WO2010083725A1 - 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物 - Google Patents

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WO2010083725A1
WO2010083725A1 PCT/CN2010/000086 CN2010000086W WO2010083725A1 WO 2010083725 A1 WO2010083725 A1 WO 2010083725A1 CN 2010000086 W CN2010000086 W CN 2010000086W WO 2010083725 A1 WO2010083725 A1 WO 2010083725A1
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oct
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PCT/CN2010/000086
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黄振华
宋运涛
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山东轩竹医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Cephalosporin derivative containing substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring Cephalosporin derivative containing substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring
  • the present invention relates to a cephalosporin derivative containing a substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and the use of these compounds.
  • Cephalosporins are a class of semi-synthetic antibiotics obtained by modifying the side chain of cephalosporin C isolated from C. acreensis. The advantages are: broad antibacterial spectrum, stable to acid and ⁇ -lactamase produced by various bacteria.
  • cephalosporins Since the 1970s, a variety of new cephalosporin varieties have entered the clinic, providing a good treatment for bacterial infections, especially infections caused by antibiotics resistant to penicillins, nosocomial infections and penicillin allergy infections. Antibacterial variety.
  • cephalosporins become clinically used antibiotics is that they not only have excellent pharmacological characteristics similar to penicillin, but also have advantages that are more suitable for clinical needs. For example, its target is located in the cell wall of bacteria, so it has low toxicity and can be safely used in children, the elderly, pregnant women and lactating women. The distribution of drugs is good, and there are many varieties that can smoothly pass through the blood-brain barrier.
  • the cephalosporin antibiotics have been developed to the fifth generation, and the antibacterial spectrum of each generation is different.
  • the first generation of cephalosporins is mainly resistant to Gram-positive bacteria, and the activity against Gram-negative bacteria is poor; the second generation cephalosporin
  • the activity of anti-Gram-negative bacteria is improved; the activity of anti-gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria of third-generation cephalosporins is relatively balanced; the activity of anti-gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria of the fourth-generation cephalosporins
  • Both are greatly improved, especially for Pseudomonas aeruginosa, which is better than the gold standard drug ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa;
  • the fifth generation cephalosporin increases the activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, However, the activity against Gram-negative bacteria is worse than that of the fourth-generation cephalosporins.
  • cefpirome cefepime
  • cefotaxime cefazolin
  • cefozin hydrochloride is a fourth-generation cephalosporin with broad antibacterial spectrum, strong antibacterial activity, and good antibacterial activity against Gram-negative bacteria. Its structural formula is as follows:
  • Cefozin hydrochloride Hydrochloride In recent years, with the wide application of the fourth-generation cephalosporin in clinical applications, its activity against Gram-positive bacteria is insufficient and the resistance to Gram-positive bacteria is becoming more and more serious. . The drug resistance of the strain greatly affects the antibacterial efficacy of the marketed drug, which limits its application in clinical settings. Therefore, there is an urgent need to find new cephalosporins through structural transformation. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to create a novel compound which solves the problem of the clinical resistance of the fourth generation cephalosporin at this stage.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing the above-mentioned cephalosporin derivative containing a substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and preparation containing the above-mentioned substituted cephalosporin derivative containing a nitrogen-containing fused heterocyclic ring.
  • a further object of the present invention is to provide a use of the above-mentioned cephalosporin derivative containing a substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring for the preparation of a medicament for preventing and/or treating an infectious disease.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and have found that a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria have good antibacterial activity, and particularly have excellent antibacterial activity against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, thereby completing the present invention.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a d- 6 alkyl or an amino protecting group;
  • X is N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, which is unsubstituted Or a d- 6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2 alkynyl group independently substituted with 1 to 6 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group;
  • R 3 is a hydrogen atom, unsubstituted or independently substituted by 1 to 6 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a fluorenyl group, a sulfonic acid group, a d.6 alkyl group, C 2 -6 alkenyl, alkynyl or 3-8 membered cyclic structure; represents a 3-8 membered unsaturated cyclic structure containing 0-3 heteroatoms, or
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, an azide group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 6 Q groups, a C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl or 3-8 membered ring structure,
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH -, -NHS0 2 -, -NHSO-, -C(0 )-NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 -, -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -0- -S-, wherein R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted or independently substituted C 1 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C a 2-6 alkynyl group or a 3-8 membered cyclic structure, wherein R 9 and R 1Q are not simultaneously a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently (1) a hydrogen atom, an azide group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a C 1-6 alkane which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 6 Q groups.
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH -, -NHS0 2 -, -NHSO-, -C(0 )-NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 -, -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -O- -S- -CH 2 -0-, -CH 2 -S0 2 -, -CH 2 -CO-NH -, -0-CH 2 -CO-NH -, -CH 2 -NH -, CH 2 -CO -NH -, wherein R 9 and R 1G are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, are unsubstituted or independently 1 Up to 6 Q-substituted d- 6 alkyl, C 2 - 6
  • aryl, 3-8 membered cyclic structure C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 6 alkyl group Aminoformyl, d- 6 alkylamido, alkylsulfonyl, d- 6 alkylaminosulfonyl, d- 6 alkylsulfonylamino, alkylsulfinyl, alkylaminosulfinyl, alkyl sulfonamido, di (alkyl D.6) Yue amino group, a di (d_ 6 alkyl) aminosulfonyl, di (Cw of alkyl) amine alkylsulfinyl group, an alkyloxycarbonyl group or C 6 alkyl Alkoxy group,
  • n is an integer from 1 to 3;
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a process for producing a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, preferably for prevention and/or Or a pharmaceutical composition for treating respiratory diseases, otolaryngology, bones and joints, such as respiratory infections, caused by pathogenic bacteria in humans and animals.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation comprising the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, which is prepared for the prevention and/or treatment of each caused by a pathogenic microorganism
  • a disease for example, for use in the prevention and treatment of infections of the respiratory system, otolaryngology, bones and joints caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as drugs for respiratory infections.
  • the present invention provides a compound comprising (i) a compound represented by the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, and (ii) selected from the group consisting of sulbactam and A pharmaceutical composition for combination of any one or more of sodium salt, sulbactam, tazobactam and its sodium salt, clavulanic acid and its potassium salt, preferably for prevention and/or treatment by pathogen Micro-sheng
  • the compound represented by the above formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof is specifically disclosed as described in the test examples described later, and the antibacterial language is broader, and Gram Positive bacteria and Gram-negative bacteria have good antibacterial activity, especially have excellent antibacterial activity against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. In addition, they have better stability to ⁇ -lactamase and are not easily ⁇ .
  • halogen atom in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the "d- 6 alkyl group” in the present invention means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutylene.
  • Base sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-mercaptobutyl, neopentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-decylpentyl, 3-methylpentyl , 2-mercaptopentyl, 1-decylpentyl, 3,3-didecylbutyl,
  • the "Cw alkenyl group” as used in the present invention means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a double bond, and may be, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group or a 1-propyl-2-ene group.
  • _ is preferably vinyl, 1-propenyl, 1-propyl-2-ene, 2-propenyl, 1-butenyl, 1-butyl-2-ene, 1-butyl-3-ene, 1 _methyl_1_propyl propyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-mercapto-1-propyl-2-ene, 2-methyl-1-propyl-2-ene, 1 -pentenyl, 1-pentyl-2-ene, 1-pentyl-3-ene, 1-pentyl-4-indol, 1-methyl-1-butenyl, 2-mercapto-1- Buty bake, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-1-butyl-2-ene, 2-methyl-1-butyl-2-ene, 3-mercapto-1- Butyl-2-ene, 1-mercapto-1 -butyl-3-ene, 2-mercapto-1-but-3-ene, 3-mercapto-1-butene-3-ene, 1 -hex
  • Cw alkynyl group as used in the present invention means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and may be, for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group or a 1-propyl-2- group. Alkyne, 1-butynyl, 1-butyl-2-yne, 1-butyl-3-yne, 1-pentynyl, 1-pentyl-2-yne, 1-pentyl-3-yne, 1-pentyl-4-yne, 3-methyl-1-butynyl, 1-methyl-1-butyl-2-yne, 1-methyl-1-butyl-3-yne,
  • ethynyl, 1-propynyl, 1-propyl-2-yne, 1-butynyl, 1-pentynyl, 1-pentyl-2-yne, 1-pentyl-3-alkyne are preferred , 1-pentyl-4-yne, 3-methyl-1-butynyl, 1-hexynyl, 1-hexyl-2-yne, 1-hexyl-3-yne, 3-methyl-1- Pentynyl, 4-methyl-1-pentynyl, 1-decyl-pentyl-2-yne, 4-methyl-1-pentyl-2-yne, etc., more preferably ethynyl, 1-propenyl Alkynyl, 1-propyl-2-yne, 1-butynyl, 1-pentynyl, 1-pentyl-2-yne, 1-pentyl-3-yne, 1-pentyl-4-yne
  • aryl group as used in the present invention means any functional group or substituent derived from a simple aromatic ring, such as a phenyl group, a substituted phenyl group (e.g., benzyl group, phenethyl group, methoxyphenyl group, dinitrobenzene). a base, a tert-butoxycarbonylphenyl group, and the like, and a condensed aromatic ring such as a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a substituted naphthyl group and the like.
  • a simple aromatic ring such as a phenyl group, a substituted phenyl group (e.g., benzyl group, phenethyl group, methoxyphenyl group, dinitrobenzene).
  • a base e.g., benzyl group, phenethyl group, methoxyphenyl group, dinitrobenzen
  • the "3-8 membered ring structure" comprises (1) a 3-8 membered saturated ring structure containing no hetero atom; (2) a 3-8 member unsaturated ring structure having no hetero atom; (3) a 3-8-membered saturated cyclic structure containing a hetero atom; (4) a 3-8-membered unsaturated cyclic structure containing a hetero atom.
  • (3) "3-8 membered saturated cyclic structure containing no hetero atom” means a cycloalkyl group selected from the group consisting of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like. Among them, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable, and a cyclopropyl group and a cyclohexyl group are more preferable.
  • (2) "3-8 member unsaturated cyclic structure containing no hetero atom” means cycloalkenyl group selected from cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptane Alkene, cyclooctadiene, etc.
  • cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and the like are preferable, and cyclopentene and cyclopentadiene are more preferable.
  • 3-8 membered saturated cyclic structure containing a hetero atom means a 3-8 membered cyclic structure in which no unsaturated bond is present in the ring, for example, aziridine, 2H-aziridine, diaza Cyclopropane, azetidine, 1,2-diazetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, hydrogenated pyridone, piperidine, piperazine, ethylene oxide, dioxane , thietane, oxetane, 1,2-dioxetane, ⁇ heterocyclobutane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1,3-dioxolane, 1,3 - 2 ⁇ 4?1 heterocyclopentane, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, 1,3-oxathiane, oxygen nitrogen Heterocycl
  • azacyclopropane, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, hydrogenated pyridone, piperidine, piperazine, ethylene oxide, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene p , 1, 3 are preferred.
  • 3-8 member unsaturated cyclic structure containing a hetero atom means a 3-8 membered cyclic structure having an unsaturated bond in the ring, such as 3H-diazacyclopropene, azetidin, 1 , 2-diazepine, pyrrole, dihydropyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyridinium, 1,2,3-tris, 1,2 , 4-triazole, tetrazole Jun, 11 fixed pyrazole, pyrazoline set one, 4-pyrazol-one set 17, of P-triazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4- Triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,4,5-tetrazine, azepanes, 1,2-diazepine, 1,3-diazacyclocycle Heptanetriene
  • azacyclobutadiene, 1,2-diazacyclobutene, pyrrole, dihydropyrazole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyridinium, 4,5-dihydropyridinium, 17 set pyridine, 2-pyridone, 4-pyridone, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, azepine, 1,2-butylene ⁇ heterocycle, furan, thiophene, 2,5-dihydro- Thiophene, 1,2-dioxacyclopentene, 2 ⁇ -pyran, 2 ⁇ -pyran-2-one, 3,4-dihydro-2 ⁇ -pyran, 4 ⁇ -pyran, 4 ⁇ -pyran-4 -ketone, 1,4-dioxanadiene, 1,4-dihydrohexadiene, 1,4-oxethiohexadiene, oxeane, dioxane
  • amino protecting group refers to a protecting group conventionally used for substituting an amino acid proton.
  • examples of such a group include: diisopropyl fluorenyl, 9-fluorenyl, 9-(2-thio) ⁇ Methyl, 2-furanmethyl, trichloromethyl, halomethyl, 2-iodoethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-methylthioethyl, 2-indolesulfonyl Ethyl, 2-(p-phenylenesulfonyl)ethyl, 2-phosphorylethyl, 1,didecyl-3-(N-methylformamido)propyl, 1,1-diphenyl -3-(1 ⁇ ,: ⁇ -diethylamino)propyl, 1-fluorenyl-1-(adamantyl)ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-indenyl-1 -(3,5-dio
  • R 1 and R 2 are each independently preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an amino group; more preferably a hydrogen atom or a methyl group; and most preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a decyl group or a sulfonic acid group.
  • C M alkyl, C 2 -4 alkenyl, C 2 4 alkynyl or 5-7 membered cyclic structure more preferably a hydrogen atom, unsubstituted or independently 1 to 4 halogen atoms, hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group or a sulfonic acid group-substituted d- 4 alkyl group; further preferably a hydrogen atom, a methyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 2 fluorine atoms, a carboxyl group or a sulfonic acid group, which is unsubstituted or 1 to 2 halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, sulfonic acid group-substituted ethyl or propyl groups.
  • R 4 is preferably
  • ZR 9 Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH -, -NHS0 2 -, -NHSO-, -C(0 )-NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 -, -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -0- , -S-;
  • R 9 and R 1G are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted or independently substituted with 1-4 substituents of Q C M alkyl, C 2 - 4 alkenyl, C 2 _ 4 alkynyl group or a 5 a 6-membered cyclic structure, wherein R 9 and R 1G are not simultaneously a hydrogen atom; more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted or independently 1 to 4 CM alkyl group, d.
  • the Q is a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a halogen atom, the CM alkyl, C 2 - 4 women group, C 2 _ 4 alkynyl, aryl, Base, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, Ci-4 alkylcarbonyl, CM alkylamine carbamoyl group, d- 4 alkylamido, d_ 4 alkylsulfonyl, CM alkylaminosulfonyl, d.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom, a C 2 . 4 alkenyl group or a C 2 -4 alkynyl group;
  • R 4 is further preferably a methyl group which is unsubstituted or substituted with a fluorine atom, an ethyl group, a propyl group, a vinyl group, a propenyl group, an ethynyl group or a propynyl group which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • R 5 is preferably
  • ZR 9 Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH -, -NHS0 2 -, -NHSO-, -C(0 )-NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 -, -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -0- , -S-;
  • R 9 and R 1G are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d 4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, a C 2 — 4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group or 5 a -7 membered cyclic structure, wherein R 9 and R 1G are not simultaneously a hydrogen atom; more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted or independently 1 to 4 d 4 alkyl group, a CM alkoxy group, a carboxyl group , an amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or an aminocarbonyl group substituted d- 4 alkyl group or a C 2 . 4 alkenyl group;
  • the Q is a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a halogen atom, the CM alkyl, C 2 _ 4 alkenyl, C 2 _ 4 alkynyl, aryl, Base, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, d- 4 alkoxy, CM alkylthio, CM alkylamino, C 1-4 alkylcarbonyl, CM alkylamino decanoyl, CM alkyl Amido, CM alkylsulfonyl, d.
  • R 5 is more preferably a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a CM alkylamino group, a bis(d- 4 alkyl)amino group, a formamide group, an sulfonic acid amine group, an amino decanoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 2-4 alkenyl group or a C which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 amino groups, decylamino groups, hydroxy groups, amino decanoyl groups, halogen atoms 2-4 alkynyl; R 5 is further preferably a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a d- 4 alkylamino group, a bis(d- 4 alkyl)amino group, a decanoamido group, an sulf
  • R 6 and R 7 are preferably
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHSO2-, -NHSO-, -C(0) -NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 -, -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -0-, -S-, wherein R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, a C 2-4 alkenyl group, a C 2 group -4 alkynyl or 5-6 membered ring structure;
  • R 6 , R 7 and the atom to which they are attached are bonded to each other to form a 3-7 membered saturated or unsaturated cyclic structure having 0-3 heteroatoms selected from N, 0 or S atoms;
  • the Q is a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, an amino Yue group, a sulfamoyl group, a halogen atom, the CM alkyl, C 2 _ 4 women group, C 2 _ 4 alkynyl, aryl, Base, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclic, C 1-4 alkoxy, C M alkylthio, C I-4 alkylamino, Ci -4 alkylcarbonyl, d- 4 alkylamino a formyl group, an alkyl amide group, d_ 4 alkylsulfonyl,
  • R 6 and R 7 are more preferably
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -NHCO-, -NHS0 2 -, -NR 10 -, -0-, wherein R 9 and R 1Q are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d- 4 alkyl group or a C2-4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 4 Q;
  • R 6 , R 7 and the atom to which they are attached are bonded to each other to form a 3-6 membered saturated or unsaturated cyclic structure having 0 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S atoms;
  • the Q is a CM alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom, A chlorine atom or a carbamoyl group.
  • R 6 and R 7 are further preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a fluorenyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a vinyl group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, a dimethylamino group. , diethylamino, methoxy, trifluoromethoxy, acetyl, aminodecanoylmethyl, aminosulfonyl, sulfonylamino, methylsulfonylamino, or R 6 , R 7 Atomic interconnection
  • Forming a ring structure the ring structure being selected from
  • X is preferably N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group. a 14 alkyl group, a vinyl group or an ethynyl group; more preferably N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom or an unsubstituted d. 4 alkyl group.
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • preferred compounds of the formula (I) are:
  • R 1 and R 2 are each independently a hydroquinone, a d- 4 alkyl or an amino protecting group
  • X is N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkane which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, or an amino group.
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkane which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, or an amino group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an unsubstituted or independently CM alkyl group substituted with 1 to 4 prime atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a decyl group or a sulfonic acid group, C 2 . 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, 5-6 membered cyclic structure; 3-7 membered unsaturated cyclic structure containing 0-3 heteroatoms, or
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a pertinone atom, a C M alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, a C 2 — 4 alkenyl group, a C 2 — 4 alkynyl group. Or a 5-6 yuan ring structure,
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH -, -NHS0 2 -, -NHSO-, -C(0 )-NH-S0 2 -, -C(0)-NH-SO-, -OC(0)-NH-S0 2 - -OC(0)-NH-SO-, -NR 10 -, -0-, -S-, wherein R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted or independently substituted 1 to 4 Q, a D 4 alkyl group, a C 2 — 4 alkenyl group, a C 2 ⁇ a 4- alkynyl group or a 5-6 membered cyclic structure, wherein R 9 and R 1Q are not simultaneously a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently (1) a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a d- 4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, C 1- 4 alkoxy, C 2 - 4 alkenyl group, an alkynyl group or a 5-6 membered cyclic structure,
  • ZR 9 Z is -CO-, -COO-, -S0 2 -, -SO-. -NHCO-, -NHCOO-,
  • R 9 and R 1Q are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a C 2 — 4 alkenyl group, a C 2-4 alkynyl group or a 5-6 membered ring structure which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, or (3) R 6 , R 7 is bonded to the atom to which they are attached to form
  • n 1 ;
  • More preferred compounds are:
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a d 4 alkyl group or an amino protecting group
  • X is N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom or an unsubstituted CM alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C M alkyl group which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 4 'atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a sulfonic acid group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom, a C 2 — 4 alkenyl group or a C 2 — 4 alkynyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a d- 4 alkylamino group, a di(d- 4 alkyl)amino group, a formamide group, an sulfonic acid amine group, an amino decanoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid group, a C 1-4 alkyl group, a d- 4 alkoxy group, a C 2-4 alkenyl group or a C 2 which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 4 amino groups, methylamino groups, hydroxyl groups, carbamoyl groups, halogen atoms - 4 alkynyl;
  • R 6 and R 7 are each independently (1) a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a d 4 alkyl group which is unsubstituted or independently substituted by 1 to 4 Q, a C 2 _ 4 alkenyl group or Phenyl,
  • ZR 9 , Z are -CO-, -COO-, -S0 2 -, -NHCO-, -NHS0 2 -, -NR 10 -, -0-, wherein R 9 and R 1Q are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d- 4 alkyl group or a C 2 - 4 alkenyl group which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 4 Q groups,
  • R 6 , R 7 and the atom to which they are attached are bonded to each other to form a 3-6 membered saturated or unsaturated cyclic structure having 0 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S atoms;
  • Q is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, carboxy, amino, hydroxy, fluorine, chlorine or carbamoyl;
  • n 1 ;
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • X is N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 2 fluorine atoms, a carboxyl group or a sulfonic acid group, is unsubstituted or substituted by 1 to 2 halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group or a sulfonic acid group.
  • R 4 is a methyl group which is unsubstituted or substituted with a fluorine atom, an ethyl group, a propyl group, a vinyl group, a propenyl group, an ethynyl group or a propynyl group which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halogen atom;
  • R 5 is a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a d- 4 alkylamino group, a bis(d- 4 alkyl)amino group, a oxime amide group, an sulfonic acid amine group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid group, a methyl group, a decyloxy group, an ethyl group, an ethoxy group, a propyl group, a vinyl group, a propylene group, which is unsubstituted or independently substituted with 1 to 3 amino groups, a methylamino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, Ethynyl or propynyl;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a vinyl group, an aminomethyl group, a methylol group, a dimethylamine group.
  • Base diethylamino, methoxy, trifluoromethoxy, acetyl, carbamoylmethyl, aminosulfonyl, sulfonamide, methylsulfonyl or
  • R 6 and R 7 are bonded to the atoms to which they are attached to form a cyclic structure, said cyclic structure
  • n 1 ;
  • Still further preferred compounds are:
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom
  • X is N or CR 8 , wherein R 8 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorenyl group, a carboxymethyl group, or an ethyl group, a n-propyl group or an isopropyl group substituted by 1 to 2 carboxyl groups or a sulfonic acid group;
  • R 4 is a methyl group, a fluorine-substituted methyl group, an ethyl group, a vinyl group or an ethynyl group which is unsubstituted or substituted with a fluorine atom;
  • R 5 is a hydrogen atom, a cyano group, a decylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a formamide group, an amino decanoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid group, an unsubstituted or independently amino group, Methylamino, hydroxy, fluoro, substituted fluorenyl, methoxy, ethyl, ethoxy, propyl, vinyl, ethynyl;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a vinyl group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, a decylamine.
  • Base diethylamino, methoxy, trifluoromethoxy, acetyl, carbamoylmethyl, aminosulfonyl, sulfonamide, methylsulfonyl or
  • R 6 and R 7 are bonded to the atoms to which they are attached to form a cyclic structure, said cyclic structure
  • n 1 ;
  • Particularly preferred compounds include:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is, for example, a salt formed with an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonium, an alkylammonium or the like, and a salt formed with an inorganic acid or an organic acid.
  • salts may, for example, be sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, aluminum salts, triethylammonium salts, acetates, propionates, butyrates, citrates, trifluoroacetates, Malay.
  • Acid salts tartrates, citrates, stearates, succinates, ethyl succinates, lactobions, gluconates, glucoheptonates, benzoates, methanesulfonates, Ethyl sulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, besylate, p-toluenesulfonate, lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, and a salt formed by cysteine, a salt formed with N-acetylcysteine, a hydrochloride, a hydrobromide salt, a phosphate, a sulfate, a hydroiodide, a nicotinate, an oxalate, a bitter taste
  • alkanoyloxyalkyl esters such as acetoxymethyl ester, 'propionyloxymethyl ester, butyryloxydecyl methacrylate, isopropyl decanoyl oxime ester, tert-butyl decanoyl oxime ester, neopentyl Formyl oxymethyl ester, isobutyl carbonyl oxime ester, neopentyl methoxy methyl ester, octanoyl oxymethyl ester, decanoyl oxymethyl ester, etc.; alkoxycarbonyloxyalkyl ester such as decyloxycarbonyl oxymethyl ester , ethoxylated oxime oxime ester, isopropoxycarbonyloxy-1-ethyl ester, hexyloxydecanoyloxy-1-ethyl ester, octyloxynonanoyloxy-1-eth
  • propionyloxymethyl ester butyryloxymethyl ester, tert-butyl nonanoyloxymethyl ester, isopropoxycarbonyl decyl ester, isopropoxycarbonyl-1-ethyl ester, ring Hexane oxycarbonyloxy-1-ethyl ester, (5-mercapto-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)nonyl ester, and the like.
  • the solvate of the compound represented by the formula (I) or a salt or ester thereof may, for example, be a hydrate or the like, but is not limited thereto.
  • the general formula (I) represents both the various mirror image isomers and mixtures thereof. That is, in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, if a chiral carbon is present, the present invention includes Isomers formed based on any stereo configuration of the chiral carbon, for example, include; a spirulina or any of the mirror image isomers. Moreover, the invention includes all other stereoisomers that may be present.
  • the compound of the above formula (I) can be produced according to various known methods, and is not particularly limited. For example, it can be produced by the following reaction steps as described in the following reaction scheme, but the preparation method is not limited thereto.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • the compound represented by the starting material 1 is reacted with the compound represented by the starting material b to obtain the compound A, and then reacted with the compound represented by the starting material c to obtain the compound B, that is, the present invention.
  • the raw materials b and the raw materials c may be commercially available compounds or may be obtained by a known method.
  • reaction path diagram 1 If the reaction path is expressed by a chemical reaction formula, it is as follows. Reaction path diagram 1 :
  • HMDS hexamethylenedisilylamine
  • a halide of the protected raw material 1 can be obtained by dropwise addition of a halogenating agent at room temperature under the protection of an inert gas.
  • a halogenating agent for example, three Iodosilane (TMSI), Nal or NaCl, etc.
  • TMSI three Iodosilane
  • Nal or NaCl etc.
  • the inert gas for example, nitrogen gas, argon gas or the like can be used.
  • a solvent it is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, trifluorotrichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or dimethyl sulfoxide (DMF) can be used.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours depending on the reaction temperature and the starting compound.
  • the halide of the protected raw material 1 obtained above and the compound represented by the raw material b are reacted at -20 to 60 ° C in the absence of a solvent or a solvent to obtain a compound VIII.
  • the inert gas for example, nitrogen gas, argon gas or the like can be used.
  • a solvent it is not particularly limited as long as it is a shield which does not participate in the reaction, and for example, trifluorotrichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane or DMF can be used.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours depending on the reaction temperature and the starting compound.
  • the molar ratio of the reactants is 1: 1 to 3.
  • the compound represented by the above compound A and the starting material c is added to the solvent to carry out a reaction, and while the reaction solution is maintained at a pH of 3.5 - 9.0 by adding triethylamine, sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate in the course of the reaction, the compound B can be obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, chloroform, DMF, tetrahydrofuran or water can be used.
  • the reaction temperature is usually from -25 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours depending on the reaction temperature and the starting compound.
  • the molar ratio of the reactants is 1: 1 to 1.5.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can also be produced by the following method. That is, as described in the following reaction scheme of Fig. 2, the compound represented by the starting material a is reacted with the compound represented by the starting material b to obtain the compound A, and then the compound hydrazine is obtained by hydrolysis reaction, and the obtained compound B is further obtained from the raw material.
  • the compound represented by c, the compound C, that is, the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the reaction of the compound represented by c.
  • the raw material a, the raw material b and the raw material c in the reaction can be produced by using a commercially available compound or a known method.
  • reaction path Figure 2 If the reaction path is expressed by a chemical reaction formula, it is as follows. Reaction path Figure 2:
  • R a is a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R b is a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • the group, M is a prime atom.
  • the carboxy protecting group refers to a protecting group conventionally used to substitute a proton of a carboxylic acid.
  • examples of such groups include: decyloxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethylindenyl, benzyloxymethyl, benzoylhydrazino, p-bromobenzoyl Mercapto, ⁇ -methylbenzoylmethyl, p-methoxybenzoylmethyl, diacylmethyl, fluorenyl-phthalimidomethyl, ethyl, 2,2,2-tri Chloroethyl, 2-haloethyl, ⁇ -chloroalkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-indolylethyl, 2-(p-nitrophenylthio)B Base, 2-(p-tolylthio)ethyl, 1-methyl-1-phenethyl, tert-buty
  • the compound represented by the starting material a is made with! The compound is reacted at 10-100 ° C for 0.5-20 hours, and then the compound represented by the raw material b is added, and then reacted at 10-100 ° C for 0.5 to 48 hours to obtain a compound A.
  • a halogenating agent an iodinating agent is preferred, and for example, sodium iodide or the like can be used.
  • a solvent it is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, hydrazine, hydrazine, -dimethylformamide, ethyl acetate, dichloromethane, diethyl ether, chloroform, isobutyl ether, etc., can be used. .
  • the molar ratio of the reactants is 1 : 0.5 ⁇
  • This step can be obtained by a two-step reaction after one-step reaction, or can be obtained by directly using two-step reaction without one step.
  • the above compound B' is dissolved in water, tetrahydrofuran, methanol, ethanol or hydrazine, hydrazine, -dimethylformamide or the like or a mixture thereof at -20 ° C - solvent reflux temperature,
  • the compound C is obtained by adjusting the pH to 3-8 with sodium hydrogencarbonate, triethylamine or sodium carbonate, and then adding a compound represented by the starting material c.
  • the reaction time is usually from 1 to 24 hours depending on the reaction temperature and the starting compound. Further, the molar ratio of the reactants is from 1:1 to 1.5.
  • the intermediates and the objective products obtained by the above respective reactions can be subjected to organic synthesis as needed.
  • the purification methods commonly used in chemistry such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc., are separated and refined. Further, the intermediate may be directly used in the next reaction without special purification.
  • the compound represented by the formula (I) can also be formed into an acid addition salt, a base addition salt or an ester, and various solvates according to a conventional method.
  • the various isomers can be separated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • the racemic mixture can be optically resolved by forming a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid, or by a general racemic resolution method such as an optically active column chromatography method. Pure isomer.
  • the mixture of diastereomers can be, for example, resolved by separate crystallization or various chromatography or the like.
  • optics a pharmaceutical composition of a salt or an ester, an isomer thereof or a solvate thereof, and one or more pharmaceutically active ingredients, the pharmaceutically active ingredient being a beta-lactamase inhibitor selected from the group consisting of sulbactam and its sodium salt, Any one or more of sultanate, tazobactam and its sodium salt, clavulanic acid and its potassium salt.
  • a beta-lactamase inhibitor selected from the group consisting of sulbactam and its sodium salt, Any one or more of sultanate, tazobactam and its sodium salt, clavulanic acid and its potassium salt.
  • the ⁇ -lactamase inhibitor inhibits ⁇ -lactamase, and inactivates the enzyme after binding to the enzyme, and the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof or
  • the solvate is used in combination, the antibacterial activity is greatly improved, the minimum inhibitory concentration can be significantly decreased, and the drug can be multiplied several times to ten times, so that the drug resistant strain restores its sensitivity.
  • the pharmaceutical composition of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an isomer thereof or a solvate thereof as an active ingredient of the present invention can be exemplified by a tablet.
  • Non-oral administration of nasal drops and the like can be exemplified by a tablet.
  • the active ingredient when formulating the pharmaceutical preparations of the above various dosage forms, may be used alone or in combination with other pharmaceutically acceptable carriers, ie, excipients, binders, extenders, disintegrators, surfactants,
  • a pharmaceutical preparation is prepared by a conventional method using a suitable combination of a lubricant, a dispersing agent, a buffering agent, a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a coating agent, a diluent, and the like.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the body weight, age, sex, symptoms, and the like of the patient.
  • the compound represented by the formula (I) can be 0.1 mg to 5 g per day, preferably. 100mg ⁇ 3g, one-time or fractional oral administration or non-oral administration.
  • Example 1 (6 7 -7- 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-Z-2-methoxyimino 1 acetamido 1-3-indole-methylcarbazole-2-ylyl ) alkylene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo "4.2.01 oct-2 _ _ _ 2 _ alkenyl Yue acid salt (compound 1) preparation of
  • Example 3 (6 7 )-7- ⁇ 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl Z-2-methoxyimino 1 B Amido 1-3-fluorene-methyloxazol-2-indenyl)methylene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
  • the reaction was carried out for 12 hours, and the mixture was cooled to 0 ° C for 30 minutes.
  • the mixture was filtered under reduced pressure.
  • the filter cake was washed with trifluorotrichloroethane, and the filtrate was collected in a pre-cooled flask under nitrogen at 0 ° C.
  • the preparation method is as described in Example 2 (6), and (6 7 -7-amino-3-(1-mercapto-6-hydroxymethylcarbazole-2-yl)-indenyl-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- Alkene-2-carboxylic acid trifluoroacetate 0.98 g (2 mmol), (2)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminothioacetic acid-(S-2- Benzothiazole) 0.9 g (2.5 mmol).
  • Example 8 (6 7 ⁇ )-7- ⁇ 2-(2-aminothiazole-4-yl Z-2-methoxyimino 1 acetamido 1-3-fluorenyl-fluorenyl-6-decyloxycarbazole Preparation of -2-mercapto)methylene-8-oxo-5-thiaabiazabicyclo"4.2.01 oct-2-en-2-carboxylate (Compound 5)
  • TMSI trimethyl iodosilane
  • TMSI trimethylsilyl iodide
  • the preparation method is as described in Example 2 (7), and is administered (6/?,7 -7-[[2-(2-aminothiazole-4-) -Z-2-oximeamino]acetamido]-3-(l,5-dimethylcarbazole-2-carbyl)methylene-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid sulfate 0.32 g (0.5 mmol). A white solid was obtained in an amount of 0.19 g, yield 70%.
  • the beneficial effects of the substituted nitrous oxide-containing cephalosporin derivative of the present invention are further illustrated by an antibacterial activity test, but this should not be construed as a substituted nitrogen-containing fused heterocyclic cephalosporin of the present invention.
  • the derivatives have only the following beneficial effects.
  • Gram-positive bacteria methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) (purchased from Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University Hospital, Shanghai Renji Hospital, Shanghai Oriental Hospital), Methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE) (purchased from Peking Union Medical College Hospital, Jilin Provincial People's Hospital), anti-oxyxicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) (purchased from Peking Union Medical College Hospital, Jilin Provincial People's Hospital), Enterococcus faecalis ( Purchased from Beijing Fuwai Cardiovascular Hospital, Peking Union Medical College Hospital);
  • MSSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • MSSE Methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis
  • MRSE anti-oxyxicillin-resistant Staphylococcus epidermidis
  • Enterococcus faecalis Purchased from Beijing Fuwai Cardiovascular Hospital, Peking Union Medical College Hospital
  • Gram-negative bacteria Escherichia coli (purchased from Peking Union Medical College Hospital, Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University affiliated Hospital), Enterobacter cloacae (purchased from Beijing Fuwai Cardiovascular Hospital, Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University affiliated Hospital), pneumonia Klebsiella (purchased from Beijing Fuwai Cardiovascular Hospital, Shanghai Renji Hospital, Qianfoshan Hospital), Pseudomonas aeruginosa (purchased from Jinan Central Hospital, Qianfoshan Hospital);
  • Streptococcus agalactiae purchased from Shanghai Renji Hospital, Shanghai Oriental Hospital
  • Streptococcus pneumoniae purchased from Shanghai Renji Hospital, Jinan Central Hospital, Peking Union Medical College Hospital
  • Streptococcus pyogenes purchased from Shanghai Yan Chai Hospital, Jinan Central Hospital.
  • Test sample Compound 1 ⁇ 15 , its chemical name and preparation method can be found in the preparation examples of each compound; and cefazolin (purchased from Jinan Yongyang Pharmaceutical Co., Ltd.), ceftazidime (purchased from Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co., Ltd.) the company) ;
  • Experimental method Agar dilution method, the drug was mixed in agar medium, and the drug plates containing different concentrations were prepared, and the bacteria were inoculated with a multi-head inoculator. After incubation, the growth of the bacteria was observed to inhibit the growth of 90% of the agar plates.
  • the drug concentration was measured by MIC 9 o (refer to "Pharmacological Test Methodology" P1659-1660, People's Health Publishing House, Editor-in-Chief: Xu Shuyun, etc., Edition: August 1982, 1st edition, January 2002, 3rd edition, 5th printing ). Among them, in the same group of experiments, the same strain was used in the same source.

Description

含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物 技术领域
本发明涉及含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物及其制备方 法， 以及含有这些化合物的药物组合物， 和这些化合物的用途。 背景技术
头孢菌素类 （Cephalosporins )是由冠头孢菌培养液中分离的头孢 菌素 C，经改造侧链而得到的一类半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广， 对酸及对各种细菌产生的 β-内酰胺酶较稳定。
二十世纪 70年代以来， 多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床， 为 治疗细菌感染， 特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、 院内 感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。 头孢菌素之所以成 为临床常用的抗生素， 主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药 理特点， 而且有更适合临床需要的优点。 例如， 其作用靶位在细菌的 细胞壁， 故毒性低， 可安全地用于小儿、 老人、 妊娠妇女和哺乳妇女； 药物的组织分布好， 能顺利透过血脑屏障的品种较多， 适用于各种部 位的细菌感染； 引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青 霉素类， 可用于青霉素过敏者。 这些优点均使头孢菌素类抗生素具有 较高的临床实用价值， 是当前开发较快的一类抗生素。
头孢菌素类抗生素已发展到第五代， 各代的抗菌谱有所不同, 第 一代头孢菌素以抗革兰阳性菌为主， 对革兰阴性菌活性较差； 第二代 头孢菌素的抗革兰阴性菌活性提高； 第三代头孢菌素的抗革兰阴性菌 和抗革兰阳性菌活性较平衡； 第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰 阴性菌活性均大大提高， 尤其是对铜绿假单孢菌的活性， 较抗铜绿假 单孢菌的金标准药物头孢他啶更好； 第五代头孢菌素提高了对耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌的活性， 但对革兰氏阴性菌的活性较四代头孢差。 目前已经上市的第四代药品有头孢匹罗、 头孢吡肟、 头孢噻利和头孢 唑兰等。 例如， 盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素， 抗菌谱广、 抗菌作 用强， 对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性， 其结构式如下：
Figure imgf000004_0001
盐酸头孢唑兰 近年来， 随着第四代头孢菌素在临床应用上的广泛应用， 其对革 兰氏阳性菌活性不足而造成对革兰氏阳性菌具有耐药性的情况越来越 严重。 菌株耐药性极大地影响了上市药物的抗菌疗效， 限制了其在临 床上的应用。 因此， 目前迫切需要通过结构改造寻找新型头孢菌素类 药物。 发明内容
因此， 本发明的课题在于创制解决现阶段第四代头孢菌素临床耐 药性问题的新型化合物。
具体而言， 本发明的目的在于提供新型高活性含有取代的含氮稠 杂环的头孢菌素衍生物。
本发明的其他目的在于提供上述含有取代的含氮稠杂环的头孢菌 素衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有上述含有取代的含氮稠杂环的头 孢菌素衍生物的药物组合物和制剂。
本发明的再一目的在于提供上述含有取代的含氮稠杂环的头孢菌 素衍生物在制备用于预防和 /或治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明人为了实现上述目的持续悉心研究， 结果发现下述通式（I ) 表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性， 尤其对耐药的 铜绿假单胞菌具有特别优良的抗菌活性， 从而完成了本发明。
Figure imgf000005_0001
其中， R1和 R2分别独立地为氢原子， d-6烷基或氨基保护基； X为 N或 CR8, 其中 R8为氢原子， 卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 未被取代或独立地被 1至 6个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基取代的 d_6 烷基、 C2-6烯基或 C2 炔基；
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 6个卤素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 叠氮基、 氰基、 硝基、 巯基、 磺酸基取代的 d.6烷基、 C2_6 烯基、 炔基或 3-8元环状结构； 表示含有 0-3个杂原子的 3-8元不饱和环状结构， 或者是含有
1-3个杂原子的 3-8元饱和环状结构，所述杂原子选自 N、 0或 S原子；
R4为 （ 1 )氢原子， 叠氮基， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或 独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环 状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-, 其中， R9和 R10 分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环状结构， 所述 R9和 R1Q不同 时为氢原子；
R5、 R6和 R7分别独立地为 （1 ) 氢原子， 叠氮基， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 烷 氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -O-、 -S- -CH2-0-、 -CH2-S02-、 -CH2-CO-NH -、 -0-CH2-CO-NH -、 -CH2-NH -、 CH2-CO-NH -， 其中， R9和 R1G分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1 至 6个 Q取代的 d-6烷基、 C2-6烯基、 C2_6炔基或 3-8元环状结构， 或^ ( 3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-4个杂原 子的 3-8元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 R4、 R5、 R6和 R7中 Q为羧基、 氨基、 叠氮基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基曱酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 d_6烷基、 C2-6 烯基、 C2-6块基、 芳基、 3-8 元环状结构、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷基胺基、 C1-6烷基羰基、 C^6烷基胺基甲酰基、 d_6烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 d_6烷基胺基磺酰基、 d_6烷基磺酰胺基、 烷基亚 磺酰基、 烷基胺基亚磺酰基、 烷基亚磺酰胺基、 二 (d.6烷基) 胺基曱酰基、 二 (d_6烷基)胺基磺酰基、 二 (Cw烷基)胺基亚磺酰基、 烷基氧羰基或 C 6烷基羰氧基，
n为 1 ~ 3的整数；
表示单键或双键。
也就是说， 本发明提供上述通式（I )表示的化合物或其药学上可 接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物。
另外， 本发明还提供上述通式（I )表示的化合物或其药学上可接 受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物的制备方法。
另外， 本发明还提供含有上述通式 （I )表示的化合物或其药学上 可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物作为有效成分的药物组合 物， 优选用于预防和 /或治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、 耳鼻 喉科、 骨和关节等感染， 例如呼吸道感染疾病的药物组合物。
另外， 本发明还提供含有上述通式 （I )表示的化合物或其药学上 可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物作为有效成分的药物制剂。
而且， 本发明还提供上述通式 （I )表示的化合物或其药学上可接 受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物在制备用于预防和 /或治疗由病 原微生物引起的各种疾病， 例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引 起的呼吸系统、 耳鼻喉科、 骨和关节等感染， 例如呼吸道感染疾病的 药物中的用途。
而且， 本发明还提供含有 （i )上述通式（I )表示的化合物或其药 学上可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物与 （ii )选自舒巴坦及 其钠盐、 舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其钠盐、 克拉维酸及其钾盐中的任 意一种或多种的联用药物组合物， 优选用于预防和 /或治疗由病原微生 物引起的各种疾病， 例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼 吸系统、 耳鼻喉科、 骨和关节等感染， 例如呼吸道感染疾病的药物组 合物。
本发明的上述通式（I )表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物如后述试验例具体公开的那样， 抗菌语更广， 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性， 尤其对耐药的 铜绿假单胞菌具有特别优良的抗菌活性， 另外， 对 β-内酰胺酶有更好 的稳定性， 不易被 β-内酰胺酶水解， 并且显示稳定的理化性质， 因而 适宜作为药物的有效成分， 更具体地说， 适宜作为用于预防和 /或治疗 由病原 生物引起的各种疾病， 例如用来预防和治疗人和动物由致病 菌引起的呼吸系统、 耳鼻喉科、 骨和关节等感染， 例如呼吸道感染疾 病的药物的有效成分使用。 具体实施方式
本发明所述"卤素原子"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等， 优选氟原子、 氯原子、 溴原子， 更优选氟原子和氯原子。
本发明所述 "d_6烷基" 是指直链或支链的碳原子数为 1 ~ 6的烷 基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-曱基丁基、 新戊基、 3-戊基、 正己基、 4- 曱基戊基、 3-甲基戊基、 2-曱基戊基、 1-曱基戊基、 3,3-二曱基丁基、
2.2-二甲基丁基、 1, 1-二曱基丁基、 1,2-二曱基丁基、 1，3-二甲基丁基、
2.3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1-曱基 -2-甲基丙基等。 其中， 优选曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁 基、 新戊基、 4-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2-曱基戊基、 1-甲基戊基、 3，3- 二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基等， 更优选甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 仲 丁基、 叔丁基、 2-甲基丁基、 新戊基、 1 ,1-二曱基丁基、 1,2-二甲基丁 基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基等。
本发明所述 "Cw烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6的直链或 支链烯基， 例如可以为乙烯基、 1-丙烯基、 1-丙基 -2-烯、 2-丙烯基、 1- 丁烯基、 1-丁基 -2-烯、 1-丁基 -3-烯、 1-甲基 -1-丙婦基、 2-曱基 -1-丙烯 基、 1-曱基 -1-丙基 -2-烯、 2-甲基 -1-丙基 -2-烯、 1-戊烯基、 1-戊基 -2-婦、 1-戊基 -3-烯、 1 -戊基 -4-烯、 1 -甲基小丁婦基、 2-甲基小丁烯基、 3-甲 基小丁烯基、 1-曱基 -1-丁基 -2-烯、 2-曱基 -1-丁基 -2-烯、 3-甲基小丁基 -2-烯、 1-甲基 -1-丁基 -3-烯、 2-甲基 -1-丁基 -3-烯、 3-甲基 -1-丁基 -3-烯、 1-己婦基、 1-己基 -2-烯、 1-己基 -3-烯、 1-己基 -4-烯、 1-己基 -5-烯、 1- 甲基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-曱基 -1-戊烯基、 4-甲基 -1-戊烯基、 1 -曱基 -1-戊基 -2-烯、 2-甲基 -1-戊基 -2-烯、 3-甲基 -1-戊基 -2-烯、 4-曱基 -1-戊基 -2-烯、 1-曱基 -1-戊基 3-烯、 2-曱基 -1-戊基 -3-烯、 3-甲基 -1-戊基 ·3·烯、 4-甲基 -1_戊基 _3-烯、 1-曱基 _1_戊基 _4-烯、 2-甲基 -1-戊基 -4-烯、 3-甲基 -1-戊基 -4-烯、 4-甲基 -1-戊基 -4-浠等。 其中， _优选乙烯基、 1-丙 烯基、 1-丙基 -2-烯、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 1-丁基 -2-烯、 1-丁基 -3-烯、 1 _甲基 _1_丙婦基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-曱基 -1-丙基 -2-烯、 2-甲基 -1-丙 基 -2-烯、 1-戊烯基、 1-戊基 -2-烯、 1-戊基 -3-烯、 1-戊基 -4-婦、 1-甲基 -1- 丁烯基、 2-曱基 -1-丁烤基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基 -1-丁基 -2-烯、 2- 甲基 -1-丁基 -2-烯、 3-曱基 -1-丁基 -2-烯、 1-曱基 -1 -丁基 -3-烯、 2-曱基 - 1- 丁基 -3-烯、 3-曱基 - 1-丁基 -3-烯、 1-己烯基、 1-己基 -2-烯、 1-己基 -3-烯、
1-己基 -4-烯、 1-己基 -5-烯、 1-曱基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-甲 基 -1 -戊浠基、 4-曱基 -1-戊浠基、 1-曱基 -1-戊基 -2-烯、 2-曱基 -1-戊基 -2- 烯、 3-曱基 -1-戊基 -2-烯、 4-曱基 -1-戊基 -2-烯等， 更优选乙烯基、 1-丙 烯基、 1-丙基 -2-烯、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 1-丁基 -2-烯、 1-丁基 -3-浠、 1-曱基 -1-丙晞基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-曱基 -1-丙基 -2-烯、 2-曱基 -1-丙 基 -2-烯、 1-戊烯基、 1-戊基 -2-烯、 1-戊基 -3-烯、 1-戊基 -4-烯、 1-甲基 -1 - 丁烯基、 2-曱基 -1-丁婦基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基小丁基 -2-烯、 2- 甲基 - 1-丁基 -2-烯、 3-甲基 -1-丁基 -2-烯、 1-甲基 -1-丁基 -3-烯、 2-甲基 - 1- 丁基 -3-烯、 3-甲基 -1-丁基 -3-烯、 1-己烯基、 1-曱基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1 -戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 1-甲基 -1-戊基 -2-烯、 2-甲基 -1-戊基 -2- 烯、 3-甲基 -1-戊基 -2-浠等。
本发明所述 "Cw炔基" 是指含有三键的碳原子数为 2-6的直链或 支链炔基， 例如可以为乙炔基、 1-丙炔基、 1-丙基 -2-炔、 1-丁炔基、 1- 丁基 -2-炔、 1-丁基 -3-炔、 1-戊炔基、 1-戊基 -2-炔、 1-戊基 -3-炔、 1-戊 基 -4-炔、 3-甲基 -1-丁炔基、 1-甲基 -1-丁基 -2-炔、 1-甲基 -1-丁基 -3-炔、
2-甲基 -1 -丁基 -3-炔、 1 -己炔基、 1-己基 -2-炔、 1 -己基 -3-炔、 1 -己基 -4- 炔、 1-己基 -5-炔、 3-曱基 -1-戊炔基、 4-甲基 -1-戊炔基、 1-甲基 -1-戊基 -2-炔、 4-曱基小戊基 -2-炔、 1-曱基 -1 -戊基 -3-炔、 2-曱基 -1-戊基 -3-炔等。 其中， 优选乙炔基、 1-丙炔基、 1-丙基 -2-炔、 1-丁炔基、 1-戊炔基、 1- 戊基 -2-炔、 1-戊基 -3-炔、 1-戊基 -4-炔、 3-甲基 -1-丁炔基、 1-己炔基、 1-己基 -2-炔、 1-己基 -3-炔、 3-甲基 -1-戊炔基、 4-甲基 -1-戊炔基、 1-曱 基- 戊基 -2-炔、 4-甲基 - 1-戊基 -2-炔等， 更优选乙炔基、 1-丙炔基、 1- 丙基 -2-炔、 1-丁炔基、 1-戊炔基、 1-戊基 -2-炔、 1-戊基 -3-炔、 1-戊基 -4- 炔、 3-曱基 -1-丁炔基、 3-曱基 -1-戊炔基、 1-甲基 -1-戊基 -2-炔等。
本发明所述的 "芳基"指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代 基， 例如苯基、 取代的苯基（例如苄基、 苯乙基、 甲氧基苯基， 二硝 基苯基、 叔丁氧羰基苯基等） ， 以及稠和的芳香环例如萘基、 蒽基、 菲基、 取代的萘基等。
本发明所述的 "3-8 元环状结构" 包含（1 ) 不含有杂原子的 3-8 元饱和环状结构； （2 ) 不含有杂原子的 3-8元不饱和环状结构； （3 ) 含有杂原子的 3-8元饱和环状结构； （4 )含有杂原子的 3-8元不饱和 环状结构。
( 1 ) "不含有杂原子的 3-8元饱和环状结构" 指环烷基， 选自环 丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环己烷、 环庚烷、 环辛烷等。 其中， 优选环 丙基、 环戊基、 环己基等， 更优选环丙基、 环己基。
( 2 ) "不含有杂原子的 3-8元不饱和环状结构" 指环烯基， 选自 环丁烯、 环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯、 环庚二烯、 环辛二 烯等。 其中， 优选环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯等， 更优选 环戊烯、 环戊二烯。
( 3 ) "含有杂原子的 3-8元饱和环状结构" 指环中不存在不饱和 键的 3-8元环状结构， 例如， 氮杂环丙烷、 2H-氮杂环丙烷、 二氮杂环 丙烷、 氮杂环丁烷、 1，2-二氮杂环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢 化吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 二氧杂环丙烷、 硫杂环丙烷、 氧 杂环丁烷、 1,2-二氧杂环丁烷、 ^琉杂环丁烷、 四氢呋喃、 四氢噻吩、 1,3- 二氧杂环戊烷、 1，3-二¾?1杂环戊烷、 四氢吡喃、 1,4-二氧杂环己烷、 1,3- 二氧杂环己烷、 1,3-氧硫杂环己烷、 氧氮杂环丙烷、 *恶唑、 吗啉等。 其 中， 优选氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢化 吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 四氢呋喃、 四氢噻 p分、 1 ,3-二氧杂环 戊烷、 1,3-二硫杂环戊烷、 四氢吡喃、 1，4-二氧杂环己烷、 1 ,3-二氧杂环 己烷、 1,3-氧硫杂环己烷、 氧氮杂环丙烷、 ^唑、 吗啉等。
( 4 ) "含有杂原子的 3-8元不饱和环状结构" 指环中存在不饱和 键的 3-8元环状结构， 例如 3H-二氮杂环丙烯、 氮杂环丁二烯、 1,2-二 氮杂环丁婦、 吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡唑、 4，5-二氢 吡峻、 1,2,3-三峻、 1,2,4-三唑、 四峻、 吡11定、 2-吡定酮、 4-吡17定酮、 p达 嗪、 嘧啶、 吡嗪、 1，2,3-三嗪、 1,2，4-三嗪、 1,3，5-三嗪、 1 ,2,4,5-四嗪、 氮杂环庚三烯、 1，2-二氮杂环庚三烯、 1,3-二氮杂环庚三烯、 1,4-二氮杂 环庚三烯、 氮杂环辛四烯、 1,4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯， 1,2-二硫杂 环丁烯、 呋喃、 噻吩、 2,5-二氢噻吩、 1,2-二硫杂环戊烯、 2H-吡喃、 2H- 吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 -2H-吡喃、 4H-吡喃、 4H-吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环 己二烯、 1,4-二硫杂环己二烯、 1,4-氧疏杂环己二烯、 氧杂环庚三烯、 硫杂环庚三烯、 1，4-二氧杂环辛三烯， 哺唑、 4,5-二氢 p恶唑、 异嚅唑、 4,5-二氢异 p恶唑、 2，3-二氢异嚅唑、 1,2,3-嚅二唑、 1,2,5-^二唑、 噻唑、
4.5-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 1,2，4-噻二唑、 1,3,4-噻二峻、 2H-1,2-恶嗪、 411-1,2 恶嗪、 6H-1,2 恶嗪、 2H-1,3-P恶嗪、 4H-1,3-P恶嗪、
5.6-二氢 -4H-1,3-嚅嗪、 6Η-1,3-¾嗪、 2H-1，4-哺嗪、 4H-1，4 恶嗪、 2H-1,3- 噻嗪、 4H-1,3-噻嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-噻嗪、 6H-1,3-噻嗪、 2H-1，4-噻嗪、 4H-1,4-噻嗪、 吗啉等。 其中优选氮杂环丁二烯、 1,2-二氮杂环丁烯、 吡 咯、 二氢 p比咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡峻、 4,5-二氢吡峻、 吡17定、 2- 吡啶酮、 4-吡啶酮、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 氮杂环庚三烯、 1，2-二 υ杂环 丁烯、 呋喃、 噻吩、 2，5-二氢噻吩、 1 ,2-二 ^杂环戊烯、 2Η-吡喃、 2Η- 吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 -2Η-吡喃、 4Η-吡喃、 4Η-吡喃 -4-酮、 1，4-二氧杂环 己二烯、 1,4-二疏杂环己二烯、 1,4-氧硫杂环己二烯、 氧杂环庚三烯、 二氧杂环辛三烯、 嚅唑、 4,5-二氢噯、唑、 异哺唑、 4,5-二氢异 ρ恶唑、 2,3-二氢异1 ¾唑、 1,2,3 恶二唑、 1,2,5-嚅二唑、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、 异噻唑、 1，2,3-噻二唑、 1 ,2，4-噻二唑、 1，3，4-噻二唑、 211-1 ,2-恶咯、 4Η-1,2-嚅嗪、 SH- -18恶嗪、 SH- - P恶嗪、 4H-1，3-嚅嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-嚅嗪、 6H-1,3 恶嗪、 2H-1,4 恶嗪、 4H-1,4 恶嗪、 2H-1，3-噻嗪、 4H-1,3-噻嗪、 5,6-二氢 -4H-1 ,3-噻嗪、 6H-1，3-噻嗪、 2H-1，4-噻嗪、 4H-1，4- 噻嗪、 吗啉、 1 ,3，4-噻二唑。. 更优选吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢 咪 p坐、 p比11坐、 4,5-二氢 p比峻、 p比咬、 达秦、 11密17定、 p比51秦、 吱喃、 p p分、 2，5-二氢噻吩、 2H-吡喃、 2H-吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 -2H-吡喃、 4H-吡喃、 4H-吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环己二烯、 1，4-二硫杂环己二烯、 1,4-氧硫杂 环己二烯、 嚅唑、 4,5-二氢嚅唑、 异1 ί恶唑、 4，5-二氢异嚅唑、 2,3-二氢 异恶唑、 l^ -11恶二唑、 1，2,5-哺二唑、 噻唑、 4，5-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2，3-噻二唑、 1，2,4-噻二唑、 1，3,4-噻二唑等。
本发明所述 "氨基保护基" 指常规用于取代氨基酸性质子的保护 基团， 此类基团的实例包括： 二异丙曱基、 9-芴曱基、 9-(2-硫代)芴甲 基、 2-呋喃甲基、 三氯甲基、 卤代甲基、 2-碘乙基、 2-三甲基甲硅烷基 乙基、 2-甲硫基乙基、 2-曱磺酰基乙基、 2- (对曱苯磺酰基）乙基、 2-磷锚 基乙基、 1, 二曱基 -3-(N-甲基甲酰胺基）丙基、 1,1-二苯基-3-(1^,：^-二乙 胺基)丙基、 1-曱基 -1- (金刚烷基）乙基、 1-甲基 -1-苯乙基、 1-曱基 -1-(3,5- 二曱氧苯基）乙基、 1-甲基 -1-(4-联苯基）乙基、 1-曱基 -1- (对苯偶氮基苯 基）乙基、 1,1-二曱基 -2,2,2-三氯乙基、 1,1-二甲基 -2-氰乙基、 1-甲基环 己基、 1-金刚烷基、 异冰片基、 肉桂基、 2,4，6-三叔丁基苯基、 间硝基 苯基、 S-苯基、 8-喹啉基、 Ν'-羟基哌啶基 > 4-( 1,4-二曱基哌啶基)、 2,4,6- 三曱基苄基、对甲氧基苄基、对曱氧基苄氧基羰基、 3,5-二曱氧基苄基、 对癸氧基苄基、 对硝基苄基、 对硝基苄氧基羰基、 邻硝基苄基、 3,4- 二曱氧基 -6-硝基苄基、 2,4-二氯苄基、 对氰基苄基、 邻 (Ν-曱基曱酰胺 基)苄基、 间-氯 -对-酰氧基苄基、 对 (二羟基 烷基)苄基、 对 (苯偶氮基) 苄基、对 (对甲氧基苯偶氮基)苄基、 5-苯并异 ρ恶唑基甲基、 9-蒽基甲基、 二苯曱基、 苯基 (邻硝基苯基)甲基、 二 (2-ρ比啶基)甲基、 1-甲基 -1-(4-吡 啶基）乙基、 异烟碱基、 S-苄基、 Ν，-哌啶基羰基、 Ν，-对甲苯磺酰基氨 基羰基、 Ν，-苯氨基硫代羰基的氨基曱酸酯、 甲酰基、 乙酰基、 乙酰基- 吡啶镥、 （Ν，-二硫代苄氧羰基氨基）乙酰基、 3-苯基丙酰基、 3- (对羟苯 基)丙酰基、 3- (邻硝基苯基)丙酰基、 2-甲基 -2- (邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-甲基 -2- (邻苯偶氮基苯氧基）丙酰基、 4-氯代丁酰基、 异丁酰基、 邻硝 基肉桂酰基、 吡啶甲酰基、 Ν，-乙酰甲硫胺酰基、 Ν，-苯甲酰基-苯基烷 基、 苯曱酰基、 对苯基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 邻硝基苯甲酰 基、邻 (苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、对苯曱酰基的酰胺、邻苯二曱酰基、 2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺、 叔丁氧基羰基、 烯 丙基、 烯丙氧基羰基、 苯甲酰曱基、 3-乙酰氧基丙基、 4-硝基 -1-环己基 -2-氧代 -3-吡咯烷基、 季铵盐、 曱氧基曱基、 2-氯乙氧基甲基、 苄氧基 甲基、 新戊酰基甲基、 [1- (烷氧羰基胺基)] -2，2,2-三氟乙基、 [1-三氟曱 基 -1- (对氯苯氧基曱氧基 )-2,2,2-三氟]乙基、 2-四氢吡喃基、 2，4-二硝基 苯基、 3,4-二曱氧基苄基、 邻硝基苄基、 二 (对甲氧苯基)甲基、 三苯曱 基、 （对曱氧苯基)二苯基甲基、 二苯基 -4-吡啶基曱基、 2-吡啶曱基 -N，- 氧化物、 5-二苯丙环庚烷基、 N，,N，-二甲胺基亚甲基、 亚苄基、 对曱氧 基亚苄基、 对硝基亚苄基、 亚水杨基、 5-氯亚水杨基、 二苯亚曱基、 （5- 氯 -2-羟苯基)苯基亚曱基、酰基乙烯基、 5,6-二甲基 -3-氧代 -1-环己烯基、 硼烷基、 [苯基 (五羰基铬或钨)]羰基、 铜或锌螯合物、 亚硝基、 二苯基 膦基、 二曱硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基磷酰基、 二苄基磷 酰基、 二苯基磷酰基、 磷酰基、 三甲基甲硅烷基、 苯硫基、 邻硝基苯 硫基、 2,4-二硝基苯硫基、 2-硝基 -4-甲氧基苯硫基、 三苯甲硫基、 苯磺 酰基、 对曱氧基苯磺酰基、 2,4，6-三甲基苯磺酰基、 甲基磺酰基、 苯曱 磺酰基、 对甲苯曱磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰甲基磺酰基、 重 氮基等。 其中， 优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 二异丙甲基、 二异 丙曱基、 卤代曱基、 2-碘乙基、 2-三甲基甲硅烷基乙基、 N，-羟基哌啶 基、 4-(1,4-二甲基哌啶基)、 苄基、 苄氧羰基、 2,4,6-三甲基千基、 对甲 氧基苄基、 对甲氧基苄氧基羰基、 3，5-二甲氧基苄基、 对癸氧基苄基、 对硝基苄基、 对硝基苄氧基羰基、 邻硝基苄基、 3,4-二曱氧基 -6-硝基苄 基、 邻 (N-曱基甲酰胺基)苄基、 间-氯 -对-酰氧基苄基、 对 (二羟基硼烷 基)苄基、 对 (苯偶氮基)苄基、 对 (对曱氧基苯偶氮基)苄基、 N，-哌啶基 羰基、 N，-对甲苯磺酰基氨基羰基、 N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯、 曱酰基、 乙酰基、 乙酰基-吡啶锚、 （N，-二硫代苄氧羰基氨基）乙酰基、 3-苯基丙酰基、 3- (对羟苯基）丙酰基、 3- (邻硝基苯基）丙酰基、 2-曱基 -2- (邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-曱基 -2- (邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、 4-氯 代丁酰基、 异丁酰基、 邻硝基肉桂酰基、 吡啶曱酰基、 N，-乙酰甲硫胺 酰基、 N，-苯甲酰基 -苯基烷基、 苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、 对甲氧基 苯曱酰基、 邻硝基苯甲酰基、 邻 (苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、 对苯甲酰 基的酰胺、 邻苯二甲酰基、 2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环 亚酰胺、 叔丁氧基羰基、 烯丙基、 烯丙氧基羰基、 苯甲酰曱基、 3-乙酰 氧基丙基、三苯曱基、（对曱氧苯基)二苯基曱基、二苯基 -4-P比啶基甲基、 2-吡啶曱基 -N，-氧化物、 5-二苯丙环庚烷基、 Ν',Ν'-二甲胺基亚甲基、 亚苄基、 对甲氧基亚苄基、 对硝基亚苄基、 酰基乙烯基、 5,6-二甲基 -3- 氧代 -1-环己烯基、硼烷基、 [苯基 (五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、 亚硝基、 二苯基膦基、 二甲硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基磷 酰基、 二苄基磷酰基、 二苯基磷酰基、 磷酰基、 苯磺酰基、 对甲氧基 苯磺酰基、 2，4,6-三甲基苯磺酰基、 曱基磺酰基、 苯甲磺酰基、 对甲苯 曱磺酰基、 三氟曱基磺酰基、 苯甲酰甲基磺酰基等。 更优选甲基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 二异丙曱基、 二异丙甲基、 苄基、 苄氧羰基、 对 甲氧基苄氧基羰基、 甲酰基、 乙酰基、 4-氯代丁酰基、 异丁酰基、 苯甲 酰基、 对苯基苯甲酰基、 邻苯二甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 叔丁氧 基羰基、 烯丙基、 浠丙氧基羰基、 三苯甲基。
通式（I ) 中， R1和 R2分别独立地优选为氢原子， 烷基或氨基 保护基； 更优选为氢原子或甲基； 最优选为氢原子。
通式（I ) 中， R3优选为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 4个卤 素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 叠氮基、 氰基、 硝基、 巯基、 磺酸基取 代的 CM烷基、 C2-4烯基、 C2_4炔基或 5-7元环状结构； 更优选为氢原 子， 未被取代或独立地被 1至 4个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 磺 酸基取代的 d-4烷基； 进一步优选为氢原子， 未被取代或被 1至 2个 氟原子、 羧基、 磺酸基取代的甲基， 未被取代或被 1至 2个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸基取代的乙基或丙基。
通式 （I ) 中， R4优选为
( 1 ) 氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 CM烷基、 C2_4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构；
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-;
其中， R9和 R1G分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 CM烷基、 C2-4烯基、 C2_4炔基或 5-6元环状结构， 所述 R9和 R1G不同时为氢原子； 更优选为氢原子、 羟基、 未被取代或 独立的被 1至 4个 CM烷基、 d.4烷氧基、羧基、 氨基、 羟基、 氟原子、 氯原子或氨基曱酰基取代的 C1-4烷基或 C2-4烯基；
所述 Q为羧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 CM烷基、 C2-4婦基、 C2_4炔基、 芳基、 环烷 基、 环烯基、 杂环基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷基胺基、 Ci-4 烷基羰基、 CM烷基胺基甲酰基、 d-4烷基酰胺基、 d_4烷基磺酰基、 CM烷基胺基磺酰基、 d.4烷基磺酰胺基、 CM烷基亚磺酰基、 d-4烷基 胺基亚磺酰基、 C1-4烷基亚磺酰胺基、二 (C1-4烷基)胺基甲酰基、二 (C1-4 烷基)胺基磺酰基、 二 (d.4烷基)胺基亚磺酰基、 d.4烷基氧羰基或 d_4 烷基羰氧基；
R4更优选为氢原子， 卤素原子， 未被取代或被氨基、 羟基或卤素 原子取代的 C1-4烷基、 C2.4烯基或 C2-4炔基；
R4进一步优选为未被取代或氟原子取代的甲基， 未被取代或被氨 基、 羟基、 卤素原子取代的乙基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔基或 丙炔基。
通式 （I ) 中， R5优选为
( 1 ) 氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d_4烷基、 C2.4婦基、 C2_4炔基或 5-6元环状结构；
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-, -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO- , -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-;
其中， R9和 R1G分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d_4烷基、 C2_4烯基、 C2-4炔基或 5-7元环状结构， 所述 R9和 R1G不同时为氢原子； 更优选为氢原子、 羟基、 未被取代或 独立的被 1至 4个 d_4烷基、 CM烷氧基、羧基、 氨基、 羟基、 氟原子、 氯原子或氨基曱酰基取代的 d— 4烷基或 C2.4烯基；
所述 Q为羧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 CM烷基、 C2_4烯基、 C2_4炔基、 芳基、 环烷 基、 环烯基、 杂环基、 d_4烷氧基、 CM烷硫基、 CM烷基胺基、 C1-4 烷基羰基、 CM烷基胺基曱酰基、 CM烷基酰胺基、 CM烷基磺酰基、 d.4烷基胺基磺酰基、 d.4烷基磺酰胺基、 d_4烷基亚磺酰基、 烷基 胺基亚磺酰基、 d_4烷基亚磺酰胺基、二 (CM烷基)胺基甲酰基、二 (CM 烷基)胺基磺酰基、 二 (Cw烷基)胺基亚磺酰基、 d_4烷基氧羰基或 d_4 烷基羰氧基。
R5更优选为氢原子， 硝基， 氰基， CM烷基胺基， 二 (d_4烷基)胺 基， 甲酰胺基， 磺酸胺基， 氨曱酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代 或独立地被 1至 4个氨基、 曱胺基、 羟基、 氨曱酰基、 卤素原子取代 的 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C2-4烯基或 C2-4炔基； R5进一步优选为氢原子， 硝基， 氰基， d_4烷基胺基， 二 (d_4烷 基)胺基， 曱酰胺基， 磺酸胺基， 氨甲酰基， 磺酸基， 素原子， 未被 取代或独立地被 1 至 3个氨基、 甲胺基、 羟基、 氨甲酰基、 卤素原子 取代的曱基、 甲氧基、 乙基、 乙氧基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔 基或丙炔基。
通式（I ) 中， R6和 R7优选为
( 1 ) 氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2-4烯基、 C2_4炔基或 5-6元环状结构；
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-、 -NHCO-、 -NHCOO-, -NHCONH-、 -NHSO2-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-, 其中， R9和 R10 分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构；
或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-7元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 Q为羧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基曱酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 CM烷基、 C2_4婦基、 C2_4炔基、 芳基、 环烷 基、 环烯基、 杂环基、 C1-4烷氧基、 CM烷硫基、 CI-4烷基胺基、 Ci-4 烷基羰基、 d_4烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 d_4烷基磺酰基、 d— 4烷基胺基磺酰基、 d— 4烷基磺酰胺基、 d-4烷基亚磺酰基、 CM烷基 胺基亚磺酰基、 C1-4烷基亚磺酰胺基、二 (C1-4烷基)胺基曱酰基、二 (C1-4 烷基)胺基磺酰基、 二 烷基)胺基亚磺酰基、 CM烷基氧羰基或 CM 烷基羰氧基。
R6和 R7更优选为
( 1 ) 氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2-4烯基或苯基；
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -NHCO-、 -NHS02-、 -NR10-、 -0-, 其中， R9和 R1Q分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地 被 1至 4个 Q取代的 d_4烷基或 C2-4浠基；
或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-6元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 Q为 CM烷基、 C1-4烷氧基、 羧基、 氨基、 羟基、 氟原子、 氯原子或氨基甲酰基。
R6和 R7进一步优选为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 羟基， 羧 基， 曱基， 三氟曱基， 乙基， 乙烯基， 氨甲基， 羟曱基， 二甲胺基， 二乙胺基， 甲氧基， 三氟曱氧基， 乙酰基， 氨基曱酰基甲基， 氨基磺 酰基， 磺酰胺基， 甲基磺酰胺基， 或 R6、 R7与它们所连的原子相互连
接形成环状结构， 所述环状结构选自
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
通式（I ) 中， X优选为 N或 CR8， 其中 R8为氢原子， 卤素原子， 羧基， 氨基， 未被取代或独立地被 1 至 3个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基取代的 14烷基、 乙烯基或乙炔基； 更优选为 N或 CR8, 其中 R8 为氢原子、 卤素原子或者未被取代的 d.4烷基。 通式（I )中， 优选为含有 0-3个杂原子的 3-7元不饱和环状结 构， 或者是含有 1-3个杂原子的 3-7元饱和环状结构， 所述杂原子选自 N、 0或 S原子；
Figure imgf000016_0003
进一步优选为 ι ， ι>Η, , Ο,
Figure imgf000017_0001
通式（I ) 中， n优选为 1或 2， 更优选为 1。
本发明中， 作为通式（I ) 的优选的化合物为：
通式（I ) 中， R1和 R2分别独立地为氢屎子， d— 4烷基或氨基保护 基；
X为 N或 CR8， 其中 R8为氢原子， 卤素原子， 羧基， 氨基， 未被 取代或独立地被 1至 3个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基取代的 烷¾^、 。2-4婦> ^或 C2-4
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 叠氮基、 氰基、 硝基、 巯基、 磺酸基取代的 CM烷基、 C2.4 烯基、 C2-4炔基、 5-6元环状结构； 表示含有 0-3个杂原子的 3-7元不饱和环状结构， 或者是含有
1-3个杂原子的 3-7元饱和环状结构，所述杂原子选自 N、 0或 S原子；
R4为 （ 1 )氢原子， 硝基， 氰基， 素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 CM烷基、 C2_4烯基、 C2_4炔基或 5-6元环状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02- -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-, 其中， R9和 R10 分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d-4烷基、 C2_4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构， 所述 R9和 R1Q不同 时为氢原子；
R5、 R6和 R7分别独立地为 （1 ) 氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d-4烷基、 C1-4烷氧基、 C2-4烯 基、 炔基或 5-6元环状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-. -NHCO-、 -NHCOO-、
-NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR1U -、 -O-、 -S -、 -CH2-0-、 -CH2-S02-、 -CH2-CO-NH- , -O-CH2-CO-NH- , -CH2-NH -、 CH2-CO-NH- , 其中， R9和 R1Q分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1 至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2_4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构， 或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-7元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 R4、 R5、 R6和 R7中 Q为羧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基曱酰基、 氨基磺酰基、 鹵素原子、 d_4烷基、 C2_4烯基、 C2-4炔基、 芳基、 3-6元环状结构、 C1-4烷氧基、 C1 -4烷石 基、 C1 -4烷基 胺基、 d:4烷基羰基、 CM烷基胺基甲酰基、 d-4烷基酰胺基、 d_4烷基 磺酰基、 d— 4烷基胺基磺酰基、 d_4烷基磺酰胺基、 CM烷基亚磺酰基、
Ci-4烷基胺基亚磺酰基、 CM烷基亚磺酰胺基、二 (d-4烷基)胺基甲酰基、 二 ( .4烷基)胺基磺酰基、 二 (d-4烷基)胺基亚磺酰基、 CM烷基氧羰基 或 CM烷基羰氧基；
n为 1 ;
表示单键或双键。 '
更优选的化合物为：
通式（I ) 中， R1和 R2分别独立地为氢原子， d_4烷基或氨基保护 基； '
X为 N或 CR8 , 其中 R8为氢原子、 卤素原子或者未被取代的 CM 烷基；
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 '素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 磺酸基取代的 CM烷基；
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
R4为氢原子， 卤素原子， 未被取代或独立地被氨基、 羟基或卤素 原子取代的 C1-4烷基、 C2_4烯基或 C2_4炔基；
R5为氢原子， 硝基， 氰基， d-4烷基胺基， 二 (d_4烷基)胺基， 甲 酰胺基， 磺酸胺基， 氨曱酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代或独立 地被 1 至 4个氨基、 甲胺基、 羟基、 氨甲酰基、 卤素原子取代的 C1-4 烷基、 d-4烷氧基、 C2-4烯基或 C2-4炔基；
R6和 R7分别独立地为 （1 ) 氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 未 被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d_4烷基、 C2_4烯基或苯基，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-, -S02-、 -NHCO-、 -NHS02-、 -NR10-、 -0-, 其中， R9和 R1Q分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地 被 1至 4个 Q取代的 d-4烷基或 C2— 4烯基，
或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-6元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 R6和 R7中 Q为 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 羧基、 氨基、 羟基、 氟原子、 氯原子或氨基甲酰基；
n为 1 ;
= ^表示单键或双键。
进一步优选化合物为：
通式（I ) 中， R1和 R2分别独立地为氢原子或甲基；
X为 N或 CR8, 其中 R8为氢原子、 氟原子或氯原子；
R3为氢原子， 未被取代或被 1至 2个氟原子、 羧基、 磺酸基取代 的甲基， 未被取代或被 1至 2个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸 基取代的乙基或丙基；
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
R4为未被取代或氟原子取代的甲基， 未被取代或被氨基、 羟基、 卤素原子取代的乙基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔基或丙炔基；
R5为氢原子， 硝基， 氰基， d_4烷基胺基， 二 (d-4烷基)胺基， 曱 酰胺基， 磺酸胺基， 氨甲酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代或独立 地被 1至 3个氨基、 甲胺基、 羟基、 氨甲酰基、 卤素原子取代的甲基、 曱氧基、 乙基、 乙氧基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔基或丙炔基；
R6和 R7分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 羟基， 羧 基， 甲基， 三氟甲基， 乙基， 乙烯基， 氨甲基， 羟甲基， 二甲胺基， 二乙胺基， 甲氧基， 三氟甲氧基， 乙酰基， 氨基甲酰基甲基， 氨基磺 酰基， 磺酰胺基， 甲基磺酰胺基或
R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成环状结构， 所述环状结构
选自： 0 , 0 , OH , 0, O,
Figure imgf000020_0002
n为 1 ;
表示单键或双键。
更进一步优选化合物为：
R1和 R2分别独立地为氢原子；
X为 N或 CR8, 其中 R8为氢原子；
R3为氢原子， 曱基， 羧基甲基， 或被 1至 2个羧基、 磺酸基取代 的乙基、 正丙基或异丙基；
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
R4为甲基， 氟原子取代的甲基， 未被取代或被氟原子取代的乙基、 乙烯基或乙炔基；
R5为氢原子， 氰基， 曱基胺基， 乙基胺基， 二甲胺基， 甲酰胺基， 氨曱酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代或独立地被 1 个氨基、 甲胺 基、 羟基、 氟原子取代的曱基、 甲氧基、 乙基、 乙氧基、 丙基、 乙烯 基、 乙炔基；
R6和 R7分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 羟基， 羧 基， 甲基， 三氟曱基， 乙基， 乙烯基， 氨甲基， 羟甲基， 二曱胺基， 二乙胺基， 甲氧基， 三氟甲氧基， 乙酰基， 氨基甲酰基甲基， 氨基磺 酰基， 磺酰胺基， 甲基磺酰胺基或
R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成环状结构， 所述环状结构
Figure imgf000021_0002
n为 1 ;
： 表示单键或双键。
特别优选的化合物包括：
(6 7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 1 ) ；
(6Α,7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2，4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下筒称化合物 2 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鎰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环' [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 3 ) ；
(6A,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 4 ) ；
(6W,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-曱氧基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 5 ) ；
(6 7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-婦 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 6 ) ；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 7 ) ；
(6 ,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 8 ) ；
(6i^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,5-二曱基 吲唑 -2-鐺基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-曱酸盐 (以下简称化合物 9 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基 yi- -甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,4,6-三曱基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 (以下筒称化合物 10 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基 )-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 1 1 ) ；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 12 ) ；
(6 ,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 (以下简称化合物 13 ) ；
(6 ,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烤 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 14 )
(6Α,7Α)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 15 ) ； (6 ,7Α)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(l-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-疏杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 16 ) ；
(6Α,7Α)-7-[[2-(5-氨基 -1，2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 17 ) ；
(6 7Α)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧酸)]乙酰 胺基] -3-(1-甲基 -1/7-吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 18 ) ；
(6 7W)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Ζ-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧 酸)]乙酰胺基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 19 ) ；
(6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -7-乙基 吲唑 -2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 20 ) ；
(6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-[1- 曱基 -6- (氨基乙酰 -2-基) 吲唑 -2-鑰基]亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 21 ) ；
(6 ?,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-三氟甲氧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 22 ) ；
(6W,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -5-氨基磺酰基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 23 ) ；
(6^7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-[1- 甲基 _4-(N,N，-二甲基胺基) 吲唑 -2-鑰基〗亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 24 ) ；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基〗乙酰胺 基] -3-(1,5,6-三曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 25 ) ；
(6^77?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -3-三氟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 (以下简称化合物 26 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基：) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,3，6-三甲基 -5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-疏杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 27 ) ；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基〗乙酰胺 基] -3-(1,3,6,7-四甲基 吲唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 28 ) ；
(6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -1,5，6，7-四氢环戊烷并 [/]吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 29 ) ；
(6i?,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 30 ) ；
(6A,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -1/7-吡唑并 [4,3- 嘧啶 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 (以下筒称化合物 31 ) ；
(6 ,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -6-氧代 -4,5-二氢 -1 , 7 -吡唑并 [4，3-c]吡啶 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 32 ) ； (6 ,7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 -6-氧代 -4,5-二氢 -1//，7 /-吡唑并 [4,3-c]吡啶 -2-鑰基）亚曱 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐（以下简称化合物 33 ) ；
(6 7 )-7-[[2-(5-氨基 -1，2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下筒称化合物 34 ) ；
(6 7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(1-曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 35 ) ；
(6i?，7A)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 36 ) ； (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧酸)]乙酰 胺基 ]_3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 37 ) ；
(6/ 7A)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧 酸)]乙酰胺基] -3-(1-甲基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 38 ) ；
(6 7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -5-羧基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 39 ) ；
(6 7/?)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基; Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -5-羧基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫 杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 40 ) ；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(1-曱基 -5-羧 基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 41 ) ； 和
(6i?,7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -5-羧基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 42 ) 。
更进一步优选，
(6/?,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 1 ) ；
(6 ?,7 -7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 2 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鐺基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 (以下简称化合物 3 ) ；
(6 7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 4 ) ；
(6i?,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-甲氧基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 5 ) ；
(6 ,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 6 ) ；
(6 ?,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下筒称化合物 7 ) ；
(6 7；?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-甲基磺酰胺基 -1 -吲唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 8 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 (以下简称化合物 9 ) ；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基 )-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1 ,4,6-三曱基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 10 ) ；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基、- Z- -甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1，3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 1 1 ) ；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-[ 1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 12 ) ；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1 - 曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 13 ) ；
(6A,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 _5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （以下简称化合物 14 )
(6 ?,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （以下简称化合物 15 ) 。 作为通式 （I )表示的化合物的可药用盐例如是与碱金属、 碱土金 属、 铵、 烷基铵等形成的盐， 与无机酸或有机酸形成的盐。 这些盐可 以例举钠盐、 钾盐、 钙盐、 铵盐、 铝盐、 三乙基铵盐、 醋酸盐、 丙酸 盐、 酪酸盐、 曱酸盐、 三氟醋酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 枸橼酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 乙基琥珀酸盐、 乳糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡庚 糖酸盐、苯甲酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、 天冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 己二酸盐、 与半胱氨酸形成的盐、 与 N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、 盐 酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 氢碘酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、 苦 味酸盐、 硫氰酸盐、 十一烷酸盐、 与丙烯酸聚合物形成的盐、 与羧基 乙烯基聚合物形成的盐等。
作为通式 （I )表示的化合物的可药用酯例如烷酰氧烷基酯， 烷氧 羰氧基烷基酯， 烷氧基甲酯， 烷酰氨基甲酯， 环烷酰氧烷基酯， 环烷 氧基酰氧烷基酯等。 具体而言， 烷酰氧烷基酯例如乙酰氧甲酯、'丙酰 氧甲酯、 丁酰氧曱酯、 异丙基曱酰氧曱酯、 叔丁基曱酰氧曱酯、 新戊 基甲酰氧甲酯、 异丁基甲酰氧曱酯、 新戊乙酰氧甲酯、 辛酰氧甲酯、 癸酰氧甲酯等； 烷氧羰氧基烷基酯例如曱氧基甲酰氧甲酯、 乙氧基曱 酰氧曱酯、 异丙氧基甲酰氧 -1-乙酯、 己氧基曱酰氧 -1-乙酯、 辛氧基曱 酰氧 -1-乙酯、 癸氧基甲酰氧 -1-乙酯、 十二烷氧基甲酰氧 -1-乙酯等； 烷 氧基甲酯例如曱氧甲酯、 1-异丙氧曱酯等； 烷酰氨基甲酯例如曱酰氨基 甲酯、 乙酰氨基甲酯等； 环烷酰氧烷基酯例如环己烷基甲酰氧曱酯、 环己烷基甲酰氧 -1-乙酯、 1-甲基-环己烷基甲酰氧 -1-乙酯、 4-甲基 -环己 烷基甲酰氧曱酯等； 环烷氧基酰氧烷基酯例如环戊烷氧基甲酰氧 -1-乙 酯、 环己烷氧基甲酰氧 -1-乙酯等； （5-甲基 -2-氧代 -1,3-间二氧杂环戊烯 -4-基)甲基酯， 2-[(2-曱基丙氧基)羰基] -2-戊烯酯等。 优选为丙酰氧甲基 酯、 丁酰氧甲基酯、 叔丁基曱酰氧甲基酯、 异丙氧甲酰氧曱基酯、 异 丙氧甲酰氧 -1-乙基酯、 环己烷氧甲酰氧 -1-乙基酯、 （5-曱基 -2-氧代 -1,3- 间二氧杂环戊烯 -4-基）曱基酯等。
作为通式（I )表示的化合物或其盐或酯的溶剂化物， 可以例举水 合物等， 但不限定于此。
另外， 通式（I )表示各种镜像异构体及其混合物两者。 也就是说， 本发明的通式（I )表示的化合物中， 如果存在手性碳， 则本发明包括 基于该手性碳的任何立体构型形成的异构体， 例如包括;肖旋体或任何 一种镜像异构体。 而且， 本发明包括全部可能出现的其他立体异构体。
上述通式 （I )化合物可以按照各种公知的方法制备， 没有特别限 定， 例如可以如下述反应路径图所记载的那样按照以下的反应步骤制 备， 但其制备方法并不限于此。
本发明的通式 （I )表示的化合物可以按照下述方法制备。 也就是 说， 如下述反应路径图 1 所记载的那样， 使原料 1表示的化合物与原 料 b表示的化合物反应得到化合物 A，然后再与原料 c表示的化合物反 应， 可以得到化合物 B， 即本发明通式 （I )表示的化合物。 反应中的 原料 1、 原料 b和原料 c可以使用市售化合物， 也可以采用公知方法制 备得到。
如果用化学反应式表示该反应路径的话， 如下所示。 反应路径图 1 :
Figure imgf000028_0001
(其中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X、 环 B和 n定义与上述相同。）
( 1 )化合物 A的制备
在惰性气体的保护下， 在溶剂存在或不存在下， 在 10-150°C下条 件下， 用六曱基二硅胺（HMDS )等保护原料 1表示的化合物中的氨基 以及羧基。 然后， 在惰性气体的保护下， 于室温下滴加鹵化剂， 可以 得到被保护的原料 1 的卤化物。 作为上述卤化剂， 可以使用例如三甲 基碘硅烷（TMSI) 、 Nal或 NaCl等。 作为上述惰性气体， 可以使用例 如氮气、 氩气等。 需要溶剂的情况下， 只要是不参与反应的物质即可， 没有特别限定， 可以使用例如三氟三氯乙烷， 乙腈， 四氢呋喃， 二氯 甲烷或二甲基亚砜 （DMF) 等。 反应时间根据反应温度、 原料化合物 不同， 通常为 0.5~24小时。 反应物的摩尔比为原料 1: 卤化剂 =1: 1~ 2。
在惰性气体保护下， 使上述得到的被保护的原料 1 的卤化物与原 料 b表示的化合物在无溶剂或有溶剂的条件下， 于 -20~60°C下反应， 可以得到化合物八。 作为上述惰性气体， 可以使用例如氮气、 氩气等。 需要溶剂的情况下， 只要是不参与反应的物盾即可， 没有特别限定， 可以使用例如三氟三氯乙烷， 乙腈， 四氢呋喃， 二氯甲烷或 DMF等。 反应时间根据反应温度、 原料化合物不同， 通常为 0.5-24小时。 反应 物的摩尔比为 1: 1 ~3。
(2)化合物 B的制备
在溶剂中添加上述化合物 A以及原料 c表示的化合物进行反应， 同时在反应的过程加入三乙胺、 碳酸氢钠或碳酸钠， 使反应液 pH维持 在 3.5 -9.0, 从而可以得到化合物 B。 作为溶剂， 只要是不参与反应的 物质即可， 没有特别限定， 可以使用例如氯仿， DMF, 四氢呋喃或水 等。 反应温度通常为 -25°C至溶剂回流温度。 反应时间根据反应温度、 原料化合物不同， 通常为 0.5-24小时。 反应物的摩尔比为 1: 1~ 1.5。
另外， 除上述方法以外， 本发明的通式 （I) 表示的化合物也可以 按照下述方法制备。 也就是说， 如下述反应路径图 2 所记载的那样， 先使原料 a表示的化合物与原料 b表示的化合物反应得到化合物 A， ， 然后经过水解反应得到化合物 Β， , 所得化合物 B， 再与原料 c表示的 化合物反应， 可以制备化合物 C， ， 即本发明的通式 （I) 表示的化合 物。 反应中的原料 a、 原料 b和原料 c可以使用市售化合物， 也可以采 用公知方法制备得到。
如果用化学反应式表示该反应路径的话， 如下所示。 反应路径图 2:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
化合物 c'
(其中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X、 环 B和 n定义与上述相同， Ra为氢原子或氨基保护基， Rb为氢原子或羧基保护基， M为 素原子。） 所述氨基保护基和 素原子如上文所述。
所述羧基保护基指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。 此基 团的实例包括： 曱氧基甲基、 甲硫甲基、 四氢吡喃基、 四氢呋喃基、 甲氧乙基曱基、 苄氧甲基、 苯甲酰曱基、 对溴苯甲酰曱基、 α-甲基苯甲 酰甲基、 对甲氧基苯甲酰甲基、 二酰基甲基、 Ν-邻苯二甲酰亚氨基曱 基、 乙基、 2,2,2-三氯乙基、 2-卤代乙基、 ω-氯代烷基、 2- (三曱基甲硅 烷基）乙基、 2-曱硫基乙基、 2- (对硝基苯硫基）乙基、 2- (对甲苯硫基）乙 基、 1-甲基 -1-苯乙基、叔丁基、 环戊基、 环己基、二 (邻硝基苯基)甲基、
9-芴基曱基、 2-(9,10-二氧代)芴基曱基、 5-二苯硫基、 2,4,6-三甲基苄基、 对溴苄基、 邻硝基苄基、 对硝基苄基、 对曱氧基苄基、 胡椒基、 4-吡啶 曱基、 三曱基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、 异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二曱基曱硅烷基、 S-叔丁基、 S-苯基、 S-2- 吡啶基、 Ν-羟基哌啶基、 Ν-羟基琥珀酰亚氨基、 Ν-羟基邻苯二曱酰亚 氨基、 Ν-羟基苯并三唑基、 0-酰基肟、 2,4-二硝基苯硫基、 2-烷基 -l,3-p、 唑啉、 4-烷基 -5-氧代 -1,3-^唑烷、 5-烷基 -4-氧代 -1,3-二^烷、 三乙基 锡烷、 三正丁基锡烷； Ν,Ν，-二异丙基酰肼等。
( 1 )化合物 A'的制备
在溶剂存在或不存在下，使原料 a表示的化合物与！ ¾化剂于 10- 100 °C下反应 0.5-20小时， 然后加入原料 b表示的化合物， 再在 10-100 °C 下反应 0.5-48小时， 可以得到化合物 A，。 作为上述卤化剂， 优选碘化 剂， 例如可以使用碘化钠等。 需要溶剂的情况下， 只要是不参与反应 的物质即可， 没有特别限定， 可以使用例如 Ν,Ν，-二曱基甲酰胺， 乙酸 乙酯， 二氯甲烷， 乙醚， 氯仿， 异丁醚等。 反应物的摩尔比为 1 : 0.5 ~
( 2 )化合物 B'的制备
①在溶剂存在或不存在下， 于 -20-50°C下， 在化合物 A，中滴加浓 盐酸、 三氟乙酸或者硫酸等， 进行水解反应， 得固体产物。 需要溶剂 的情况下， 只要是不参与反应的物质即可， 没有特别限定， 可以使用 例如 Ν,Ν，-二甲基甲酰胺， 曱醇， 四氢呋喃或者水等。 反应时间根据反 应温度、原料化合物不同， 通常为 0.5 ~ 24小时。反应物的摩尔比为 1 : 3〜： 10。
②在溶剂存在或不存在下， 于 -20°C -50°C下， 在上述产物中滴加三 氟乙酸等， 进行水解反应， 然后经柱色谱分离， 可以制得化合物 B，。 需要溶剂的情况下， 只要是不参与反应的物质即可， 没有特别限定， 可以使用例如二氯曱烷和苯甲醚等。 反应时间根据反应温度、 原料化 合物不同， 通常为 0.5 ~ 24小时。 另外， 反应物的摩尔比为 1 : 3 ~ 10。
该步骤可以经过①步骤反应后再经过②步骤反应制得， 也可以不 经过①步骤， 直接釆用②步骤反应制得。
( 3 )化合物 C'的制备
将上述化合物 B' 溶于水、 四氢呋喃， 甲醇， 乙醇或 Ν,Ν，-二甲基 甲酰胺等中的任意一种或它们的混合液中， 于 -20 °C -溶剂回流温度下， 用碳酸氢钠、 三乙胺或者碳酸钠等调节 pH至 3-8 , 然后加入原料 c表 示的化合物进行反应， 可以得化合物 C，。 反应时间根据反应温度、 原 料化合物不同， 通常为 1 ~ 24小时。 另外， 反应物的摩尔比为 1 : 1 - 1.5。
上述各反应得到的中间体和目的产物可以根据需要通过有机合成 化学常用的精制方法， 例如过滤、 萃取、 洗涤、 干燥、 浓缩、 重结晶、 各种色谱法等进行分离、 精制。 另外， 中间体也可以不特别进行精制 直接用于下一步反应。
得到的通式 （I ) 表示的化合物也可以按照常规的方法形成酸加成 盐、 碱加成盐或酯， 以及各种溶剂化物。
各种异构体可以采用利用异构体间的物理化学性质差异的常规方 法分离。 例如， 消旋混合物可以通过与酒石酸等一般的光学活性酸形 成非对映异构体盐进行光学拆分的方法， 或者采用光学活性柱色谱法 的方法等一般的消旋拆分法， 获得光学纯的异构体。 另外， 非对映异 构体混合物例如可以通过分别结晶或各种色谱法等拆分。 另外， 光学
Figure imgf000032_0001
盐或酯、 其异构体或其溶剂化物与一种或多种药用活性成分的药物组合物， 药 用活性成分为 β-内酰胺酶抑制剂， 选自舒巴坦及其钠盐、 舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种。 β-内酰胺 酶抑制剂抑制 β-内酰胺酶， 与酶牢固结合后使酶失活， 与本发明通式 ( I )化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异构体或其溶剂化物联合 使用时极大地提高了抗菌活性， 可使其最低抑菌浓度明显下降， 药物 可增效几倍至十几倍， 使耐药菌株恢复其敏感性。
本发明的含有上述通式 （I ) 表示的化合物或其药学上可接受的盐 或酯、 其异构体或其溶剂化物作为有效成分的药物组合物的给药方式， 可以例举通过片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 散剂、 糖浆剂等的口服给药， 或者通过静脉注射剂、 肌肉注射剂、 注射用无菌粉末、 注射用浓溶液、 栓剂、 吸入剂、 经皮吸收剂、 滴眼剂、 滴鼻剂等的非口服给药。 另夕卜， 配制上述各种剂型的药物制剂时， 可以单独使用该有效成分， 或者与 其他可药用载体， 即赋形剂、 粘结剂、 增量剂、 崩解剂、 表面活性剂、 润滑剂、 分散剂、 緩冲剂、 保存剂、 矫味剂、 香料、 包膜剂、 稀释剂 等适当组合， 采用常规方法制成药物制剂。
本发明的药物组合物的给药量根据患者的体重、 年龄、 性别、 症 状等有所不同， 通常成人的情况下， 作为通式 （I ) 表示的化合物， 可 以 1 日 0.1mg ~ 5g， 优选 100mg ~ 3g, —次或分数次口月艮给药或非口月良 给药。 实施例
以下， 结合实施例、 实验例和制剂例进一步详细说明本发明， 但 本发明并不限于这些内容。
实施例 1 (6 7 -7- 2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环「4.2.01 辛 _2_烯 _2_曱酸盐 （化合物 1) 的制备
( 1 ) (6 ,7i?)-7-氨基 -3-(1-甲基 -1/7-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5- 硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000033_0001
氮气保护下， 在干燥的反应瓶中， 加入三氟三氯乙烷 80 mL、 (6W，7 )-7-氨基 -3-乙酰氧甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸（7-ACA) 13.6 g ( 50 mmol )、 六曱基二硅胺 (HMDS ) 11.5 mL (55 mmol) 、 三曱基碘硅烷（TMSI) 0.2 mL ( 1.5 mmol) , 加热回 流 8 小时后氮气保护下冷却至 10°C， 氮气保护， 室温下滴加入三曱基 碘硅烷（TMSI) 8 mL ( 56 mmol) ， 剧烈搅拌反应 6小时， 水水浴冷 却至 0 °C下搅拌 30分钟， 减压抽滤， 滤饼用三氟三氯乙烷洗涤， 收集滤 液于预冷却的烧瓶中， 氮气保护 0 °C下， 向该溶液中加入 1-甲基 吲 唑 13.2 g ( 100 mmol) 的 50 mL三氟三氯乙烷溶液， 于 0~5 °C反应 1小 时， 然后緩 滴加曱醇： 丙酮 （25mL: 475mL ) 的混合液， 0 ~ 5 °C搅 拌 30分钟， 反应液脱色， 抽滤， 干燥， 收集得目标化合物的氢碘酸盐 固体， 该固体溶解于饱和碳酸氢钠的溶液中后经柱色谱分离， 得产物 10.1 g, 收率为 59%。
( 2 ) (6A,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000034_0001
于反应瓶中， 加入 (6 ,7i?)-7-氨基 -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 6.9 g ( 20 mmol ) 、 氯仿 120 mL, -20°C以下滴加三乙胺调 pH至 5.5 ~ 7.0， 搅拌至全部溶解， 然后加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙酸 -(S-2-苯并噻 唑）酯 8.8 g ( 25 mmol ) ， 搅拌反应 12小时， 反应过程不断滴加三乙胺 使反应液 pH维持在 7.5左右， 反应完毕后过滤， 加入 50 mL水， 萃取， 有机层用活性炭脱色 30分钟， 抽滤， 滤液减压浓缩得淡黄色固体， 即 得 (6 7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲 基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 曱酸盐粗产物。 将粗产物溶解在少量去离子水中， 用 5%的碳酸氢钠溶 液于水浴下緩慢调节 pH至 6.5 ~ 7.0, 然后加入 6倍量的丙酮， 搅拌下析 出固体， 过滤， 滤饼用甲醇重结晶， 得 (6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐白色固体 2.8 g , 收率为 27%。
分子式： C22H21N705S2 分子量： 527.58 盾谱（m/e ) : 528.1(M+1) 元素分析： 实测值： C: 49.73%, H: 4.16%, N: 18.30%, S: 12.37%
理论值： C: 50.08%, H: 4.01%, N: 18.58%, S: 12.16% !ΗΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65(d, 1Η), 9.14(s, 1H), 8.15-8.12(m, 1H), 8.06 - 8.03(m, 1H), 7.94 - 7.89(m, 1H), 7.56 ~ 7.51(m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.90 ~ 5.80(m, 1H), 5.75(s, 2H), 5.21(d, 1H), 4.25(s, 3H), 3.85(s, 3H) 3.46(s, 2H). 实施例 2 (6 7/T)-7-「「2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1_3-Π-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环「4.2.01 辛 -2_烯 _2_甲酸盐 （化合物 1 ) 的制备
( 1 ) (6 7 -7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-婦 -2-曱酸二苯甲酯的制备
Figure imgf000035_0001
将五氯化磷 62.4 g ( 300 mmol ) 置于 2 L的四口瓶中， 加入二氯 曱烷 500 mL, 降温至 -15 。C , 滴加吡啶 23.8 g ( 300 mmol ) ， 同温搅 拌 1 小时后， 加入 3- (氯甲基) -7-(2-苯基乙酰胺基 )-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 106.6 g ( 200 mmol ) ,升温至 5 ~ 10 °C , 反应 2.5小时。 加入甲醇 750 mL， -10 °C反应 1小时后， 加入 150 mL水。 反应液减压蒸除多数溶剂， 过滤， 得固体 76.4 g， 收率为 92%。
( 2 ) (6/?,7 -7-曱酰胺基 -3- (氯曱基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯的制备
Figure imgf000035_0002
将曱酸 20 mL和乙酸酐 50 mL加至 500 mL的四口瓶中， 45 °C下 反应 1 小时， 加入化合物 (6^7^-7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯 74.7 g ( 180 mmol ) 的四氢呋 喃溶液 150 mL, 反应 2小时。 将反应液用二氯曱烷和水萃取， 有机相 合并， 干燥， 减压蒸除溶剂， 得到固体 72.2 g， 收率为 91%。
( 3 ) (6A,7A)-7-曱酰胺基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化物的制备
Figure imgf000035_0003
将化合物 (6 ,7A)-7-甲酰胺基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 44.3 g ( 100 mmol )加至 250 mL的四 口瓶中， 加入 Ν,Ν'-二甲基甲酰胺 50 mL， 碘化钠 15 g ( 100 mmol ) , 25 °C下反应 2小时， 加入 1-甲基吲唑 39.6 g ( 300 mmol ) , 室温反应 4小时，过滤， 乙酸乙酯洗涤，干燥，得淡黄色固体 55.5 g,收率为 83%。
( 4 ) (6 ,7A)-7-氨基 -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5- 硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物的制备
Figure imgf000036_0001
将化合物 (6 7 -7-甲酰胺基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鎰基)亚甲基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物 16.7 g ( 25 mmol )加至 200 mL的四口瓶中， 加入 Ν,Ν，-二甲基甲酰胺 25 mL 和曱醇 60 mL， 0°C下滴加浓盐酸 8 mL， 反应 10小时， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到类白色固体 13.7 g, 收率为 86%。
( 5 ) (6 7 -7-氨基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5- 硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000036_0002
将化合物 (6 7A)-7-氨基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 6.4 g ( 10 mmol ) 置于 200 mL四口瓶中， 加入二氯甲烷 50 mL, 苯曱醚 15 mL， 0°C下滴加三氟乙酸 20 mL,反应 1小时，将反应液加至三倍量乙醚中， 析出固体， 过滤， 洗涤， 干燥， 得白色固体 3.6 g， 收率为 79%。
( 6 ) (6 ?,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -1 -吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 _2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000036_0003
将 (6^7^-7-氨基 -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫 杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐 1.2 g ( 2.5 mmol )溶于 5 mL水和 10 mL四氢呋喃的混合液中， 冰浴下用碳酸氢钠调节 pH至 6.5 ~ 7， 加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙酸 苯并 噻唑）酯 1.1 g ( 3 mmol )， 反应 4小时， 乙酸乙酯萃取， 水相用浓石克酸 调节 pH至 1〜2 ,水浴下搅拌，析出固体， 过滤， 干燥，得白色固体 0.78 g， 收率为 50°/。。 分子式： C22H23N709S3 分子量： 625.65 质谱（m/e ) : 528.1(M+1) 元素分析： 实测值： C: 42.16%, H: 3.85%, N: 15.62%, S: 15.32%
理论值： C: 42.23%, H: 3.71%, N: 15.67%, S: 15.38% iHNMR, MHz, DMSO-d6) δ: 9.71(d, 1Η), 9.15(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7.92(t, 1H), 7.56(t, 1H), 6.75(s, 1H), 5.87(dd, 1H), 5.79(dd, 2H), 5.22 (d, 1H)， 4.24(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.47(dd, 2H).
( 7 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸盐的制备
Figure imgf000037_0001
将 （6 ,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐 0.3 g ( 0.51 mmol )和 15 mL水混合得到悬浮液， 调 pH至 5〜6。 柱色语分离， 收集溶液。 于 30匸真空旋蒸后得到水溶液， 然后加入 3~5倍水溶液体积的乙醇， 冷冻析出固体， 过滤， 干燥。 得到类 白色固体 0.18 g， 收率 70%。
分子式： C22H21N705S2 分子量： 527.58 质谱（ m/e )： 528(M+1) 元素分析： 实测值： C: 49.68%, H: 4.13%, N: 18.41%, S: 12.33%
Figure imgf000037_0002
实施例 3 (6 7 )-7-ΓΓ2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基 Z-2-甲氧亚胺基 1乙 酰胺基 1-3-Π-甲基 吲唑 -2-鎰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （化合物 2) 的制备
Figure imgf000038_0001
制备方法参考实施例 1中的（2),投 (6 ,7?)-7-氨基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鐺基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 0.7 g ( 2.0 mmol ) , (Ζ)-2-(5-氨基 -1,2，4-噻二唑 -3-基) -2-甲氧亚胺基硫代 乙酸-( -2-苯并噻唑)酯0.9£(2.511111101)。得产物 0.35 g, 收率为 33%。 分子式： C21H20N8O5S2 分子量： 528.56 质讲（m/e): 529.2(M+1) 元素分析： 实测值： C: 47.56%, H: 3.98%, N: 21.01%, S: 12.29%
理论值： C: 47.72%, H: 3.81%, N: 21.20%, S: 12.13% iH MRpOO MHz, DMSO-d6) δ: 9.63(d, 1Η)， 9.1 l(s, IH), 8.13 ~ 8.09(m, 1H)， 8.03~8.01(m, IH), 7.91 ~7.85(m, IH), 7.54 ~ 7.48(m, IH), 5.86 ~ 5.76(m, IH), 5.72(s, 2H), 5.19(d, IH), 4.23(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.42(s, 2H). 实施例 4 (6 7 -7-Γ『2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙 酰胺基 1-3-Π-甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 「4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 2) 的制备
( 1 ) (6 7 V7-「『2-(5-氨基 -1.2.4-噻二唑 -3-基 Z-2-曱氧亚胺基 1乙 酰胺基 1-3-Π-甲基 吲唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000038_0002
制备方法参考实施例 2中 （6) , 投 (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三 氟乙酸盐 0.92 g (2 mmol) , (Ζ)-2-(5-氨基 -1，2,4-噻二唑 -3-基) -2-曱氧亚 胺基硫代乙酸 -(5·-2-苯并噻唑)酯 0.9 g ( 2.5 mmol ) 。 得固体 0.5 g, 收 率为 40%。
分子式： C21H22N809S3 分子量： 626.64 质谱（m/e ) : 529.2(M+1) 元素分析： 实测值： C: 40.18%, H: 3.62%, N: 17.76%, S: 15.28%
理论值： C: 40.25%, H: 3.54%, N: 17.88%, S: 15.35%
Figure imgf000039_0001
MHz, DMSO-d6) δ: 9.63(d, IH), 9.16(s, IH), 8, 15 ~ 8.13(m, IH), 8.05 ~ 8.03(m， IH), 7.99 ~ 7.91(m, IH), 7.56 ~ 7.53(m, 1H)， 5.93 ~ 5.92(m, IH), 5.82(dd, 2H), 5.18(d, IH), 4.25(s, 3H), 3,89(s, 3H), 3.45(s, 2H). -
( 2 ) (6 7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙 酰胺基 ]_3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000039_0002
制备方法参考实施例 2 中 ( 7 ) ， 投 (6 7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻 二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基) t甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸硫酸盐 0.32 g ( 0.51 mmol ) , 得固体 0.17 g， 收率 63%。 分子式： C21H20N8O5S2 分子量： 528.56 质谱（m/e ) : 529 (M+1) 元素分析： 实测值： C: 47.62%, H: 3.93%, N: 21.05%, S: 12.31%
理论值： C: 47.72%, H: 3.81%, N: 21.20%, S: 12.13% 实施例 5 (6 7^)-7-「「2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π.6-二甲基 吲唑 -2-鎰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 3 ) 的制备
( 1 ) (6i?，7W)-7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000040_0001
氮气保护下， 在干燥的反应瓶中， 加入三氟三氯乙烷 80 mL、 (6/^,7 )-7-氨基 -3-乙酰氧甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸（7-ACA) 13.6 g ( 50 mmol )、 六甲基二硅胺 (HMDS ) 11.5 mL ( 56 mmol ) 、 三曱基碘硅烷（TMSI) 0.2 mL ( 1.5 mmol) , 加热回 流 6小时后氮气保护下冷却至 10°C， 氮气保护， 室温下滴加入三曱基碘 硅烷（TMSI) 8mL ( 56 mmol ) , 剧烈搅拌反应 12小时， ；水水浴冷却 至 0 °C下搅拌 30分钟， 减压抽滤， 滤饼用三氟三氯乙烷洗涤， 收集滤液 于预冷却的烧瓶中， 氮气保护 0 °C下， 向该溶液中加入 1,6-二甲基 吲唑 14.6 g ( 100 mmol) 的 60 mL三氟三氯乙烷溶液， 于 0~5 °C反应 1 小时， 然后緩慢滴加甲醇： 丙酮（25mL: 475mL )的混合液， 0-5 "C 搅拌 30分钟， 反应液脱色， 抽滤， 干燥， 收集得目标化合物的氢砩酸 盐固体， 该固体溶解于饱和碳酸氢钠的溶液中后经柱色谱分离， 得 (6 7 -7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 10.4 g， 收率为 58%。
( 2 ) (6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鎗基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000040_0002
于反应瓶中， 加入 (6 ,7A)-7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基) 亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 0.7 g ( 2.0 mmol) 、 氯仿 100 mL， -25°C以下滴加三乙胺调 pH至 8.1， 搅拌至全部 溶解。 然后加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙酸 -0-2- 苯并噻唑）酯 0.9 g (2.5 mmol) , 搅拌反应 12小时， 反应过程不断滴加 三乙胺使反应液 pH维持在 7.5左右。 反应完毕后过滤， 加入 50 mL水， 萃取， 有机层用活性炭脱色 30分钟， 抽滤， 滤液减压浓缩得淡黄色固 体， 即得（6 ,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1，6-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐粗产物。 将粗产物溶解在少量去离子水中， 用 5%的碳酸氢钠溶液于水浴下緩慢调节 pH至 6.5 ~ 7.0， 然后加入 8倍量的 丙酮， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇溶解后析出固体， 得 (6 ,7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1，6-二 甲基 吲唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐， 白色固体 0.34 g， 收率为 31%。
分子式： C23H23N705S2 分子量： 541.6 质语（m/e ) : 542(M+1) 元素分析： 实测值： C: 50.83%, H: 4.52%, N: 17.91%, S: 11.62%
理论值： C: 51.01%, H: 4.28%, N: 18.10%, S: 11.84% ]HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63(d， 1Η), 9.14(s, 1H)， 8.02(m, 1H), 7.91 ~ 7.86(m, 1H)， 7.50 ~ 7.46(m, 1H), 6,67(s, 1H), 5.83 ~ 5.77(m, 1H), 5.74(s, 2H), 5.16(d, 1H), 4.20(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.43(s, 3H). 实施例 6 (6 7 Q-7-「「2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π.6-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 『4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 3 ) 的制备
( 1 ) (6 ,7W)-7-曱酰胺基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物的制备
Figure imgf000041_0001
制备方法参考实施例 2中（ 3 ) ,投 (6 ，7A)-7-甲酰胺基 -3-氯甲基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯 4.4 g ( 10 mmol ) ， 1 ,6-二曱基 吲唑 4.4 g ( 30 mmol ) ， 得粗产物 4.2 g, 收 率为 62%。 此产物没经进一步纯化， 直接投于下一步反应。
( 2 ) (6W,7W)-7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物的制备
Figure imgf000042_0001
制备方法参考实施例 2 中 （4) ， 投 (6 7^-7-曱酰胺基 -3-(1,6-二 曱基 吲唑 -2-鐺基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯捵化物 3.4 g (5 mmol) , 浓盐酸 2mL, 得产物 2.8 g， 收率为 86%。 此产物没经进一步纯化， 直接投于下一步反应。
(3 ) (6 7A)-7-氨基 -3-(1,6-二曱基 吲唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000042_0002
制备方法参考实施例 2中（5),投 (6 7 -7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二 苯曱酯碘化物 2.6 g (4 mmol) , 三氟乙酸 7 mL, 得产物 1.5 g, 收率 为 79%。 此产物没经进一步纯化， 直接投于下一步反应。
( 4 ) (6 7i?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,6-二曱基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000042_0003
制备方法参考实施例 2中 （6) , 投 （6 ,7Α)-7-氨基 -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱 酸三氟乙酸盐 0.94 g (2 mmol) , (Ζ)-2-(2_氨基噻唑 4-基) -2-曱氧亚胺 基硫代乙酸 -0S-2-苯并噻唑)酯 0.9 g ( 2.5 mmol ) 。 得产物 0.6 g, 收率 为 47%。 分子式： C23H25N709S3 分子量： 639.68 质谱（m/e ) : 542(M+1) 元素分析： 实测值: C: 43.03%, H: 4.12%, N: 15.16%, S: 14.92%
理论值： C: 43.18%, H: 3.94%, N: 15.33%, S: 15.04% iHNMR OO MHz, CD3OD) δ: 8.92(s, 1Η), 7.89(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.81(s, 1H)， 5.84 ~ 5.83(m， 1H)， 5.72(dd, 2H), 5.17(d, 1H)， 4.26(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.43(dd, 2H), 2.47(s, 3H).
( 5 ) (6i?，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,6-二曱基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐的制备
Figure imgf000043_0001
制备方法参考实施例 2 中 （7 ) ， 投 (6 ,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1,6-二曱基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.3 g ( 0.51 mmol ) , (Ζ)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙酸 -CS-2-苯并噻 唑）酯 0.9 g ( 2.5 mmol ) 。 得产物 0.2 g, 收率为 72%。
分子式： C23H23N705S2 分子量： 541.60 质谱（ m/e ) ： 542(M+1) 元素分析： 实测值： C: 50.90%, H: 4.43%, N: 18.01%, S: 11.65%
Figure imgf000043_0002
实施例 7 (6 77 -7-『Γ2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-曱氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -6-羟曱基 吲唑 -2-鑰基亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂 二环「4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 4 ) 的制备
( 1 ) (6 7 -7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1-曱基 -6-羟曱基 吲唑 -2- 鐺基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 碘化物的制备 COOCHPh2
在反应瓶中加入 (6A，7 )-3- (氯甲基) -7- (叔丁氧羰基胺基) -8-氧代 -5- 硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 10.3 g ( 20 mmol ) ， 碘 化钠 3 g ( 20 mmol ) , 及二氯曱烷 30 mL和环己烷 30 mL， 搅拌 2小 时后加入 1-曱基 -6-羟甲基 吲唑 1.9 g ( 30 mmol ) 。 在 0。C条件下 反应 7小时。反应液浓缩除溶剂后，加入 100 mL二氯甲烷和 40 mL水， 有机相用盐水洗涤， 干燥， 浓缩得黄色固体 7.3 g, 收率为 48%。
( 2 ) (6A，7 )-7-氨基 -3-(1-甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000044_0001
在反应瓶中加入二氯曱烷 20 mL, 然后加入 (6 7A)-7- (叔丁氧羰基 胺基) -3-(1-曱基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化物 3.8 g( 5 mmol )和苯曱醚 4 mL。 在水浴条件下滴加三氟乙酸 15 mL, 滴完后在室温下反应 1.5小 时。 在反应液中滴加 40 mL乙醚， 析出固体， 过滤， 固体用乙醚洗涤， 干燥， 得到淡黄色固体 2.0 g, 收率 82%。
( 3 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-羟曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000044_0002
制备方法参考实施例 2 中 ( 6 ) ， 投 (6 7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6- 羟甲基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸三氟乙酸盐 0.98 g ( 2 mmol ) , (2)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲 氧亚胺基硫代乙酸 -(S-2-苯并噻唑）酯 0.9 g ( 2.5 mmol ) 。 得 (6/?,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1-甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.55 g， 收率为 42%。
分子式： C23H25N7O10S3 分子量： 655.68 质语（m/e ) : 558.0(M+1) 元素分析： 实测值： C: 42.02%, H: 4.03%, N: 14.81%, S: 14.57%
理论值： C: 42.13%, H: 3.84%, N: 14.95%, S: 14.67%
Figure imgf000045_0001
MHz, DMSO-d6+D20) δ: 9.70(s， 1Η), 9.07(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.47(d, 1H), 6.79(s, 1H), 5.88(d, 1H), 5.74(dd, 2H), 5.21(d, 1H), 4.74(s, 2H), 4.22(s, 3H), 3.85(s,3H), 3.46(dd， 2H).
( 4 ) (6/^,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000045_0002
制备方法参考实施例 2中 ( 7 ) , 投 (6 7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-曱基 -6-羟甲基 -1 7-吲唑 -2-鑰基）亚 曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.3 g ( 0.5 mmol ) ， 得固体 57 mg， 收率为 20%。
分子式： C23H23N706S2 分子量： 557.6 质谱（m/e ) : 558.0(M+1) 元素分析： 实测值: C: 49.32%, H: 4.32%, N: 17.29%, S: 1 1.25%
Figure imgf000045_0003
实施例 8 (6 7Α)-7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-曱基 -6-曱氧基 吲唑 -2-鎰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂 二环「4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 5 ) 的制备
( 1 ) (6^7 -7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1-曱基 -6-曱氧基 吲唑 -2- 鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯 碘化物的制备
Figure imgf000046_0001
制备方法参考实施例 7 中 （1) , 投 (6/?,7 )-3- (氯甲基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 10.3 g (20 mmol) ， 1-甲基 -6-甲氧基 -17-吲唑 4.9 g ( 30 mmol )。 得黄 褐色固体 5.7 g， 收率为 37%。
( 2 ) (6/^,7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6-甲氧基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000046_0002
制备方法参考实施例 7中（2),投 (6 7?)-7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1- 甲基 -6-曱氧基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 3.1 g ( 4 mmol )，三氟乙酸 8 mL， 得淡黄色固体 1.64g, 收率 84%。
( 3 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 -6-曱氧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000046_0003
制备方法参考实施例 2中（6)， 投 (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1-曱基 -6-曱氧 基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸三氟乙酸盐 0.98 g (2 mmol)、（Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺 基硫代乙酸 -(S-2-苯并噻唑)酯 0.9 g (2.5 mmol) , 得类白色固体 0.29 g, 收率为 22%。
分子式： C23H25N7O10S3 分子量： 655.68 盾谱（m/e ) : 558(M+1) 元素分析： 实测值： C: 42.05%, H: 4.02%, N: 14.76%, S: 14.53%
理论值： C: 42.13%, H: 3.84%, N: 14.95%, S: 14.67%
Figure imgf000047_0001
MHz, DMSO-d6) δ: 9.69(d, 1Η)， 8.98(s, IH), 7.98(d, 1H)， 7.42(d, IH), 7.15 (dd, IH), 6.75(s, IH), 5.87(dd, IH), 5.72(s, 2H), 5.20(s, IH), 4.17(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.43(s, 2H).
( 4 ) (6 ,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-甲氧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐的制备
Figure imgf000047_0002
制备方法参考实施例 2中 ( 7 ) , 投 (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -6-甲氧基 吲唑 -2-鑰基)亚 曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐 0.3 g ( 0.5 mmol ) ， 得白色固体 61mg， 收率为 24%。
分子式： C23H23N706S2 分子量： 557.6 盾谱（m/e ) : 558(M+1) 元素分析： 实测值： C: 49.32%, H: 4.41%, N: 17.26%, S: 1 1.13%
理论值： C: 49.54%, H: 4.16%, N: 17.58%, S: 11.50% 实施例 9 (6 7 )-7-『Γ2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -6-氟 吲唑 -2-鏠基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 6 ) 的制备
( 1 ) (6 ,7 ?)-7-氨基 -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000048_0001
氮气保护下， 在干燥的反应瓶中， 加入三氟三氯乙烷 80 mL、 (6^7/?)-7-氨基 -3-乙酰氧甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸（7-ACA) 13.6 g( 50 mmol )、 六甲基二硅胺（HMDS) 11.5 mL (56 mmol) , 加热回流 6小时后氮气保护下冷却至 10°C。 氮气保护， 室温下滴加入三曱基碘硅烷（ TMSI ) 8 mL ( 56 mmol ) ， 剧烈搅拌反 应 12小时， 冰水浴冷却至 0 °C下搅拌 30分钟， 减压抽滤。 滤饼用三氟三 氯乙烷洗涤， 收集滤液于预冷却的烧瓶中。 氮气保护 0 °C下， 向该溶液 中加入 1-曱基 -6-氟 吲唑 15.2 g ( 100 mmol) 的 60 mL三氟三氯乙烷 溶液， 于 0~5 °C反应 1小时， 然后緩†曼滴加甲醇： 丙酮（25mL: 475mL ) 的混合液， 0~5 。( 搅拌 30分钟， 反应液脱色， 抽滤， 干燥， 收集得目 标化合物的氢碘酸盐固体， 该固体溶解于饱和碳酸氢钠的溶液中后经 柱色谱分离 , 得 (6^7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鎰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 11.3 g, 收率为 62%。
( 2 ) (6 ,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000048_0002
于反应瓶中， 加入 (6/?，7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基) 亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 7.2 g (20 mmol) 、 氯仿 lOOmL, -25 °C以下滴加三乙胺调 pH至 8.1, 搅拌至全部 溶解。 然后加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-曱氧亚胺基硫代乙酸 -0S-2- 苯并噻唑）酯 8.8 g (25 mmol) ， 搅拌反应 12小时， 反应过程不断滴加 三乙胺使反应液 pH维持在 7.5左右。 反应完毕后过滤， 加入 50 mL水， 萃取， 有机层用活性炭脱色 30分钟， 抽滤， 滤液减压浓缩得淡黄色固 体， 即得（6i?,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐粗产物。 将粗产物溶解在少量去离子水中， 用 5%的碳酸氢钠溶液于水浴下緩慢调节 pH至 6.5 ~ 7.0, 然后加入 8倍量的 丙酮， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤， 得 (6/?,7 -7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -6-氟 吲唑 -2- 鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐， 白色 固体 3.4 g, 收率为 31°/。。
分子式： C22H2。FN705S2 分子量： 545.57 ( m/e ) : 546(M+1) 元素分析： 实测值： C: 48.21%, H: 3.86%, N: 17.68%, S: 1 1.67%
理论值： C: 48.43%, H: 3.70%, N: 17.97%, S: 11.75% iHNMRpOO MHz, DMSO-d6) δ: 9.66(d， 1Η), 9.18(s, 1H), 8.16~8: 13(m, 1H), 7.95 - 7.90(m, 1H), 7.49〜7.46(m, 1H), 6.79(s， 1H), 5.93 ~ 5.81(m, 1H), 5.74(s, 2H), 5.26(d, 1H), 4.29(s, 3H), 3.86(s, 3H)， 3.45(s, 2H). 实施例 10 (6 7 -7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 『4.2.01辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （化合物 6 ) 的制备
( 1 ) (6 7 -7-甲酰胺基 -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化物的制 备
Figure imgf000049_0001
制备方法参考实施例 2中（3 ) ,投 (6 ?,7 -7-曱酰胺基 -3-氯甲基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 4.4 g ( 10 mmol ) ， 1-甲基 -6-氟 吲唑 4.5 g ( 30 mmol ) , 得产物 4.3 g, 收率 为 63%。
( 2 ) (6 7A)-7-氨基 -3-(1-甲基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯碘化物的制备
Figure imgf000050_0001
制备方法参考实施例 2 中 （4) , 投 (6?，7/?)-7-曱酰胺基 -3-(1-甲基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 3.4g (5mmol) , 浓盐酸 2mL， 得产物 2.8 g, 收率为 85%。
( 3 ) (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000050_0002
制备方法参考实施例 2中 （5) , 投 (6W,7 )-7-氨基 -3-(6-氟 -1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲 酸二苯曱酯捵化物 2.6 g (4 mmol) , 三氟乙酸 7 mL, 得产物 1.5 g, 收率为 79%。
( 4 ) (6W,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4,2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000050_0003
制备方法参考实施例 2中 （6) ， 投 (6 ,7 )-7-氨基 -3-(6-氟 -1-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲 酸三氟乙酸盐 1.2g (2.5mmol) , (Ζ)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺 基硫代乙酸 -0S-2-苯并噻唑)酯 1.1 g (3 mmol) 。 得固体 1.0 g, 收率为 62%。
分子式： C22H22FN709S3 分子量： 643.64 质谱（m/e): 546(M+1) 元素分析： 实测值： C: 40.72%, H: 3.66%, N: 15.03%, S: 14.84% 'HNMR(600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.76(d, 1H), 9.17(s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.47(t, 1H), 6.80(s, 1H), 5.88 ~ 5.86(m, 1H), 5.76(dd, 2H), 5.21(d, 1H), 4.20(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.47(dd, 2H).
( 5 ) (6 7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(l-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐的制备
Figure imgf000051_0001
制备方法参考实施例 2 中 （7 ) , 投 (6 ,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.32 g ( 0.5 mmol ) 。 得产物 0.10 g, 收率为 37%。
分子式： C22H20FN7O5S2 分子量： 545.57 质谱（m/e ) : 546(M+1) 元素分析： 实测值： C: 48.27%, H: 3.82%, N: 17.71%, S: 1 1.62%
理论值： C: 48.43%, H: 3.70%, N: 17.97%, S: 11.75% 实施例 1 1 (6凡 77Τ)-7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （化合物 7 ) 的制备
( 1 ) (6^7 -7-氨基 -3-(1-甲基 -6-苄氧羰基 吲唑 -2-鑰基)亚曱 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000051_0002
氮气保护下， 在干燥的反应瓶中， 加入三氟三氯乙烷 80 mL、 (6^7 )-7-氨基 -3-乙酰氧甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸（7-ACA ) 13.6 g ( 50 mmol )、 六甲基二硅胺（HMDS ) 1 1.5 mL ( 56 mmol ) 、 三甲基碘硅烷（TMSI ) 0.2 mL ( 1.5 mmol ) , 加热回 流 6小时后氮气保护下冷却至 10° (：。 氮气保护， 室温下滴加入三甲基碘 硅烷（TMSI ) 8 mL ( 56 mmol ) , 剧烈搅拌反应 12小时， ；水水浴冷却 至 0 °C下搅拌 30分钟， 减压抽滤。 滤饼用三氟三氯乙烷洗涤， 收集滤液 于预冷却的烧瓶中。 氮气保护 0 °C下， 向该溶液中加入 1-甲基 吲唑 -6-羧酸苄酯 26.6 g ( 100 mmol )的 60 mL三氟三氯乙烷溶液， 于 0 ~ 5 °C 反应 1小时， 然后緩慢滴加甲醇： 丙酮（25mL: 475mL )的混合液， 0 ~ 5 °C搅拌 30分钟， 反应液脱色， 抽滤， 干燥， 收集得目标化合物的氢 碘酸盐固体， 该固体溶解于饱和碳酸氢钠的溶液中后经柱色谱分离， 得 (6^7 -7-氨基 -3-(1-甲基 -6-苄氧羰基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 10.3 g， 收率为 43.2%。
( 2 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-羧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000052_0001
于反应瓶中， 加入 (6 7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6-苄氧羰基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐 9.6 g ( 20 mmol )、 氯仿 lOO mL, -25°C以下滴加三乙胺调 pH至 7.6 ~ 8.2 , 搅 拌至全部溶解。 然后加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙 酸 -(S-2-苯并噻唑)酯 8.8 g ( 25 mmol ) , 搅拌反应 12小时， 反应过程不 断滴加三乙胺使反应液 pH维持在 7.5左右。反应完毕后过滤，加入 50 mL 水， 萃取， 有机层用活性炭脱色 30分钟， 抽滤， 滤液减压浓缩得淡黄 色固体， 即得 (6^7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-苄氧羰基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐粗产物。 将粗产物溶解在少量去离子水 中， 用 5%的盐酸溶液在 80°C下緩慢调节 pH至 3.2 - 4.5 , 然后加入 8倍量 的丙酮，搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用曱醇洗涤，得浅灰色固体 2.1g。 固体溶于四氢呋喃 （ lOOmL) 中， 同时投入 Pd/C (210mg), 然后于氢气 压力 （40psi)下室温搅拌。 6小时后原料消失， 过滤去除催化剂后， 浓 缩母液得粗产物。 甲醇重结晶后得 (6 ,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2- 曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-婦 -2-曱酸盐， 白色固体 1.5 g, 收率为 12.7%。
分子式： C23H21N707S2 分子量： 571.59 质讲（m/e): 572.2(M+1) 元素分析： 实测值： C: 48.11%, H: 3.92%, N: 17.02%, S: 11.01%
理论值： C: 48.33%, H: 3.70%, N: 17.15%, S: 11.22%
Figure imgf000053_0001
MHz, D20) δ: 8.84(s, 1Η), 8.31(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7,83(d， 1H), 6.91(s， 1H), 5.68(d, 1H)， 5.55(dd, 2H), 5.11(d, 1H), 4.14(s, 3H)， 3.85(s, 3H), 3.31(dd, 2H). 实施例 12 (6 7iQ-7-r『2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -6-曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环『4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 8) 的制备
( 1 ) (6 ,7A)-7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1-曱基 -6-曱基磺酰胺基 吲 唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯 甲酯碘化物的制备
Figure imgf000053_0002
制备方法参考实施例 7 中 （1 ) ， 投 (6 ,7Α)-3- (氯甲基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 10.3 g( 20 mmol) , 1-甲基 -6-甲基磺酰胺基 吲唑 6.8 g(30 mmol )。 得黄褐色固体 5.4 g, 收率为 32%。
( 2 ) (6 7 -7-氨基 -3-(1-曱基 -6-甲基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基) 亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的 制备
Figure imgf000054_0001
制备方法参考实施例 7中（2 )，投 (6/?,7A)-7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(l- 曱基 -6-曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 3.3 g ( 4 mmol ) , 三氟乙酸 8 mL， 得淡黄色固体 1.5 g, 收率 68%。
( 3 ) (6 7i?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-甲基磺酰胺基 吲唑 -2-鏠基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000054_0002
制备方法参考实施例 2 中 （6 ) ， 投 (6 7 -7-氨基 -3-(1-甲基 -6- 曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 - 1 -氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐 1.1 g ( 2 mmol ) , (Ζ)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2- 甲氧亚胺基硫代乙酸 - S-2-苯并噻唑)酯 0.9 g ( 2.5 mmol )。 得淡黄色固 体 0.71 g， 收率为 49%。
分子式： C H NSOUS 分子量： 718.76 质谱（ m/e )： 621 (M+1 ) 元素分析： 实测值： C: 38.26%, H: 3.72%, N: 15.36%, S: 17.97%
理论值： C: 38.43%, H: 3.65%, N: 15.59%, S: 17.84% 1HNMR(600 MHz, D20) δ: 8.19(s, 1Η), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.76(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.15(dd, 2H), 4.99(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.08(dd, 2H), 2.88(s, 3H).
( 4 ) (6^7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1 -甲基 -6-甲基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000055_0001
制备方法参考实施例 2 中 （7) , 投 (6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -6-甲基磺酰胺基 吲唑 -2- 鐺基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-婦 -2-甲酸硫酸盐 0.36 g (0.5mmol) , 得白色固体 0.11 g， 产率 35%。
分子式： C23H24N807S3 分子量： 620.68 质谱（m/e) : 621(M+1) 元素分析： 实测值： C: 44.29%, H: 4.13%, N: 17.82%, S: 15.84% 理论值： C: 44.51%, H: 3.90%, N: 18.05%, S: 15.50% 实施例 13 (6?,7 -7- 2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-(1，5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 『4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 9) 的制备
( 1 ) (6 ,7Α)-7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1,5-二甲基 -1/7-吲唑 -2-鑰基) 亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化 物的制备
Figure imgf000055_0002
制备方法参考实施例 7 中 （1) ， 投 (6 ,7 )-3- (氯曱基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 10.3 g (20 mmol) , 1,5-二甲基 吲唑 4.4 g ( 30 mmol ) 。 得黄色固 体 8.0 g, 收率为 53%。
( 2 ) (6 7 )-7-氨基 -3-(1，5-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000055_0003
制备方法参考实施例 7 中 （2 ) , 投 (6 7A)-7- (叔丁氧羰基胺 基) -3-(1，5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯碘化物 3.8 g( 5 mmol )，三氟乙酸 10 mL。 得淡黄色固体 1.6 g, 收率 68%。
( 3 ) (6A,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000056_0001
制备方法参考实施例 2中（ 6 ) ,投 (6 ?,7 )-7-氨基 -3-(1，5-二甲基 吲唑 -2-鐺基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三 氟乙酸盐 0.94 g ( 2 mmol )、（Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代 乙酸 -(S-2-苯并噻唑)酯 0.90 g ( 2.5 mmol ) 。 得类白色固体 0.91 g， 收率 为 71%。
分子式： C23H25N709S3 分子量： 639.68 质谱（ m/e )： 542(M+1) 元素分析： 实测值： C: 43.03%, H: 4.15%, N: 15.16%, S: 14.87%
理论值： C: 43.18%, H: 3.94%, N: 15.33%, S: 15.04% (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68(d, 1H), 9.04(s, 1H), 7.84(d, 3H), 6.76(s， 1H), 5.93 ~ 5.85(m, 1H), 5.78(s, 2H), 5.21(d, 1H), 4.22(s， 3H), 3.84(s, 3H)， 3.51(s, 2H), 2.52(s, 3H).
( 4 ) (6/?，7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000056_0002
制备方法参考实施例 2 中 （7 ) ， 投 (6/?,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧 胺基]乙酰胺基] -3-(l ,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.32 g ( 0.5 mmol ) 。 得白色固体 0.19 g， 收率为 70%。
分子式： C23H23N705S2 分子量： 541.6 质谱（m/e ) : 542(M+1) 元素分析： 实测值： C: 49.95%, H: 4.46%, N: 17.83%, S: 1 1.98% 理论值： C: 51.01%, H: 4.28%, N: 18.10%, S: 11.84% 实施例 14 (6 7WV7-「「2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-曱氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-0,4,6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 10 ) 的制备
( 1 )(6 7 )-7- (叔丁氧羰基胺基) -3-(1,4,6-三甲基 吲唑 -2-鑰基) 亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化 物的制备
Figure imgf000057_0001
制备方法参考实施例 7中 （ 1 ) ， 投 (6 ，7 )-3- (氯甲基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯 10.3 g ( 20 mmol ) , 1,4,6-三曱基 吲唑 4.8 g ( 30 mmol ) 。 得黄色 固体 7.6 g, 收率为 50%。
( 2 ) (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1,4,6-三曱基 吲唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000057_0002
制备方法参考实施例 7 中 （2 ) , 投 (6^7 -7- (叔丁氧羰基胺 基) -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鎰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 3.8 g( 5 mmol )，三氟乙酸 10 mL。 得淡黄色固体 1.2 g， 收率 50%。 ( 3 ) (6 ,7?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,4,6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000058_0001
制备方法参考实施例 2中 （6) , 投入 (6 7 )-7-氨基 -3-(1,4,6-三甲 基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 曱酸三氟乙酸 0.97g(2mmol) , (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-曱氧亚胺基 硫代乙酸 -0S-2-苯并噻唑)酯 0.9g (2.5mmol) 。 得淡黄色色固体 0.66 g, 收率为 50%。
分子式： C24H27N709S3 分子量： 653.71 盾语（m/e) : 556(M+1) 元素分析： 实测值： C: 43.97%, H: 4.35%, N: 14.88%, S: 14.56%
理论值： C: 44.10%, H: 4.16%, N: 15.00%, S: 14.72% 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.99(s， 1Η), 7.45(s, 1H), 7.15(s， 1H), 6.81(s, 1H), 5.84~5.80(m, 1H), 5.78(dd, 2H)， 5.18(dd, 1H), 4.25(s, 3H), 3.98(s, 3H), 2.62(s, 2H), 2.45(s, 6H).
( 4 ) (6W,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基 ]_3-(1,4，6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐的制备
Figure imgf000058_0002
制备方法参考实施例 2中（6)，投 (6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2- 曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1,4,6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐 0.32 g (0.5 mmol ) 。 得白色固体 0.11 g， 收率为 40%。
分子式： C24H25N705S2 分子量： 555.63 质谱（m/e) : 556(M+1) 元素分析： 实测值： C: 51.76%, H: 4.83%, N: 17.41%, S: 1 1.32% 理论值： C: 51.88%, H: 4.54%, N: 17.65%, S: 11.54% 实施例 15 (6 77 -7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 11 ) 的制备
( 1 ) (6Α,7 )-7- (叔丁氧羰基胺基) _3_(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基) 亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化 物的制备
Figure imgf000059_0001
制备方法参考实施例 7 中 （1 ) , 投 (6 ,7 -3- (氯甲基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯 10.3 g ( 20 mmol ) , 1,3-二甲基 吲唑 4.4 g ( 30 mmol ) 。 得黄褐色 固体 2.1 g, 收率为 14%。
( 2 ) (6 7 )-7-氨基 -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000059_0002
制备方法参考实施例 7 中 （2 ) ， 投 (6^7 -7- (叔丁氧羰基胺 基) -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物 3.0 g ( 4 mmol ) ,三氟乙酸 8 mL, 得淡黄色固体 1.6 g， 收率 85%。
( 3 ) (6i?,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000060_0001
制备方法参考实施例 2中 （6 ) ， 投 (6 7 -7-氨基 -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱 酸三氟乙酸盐 0.94 g ( 2 mmol ) , (Ζ)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺 基硫代乙酸 -(S-2-苯并噻唑)酯 1.1 g ( 3 mmol ) 。 得淡黄色固体 0.47 g， 收率为 37%。
分子式： C23H25N709S3 分子量： 639.68 质錯（m/e ) : 542.2(M+1) 元素分析： 实测值： C: 42.97%, H: 4.15%, N: 15.21%, S: 15.11%
理论值： C: 43.18%, H: 3.94%, N: 15.33%, S: 15.04% 1HNMR(600 MHz, D20) δ: 7.85(d, 1Η), 7.71(d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34(t, 1H), 6.91(s, 1H), 5.69 - 5.65(m, 1H), 5.58(dd, 2H), 5.05(dd, 1H), 3.99(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.01(dd, 2H), 2.74(s, 3H).
( 4 ) (6W,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000060_0002
制备方法参考实施例 2 ( 7 ) , 投 (6^7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1,3-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸硫酸盐 0.3 g ( 0.5 mmol ) 。 得白色固体 0.10 g， 收率为 37%。
分子式： C23H23N705S2 分子量： 541.6 质谱（m/e ) : 542.2(M+1) 元素分析： 实测值: C: 50.82%, H: 4.51%, N: 17.82%, S: 1 1.61%
理论值： C: 51.01%, H: 4.28%, N: 18.94%, S: 1 1.84% 实施例 16 (6 77 -7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-曱氧亚胺基 1乙酰胺 基 l-3-「l-(2-羟基乙基 I -吲唑 -2-鎰基 1亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环「4.2.01辛 -2-烯 -2-曱酸盐 （化合物 12 ) 的制备
( 1 ) (6^7 -7- (叔丁氧羰基胺基) -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰 基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘 化物的制备
Figure imgf000061_0001
制备方法参考实施例 7 中 （1 ) ， 投 (6A,7 ?)-3- (氯甲基) -7- (叔丁氧 羰基胺基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯 10.3 g ( 20 mmol ) , 1-(2-羟基乙基) 吲唑 4.9 g ( 30 mmol ) 。 得黄 色固体 4.4 g， 收率为 28.6%。
( 2 ) (6 ,7/?)-7-氨基 -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚曱基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000061_0002
制备方法参考实施例 7 中 （2 ) ， 投 (6W,7 )-7- (叔丁氧羰基胺 基) -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物 3.8 g ( 5 mmol )， 三氟 酸 10 mL。 得淡黄色固体 1.64 g, 收率 67.3%。
( 3 ) (6 ,7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]: E甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备
Figure imgf000062_0001
制备方法参考实施例 2中（6 ) , 投 (6/?,7 )-7-氨基 -3-[1-(2-羟基乙 基) 吲唑 -2-鐺基]亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 曱酸三氟乙酸盐 0.98 g ( 2 mmol ) ， （Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-曱氧亚 胺基硫代乙酸 -(SJ-苯并噻唑)酯 0.9 g( 2.5 mmol )。得淡黄色固体 0.4 g, 收率为 30.8%。
分子式： C23H25N7O10S3 分子量： 655.68 质谱（m/e ) : 558(M+1) 元素分析： 实测值： C: 42.10%, H: 3.97%, N: 14.79%, S: 14.75%
理论值： C: 42.13%, H: 3.84%, N: 14.95%, S: 14.67% !腿退(600 MHz, D20) δ: 8.78(s, 1H)， 7.85(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(t, 1H), 6.95(s, 1H), 5.70(d， 1H), 5.55(s， 2H), 5.12(d, 1H)， 4.77(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.82(d,2H), 3.26(dd, 2H).
( 4 ) (6 ,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基 ]_3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000062_0002
制备方法参考实施例 2中 ( 7 ) , 投 (6 7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐的制备 0.3 g ( 0.5 mmol ) 。 得类白色固体 0.2 g， 收率为 60.8%。
分子式： C23H23N706S2 分子量： 557.6 质谱（m/e ) : 558(M+1) 元素分析： 实测值： C: 49.27%, H: 4.42%, N: 17.15%, S: 1 1.69% 理论值： C: 49.54%, H: 4.16%, N: 17.58%, S: 11.50% 实施例 17 (6 7^-7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基 Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-曱基 噻吩并 r2,3-c |吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 13 ) 的制备
( 1 ) (6 ,7i?)-7-氨基 -3- (氯曱基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸对甲氧基苄基酯
Figure imgf000063_0001
将五氯化磷 62.4 g ( 300 mmol ) 置于 2 L的四口瓶中， 加入二氯 甲烷 250 mL, 降温至 -20 °C , 滴加吡啶 23.8 g ( 300 mmol ) , 同温搅 拌 1 小时后， 加入 3- (氯甲基) -7-(2-苯基乙酰胺基 )-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸对甲氧基苄基酯 97.4 g ( 200 mmol ) , 升温 至 30 ~ 50 °C , 反应 1小时。 加入甲醇 750 mL， -5 °C反应 1小时后， 加入 100 mL水。 反应液减压蒸除有机溶剂， 过滤， 得固体 60.9 g, 收 率为 82.6%。
( 2 ) (6 7 -7-曱酰胺基 -3-氯甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸对甲氧基苄基酯的制备
Figure imgf000063_0002
将曱酸 20 mL和乙酸酐 50 mL加至 500 mL的四口瓶中， 45 °C下反 应 1 小时， 加入 3- (氯甲基) -7-(2-苯基乙酰胺基 )-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸对曱氧基苄基酯 55.3 g ( 150 mmol )的四氢呋 喃溶液 lOOmL, 继续反应 2 小时。 将反应液用二氯甲烷和水萃取， 有 机相合并， 干燥， 减压蒸除溶剂， 得到固体 50.8 g, 收率为 85.3%。
(3 ) (6 ，7 )-7-甲酰胺基 -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基) 亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸对甲氧基苄基 酯碘化物的制备
Figure imgf000064_0001
将 (6/?,7 )-7-甲酰胺基 -3-氯曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂；环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸对曱氧基苄基酯 9.9 g ( 25 mmol )加至 200 mL的四口瓶 中， 加入 Ν,Ν' -二甲基曱酰胺 50 mL, 碘化钠 3.8 g ( 25 mmol ) , 25 °C 下反应 2 h, 加入 1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 10.4 g ( 75 mmol ) ， 室 温反应 6小时， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 干燥， 得淡黄色固体 10.0 g, 收 率为 63.8%。
(4) (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸对曱氧基苄基酯碘 化物的制备
Figure imgf000064_0002
将 (6 ,7 )-7-曱酰胺基 -3-(1-曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚 曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸对甲氧基苄基酯 碘化物 6.3 g ( 10 mmol)加至 100 mL的四口瓶中， 加入 N，N，-二甲基 甲酰胺 20 mL和甲醇 50 mL, 0°C下滴加浓盐酸 6 mL， 反应 6小时， 过 滤， 洗涤， 干燥， 得类白色固体 3.2 g， 收率为 54.3%。
( 5 ) (6W,7/?)-7-氨基 -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚曱 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000065_0001
将 (6 ,7A)-7-氨基 -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸对甲氧基苄基酯碘化 物 3.0 g ( 5 mmol )置于 lOO mL四口瓶中， 加入二氯甲烷 30 mL, 苯甲 醚 15 mL, 0 °C下滴加三氟乙酸 20 mL， 反应 1小时， 将反应液加至三 倍量乙醚中， 析出固体， 过滤， 洗涤， 干燥， 得白色固体 1.7 g, 收率 为 73.9%。
( 6 ) (6i?,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000065_0002
将 (6i?,7 )-7-氨基 -3-(1-曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸三氟乙酸盐 1.2 g ( 2.5 mmol ) 溶于 5 mL水和 10 mL四氢呋喃的混合液中， ；水浴下用碳酸氢 钠调节 pH至 5.5-6.5 , 加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-甲氧亚胺基硫代 乙酸 -(S-2-苯并噻唑）酯 1.1 g ( 3 mmol )， 反应 4 小时， 乙酸乙酯萃取， 水相用浓硫酸调节 pH至 1 ~ 3.0,水浴下搅拌，析出固体， 过滤， 干燥， 得白色固体 0.9 g， 收率为 56.8%。
分子式： C20H21N7O9S4 分子量： 631.68 盾谱（ m/e )： 534(M+1) 元素分析： 实测值： C: 37.86%, H: 3.58%, N: 15.41%, S: 20.19% 理论值： C: 38.03%, H: 3.35%, N: 15.52%, S: 20.30%
( 7 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸硫酸盐的制备
Figure imgf000066_0001
制备方法参考实施例 2中的（7 ) , 投 (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4- 基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -1H-噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基) 亚曱基 _8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.3 g ( 0.5 mmol ) 。 得淡黄色固体 0.1 g, 收率为 37.5%。
分子式： C20H19N7O5S3 分子量： 533.6 质谱（ m/e ) ： 534(M+1) 元素分析： 实测值： C: 44.73%, H: 4.82%, N: 18.13%, S: 17.86%
理论值： C: 45.02%, H: 3.59%, N: 18.37%, S: 18.03% 实施例 18 (6凡 7i -7-IT2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 -5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 Γ4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 14 ) 的制备
( 1 ) (6 7/?)-7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯的制备
Figure imgf000066_0002
将五氯化磷 62.4 g ( 300 mmol ) 置于 2 L的四口瓶中， 加入二氯 曱烷 500 mL， 降温至 -15 °C， 滴加吡啶 23.8 g ( 300 mmol ) , 同温搅 拌 1 小时后， 加入 3- (氯甲基) -7-(2-苯基乙酰胺基 )-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯 106.6 g ( 200 mmol ) ,升温至 5 ~ 10 °C , 反应 2.5小时。 加入曱醇 750 mL, -10°C反应 1小时后， 加入 150 mL水。 反应液减压蒸除多数溶剂， 过滤， 得固体 76.4 g, 收率为 92%。
( 2 ) (6i?,7 )-7-曱酰胺基 -3- (氯曱基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯的制备
Figure imgf000067_0001
将曱酸 20 mL和乙酸酐 50 mL加至 500 mL的四口瓶中， 45 *€下 反应 1 小时， 加入化合物 (6A,7W)-7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 74.7 g ( 180 mmol ) 的四氢呋 喃溶液 150 mL, 反应 2小时。 将反应液用二氯曱烷和水萃取， 有机相 合并， 干燥， 减压蒸除溶剂， 得到固体 72.2 g, 收率为 91%。
( 3 ) (6W,7A)-7-曱酰胺基 -3-(1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯碘化物的制 备
Figure imgf000067_0002
将化合物 (6 7/^-7-甲酰胺基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 44.3 g ( 100 mmol )加至 250 mL的四 口瓶中， 加入 N，N-二甲基甲酰胺 50 mL, 換化钠 15 g ( 100 mmol ) ， 25 °C下反应 2小时， 加入 1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 45.0 g ( 300 mmol ) , 室温反应 4小时， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 干燥， 得淡黄色固体 30.5 g， 收率为 45%。
( 4 ) (6 ,7 )-7-氨基 -3-(1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化物的制备
Figure imgf000067_0003
将化合物 (6A，7 )-7-甲酰胺基 -3-(1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鎰基)亚甲 基 _8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯碘化物 16.4 g ( 25 mmol )加至 200 mL的四口瓶中， 加入 Ν,Ν，-二甲基甲酰胺 25 mL和甲醇 60 mL, 0°C下滴加浓盐酸 8 mL, 反应 10小时， 饱和 NaHC03调节 pH=7〜8, 过滤， 洗涤， 干燥， 得到类白色固体 13.1 g, 收率为 80%。
( 5 ) (6 ,7 ) -7-氨基 -3-(1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000068_0001
将化合物 (6 7 -7-氨基 -3-(1-甲基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物 6.6 g ( 10 mmol ) 置于 200 mL四口瓶中， 加入二氯曱烷 50 mL， 苯甲醚 15 mL, 0°C下滴加三氟乙酸 20 mL， 反应 1小时， 将反应液加至三倍量乙 醚中， 析出固体， 过滤， 洗涤， 干燥， 得白色固体 3.9 g, 收率为 82%。
( 6 ) (6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸的制备
Figure imgf000068_0002
将 (6 ，7A)-7-氨基 -3-(1-曱基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5—硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸三氟乙酸盐 1.19 g ( 2.5 mmol ) 溶于 5 mL水和 10 mL四氢呋喃的混合液中， 水浴下用碳酸氢钠调节 pH至 6.5 ~ 7,加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸-0 -2- 苯并噻唑)酯 l. l g ( 3 mmol ) , 反应 4小时， 乙酸乙酯萃取， 水相用浓 硫酸调 pH至 5~6, 柱色谱分离， 收集溶液， 冻干， 得类白色固体 0.60 g, 收率为 44%。
分子式： C23H23N705S2 分子量： 545.18 质谱（m/e ) : 546(M+1) ^MR, MHz, DMSO) δ: 9.71 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12-8.14 (dd， 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86-7.90 (d， 1H), 6.76 (s, 1H)， 5.88 (dd， 1H), 5.76-5.82(m, 2H)， 5.21 (s, 1H), 4.26 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 2H). 实施例 19 (6 7 -7-ΓΓ2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基 1乙酰胺 基 1-3-Π-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 Γ4.2.01 辛 -2-烯 -2-甲酸盐 （化合物 15 ) 的制备
( 1 ) (6 ，7 ?)-7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛—2-烯 -2-甲酸二苯曱酯的制备
Figure imgf000069_0001
将五氯化磷 62.4 g ( 300 mmol )置于 2 L的四口瓶中， 加入二氯 曱烷 500 mL, 降温至 -15 °C， 滴加吡啶 23.8 g ( 300 mmol ) ， 同温搅 拌 1 小时后， 加入 3- (氯甲基) -7-(2-苯基乙酰胺基 )-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯甲酯 106.6 g ( 200 mmol ) ,升温至 5 ~ 10 °C， 反应 2.5小时。 加入甲醇 750 mL, -10°C反应 1小时后， 加入 150 mL水。 反应液减压蒸除多数溶剂， 过滤， 得固体 76.4 g, 收率为 92%。
( 2 ) (6 ,7 )-7-甲酰胺基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯的制备
Figure imgf000069_0002
将甲酸 20 mL和乙酸酐 50 mL加至 500 mL的四口瓶中， 45 °C下 反应 1 小时， 加入化合物 (6 ,7 )-7-氨基 -3- (氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯 74.7 g ( 180 mmol ) 的四氢呋 喃溶液 150 mL, 反应 2小时。 将反应液用二氯曱烷和水萃取， 有机相 合并， 干燥， 减压蒸除溶剂， 得到固体 72.2 g , 收率为 91%。
( 3 ) (6A,7 -7-曱酰胺基 -3-(1 , 4-二甲基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物的制 备
Figure imgf000070_0001
将化合物 (6 7 ^-7-甲酰胺基 -3-(氯甲基) -8-氧代 -5-硫杂 - 1 -氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-曱酸二苯甲酯 44.3 g ( 100 mmol )加至 250 mL的四 口瓶中， 加入 N,N，-二甲基甲酰胺 50 mL, 碘化钠 15 g ( 100 mmol ) , 25 °C下反应 2小时， 加入 1 , 4-二甲基 -1H-吲唑 43.8 g ( 300 mmol ) , 室温反应 4小时， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 干燥， 得淡黄色固体 50.5 g, 收率为 74%。
( 4 ) (6 7 -7-氨基 -3-(1 , 4-二曱基 -1H-吲唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯曱酯碘化物的制备
Figure imgf000070_0002
将化合物 (6 7A)-7-甲酰胺基 -3-(1， 4-二甲基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚曱 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸二苯甲酯碘化物 17.0 g ( 25 mmol )加至 200 mL的四口瓶中， 加入 Ν,Ν'-二甲基甲酰胺 25 mL和甲醇 60 mL, 0°C下滴加浓盐酸 8 mL, 反应 10小时， 饱和 NaHC03调节 pH=7~8， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到类白色固体 13.0 g， 收率为 80%。
( 5 ) (6i?,7 -7-氨基 -3-(1 , 4-二甲基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure imgf000070_0003
将化合物 (6R,7R)-7-氨基 -3-(1， 4-二甲基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8- 氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸二苯曱酯碘化物 6.5 g ( 10 mmol ) 置于 200 mL四口瓶中， 加入二氯甲烷 50 mL, 苯曱醚 15 mL， 0°C下滴加三氟乙酸 20 mL,反应 1小时，将反应液加至三倍量乙醚中， 析出固体， 过滤， 洗涤， 干燥， 得白色固体 3.8 g， 收率为 81%。
( 6 ) (6 7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1, 4-二甲基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸^ «酸盐的制备
Figure imgf000071_0001
将 (6A,7 )-7-氨基 -3-(1 , 4-二曱基 -1H-吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸三氟乙酸盐 1.15 g (2.5mmol) 溶于 5 mL水和 10 mL四氢呋喃的混合液中， 水浴下用碳酸氢钠调节 pH至 6.5 - 7，加入 (Z)-2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-曱氧亚胺基硫代乙酸 -0S-2- 苯并噻唑)酯 1.1 g ( 3 mmol) , 反应 4小时， 乙酸乙酯萃取， 水相用浓 硫酸调节 pH至 1~2, 水浴下搅拌， 析出固体， 过滤， 干燥， 得白色固 体 0.70 g, 收率为 44%。 分子式： C23H25N709S3 分子量： 639.68 质谱（ m/e )： 542.1(M+1) ( 7 ) (6 7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1 , 4-二曱基 -1H-吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐的制备
Figure imgf000071_0002
将 （6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1， 4-二甲基 -1 7-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸硫酸盐 0.33g (0.51 mmol )和 15 mL水混合得到悬 浮液， 调 pH至 5~6。 柱色谱分离， 收集溶液。 于 30°C真空旋蒸后得到水 溶液， 然后加入 3〜5倍水溶液体积的乙醇， 冷冻析出固体， 过滤， 干燥。 得到类白色固体 0.20 g， 收率 72%。
Figure imgf000072_0001
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Figure imgf000072_0002
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Figure imgf000073_0001
氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
Figure imgf000073_0002
吲唑 -2-鎗基]亚曱基 -8-氧
代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Figure imgf000073_0003
-2-鎗基)亚曱基 -8-氧代
-5-疏杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
N'OCH3
3 (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻 607(M+
s, J' H
唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺 1) 基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
-5-氨基磺酰基 -1H-吲唑
-2-鎰基)亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -I-氮杂二环
Figure imgf000073_0004
基) -1H-吲唑 -2-鎗基]亚
甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸盐
Figure imgf000074_0001
甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-
Figure imgf000074_0002
鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫 杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛
Figure imgf000074_0003
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-
Figure imgf000074_0004
亚甲基 -8-氧代 -5-石克杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
Figure imgf000074_0005
吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧 代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐
Figure imgf000075_0001
-2-鐵基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Figure imgf000075_0002
-2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Figure imgf000075_0003
吡唑并 [4,3-c]吡啶 -2-鎿 基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-
Figure imgf000075_0004
-4,5-二氢 -1H7H-吡唑并
[4，3-c]吡啶 -2-鏺基）亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲 酸盐
Figure imgf000076_0001
[2,3-c]吡唑 -2-鏺基)亚甲
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲
酸盐
5 (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基^ 520(M+ 唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺 1) 基] -3-(1-甲基 -1H-噻吩并
[2，3-c]吡唑 -2-鏺基)亚甲
Figure imgf000076_0002
基 -8-氧代 -5-碗杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
Figure imgf000076_0003
-2-鎰基)亚甲基 -8-氧代
-5-碗杂 -1 -氮杂二环
Figure imgf000076_0004
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐
Figure imgf000076_0005
唑 -2-鎰基)亚甲基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.01辛 -2-烯 -2-甲酸盐
Figure imgf000077_0001
[2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚曱 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲 酸盐
Figure imgf000077_0002
-1H-噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
Figure imgf000077_0003
-2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-疏杂 -1-氮杂二环
Figure imgf000077_0004
[2,3-c]吡唑 -2-鏺基)亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱 酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
Figure imgf000078_0001
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸益
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基 yi-i-曱氧亚胺
Figure imgf000078_0002
基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 婦 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-[1-甲基
45 -1H-呋喃并 [3,4-c]吡唑 518 (M+1)
Figure imgf000078_0003
-2-鑰基]亚甲基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000078_0004
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺
Figure imgf000079_0001
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4- 噻 二 唑 -3- 基） -Z-2- (异丙氧亚胺基
-2-羧酸)]乙酰胺基] -3-(1-
48 曱 基 -1H- 吡 唑 并 592(M+1) σ亚
[4，3-ί ] 、唑 -2-鐡基)亚曱
Figure imgf000079_0002
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2- 甲 氧亚胺基〗 乙酰胺
基] -3-(1-甲基 -1H-吡唑并
49 536(M+1)
[4,3- 噻唑 -2-鎗基）亚曱
Figure imgf000079_0003
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲
酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-肟基]乙酰
Figure imgf000080_0001
吡啶 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧
代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-[(1-甲基
51 -5-氯） -1H-吲唑 -2-鎗基] 563(M+1)
Figure imgf000080_0002
亚甲基 -8-氧代 -5 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2- (异丙氧亚
胺基 _2-羧酸）]乙酰胺
52 基] -3-(1-曱基 -6-氟 -1H- 618(M+1) 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧
Figure imgf000080_0003
代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-肟基]乙酰
胺基〗-3-(1-甲基 -6-氟
53 -1H-吲唑 -2-鑰基）亚甲基 532(M+1)
Figure imgf000080_0004
-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二
环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸
盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000081_0001
环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸
盐
(6R，7R)-7-[[2-(5- 氨 基
55 543(M+1)
Figure imgf000081_0002
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R，7R)-7-[〖2-(5- 氨 基
-1，2，4-噻二唑 -3-基） -Z-2- 肟基]乙酰胺基] -3-(1-甲
56 基 -7-乙基 -1H-吲唑 -2-鎗 543 (M+1)
Figure imgf000081_0003
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
Figure imgf000081_0004
代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质谙 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4-噱二唑 -3-基） -Z-2-
Figure imgf000082_0001
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
59 593 (M+1)
Figure imgf000082_0002
氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4-噻二唑 -3-基） -Z-2- 曱氧亚胺基] 乙酰胺
基 ]-3-(1-曱基 -6-羧基
60 573 (M+1)
-1H-吲唑 -2-鎗基）亚曱基
Figure imgf000082_0003
-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二
环 [4.2.0】辛 -2-烯 -2-甲酸
盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
，喳 -4-基 yi-i-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-曱基
-3-氰基 -1H-吲唑 -2-鎗基） 553(M+1)
Figure imgf000082_0004
亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1,5-二
62 曱基 -6-羟基 -1H-吲唑 -2- 558(M+1)
Figure imgf000083_0001
鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-碗
杂小氮杂二环 [4.2.0]辛
-2-烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基 yi-i-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1，5-二
63 甲基 -6-三氟甲基 -1H-吲 610(M+1)
Figure imgf000083_0002
唑 -2-鎗基)亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基、-1-1-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
64 -6,7-二氰基 -1H-吲唑 -2- 578(M+1)
Figure imgf000083_0003
鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫
杂小氮杂二环 [4.2.0]辛
-2-烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-0曱基
65 -4,7-二氟 -1H-吲唑 -2-鎗 564(M+1)
Figure imgf000083_0004
基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6Λ,7Λ)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Ζ-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1,5-二
66 曱基 -5-氟 -1H-吲唑 -2-鐺 560(Μ+1)
Figure imgf000084_0001
基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0】辛 -2- 烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
67 -5,6-二曱氧基 -1H-吲唑 588(M+1)
Figure imgf000084_0002
-2-鎩基）亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1,5,6-三
68 曱基 -3-氟 -1H-吲唑 -2-鎗 574(M+1)
Figure imgf000084_0003
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基 )-Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
69 -3-乙基 -1H-吲唑 -2-鑰基） 556(M+1)
Figure imgf000084_0004
亚甲基 -8-氧代 -5-碗杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质诸 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000085_0001
环 [4.2.0]辛 -2-婦 -2-曱酸
盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1,5,7-三
71 曱基 -1H-吲唑 -2-鎗基）亚 556(M+1)
Figure imgf000085_0002
曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
72 -4-氟 -1H-吲唑 -2-鎗基）亚 546(M+1)
Figure imgf000085_0003
甲基 -8-氧代 -5-石克杂 -1-氮
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基〗 -3-(1,6-二
73 曱基 -4-氟 吲唑 -2-鎗 560(M+1)
Figure imgf000085_0004
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0】辛 -2- 烯 -2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻 - 唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
74 -5,6-二氟 -1H-吲唑 -2-鎗 564(M+1)
Figure imgf000086_0001
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1，4,6-三
75 甲基 -1H-吲唑 -2-鎗基）亚 556(M+1)
Figure imgf000086_0002
曱基 -8-I 弋 -5-石克杂 -1-氮
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟
基]乙酰胺基] -3-(1-曱基
76 -6-甲氧基 -1H-吲唑 -2-鎗 545(M+1)
Figure imgf000086_0003
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 焯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-曱基
77 -4-羧基 -1H-吲唑 -2-鎗基） 572(M+1)
Figure imgf000086_0004
亚曱基 -8-氧代 -5-疏杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-曱酸盐 编号 结构式 化学名称 质傳 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-曱基
78 -5-羧基 -1H-吲唑 -2-鎗基） 572(M+1)
Figure imgf000087_0001
亚曱基 -8-氧代 -5-疏杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠
-2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-(1-甲基
79 -3-羟曱基 -1H-吲唑 -2-鎗 558(M+1)
Figure imgf000087_0002
基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-
Figure imgf000087_0003
亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0】辛 -2-烯
-2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噱
唑 -4-基 )-2-2-甲氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-[5-乙氧
81 羰基 -1-曱基 -吲唑 -2-鎗 600(M+1)
Figure imgf000087_0004
基]亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-曱酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
Figure imgf000088_0001
-8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二
环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸
盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000088_0002
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-(2-羧基丙
烷 -2-基氧亚胺）基]乙酰
84 胺基] -3-[1-甲基 -6,7-二氢 602(M+I)
-吲唑 -2-鎗基]亚甲基 -8-
Figure imgf000088_0003
氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000088_0004
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐 编号 结构式 化学名称 质语 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000089_0001
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐
(6Λ,7Λ)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Ζ-2-曱氧亚胺
Figure imgf000089_0002
基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 烯 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
Figure imgf000089_0003
氮杂二环 [4.2.0】辛 -2-烯
-2-曱酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000090_0001
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-肟基]乙酰
Figure imgf000090_0002
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱
酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
Figure imgf000090_0003
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-肟基]乙酰
胺基] -3-(1-曱基 -1H-吡唑
92 并 [4,3-6]吡啶 -2-鑰基）亚 515 (M+1)
Figure imgf000090_0004
甲基 -8-氧代 -5ϋ杂 -1-氮
杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2- 甲酸盐 编号 结构式 化学名称 廣谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
基】乙酰胺基] -3-(1-曱基
93 -1H-吡唑并 [4，3-6]吡啶 529 (M+1)
Figure imgf000091_0001
-2-鎗基）亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(5- 氨 基
-1，2，4-噻二唑 -3-基) -Z-2-
Figure imgf000091_0002
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲
酸盐
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基卜3-(1-曱基
95 -1H-吡唑并 [3,4-cG哒嗪 530 (M+1)
Figure imgf000091_0003
-2-鑰基）亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
Figure imgf000091_0004
基 -8-氧代 -5-硤杂 -1-氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲
酸盐 编号 结构式 化学名称 质 i普 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000092_0001
-1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2- 埤 -2-曱酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
Figure imgf000092_0002
亚甲基 -8-氧代 -5-碗杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-甲酸盐
(6Λ,7Λ)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基）-Ζ-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-[4-乙酰
99 基 -1 -甲基 -噻吩 [2,3-c]吡 576(M+1 )
Figure imgf000092_0003
唑 -2-鎗基]亚曱基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-甲氧亚胺
Figure imgf000092_0004
基] : E曱基 -8-氧代 -5-硫杂
-1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯
-2-甲酸盐 编号 结构式 化学名称 质谱 (m/e)
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
Figure imgf000093_0001
二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲
酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
Figure imgf000093_0002
基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂
二环 [4.2.0]辛 -2-紼 -2-曱
酸盐
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻
唑 -4-基） -Z-2-曱氧亚胺
基]乙酰胺基] -3-[3-甲基
103 -1 -氰基 -噻吩 [2,3-c]吡唑 559(M+1)
Figure imgf000093_0003
-2-鎗基]亚甲基 -8-氧代
-5-硫杂 -1-氮杂二环
[4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐 实验例 本发明化合物的体外抗菌活性
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的含有取代的含氮稠杂 环的头孢菌素衍生物的有益效果， 但不应将此理解为本发明的含有取 代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。
供试菌种：
革兰氏阳性菌： 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 （MSSA ) (购自第 四军医大学附属医院西京医院、 上海仁济医院、 上海市东方医院） 、 甲氧西林敏感表皮葡萄球菌 （MSSE ) (购自北京协和医院、 吉林省人 民医院） 、 耐曱氧西林表皮葡萄球菌 （MRSE ) (购自北京协和医院、 吉林省人民医院） 、 粪肠球菌 （购自北京阜外心血管病医院、 北京协 和医院） ；
革兰氏阴性菌： 大肠杆菌 （购自北京协和医院、 第四军医大学附 属医院西京医院） 、 阴沟肠杆菌 （购自北京阜外心血管病医院、 第四 军医大学附属医院西京医院） 、 肺炎克雷伯菌 （购自北京阜外心血管 病医院、 上海仁济医院、 千佛山医院） 、 铜绿假单胞菌 （购自济南市 中心医院、 千佛山医院） ；
苛养菌： 无乳链球菌 （购自上海仁济医院、 上海市东方医院） 、 肺炎链球菌 （购自上海仁济医院、 济南市中心医院、 北京协和医院） 、 化脓链球菌 （购自上海仁济医院、 济南市中心医院） 。
供试品： 化合物 1 ~ 15 , 其化学名称和制备方法见各化合物的制备 实施例； 以及头孢唑兰（购自济南永扬药业有限公司）， 头孢他啶（购 自武汉鑫华远科技发展有限公司） ；
实验方法： 琼脂稀释法， 将药物混匀于琼脂培养基中， 配制含不 同浓度药物平板， 使用多头接种器接种细菌， 经孵育后观察细菌生长 情况， 以抑制 90%细菌生长的琼脂平板所含药物浓度测得 MIC9o (参考 《药理试验方法学》 P1659-1660, 人民卫生出版社， 主编： 徐叔云等， 版次： 1982年 8月第 1版 2002年 1月第 3版第 5次印刷） 。 其中， 在同组实验中， 所用同一菌株的来源相同。
实验结果如表 1 ~表4所示。
表 1 本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌抗菌活性
抗菌活性 MIC5t)( g/mL )
化合物
MSSA MSSE MRSE 粪肠球菌
头孢唑兰 4 2 8 32
头孢他啶 8 4 16 >32
化合物 1 2 1 4 16
化合物 3 0.5 0.25 1 2
化合物 6 1 0.5 2 1
化合物 9 0.5 0.5 1 4 由表 1 实验结果可见， 本发明化合物对以上临床革兰氏阳性菌株 都有较好的抗菌活性： 与头孢他啶和头孢唑兰相比， 本发明化合物抗 菌活性更强。 表 2 本发明化合物对临床分离革兰氏阴性菌抗菌活性
抗菌活性 MIC5Q( g/mL )
化合物
大肠杆菌 阴沟肠杆菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 头孢唑兰 0.03 0.06 0.03 4 头孢他啶 0.06 0.25 0.06 2 化合物 I 0.03 0.125 0.06 16 化合物 3 0.03 0.06 0.03
化合物 6 0.03 0.03 0.03
化合物 9 0.015 0.25 0.03 8 由表 2 实验结果可见， 本发明化合物对以上临床革兰氏阴性代表 菌株都有较好的抗菌活性： 与头孢他啶相比， 本发明化合物抗菌活性 更强； 与头孢唑兰相比， 本发明化合物抗菌活性更强或相当。 本发明化合物对临床分离苛养菌的抗菌活性
抗菌活性 MIC5。(ng/mL )
化合物
无乳链球菌 肺炎链球菌 化脓链球菌 头孢唑兰 0.06 0.015 0.015 头孢他啶 0.5 0.06 0.125 化合物 1 0.06 0.015 0.008 化合物 3 0.015 0.125
化合物 6 0.03 0.25 0.008 化合物 9 0.03 0.008 0.008 由表 3 实验结果可见， 本发明化合物对以上临床苛养菌都有较好 的抗菌活性： 与头孢他啶、 头孢唑兰相比， 本发明化合物抗菌活性更 强。 本发明化合物抗菌活性
抗菌活性 MIC ( g/mL )
化合物 MSSA MRSE 大肠杆 铜绿假单 肺炎克雷 化脓链球
菌 胞菌 伯菌 菌
头孢唑兰 2 2 0.03 16 0.03 ―
头孢他啶 ― ― ― ―
化合物 2 1 2 0.03 32 0. 125 ―
2 1 0.03 4 0.015 0.125
头孢唑兰
头孢他啶 ― ― ― ― ―
1 0.5 0.015 4 0.06 0.06
化合物 4
1 1 0.03 2 0.03 0.015
头孢唑兰
8 8 0.06 8 0.06 0.125
头孢他啶
0.5 0.5 0.015 8 0.008 0.008
化合物 5
1 1 0.03 >32 0.015 0.03
头孢唑兰
4 8 0.125 >32 0.125 0.25
头孢他啶
8 16 0.06 >32 0.03 0.03
化合物 7
2 2 0.03 32 0.015 0.03
头孢唑兰
8 8 0.125 8 0.015 0.06
头孢他啶 抗菌活性 MIC ( g/mL )
化合物 MSSA MRSE 大肠杆 铜绿假单 肺炎克雷 化脓链球
菌 胞菌 伯菌 菌
2 4 0.5 >32 0.008 1
化合物 8
头孢唑兰 0.5 2 0.03 16 0.015 0.015
头孢他啶 8 16 0.06 32 0.06 0.125
化合物 10 0.5 1 0.125 16 0.125 0. 008
头孢唑兰 1 1 0.03 1 0.06 0.015
头孢他啶 8 8 0.03 1 0.015 0.125
化合物 1 1 0.5 1 0.03 8 0.03 <0.008
头孢唑兰 8 8 0.03 32 0.03 0.015
头孢他啶 2 2 0.125 8 0.06 0.125
化合物 12 2 2 0.06 >32 0.06 0晨
1 1 0.03 1 0.03 0.015
头孢唑兰
8 8 0.06 16 0.06 0.125
头孢他啶
化合物 13 1 0.5 0.03 8 0.015 0駕
1 1 0.03 2 0.03 0.015
头孢唑兰
8 8 0.06 8 0.06 0.125
头孢他啶
化合物 14 1 1 0.015 8 0.03 0. 008
头孢唑兰 0.5 2 0.03 16 0.015 0.015
头孢他啶 8 16 0.06 32 0.06 0.125
化合物 15 0.5 1 0.03 16 0.03 0. 008
上述表格中标 "一" 的代表没有测试对该菌株的活性。
由表 4 实验结果可见， 本发明化合物对以上临床菌株都有较好的 抗菌活性： 与头孢他啶和头孢唑兰相比， 本发明化合物抗菌活性更强 或相当。 上述实验结果表明， 本发明化合物同最接近的现有技术相比， 抗 菌谱广、 抗菌活性强， 尤其是提高了对革兰氏阳性菌的活性， 相应提 高了适应症的治愈率。 制剂实施例 1 本发明化合物无菌分装制剂的制备 1、 处方
处方 1
化合物 1 1000 g
赖氨酸 280 g
共制备 1000支
处方 2
化合物 5 750 g
赖氨酸 205 g
共制备 1000支
处方 3
化合物 13 500 g
精氨酸 360 g
共制备 1000支
处方 4
化合物 18 1500 g
碳酸钠 540 g
共制备 1000支
处方
化合物 38 1000 g
克拉维酸 125 g
碳酸钠 350 g
共制备 1000支
2、 制备工艺： 将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理; 按处方称取原料和辅料， 混合均勾后， 将无菌粉末置于分装机中分装, 随时检测装量； 加塞， 轧盖， 成品全检， 包装入库。
制剂实施例 2 本发明化合物冻干粉针的制备
1、 处方
处方 1
化合物 6 250 g
精氨酸 100 g
甘露醇 350 g
注射用水 适量 共制备 1000支 化合物 34 500 g
精氨酸 175 g
甘露醇 210 g
注射用水 适量
共制备 1000支
处方 3
化合物 22 300 g
精氨酸 105 g
甘露醇 380 g
注射用水 适量
共制备 1000支
处方 4
化合物 27 600 g
精氨酸 200 g
甘露醇 120 g
注射用水 适里
共制备 1000支
处方 5
化合物 40 800 g
精氨酸 275 g
舒巴坦钠 200 g
注射用水 适量
共制备 1000支
2、 制备工艺： 按处方量称取化合物和辅料， 加注射用水溶解。 加 入配液量 0.02%针用活性炭吸附 30分钟， 过滤脱炭， 精滤， 半成品化 验， 灌装， 冻干、 压塞轧盖。 冻干工艺为： -35至 -45 °C预冻 5小时， 开始抽真空， 以平均每小时 1.5 °C升温至 0 °C低温真空干燥， 再快速 升温到 30 °C真空干燥， 真空度控制在 0.1 mm汞柱以下。加胶塞压盖后 制成。 制剂实施例 3 本发明化合物片剂的制备
处方 1
化合物 2 125g
淀粉 200g
羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 45g
1%HPMC的 50%乙醇水溶液 适量
微粉硅胶 6 g
硬脂酸镁 . 4 g
共制备 1000片
处方 2
化合物 12 150 g
淀粉 240 g
羟丙基纤维素 50 g
微晶纤维素 55 g
1%HPMC的 50%乙醇水溶液 适量
微粉硅胶 5 g
硬脂酸镁 5 g
共制备 1000片
制备工艺： 将原料、 辅料分别粉碎过筛， 备用； 按照处方量将化 合物、 淀粉、 羟丙基纤维素、 微晶纤维素混匀； 然后加入适量制粒溶 液， 按照常规方法制粒， 干燥， 整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混匀； 通过常规方法压制成片。
处方 3
化合物 32 125 g
舒巴坦匹酯 125 g
羟丙基纤维素 150 g
微晶纤维素 80 g
硬脂酸镁 7 g
1%PVP溶液 t*
共制备 1000片
制备工艺： 将原料、 辅料分别粉碎过筛， 备用； 按照处方量将化 合物、 舒巴坦匹酯、 淀粉、 羟丙基纤维素、 微晶纤维素混匀； 然后加 入适量制粒溶液， 按照常规方法制粒， 干燥， 整粒， 加入硬脂酸镁混 匀； 通过常规方法压制成片。
制剂实施例 4 本发明化合物凝胶剂的制备
1、 处方
化合物 3 10 g
卡波普 940 8 g
20%碳酸钠 9.3 g
乙醇 50 g
甘油 50 g
吐温 80 2 g
尼泊金乙酯 0.5 g
蒸馏水 至 1000 g
共制备 100 支
2、 制备工艺： 在搅拌下， 向水中搅拌加入卡波普 940; 向甘油和 吐温 80中加入化合物 3， 搅拌溶解， 加入上述分散体系中； 将尼泊金 乙酯用乙醇溶解， 加入上述溶液中， 搅勾； 加入浓度为 20%碳酸钠水 溶液， 搅勾； 然后补水至全量， 搅拌均勾， 即成水溶性基质的凝胶剂。
本发明的化合物具有广的抗菌讲和强的抗菌活性， 对革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性， 可用于预防和 /或治疗由病原 微生物引起的各种疾病， 例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起 的呼吸系统、 耳鼻喉科、 骨和关节等感染， 例如呼吸道感染疾病。

Claims

权 利 要 求
1、 下述通式（I )表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或者溶剂化物，
Figure imgf000102_0001
其中， R1和 R2分别独立地为氢原子， d_6烷基或氨基保护基； X为 N或 CR8， 其中 R8为氢原子， 卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 未被取代或独立地被 1至 6个! ¾素原子、 羟基、 羧基、 氨基取代的 d_6 坑^^、 C2-6婦 ^或。2-6块^^；
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 6个卤素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 叠氮基、 氰基、 硝基、 巯基、 磺酸基取代的 C^6烷基、 C2 烯基、 C2-6炔基或 3-8元环状结构； 表示含有 0-3个杂原子的 3-8元不饱和环状结构， 或者是含有
1-3个杂原子的 3-8元饱和环状结构，所述杂原子选自 N、 0或 S原子；
R4为 （1 )氢原子， 叠氮基， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或 独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环 状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-, -薦 CONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S -， 其中， R9和 R10 分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环状结构， 所述 R9和 R1G不同 时为氢原子；
R5、 R6和 R7分别独立地为 （1 ) 氢原子， 叠氮基， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 6个 Q取代的 C1-6烷基、 C1-6烷 氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或 3-8元环状结构， ( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO -、 -NH(300-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO-、 -C(0)-NH-S02-V -C(0)-NH-SO- , -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10- -O-、 -S -、 -CH2-0-、 -CH2-S02-、 -CH2-CO-NH -、 -0-CH2-CO-NH -、 -CH2-NH -、 CH2-CO-NH -， 其中， R9和 R1G分别独立地为氢原子、 羟基， 未被取代或独立地被 1 至 6个 Q取代的 d-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6块基或 3-8元环状结构， 或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-4个杂原 子的 3-8元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 O或 S原子； 所述 R4、 R5、 R6和 R7中 Q为羧基、 氨基、 叠氮基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基曱酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 d-6烷基、 C2-6 烯基、 C2-6炔基、 芳基、 3-8 元环状结构、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 d_6烷基胺基、 d— 6烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 CL6烷基磺酰基、 d— 6烷基胺基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、 d— 6烷基亚 磺酰基、 烷基胺基亚磺酰基、 烷基亚磺酰胺基、 二 (C1-6烷基) 胺基甲酰基、 二 (d-6烷基)胺基磺酰基、 二 (Cw烷基)胺基亚磺酰基、 C 烷基氧羰基或 C^6烷基羰氧基，
n为 1 ~ 3的整数；
表示单键或双键。
2、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
R1和 R2分别独立地为氢原子， d_4烷基或氨基保护基；
X为 N或 CR8, 其中 R8为氢原子， 卤素原子， 羧基， 氨基， 未被 取代或独立地被 1至 3个鹵素原子、 羟基、 羧基、 氨基取代的 CM烷
。2-4烤^^或 C2-4块
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 4个卤素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 叠氮基、 氰基、 硝基、 巯基、 磺酸基取代的 C1-4烷基、 C2-4 烯基、 C2-4炔基、 5-6元环状结构； 表示含有 0-3个杂原子的 3-7元不饱和环状结构， 或者是含有
1-3个杂原子的 3-7元饱和环状结构，所述杂原子选自 N、 0或 S原子； R4为 （ 1 )氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-、 -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO- -C(0)-NH-S02-、 -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -0-、 -S-, 其中， R9和 R10 分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 C1-4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构， 所述 R9和 R1G不同 时为氢原子；
R5、 R6和 R7分别独立地为 （ 1 ) 氢原子， 硝基， 氰基， 卤素原子， 未被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 烷基、 d_4烷氧基、 C2-4烯 基、 炔基或 5-6元环状结构，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -SO-, -NHCO-. -NHCOO-、 -NHCONH -、 -NHS02-、 -NHSO- , -C(0)-NH-S02- -C(0)-NH-SO-、 -OC(0)-NH-S02-、 -OC(0)-NH-SO-、 -NR10-、 -O-、 -S -、 -CH2-0-、 -CH2-S02-、 -CH2-CO-NH -、 -0-CH2-CO-NH -、 -CH2-NH -、 CH2-CO-NH-, 其中， R9和 R1Q分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地被 1 至 4个 Q取代的 CM烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或 5-6元环状结构， 或者（3 ) R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-7元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 0或 S原子； 所述 R4、 R5、 R6和 R7中 Q为羧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基甲酰基、 氨基磺酰基、 卤素原子、 CM烷基、 C2-4烯基、 C2_4炔基、 芳基、 3-6元环状结构、 CM烷氧基、 CM烷硫基、 d.4烷基 胺基、 CM烷基羰基、 CM烷基胺基甲酰基、 CM烷基醜胺基、 d_4烷基 磺酰基、 d-4烷基胺基磺酰基、 d_4烷基磺酰胺基、 d_4烷基亚磺酰基、 Ci-4烷基胺基亚磺酰基、 CM烷基亚磺酰胺基、二 (C1-4烷基)胺基甲酰基、 二 (C^4烷基)胺基磺酰基、 二 (CM烷基)胺基亚磺酰基、 CM烷基氧羰基 或 CM烷基羰氧基；
n为 1 ;
表示单键或双键。
3、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
R1和 R2分别独立地为氢原子， d_4烷基或氨基保护基；
X为 N或 CR8 , 其中 R8为氢原子、 卤素原子或者未被取代的 CM 烷基；
R3为氢原子， 未被取代或独立地被 1至 4个卤素原子、 羟基、 羧 基、 氨基、 磺酸基取代的 4烷基；
Figure imgf000105_0001
R4为氢原子， 卤素原子， 未被取代或独立地被氨基、 羟基或卤素 原子取代的 CM烷基、 C2-4烯基或 C2—4炔基； 、
R5为氢原子， 硝基， 氰基， CM烷基胺基， 二 (d_4烷基)胺基， 甲 酰胺基， 磺酸胺基， 氨甲酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代或独立 地被 1 至 4个氨基、 甲胺基、 羟基、 氨曱酰基、 素原子取代的 d-4 坑¾^、 Ci_4坑 ^^、 。2-4婦 ^或 C2-4块
R6和 R7分别独立地为 （1 ) 氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 未 被取代或独立地被 1至 4个 Q取代的 d-4烷基、 烯基或苯基，
( 2 ) ZR9, Z为 -CO-、 -COO-、 -S02-、 -NHCO-、 -NHS02-、 -NR10-、 -0-， 其中， R9和 R1Q分别独立地为氢原子、 羟基、 未被取代或独立地 被 1至 4个 Q取代的 d_4烷基或 C2-4烯基，
或者（3 ) R6 R7与它们所连的原子相互连接形成含有 0-3个杂原 子的 3-6元饱和或不饱和环状结构， 所述杂原子选 N、 O或 S原子； 所述 R6和 R7中 0为 d-4烷基、 d-4烷氧基、 羧基、 氨基、 羟基、 氟原子、 氯原子或氨基甲酰基；
n为 1 ;
^表示单键或双键。
4、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
R1和 R2分别独立地为氢原子或甲基；
X为 N或 CR8, 其中 R8为氢原子、 氟原子或氯原子；
R3为氢原子， 未被取代或被 1至 2个氟原子、 羧基、 磺酸基取代 的曱基， 未被取代或被 1 至 2个卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸 基取代的乙基或丙基； '
Figure imgf000106_0001
R4为未被取代或氟原子取代的甲基， 未被取代或被氨基、 羟基、 卤素原子取代的乙基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔基或丙炔基；
R5为氢原子， 硝基， 氰基， CM烷基胺基， 二 (CM烷基)胺基， 甲 酰胺基， 磺酸胺基， 氨曱酰基， 磺酸基， |¾素原子， 未被取代或独立 地被 1至 3个氨基、 甲胺基、 羟基、 氨曱酰基、 卤素原子取代的甲基、 甲氧基、 乙基、 乙氧基、 丙基、 乙烯基、 丙烯基、 乙炔基或丙炔基；
R6和 R7分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 羟基， 羧 基， 甲基， 三氟甲基， 乙基， 乙烯基， 氨甲基， 羟甲基， 二甲胺基， 二乙胺基， 甲氧基， 三氟曱氧基， 乙酰基， 氨基曱酰基甲基， 氨基磺 酰基， 磺酰胺基， 甲基磺酰胺基或
R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成环状结构， 所述环状结构
H H
选自： > , [ , 0, 0, 0, 0, 0, 0, O, 0,
Figure imgf000106_0002
n为 1 ; ^"-表示单键或双键。
5、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
R1和 R2分别独立地为氢原子；
X为 N或 CR8， 其中 R8为氢原子；
R3为氢原子， 甲基， 羧基曱基， 或被 1至 2个羧基、 磺酸基取代 的乙基、 正丙基或异丙基；
Figure imgf000107_0001
R4为曱基， 氟原子取代的曱基， 未被取代或被氟原子取代的乙基、 乙烯基或乙炔基；
R5为氢原子， 氰基， 曱基胺基， 乙基胺基， 二甲胺基， 甲酰胺基， 氨甲酰基， 磺酸基， 素原子， 未被取代或独立地被 1 个象基、 甲胺 基、 羟基、 氟原子取代的曱基、 曱氧基、 乙基、 乙氧基、 丙基、 乙浠 基、 乙炔基；
R6和 R7分别独立地为氢原子， 氟原子， 氯原子， 氰基， 羟基， 羧 基， 甲基， 三氟甲基， 乙基， 乙烯基， 氨甲基， 羟甲基， 二甲胺基， 二乙胺基， 曱氧基， 三氟曱氧基， 乙酰基， 氨基甲酰基甲基， 氨基磺 酰基， 磺酰胺基， 甲基磺酰胺基或
R6、 R7与它们所连的原子相互连接形成环状结构， 所述环状结构 选自： V， W
Figure imgf000107_0002
n为 1 ;
表示单键或双键,
6、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
所述化合物是：
(6A，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐;
(6A，7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,6-二曱基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6Α,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羟曱基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -6-曱氧基 吲唑 -2-鎗基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6Α，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 _2_烯 _2_甲酸盐；
(6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2-甲氧 胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Ζ-2-曱氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧 E胺基]乙酰胺 基] -3-(1，4，6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐； (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,3-二曱基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-曱氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-[1-(2-羟基乙基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ,7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6A,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -5-氟 吲唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6A，7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 吲唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸 ¾· .
(6 ^,7W)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6/?,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧酸)]乙酰 胺基] -3-(1-甲基 吲唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6A,7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧 酸)]乙酰胺基] -3-(1-曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -7-乙基 -1/7-吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6Α，7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-[1- 甲基 -6- (氨基乙酰 -2-基) 吲唑 -2-鑰基]亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-三氟甲氧基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-浠 -2-甲酸盐；
(6 ,7Α)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -5-氨基磺酰基 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Ζ-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-[1- 曱基 -4-(N,N，-二甲基胺基) 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基〗乙酰胺 基] -3-(1,5,6-三甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6/?,7 ?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -3-三氟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧,亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1 ,3，6-三甲基 -5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂 二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基] 乙酰胺 基] -3-(1,3,6,7-四甲基 吲唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -1,5，6,7-四氢环戊烷并 [ ]吲唑 -2-鎗基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6 ,7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -2-鐺基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 吡唑并 [4,3- ]嘧啶 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-氧代 -4,5-二氢 -l ，7/f-吡唑并 [4,3-c]吡啶 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6W,7W)-7-[[2-(5-氨基 - 1 ,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 -6-氧代 -4，5-二氢 -1/7,7//-吡唑并 [4,3-c]吡啶 -2-鎗基）亚甲 基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ?,7A)-7-[[2-(5-氨基 -1，2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-曱基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6Α,7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ,7 -7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧酸)]乙酰 胺基] -3-(1-甲基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2- (异丙氧亚胺基 -2-羧 酸)]乙酰胺基] -3-(1-甲基 噻吩并 [2，3-c]吡唑 -2-鎗基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7/?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -5-羧基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7W)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 -5-羧基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鎗基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫 杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6Α,7Α)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -2-肟基]乙酰胺基] -3-(1-甲基 -5-羧 基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐； 和
(6 7 )-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基） -2-肟基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -5-羧基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮 杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐。 7、 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 其中，
所述化合物是：
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -1/7-吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7W)-7-[[2-(5-氨基 -1,2,4-噻二唑 -3-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1-甲基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0〗 辛 -2_烯 _2_甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,6-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂小氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羟甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 曱基 -6-甲氧基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6W,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基] -3-(1- 甲基 -6-氟 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1 -氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 ?,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-曱氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -6-羧基 吲唑 -2-鎗基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6A,7A)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 -6-曱基磺酰胺基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6^,7i?)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1,5-二甲基 吲唑 -2-鑰基）亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1，4,6-三曱基 吲唑 -2-鎰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 _2_甲酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-(1，3-二甲基 吲唑 -2-鎗基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6^,7^)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基）-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺 基] -3-[1-(2-羟基乙基 吲唑 -2-鑰基]亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二 环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6 7 -7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 噻吩并 [2,3-c]吡唑 -2-鑰基）亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐；
(6A,7W)-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 甲基 -5-氟 吲唑 -2-鑰基)亚曱基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐；
(6A,
7 )-7-[[2-(2-氨基噻唑 -4-基) -Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基 ]-3-(1- 曱基 吲唑 -2-鑰基)亚甲基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂二环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-曱酸盐。
8、 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异构 体、 或其溶剂化物的制备方法， 包括原料 1 表示的化合物在卤化剂的 作用下， 与原料 b表示的化合物反应， 得到化合物再与原料 c表示的 化合物反应， 得到化合物 B的步骤。
Figure imgf000113_0001
(其中， R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X、 环 B和 n定义与上述相同。）
9、 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异构 体、 或其溶剂化物的制备方法， 其包括使化合物 A， 水解后， 与原料 c 表示的化^^物反应， 得到化合物 C' 的步骤。
Figure imgf000114_0001
化合物 c
(其中， I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X、 环 B和 n定义与上述相同， Ra为氢原子或氨基保护基， Rb为氢原子或羧基保护基， M为卤素原子。）
10、 如权利要求 9所述的制备方法， 其还包括使原料 a表示的化 合物在 1¾化剂的作用下， 与原料 b表示的化合物反应， 得到化合物 A， 的步骤。
Figure imgf000114_0002
(其中， Ra为氢原子或氨基保护基， Rb为氢原子或羧基保护基， R4、 R5、 R6、 R7、 X、 环 B和 n定义与上述相同。）
11、 一种药物组合物， 其含有权利要求 1 所述的化合物或其药学 上可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物作为有效成分。
12、 一种药物制剂， 其含有权利要求 1 所述的化合物或其药学上 可接受的盐或酯、 其异构体、 或其溶剂化物， 以及一种或多种可药用 载体。
13、 如权利要求 12所述的药物制剂， 其是人和动物由致病菌引起 的呼吸系统、 耳鼻喉科、 骨和关节感染的预防剂和 /或治疗剂。
14、 一种联用药物组合物， 其含有：
( i )权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物， 以及
( ii )选自舒巴坦及其钠盐、 舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其钠盐、 克 拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种。
15、 权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、 其异 构体、 或其溶剂化物在制备用于预防和 /或治疗由病原微生物引起的疾 病的药物中的用途。
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