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸
11.31g（100mmol）を水10mlとエタノール10mlの混合溶
媒に溶かして反応液に30分間かけてゆっくり加えた。室
温で2.5時間撹拌後、生じた沈殿物を濾過し、濾液を濃
縮した。濃縮物にテトラヒドロフランを加えて30分間撹
拌後、テトラヒドロフラン層を分離して減圧濃縮し、こ
れにジエチルエーテルを加えた。混合液を30分間撹拌
し、ジエチルエーテル層を分離して減圧濃縮した後、濃
縮物をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒で結晶化し目的化合物の結晶1.63g（46％）を得た。

m.p.＝48〜50℃ NMR（DMSO−d₆＋D₂O,δ） 8.58（s,1H）,9.36（s,1H） 参考実施例12 １−アミノインダゾールの合成 1H−インダゾール1.33g（10mmol）を水酸化ナトリウム
2.2g（55mml）と水30mlとの溶液に加え、50℃で反応混
合物が完全に溶けるまでエタノールをゆっくり加えた。
これを55℃に加熱後、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホ
ン酸2.83g（25mmol）を激しく撹拌しながら30分間かけ
てゆっくり加え、引き続いてさらに30分間撹拌した。反
応終了後、生じた沈澱物を濾過除去し、濾液をジクロロ
メタン（30ml×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（10％エチルアセテート／ジクロロメタ
ン）に付し、分離した。目的生成物を含有する画分を減
圧濃縮し、ベンゼンと石油エーテルの混合溶媒より結晶
化させ、目的化合物0.63g（47％）を得た。

m.p.＝104〜106℃ NMR（DMSO−d₆,δ） 5.41（s,2H,NH₂）,6.85〜7.95（m,4H）,8.05（s,1H） 参考実施例13 １−アミノテトラゾールの合成 炭酸カリウム13.8g（100mmol）を水125mlに溶かし、1H
−テトラゾール7g（100mmol）を加えて反応液を75℃に
加熱後、70〜75℃で反応液のpHを７〜８に調整しながら
ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸11.3g（100mmol）
を30分かけてゆっくり加えた。ヒドロキシルアミン−ｏ
−スルホン酸を全部加えた後、30〜35分間還流し、反応
液のpHを８に調整し、エチルアセテートを抽出した。抽
出物を減圧濃縮して目的化合物1.7g（20％）を得た。

b.p.＝153〜158℃（2mmHg） NMR（DMSO−d₆,δ） 7.10（br,2H,NH₂）,9.12（s,1H） 参考実施例14 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールの合成 炭酸カリウム2.76g（20mmol）と1H−1,2,3−トリアゾー
ル1.38g（20mmol）を蒸溜水20mlに溶解し、ヒドロキシ
ルアミン−ｏ−スルホン酸2.26g（20mmol）を加えた。
混合液を室温で９時間撹拌後、減圧濃縮し、これにエタ
ノールを加えて生じた沈澱物を濾過、除去した。濾液を
さらに減圧濃縮してテトラヒドロフランとジエチルエー
テル及びクロロホルムの混合溶媒を用いて結晶化し、目
的化合物0.96g（57％）を得た。

m.p.＝51℃ NMR（DMSO−d₆＋D₂O,δ） 7.8（d,2H） 参考実施例15 １−アミノベンズイミダゾールの合成 炭酸カリウム19.64g（35mmol）を水50mlとエタノール50
mlの混合溶媒に溶解した後、これに1H−ベンズイミダゾ
ール5.91g（5mmol）を加えた。ヒドロキシルアミン−ｏ
−スルホン酸14.41g（125mmol）を含有する水10mlを30
℃に保ちながらゆっくり滴下後、同温度18時間撹拌し
た。不溶物は濾過除去し、濾液をエチルアセテートで抽
出し、エチルアセテート層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾固するまで濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（50％エチルアセテート／ジクロ
ロメタン）に付し、分離し得られた目的化合物を含有す
る分画を減圧濃縮して白色結晶の目的化合物3.06g（46
％）を得た。

m.p.＝141℃ NMR（DMSO−d₆,δ） 6.19（br,2H,NH₂）,7.08〜7.44（m,2H）,7.45〜7.76
（m,2H）,8.13（s,1H） 参考実施例16 １−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンの合成 炭酸カリウム2.76g（20mmol）に水30mlとエタノール10m
lを加え、これに1H−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン
1.64ml（20mmol）を加えた後、この混合液にヒドロキシ
ルアミン−ｏ−スルホン酸2.26g（20mmol）を含有する
水10mlを30℃以下でゆっくり加えた後、室温で24時間撹
拌した。反応終了後、不溶物は濾過除去し、濾液をエチ
ルアセテートで２回抽出して目的物を含有するエチルア
セテート層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製
して（10％メタノール水）目的化合物0.56g（28％）を
得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 1.4〜1.8（q,2H）,3.3〜3.8（m,4H）,3.6（s,1H）,6.5
（br,2H） 参考実施例17 １−アミノ−１−メチルピペラジニウムクロライド塩酸
塩の合成 ４−アセチル−１−メチルピペラジン2.84g（20mmol）
を水30mlに溶解し、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン
酸3.4g（30mmol）を加えた。この混合液に水酸化ナトリ
ウム2.4g（60mmol）を少量ずつ加えた。この反応液を40
℃で２時間撹拌後、５℃に冷却し、この温度に保ちなが
ら濃塩酸を滴下してpHを７〜８に調整した。この反応液
を減圧蒸溜して水を除去した後、残渣にメタノールを加
え、１時間撹拌後、濾過した。濾液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して白色結晶の１−メチル−１
−アミノ−４−アセチルピペラジニウム2.8g（88.5％）
を得た。

上記により得られた生成物2.8g（18mmol）を水50mlに溶
解し、これに水酸化ナトリウム2.88g（72mmol）を加え
て50℃で２時間撹拌した後、濃塩酸でpH1に調整した。
混合液を減圧濃縮後、さらにメタノールを加えて１時間
撹拌した後、沈澱物を濾過、除去し、目的物を含有する
メタノール溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して白色結晶の目的化合物2.33g（62％）を得た。

m.p＝230℃（dec.） NMR（DMSO−d₆,δ） 3.98〜3.65（m,4H,−CH₂−NH−CH₂）,3.53（s,3H,C
H₃）,3.75〜4.10（m,4H）,6.57（s,2H,NH₂） 実施例１ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの合成 沃化ナトリウム8.99g（60mmol）を水40mlに溶かした
後、65〜70℃まで加熱した。これに（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩9.
54g（20mmol）と１−アミノピロリジン塩酸塩2.94g（24
mmol）を加え、溶液のpHを６〜6.5の間に調整しながら
1.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却して3N塩酸水溶
液でpHを１〜1.5に調整した後、30分間撹拌した。生じ
た沈澱物を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮後、少量の
水を加えてアルミニウムオキシド（80％アセトニトリル
水）、シリカゲル（80％アセトニトリル水）、それから
DIAION HP−20（三菱社製）（80％アセトニトリル水）
のクロマトグラフィーを用いて分離した後、濃縮、凍結
乾燥して白色粉末の目的化合物2.12g（22％）を得た。

Rf＝0.31（80％アセトニトリル水） m.p.＝182℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝482 NMR（20％DC1,δ） 1.75〜2.30（m,4H）,2.90〜3.70（m,6H）,3.80（s,3H,O
CH₃）,3.80〜4.20（m,1H,C−３）,4.4〜4.9（m,1H,C−
３）,5.17（dd,1H,C−６）,5.7（dd,1H,C−７）,7.15
（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例２ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル〕
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例１の１−アミノピロリジンに代えて４−アミノモ
ルホリン2.31ml（24mmol）を用い、実施例１と同じ方法
で行い、目的化合物2.5g（25％）を得た。

Rf＝0.35（80％アセトニトリル水） m.p.＝126℃〜（decomp.） NMR（20％DC1,δ） 3.35〜4.55（m,10H,モルホリンＣ−２）,4.09（s,3H,OC
H₃）,4.95〜5.34（q,2H,C−３）,5.32（d,1H,C−６）,
5.85（d,1H,C−７）,7.20（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例３ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノピペリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの合成 実施例１の１−アミノピロリジンに代えて１−アミノピ
ペリジン2.59ml（24mmol）を用い、実施例１と同じ方法
で行い、目的化合物2.3g（23％）を得た。

Rf＝0.35（80％アセトニトリル水） m.p.＝120℃〜（decomp.） NMR（20％DC1,δ） 1.5〜2.2（m,6H,）,3.75（s,3H,OCH₃）,3.2〜4.35（m,6
H）,4.89〜5.2（m,2H,C−３）,5.37（d,1H,C−６）,5.9
5（d,1H,C−７）,7.18（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例４ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 実施例１の１−アミノピロリジンに代えて１−アミノ−
４−ヒドロキシピペリジン2.79g（24mmol）を用い、実
施例１と同じ方法で行い、目的化合物2.1g（20％）を得
た。

Rf＝0.15（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 1.12〜1.98（m,4H）,3.2〜4.4（m,7H）,3.85（s,3H,OCH
₃）,4.86〜5.2（br,2H,C−３）,5.34（d,1H,C−６）,5.
96（d,1H,C−７）,7.2（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例５ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートの合成 沃化リチウム4.02g（30mmol）をアセトニトリル5mlと水
30mlの混合溶媒に溶解した後、これに２−アミノ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン0.99g（6.68mmol）を加
えて67〜70℃に温度を上げた。反応溶液に（6R,7R）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩1.43g（3mmol）を加え、その反応溶液を、pHを6.5
〜7.0に調整しながら70〜72℃で２時間撹拌した。反応
終了後、反応溶液を室温に冷却し1N塩酸によりpH1〜1.5
に調整しながら30分間撹拌した。不溶性物質を濾過除去
した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドとシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（80％アセトニト
リル水）で分離して、得られた分画をさらに減圧下、濃
縮した。濃縮物を少量の水に溶解し、DIAION HP−20
（三菱社）カラムクロマトグラフィー（80％エタノール
水）で精製し、目的化合物を含有する分画を減圧下に濃
縮し、凍結乾燥して薄黄色の無定形の目的化合物0.23g
（14％）を得た。

Rf＝0.4（80％アセトニトリル水） MS（FAB,M＋１）＝544 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.1〜3.5（m,2H）,3.5〜4.3（m,6H）,4.04（s,3H,OC
H₃）,4.5〜5.1（m,2H,C−３）,5.2（dd,1H,C−６）,5.8
（dd,1H,C−７）,7.09（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.1〜
7.8（m,4H,フェニル） 実施例６ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノインドリンイウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例５の２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンに代えて１−アミノインドリン0.9g（6.68mmol）
を用い、実施例５と同じ方法で行い、目的化合物0.2g
（13％）を得た。

Rf＝0.37（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 2.8〜3.1（m,2H）,3.4〜4.4（m,4H）,4.01（s,3H,OC
H₃）,4.6〜5.1（m,2H,C−３）,5.1（d,1H,C−６）,5.7
（d,1H,C−７）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.03〜
7.7（m,4H,フェニル） 実施例７ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノインドリウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートの合成 実施例５の２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンに代えて１−アミノインドル0.9g（6.68mmol）を
用い、実施例５と同じ方法で行い、目的化合物0.26g（1
7％）を得た。

Rf＝0.36（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.5〜3.9（m,2H,C−２）,3.86（s,OCH₃）,4.6〜5.1（m,
2H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.6（d,1H,C−７）,6.4
5（d,1H）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.05〜7.8
（m,5H,フェニル） 実施例８ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニ
ウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの合成 沃化リチウム3.21g（24mmol）をアセトニトリル4mlと水
9mlの混合溶媒に溶かし、70℃に加熱した。これに１−
アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン0.33g（3.36mm
ol）を加えた後、pHを6.5〜７の間に調整しながら、（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩0.764g（1.6mmol）を加えた。混合溶液をpH
を6.5〜7.0に調整しながら70〜72℃で１時間撹拌した。
反応液を室温に冷却し、3N塩酸水溶液でpHを１〜1.5に
調整した。この溶液を30分間撹拌後、生じた沈澱物を濾
過、除去して減圧濃縮した後、少量の水を加えてアルミ
ニウムオキシド（80％アセトニトリル水）、シリカゲル
（80％アセトニトリル水）とDIAION HP−20（三菱社）
（80％アセトニトリル水）のクロマトグラフィーを用い
て分離後、濃縮、凍結乾燥して目的化合物158mg（20
％）を得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.0〜2.4（m,2H）,3.0〜3.9（m,6H）,3.97（s,3H,OC
H₃）,4.0〜4.3（m,1H,C−３）,4.7〜5.1（m,1H,C−
３）,5.15（d,1H,C−６）,5.5〜5.9（m,3H,C−７）,6.7
3（s,1H,チアゾール−Ｈ）,9.5（d,1H,−NH） 実施例９ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例８の１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ンに代えて１−アミノ−３−ピロリン0.28g（3.36mmo
l）を用い、実施例８と同じ方法で行い、目的化合物0.1
7g（22％）を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.6〜4.0（m,2H,C−２）,3.86（s,3H,OCH₃）,4.6（s,4
H）,4.56〜5.1（m,2H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.6
（d,1H,C−７）,5.9（s,2H）,7.01（s,1H,チアゾール−
Ｈ） 実施例10 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノピロリウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートの合成 実施例８の１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ンに代えて１−アミノピロール0.28g（3.36mmol）を用
い、実施例８と同じ方法で行い、目的化合物0.16g（21
％）を得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.6〜4.1（m,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,4.6〜5.1
（m,2H,C−３）,5.15（d,1H,C−６）,5.62（d,1H,C−
７）,6.1（t,2H）,6.5（t,2H）,7.01（s,1H,チアゾール
−Ｈ） 実施例11 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 水8mlに沃化ナトリウム2.5g（17mmol）を加えて溶解
し、アセトニトリル8mlを加えた後、加熱して温度を65
〜70℃にした。１−アミノ−１−メチル−ピペラジニウ
ムクロリド塩酸塩0.376g（2mmol）と（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩0.
48g（1mmol）とをこの順で加えて重炭酸ナトリウム溶液
を用い、pH6.8に調整した。この反応液を65〜70℃で２
時間撹拌した後、室温に冷却し、ジクロロメタン50mlで
３回洗浄した。水層を6N塩酸でpHを２に調整し、減圧蒸
溜して生じた沈殿物を濾過し、除去した。濾液を減圧濃
縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（80％アセトニトリル水）で分離した。目的化合物を
含有する分画を同一展開溶媒を用いてHP−20カラムでさ
らに分離して目的化合物0.37g（73％）を得た。

Rf＝0.11（80％アセトニトリル水） m.p.＝194℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝511 NMR（DMSO−d₆,δ） 3.0〜3.7（m,15H）,3.83（s,3H,OCH₃）,4.96（d,1H,C−
６）,5.51（dd,1H,C−７）,6.03（s,2H,NH₂）,6.73（s,
1H,チアゾール−Ｈ）,7.18（br,2H）,9.45（d,1H,−N
H） 実施例12 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 沃化ナトリウム4.3g（30mmol）を蒸溜水25mlに溶かし、
70〜75℃まで加熱した。これに４−アミノ−1,2,4−ト
リアゾール1.0g（12mmol）と（6R,7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸塩4.77g（10mmol）を加
えた後pHを６〜6.5の間に調節した。70〜75℃の間で１
時間撹拌した後、反応液を室温に冷却し、3N塩酸水溶液
でpHを１〜1.5に調整した。生じた沈殿物を濾過、除去
し、濾液を減圧濃縮後、濃縮液に少量の水を加えてアル
ミニウムオキシド（80％アセトニトリル水）、HP−20
（85％アセトニトリル水）カラムクロマトグラフィーを
用いて分離した。目的化合物を含有する画分を濃縮、凍
結乾燥して目的化合物1.68g（35％）を得た。

Rf＝0.23（80％アセトニトリル水） m.p.＝170℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝480 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.3〜3.6（m,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,5.04（d,1
H,C−６）,5.0〜5.35（q,2H,C−３）,5.6（d,1H,C−
７）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.76,9.81（s,s,2
H,トリアゾール） 実施例13 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 沃化ナトリウム9.69g（64.65mmol）をアセトニトリル10
mlと水10mlの混合溶媒に溶解し、70〜75℃に加熱した。
１−アミノ−1,2,4−トリアゾール1.63g（19.4mmol）と
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム6.17g（12.93mmol）を加えた。pHを６〜6.
5に調整しながら、70〜75℃の間で1.5時間撹拌した後、
室温に冷却せしめる。3N塩酸水溶液を用いて、pHを１〜
1.5に調整して30分間撹拌した後、生じた沈殿物を濾
過、除去し、濾液を減圧濃縮後、この濃縮液に少量の水
を加えてアルミニウムオキシド（80％アセトニトリル
水）、シリカゲル（85％アセトニトリル水）とHP−20
（三菱社）（80％アセトニトリル水）を用いて分離し
た。目的化合物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して
目的化合物2.05g（33％）を得た。

Rf＝0.31（80％アセトニトリル水） m.p.＝166℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝480 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.28〜3.7（m,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,5.1（q,2
H,C−３）,5.18（d,1H,C−６）,5.61（d,1H,C−７）,6.
91（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.74,9.68（s,s,2H,トリア
ゾール） 実施例14 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例13の１−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノイミダゾール1.61g（19.4mmol）を用いて実
施例13と同一方法で行い、目的化合物1.95g（32％）を
得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.2〜3.74（m,2H,C−２）,3.86（s,3H,OCH₃）,5.08（q,
2H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.6（d,1H,C−７）,6.9
5（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.6,8.3（s,s,2H）,9.3（s,
1H） 実施例15 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル〕
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例13の１−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノピラゾール1.61g（19.4mmol）を用い、実施
例13と同一方法で行い、目的化合物1.81g（29％）を得
た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.27〜3.74（m,2H,C−２）,3.9（s,3H,OCH₃）,5.1（q,2
H,C−３）,5.15（d,1H,C−６）,5.68（d,1H,C−７）,6.
7（t,1H）,7.02（s,1H,チアゾール）,7.8,8.4（s,s,2
H） 実施例16 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例13の１−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノテトラゾール1.67g（19.4mmol）を用い、実
施例13と同一方法で行い、目的化合物1.73g（28％）を
得た。

Rf＝0.25（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.20〜3.74（m,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,5.12
（q,2H,C−３）,5.21（d,1H,C−６）,5.63（d,1H,C−
７）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,9.7（s,1H,テトラ
ゾール） 実施例17 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−３−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 実施例13の１−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノ−1,2,3−トリアゾール1.63g（19.4mmol）を
用い、実施例13と同一方法で行い、目的化合物2.02g（3
3％）を得た。

Rf＝0.24（80％アセトニトリル水） m.p.＝126℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝480 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.21〜3.68（m,2H,C−２）,3.9（s,3H,OCH₃）,5.12（q,
2H,C−３）,5.16（d,1H,C−６）,5.65（d,1H,C−７）,
7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.8,8.7（s,s,2H,トリア
ゾール） 実施例18 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 沃化リチウム6.69g（50mmol）をアセトニトリル10mlと
水15mlに溶解し、65〜67℃に加熱した。これに１−アミ
ノベンゾトリアゾール2.42g（18mmol）と（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム4.
77g（10mmol）を加え、その反応混合液のpHを6.5〜7.0
に調節しながら、72℃で１時間撹拌した。

反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpHを１〜1.5に調
節しながら30分間撹拌した。不溶性物質を濾過除去した
後、濾液を減圧濃縮してアルミニウムオキシドとシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーで分離して（80％アセ
トニトリル水）得られた分画をさらに減圧濃縮した。こ
れを少量の水で溶解し、HP−20（三菱社）カラムクロマ
トグラフィーで精製して（15％アセトニトリル水）得ら
れた目的化合物を含有する分画を減圧下、濃縮し、凍結
乾燥して薄黄白色の無定形の目的化合物1.48g（28％）
を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） m.p.＝168℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝530 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.85〜4.0（m,2H,C−２）,4.05（s,3H,OCH₃）,5.05〜5.
5（q,2H,C−３）,5.3（d,1H,C−６）,5.86（d,1H,C−
７）,7.04（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.65〜8.1（m,4H,
フェニル） 実施例19 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 沃化リチウム16.06g（120mmol）をアセトニトリル10ml
と水20mlに溶解した後、65℃に加熱してこれに１−アミ
ノベンズイミダゾール3.2g（24mmol）と（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム5.
73g（12mmol）を加え、その反応混合液のpHを6.5〜7.0
に調節しながら、70℃で1.5時間撹拌した。

反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpH1〜1.5に調節し
た。不溶性物質を濾過除去した後、濾液を減圧下、濃縮
した。濃縮物を、アルミニウムオキシド次いでシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーで分離して（80％アセト
ニトリル水）得られた分画を減圧下、濃縮した。これを
少量の水で溶解せしめ、HP−20（三菱社）カラムクロマ
トグラフィーで精製して（15％アセトニトリル水）得ら
れた目的化合物を含有する分画を減圧下、濃縮し、凍結
乾燥して白色無定形の目的化合物2.28g（36％）を得
た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） m.p.＝155℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝529 NMR（DMSO−d₆,δ） 3.2〜3.7（m,2H,C−２）,3.8（s,3H,OCH₃）,5.04（d,1
H,C−６）,5.4〜5.8（m,3H,C−3,C−７）,6.75（s,1H,
チアゾール−Ｈ）,7.5〜8.5（m,4H,フェニル）,10.15
（s,1H,イミダゾール） 実施例20 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例19の１−アミノベンズイミダゾールに代えて１−
アミノインダゾール3.2g（24mmol）を用い、実施例19と
同じ方法で行い、目的化合物1.94g（31％）を得た。

Rf＝0.31（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.87〜4.1（m,2H,C−２）,4.02（s,3H,OCH₃）,5.3（q,2
H,C−３）,5.33（d,1H,C−６）,5.82（d,1H,C−７）,7.
03（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.1〜8.2（m,4H,フェニ
ル）,8.8（s,1H） 実施例21 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ン−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートの合成 実施例19の１−アミノベンズイミダゾールに代えて１−
アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン2.38g（24mm
ol）を用い、実施例19と同じ方法で行い、目的化合物1.
68g（28％）を得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.4〜1.8（q,2H）,3.3〜3.9（m,6H）,3.98（s,3H,OC
H₃）,5.21（q,2H,C−３）,5.3（d,1H,C−６）,5.75（d,
1H,C−７）,7.04（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.5（s,1H） 製造実施例１ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸の合成 （Ａ） （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸1.09g（2mmol）とジフェニルメチル７
β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.88g（2mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド15mlに溶かして撹拌した溶液を０℃に冷却
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.28g（2.1mmo
l）を加えた後、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.43g
（2.1mmol）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した
後、一夜放置した。反応混合液を濾過し、濾取した白色
の固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液と洗液に水10
0mlを加え、エチルアセテートで抽出した後、有機層を
水、1N−塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した後、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（2.5
％メタノール／ジクロロメタン）に付した。目的分画を
減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで結晶化せし
めて目的化合物ジフェニルメチル（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート1.35g（70％）を得
た。

（Ｂ） （Ａ）で得た生成物1.35g（1.4mmol）を０℃で
アニソール15mlとトリフルオロ酢酸15mlに溶解した後、
反応液を室温で２時間反応せしめた。反応終了後、反応
液を減圧濃縮した後、その残渣を−20℃〜−30℃に冷却
したｎ−ヘキサン150mlに入れ、これにエーテル70mlを
加えて生じた沈殿物を濾過して（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリ
フルオロアセテート0.75gを得た。これを水10mlに懸濁
せしめて重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを6.5に調整
し、エチルアセテートで洗浄した後、水層のpHを1.5に
調整して生成した沈殿物を濾過し、目的物の（6R,7R）
−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸0.48g（68％）を得た。

Rf＝0.65（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.11（s,3H）,3.25〜3.82（q,2H,C−２）,4.60（s,2
H）,4.79〜4.89（d,2H,C−３）,5.19〜5.25（d,1H,C−
６）,5.79〜5.85（dd,1H,C−７）,6.71（s,1H,チアゾー
ル−Ｈ）,7.27（br,2H）,9.47（d,1H） 実施例22 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートの合成 沃化ナトリウム3.75g（25mmol）を水15mlに溶かし、70
〜75℃まで加熱した。この反応に１−アミノ−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン0.59g（6mmol）を加えてpHを6.
5〜7.1に調節しながら製造実施例１で製造した（6R,7
R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸2.5g（5mmol）をゆっくり加えた。70〜75℃の
間で２時間撹拌した後、室温に冷却し、3N塩酸水溶液を
加えてpHを１〜1.5にした後、30分間撹拌して生じる固
体を濾過し、除去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮液
に少量の水を加えてHP−20クロマトグラフィー（80％ア
セトニトリル水）を行った。目的物を含有する分画を減
圧濃縮後、凍結乾燥して目的化合物0.46g（17％）を得
た。

Rf＝0.28（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.1〜2.45（m,2H）,3.2〜4.4（m,6H）,4.71（s,2H）,4.
8〜5.2（m,2H,C−２）,5.21（d,1H,C−６）,5.5〜5.87
（m,3H）,6.72（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.25（br,2
H）,9.45（d,1H,−NH） 実施例23 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノピペリジニウムメチル）−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例22の１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ンの代りに１−アミノピペリジン0.65ml（6mmol）を用
い、実施例22と同一方法で行い、目的化合物0.53g（20
％）を得た。

Rf＝0.33（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 1.53〜2.22（m,6H,ピペリジン）,3.3〜4.5（m,6H,C−2,
ピペリジン）,4.7（s,2H）,4.88〜5.21（m,2H,C−３）,
5.35（d,1H,C−６）,5.8（d,1H,C−７）,7.2（s,1H,チ
アゾール−Ｈ）， 実施例24 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートの合成 実施例22の１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ンの代りに２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.89g（6mmol）を用い、実施例22と同一方法で行
い、目的化合物0.55g（19％）を得た。

Rf＝0.38（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.1〜3.48（m,2H）,3.4〜4.4（m,6H）,4.6〜5.0（m,2H,
C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.75（d,1H,C−７）,7.05
（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.12〜7.82（m,4H,フェニ
ル） 実施例25 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノ−１−メチル−４−ピペ
ラジニウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートの合成 実施例22の１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ンに代えて１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウ
ムクロライド塩酸塩0.91g（6mmol）を用い、実施例22と
同じ方法で行い、目的化合物1.25g（45％）を得た。

Rf＝0.11（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆,δ） 3.0〜3.8（m,5H）,4.65（s,2H）,5.1（d,1H,C−６）,5.
65（dd,1H,C−７）,6.05（s,2H,NH₂）,6.72（s,1H,チア
ゾール−Ｈ）,7.2（br,2H）,9.3（d,1H,−NH） 実施例26 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール
−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートの合成 沃化ナトリウム2.25g（15mmol）を水8mlに溶かした後、
70〜75℃まで加熱した。この反応に４−アミノ−1,2,4
−トリアゾール0.3g（3.6mmol）を加え、pHを6.5〜7.0
の間に調節した。製造実施例１で製造した（6R,7R）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸1.5g（3mmol）をゆっくり加えながら反応液のpHを6.5
〜7.0の間を保つように調節した。反応液を70〜75℃の
間で２時間撹拌した後、室温に冷却し、3N塩酸水溶液を
加えてpH1〜1.5にした後、30分間撹拌し、生じた沈殿物
を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮後、少量の水を加
えてHP−20クロマトグラフィー（80％アセトニトリル
水）に付した。目的物を含有する分画を減圧濃縮した
後、凍結乾燥し、目的化合物0.39g（25％）を得た。

Rf＝0.23（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.25〜3.7（m,2H,C−２）,4.7（s,2H）,5.04（d,1H,C−
６）,5.1〜5.3（q,2H,C−３）,5.65（d,1H,C−７）,7.0
2（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.75,9.8（s,s,2H,トリアゾ
ール） 実施例27 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノイミダゾール−３−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 実施例26の４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノイミダゾール0.3g（3.6mmol）を用い、実施
例26と同じ方法で行い、目的化合物0.31g（20％）を得
た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.2〜3.8（m,2H,C−２）,4.70（s,2H）,5.05（q,2H,C−
３）,5.22（d,1H,C−６）,5.75（d,1H,C−７）,7.0（s,
1H,チアゾール−Ｈ）,7.6,8.2（s,s,2H,イミダゾー
ル）,9.0（s,1H,イミダゾール） 実施例28 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノピラゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 実施例26の４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノピラゾール0.3g（3.6mmol）を用い、実施例2
6と同じ方法で行い、目的化合物0.29g（18％）を得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.3〜3.75（m,2H,C−２）,4.75（s,2H）,5.10（q,2H,C
−３）,5.25（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,6.8
（t,1H,ピラゾール） 7.07（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.7,8.5（s,s,2H,ピラゾ
ール） 実施例29 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノインダゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 実施例26の４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノインダゾール0.48g（3.6mmol）を用い、実施
例26と同じ方法で行い、目的化合物0.32g（19％）を得
た。

Rf＝0.30（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.85〜4.1（m,2H,C−２）,4.76（s,2H）,5.31（q,1H,C
−３）,5.4（d,1H,C−６）,5.85（d,1H,C−７）,7.1
（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.2〜8.18（m,4H,フェニ
ル）,8.5（s,1H,インダゾール） 実施例30 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３
−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートの合成 実施例26の４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノベンズイミダゾール0.48g（3.6mmol）を用
い、実施例26と同じ方法で行い、目的化合物0.49g（28
％）を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.83〜4.0（m,2H,C−２）,4.7（s,2H）,5.06〜5.5（q,2
H,C−３）,5.19（d,1H,C−６）,5.79（d,1H,C−７）,7.
01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.5〜7.9（m,4H,フェニ
ル）,9.5（s,1H,イミダゾール） 実施例31 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒド
ロピリミジン−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートの合成 実施例26の４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて
１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン0.36g
（3.6mmol）を用い、実施例26と同じ方法で行い、目的
化合物0.37g（23％）を得た。

Rf＝0.29（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.5〜1.85（q,2H）,3.3〜3.92（m,6H,C−２）,4.69（s,
2H）,5.2（q,2H,C−３）,5.29（d,1H,C−６）,5.8（d,1
H,C−７）,7.05（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.5（s,1H） 製造実施例２ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成 （Ａ） （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）酢酸1.14g（2mmol）と７β−ア
ミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート0.88g（2mmol）をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶かして撹拌した溶液を０〜５℃に冷却
し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート0.30
g（2.2mmol）を加えた後、N,N−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド0.45g（2.2mmol）を加えた。反応液を室温で
６時間撹拌した後、一夜放置した。反応混合液を濾過
し、濾取した固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、
濾液と洗液に水100mlを加えてエチルアセテートで抽出
した。有機層を水、1N塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、分離して無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で分離し、目
的物を含有する分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピル
エーテルで結晶化して目的化合物ジフェニルメチル・
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート1.49g（75％）を得た。

（Ｂ） 上記（Ａ）で得られた生成物1.49gを０℃でア
ニソール8mlとトリフルオロ酢酸15mlに溶解した後、室
温に上げた。1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
ジイソプロピルエーテル60mlを加えて沈殿せしめ、これ
を濾過して（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル〕−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕（２−３−アセ
トキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフ
ルオロアセテート700mgを得た。この固体に水2.6mlを加
えた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを7.0に調整し
た後、HP−20クロマトグラフィー（70％アセトニトリル
水）で精製し、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸0.55g
（70％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 1.32（d,6H）,2.22（s,3H）,3.52（q,2H,C−２）,4.87
（q,2H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.75（dd,1H,C−
７）,6.87（s,1H,チアゾール−Ｈ）， 実施例32 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジニウム）メチル〕−セフ−
３−エム−４−カルボキシレートの合成 沃化ナトリウム3.75g（25mmol）を水15mlに溶解して70
〜75℃まで加熱する。この反応液に１−アミノ−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン0.59g（6mmol）を加えてpHを
6.5〜7.0に調節しながら製造実施例２で合成した（6R,7
R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸2.64g（5mmol）をゆっくり加
えた。70〜75℃の間で２時間撹拌した後、室温に冷却
し、3N塩酸水溶液を加えてpHを１〜1.5に調整した後、3
0分間撹拌して生じる固体を濾過して除去した。濾液を
減圧濃縮し、濃縮液に少量の水を加えてHP−20クロマト
グラフィー（80％アセトニトリル水）に付した。目的物
を含有する分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化
合物0.51g（18％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.34（d,6H）,2.0〜2.4（m,2H）,3.1〜3.9（m,6H,C−
２）,4.0〜4.3（m,1H,C−３）,4.7〜5.1（m,2H,C−
３）,5.2〜5.88（m,3H,C−７）,6.97（s,2H,チアゾール
−Ｈ） 実施例33 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノピペリ
ジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートの合成 実施例32で用いた１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジンに代えて１−アミノピペリジン0.65g（6mmol）
を用い、実施例32と同じ方法で行い、目的化合物0.53g
（19％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.30（d,6H）,1.5〜2.3（m,6H）,3.2〜4.3（m,7H）,4.7
8〜5.1（m,1H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C
−７）,7.02（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例34 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（２−アミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例32で用いた１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジンに代えて２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン0.89g（6mmol）を用い、実施例32と同じ方
法で行い、目的化合物0.52g（17％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.28（d,6H）,3.1〜3.51（m,2H）,3.6〜4.3（m,7H）,4.
5〜5.1（m,1H,C−３）,5.2（dd,1H,C−６）,5.75（dd,1
H,C−７）,6.95（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.1〜7.7（m,
4H,フェニル） 実施例35 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−１
−メチル−４−ピペラジニウム）メチル〕−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの合成 実施例32で用いた１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジンに代えて１−アミノ−１−メチル−４−ピペラ
ジニウムクロリド塩酸塩0.91g（6mmol）を用い、実施例
32と同じ方法で行い、目的化合物0.94g（32％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.32（d,6H）,3.0〜3.8（m,15H）,4.96（d,1H,C−７）,
5.51（d,1H,C−７）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例36 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（４−アミノ−1,
2,4−トリアゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 沃化ナトリウム2.75g（15mmol）を水8mlに溶かした後、
70〜75℃まで加熱し、４−アミノ−1,2,4−トリアゾー
ル0.3g（3.6mmol）を加えた。反応液のpHを6.5〜７の間
に調節しながら製造実施例２で合成した（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸1.5g（3mmol）をゆっくり加えた。70
〜75℃の間で３時間撹拌した後、室温に冷却し、3N塩酸
水溶液を加えてpHを１〜1.5に調整した。30分間撹拌し
た後、生じた沈殿を濾過、除去し、濾液を減圧濃縮し
た。濃縮液に少量の水を加えてHP−20クロマトグラフィ
ー（80％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有す
る分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物0.35g（2
0％）を得た。

MS（FAB,M＋１）＝552 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.30（d,6H）,3.3〜3.6（m,2H,C−２）,5.07（d,1H,C−
６）,5.0〜5.37（q,2H,C−３）,5.7（d,1H,C−７）,7.0
1（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.7,9.8（s,s,2H,トリアゾ
ール） 実施例37 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノイミ
ダゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４
−カルボキシレートの合成 実施例36で用いた４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに
代えて１−アミノイミダゾール0.3g（3.6mmol）を用
い、実施例36と同じ方法で行い、目的化合物0.36g（23
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.33（d,6H）,3.3〜3.7（m,2H,C−２）,4.9〜5.3（m,3
H,C−6,C−３）,5.7（d,1H,C−７）,6.98（s,1H,チアゾ
ール−Ｈ）,7.7,8.6（s,s,2H）,9.1（t,1H） 実施例38 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノピラ
ゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートの合成 実施例36で用いた４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに
代えて１−アミノピラゾール0.3g（3.6mmol）を用い、
実施例36と同じ方法で行い、目的化合物0.34g（22％）
を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.3（d,6H）,3.3〜3.7（m,2H,C−２）,4.9〜5.25（m,3
H,C−3,C−６）,5.65（d,1H,C−７）,6.75（s,1H）,7.0
1（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.8,8.5（s,s,2H） 実施例39 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノイン
ダゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４
−カルボキシレートの合成 実施例36で用いた４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに
代えて１−アミノインダゾール0.48g（3.6mmol）を用
い、実施例36と同じ方法で行い、目的化合物0.35g（20
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.32（d,6H）,3.87〜4.1（m,2H,C−２）,5.1〜5.4（m,3
H,C−3,C−６）,5.80（d,1H,C−７）,7.03（s,1H,チア
ゾール−Ｈ）,7.1〜8.2（m,4H,フェニル）,8.9（s,1H） 実施例40 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノベン
ズイミダゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートの合成 実施例36で用いた４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに
代えて１−アミノベンズイミダゾール0.48g（3.6mmol）
を用い、実施例36と同じ方法で行い、目的化合物0.38g
（22％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.29（d,6H）,3.2〜3.8（m,2H,C−２）,5.1〜5.4（m,3
H,C−3,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,7.03（s,1H,チアゾ
ール−Ｈ）,7.53〜8.01（m,4H,フェニル）,9.7（s,1H,
イミダゾール−Ｈ） 実施例41 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジン−３−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 実施例36で用いた４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに
代えて１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン
0.36g（3.6mmol）を用いる以外は、実施例36の方法に従
って、目的化合物0.31g（19％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.32（d,6H）,1.4〜1.8（q,2H）,3.3〜3.9（m,6H,C−
２）,5.15〜5.4（m,3H,C−3,C−６）,5.76（d,1H,C−
７）,7.01（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.5（s,1H） 製造実施例３ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成 （Ａ） （Ｚ）−２−〔（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸1.22g（3mmol）をN,
N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、N,N−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.66g（3.21mmol）を加えた
後、室温で２時間撹拌した。これにジフェニルメチル７
β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート1.41g（3.21mmol）０〜５℃で加
え、同温度で4.5時間撹拌した。

反応終了後、不溶性物質を濾過、除去してジクロロメタ
ン200mlを加えた溶液を希酸塩と水の順に洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して（６％メタノール／ジクロロメタン）薄黄色の
粉末状のジフェニルメチル・（6R,7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート1.86g（70
％）を得た。

（Ｂ） 上記（Ａ）で得られた生成物をアニソール15ml
に溶解し、０〜５℃に冷却後、トリフルオロ酢酸15mlを
加え、同温度で２時間撹拌した。

反応終了後、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除き、得
られた残渣を−20〜−10℃に冷却してジイソプロピルエ
ーテル200mlを加えた後、同温度で１時間撹拌した。生
じた沈殿物を濾過してジイソプロピルエーテルで十分に
洗浄して乾燥し、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル〕−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ〕アセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸トリフルオロアセテート1.37g（85％）を得
た。

（Ｃ） 上記（Ｂ）で得られた生成物を水70mlに懸濁せ
しめて飽和重曹水溶液でpH6.5〜7.0に調節した後、ナト
リウムＮ−メチル−ジチオカルバメート0.26g（2mmol）
を加え、室温で５時間撹拌した。

反応終了後、反応混合液にエチルアセテートを加えて洗
浄し、目的物を含有する水層を減圧濃縮した後、濃縮物
をHP−20カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を
含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して（6R,7R）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸0.73g（72％）を得た。

Rf＝0.5（80％アセトニトリル水） 目的化合物のNMRスペクトルは製造実施例２で得た化合
物のものと同様であった。

実施例42 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（４−アミノモル
ホリン−４−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートの合成 沃化リチウム6.69g（50mmol）をアセトニトリル10mlと
水10mlに溶解し、４−アミノモルホリン1.02g（10mmo
l）を加えて65〜68℃に加熱した。これに製造実施例３
で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸2.64g（5mm
ol）と水酸化ナトリウム0.1gを含む水4mlの溶液を加
え、その反応混合液のpHを6.5〜7.0に調節しながら70〜
72℃の間で1.5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を室温に冷却し、3N塩酸でpH1.5
に調整して不溶性物質を除去した後、濾液を減圧濃縮
し、アルミニウムオキシドカラムクロマトグラフィーで
精製して（80％アセトニトリル水）得られた分画を減圧
濃縮した。これを少量の水に溶解してHP−20カラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的生成物を含む分画を減圧
濃縮し、凍結乾燥して目的化合物0.47g（16％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.3（d,6H）,3.35〜4.55（m,11H）,4.95〜5.36（q,1H,C
−３）,5.34（d,1H,C−６）,5.8（d,1H,C−７）,7.02
（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例43 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノピロリ
ジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートの合成 実施例42の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピ
ロリジン1.23g（10mmol）を用いる以外は、実施例42の
方法に従って、目的化合物0.51g（18％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.34（d,6H）,1.75〜2.25（m,4H）,2.92〜3.75（m,6
H）,3.8〜4.2（m,1H,C−３）,4.4〜5.0（m,1H,C−３）,
5.2（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,7.02（s,1H,チ
アゾール−Ｈ） 実施例44 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−３
−ピロリン−１−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートの合成 実施例42の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−
３−ピロリン0.84g（10mmol）を用いる以外は、実施例4
2の方法に従って、目的化合物0.39g（14％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.30（d,6H）,3.6〜4.1（m,3H,C−2,C−３）,4.65（s,4
H）,4.57〜5.1（m,1H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.65
（d,1H,C−７）,7.03（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例45 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノインド
リンイウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートの合成 ４−アミノモルホリンの代りに１−アミノインドリン1.
34g（10mmol）を用いる以外は、実施例42の方法に従っ
て、目的化合物0.48g（16％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.32（d,6H）,2.8〜3.2（m,2H）,3.4〜4.5（m,5H）,4.6
〜5.2（m,2H,C−3,C−６）,5.65（d,1H,C−７）,7.01
（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.05〜7.8（m,4H,フェニル） 実施例46 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノピロリ
ウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 実施例42の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピ
ロル0.82g（10mmol）を用いる以外は、実施例42の方法
に従って、目的化合物0.45g（16％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.28（d,6H）,3.64（m,3H,C−2,C−３）,4.6〜5.2（m,2
H,C−3,C−６）,5.6（d,1H,C−７）,6.2（t,2H）,6.6
（t,2H）,7.03（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例47 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノインド
リウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノインドール1.
32g（10mmol）を用いる以外は、実施例42の方法に従っ
て、目的化合物0.49g（16％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.29（d,6H）,3.5〜4.0（m,3H,C−2,C−３）,4.6〜5.2
（m,2H,C−3,C−６）,5.65（d,1H,C−７）,6.5（d,1
H）,7.02（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.05〜7.9（m,5H,フ
ェニル） 実施例48 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−アミノ−４−
ヒドロキシピペリジニウムメチル）−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−４−ヒトロ
キシピペリジン1.16g（10mmol）を用いる以外は、実施
例42の方法に従って、目的化合物0.51g（17％）を得
た。

Rf＝0.14（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 1.18〜2.0（m,4H）,1.30（d,6H）,3.2〜4.3（m,7H）,4.
86〜5.2（m,2H,C−３）,5.35（d,1H,C−６）,5.93（d,1
H,C−７）,7.21（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例49 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−1,
2,3−トリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 沃化リチウム5.35g（40mmol）をアセトニトリル10mlと
水15mlの混合溶媒に溶解し、１−アミノ−1,2,3−トリ
アゾール0.673g（8mmol）を加えて65〜68℃に加熱し
た。これに製造実施例３で合成した（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸2.11g（4mmol）を加え、その混合液のpH
を6.5〜7.0に調節しながら70〜72℃で２時間撹拌した。
反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpH1〜1.5に調節
し、不溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アル
ミニウムオキシドカラムクロマトグラフィー（80％アセ
トニトリル水）に付し、得られた分画をさらに減圧濃縮
した。これを少量の水に溶解し、HP−20カラムクロマト
グラフィーで精製し、目的生成物を含有する分画を減圧
濃縮して凍結乾燥し、目的化合物0.68g（31％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.3（d,6H）,3.4〜3.7（m,2H,C−２）,5.05〜5.18（m,3
H,C−3,C−６）,5.67（d,1H,C−７）,7.02（s,1H,チア
ゾール−Ｈ）,7.8,8.7（s,s,2H,トリアゾール−Ｈ） 実施例50 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノベン
ゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートの合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
ベンゾトリアゾール1.07g（8mmol）を用いる以外は、実
施例49の方法に従って、目的化合物0.53g（22％）を得
た。

MS（FAB,M＋１）＝602 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.31（d,6H）,3.86〜4.1（m,2H,C−２）,5.05〜5.55
（m,3H,C−3,C−６）,5.87（d,1H,C−７）,7.02（s,1
H）,7.7〜8.15（m,4H,フェニル） 実施例51 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−1,
2,4−トリアゾール−４−イウム）メチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
−1,2,4−トリアゾール0.67g（8mmol）を用いる以外
は、実施例49の方法に従って、目的化合物0.5g（23％）
を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.28（d,6H）,3.29〜3.74（m,2H,C−２）,5.05〜5.25
（m,3H,C−3,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,6.94（s,1H,
チアゾール−Ｈ）,8.74,9.68（s,s,2H,トリアゾール） 実施例52 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−アミノテト
ラゾール−４−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４
−カルボキシレートの合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
テトラゾール0.69g（8mmol）を用いる以外は、実施例49
の方法に従って、目的化合物0.48g（22％）を得た。

NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.29（d,6H）,3.3〜3.76（m,2H,C−２）,5.05〜5.2（m,
3H,C−3,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,6.99（s,1H,チア
ゾール−Ｈ）,9.52（s,1H,テトラゾール−Ｈ） 製造実施例４ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸の合成 （Ａ） （Ｚ）−２−〔（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルエト
キシイミノ〕酢酸1.13g（3mmol）をN,N−ジメチルホル
ムアミド15mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール0.43g（3.18mmol）とN,N−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.66g（3.21mmol）を加えた後、該混合物を室
温で２時間撹拌した。これにジフェニルメチル ７β−
アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート1.41g（3.21mmol）を０〜５℃で加
え、同温度で５時間撹拌した。反応終了後、製造実施例
（３−Ａ）と同じ方法で処理してジフェニルメチル（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル〕−２−ｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート1.67g（65
％）を得た。

（Ｂ） 上記（Ａ）で得られたものをアニソール120ml
に溶解し、０〜５℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸12
mlを加え、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、製造
実施例（３−Ｂ）と同じ方法で処理し、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸トリフルオロアセテート1.2g（83％）を得
た。

（Ｃ） 上記（Ｂ）で得られたものを水65mlに懸濁せし
めて飽和重曹水溶液でpH6.5〜7.0に調節した後、ナトリ
ウムＮ−メチル−ジチオカルバメート0.34g（2.6mmol）
を加え、室温で４〜５時間撹拌した。反応終了後、製造
実施例（３−Ｃ）と同じ方法で処理し、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸58
2mg（67％）を得た。

Rf＝0.65（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆,δ） 2.11（s,3H）,3.25〜3.82（q,2H,C−２）,4.6（s,2H）,
4.79〜4.89（d,2H）,5.19〜5.25（d,1H,C−６）,5.79〜
5.85（dd,1H,C−７）,6.71（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.
27（br,2H,NH₂） 9.5（d,1H,−NH） 実施例53 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（４−アミノモルホリン−４−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 沃化リチウム6.69g（50mmol）をアセトニトリル9mlと水
10mlとの混合溶媒に溶解した後、65〜68℃に加熱して４
−アミノモルホリン1.02g（10mmol）を加え、これに製
造実施例４で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸2.5g（5mmol）と水
酸化ナトリウム0.1gを含む水3mlの溶液を加えてその反
応混合液のpHを6.5〜7.0に調節しながら70〜73℃の間で
２時間撹拌した。

反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpH1.5に調整し、
不溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニ
ウムオキシドカラムクロマトグラフィー（80％アセトニ
トリル水）に付し、得られた分画をさらに減圧濃縮し
た。これを少量の水に溶解してHP−20カラムクロマトグ
ラフィーで精製した。目的生成物を含有する分画を減圧
濃縮して凍結乾燥し、目的化合物0.79g（29％）を得
た。

Rf＝0.34（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 3.4〜4.6（m,11H,モルホリン C−2,C−３）,4.7（s,2
H）,5.0〜5.35（q,1H,C−３）,5.33（d,1H,C−６）,5.8
（d,1H,C−７）,7.18（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例54 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピロリジン1.
23g（10mmol）を用いる以外は、実施例53の方法に従っ
て、目的化合物0.49g（19％）を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 1.75〜2.3（m,4H,ピロリジン）,2.91〜3.8（m,6H,C−2,
ピロリジン） 3.9〜4.4（m,1H,C−３）,4.65（s,2H）,4.5〜4.95（m,1
H,C−３）,5.15（dd,1H,C−６）,5.7（dd,1H,C−７）,
7.12（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例55 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノ−３−ピロリン−１−イ
ウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−３−ピロリ
ン0.84g（10mmol）を用いる以外は、実施例53の方法に
従って、目的化合物0.47g（18％）を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.5〜4.1（m,3H,C−2,C−３）,4.6（s,4H,ピロリン）,
4.56〜5.1（m,1H,C−３）,4.7（s,2H）,5.16（d,1H,C−
６）,5.7（d,1H,C−７）,5.92（s,2H,ピロリン）,7.04
（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例56 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノインドリンイウムメチル）
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノインドリン1.
34g（10mmol）を用いる以外は、実施例53の方法に従っ
て、目的化合物0.5g（17％）を得た。

Rf＝0.37（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 2.8〜3.2（m,2H,インドール）,3.4〜4.4（m,5H,インド
ール C−2,C−３）,4.65（s,2H）,4.7〜5.1（m,1H,C−
３）,5.12（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,7.02（s,
1H,チアゾール−Ｈ）,7.04〜7.8（m,4H,フェニル） 実施例57 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノピロリウムメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピロール0.82
g（10mmol）を用いる以外は、実施例53の方法に従っ
て、目的化合物0.43g（16％）を得た。

Rf＝0.28（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.6〜4.0（m,3H,C−2,C−３）,4.65（s,2H）,4.6〜5.0
（m,1H,C−３）,5.2（d,1H,C−６）,5.65（d,1H,C−
７）,6.12（t,2H,ピロール）,6.5（t,2H,ピロール）,7.
03（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例58 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノインドリウムメチル）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノインドール1.
32g（10mmol）を用いる以外は、実施例53の方法に従っ
て、目的化合物0.41g（14％）を得た。

Rf＝0.35（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.47〜4.0（m,3H,C−2,C−３）,4.62〜5.0（m,1H,C−
３）,4.7（s,2H）,5.2（d,1H,C−６）,5.55（d,1H,C−
７）,6.47（d,1H,インドール）,7.01（s,1H,チアゾール
−Ｈ）,7.03〜8.0（m,5H,フェニル） 実施例59 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジ
ニウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートの合成 ４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−４−ヒドロ
キシピペリジン1.16g（10mmol）を用いる以外は、実施
例53の方法に従って、目的化合物0.56g（20％）を得
た。

Rf＝0.14（80％アセトニトリル水） NMR（20％DC1,δ） 1.2〜2.0（m,4H）,3.22〜4.4（m,7H）,4.70（s,2H）,4.
85〜5.12（m,2H,C−３）,5.35（d,1H,C−６）,5.95（d,
1H,C−７）,7.22（s,1H,チアゾール−Ｈ） 実施例60 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−
３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートの合成 沃化リチウム5.35g（40mmol）をアセトニトリル9mlと水
15mlの混合溶媒に溶解して、１−アミノ−1,2,3−トリ
アゾール0.673g（8mmol）を加え、68℃に加熱する。こ
れに製造実施例４で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸2g（4mmol）
を加えて、その混合液のpHを6.5〜7.0に調節しながら70
〜72℃で1.5時間撹拌した。

反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpH1.5に調整し、
不溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニ
ウムオキシドカラムクロマトグラフィー（80％アセトニ
トリル水）に付した。得られた分画をさらに減圧濃縮し
た。これを少量の水に溶解してHP−20カラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的生成物を含有する分画を減圧濃
縮し、凍結乾燥して目的化合物0.48g（32％）を得た。

Rf＝0.25（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.4〜3.72（m,2H,C−２）,4.75（s,2H）,5.13（q,2H,C
−３）,5.16（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,7.02
（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.8,8.8（s,s,2H,トリアゾー
ル） 実施例61 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３
−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートの合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
ベンゾトリアゾール1.07g（8mmol）を用いる以外は、実
施例60の方法に従って、目的化合物0.51g（22％）を得
た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） MS（FAB,M＋１）＝574 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.82〜4.1（m,2H,C−２）,4.72（s,2H）,5.1〜5.45（q,
2H,C−３）,5.35（d,1H,C−６）,5.85（d,1H,C−７）,
7.02（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.5〜8.2（m,4H,フェニ
ル） 実施例62 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−アミノ−1,2,4−トリアゾール
−４−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートの合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
−1,2,4−トリアゾール0.67g（8mmol）を用いる以外
は、実施例60の方法に従って、目的化合物0.53g（25
％）を得た。

Rf＝0.3（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.4〜3.8（m,2H,C−２）,4.65（s,2H）,5.12（q,2H,C−
３）,5.2（d,1H,C−６）,5.6（d,1H,C−７）,6.99（s,1
H,チアゾール−Ｈ）,8.75,9.68（s,s,2H,トリアゾー
ル） 実施例63 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アミノテトラゾール−４−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 １−アミノ−1,2,3−トリアゾールに代えて１−アミノ
テトラゾール0.69g（8mmol）を用いる以外は、実施例60
の方法に従って、目的化合物0.43g（19％）を得た。

Rf＝0.24（80％アセトニトリル水） NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.23〜3.8（m,2H,C−２）,4.68（s,2H）,5.1（q,2H,C−
３）,5.25（d,1H,C−６）,5.7（d,1H,C−７）,7.05（s,
1H,チアゾール−Ｈ）,9.6（s,1H,テトラゾール−Ｈ） 製造実施例５ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートの合成 ジフェニルメチル７β−アミノ−３−クロロメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩0.45g（1mm
ol）と（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸0.53g（1.2mmol）
をジクロロメタン10mlに加えた。これにピリジン0.4ml
（5mmol）とホスホラスオキシクロリド0.11ml（1.2mmo
l）を氷冷下、ゆっくり加えて15分間撹拌した。これに
クロロホルム50mlを加え、反応混合液を水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジク
ロロメタン）で分離し、目的分画を減圧濃縮した後、ジ
イソプロピルエーテルで結晶化して目的化合物0.6g（72
％）を得た。

NMR（CDC1₃,δ） 3.55（bs,2H）,4.05（s,3H）,4.30（bs,2H）,5.05（d,1
H）,5.90（dd,1H）,6.75（s,1H）,6.95（s,1H）,7.1〜
7.8（m,26H） 製造実施例６ ジフェニルメチル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸1.33g（3mmol）とジフェ
ニルメチル７β−アミノ−３−クロロメチル−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート塩酸塩1.35g（3mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド25mlに加えた。混合物を０
℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレ
ート0.53g（3.9mmol）を加え、N,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.80g（3.9mmol）を加えた。反応混合物
を５時間撹拌した後、一夜放置した。反応混合物を濾過
し、濾取した固体を少量のエーテルで洗浄し、濾液と洗
液とを一緒にし、これに水125mlを加えてエチルアセテ
ートで抽出した後、重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で順に洗浄した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に
付した。目的分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエ
ーテルで結晶化して1.92g（76％）を得た。

NMR（CDC1₃,δ） 3.55（bs,2H）,4.05（s,3H）,4.30（bs,2H）,5.05（d,1
H）,5.90（dd,1H）,6.75（s,1H）,6.95（s,1H）,7.1〜
7.8（m,26H） 実施例64 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノピペリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの合成 （Ａ） 製造実施例５あるいは６で合成したジフェニル
メチル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート2.52g（3.0mmol）と沃化ナトリウム
0.67g（0.45mmol）とをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解した後、１−アミノピペリジン0.39ml（3.6mmo
l）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に15mlの水
を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水で水
洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧蒸溜
してシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／
ジクロロメタン）を付した。目的分画を減圧濃縮して目
的化合物1.86g（60％）を得た。

（Ｂ） 上記（Ａ）で合成した生成物0.6g（0.58mmol）
をアニソール1.7mlに加え、トリフルオロ酢酸5.6mlを氷
冷下、ゆっくり加えて１時間撹拌した。これにジイソプ
ロピルエーテルを加えて生成した沈澱を濾過し、乾燥し
た。この固体に水を少量加え、飽和重曹水溶液を用いて
pHを５〜６に調節した後、HP−カラムクロマトグラフィ
ー（80％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有す
る分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化合物0.24
g（82％）を得た。

上記の目的化合物と実施例３で得られた化合物はNMRス
ペクトルが一致した。

実施例65 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル〕
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 １−アミノピペリジンに代えて４−アミノモルホリン0.
35ml（3.6mol）を用いる以外は、実施例64の方法に従っ
て、目的化合物0.63g（43％）を得た。このようにして
得られた目的物は実施例２で得られた化合物とNMRスペ
クトルが一致した。

実施例66 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの合成 １−アミノピペリジンに代えて１−アミノピロリジン0.
44g（3.6mmol）を用いる以外は、実施例64の方法に従っ
て、目的化合物0.65g（45％）を得た。このようにして
得られた目的物は実施例１で得られた化合物とNMRスペ
クトルが一致した。

実施例67 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニ
ウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの合成 １−アミノピペリジンの代りに１−アミノ−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン0.53g（3.6mmol）を用いる以外
は、実施例64の方法に従って、目的化合物0.54g（36
％）を得た。このようにして得られた化合物は実施例８
で得られた化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例68 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メ
チル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 １−アミノピペリジンに代えて１−アミノ−４−ヒドロ
キシピペリジン0.42g（3.6mmol）を用いる以外は、実施
例64の方法に従って、目的化合物0.65g（42％）を得
た。このようにして得られた目的物は実施例４で得られ
た化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例69 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートの合成 １−アミノピペリジンに代えて２−アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン0.53g（3.6mmol）を用いる以
外は、実施例64の方法に従って、目的化合物0.78g（48
％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例５
で得られた化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例70 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 １−アミノピペリジンに代えて１−アミノ−１−メチル
−４−ピペラジニウム0.55g（3.6mmol）を用いる以外
は、実施例64の方法に従って、目的化合物1.14g（75
％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例11
で得られた化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例71 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 （Ａ） 製造実施例５あるいは６で合成したジフェニル
メチル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート2.52g（3.0mmol）と沃化ナトリウム
1.35g（9.0mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶
解した後、４−アミノ−1,2,4−トリアゾール0.34g（4.
0mmol）を加えた。反応混合物を45〜50℃で３時間撹拌
した後、室温に冷却し、15mlの水を加え、反応混合物を
ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水洗した。ジク
ロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノ
ール／ジクロロメタン）に付した後、目的分画を減圧濃
縮してジフェニルメチル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４−アミノ−
1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート沃化物1.71g（56％）
を得た。

（Ｂ） 上記（Ａ）で製造した化合物0.56g（0.55mmo
l）をアニソール1.6mlに溶解してトリフルオロ酢酸5.5m
lを氷冷下、ゆっくり加えた後、混合物を１時間撹拌し
た。これにジイソプロピルエーテルを加えて生ずる沈澱
を濾過し、乾燥した。この固体に水を少量加え、飽和重
曹水溶液を用い、pHを4.5〜５に調節した後、溶液をHP
−20（80％アセトニトリル水）に付した。目的分画を減
圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化合物0.21g（78％）
を得た。上記の目的化合物は実施例12で得られた化合物
とNMRスペクトルが一致した。

実施例72 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 ４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて１−アミノ
−1,2,4−トリアゾール0.34g（4mmol）を用いる以外
は、実施例71の方法に従って、目的化合物0.63g（44
％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例13
で得られた化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例73 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 ４−アミノ−1,2,4−トリアゾールに代えて１−アミノ
テトラゾール0.34g（4mmol）を用いる以外は、実施例71
の方法に従って、目的化合物0.6g（41％）を得た。この
ようにして得られた目的物は実施例16で得られた化合物
とNMRスペクトルが一致した。

実施例74 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸0.59g（1.3mmol）を乾燥ジクロロメタン6mlに懸濁せ
しめ、窒素雰囲気下、N,O−ビストリメチルシリルトル
フルオロアセトアミド1.21ml（6.5mmol）を加えて室温
で１時間撹拌した。これにヨードトリメチルシラン0.5m
l（3.5mmol）を加え、さらに室温30分間撹拌した後、減
圧下、濃縮した。その残渣を乾燥アセトニトリル6mlに
溶解して乾燥テトラヒドロフラン0.9mlを加え、10分間
撹拌した。これに２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン0.27g（2mmol）と乾燥ジクロロメタン1ml
を加えて室温で３時間撹拌した。反応終了後、水0.3ml
冷却下で加えた。生成した沈澱物を濾過してアセトニト
リルとジエチルエーテルの混合物で洗浄し、乾燥した
後、少量の水で懸濁し、飽和重曹水溶液でpH5〜６に調
節した。これをHP−20（三菱社）カラムクロマトグラフ
ィーで精製（80％エタノール水）し、目的生成物を含有
する分画を減圧下、濃縮して凍結乾燥し、目的化合物26
8mg（38％）を得た。この目的化合物は実施例５で得ら
れた化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例75 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アミノインドリンイウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートの合成 ２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに代
えて１−アミノインドリン0.27g（2mmol）を用いる以外
は、実施例74の方法に従って、目的化合物0.23g（34
％）を得た。この目的化合物は実施例６で得られた化合
物とNMRスペクトルが一致した。

実施例76 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム〕
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸0.59g（1.3mmol）を無水ジクロロメタン6mlに懸濁
し、窒素ガス下、N,O−ビストリメチルシリルリルフル
オロアセトアミド1.21ml（6.5mmol）を加えて室温で１
時間撹拌した。これにヨードトリメチルシラン0.5ml
（3.5mmol）を加え、さらに室温30分間撹拌した後、反
応混合液を減圧下、濃縮し、その残渣を無水アセトニト
リル6mlに溶解して無水テトラヒドロフラン0.9mlを加
え、10分間撹拌した。これに１−アミノベンゾトリアゾ
ール0.296g（2.2mmol）と無水ジクロロメタン3mlの溶液
を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、水0.3ml
を冷却下、加えて生成した沈澱物を濾過し、アセトニト
リルとジエチルエーテルの混合物で洗浄し、乾燥した
後、少量の水で懸濁し、飽和重曹水溶液でpH4〜4.5に調
節した。これをHP−20（三菱社）カラムクロマトグラフ
ィーで精製（15％アセトニトリル水）し、目的物を含有
する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物255mg
（37％）を得た。この目的化合物は実施例18で得られた
化合物とNMRスペクトルが一致した。

実施例77 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム〕
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 １−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノベン
ズイミダゾール0.29g（2.2mmol）を用いる以外は、実施
例76の方法に従って、目的化合物0.29g（42％）を得
た。この目的化合物は実施例19で得られた化合物とNMR
スペクトルが一致した。

実施例78 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ン−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートの合成 １−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノ−1,
4,5,6−テトラヒドロピリミジン0.22g（2.2mmol）を用
いる以外は、実施例76の方法に従って、目的化合物0.2g
（31％）を得た。この目的化合物は実施例21で得られた
化合物とNMRスペクトルが一致した。

製造実施例７ ４−メトキシベンジル ７β−（２−ヒドロキシベンジ
リデンアミノ）−３−クロロメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートの合成 ４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩4.05
g（10mmol）をメタノール50mlに溶解し、サリチルアル
デヒド1.28ml（12mmol）とトリエチルアミン1.39ml（10
mmol）を加えた。上記反応液を５時間撹拌して生じた沈
澱物を濾過し、メタノール50mlで洗浄し、乾燥して目的
化合物4.26g（90％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.7（d,2H,C−２）,3.77（s,3H,OCH₃）,4.53（s,2H）,
5.22（s,2H）,5.35（d,1H）,5.66（d,1H）,6.85〜7.58
（m,8H,フェニル）,8.75（s,1H） 製造実施例８ ４−メトキシベンジル ７β−（２−ヒドロキシベンジ
リデンアミノ）−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾー
ル−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート沃化物の合成 上記製造実施例７で合成した４−メトキシベンジル７β
−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−クロロ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート4.73g
（10mmol）をアセトン50mlに添加し、沃化ナトリウム1.
6g（10.7mmol）を加えて遮光下で３時間撹拌した後、減
圧濃縮してアセトンを除去した。濃縮物にさらにアセト
ニトリル4.8mlとサリチルアルデヒド1.07ml（10mmol）
を加えて溶解し、１−アミノベンゾトリアゾール4.3g
（30mmol）を加え、20〜25℃で24時間撹拌した。この反
応液にアセトン50mlを加えて、不溶物を濾去し、濾液に
ジイソプロピルエーテル500mlとジエチルエーテル500ml
の混合液を加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥して目的
化合物6.28g（90％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.76（s,5H,OCH₃,C−２）,5.27（s,2H）,5.43（d,1H,C
−６）,5.82（d,1H,C−７）,5.9（q,2H,C−３）,6.8〜
7.6（m,8H,フェニル）,8.0〜8.33（m,4H）,8.83（s,1
H） 製造実施例９ ４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔（１−ア
ミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート沃化物の合成 上記製造実施例８で合成した４−メトキシベンジル ７
β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物7g
（10mmol）をアセトニトリル25mlに加えて０〜５℃で濃
塩酸10mlをゆっくり加えた。この反応液にイソプロピル
アルコール100mlを加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥
して目的化合物5g（80％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.74（s,5H,OCH₃,C−２）,5.23（bs,2H）,5.4（s,2H,C
−6,C−７）,5.95（q,2H,C−３）,6.8〜7.3（m,4H,フェ
ニル）,8.0〜8.27（m,4H） 製造実施例10 ４−メトキシベンジル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリア
ゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート沃化物の合成 （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸2.21g（11mmol）をホスホラスオ
キシクロリド1.21ml（12mmol）と酢酸エチル40mlの混合
液に加えて２〜６℃で30分間撹拌した後、ホスホラスオ
キシクロリド1.12ml（12mmol）を追加し、４〜６℃で30
分間撹拌し、この反応液にN,N−ジメチルホルムアミド
0.93ml（12mmol）を加えて同温度で１時間撹拌した。酢
酸エチル40mlに上記製造実施例９で合成した４−メトキ
シベンジル ７β−アミノ−３−〔（１−アミノベンゾ
トリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム
−４−カルボキシレート沃化物6.31g（10mmol）とN,O−
ビストリメチルシリルアセトアミド14.8ml（60mmol）を
溶解した溶液に、上記で製造した溶液を−10〜−５℃で
加えた後、−５℃で30分間撹拌した。この反応液にエチ
ルアセテート100mlと水50mlを加えて重曹でpH6〜７に調
節した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、これにジイソプロピルエーテル
300mlを加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥して目的化
合物5.8g（75％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.28〜3.85（m,5H,C−2,OCH₃）,3.9（s,3H,OCH₃）,5.1
（d,1H）,5.27（bs,2H）,5.6〜6.0（m,3H）,6.8〜7.3
（m,5H,フェニル，チアゾール−Ｈ）,8.0〜8.3（m,4H） 実施例79 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 上記製造実施例10で製造した４−メトキシベンジル（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物7.
8g（10mmol）をトリフルオロ酢酸15mlとアニソール7.5m
lの混合液に加え、35℃で４時間撹拌し、反応液を減圧
濃縮した後、これにジエチルエーテル500mlを加えて生
成した沈澱を濾過し、この固体に水を加えてpH4〜4.5に
調節し、HP−20カラムクロマトグラフィーで精製（12％
エタノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮
し、凍結乾燥して目的化合物3.9g（75％）を得た。

目的化合物のNMRスペクトルは、実施例18の化合物のも
のと一致した。

製造実施例11 ７β−アミノ−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール
−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートの合成 上記製造実施例９で合成した４−メトキシベンジル７β
−アミノ−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３
−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート沃化物6.3g（10mmol）をトリフルオロ酢酸15mlと
アニソール7.5mlの混合液に加えて溶解し、30〜35℃で
４時間撹拌した後、この反応液を減圧濃縮し、これにジ
イソプロピルエーテル500mlを加えて生成した沈澱を濾
過、乾燥した。さらに固体に水を加えてHP−20カラムク
ロマトグラフィーで精製（15％エタノール水）し、目的
物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合
物2.6g（75％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.7（m,2H,C−２）,5.2（m,2H,C−6,C−７）,6.0（q,2
H,C−３）,7.9〜8.4（m,4H） 実施例80 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸2.21g（11mmol）をホスホラスオ
キシクロリド1.21ml（12mmol）と酢酸エチル40mlの混合
液に加え、２〜６℃で30分間撹拌し、さらにホスホラス
オキシクロリド1.12ml（12mmol）を加えて４〜６℃で30
分間撹拌した。反応液にN,N−ジメチルホルムアミド0.9
3ml（12mmol）を加えて同温度で１時間撹拌した。酢酸
エチル40mlに、上記製造実施例11で合成した７β−アミ
ノ−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
3.5g（10mmol）とN,O−ビストリメチルシリルアセトア
ミド14.8ml（60mmol）を加えて溶解し、これに上記製造
溶液を−10〜−５℃でゆっくり加え、−５℃で30分間撹
拌した。反応終了を確認した後、メタノール10mlを加え
て減圧濃縮した後、残渣に水を加えてpH4〜4.5に調節
し、HP−20カラムクロマトグラフィーで精製（12％エタ
ノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍
結乾燥して目的化合物3.7g（70％）を得た。

この目的化合物のNMRスペクトルは実施例18の化合物の
ものと一致した。

製造実施例12 ４−メトキシベンジル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベン
ゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート沃化物の合成 ホスホラスペンタクロリド0.63g（3mmol）をジクロロメ
タン15mlに懸濁し、−30℃に冷却した。これに（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸 塩酸塩1.2g（2.5mmol）をゆっ
くり加え、−20℃〜−15℃で２時間撹拌した。上記製造
実施例９で合成した４−メトキシベンジル ７β−アミ
ノ−３−〔１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
沃化物1.63g（2.75mmol）をアセトニトリル30mlに加
え、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド2.22ml（9
mmol）を加え、10〜15℃で1.5時間撹拌した。この反応
液に上記で製造した溶液を−30〜−25℃でゆっくり加
え、−20〜−15℃で1.5時間撹拌した後、水20mlと酢酸
エチル40mlを加えて有機層を分離し、飽和重曹水と飽和
食塩水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、ジクロ
ロメタンとジエチルエーテルを加え、生じた沈澱物を濾
過、乾燥して目的化合物1.68g（60％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.6〜3.8（m,2H,C−２）,3.83（s,3H）,3.87（s,3H）,
5.13（d,1H）,5.3（bs,2H）,5.8〜6.1（m,3H）,6.87
（s,1H,トリアゾール−Ｈ）,6.9〜7.5（m,19H）,7.6〜
7.9（m,4H） 実施例81 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合
成 上記製造実施例12で合成した４−メトキシベンジル（6
R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イ
ウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト沃化物1.0g（1mmol）にトリフルオロ酢酸2mlとアニト
ール1mlを加え、15〜20℃で２時間撹拌した後、減圧濃
縮してトリフルオロ酢酸を除去し、ジイソプロピルエー
テルを加えて生じた沈澱物を濾過し、これをさらにメタ
ノール5mlに溶解して不溶物を濾去した後、濾液を減圧
濃縮した。この残渣に少量の水を加えてpH4〜4.5に調節
した後、HP−20カラムクロマトグラフィーで精製（12％
エタノール水）して目的物を含有する分画を減圧濃縮
し、凍結乾燥して目的化合物0.4g（75％）を得た。

この目的化合物のNMRスペクトルは実施例18の化合物の
ものと一致した。

製造実施例13 ジフェニルメチル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（４−アミノ−1,2,4
−トリアゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート沃化物の合成 ４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔（１−ア
ミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート沃化物に代えて、ジ
フェニルメチル ７β−アミノ−３−〔（４−アミノ−
1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート沃化物1.62g（2.75mmo
l）を用いる以外は、製造実施例12の方法に従って、目
的化合物1.78g（70％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.4〜3.6（m,2H）,3.78（s,3H）,5.2（d,1H）,5.5〜5.9
（m,3H）,6.8（s,1H）,7.1（s,1H）,7.1〜7.6（m,25
H）,8.5,9.3（s,s,2H） 実施例82 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
の合成 上記製造実施例13で合成した化合物1.0g（1mmol）を用
いる以外は、実施例81の方法に従って、目的化合物0.37
g（78％）を得た。

この目的化合物は実施例12で得られた化合物とNMRスペ
クトルが一致した。

実施例83 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリ
アゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４
−カルボキシレートの合成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸に代えて（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸0.5g
（1mmol）を用いる以外は、実施例60の方法に従って、
目的化合物0.15g（26％）を得た。

MS（FAB,M＋１）＝575 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.8〜4.0（m,2H）,4.73（s,2H）,5.1〜5.52（m,3H）,5.
82（d,1H）,7.5〜8.2（m,4H） 実施例84 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１
−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸0.57g
（1.09mmol）を用いる以外は、実施例49の方法に従っ
て、目的化合物0.12g（20％）を得た。

MS（FAB,M＋１）＝603 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 1.3（d,6H）,3.86〜4.1（m,2H）,5.05〜5.55（m,3H）,
5.8（d,1H）,7.5〜8.2（m,4H） 実施例85 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−
３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートの合成 沃化リチウム0.67g（5mmol）をアセトニトリル1mlと水
1.5mlの混合溶媒に溶解した後、65〜67℃に加熱した。
これに１−アミノベンゾトリアゾール0.24g（1.8mmol）
と（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸0.46g（1mmol）を加えて、その混合液
のpHを6.8〜7.1に調節しながら70℃で１時間撹拌した。
反応終了後、室温に冷却し、3N塩酸でpH1〜1.5に調節し
ながら30分間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減
圧濃縮し、アルミニウムオキシドとシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（80％アセトニトリル水）で分離し
て得られた分画をさらに減圧濃縮した。これを少量の水
で溶解し、HP−20（三菱社）カラムクロマトグラフィー
で精製（15％エタノール水）し、目的物を含有する分画
を減圧濃縮し、凍結乾燥して薄黄白色無定形の目的化合
物0.14g（26.4％）を得た。

MS（FAB,M＋１）＝531 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.8〜4.0（m,2H）,4.05（s,3H）,5.1〜5.6（m,3H）,5.8
5（d,1H）,7.6〜8.1（m,4H） 実施例86 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−
３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートの合成 １−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノベン
ズイミダゾール0.24g（1.8mmol）を用いる以外は、実施
例85の方法に従って、目的化合物0.13g（24％）を得
た。

MS（FAB,M＋１）＝530 NMR（DMSO−d₆,δ） 3.3〜3.7（m,2H）,3.8（s,3H）,5.05（d,1H）,5.4〜5.8
5（m,3H）,7.5〜8.5（m,4H）,10.1（s,1H） 実施例87 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１−アミノ−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートの合成 １−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノ−1,
2,4−トリアゾール0.15g（1.8mmol）を用いる以外は、
実施例85の方法に従って、目的化合物0.14g（29％）を
得た。

MS（FAB,M＋１）＝481 NMR（DMSO−d₆＋20％DC1,δ） 3.25〜3.7（m,2H）,3.8（s,3H）,5.1〜5.3（m,3H）,5.6
（d,1H）,8.7,9.7（s,s,2H） 実施例88 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸
塩の合成 実施例18で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾー
ル−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート0.5g（0.95mmol）を水4mlに溶解し、５℃
に冷却した後、3N硫酸でpH1〜1.5に調節し、同温度で１
時間撹拌した。これにイソプロピルアルコール10mlを加
えて０〜５℃で４時間撹拌した後、生じた沈澱を濾過し
てイソプロピルアルコール、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥して白色の結晶性固体の目的化合物0.54g（91
％）を得た。

m.p.＝176℃〜（decomp.） MS（FAB,M＋１）＝628 NMR（DMSO−d₆,δ） 3.51（q,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,5.2（d,1H）,
5.4〜5.94（m,3H）,6.74（s,1H,チアゾール−Ｈ）,8.02
〜8.52（m,6H）,9.6（d,1H） 実施例89 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウ
ム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
硫酸塩の合成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートに代
えて、実施例12で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（４−アミノ−1,2,4
−トリアゾール−２−イウム）メチル〕−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート0.2g（0.42mmol）を用いる以
外は、実施例88の方法に従って、目的化合物0.22g（91.
3％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.5（m,2H,C−２）,3.83（s,3H,OCH₃）,5.1（d,1H,C−
６）,5.4〜5.85（m,3H,C−7,C−３）,6.75（s,1H,チア
ゾール−Ｈ）,8.76,9.81（s,s,2H,トリアゾール） 実施例90 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸
塩の合成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートに代
えて、実施例19で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンズイ
ミダゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.25g（0.47mmol）を用いる以外
は、実施例88の方法に従って、目的化合物0.26g（88
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.3〜3.6（m,2H,C−２）,3.81（s,3H,OCH₃）,5.08（d,1
H,C−６）,5.5〜5.9（m,3H,C−7,C−３）,6.76（s,1H,
チアゾール−Ｈ）,7.5〜8.4（m,4H,フェニル）,10.1
（s,1H,イミダゾール） 実施例91 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートマレ
イン酸塩の合成 実施例18で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリア
ゾール−３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート0.15g（0.28mmol）を水1.5mlに溶解
し、５〜10℃に冷却し、マレイン酸0.034g（0.29mmol）
を加えて５℃で２時間撹拌した。これにイソプロピルア
ルコール12mlとジエチルエーテル3mlの混合溶液を加え
て０〜５℃で５時間撹拌した後、生じた沈澱を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色の結晶性固体
の目的化合物0.15g（82％）を得た。

m.p.＝136℃〜（decomp.） NMR（DMSO−d₆,δ） 3.55（q,2H,C−２）,3.85（s,3H,OCH₃）,5.19（d,1H）,
5.4〜5.96（m,3H）,6.06（s,2H）,6.75（s,1H,チアゾー
ル−Ｈ）,8.03〜8.48（m,6H） 実施例92 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−
３−イウム）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート硫酸塩の合成 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートに代
えて、実施例85で合成した（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１
−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート0.5g（0.94mmo
l）を用いる以外は、実施例88の方法に従って、目的化
合物0.51g（86％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,δ） 3.75〜4.0（m,2H）,4.03（s,3H）,5.15（d,1H）,5.45〜
5.9（m,3H）,7.7〜8.05（m,4H）

フロントページの続き (72)発明者 キム、ミョン グー 大韓民国、ソウル 138―162、ソンパーク カラク―２ ドン、ハンラ―アパート、 ７―209 (72)発明者 オー、シー ハン 大韓民国、ソウル 152―013、クローク ドクサン―３ ドン、883―２ (72)発明者 イム、ソン スー 大韓民国、キャンキード 462―110、ソン ナム―シティ、チャンウォン―ク、ハデェ ウォン―ドン、オーピーシー―アパート ２―410 (72)発明者 パク、ナム ジュン 大韓民国、ソウル 130―101、ドンデェマ ン―ク、ジャンガン―１ ドン、337―２ (72)発明者 チョイ、ヤン ケイ 大韓民国、キャンキード 462―121、ソン ナム―シティ、チャンウォン―ク、サンデ ェウォン―１ ドン、ソンジ―アパート 108―402 (72)発明者 サン、ムー ゼ 大韓民国、ソウル 131―121、ジャンラン ―ク、ジャンホォワ―１ ドン、286―14

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で示される化合物及び
   その薬学的に許容可能な塩。 上記の式において、 R₁は炭素数１〜４のアルキル又は （式中、R₂、R₃はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアル
   キル基で、R₄は水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
   る）を表し、R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはC
   H又はＮであり、式 で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒
   素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アン
   モニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有
   してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらの
   ヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘ
   テロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の
   中から選ばれる基である。 １−アミノピロリジニウムメチル、 １−アミノピペリジニウムメチル、 （４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウム）
   メチル、 （１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、 １−アミノインドリンイウムメチル、 １−アミノピロリウムメチル、 １−アミノインドリウムメチル、 （１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチ
   ル、 （２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
   ２−イウム）メチル、 （１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチ
   ル、 （４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メ
   チル、 （１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−３−イウム）メ
   チル、 （１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウム）メ
   チル、 （１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
   ル、 （１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチ
   ル、 （１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、 （１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、 （１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−３
   −イウム）メチル、及び （１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。
2. 【請求項２】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が１−アミノピロリジニウムメチルで
   ある請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許
   容可能な塩。
3. 【請求項３】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（２−アミノ−1,2,3,4−テトラド
   ロイソキノリン−２−イウム）メチルである請求の範囲
   第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
4. 【請求項４】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（１−アミノ−１−メチル−４−ピ
   ペラジニウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化
   合物及びその薬学的に許容可能な塩。
5. 【請求項５】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（４−アミノ−1,2,4−トリアゾー
   ル−２−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
6. 【請求項６】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（１−アミノ−1,2,3−トリアゾー
   ル−３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
7. 【請求項７】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（１−アミノ−1,2,4−トリアゾー
   ル−４−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
8. 【請求項８】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（１−アミノベンゾトリアゾール−
   ３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその薬学的に許容可能な塩。
9. 【請求項９】R₁がメチル、−CH₂COOH又は R₁aが水素、ＱがCH又はＮであり、式 で表される置換基が（１−アミノベンズイミダゾール−
   ３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその薬学的に許容可能な塩。
10. 【請求項１０】薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩
    又はマレイン酸塩である請求の範囲第１〜９項のいずれ
    か１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】一般式（II） 〔式中、B₁は水素又はカルボキシ保護基を表し、ｑは０
    又は１であり、破線はセフ−２−エム又はセフ−３−エ
    ム化合物であることを示し、式 で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒
    素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アン
    モニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有
    してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらの
    ヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘ
    テロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の
    中から選ばれる基である。 １−アミノピロリジニウムメチル、 １−アミノピペリジニウムメチル、 （４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウム）
    メチル、 （１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、 １−アミノインドリンイウムメチル、 １−アミノピロリウムメチル、 １−アミノインドリウムメチル、 （１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチ
    ル、 （２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イウム）メチル、 （１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチ
    ル、 （４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メ
    チル、 （１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−３−イウム）メ
    チル、 （１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウム）メ
    チル、 （１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
    ル、 （１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチ
    ル、 （１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、 （１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、 （１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−３
    −イウム）メチル、及び （１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。〕の
    化合物と一般式（III） 〔式中、R₁は炭素数１〜４のアルキル又は （式中、R₂、R₃はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアル
    キル基で、R₄は水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
    る）を表し、R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはC
    H又はＮである。〕の化合物又はそのアシル化誘導体と
    を反応させて、一般式（IV） （式中、R₁、R₁a、B₁、Ｑ、ｑ、破線及び式 で表される置換基は前記と同意義である。）の化合物を
    生成させ、次いで保護基を除去することよりなる一般式
    （Ｉ） （式中、R₁、R₁a、Ｑ及び式 で表される置換基は前記と同意義である。）で示される
    化合物及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
12. 【請求項１２】一般式（VII） 〔式中、Ｗは求核試薬により置換され得る残基で、アセ
    トキシ基又は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表
    し、B₁は水素又はカルボキシ保護基を表し、ｑは０又は
    １であり、破線はセフ−２−エム又はセフ−３−エム化
    合物であることを示し、R₁は炭素数１〜４のアルキル又
    は （式中、R₂、R₃はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアル
    キル基で、R₄は水素又は炭素数１〜４のアルキル基であ
    る）を表し、R₁aは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはC
    H又はＮである。〕の化合物を一般式（IX）又は（IX
    a） 〔上記の式（IX）又は（IX a）の化合物は、窒素原子を
    １〜４個含有し（該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基
    で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸
    素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和ヘテ
    ロ環化合物、又はこれらのヘテロ環化合物が置換又は非
    置換のベンゼン環又は任意のヘテロ環と縮合して形成さ
    れる縮合ヘテロ環化合物で、次の中から選ばれる化合物
    である。 １−アミノピロリジン、 １−アミノピペリジン、 ４−アミノモルホリン、 １−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−アミノ−３−ピロリン、 １−アミノインドリン、 １−アミノピロール、 １−アミノインドール、 １−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン、 ２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−アミノ−１−メチル−４−ピペラジン、 ４−アミノ−1,2,4−トリアゾール、 １−アミノ−1,2,3−トリアゾール、 １−アミノ−1,2,4−トリアゾール、 １−アミノベゼンゾトリアゾール、 １−アミノベンズイミダゾール、 １−アミノイミダゾール、 １−アミノピラゾール、 １−アミノテトラゾール、 １−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、及び １−アミノインダゾール。〕と反応させて、一般式（I
    V） 〔式中、R₁、R₁a、B₁、Ｑ、ｑ及び破線は前記と同意義
    であり、式 で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒
    素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アン
    モニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有
    してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらの
    ヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘ
    テロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の
    中から選ばれる基である。 １−アミノピロリジニウムメチル、 １−アミノピペリジニウムメチル、 （４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウム）
    メチル、 （１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、 １−アミノインドリンイウムメチル、 １−アミノピロリウムメチル、 １−アミノインドリウムメチル、 （１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチ
    ル、 （２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イウム）メチル、 （１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチ
    ル、 （４−アミノ−1,2,4−トリアゾール−２−イウム）メ
    チル、 （１−アミノ−1,2,3−トリアゾール−３−イウム）メ
    チル、 （１−アミノ−1,2,4−トリアゾール−４−イウム）メ
    チル、 （１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチ
    ル、 （１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチ
    ル、 （１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、 （１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、 （１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、 （１−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−３
    −イウム）メチル、及び （１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。〕の
    化合物を生成させ、次いで保護基を除去することよりな
    る一般式（Ｉ） （式中、R₁、R₁a、Ｑ及び式 で表される置換基は前記と同意義である。）で示される
    化合物及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
13. 【請求項１３】請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で
    示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の少なく
    とも一つを有効成分とする細菌性感染症治療剤。