FI88042B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporansyraderivat - Google Patents

Description

1 8804?

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kefalo-sporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten kefalo-5 sporaanihappojohdannaisten valmistusta

Ri

0=C-0-R-, , L

1 2 fr—'s

0Π - CII-,s -1* J

R3-NH— -1—L J " H' (i) 10 Δ k \s ^ R4 jossa Rx on C^-alkyyli, fenyyli tai Cj.j-alkyylillä moni-substituoitu fenyyli, R2 on vety, difenyylimetyyli, 15 α-asyloksialkyyli tai t-butyyli, R3 on vety, s-j o f-! ° <C6H5)3CN-Es.Nj-C-S- NH2——C-C- ' H N-O-alkyyli 20 N-O-alkyyli tai tienyyliasetyylija ja R4 on vety. Näillä yhdisteillä on bakteerinvastainen vaikutus.

Tekniikan tasoa kuvaavina julkaisuina mainittakoon " 25 US-patenttijulkaisu 4 399 132 (FI 74020), EP-patenttijul kaisu 157 000 ja FI-patenttijulkaisu 69468. Kaavan I mukaiset uudet kefalosporaanihappojohdannaiset eroavat sub-stituenttien suhteen selvästi em. julkaisuissa kuvatuista tunnetuista yhdisteistä. Kyseisissä tunnetuissa yhdis-30 teissä on joko 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli-tiometyyli- tai 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyylisubstituentti, kun taas nyt kuvatuissa yhdisteissä on aina 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli-tiometyylisubstituentti.

Kaavan I mukaisia kefalosporaanihappojohdannaisla 35 voidaan valmistaa siten, että 2 38042 (I) yhdiste, jonka kaava on

COOH

° N^v- ch2ococh, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

N X“S~M

10 CI"! jossa M on natrium tai kalium ja Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 COOH *1 0=i N'NS- CH,S -[ j

f z N

h2n----L J

K4 20 jossa Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (II) yhdiste, jonka kaava on 0=C-0C (CHo) ·, ;· ; 25 1 °=J N NN-CH20Ac

«3-·®—H'· .SJ

R4 1 i jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylijodidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 0=C-OC(CH3)3

- 35 0=|-N NS—CH2I

r3-nh-J_4 I

R ''S R4 3 88042 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 1,2,3-tiadiatso-li-4-tiolaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5

Ri 0=C-OC(CH,)1

I J J -S

0=Γ7 "τ^Η23 -S) J* io R3-hm--·^— R4 jossa Rx, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saa-15 tua yhdistettä käsitellään trifluorietikkahapolla tai muurahaishapolla, jolloin saadaan vapaa happo, ja haluttaessa saatu yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan a) difenyylidiatsometaanin kanssa, jolloin saadaan 20 yhdiste, jonka kaava on R1 0=C-0-CH(C6H5 2

R3-HN-JrAv J

r4 1 2 3 4 5 6 jossa Rx, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 2 b) kaavan XCR6HOCOR7 mukaisen yhdisteen kanssa, 3 jossa R6 on alkyyli, R7 on alkyyli tai alkoksi tai R6 ja 4 R7 tarkoittavat sykloalkyyliä ja X on halogeeni, jolloin 5 saadaan yhdJsto, jonka kaava on 6 4 88042 R6 0 R1 I 0 II 1 o c-ochoc-k7 ----s

r> __ A I

"'T "Ί- CI12S -Ln«N

R3-HN--4—i J

V "s 10 jossa Rx, R3, R4, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdisteen kanssa, jonka kaava on

N-1-C-COOH

15 H I. I II

(C6H5)3C-lKsjJ NOCH3 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 R1 0=C-CH (C/-Hc) ,

1 b b 1 -S

0==Π N ^-CH2S-

R-j-HN----L

3 1 ‘ 25 R4 jossa R: ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on ryhmä 30 0

II

N-Π-C-C-

I I IL

(c6h5) 3cnh—' NOCH3 : : : 35 5 38042

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaavoilla:

Reaktiokaava A

5 COOH

/k N---f—S -M

0"] n XV ai2ocoai3 || | R3—HN -1, J * 1 10 5 1 2 15

COOH

tA-O

R3—HN*---L J N

20 R4 3 25 Reaktiokaavan A mukaisesti annetaan kefalosporii- nin 1, jossa R3 on vety, reagoida l,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatin 2 kanssa, jossa Rx on edellä kuvatun mukainen ja M on natrium tai kalium, liuottimessa, kuten vedessä, 50-70 eC:ssa 2-12 tunnin ajan, pH:n ollessa säädettynä 30 välille 6,0-7,0, jolloin saadaan tuotteet 3.

6 88042

Reaktiokaava B COOH R1

5 1 -j-S

0 =i-N \\—CH^S—l \n^n + (C<4H5) 2-C=N2 R3-HN---y R4 I 0 3 15 0=C-0-CH(C6H5)2 V:_s 0=T“?/S—CH2S—

N

R3-HN-j-k > R4 20 4

Reaktiokaavan B mukaisesti valmistetaan difenyyli-25 metyyli johdannaisia 4_ antamalla 2:n reagoida difenyylidi-atsometaanin kanssa asetonitriilissä.

7 88042

Reaktiokaava C 5 0=C-0-CH(C6H5)2 Rl . αΓ\ γί "l-" η——k

N

R3-HN----1. ^ s 10 R4 4 +

1 5 N--—C—COOH

Hh I II -, <C4H5)3cJ.^S^ N0CH3 5 20 0=C-0-CH(C6H5)2 _ 25 o,-A-<h!S ' ' I 2S\n^n

r3-hn----k X

s' R4 : 3 0 6

Reaktiokaavan C mukaisesti annetaan johdannaisen £, jossa R^ on vety, reagoida johdannaisen 5^ ja 1-alkoksikar J'> bonyy1i-2-alkoksi-1,2-dihydrokinolίinion kanssa di kloori- 8 88042 metaanissa, jolloin saadaan johdannainen 6, jossa on edellä kuvatun mukainen ja on 0 5 N--jj-C-

(C4H5)3CNH—jl noch3 S

1 q Reaktiokaava D

0=C-0C(CH3)3 0=C—0C(CH3 ) 3 0- n —-CH2OAC —n _οη3ι

Π „u I (CH3)3 S xI I

R3—HN- - - —>v ) - R3-HN----1 J

i ,1 -s/ R4 r4 20 L i ' - +

M+ S^i-N

: 'a5 ,- R v II

/ N S

2 1 9 9 88042 0=C-0C(CH3>3 Rl

1 *i S CF3COOH

0=-NX Vs-CH?S-k , tai HCOOH

\ ^ N

n N

R3—HN----L > 5 '5^ R4 9_ C00H Rl 1 ° ^ S\ 0 ;q- NX-CHoS-1

u2\ N N

R3-HN----k )

h 'S

R4 15 3

Reaktiokaavan D mukaisesti annetaan kefalosporiinin t-butyyliesterin 1_ reagoida trimetyylisilyylijodidin kanssa, jolloin saadaan $3, jonka annetaan lisäksi reagoida 20 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatin 2 kanssa, jolloin saadaan 9, josta poistetaan sitten suojaus saaden kefalosporiinijoh-dannaisia 3,

Reaktiokaava E

25 C00H Rl r6 0

As || xcho<I!r7 °=Γι f^H2S \ _ 30 l s/ r4 2 10 10 88042 r6 o I II Rl 0=C—OCHOC—R7 1 I j

0 -N ^-CH2S-L / N

XN ^ 5 R3-HN---- )

'S

r4

Reaktiokaavan E mukaisesti annetaan kefalosporiinin R6 0 I II

10 2 reagoida yhdisteen XCHOCR7, kanssa, jossa on alkyyli ja R^ on alkyyli tai alkoksi tai R^ ja R^ ovat sykloalkyy-li ja x on halogeeni, jolloin saadaan kefalosporiineja 10.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia bakteerien vastaisia aineita, kuten on osoitettu in vitro 15 -agar-laimennustestin avulla käyttäen Mueller-Hinton -agaria.

Testattavat yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen muodostamaan seokseen ja käytettiin 1 ml lääkeliuosta ja 9 ml agaria levyä kohden.

Istutettava aines oli 5 tunnin ikäinen TBS-ravisteluviljel- _2 20 mä, joka oli laimennettu 10 :een Mueller-Hinton -lihaliemellä ja lisättiin levyille Steersin replikaattorin avulla.

. Tässä testissä kaavan I mukaisille esimerkki- yhdisteille (merkitty esimerkin numerolla) saadut tulokset verrattuna joukkoon erilaisia mikro-organismeja on esitetty 25 taulukoissa I ja II ilmaistuna minimaalisena inhiboivana konsentraationa (MIC) yksiköissä pg/ml, kefotaksiimin, kefalotiinin ja ampisilliinin ollessa positiivisina kontrolleina .

n 88042 vo o

VO

VOVO O (N VI VD VO VO

p o o vo *-< m .-h oo o 5 ~ ·- O CN v . 00

'J. - in in VO VI VI VIVO

’Jj «.« in i^ho m —t » “i mm*cN*.—ioo»--*.cN- <n q r-ι ro ^ cn · ►. vt m m » in * ^ OOO . VI VI r-i ^ ^hOO» q · .... - »in oo o •H vi vi o »—ι *· * t! o m v i v i v i * - ™ , v <—i in in ^ M - - -

cm VO CNrHTf^-HOOOOVOIVl CO OI M (N

^ .5 p - °° "

H 0) -H M

H M C__ ~ 10 U l ·—i 1-1¾ m m m o tn m 2φτ— *-v·^ ·— r- ·~- H H ^ CO 00 V| I τί* H VO «3· •H 0 »—♦ sä ϋ : i vo vo ro in in ^4 o o m m o cn cn

g 0,1 CN tN CN VI I Ν' >—I CO VO

•HO ro ro CN >—i

in -h M

w λ: S

M

2 ^ o r- "5 vo ^-i in cn n· >—ι •q i ph i —· cn i m m i σι l σι vo l l m σι ι ι σι q t'-cor'i-toor-cN^ior·» σι —ι 2 r~ ι e— r~- l ι l r* r> l S q Q σι σι vo r- Q Q r~ ^ fciOPvir^JUr^n-n-fcirHCJCJ Cu r~ E-icnE-i dk e-tOcnxen www«E-ta«z«wro'cnaws<s

H

g w

: : ui <U

•h c o> c m m (0 tr o

tri O (0 -H -H

M MO -H M M Ή -H ·

0 (U '—I “H 0) d) H H N

1 (Ö O CÄÄOO-h

: · · O «JtTCTOOMMM

M MM CT4J4J (00)0)

AJ 0)0) M 4J 4J (d (Q 4-> -U

•m (drtjoio» ο<ι)<ι)·η·η(0(οοο S —ι —I O O EMMXIÄ^HrHitJid

i-ι h nj ifl ui ifl O O ·—ι ·—ι jQ .O

θ)θ)ΛΛ·Η·Η«ιη(η·Η·Ηθ)θ) oo •H-HOO-U-UOdOMMCC-U-M (Λ(ΛΜΜ(α(00)0)0)0)0)000)0) j3XiQ)0)MM4J+J4Jo:x:eE cc 0)0)-M4JMMOOOOO-h-h-(-h —i^CC0)0)MMM(ncn(dn3OO ^^MUcncnOiOiO<UM(ncn<< i2 38042 00

•H CM VO VO VO

g ^-i n· in o o m o H Λ VO »- CN CN ·- in

H oo COVIVI *-.CN cn VI CN VO

U3 CN * ^ · O 1/Ί

^ n-vf(NCN ....... »- CN

1¾ vo vo m «vinmm^nvoin^viv

| I 4*H ^ r—t f—4 r—4 (—4 —H

o «.»Γ-4000 o I4_l 00 00 ·-

(D CN (N V | VI VI VI

iC

i m m

i—| m CN CN

N* N* Ό OO 1—4 VO (N CO !N Ί 1C1 I

Ui -H O Ό VO in CN 4-1 CN

n 05 -H M CN 4—4 —4

dr w λ; S

m

Ui 4-h in cn m λ; o cn —h 2 g .-.-

5¾ 00 00 00 N* 4—4 N* V I I <—I 00 CN I I

.3 O <N CN CN VO CN

05 -H M 4—1 >—l ·—I ·—I

W Ai C Λ m vo vo vo ^ 0000 *—> »- · (fl rn CN VOVOVOVOOOCNVI 00 VO voit O h _ in in m m ro m --1 * 05 Ή 2 ™ ™ ^ ™ -p ω .* c λ λ λ m ------ -n +

I 0Q

oq cn cn cn ro t : M cn 00 I —h m cn cn oo 4-1 4—1 m .—I <n m 4-1 00 cn cn r» n I 14-hi^hi o in in 1 cn • v 00 n· m I cn I cn o cn cn cn o cn v (— 1 r— r·· <n cn 4-4 001 ··· n r- r» U U U —1 rH UID U cn m UUUUoo 3 cncNcnScnocnqu E-ι E-i E-ι cn ίο cn-HOcncnCnW<J04

EH

3 (DJ 01 , m äo d *H 4J c -H -n

5 C **H *4-4 +J -U

- · ™ 0 3 E U 1-1 P

d -h e a) cn 3 -h 3 3

g ^h 3 -P >H ή 3 D

S?. «oiocilDoicDOoi-Ujj 33OC^h33O30)0)

" 01 05 O O Oj O CJ

y oi 01 3 3 o o 3 w o oi 3 o 3 3 L 330000 -H 3303 -h O -h -h

y CCOOOOÄ^HOOCÄOOO

M OOOOOOO-HOOOOOCC

•3 εευο^Η^Η·Η<υο>-1 ε ή <u ai 5 0000>>·>-ι·ηο>·ΟΜ>Τ3Ό OOPl-i£jr<U0lOJSO<UjC-H-n 33(ΐ)(υααΛΛΡα3£α>> <U<1)P4J330<U03<U0300 0] 05 C C-P-4-1 05<—(.f-4 4-l 05 05 4-> p p

OibHUincnHKSc/i&Hinbil· i3 88042

*H

•S

•h cn in 3

[j ^r^rvo (N <N ^ VO ^ ^ <Q \Q

*w m m m m in tn lh un m

•H CN (N (N (N (N CN CN

_Λ Λ Λ Λ Λ •Η H ·5

^ ·_ρ COOOIO·—ICNCOlOlOlOlOliD^rvOUO

; 2Τ o >—I ·—I m m m m m in mm

j h I—I CN CN CN CN CM CM CM CM

,<0 A Λ Λ Λ Λ Λ ΛΛ — m £ υ ----

M I

S Μ ^'f^'fffliNlDlilOlClO'ONlDlfl •η ο ίο id ίο m m m m m m m mm

n -rl Hl N N (N (N (N N CN CN

W Λ! C Λ Λ Λ Λ ΛΑ

X

Μ Ο

Φ '^'OOCBlD^OOlOlOlOlOifl^iilO

5 η 10CNCN·—imcNmmmmm mm

’(Λ·Ηί ·—I *—1 rH CN CN CN CN CN CN CN

H ^ f ΑΛΑΛΑ AA

M

H

O

X CN

X M H ϋ 00 P- ΙΟ ^ ^ Γ'

3 OI H H ^ CN Π 00 G» N· r-H OO

ή mi ι^ι I I o I oo S I I I

(0 00 00 2 00 CO 00 I 00 I 00 00 00 E-t U —- rr rr m

UUU KÄSooEoofiUXU

.:-. E-tSSQOOO O SOS

<OUrt3SS>x:>«fcO>U

. . *H

£ w in <u <l) a)

-H (Q (Q φ Φ G

X *H *H l0 (0 φ Ή -H

CO CCnJCJOUWin -η ·η (τ' ooomcoocc-Hcc h -H-H-HEEOOOl-in3nJM(0cT3

0 ^i^H^Hpojj^H^-i<utntna)crtT

1 ΟΟΟΦΦ>-υυ«ΦΦχ:^Μ o oooccx uocroo m qJqJoummkkj-iee X njcOfl cl) <D Φ <0 <0 -e-· •H -H-H-HCOlflCO-P-l-l-UEECUcaca s .g .c .c -n »-· —i o u u hc -h o O ϋ h »-1 *—i fO lO cO cO fO —i <—i -H -H -H (1) φ J) Λ Λ Λ ·Η -H (Λ O) 0)

MI-cM-H-H-wOOO-tJ-WDC C

<D<D<D(n(ninMM>-i<o<oa)iO(0

ÄÄJXjajaiacuiuai^M-Pcrcr auuajcuaj-u-tJAJi-iuoM >-i tfllflcfl—i<-i~hGGG<V<UMOO

wwwx&citiiwwwowacss 14 88042

S CN CN CN CN CN

'1 \ I—) r—| r—I rH

, » · *- ·~ 10 10 CN VI VI V| VI 10 VI CN CN CN r-t ui m m cn f—t

-H CN CN

Ö4 /\ Λ p in cn cn <N in m

CN *—I >—( .—I CN CN

I—i ^ 'V K

g +J 10 10 10 VI Vl Vi CN 00 00 CN CN

\ O in m in m mm

Cn CN CN CN

a 43 Λ Λ Λ

S

U -;--

Ml CN CN

St; lh μη γ-η m οΟ ^ ^

g VOisDVO V|HV|(N^CN(NCNC\ICN

•Η Π m ιΛ ιΛ ro ro ro ro m

S V a cn CN CN

W C Λ Λ Λ

I CN CN

i in r-4 r-{ M O t-v r> »—

—. P VO VO V0 VI H VI CN p—I CN ^ 'J* CN CN

c0 .¾ o m in in m vo vo m m

O m ή H CN CN CN

λ; ω λ; q λ a a -p --- nj —

1—1 -P

~ C

m H P < M CU n ^ to in rö · *—I cn S m cn eu cn m o m cu 2 cn cn Ο -^·η·Ν·ΐ3>2Μ--Ηθθιηιο·^ m m χ iim—-iitniiMMii ·.·· x (N mcnl^r^MMcnm q loooo jsoooomoooommoooo • · <—I N* CJ -U 00 a ikojumuu k k · · c_> u

CO cnOOE^E2SOUU002S

E-i m>E«j:c/1UUH>>ZZOO

: : M

W 3

3 W W O

Ο Ή ·Η ·Η

, Ή Ό Ό 4J

r- -Ρ Ή Ή ^ g «o ns «ϋ ε ε λ ”] cninoincncnppQ in cn ρ oocoaaacucuo aa

5 CCOOJcUOJOOP CU CD

1° m -h o p ρ p -h -h a u u • g1 o-CTMaaaaaco aa a aanJflJnlcacucucn p ·η| m ig ... υ Ρ P O m »-il i li oi in in tn in in cn o Oi cn in P compaaaaaa o oi a a M ooooooon oo

intn-pooooooaniiaoo 5 «JcOOOOOOOOOm.hOO

s CC(OOOOOOOOJ3ÄOO

οολοοοοοοοοοοο

ε ε O M »H »“I »—I »—I (H O ·*-Η *H »—1 H

o O-P >>>>.>>' o pp>> oo<u.c.c.c.c.c.cp<d<u.c.c 33αααααααωχ:χ:αα

<U<U-Hc0(0(0(0r0c04JU(Ji0nJ

cn in 0-P4J-U4J-U4J c ui in ie u

OiOiCcnwcncocnwwWUcncn is 88042

Esimerkki 1 (Z) -7-/'Z.~(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) asetyyli'7~ amino/-8-okso-3-/^Z~(5-fenyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio/~ metyyli7-5-tia-1-atsabisyklo/3.2.07okt-2-eeni-2-karboksyyli-5 happo

Seosta, jossa oli 0,5 g 3-/nasetyloksi)metyyli7-7$-//T( 1 -amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino)asetyyli7amino7-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/1.2.0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon natriumsuolaa (kefotaksiimin natriumsuolaa), 0,4 g 5-fenyyli-10 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuolaa ja 10 ml vettä, sekoitettiin ja kuumennettiin 55-60°C:ssa 5,5 tunnin ajan säätäen happamuus pH 6,5 reen aina tunnin kuluttua. Seosta jäähdytettiin sitten yön ajan ja suodatettiin piimään lävitse. Suodoksen pH säädetiin 5:ksi laimealla kloorivety-15 hapolla ja sitten uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Jäljellä oleva vesiliuos suodatettiin piimään lävitse, säädettiin pH 5:een ja lisättiin 50 ml:n Amberlite ® XAD-2 -ioninvaihtohartsipylvääseen. Pylväs pestiin vedellä, sitten metanolilla. Metanoliuute haihdutettiin, jolloin saatiin 20 150 mg haluttua tuotetta kermanvärisenä kiinteänä aineena: IR (KBr) 1760 cm"^ (8-laktaamin -C=O).

Esimerkki 2 (Z)-7-/Xl2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)asetyyll7~ amino_7-3-//7!>-/4-( 1,1-dimetyylietyyli) fenyyliy-1,2,3-25 tiadiatsol-4-yyli7tio/metyyliV-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-/.4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Seosta, jossa oli 0,5 g kefotaksiimin natriumsuolaa, 0,4 g 5-^4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli?-1,2,3-tiadiatsoli- 4-tiolin kaliumsuolaa ja 16 ml vettä, kuumennettiin 70°C:ssa 30 5,5 tunnin ajan pH:n ollessa säädettynä välille 6,8-7,2, jäähdytettiin sitten ja suodatettiin. Suodos säädettiin pH 5 reen ja uutettiin 30 mlrlla etyyliasetaattia. Jäljelle jäänyt vesiliuos suodatettiin piimään lävitse ja pH säädettiin 2,5:ksi 2N kloorivetyhapolla. Muodostunut kiinteä ai- 35 ne otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin ie 88042 saatiin 86 mg haluttua tuotetta vaalean oranssina kiinteänä aineena /o7p6= -10°±2 (0,885 DMSO): IR (KBr) 1770 cm"1 (β-laktaamin -C=0).

Esimerkki 3 5 7-amino-3/7/5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4- yyli7tio7metyyli7-8-okso-5-tia-1 -atsabisyklo74.2 . Q/okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Seosta, jossa oli 3,55 g 3-/lasetyloksi) metyyli.7-7 3-amino-8-okso-5-tia-1 -atsabisyklo/4.2.0_7okt-2-eeni-2-10 karboksyylihappoa (7-aminokefalosporaanihappoa), 2,55 g 5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natrium-suolaa, 1,11 g natriumbikarbonaattia, 65 ml vettä ja 30 ml asetonia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja suodatettiin. Suodos-15 ta käsiteltiin aktiivihiilellä ja se suodatettiin sitten piimään lävitse. Tämä suodos tehtiin happamaksi pHrhon 3,4 2N kloorivetyhapolla. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 g haluttua tuotetta beigevärisenä kiinteänä aineena: 20 1R (KBr) 1780 cm 1 (β-laktaamin -C=0).

Esimerkki 4 7-amino-3-/ZZ5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4- yyli7tio7rcietyyli7-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.Q/okt-2- eeni-2-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteri 25 Seosta, jossa oli 1,4 g 7β-amino-3-///5-(1,1- dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7metyyli7-8- okso-5-tio-1 -atsabisyklo/4.2.0_7okt-2-eeni-2-karboksyyli- happoa ja 3,0 g difenyylidiatsometaania 50 ml:ssa aseto- ä. nitriiliä, sekoitettiin 48 tunnin ajan, suodatettiin sitten 30 ja suodos haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin suorittaen toistuvia kromatografointeja preparatiivisilla ohutkerroskromatografialevyillä, eluoiden etyyliasetaatti: heksaanilla (1:2), jolloin saatiin 914 mg haluttua tuotetta -1 beigevärisenä kiinteänä aineena: IR (KBr) 1775 cm 1 (β-laktaamin -C=0).

i7 38042

Esimerkki 5 (Z) -3-/775- (Ί f 1 -dimetyy lie tyyli) -1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli,7-t iq7me tyyl ΐ'/-7-/Ζ (metoksi-imino)/~2-/'( tr if enyylimetyyli) - aminQ/-4-tiatsolyyli7asetyyll7amino7-8-okso-5-tia-1-atsa-5 bisyklo/4.2.0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon difenyylime-Lyyliesteri

Seosta, jossa oli 444 mg 2-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-2-/z7-metoksi-iminoetikkahappoa, 553 mg 7p-amino-3-/7/5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yy1i/t io/-10 metyyliV_8_okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.0/okt-2-ecni-2- karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä, 247 mg 2-etoksi-1(2H)-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesterin ja 15 ml di-kloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Liuosta uutettiin 0,5N kloorivetyhapolla, vedellä, kylläs-15 tetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin 808 mg haluttua tuotetta keltaisena lasina: IR (KBr) 1785 cm ^ (β-laktaamin -C=0).

Esimerkki 6 2 0 (Z)— 7 — //(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino)asetyyli/- amino/-3///5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli/tio/metyyli/-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.Q/okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 750 mg:n annos (Z)-3-///5-(1,1-dimetyylietyyli)-25 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli/tiq7metyyli/-78-/7lmetoksi-imino)- /2-/( trifenyylimetyyli)amino7~4-tiätsolyyli/asetyyli7amino/- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.0/okt-2-eeni-2-karboksyyli-hapon difenyylimetyyliesteriä ja 5 tippaa anisolia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania jäähauteessa. Lisättiin 30 2 ml:n annos trifluorietikkahappoa, seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja hierrettiin eetterin kanssa. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä, kuivattiin tyhjössä ja sitä sekoitettiin sitten 5 ml:n 35 kanssa 80 % muurahaishappoa 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin ie 88042 5 ml :11a vettä ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin jälleen ja haihdutettiin kuivaksi. Jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 260 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena: IR (KBr) 1770 cm 1 5 (3-laktaamin -C=0).

Esimerkki 7 (6R-trans)-3-/7.( 5-metyy li-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio7~ metyyli7-8-okso-7-/ (2-tienyyliasetyyli) amino~7-5-t ia-1 -atsabisyklo/4.2.0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-10 dimetyylietyyliesteri

Liuosta, jossa oli 2,60 t-butyyli-7B-(tienyyli-asetyyliamino)-3-jodimetyyli-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-/4.2.0/okt-2-eeni-2-karboksylaattia, 800 mg 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuolaa ja 75 ml kuivaa etanolia, Ί5 sekoitettiin 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja kroma-tografoitiin sitten käyttäen Bio-Sil A:ta (40 x 400 mm) ja eluoiden gradientilla 0 % - 2 % metanolia dikloorimetaanis-sa. Halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja kitey-20 tettiin etanolista, jolloin saatiin 1,75 g haluttua yhdis- tettä, s.p. 1 55-1 57°C, ' H-NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,49 (s, 9H, ... t-butyyli); 2,57 (s, 3H, CH3) ; 3,65 (AB kvartetti, 2H, 4-CH2); 3185 (s, 2H, CH2C0); 4,18 (AB kvartetti, 2H, CH2S); 4;93 (d, 1H, J = 4,9Hz, 6-H); 5,80 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); 25 [ 6 r 9 7 (m, 2H) ja 7,26 (m, 1H) (tienyyli)_7.

: Esimerkki 8 (6-trans)-3-// (5-me tyyli -1 , 2,3-tiadiatsol-4-yy li) tio7n>e tyyli/" 8-okso-7-/l2-tienyyliasetyyli)amino/-5-tia-1-atsabisyklo-/4.2. Q.7okt^2-eeni-2-karboksyylihappo 30 Kylmää (0°C) liuosta, jossa oli 2,62 g esimerkin 7 tuotetta 20 ml:ssa kuivaa anisolia ja 25 ml:ssa dikloori-metaania, käsiteltiin 20 ml:11a trifluorietikkahappoa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin kuten on kuvat-: tu esimerkissä 7, jolloin saatiin 950 mg haluttua tuotetta.

7: 35 'H NMR (300MHz, CDCI3): δ 2,57 (s, 3H); 3,70 (AB kvartetti), 2H, 4 -CH2) ; 3,87 (s, 2H); 4,17 (AB kvartetti ,2H, CH2S-); i, i9 88042 4,97 (d, 1H, J = 4,8Hz, 6-H); 5,76 (dd, 1H, J = 9,24Hz, 4,8Hz, 7-H); [6,98 (m, 2H) and 7,24 (m, 1H) ( tieny^ii) )· Esimerkki 9 (6R-trans) -3~Z/~(5-etyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli) t ioj me tyyli/- 5 8-okso-7-/2-tienyyliasetyyli)aminoV-5-tia-1-atsabisyklo-_ /,4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1 ,1 -dimetyylietyyli-esteri

Liusota, jossa oli 2,62 g 7β-(tienyyliasetyyliamino)- 3-jodimetyyli-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.0/okt-2-eeni-10 2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä, 900 mg 5- etyyli-1,2,3-tiadiatso-4-yylitiolin natriumsuolaa ja 75 ml kuivaa etanolia, sekoitettiin 2 tunnin ajan ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja kromatografoitiin käyttäen Bio-Sil A:ta 15 (40 x 400 mm) ja eluoiden gradientilla 0 % - 2 % metanolia dikloorimetaanissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 2,3 g haluttua yhdistettä, s.p. 167,5-169°C. ή NMR (300MHz, CDC13): 6 1,35 (t, 3Η); 1,56 (s, 9H); 2,95 (q, 2H); 3;65 20 (ΛΒ kvartetti ,2H, 4-CH2); 3,85 (s, 2H); 4,18 (AB kvartetti, 2Η, CH2S); 4;93 (d, 1H, J = 4,9Hz, 6-H); 5,80 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4;9Hz, 7-H; [6,98 (m, 2H) ja 7,26 (m, 1H) . (tienyyli)./.

; Esimerkki 10 25 (6R-trans)-3-/215-etyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)tio7metyyli/- 8-okso-7-/(2-tienyyliasetyyli)aminoy-5-tia-1-atsabisyklo-_ /4.2.Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Kylmää (0°C) liuosta, jossa oli 1,08 g esimerkin 9 tuotetta 5 ml:ssa kuivaa anisolia ja 25 ml:ssa dikloori-30 metaania, käsiteltiin 10 mltlla trifluorietikkahappoa. 30 minuutin kuluttua poistettiin liuottimet tyhjössä ja raaka happo liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kaksi kertaa 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistettiin, tehtiin happamaksi pH:hon 3 ja uutettiin : / 35 kolme kertaa etyyliasetaatilla. Nämä uutteet yhdistettiin, 20 8 8 0 4 2 kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaalean oranssi vaahto. Tämä vaahto suspendoitiin dietyyli-eetteriin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 650 mg haluttua tuotetta.

5 Ή NMR (300MHz, CDCl3): 6 1,32 (t, 3H); 2,95 (q, 2H); 3,68 (AB kvartettien, 4-CH2); 3,86 (s, 2H); 4,19 (AB kvartetti, 2H, CH2S); 4,98 (d, 1H, J = 4.8Hz, 6-H); 5,79 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4.8Hz, 7-H); [6,98 (m, 2H) ja 7;25 (m, 1H) (tienyyli)] .

10 Esimerkki 11 (6R-trans) -7-/7/.12-trifenyylimetyyliamino) -4-tiatsolyyli7-tnetoksi-imino) asetyyli7amino7-3-//l5-metyyli-1,2,3,-tia-diatsol-4-yyli)tio7metyyli7-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyli-15 esteri

Liuosta, jossa oli 2,06 g (Z)-78-///_(2-trifenyyli-metyyliamino)-4-tiatsolyyli/ (metoksi-imino)asetyyli/aminq7- 3-jodimetyyli-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.O/okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa, 750 mg 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-20 tiolin natriumsuolaa ja 50 ml etanolia, sekoitettiin yhden .· ' tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä, öljymäinen ”’· jäännös otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja kroma- tografoitiin käyttäen Bio-Sil A -pylvästä (40 x 400 mm), eluoiden gradientilla 0 % - 5 % metanolia dikloorimetaanis-25 sa. Halutut fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin tyhjössä oranssiksi vaahdoksi, jota hierrettiin heksaanin kanssa, ja amorfinen kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 1,1 g haluttua tuotetta.

Ή NMR (300MHz, CDCI3); 6 1,50 (s, 9H) ; 2,58 30 (s, 3H); 3,70 (AB kvartetti2H, 4-H); 4,07 (s, 3H); 4,19 (AB kvartetti, 2H, (CH2s); 5,02 (d, 1H, J = 4,9Hz, 6-H); 5,93 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); 6,73 (s, 1H, tiatsolin H); 6,85 (d, NH); 7,29 (bs, 15H).

Il 2i 8 8042

Esimerkki 12 /6R-76ot,7g (Z)77~7-/7T(2-amino-4-tiatsolyyli (metoksi-imino) -asetyyli)7aminQ/-3-/7f(5-metyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) -tio7metyyli7-8-okso-5-tia-1-atsabisykloZ4.2.Q/okt-2-eeni-5 2-karboksyylihappo

Kylmää (0°C) liuosta, jossa oli 840 mg esimerkin 11 tuotetta 2 ml:ssa anisolia ja 10 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania, käsiteltiin 5 ml:11a trifluorietikkahappoa. 30 minuutin kuluttua poistettiin liuottimet tyhjössä ja raakaa 10 happoa hierrettiin dietyylieetterin kanssa. Saatu raaka happo liuotettiin ylimäärään 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta, suodatettiin ja tehtiin jälleen happamaksi pH:hon 3. Muodostunut oranssi saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote. 15 Ή NMR (300MHz, CD3SOCD3): δ 2,45 (s, 3H); 3,55 (AB kvartetti, 2H, 4-H); 3,.85 (s, 3H); 4,20 (AB kvartetti, 2H, CH2S); 5;05 (d, 1H, J = 4;9Hz, 6-H); 5,65 (dd, 1H, J = 9 , 2Hz, 4 T 9Hz, 7-H); 6,75 (s, 1H, tiatsolinH); 7,21 (bs, NH2); 9,60 (d, NH). Infrapuna-absorptio (KBr-nappi) 20 1770 cm"1.

Esimerkki 13 (6R-trans) -7-ZrZ7T(2-trifenyylimetyyliamino) -4-tiatsolyylf/-(metoksi-imino)asetyyli7amino7~3-/775-etyyli-1,2,3-tia-diatsol-4-yyli7rtioVmetyyli7~8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-25 /4.2.0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyli- esteri

Liuosta, jossa oli 7,0 g 7 ~/_CL (2-trifenyylimetyyli-amino)-4-tiatsolyyli7(metoksi-imino)asetyyli7amino7-3-jodi-metyyli-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/3.2.07okt-2-eeni-2-30 karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä, 1,68 g 5-etyyli- 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuolaa ja 100 ml kuivaa etanolia, sekoitettiin 2 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin 75 ml:aan dikloorimetaania, syötettiin kooltaan 60 x 560 mm olevaan Bio-Sil A -pylvääseen 35 ja eluoitiin gradientilla 0 % - 5 % metanolia dikloorimetaa-nissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin 22 8 8 042 tyhjössä, jolloin saatiin 4,5 g haluttua yhdistettä vaalean keltaisena vaahtona.

Ή NMR (300MHz. CDC13): <5 1,34 (t, 3H); 1;55 (s, 9H) ; 2,94 (q, 2H); 3.70 (AB kvartetti, 2H-4H) ; 4,06 (s, 5 3H); 4^18 (ABkvartetti,2H, CH2S); 5,02 (d, 1H, J = 4,8Hz, 6-H) ; 5,91 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4,8 Hz, 7-H); 6,75 (s, 1H, tiatsolin H); 6;81 (d, NH); 7,28 (bs, 15H).

Esimerkki 14 /6R-/6ct,78 (Z)X/-7-//~(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) -1 o asetyyliyamino7-3-/7r( 5-etyyli-1 , 2,3-tiadiatsol-4-yy 1 i) -tio/metyyli7~8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Esimerkin 12 menettely toistettiin käyttäen esimerkin 13 tuotetta, jolloin saatiin haluttu tuote.

15 Ή NMR (300MHz, CD3SOCD3): δ 1,30 (t, 3H); 2,90 (q, 2H); 3.55 (ABkvartetti,2H, 4-H); 3,86 (s, 3H); 4,16 (AB kvartetti,2H, CH2S); 5,03 (d, 1H, J = 4,8Hz, 6—H) ; 5,71 (dd, 1H, J = 9,2Hz, 4,8Hz, 7-H); 6,76 (s, 1H,tiatsolin H); 7 j 20 (bs, NH2); 9.60 (d, NH).

20 Esimerkki 15 ( Z) -7-//T(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) asetyyli/-amino7-3-/7_/.5-etyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7metyyli7-: · 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyyli- '· : hapon asetoksimetyyliesteri 25 Kylmää (0°C) liuosta, jossa oli 200 mg (Ζ)-7β-//(2- amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)asetyyli/aminq7-3-///.5-etyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7metyyli/-8-okso- 5-tia-1-atsabisyklo/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon natriumsuolaa 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsi-30 teltiin 200 mg:11a jodimetyyliasetaattia. Kun oli kulunut 2 tuntia 0°C:ssa, seos laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä vaahdoksi, joka otettiin dikloorime-taaniin ja kromatografoitiin Bio-Sil A -pylväässä, eluoiden 35 gradientilla 0 s - 5 % metanolia dikloorimetaanissa. Halutut 23 8 8 O 4 2 fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin vaahto, jota hie- rettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 50 mg haluttua es- -1 teriä. Infrapunaspektri (KBr-nappi) 1775 cm Esimerkki 16 5 ( Z ) -7-/7T[2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) asetyyli7~ c:,;iinoy-3-/7./5-etyyli-1 , 2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7metyyli7~ 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyyli-hapon etoksikarbonyylietoksiesteri

Esimerkin 15 menettely toistettiin käyttäen a-jodi-10 etyylietyyli karbonaattia jodimetyyliasetaatin asemesta, jolloin saatiin haluttu yhdiste.

Claims (9)

1. 24 8 8 0 42
2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den kaava on R1 °-C-°-r2 --s 0=3—N"NS CH9S V. J I | 2 (I)
3. 10 R3-NH- - } R4 jossa R3 on C1_6-alkyyli, fenyyli tai C^g-alkyylillä moni-15 substituoitu fenyyli, R2 on vety, difenyylimetyyli, a-asy-loksialkyyli tai t-butyyli, R3 on vety, S- 0 | || 20. f| ? <C6H5)3cJ*N>j>C- NH2—l^N Λ-C-C- , H N-O-alkyyli N-O-alkyyli tai tienyyliasetyyli ja R4 on vety , tunnettu sii-. 25 tä, että (I) yhdiste, jonka kaava on COOH 30 0 | A CH2OCOCH3 h2«j— saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 i 25 8 8 042 „-1—S-M 5 jossa M on natrium tai kalium ja Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ί n COOH R1 10 1 —s 0=rr vCH2S -w h2n--4—l..sJ r4 15 jossa Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (II) yhdiste, jonka kaava on 20 0=C-OC(CH3)3
4. 0. N ns-CH2OAc R3-„n-^_j. J R4 ^ 25 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylijodidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 1 35 0=C-0C(CH3)3 0'-=| N NV- CH2I r-3-nh—J—1 J R R4 26 8 8 042 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 1,2,3-tiadiatso-li-4-tiolaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5 Ri 0=C-OC(CHo)o 1 ο~λ12._0 jossa Rt, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saa-15 tua yhdistettä käsitellään trifluorietikkahapolla tai muurahaishapolla, jolloin saadaan vapaa happo, ja haluttaessa saatu yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan a) difenyylidiatsometaanin kanssa, jolloin saadaan 20 yhdiste, jonka kaava on fl
5. 0-C-0-CH(CsH,: 2 . : 25 °Tl" T- C„1 :. R4 30 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan XCR6H0C0R7 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R6 on alkyyli, R7 on alkyyli tai alkoksi tai R6 ja R7 tarkoittavat sykloalkyyliä ja X on halogeeni, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on . 35 27 3 8 0 42 I 6 II 1 o=c-ochoc-r7 s 0T_,'r\—CH2S —s*1*
6. 5 J R3 jossa Ra, R3, R4, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 tai c) yhdisteen kanssa, jonka kaava on N-1-C-COOH h || | Il 15 (c6h5)3c-iKsJJ noch3 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
7. 20 Rl 0=C-CH(CfiHr)9 I j—s °"T“f T“CH2S-W* r3-hn--^—L J R4 25 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ra on ryhmä O ™ Il
8. 30 N-jj-C-C- (i:()"r}) jCnii -\s J Horn, 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että valmistetaan 28 3 8 0 42 (Z )-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli ) (metoksi-imino )asetyyli] -amino] - 3-[[(5-fenyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli)tio]metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-syylihappo;
9. 5. Z ) -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli ) (metoksi-imino )asetyyli] - amino]-3-[[[5-[4-(l,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-1,2,3-tia-diatsol-4-yyli]tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; 7-amino-3- [[[5-(1,1-dimetyylietyyli )-1,2,3-tiadiatsol-4-10 yyli]tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4,2.0]okt-2- eeni-2-karboksyy1ihappo; 7-amino-3-[[[5-(l,1-dimetyylietyyli-l,2,3-tiadiatsol-4-yyli]tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon difenyy1imetyyliesteri; 15 (Z) —3—[ [ [5-( 1,1-dimetyylietyyli )-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli]- tio] metyyli ] - 7- [ [ (metoksi-imino ) [ 2 - [ (trif enyy lime tyyli ) -amino]-4-tiatsolyyli]asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon difenyylime-tyyliesteri; 20 (Z)-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)asetyyli]ami no] -3- [[[5-(1,1-dimetyylietyyli )-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli]-tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; ( 6R-trans )-3- [ [ 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli ) tio]me-25 tyyli]-8-okso-7-[2-tienyyliasetyyli )amino]-5-tia-l-atsa- bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyy-lietyyliesteri; ( 6R-trans )-3- [ [ 5-metyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli ) tio] metyyli] -8-okso-7-[(2-tienyyliasetyyli)amino]-5-tia-l-atsa-30 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; ( 5R-trans ) -3 - [ [ 5-etyyli-l, 2, 3-tiadiatsol-4-yyli ) tio] metyyli] -8-okso-7- [ ( 2-tienyyliasetyyli )amino] -5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyyli-etyyliesteri; 35 29 88042 ( 6R-trans)-3-[ [5-etyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli )tio]metyyli] -8-okso-7- [ (2-tienyyliasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; ( 6R-trans )-7-[ [ [ (2-trifenyylimetyyliamino) -4-tiatsolyyli] -5 (metoksi-imino)asetyyli]amino] -3- [ [ ( 5-metyyli-l, 2,3-tiadi-atsol-4-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyli-esteri; ( 6R-[6a, 73( Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiatsolyyli(metoksi-imino)-10 asetyyli]amino] -3-[ [ ( 5-metyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli ) -tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; ( 6R-trans)-7-[ [ [( 2-trifenyylimetyyliamino)-4-tiatsolyyli] -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[[5-etyyli-l,2,3-tiadi-15 atsol-4-yyli]tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyli-esteri; ( 6R- [6a,73(Z)]]-7-[[( 2-amino-4-tiatsolyyli ) (metoksi-imino )asetyyli]amino] -3-[ [ ( 5-etyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli )-20 tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni- 2-karboksyylihappo; tai ( Z)-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)metoksi-imino)asetyyli]-amino] -3-[ [ [5-etyyli-l, 2,3-tiadiatsol-4-yyli] tio]metyyli] - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-25 hapon asetoksimetyyliesteri. 30 88042