HU198070B - Process for producing 7 beta-(substituted amino)-3-substituted cefalospranic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 7 beta-(substituted amino)-3-substituted cefalospranic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198070B
HU198070B HU873079A HU307987A HU198070B HU 198070 B HU198070 B HU 198070B HU 873079 A HU873079 A HU 873079A HU 307987 A HU307987 A HU 307987A HU 198070 B HU198070 B HU 198070B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
methyl
ene
carboxylic acid
thia
Prior art date
Application number
HU873079A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45070A (en
Inventor
Ving J Lee
William V Curran
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT45070A publication Critical patent/HUT45070A/hu
Publication of HU198070B publication Critical patent/HU198070B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új 70-(helyettesített amino)-3-helyettesített-cefalosporánsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az. (1) általános képletben
R, jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttaJ helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, difenil-metil-, a-(2-5 szénatomos adl)-oxi-(l —4 szénatomos alkil)-, t-butilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol R5 jelentése 2-tienil-csoport.
R, jelentése hidrogénatom.
Az (1) általános képletű vegyületek újak, a találmány értelmében a következő reakcióvázlatokon bemutatott módon állíthatók elő.
Az A reakcióvázlat szerint (1) általános képletű cefalosporint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, (2) általános képletű 1,2,3-tiadiazol4-tioláttal reagáltatunk, ahol R| jelentése a fenti, M jelentése nátrium vagy kálium, oldószerben, például vízben, 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 2-12 óra hosszat, 6,0 és 7,0 közötti pH-nál, így (3) általános képletű terméket kapunk, ahol Rí, R3 és R4 jelentése a fenti.
A B reakcióvázlat szerint (4) általános képletű di- 25 fenil-metil-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet difenil-diazometánnal reagáltatjuk acetonitrilben. A képletekben Rj, R3 és R4 jelentése a fenti.
198.070
A D reakcióvázlat szerint (7) általános képletű cefalosporin-t-butil-észtert trimetil-szilil-jodiddal reagálc tatunk, így (8) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet továbbreagáltatunk (2) általános képletű 1,2,3-tiadiazol4-tioláttal, így (9) általános képletű vegy Hetet kapunk, amelyről a védőcsoportot eltávolítjuk, így (3) általános képletű cefalosporin-ezármazékot kapunk.
Az E reakcióvázlat szerint a (3) általános képletű cefalosporint (11) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X jelentése halogénatom fgy (10) általános képletű cefalosporin-származékot kapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitást mutatnak, ahogyan ezt az in vitro agar hígításos tesztben, Mueller-Hinton-eger használata mellett megállapítottuk. A tesztvegyületeket dimetil-szulfoxid és vizes nátrium-hidro__ gén karbonát elegyében oldottuk, és 1 ml mennyiségben alkalmaztuk 9 ml agarral együtt, lemezenként. Inokulumként 5 órás TSB tenyészetet alkalmaztunk, amelyet 10'2 sejt/ml koncentrációra hígítottunk Mueller-Hinton tápközeggel, és Steers-féle replikátorral vittünk fel a lemezekre.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző képviselőit különböző mikroorganizmusok ellen alkalmaztuk, a tesztek eredményét az
1. cs 11. táblázat tartalmazza a minimális gátló koncentiádó (MIC) formájában (mg/ml), Cefotaxime, Cepbalothin és Ampidllin mint pozitív kontroll eredményeivel együtt.
1. táblázat
Mikroorganizmus Μ 1 C (mg/ml)
2. példa 1. példa 6. példa Cefotaxime
KJebsiella STFD-79-6 0,06 0,5 2 <0,015,0,06
Klebsiella SSC 78-1 0,06 0,5 1 <0,015,0,06
Enterobacter aerogenes STFD 79-14 0,5 1 4 0,03,0,06
Enterobacter cloacae K79-16 2 4 1 0,03,0,25,0,06
Serratia TÚL 78-15 32 8 8 1,2,0, 25
Serratia QHC 77-2 32 8 8 0,5,1,0,12
Proteus morganii K 79-25 0,5 0,5 16 0,25, <0,015 <0
Proteus rettgheri N 76-1 < 0,03 < 0,015 — <0,015
Proteus rettgheri K 77-6 - - < 0,12 <0,06
Escherichia coli STFD 79-20 0,25 0,5 0,5 <0,015, <0,06
Escherichia coli 311 0,25 0,5 0,5 0,015,0,06
Salmonella SSC 79-57 4 4 8 0,25
Salmonella ariz. QHC 77-3 I 1 2 <0,015, <0,06
Acinetobactcr STFD 79-17 128 16 32 8,16
Acinetobacter K 77-1 16 4 32 4,2,8
Pseudomonas SSC 78-13 > 256 128 64 32
Pseudomonas 1244 > 256 > 128 64 16,8
Enterococcus OSU 75-1 256 128 256 128, 64, >128
Enterococcus SM 77-15 256 64 128 128,32,64
Staphylococcus SSC 79-180' 8 1 1 1,2,0,5
Staphylococcus EU 79-19-20* 32 4 16 4,8
198.070
Escherichia coli ESS 22-31 •C 0,03 < 0,015 0,5 <0,015, <0,06
Klebsiella pneumoniae AD 0,06 0,25 0,25 <0,015, <0,06
Micrococcus lutea PCI 1001 0,06 0,25 <0,015,0,25
Staphylococcus Smith 8 1 2 1,2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 > 256 128 128 16,32
Escherichia coli ATCC 25922 0,06 0,12 2 <0,015, <0,06
Staphylococcus ATCC 25923 16 2 4 1,0,25
Providencia stuarti SSC80 78 — - 5 <0,06
Providencia stuarti K 81-29 - 1 0,25
11. táblázat
Mikroorganizmus — 8. példa - Μ 1 C (mg/ml)
10.példa Cephalothin Ampidllin
Escherichia coli ATCC 25922 64 64 f------ 16 4
Escherichia coli CMC 84-11 128 64 8 4
Escherichia coli CMC 84-16 128 64 16 > 256
Klebsiella pneumoniae AD (MP) 16 8 1 0,25
Klebsiella pneumoniae MÓR 844 64 32 2 32
Klebsiella oxytoca MÓR 84-28 128 256 > 256 32
Enterobacter cloacae VGH 84-37 > 256 > 256 > 256 > 256
Enterobacter cloacae K 84-10 > 256 > 256 > 256 > 256
Enterobacter aerogenes VGH 84-36 > 256 256 > 256 256
Serratia marcesans K 84 -18 > 256 > 256 > 256 64
Serratia marcesans F 35 (MP) > 256 > 256 > 256 > 256
Proteus Rettgheri CMC 8441 4 2 4 0,5
Morganella morganii VGH 84-11 > 256 > 256 > 256 > 256
Morganella morganii CMC 84-37 > 256 > 256 > 256 256
Pseudomonas aeruginosa 1244 (MP) > 256 > 256 > 256 > 256
Pseudomonas aeruginosa VGH 844 > 256 > 256 > 256 > 256
Acinetobacter calcoaceticus MÓR 8443 > 256 > 256 > 256 32
Staphylococcus aureus ATCC 25923 0.5 0,5 0,25 < 0,12
Staphylococcus aureus Smith (MP) < 0,12 < 0,12 < 0,12 < 0,12
Staphylococcus aureus CMC 83-128 1 1 < 0,12 < 0,12
Staphylococcus epidermidis CMC 83-135 < 0,12 < 0,12 < 0,12 < 0,12
Staphylococcus epidermidis IO 83-58 2 2 0,25 16
Staphylococcus saprophytic us CGH 84-50 1 1 0,25 < 0,12
Enterococcus VGH 84-65 32 32 32 1
Escherichia coli No.31 l(Parent) 64 32 8 2
Escherichia coli No. 311 N.A. 64 32 8 2
Staphylococcus aureus CMC 83-131 32 32 32 2
Staphylococcus aureus CMC 83-132 32 32 32 1
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (Z)-7-Q(2-Ariiino-4-tiazolilXmetoxi4mino)-acetilj-amino) 8-oxo-3-]](5-fenü-l ,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-metil}-5 tia-1 -aza biciklo[4.2 .OJokt-2-én-2-karbonsav
0,5 g 3-[(acetil-oxi)-metil]-70- f|(2-amino4-tiazolil>(metoxi-imino>acetil]-amino } -8-oxo-5-tia-l-azabi55 ciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (Cefotaxime-nátriumsó). 0,4 g 5-fenil-l,2,3,-tiadiazol4-tio-nátriumsó és 10 ml víz elegyét 5,5 óra hosszat 55-60 °C-on keveijük, miközben a pH-t óránként 6,5 értékre állítjuk. Az elegyet ezután egy éjszakán át hűtjük, és diatómaföldön leszűrjük. A szűrlet pH-ját sósavval
5 értékre állítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk.
A vizes maradékot diatomaföldön megszűrjük, pHját 5-re állítjuk, és egy 50 ml-es Amberlite XAD-2 ioncserélő oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel, majd metanollal mossuk. A metanolos fázist bepároljuk. így 150 mg cím szerinti terméket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.
ÍR (KBr) 1760 cm'1 (β-laktám -C=O)
2. példa (Z)-7-f[(2-Amino-4-tiazolilXinetoxi-imino)-acetílJ-amino}-3-[ £5-(4-(1,1 -dimetil -etil)-fenil]-l ,2,3-tiadiazol4-il}-tio metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
0,5 g Cefotaxim-nátriuinsó, 0,4 g 5-(4-(1,1 -dinretil-etil)-fenil]-l,2,3-tiadiazol4-tiol-káliumsó és 16 ml víz elegyét 5,5 óra hosszat 70 °C-on tartjuk, miközben a pH-t 6,8—7,2 értéken szabályozzuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrlet pH-ját 5-re állítjuk, és 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes maradékot diatomaföldön megszűrjük, és pH-ját 2 n sósavval 2,5 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és így 86 mg cím szerinti terméket kapunk, világos narancsszínű anyag formájában.
[a]L6= -10°±2 (0,885 (DMSO)
ÍR (KBr) 1770 cm'1 (β-laktám OO).
3. példa
7-Amino-3-[|/5-(l ,1 -diniétil -etil)-l ,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.Ö]okt-2-én -2-karbonsav
3,55 g 3-[(acetíl-oxi)-metiI]^-amino-8-oxo4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-anúno-cefalosporánsav), 2,55 g 5-(l ,l-dimetil-etil)-l ,2,3-tia diazol-4-tiol-nátriumsó, 1,11 g nátrium-hidrogén -karbonát, 65 ml víz és 30 ml aceton elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük, majd diatomaföldön leszűrjük. Ezt a szűrletet 2 n sósavval pH=3,4 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, bézsszínű szilárd anyag formájában.
ÍR (KBr) 1780 cm4 (β-laktám OO).
4. példa
7-Amino-3-{[/5-(l ,1 -dímetil-etil)-l ,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter
1,4 g 70-amino-3-í[/5-(l ,1 -dimetil-etil-1,2,3-tiadiazol4-il/-tío]-metil}-8-oxo-5-tio-l-azabidk]o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és 3,0 g difenil-diazometán elegyét 50 ml acetonitrilben 48 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és a szűrletet bepároijuk, igy olajos terméket kapunk. Ezt az olajat preparatív TLC lemezeken ismételten kromatografáljuk, eluálószerként etil-acet^t és hexán 1 ;2 térfogatarányú elegyét használjuk. Így 914 mg cím szerinti terméket kapunk, bézsszínű szilárd anyag formájában.
ÍR (KBr) 1775 cm'1 (β-laktám OO).
5. példa (Z)-3-í(/5-(l, 1 -Dimetil-etil)-1,2,3-tiadiazol4-il/-tio|-metill-7-/((metoxi-imino)72-[(trifenilmetil)-aininoj4-tiazolil/-acetil)-amÍno/-8-oxo-5 -tia-1 -aza bi ci ki o[4.2 .Ojok t -2 -én -2 -karbonsav-difenil-metil-észter
444 mg 2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(Z)-nietoxl-imino-ecetsav, 553 mg 7β-3ΐηϊηο-3-{[/5-(1,1-dimetil-. -etil)-1,2,3-tiadiazol 4-il/-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l -azabi eiklo[4.2 .Ojokt -2 -én -2 -karbonsa v-difenil -metil -észter, 247 mg 2-etoxi-l(2H)-kinolinkarbonsav-etil-észter és 15 ml diklór-metán elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 0,5 n sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sósvízzel extraháljuk, majd bepároljuk, így 808 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga üvegszerű termék formájában.
ÍR (KBr) 1785 cm'1 (β-laktám OO).
6. példa (Z)-7-{[(2-Amino4-tiazolil)-( metoxi-imino)-ace til ] -a mi no-J-3-β/5-( 1,1 -dimetil-etil)-1,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-nietil}-8-oxo-5-tia-l -az.abídklo[4.2.0Jokt-2-én -2 -karbonsav ml diklór-metánban, jeges fürdőn feloldunk 750 mg (Z)-3-£(/5-(l ,1 -dimetil-etil)-l,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-nietií }-7β-| {_(metoxi-i mino)-[2-/(trifenil-me til)-aniino/4-tiazolilj-acetil} -aminoj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-cii-2-karbonsav-difenil-metil-észtert és 5 csepp anizolt. Hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsavat és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és éterrel trituraljuk. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk, majd 2 óra hosszat 5 ml 80%-os hangyasavval keverjük. Az elegyet 5 ml vízzel hígítjuk, és leszűrjük. A szűríetet aktív szénnel kezeljük, újra leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk, így 260 mg cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában.
ÍR (KBr) 1770 cm'1 (β-laktám OO).
7. példa (6R,transz)-3-([(5-metil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-me tilj-8-oxo-7-[(2-tienil -a cetil)-aminoj-5 -tia-l-azabiciklo[4.2.01okt-2-én-2-karbonsav-1,1 -dimetií-etil-észter
2,60 g t-buti]^-(tienil-acetil-amino)-3-jód-meti]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát, 800 mg 5-metil-l,2,3-tiadiazol4-tiol-nátriumsó & 75 ml vízmentes etanol elegyét 2 óra hosszat keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, majd Bio-Sil A töltettel ellátott 40x400 mm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 2%-ig terjedő metanol-grádiensű dildór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat összesítjük, bepároijuk és etanolból kristályosítjuk, így 1,75 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 155-157 °C.
198.070 ’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,49 (s, 9H, t-butil), 2,57 (s, 3H, CI13), 3,65 (AB quartet, 2H, 4-Cll2), 3,85 (s, 2H, CH2CO), 4,18 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,93 (d, IH, J=4,9Hz, 6-H), 5,80 (dd, IH, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H), [6,97 (ni, 2H) és 7,26 (m, IH) (tienil)].
8. példa (6R,transz)-3- [(5-Metil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-mctil -8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)-amino]-5-tia-l -azabidklo[4.2 O]okt-2 -én -2-karbonsav
2,62 g 7. példa szerinti termék 20 ml vízmentes anizollal készült 0 °C-os oldata és 25 ml diklór-metán elegyét 20 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Bepárlás után a maradékot a 7. példában ismertetett módon kromatografáljuk, így 950 mg cím szerinti terméket kapunk.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,57 (s, 3H), 3,70 (AB quartet, 2H, 4-CH2), 3,87 (s. 2H), 4,17 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,97 (d, IH, J=4,8Hz, 6-H), 5,76 (dd, IH, J=9,24Hz, 4,8Hz, 7-H), [6,98 (in, 2H) és 7,24 (m, IH)(tienil)].
9. példa (6R,transz)-3-fl(5-Etil-l,2,3-tíadiaz,ol-4-il)-tio]-me til J-8 -o xo -7-[ (2 -tienil -a ce til )-a mi n o] -5 -tia -1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav! ,1 -dimetil-etil-észter
2,62 g 7(?-(trienll-acetil-ainino)-3-jód-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter, 900 mg 5-etil-l ,2,3-tiadiazoI4-il-tiol-nátriumsó és 75 mi vízmentes etanol oldatát 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, és Bio-Sil A töltettel ellátott 40x400 mm métertű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 2%-ig teijedő metanol-grádiensű diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 167,5—169 °C.
’H-NMR (300MHz, CDC13): δ 1,35 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 2,95 (q, 2H), 3,65 (AB quartet, 2H, 4-CH2),
3,85 (s, 2H), 4,18 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,93 (d, IH, J=4,9Hz, 6-H), 5,80 (dd, IH, J=9.2Hz, 4,9Hz, 7-H) [6,98 (m, 2H) és 7,26 (m, IH) (tienil)].
10. példa (6R,transz)-3-![(5-Etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metilj-8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)-amino]-5-tia-l-azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
1,08 g 9. példa szerinti termék 5 ml vízmentes anizollal készült 0 °C-os oldata és 25 ml diklór-metán elegyét 10 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. 30 perc múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyers savat etil-acetátban oldjuk, és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer extraháljuk. Az alkálikus extraktumokat egyesítjük, pH-ját 3-ra állítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így világos narancsszínű habot kapunk. Ezt a habot dietil-éterben szuszpendáljuk, majd összegyűjtjük, így 650 mg dm szerinti terméket kapunk.
' H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,32 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,68 (AB quartet, 2H, 4-CH2), 3,86 (s, 2H), 4,19 (AB quartet, 2H, CH2S), 4,98 (d, IH, J=4,8Hz, . . 6-H), 5,79 (dd, 1H, J= 9,2Hz, 4,8Hz, 7-H), [6,98 (m, 10 2H) és 7,25 (m, IH) (tienil)].
11. példa (6R,transz)-7-{[/(2-Trifenil-metil-amino)41 5 -tiazolil/-(metoxi-imino)-acetil]-amino J3[(5-metil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metil -8-οχο-5-tia-l-a zabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter
2,06 g (Z)-70-{[/(2-trifenil-metil-ainino)4-tiazoIil/20 -(metoxi-imino)-acetil]-aminoj-3-jód-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1-dimetil-etil-észter, 750 mg 5-metil-l ,2,3-tiadiazol4-tiol-nátriumsó és 50 ml etanol oldatát 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot diklór-metánnal felvesszük, szűrjük, és Bio-Sil
A töltettel ellátott 40x400 mm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, így narancsszínű habot kapunk, amelyct hexánnal triturálunk, és a kapott amorf szilárd anyagot összegyűjtjük. Így 1.1 g cím szerinti terméket kapunk.
(s, 3H), 3,70 (AB quartet, 2H, 4-H). 4,07 (s 3H)
Ι’,1* TrtCt’ 2H’(CHi -80’ 5’02 (d>1H, J4,9Hz, 6-H), 5,93 (dd, IH, J=9,2Hz,4,9Hz, 7-H), 6,73 (s IH tiazol H), 6,85 (d, NH), 7,49 (bs, 15H)
12. példa {6R-[6a,70(Z)]}-7-{|(2-Amino4-tiazolil-(metoxi-inuno)-acetil]-amino}-3-l[(5-metil-l ,2,3-tiadiazol4 -il )-tio]-metil}-8-oxo-5 - tia-1 -azabi ciklo[4.2,0]okt-2-én-2-karbonsav
840 ιηξ 11. példa szerinti termék 2 ml anizollal készült 0 G-os oldatát és 10 ml vízmentes diklórmetán elegyét 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. 30 perc múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyers savat dietil-éterrel trituráljuk. A kapott nyers savat fölösleges mennyiségű 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk, leszűrjük, és újra megsavanyítjuk pH=3-ig. A kapott narancsszínű csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így a cím szerinti terméket kapχκ )uk· 00 ÍR (KBr) 1770 cm'1.
’H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3): δ 2,45 (s, 3H),
3,55 (AB quartet, 2H, 4-H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (AB quartet, 2H, CH2S), 5,05 (d, IH, J=4,9Hz, 6-H), 5,65 (dd, IH, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H), 6,75 (s, IH, tiazol H), 7,21 (bs, NH2), 9,60 (d, NH).
13. példa
96R,transz)-7-{|/(2-Trifenil-nietil-amino)4-tiazolii/-(metoxi-imino)-aeetilJ-aminoj-3-{j/5-etii-1,2,3-tiadiazol4-iI/-tÍoJ-metilí-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter
7,0 g 7/3-{[/(2-trifenil-nietil-ainino)4-tiazolil/-niet· oxi-imino)-acetil]-aniino} -3-jód-metil-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo|4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter, 1,68 g 5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-tiol-nátriumsó és 100 ml vízmentes etanol oldatát 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 75 ml diklór-metánnal felvesszük, és egy 60x560 mm méretű bio-Sil A töltettel ellátott oszlopra viszszük fel, amelyet 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánnal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük, így 4,5 g cím szerinti termeket kapunk világos sárga hab formájában.
fH-NMR (300MHz, CDC13): δ 1,34 (t, 311), 1,55 (s, 9H), 2,94 (q, 2H), 3,70 (AB quartet, 2H4H),4,06 (s, 3H), 4,18 (AB quartet, 2H, CH2S), 5,02 (d, IH J=4,8 Hz), 6-H), 5,91 (dd, IH, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H),
6.75 (s, IH, tiazol H), 6,81 (d, NH), 7,28 (bs, 15H)
14. példa {6R-[6a,7/3(Z)]}-7-{j(2-Amino4-tiazolil)-(metoxiimino)-a cetil l-aminoj-3-jj (5-e til-1,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metil>-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav
A 12. példa szerint járunk el, a 13. példa szerinti termékből kiindulva, így a cím szerinti terméket kapjuk.
’H-NMR (300MHz, CD3SOCD3): δ 1,30 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,55 (AB quartet, 2H, 4-H), 3,86 (s, 3H), 4,16 (AB quartet, 2H, CH2S), 5,03 (d, IH, J=4,8Hz, 6-H), 5,71 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H),
6.76 (s, IH, tiazol H), 7,20 (bs, NH2), 9,60 (d, NH).
15. példa (Z)7-{|(2-Amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetilj-aminoj-3-{J(5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsav-acetoxi-metil-észter
200 mg '(Z)-7/3- {[(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino} -3- {[(5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tioj-metil} -8-oxo-5-tia-l -azabicikloj4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült 0 °C-os oldatát 200 mg jód-metil-acetáttal kezeljük. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot megszárítjuk, vákuumban betöményítjük, így termékként habot kapunk, amelyet diklór-metánnal felveszünk és BioSil A töltettel ellátott oszlopon kromatografálunk, eluálószerként 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádieníó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így termékként habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk. így 50 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR(KBr) 1775 cm''.
16. példa (Z)-7-í)(2-Amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-ace til J-aminoj-3-jj (5-etil-1,2,3-tiadiazol4-il)t i oj - meti I }-8-oxo-5-tia-1-azabiriklo[4.2 .OJokt-2 -én -2-karbonsa v-etoxi -karbonil -e til -észter
A 15. példa szerinti módon járunk el, a-jód-etil-etil-karbonátot használunk jód-metil-acetát helyett.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rj jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcso(X3rt, fenil-, 1- 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, difenil-metil-, a-(2—5 szénatomos acil)-oxi-(l -4 szénatomos alkil)-, t-butil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol Rj jelentése 2-tienilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (í) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R( jelentése a fenti és M jelentése nátrium- vagy káliumatom, vagy
    b) egy (7) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, trimetil-szilil-jodiddal reagáltatunk, a kapott (8) képletű vegyületet (2) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj és M jelentése a fenti, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben
    i) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol R,, R3 és RLi jelentése a fenti, difenil-diazometánnal reagáltatunk, vagy ii) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R6 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és X jelentése halogénatom, vagy iii) egy kapott észtert elszappanosítunk.
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás ^%)-7-{((2-amino4 tiazolil)-(inetoxi-imino)-acetilj-amino]-3-í((5-fenil-1,2,3-tiadiazol4-il)-tioj-metil} -8-oxo-5-tia-T-azabicik!o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, a zzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-71 í2-amino4-tiazolil)-(nietoxi-imino)-acetilj-amino’) 3- [/5-(4-(1 ,1 -dimetil-etil)-fenilj-l ,2,3-tiadiazol4-il/-tío ’ -metil}-8•oxo 5-tia-l -azabidklo[4.2,0Jokt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-amino-3-{[/5(1,1 d imeti l-etil )-l ,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metil j -8-οχο-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-amino-3-f[/5(1,1 -dimetil etil-1,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metilj-8-oxo-61
    198.070
    5 tia l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 karbonsav-difenilmetil-észter előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-3-{[/5-(l ,1 - , •dimetil-etil)-l ,2 3-tiadiazol-4-il/-tio]-metil} -7-[{(metoxi-imino)-/2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil/-acetil} -amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2•karbonsav-difenil-metil-észter előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-7-[[(2-amino4-tiazolil)-metoxi-imino)-acetil]-amino5r -3-{[/5-(1.1 -dimetil -etil)-l ,2,3-tiadiazol-4-il/-tio]-meti1 J -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,transz)-3-{1(5 metil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-metilj-8-oxo-7-[(2-íienil-acelil)-amino]5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. .
  9. 9 Az 1. Igénypont szerinti eljárás (6R, transz)-3- l [(5-metil-l,2,3-Üadiazol-4-il)-tioj-metil i -8-oxo-7-[(2 -tienil-acctíl)amlno]-5-tía-l-azabiciklo[4. 2.0jokt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    TO Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,transz)-3-{[(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-metil}-8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)-amino]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter előállítására, a zzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R, transz)-3- { [(5-etil-l,2,3-tiadiazol-441)-tio]-metil } -8-oxo-7-[(2-tieni’-acetil )-amino)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R, transz)-7- í [/(2-trifenil-metil-amino)-4-tiazolÚ[-(metíl5 aminoi-acetílj-amino } -3- ( [(5-metil-l ,2,3-tiadiazol-44Í)-tioj-metil J -8-oxo-5-tla-l-azablciklo[4.2.0J okt-2-én-2-karbonsav-1,1 -dinietíl-etil^szter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    IQ ' 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás(6R-J6a,7/J(Z)J-7- {|(2-amino4-tiazolil-metoxi-iniino-acetilj-amino'[ -3-( j (5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-metil} -δ-οχο-5-tia-1 -a zabiciklo [4.2 .Ojokt -2 -én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 15 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,transz)-7- {[/(2-trifenil-metil-amino)-4-tiazolíl/-(nietoxi-imino)-acetil J-amino} -3-{[/5-etil-1,2,3-tiazol-4-il/-tio]-metil}-8 -o xo -5 -t ia -1 -azab i ciklo[4.2.0 jók t -2 -én-2 -karbonsav1,1 -dimetil-etil-észter előállítására, azzal j éllé in e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat
    20 alkalmazzuk
    15. Az 1 igénypont szerinti eljárás {öR-[6a,70(Z) ]-) -7-{ [(2-amino-4-tiazolil)-(inetoxi-imino)-acetil]-amino} -3-([(5 -etil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-metilj -8-oxo-5-tia1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-7-J(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi imino)-acetilj-amino}-3-[[(5-etil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-mctil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.QJokt-3-én-2-karbonsav-acetoxi-metil-észter
    2Q előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R3 és R* jelentése
    35 az 1· igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU873079A 1986-07-08 1987-07-08 Process for producing 7 beta-(substituted amino)-3-substituted cefalospranic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU198070B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88299686A 1986-07-08 1986-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45070A HUT45070A (en) 1988-05-30
HU198070B true HU198070B (en) 1989-07-28

Family

ID=25381778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873079A HU198070B (en) 1986-07-08 1987-07-08 Process for producing 7 beta-(substituted amino)-3-substituted cefalospranic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0252473A3 (hu)
JP (1) JPH0813820B2 (hu)
KR (1) KR950008320B1 (hu)
AU (1) AU599676B2 (hu)
CA (1) CA1284147C (hu)
DK (1) DK349687A (hu)
FI (1) FI88042C (hu)
HU (1) HU198070B (hu)
IL (1) IL83119A (hu)
NO (1) NO171726C (hu)
NZ (1) NZ220995A (hu)
PH (1) PH24324A (hu)
PT (1) PT85276B (hu)
ZA (1) ZA874941B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803280A (en) * 1986-07-08 1989-02-07 American Cyanamid Company Substituted 1,2,3-thia-diazole-4-thiolates
GB2517979A (en) * 2013-09-06 2015-03-11 Taylor Kerr Couplings Ltd Pipe coupling with dynamic axial restraint system

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4914091A (en) * 1984-04-02 1990-04-03 American Cyanamid Company Esters of cephalosporin derivitives
EP0168177A3 (en) * 1984-06-28 1987-04-01 Pfizer Limited Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
CA1284147C (en) 1991-05-14
AU599676B2 (en) 1990-07-26
KR950008320B1 (ko) 1995-07-27
FI872999A0 (fi) 1987-07-07
NZ220995A (en) 1989-10-27
NO171726C (no) 1993-04-28
NO872825L (no) 1988-01-11
JPS6388188A (ja) 1988-04-19
IL83119A0 (en) 1987-12-31
PH24324A (en) 1990-05-29
FI872999A (fi) 1988-01-09
NO872825D0 (no) 1987-07-07
HUT45070A (en) 1988-05-30
AU7531187A (en) 1988-01-14
ZA874941B (en) 1988-02-24
EP0252473A3 (en) 1989-07-05
PT85276A (en) 1987-08-01
EP0252473A2 (en) 1988-01-13
JPH0813820B2 (ja) 1996-02-14
FI88042C (fi) 1993-03-25
DK349687A (da) 1988-01-09
KR890002181A (ko) 1989-04-08
FI88042B (fi) 1992-12-15
NO171726B (no) 1993-01-18
IL83119A (en) 1993-04-04
PT85276B (pt) 1990-03-30
DK349687D0 (da) 1987-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4517361A (en) Cephalosporin derivatives
CA1039270A (en) 3-thio-substituted cephalosporin antibiotics
US3994885A (en) Process for etherifying β-lactam antibiotics
HU189676B (en) Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives
SU1130568A1 (ru) Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность
SU1005664A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами
HU193158B (en) Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot
FI74971C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
US4226864A (en) 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins
US4147863A (en) 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US3637678A (en) Delta-2 cephalosporin compounds
EP0238061B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
CS258142B2 (en) Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids&#39; and their esters&#39; production
HU198070B (en) Process for producing 7 beta-(substituted amino)-3-substituted cefalospranic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4044000A (en) Substituted β-lactam antibiotics
YAMANAKA et al. Studies on β-lactam antibiotics VIII. Structure-activity relationships of 7β-[(Z)-2-carboxymethoxyimino-2-arylacetamido]-3-cephem-4-carboxylic acids
SAKAGAMI et al. Synthetic Cephalosporins. VII. Synthesis and Antibacterial Activity of 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-(3-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-3-carboxypropoxyimino) acetamide]-(1, 2, 3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic Acid and Its Related Compounds
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4927922A (en) 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters
EP0760820A1 (en) Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
US4814328A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
EP0481441B1 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee