SU1130568A1

SU1130568A1 - Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность

Info

Publication number: SU1130568A1
Application number: SU803217965A
Authority: SU
Inventors: Матида Есимаса; Сайто Исао; Номото Сейитиро; Неги Сигето; Канаи Такео; Китох Киосуке; Кацу Канемаса; Охиа Юкио; Навасу Такесу
Original assignee: Эйсаи Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1979-06-26
Filing date: 1980-12-15
Publication date: 1984-12-23
Also published as: CH645648A5; SU1128838A3; ES8202020A1; PH17502A; GB2051810A; FR2459803B1; ES499242A0; ES492772A0; SU1151213A3; ES8202021A1; GB2051810B; ES499243A0; HU184305B; CA1144157A; DK271780A; AT369379B; AU538836B2; DE3022961A1; US4285941A; YU156080A

Abstract

ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, общей формулы в виде свободной кислоты, где RJ - I-карбоксиметилтетразол-5 нл; R -R,- оксигруппа, или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил 9-2 - атом водорода; 9 R и R - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа; или R, - 1-метилтетразол-5-ил; оксигруппа; Rj и R/ w - оксигруппа в виде натриевой соли; или RI - 1-карбоксиметилтетразол5-ил , где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, шш 5,-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил; R - R4 - оксигруппа, СО про вл ющие противомикробную активО ность. ел Од 00

Description

Изобретение относитс к новым б логически активным соединени м, а именно к цефалоспориновым соединен м общей формулы dH-CoUH-i-r S jA-Ay Ht-S-Hi 0 свободной кислоты, где Rj - 1-карбоксиметилтетразол-5 R, - оксигруппа,. или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил; . R - ато1 водорода; R и R4 - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа;; или RJ - 1-метилтётразол-5-Ш1} : КГи R оксигруппа; R, - оксигруппа в виде натриево или R - 1-карбоксиметйлтетразо 5-ил,где карбоксигруппа в виде нат риевой соли j или 5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил; R4 - оксигруппа, про вл ющим противомикробную актив ность. Указанное свойство позвол ет пр полагать возможность применени эт соединений в медицине. (iH-(iONH

где R имеют указантш значени

Предлагаемые соединени могут быть получены путем взаимодействи соединений формулы Ш или их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с соединени ми формулы П иди их сол ми.

Когда в упом нутой реакции используют соединени формулы Ш в виде свободных карбоновых кислот взаимодействие осуществл ют в присутствии конденсирующего агента, например, Ы,ы-дициклогексилкарбо;п;иимида,Ы,Ы диэтипкарбодиимида, К-хщклогексилN-морфолиноэтилкарбодимкда , триадкилфосфита ,этилполиф9сфата, хлорокиси фосфора, хлористого оксалила. Coow

Характерными примерами реакционно способных производных формулы Ш вл ютс галоидангидриды кислот, такие как хлориды и бромиды кислот; симметричШ )1е ангидриды кислот, смешанные ангидриды, полученные из эфира хлоркарбоната, триметилуксусной,тиоуксусной , дифенилуксусной кислот; реакционноспособный эфир, полученный из 2-меркаптопиридина, цианометанола п-нитрофенола, 2,4-динитрофенола, пентахлорфенола, реакционноспособный амид, например, N-ацилсахарин, N-ацилфталимид.

Указанна реакци N-ацилировани может быть проведена в инертном растворителе при (-50) -(50)с, предИзвестны цефалоспорины, которые вл ютс антибиотиками широкого спектра действи и примен ютс /у1 лечени микробных инфекций. К ним относ тс , в частности, 7-тиенилацетатамидоцефалоспорлнова кислота (цефалотин ), 7-тиенилацетамидо-З-пиридинийметил-З-цефём-4-карбоксилат (цефалоредин), 7В -тиенилацетамидо7 с4 -метокси-З-карбамоилоксиметил-Зцефем-4-карбонова кислота (цефокситин ), 7-(«{,-аминофенилацетамидо)цефалоспоранова кислота (цефалоглицин ), 7-(об -аминофенилацетамидо) дезацетоксицефалоспоранова кислота (цёфапексин),7-(1-(Н)-тетразолилацетамидо )-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол 2-Ш1Тиометил)-3-цефем-4-карбонова ;кислота (цефазолин) и другие 7-ациламидо-3-замещенные цефалоспорины О Целью изобретени вл етс расширение арсенала антибиотиков цефалоспоринового ,р да, обладающих противо14икробной активностью, с низкими значени ми минимальной ингибирующей концентрации. Эта цель достигаетс цефалоспориновыми соединени ми общей формулы Т в качестве веществ с aHTHhmKpo6ной активностью. Соединени формулы I получают по одному из следующих методов А,Б и В А ( iOOH

3 .

почтительно (-20)-(30)С в случае необходимости в присутствии основного или силицирующего реагентов.

Характерными представител ми упом нутых инертных растворителей вл ютс ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол , толуол, этилацетат и их смеси.

Представител ми основных реагентов вл ютс гидроокиси щелочных металлов , например, гидроокись натри гидроокись кали ; кислые карбонаты щелочных металлов, такие как двууглекислый калий или двууглекислый натрий; амины, например, триэтиламин , пиридин, диметиланилин,Н-метилморфолин .

Примерами указанных сшшлирующйх реагентов вл ютс N, 0-бис (триметилсилил ) адетамид, гексаметилдисилазин , N-триметилсилилацетамид.

Исходные материалы формулы Ш могут быть получены путем окислени

130568

соответствующих хромоновых альдегидов реактивом Джонса, Когда заместител ми в соединени х формулы Ш вл ютс гидроксилы, соединени формулы Ш также могут быть получены путем окислени хромоновых альдегидов , в которых вместо гидроксила имеетс ацилоксигруппа, с образованием хромонкарбоновой кислоты, с последующим гидролизом этой кислоты.

Хлорангидриды кислот соединений формулы Ш могут быть получены путем взаимодействи соединений формулы Ш с галоидирующим реагентом, таким как п тихлористый фосфор, хлористый :.

ТИОНШ1,

МетодБ

(iH-cooH

где RJ- Ry, имеют указанные значени . Метод В35

1Ж)

,$

н.«у-Г

(iooH

II)

(ШИ)

II) где RJ- R. имеют указанные значени , Реакци N-ацилировани по методу Б может быть проведена тем же способом , что и по методу А. Взаимодействие между соединени ми формулы 1У и соединени ми формулы УШ по методу В может осуществл тьс в растворителе, таком как вода, б ферный раствор и т.п. при 50-70°С в присутствии основного реагента, например , двууглекислого натри , гидроокиси натри . Соединени формулы I, содержащие в качестве заместител на хромоновой функциональной группе гидроксил, могут быть получены по любому из методов А-В при использовании исходных материалов, содержащих гидроксипьную группу. Если используютс исходные материалы , содержащие ацилоксигруппу, то соединени формулы 1 могут быть получены путем гидролиза ацилоксигрупп на одной из промежуточных стадий или на конечной стадии упом нутых процессов . Предлагаемое соединени про вл ют превосходную противомикробиую активность ,и вл ютс эффективйыми не только против грам-положительных бактерий, но и против грам-отрицательных бактерий. В частности, предлагаемые соединени обладают активностью против таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa, Serratia mar cescens, Proteus morganii и т.п., которые вызывают трудноизлечимые инфекционные заболевани , Предлагаемые соединени про вл ют низкую токсичность при испытании на токсичность. Например, величины острой токсичности (LDyg- доза, вызьшающа 50% смертности мьшей при пероральном введении) дл следующих соединений были вьше 5 г/кг; натриева соль If (6,7-дигидроксихр мон-3-карбоксамидо) -2-(фенилацет г акидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновой кисло ты, натриева соль 7 (-tD-2-(6,7-ди гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4 оксифенип)ацетамидо -3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-Ш1) тиометилJ-3-цефем-4-карбоновой кислоты и натриева соль 7А (6,7-диацетоксихромон3-карбоксамИдин )-2-фенилацетамидо 3- Г( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил З-цефем-4-карбоновой кислоты. Дозировка предлагаемого соединени при использовании его в качестве противомикробного медикамента может измен тьс обычно от 2 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно. .от 10 до 100 мг/кг в сутки. Это лекарство может назначатьс перорально в виде порошка, гранул, таблеток , капсул ;ш1и сиропа или парентерально в виде инъеквди или суппозито ри . Препараты в виде порошка, гра-. нул, таблеток и капсул могут быть по лучены при использовании подход щих сред jtyia лекарства, таких как лактоза , крахмал, белый сахар, глюкоза ил кристаллическа целлюлоза; распределителей , таких как крахмал, кальциева соль карбоксиметипцёллюлозы, карбонат кальци или декстрин; св зу к цих, таких как поливиниловый спирт этил целлюлоза, арабска камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюлоза; и смазывающих веществ, таких как стеарат кальци у стеарат магни шш тальк. Препарать в виде сиропа могут &ът приготовлены при испдльзовании подхо д щих подслащающих веществ, таких как белый сахар, сорбитол,глюкоза шш фруктоза; распределителей и загустителей , таких как арабска камедь , трагакант, натриева соль карбоксиметилцеллюлозы , метилцеллюлоза или аргинат натри . Препараты дл инъекций могут быть получены при использовании изотонических средств, таких как глюкоза , хлористый натрий или сорбитол, и в случае необходимости - суспендирующих средств или поверхностно-активных веществ. Альтернативно, препараты дл инъекций могут находитьс в виде порошка, который может раствор тьс до введени . Суппозиторий может быть получен при использовании основани такого как масло какао, полиэтиленгликоль или Уайтпсол (торговый знак, фирма Динамит-Нобель-АГ) и т.п. и, в случае необходимости, поверхностноактивного вещества. Пример 1.(6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo -3-Г(1-метилтетразол-5ил )-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а)6,7-Дигидроксихромон-3-карбо- НИЛхлорид. Смесь 6,7-дигидроксихромон-З-карбоновой кислоты (888 мг, 4 ммоль) и тионштхлорида (25 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и выпаривают хлористый тионил. После добавлени бензола смесь снойа выпаривают досуха, и остаток растирают в порошок с дихлорметаном долу ча Целевое соединение в колигчес г ве 719 мг. Инфракрасный спектр пог-. лощени (ИКС, , масло нуйоль): 1780, 1765, 1645, 1625. б)7|1 (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенш1ацетамидо13- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометилЗЗ-цефем-4-карбонова кислота. 0-бис (Триме тилсилил)-ацетамид (420 мкл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 -(В-2-амино-2-фенилацетамидо )-3- (l-мeтилтeтpaзoл-5-ил)тиo .мётил -3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоть (146 мг, 0,316 ммоль) в этипацетате (5,5 мл) при , и смесь перемешивают в течение 20 мии при . После добавлени хлорангидрида кислоты (67,3 мг, 0,283 мноль),описанного в а), смесь перемешивают 4 ч при комиатной температуре. Реак1Ц1онную смесь разбавл ют этилацетатом (150 мл), промывают водой и затем насыщен А1м солевым раствором, высушиваит сульфатом магни и удал ют растворитель. При растирании остатка с этилацетатом получают целевой продукт (88 мг, 44%).Т.пл. 225-245° ( разложение). Элементный анализ. Вычислено, % : С 50,52; Н 3,48; N 14,73. CjgHj N O S. Найдено, % : С 47,54; Н 3,37; N 12,70. ИКС (см, нуйоль):1780, 1710, 1665, 1630. Спектр ЯМР (8, DMCO-dfe): 3,52 (1Н дуплет, Гц), 3,70 (1Н,. ( Гц), 3,94 (ЗН, синглет), 4,20 (1Н,; J 13 Гц), 4,37 (lH,d,3 13 Гц), 5,02.(1Н,J , Гц), 5;74 (lH,d, и 5 Гц), 5,84 ClH.d ,J 8 Гц), 7,00 (ГН,с), 7,2-7,7 (5Н, мультиплет), 7,44 (1Н, с), 8,87 (1 с), 9,52 (lH,d ,J 8 Гц), 1040 (Ш, Гц). в) Натриева соль описанного в соединени . Описанное в Ь) соединение (55 м 0,083 ммоль) раствор ют в смеси 2 м ацетона и 1 мл диметилформамида, к которой добавл ют О,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацет ( 0,16 мл) и затем 10 мл смеси этил ацетата с этиловым эфиром (1:1), Осадок собирают фильтрацией, промы ют смесью этилацетата и этилового эфира (1:1) и высушивают, получа 53 мг целевого соединени (94%). Т пл. 230с (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,90; Н 3,22; N 14,26. CsgHjjN . Найдено, % : С 44,45; Н 3,35; N 12,60. ИКС (см нуйоль): 1765, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg); 3,30 (Ш, rf, Гц), 3,43 (IH,d Л 18 Гц), 3,90 (311,с), 4,19 (lH,d,J 12 Гц), 4,40 (lH, 12 Гц), 4,8 ( 1Н, /, Гц), 5,56 (Ш,,) 5,83 (lH,d , Гц), 6,88 (Ш,с), 7,32 (1Н,с), 9,40 (Ш, Гц), 10,48 (1Н,с1., Гц). П р и м е р 2. (6,7-Ди гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-ф нилацетамидо -3- ((5-метил-1,3,4-тиaдиaзoлшl-2 )-тиoмeтилЗ-3-цeфeм-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) . 7 - D-2- (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота . В соответствии с описанным в примере 1 б) способом, 7/ -|(В-2-амино2-фенилацетамидо ) 3-t(5-мeтил-l ,3,4-: тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту (266 мг , 0,557 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получа 65 мг целевого соединени (4,4%), Т.пл. 215-235°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, % : С 51,09; Н 3,40; N 10,27. ,. Найдено, С 49,14; Н 3,15; N 8,54. f ИК-спектр (, нуйоль) : 1780, 1725,1660, 1610-1630. ЯМР-спектр (&,DMCO-d): 2,69 (ЗН, с), 3,48 (1H,J , Гц), 3,71 (1Н, ,tj, Гц), 4,17 C1H,J 1 13 Гц), 4,52 (lH,d. Гц),. 5,04 (lH,,}.jJ 5 Г-ц), 5,79 (Ш, tW,J 8 и 5 Гц) 5,85 (lH,c};,i-8 Гц), 7,00 (1Н,с), 7,2-7,6 (6Н, м), 7,44 (1Н,с),8,88 (1Н, с), 9,52 (1Н,а ,8 Ги,10,.40 (lH,d,, Гц). б) Натриева соль соединени , описанного за). В соответствии со способом, описанным в примере 1 в), из соединени , описанного в а), в количестве 42 мг (0,0616 ммоль) получают целевое соединение (43 мг, 99%). Т.пл. 250 С (разложение). Элементный анализ Вычислено, % : С 49,49; Н 3,15; N 9,95. Сг Н- НуНаО Зз. Найдено, % : С 47,11/ Н 3,61; N 8,80. ИК-спектр (cff, нуйоль): 1760, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg): 2,65 (ЗН, с), 3,27 (lH, 18 Гц), 3,53 (Ш, a,J 18 Гц), 4,30 (IH,d,I-I2 Гц), 4,50 (1H,J. Гц), 4,Й9 (Ш, J. Гц), 5,56 (1Н, d ,,Т«8 и 5 Гц), 5,84 (1Н,., Гц), 6,33 (ГН,с), 7,30 (lH,d), 7,2-7.,6 (ЗН, м), 8,76 ( 1Н,с), 9,40 (1Н,,,8 Гц), 10,51 (m,ct.. Гц). П р и м е р 3. 7р (6,7-Дигидроксихромон-3- карбоксамвдо )-2-(4гидроксифенипацетамидо -3- (( I-метилтетразол-5-ил ) тиометил -3-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) 7|5 (6,7-Дигидроксихромон 3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенйл) ацетамидо}-3-( 1-метилтетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота . Ы,0-бис(Тримвтилсш1ил) ацетамид (455 мкл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7R амино-2-(4-гидрокси феннл) ацетамидо -3- ( I-метилтeтpaзoл-5-ил )тиoмeтнл }-3-цeфeм-4-кapбoновой кислоты (140 мг, 0,293 ммоль) в этилацетате (6 мл) при 0°С и продо жают перемешивание в течение 20 мин при 0°С. После добавлени хлорангидрида кислоты (67,3 мг, 0,263 ммоль), описанного в примере 1 а), смесь перемешивают в течение 2ч при О С. Реакционную смесь разбавл ют 150 мл этилацетата, промывают последовательно 0,5 н,раствором сол ной кисл ты (2 раза по 20 мл), водой (4x20 мл и насыщенным раствором соли (2x20 мл сушат сульфатом магни и выпаривают растворитель. К остатку добавл ют ацетон, и смесь выдерживают в течение ночи. Растворитель удал ют, и ос таток растирают в порошок с этило вым эфиром,получа 123 мг целевого соединени (69%).Т.Ш1. 195-220°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,33; Н 3,40; С 48,41; Н 4,11; Найдено, % : N 12,37. ИК-спектр (cMV, нуйоль): 1780,1725, , 1610. Спектр ЯМР (. ,DMCO-d6.) ; 3.62 (2Н шир. сигнал), 3,93 (ЗН, с), 4,21 (Ш d,J 14 Гц), 4,37 (m,J. ,1 14 Гц), 5,02 ОН,с} Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H,d.,,5 Гц),,6,99 (Ш, с), 7,25 (2Н,} ,,5 Гц), 7,43 (Ш, с), 8,86 (Ш,с), 9,37 (1Н,а , Гц) 9,43 (Ш, шир.с), 10,1 (Ш,шир.), 10,25 (lH,d- , Гц), 10,7 (Ш, шир б) Натриева соль соединени ,., описанного в а). 1 810 Соединение (70 мг. О, 103 ммоль, описанное в а), раствор ют в смеси ацетона (З мл и диметилформамида (2 мл). К этому раствору добавл ют 0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,21 мл) и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1:1,10 мл).Осадок собирают фильтрацией , промывают смесью этилацетата и эфира (1:1) и сушат, получа 57 мг целевого соединени (79%). Т.пл. (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 47,79; С 3,15; N 13,94. ,„52. Найдено, %: С 44,52; Н 3,60; N 12,62. ИК-спектр (см , нуйоль): 1760 1660, 1605. ЯМР-спектр (S ,DMCO-dg);3,34 .(1H,,J , Гц), 3,57 (1Н,-,1 -18 Гц), 3,92 (.ЗН, с), 4,23 (Ш, d, Гц), 4,42 (1Н, а, J 12 Гц), 4,91 (1Н, d, Гц), 5,59 (Ш, dd, и 5 Гц), 5,72 (1И, d, Гц), 6,73 (2H,d, J 8,5 Гц), 6,97 (1Н,с), 7,26 (2Н, d, ,5 Гц), 7,36 (1Н,с), 8,80 (1Н, с), 9,32 (Ш, d, J 8 Гц), 10,36 (1Н, d, J 8 Гц). И р и м е р 4. 7/3 (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- Г(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ш1) тиометил 3-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а) 7 ft - D-2-(6 ,7-Дигидроксихр,омон3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенш1) ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. В соответствии со способом, бписанным в примере 1 б), 7 Л- -2амино-2- (4-гидроксифени.л) ацетамидо.3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту (274 мг, 0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получа целевое соединение (143 мг, 41%). Т.пл..v228-260°C (разложение). Элементный анализ. Вычислено,% : С 49,92;Н 3,32 N 1,0,04.. CjijHj N O oS. Найдено,%: С 47,35; Н 2,96; N 8,84. ИК-спектр (, нуйоль): 1775, 1730, 1710, 1660, 1615. ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 2,70, (3H, c), 3,49 (IH, d, Гц); 6). Натриева соль соединени , оп санного в а). В соответствии со способом, описанным в примере 1 в), целевое соеди нение (114 мг, 100%) получают из со динени (110 мг, 0,158 ммоль), описанного в а). Т.Ш1. 230°С (разложение ) . Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,39; Н 3,08; N 9,73.C2 H2jN5NaO ,,S, Найдено %: С 45,59; Н 3,45; N 9,48. Ж-спектр (см , нуйоль): 1 765 , 166 1615. ЯМР-спектр ( 6 ,DMCO-dg,): 2,65 (ЗН с), 3,30 (1Н, d, Гц), 3,66 (1Н, d, Гц), 4,30 (1Н, d, J 12 Гц), 4,51 (1Н, d, Гц), 4,90 (Ш, d, Гц), 5,56 (1Н, dd, Гц и 5 Гц 5,61 (1Н, d, Гц), 6,7Г(2Н, d, ,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 7,23, d, J 8,5 Гц), 7,31 (Ш, с), 8,75 (1Н, с) 9,28 рН, d, Гц), 10,35 (IH, d, 8 Гц). П p и м e p 5. 7 (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенштацетамидоЗ-3- (1-метилтетразол-5ил ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а). 6,7-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид , Смесь 6,7-диацетоксихромон-З-карбоновой кислоты.(18,4 г, 60 ммоль), бензола (450 мл), хлористого тионила (8,6 г, 72 ммоль) и 3 мл диметилформамида кип т т с обратным холоднльни ком в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После добавле ни н-гексана (300 мл) образовавшийс осадок собирают, получа целевое соединение (17,6 г). ИК-спектр ( нуйоль): 1780, 1755, 1660, 1625. б) 7 ft )-2-(6,7-Диацетоксихромон 3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо1-3 (1-метиптетразол-5-ил) тиометил -З-ц фем-4-карбонова кислота. К перемешиваемой суспензии 7 (В-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- (1метилтетразол-З-ип ) тиометил -З-цефем-4-карбоиовой кислоты (516 мг, 1.12 ммоль) в 5 мл этилацетата при ОС по капл м добавл ют 5 мл 1 М раствора Ш-бис (триметилсилил) ацетамид в дихлорметане.- Раствор перемешивают в течение 20 мин при О С и к нему добавл ют хлорангидрвд кислоты (325 мг, 1 ммоль),описанный в а), в дихлорметане (5 мл). После перемешивани в течение 4 ч при О С смесь разбавл ют этилацетатом (300 мл), промывают 20 мл воды, 0,5 н.раствором сол ной кислоты (2 раза по 20 мл), водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (2x20 мл), высушивают сульфатом магни и выпаривают растворитель ,Остаток растирают в порошок с этиловым спиртом, получа целевое соединение (575 мг, 77%).Т.шт. 200440 С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,26; Н 3,63; N 13,08. 2 27 гЦ/2 Найдено, % : С 50,99; Н 3,83; N 12.95. ИК-спектр (см , нуйоль):1780, 1760, 1662, 1615. ЯМР-спектр (8, DMCO-dg) :2,33 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 3,53 (1Н, d, Гц), 3,71 (1Н, d, Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (1Н, d, ,9 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,03 (1Н, d, Гц), 5,77 (IH, dd, 8 Гц и 5 Гц), 5,84 (1Н, d, Гц) 7,2-7,6 (5Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 9,04 (IH, с), 9,76 (Ш, d, Гц), 10,13 (1Н, d, Гц). в). Натриева соль соединени б). Согласно способу, описанному в примере I в), целевое соединение (355 мг, 66%) получают из соединени (525 мг, 0,7 ммоль), описанного в б). Т.пл. v205°C (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,80; Н 3,40; N 12,71. CijH3.N,NaO, Sj. { Найдено, %: С 46,27; Н 3,45; N 10,44. ИК-спектр ( нуйоль):177D, 1670, 1620. П р и м е р 6. (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2фенил-ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4ткадиазол-2-ил ) тиометил -З-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) . 7 fj - и-2- (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетани -3- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-213 ил) тиометилЗ-З-цефем-4-карбонова 1шслота. К перемепшваемой суспензии 7 р (П-2-амино-2-фенил-ацетамидо)-3Г (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио метил -З-цефем-4-карбоновой: кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) по капл м добавл ют 2,5 мп 1 М раствора NO-бис (триметилсилил) ацетамида в дихлорметане. Раствор перемепшвают 20 мин при и к нем добавл ют хлорангидрид кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанный в пр мере 5 а),После перемешивани в те чение 4 ч при смесь разбавл ют 150 МП этилацетата, промывают 20 мл воды, 0,5 н. сол ной кислотой (2 ра за по 20 мп), водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (2x20 мл растворитель высушив ают сульфатом магни и выпаривают. Остаток расти рают в порошок с эфиром, получа 253 мг целевого соединени (66%). Т, пл. 166-178°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,76; Н 3,55; N 9,15. 0,,S. Найдено, % : С 50,34; Н 3,40; N 7,75. ИК-спектр (см , нуйоль): 1735, 1770, 1725, 168с , 1660, 1615. ЯМР-спектр (S , DMCO-dg): 2,37 (6Н, с), 2,70 (ЗН, с), 3,48 (Ш, d, Гц), 3,71 (Ш, d, Гц). 4,17 (1Н, d, Гц), 4,33 (Ш, d Гц), 5,04 (Ш, d, Гц), 5,77 (Ш, d, Гц), 5,88 (lH,d, J 8 Гц), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,89 (Ш, с), 9,05 (Щ, с), 9,55 (Ш, d, J 8 Гц), 10,13 (Ш, d, Гц). б). Натриева соль соединени , описанного в а),. , Соединение (208 мг, 0,272 ммоль описанное в а), раствор ют в смеси ацетона (3 мл),и этилацетата (3 мл К этому раствору добавл ют 0,55 мл 0,5 М раствора натрий 2-этилгексан ата в этилацетате и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1:1, 10 мп). Осадок собирают, про мывают смесью этилацетата и этилов го эфира (1:1) и высушивают, получ целевое соединение (163 мг, 78%). Т, пл. 190-220 0 (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,31; Н 3,33; N 8,89. 68 C iH aNj-NaO S. Найдено, %: С 48,92; Н 3,62; N 8,68., ИК-спектр (см , нуйоль): 1780, 1760,1675, Г66 5, 160.0-1630. ЯМЬ-спектр (S , DMCO-dg): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с)., 3,26 (Ш, d, Гц), 3,52 (1Н, d, Гц), 4,30 (1Н, d, Гц), 4,50 (IH, d, Гц), 4,90 (IH, d, Гц), 5,64 (Ш, dd, и 5 Гц), 5,87 (IH, d, Гц), 7,2-7,56 (5H, м), 7,85 (Ш, с), 8,05 (Ш, с), 9,01 (1Н, с), 9,43 (Ш, d, Гц), 10,10 |(lri, d, Гц). ir p и м e p 7. 7/ (6,7-flH- x ацётоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенилацетамидо -З- ( 1-метнлтетразол-5-ш1 ) тиометш1 -3-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а). 7В - 1Ъ-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо ) -2- (4-гидроксифенип ) ацетамндо -3-(1-метш1тетразол5-ил ) тиометил -3-цефем-4-карбрнова Кислота. Согласно способу, описанному в , примере 3 а), 7 и-2-амино-2-(4-, гидроксифенил) ацетамидоЗ-3- ( 1-метилтетразол-5-ил ) тиометил1-3-цефем4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,293 ммоль) обрабатьшают хлорангидридом кислоты (85,2 мг, 0,263ммоль), описанным в примере 5 а), получа 184 мг целевого соединени (91%). Т.Ш1. л,215-240 С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; N 12,81. -57 Найдено, %: С 49,92; Н 3,83; N 11,88. ИК-спектр CCM, нуйоль) : 17601800 , 1720, 1660-168.0, 1616. ЯМР-спектр (6, DMCO-dg): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 3,60 (2Н,шир.), 3,92 -(ЗН, с), 4,20 (1Н, d, Гц), 4,36 (Ш, d, J 14 Гц), 5,02 (IH, d, Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2Н, d, J 8,5 Гц),7,87 (Ш, с), ё,05 (Ш, с), 9,03 (1Н, с), 9,40 (1Н, d, Гц), б). Натриева соль соединени , описанного в а). В соответствии со способом, описанным в примере 3 б), из ,100 мг соединени (0,13 ммоль), описанного в а), получают 95 мг (92%) целевого соединени .Т.пл. 210с (разложение), Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,79; Н 3,33; N 12,45. C,oH2,N7NaO,,S,,. Найдено-,%: С 47,15; Н 3,49; N 11,89. ИК-спектр (см, нуйоль):1785, 1760,1690, 1670, 1610. ЯМР-спектр (S , DMCO-d): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 3,3 (lH,d, Гц), 3,5.5 (1Н, d, J 18 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,21 (1Н, d, ), 4,42 (1Н, d, ), 4,90 (Ш, d, ), 5,57 (1Н, dd, и 5 Гц), 5,74 (1Н, d, Гц), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2H,d, ,5 Гц), 7,87 (Ш, с), 8,06 (1Н, с), 9,03 (1 с), 9,32 (Ш, d, Гц), 9,98 (Ш, d, Гц). П р и м е р 8. 7 (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4 гидроксифенил) ацетамидо -3- (5-мет 1,3,4-гиадиазол-2-ил) тиометил1-3-ц фем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а). (6,7-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4-гидроксифе ннл) ацетамидо -3-(5-метш1-1,3,4тиaдиaзoл-2-ил ) тиометил - 3-цефем4-карбонова кислота. Ы,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 М растдор в дихлорметане, 2,5 мл по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии- 7 - о-2-амино-2-(4гидроксифекил ) ацета1 шдо|-3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазолил-2-Ш1) тиомети З-цефем-4-карбоновой кислоты (247 0.5 ммоль) в этилацетате (8 мл) при 0°С. Раствор перемешивают 20 мин при 0°С и к нему добавл ют раствор хлорангидрида кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанного в примере 6 После перемешивани в течение 4 ч при О С смесь разбавл ют этилацётатом (150 мл), промывают водой (20 м 0,5 и. сол ной кислотой (2x20 мл), водой (2x20 мл) и насыщенным солевы раствором (20 мл X 2).высушивают сульфатом магни и растворитель выпаривают. После добавлени ацетона к остатку, смесб выдерживают в т чение 20 ч при комнатной температур После удалени ацетона остаток растирают в порошок t этиловым эфиром, получа 211 мг целевого соединени (54%). Т. гш. А-190-205°С (разло жение ). 1 i .16 . Элементный анализ.. Вычислено, % : С50,70; Н 3,48; N 8,96. С Найдено, %: С 50,84; Н 3,34; N 7,55. ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1720, 1670, 1615. ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с), 3,48 (1Н, d, Гц), 3,70 (Ш, d, Гц), (1Н, d,j. 13 Гц), 4,28 (Ш, d, J 13 Гц), 5,03 (Ш, d, Гц), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2Н, d, ,5 Гц), 7,87 (Ш, с), 8,06 (1Н, с), 9,03 (Ш, . с), 9,40(1Н, d, Гц), 9,99 (Ш, d, J 8 Гц). б).Натриева соль соединени , описанного в а). Согласно методике, описанной в примере 6 б), целевое соединение . (140 мг, 88%) получают из соединени (155 мг, 0,1-98 ммоль), опибанного в а). Т. пл.л (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,31; Н 3,26; N 8,71. Найдено, % : С 46,82; Н 3,49; N 8,08. ИК-спектр (см, ,нуйоль) : 1760,1785 , 1660-1685, 1615. ЯМР-спектр (б , DMCO-dg): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с), 3,28 (Ш, d, J 18 Гц), 3.54 (1Н, d, J 18 Гц), 4,30 (Ш, d, Гц), 4,54 (Ш, d, J 12 Гц), 4,90 (Ш, d, . Гц), 5,56 (Ш, dd, J-8 Гц) и 5 Гц), 5,73 (1Н, d, Гц), 6,7 (2Н, d, Гц), 7,24 (2Н, d, J- , 8 Гц), 7,85 (Ш, с), 8,04 (Ш.с), 9,01 (Ш, с), 9,30 (1Н, d, Гц), 9,97 (1Н, d, .Гц). П р и м 6 р 9, 7| (7, гидроксихромон-З-карбоксамкдо)-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо} -3- Г(1-метилтетразол-5-ил ) тиометш }-3- 1|ефе1 4-карбонова кислота, а). 7,8-Дигидроксихромон-З-карбонилхлорид . Смесь 7,8-дигндроксихромои-З-карбоновой кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и хлористого тиснила (25 мл) кип т т 1 ч с обратным холодильником и удал ют хлористый тионкп. После добавле ни бензола к остатку смесь выпаривают досуха, и остаток рас.тиразот .в

порошок с н-гексаном, получа 7,2 г целевого соединени .

ИК-спектр (, нуйоль): 1775,

4660, 1620.

б). р )-2-(7,8-Дигидроксихро- j мон-3-кар6оксамидо)-2-(4-гидроксифеч нил) ацетамидоО-З-I(l-мeтилтeтpaзoл5-ил ) тиометил З-цефем-4-карбоноваЯ кислота.

Согласно способу, описанному в ю примере За), 7р - Б-2-амино-2-(4оксифенил ) ацетамидо -3- (1-метилтетразол-З-ил ) тиометил -З-цефем-4карбоновую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают с хлорангидридом кислоты (60,1 мг, 0,25 ммоль),описанным в а), получа 37 мг целевого соединени (22%). Т, пл. (разложение).

Элементный анализ,20

Вычислено, %: С 49,38j Н 3,40; N 14,39.

Найдено, %: С 48,08; Н 3,19;

N 9,55.25

ИК-спектр (, нуйоль) : 1770,

1660, 1620.

ЯМР-спектр (6,. DMCO-dg): 3,52

(Ш, d, J 18 ГЦ), 3,71 (1Н, d, J 18ru), 3,93 (ЗН,с), 4,20 (lH,d,J 13Гц),:4,35(lH,d ), 5,02 30 XlH,d,)5,6-5,9 (2Н,м),6,73 (2Н, d, Гц), 7,05 (Ш, d, Гц), 7,26 (2Н, d, 8 Гц), 7,52 (1Н, d, J -9 Гц), 8,92 (1Н., с) 9.38 (1Н, d, Гц), 9,44 (Ш, шир.с.),9,73 (Ш, 35 шир.с), 10,20 (1Н, d, Гц), 10,68 (Ш, пшр.с).

Пример 10. 7 (7-,8Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2фенилацетамидо - -, 3- 5-метил-1,3,4-титиадиазол-2-ил ) тиометил-З-цефем-4карбонова кислота.

а) . 7,8-Д«ацетоксихромон-3--карбонилхлорид .

Смесь 7,8-диацетоксихромон-Зкарбоновой кислоты (9,5 г, 31 ммоль), тионилхлорида (2,6 мл), Диметилформамида (0,1 мл) и бензола (300 мл) ки п т т 1,5 ч. После добавлени 2,6 мл 50 тионилхлорида и О,1 мл диметилформамида смесь кип т т с обратным холодильником еще один час и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с н-гексаном, получа 9,3 г це- 55 левого соединени . .

ИК-спектр (, нуйоль): 1760, 1770, 1670, 1620.

б). 7 (7,8-Диацетоксихро- мон-3-карбоксамидЬ)-2-(фенилацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазолил2 ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.

N.O-бис (Триметилсшшл) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 5 мл) по сапл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 7р-(В-2-амино-2-фенилацетамидо )-3- (.5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометилЗ-3-цефем-4карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммол в этилацетате (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение одного часа при и добавл ют к ней хлорангидрид кислоты (162 мг, 0,5 ммоль). описанный в а) .После перемешивани в течение 4 ч при раствор разбавл ют 150 мл этилацетата, последовательно .промывают водой (2 раза по 20 ип), 0,5 Н, сол ной кислотой (2 X 20 мл), водой (2x20 мл) и иасьщенным солевым раствором (2x20 мл), высушивают сульфатом магни и растворитель выпаривают досуха, получа желтые кристаллы (190 мг). Часть кристаллов (П4 мг) очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (про вл ющий растворитель - хлороформ: метанол: муравьина кислота 90: : 10:4),получа 26 мг целевого соединени . Т, пл. 1б5-170с (разложение ).

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 51,76; Н 3,55; N 9,15... C Hj NyOyS .

Найдено, %: С 50,36; Н 3,49; N 8,10.

ИК-спектр (см , нуйоль): 1785, 1670, 1630, 1620.

ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3,52 (1Н, d, Гц), 3,66 (Ш, d, Гц), 4,20 (Щ, d, Гц), 4,48 (1Н, d, Гц), 5,03 (m,d, Гц), 5,76 (Ш, dd, и 8 Гц), 5,84 (Ш, d, Гц), 7,28-7,48 (5Н, м), 7,57 (1Н d, ,5 Гц), 8,16 (Ш, d, ,5 Гц), 9,00 (Ш, с), 9,52 (Ш, d, Гц),10,08 (lH,d,J 8 Гц).

Пример 11. 7П (7,8-Диaцeтoкcиxpoмpн-3-кapooкcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидо -3- (1 -метш1тетразол-5-ш: ) тиометш -3-цефем4-карбонова кислота.

Согласно способу, описанному в примере За), 7 - и-2-амино-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- ( 1-метилтетразол-5-ил ) тиометил -3-цефем4-карбоновую кислоту (133 мг: 0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (81,2- мг, 0,25 ммоль), описанным в примере 10 а), получа 126 мг целевого соединени (66%). Т. пл.г.180°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; N 12,81. .. . . Найдено, %: С 48,24; Н 3,53; N 9,91.. ИК-спектр (см , нуйоль):1730, 1665. 1610. ЯМР-спектр (8 ,DMCa-d6) : 2,38 (ЗН, с), 2,45 ЗН, с), 3,62 (2Н, шир.), 3,92 (ЗН, с), 4,21 (1Н, d, J 13 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,02 (1Н, d, ,5 Гц), 5,62-5,85 (2Н, м) 6,74 (2Н, d, ,5 Гц), 7,27 (2Н,с, .,5 Гц), 7,58 (1Н, d, Гц), 8,16 (1Н, d, Гц), 9,01 (1Н, с). 9|4Q (mi d, Гц),9,45 (1Н.шир.с) 9,96 (Ш, d, Гц). . . П р.им е р 12. 7( (7,8-даацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил )-ацетамидо |-3- (5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. У,О-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 2 мл) по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 р- П-2-амино-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- (5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометкл З-цефем-4-карбоновой кислоты ( 98,6 мг, 0,2 ммоль) в 3 мл этнлацет та при 0°С. Смесь перемешивают 1 ч при 0°С и добавл ют к ней хлорангидрид кислоты (32,5 мг. О,2 ммоль), описанный в примере 10 а).После пере мешивани в течение 4 ч при 0°С смесь разбавл ют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл), 0,5 Н. сол ной кислотой (2 X 10 мл), водой (10 мл) и насыщен ным солевым раствором (2 х 10 мл), в сушивают сульфатом магни и выпаривают растворитель. После добавлени 10 мл ацетона к остатку смесь выдерживают 11 ч при . После удалени растворител остаток растир$иот в порошок с этиловым Э(}а1ром, получа желтые кристаллы (98 мг). Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративной тонкослойной хроматографией на сшшкагеле (про вл ющий растворитель- хлороформ:метанол:муравьина кислота 90:10:4), получа 17 мг целевого соединени . Т.пл. 180-185°С (разложение). Элементный анализ. .Вычислено, %: С 50,70; Н 3,48; N 8,96. 4, 0„8,. Найдено, % : С 49,67; Н 3,60; N7,73. ИК-спектр (см , нуйоль): 1780, 1665, 1630, 1615. ЯМР-спектр ( 5 , DMCO-dg):2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), (1Н, d, Гц), 3,68 (IH.d, Гц)1 4,20 (lH,d,. Гц), 4,48 (lH,d, Гц), 5,02 (lH,d, ,5 Гц), 5,68 (IH, d, Гц), 5,76 (Ш, dd, ,5 и 8 Гд), 6,73 (2Н, d. Гц), 7,25 (2Н, d, гц), 7,56 (Ш, d, ,5 Гц), 8,14 (IH, d, ,5 Гц), 9,00 (lH,c), 9,39 (IH, d, Гц), 9,44 (Ш,с), 9,95 ( Ш, d, Гц). II P и м e p 13. (7-Гйдроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенип )ацетамидо { -3- (1 -метилтетразол-5-ил ) тиометил -З-цефем-4карбонова кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 7-гищ)оксихромон-3-карбоновую кислоту (206 мг, 1 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом ( 0,3 МП, 4,1 ммоль), получа 7-гид роксихромон-З-карбони хлорид. Ы,0-бис(Триметилсилип) ацетамид (3 мл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 / - 1 -2-амино-2-(4-гид- роксифенил) ацетамидо |-3-( 1-мети11тетразол-5-ил ) тиометшт -3-цефем-4карбоковой кислоты (157 мг, 0,33 ммоль) в 20 МП этилацетата. Весь упом нутый хлорангидрид кислЪты добавл ют к указанной охпалздаемой льдом смеси, и смесь перемешива Т при комнатной температуре в течение ночи . Реакхщонную сыесъ последовательно промывают лед ной водой (15 мл), 0,5 н. сол ной кислотой (15 мл) и 15 мл воды и высушивают сульфатом н гни Ь После удалени растворител остаток раствор ют в 3 мл этилацетата, к которому добавл ют too мл этилового эфира . Осадок отфнльтровьшают, получа 23,7 мг целевого соединени (11Z). Т. пл. 180-187°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,52; Н 3,48; N 14,73. fe 7 Найдено, %: С 44,41; Н 3,82; N 11,65. ИК-спектр (см , нуйоль):1770, 1690, 1.660, 1610. ЯМР спектр ( 8, ацетон-d) : 3,72 (2Н, с), 3,98 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 5,16 (1Н, d, 6 Гц), 5,84 (Ш, d, Гц), 5,88 (1Н, dd, и 6 Гц), 6,83 (1Н, d,J -9 Гц), 7,42 (Ш, d, J- 9 Гц), 6,85-9,18 (ЗН, м), 8,82 (1Н, с), 8,37 (Ш, d, Гц), 10,36 (Ш, d, J 10 Гц). П р и м е р 14. 7 (6- . Ацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2 (4-гидрок.сифенил )-ацетамидо -3- (1 метилтетразол-5-нл) тиометилТ-3-це фем-4-карбонова кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 6-ацеток сихромон-3-карбоновую кислоту (77 мг, 0,314 ммоль) обрабатьюают .тио НИЛ хлоридом (0,1 MJ1, 1,4 ммоль) получа 6-ацетоксихромон-З-карбони хлорид. Ы,0-бис (Триметидсилил) ацетами ( 3 мл) добавл ют к перемешиваемой |суспензии 7| и-2-амино-2-(4-гидрок фенил) ацетамид -3- (1-метилтетра 5-ил) тиометил - З-цефем-4-карбоно вой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) этилацетате (20 мл). Весь упом нут хпорангидрид кислоты добавл ют к указанной смеси, охлаждаемой льдом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакци онную смесь последовательно промыв ют лед ной водой (15 мл), 0,5 н. с л ной кислотой (15 мл) и водой (15 мл) и высушивают сульфатом маг ни . После удалени растворител остаток раствор ют в 3 мл этилацетата и добавл ют к этому раствору 100 мл этилового эфира. Осадок отфильтровывают , получа целевое сое динение (17,2 мг/8%).Т.Ш1. 191195С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,92; Н 3,56; N 13,85. c Hj V Найдено , % : С 45,66; Н N10,01. ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1760, 1690, 1660, 1620. 822 ЯМР-спектр (S, ацетон-dg): 2,35 (ЗН, с), 3,71 (2Н, с), 3,99 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 5,08 (1Н, d, Гц), 5,.80 (1Н, dd, и 12 Гц), 5,88 (iH, d, ), 6,83 (2Н, d, J 10 Гц), 7,42 (2H,d, Гц), 7,18 ,05 (ЗН, м), 8,96 (Ш, с), 8,35 (Ш, d, Гц), 10,12 (1Н, d, J 10 Гц). Пример 15. 7fi (Xpoмон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил )-ацетамидо -3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ ) тиометшЛ-З-цефем-4-карбонова кислота. а)Хромон-3-карбонилхлорид, В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), хромон-3карбоновую кислоту (3,8 г, 20 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (1,73 мл), получа целевое соединение (3,76 г, 90 %). . ИК-спектр (см нуйоль): 1785, 1650, 1618. б). 7 - l)-2- (Хромон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил)-ацетамидо -3 (1-метнптетразол-5-ил) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. В соответствий с методикой, описанной в примере 3 а), 7/ - D-2&мино-2- (4-гидр9ксифенил)ацетамидо13- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил З-цефем-4-карбоковую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (52,I мг, 0,25 ммоль) описанным в а), получа 57 мг целевого соединени (35%). Т.пл. (разложение). ЭлементньШ анализ, Вычислено,%: G 51,76; Н 3,57; N 15,09. Найдено, % : С 51,69; Н 3,49; N 11,92. . ИК-спектр (см , нуйоль) : 1780, 1660 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg): 3,52 (Щ, d,. Гц), 3,72 (Ш, d, 18 Гц), 3,92 (ЗН, с)., 4,21 (Ш, d, Гц), 4,36 (Ш, d, Гц), 5,02 (Ш, d, ,5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, Гц), 7,27 |(2Н, d, Гц), 7,41-8,1 (ЗН, м), 8,21 (Ш, d, Гц), 9,04 (Ш,с), 9,40 (1Н, J , Гц), 9,44 (Ш, тир., с), 10,08 (Ш, d, Гц). Пример 16. (XpoMOH3-карбоксамидо ) -2-фешшацетамидо1 -3 (1-метилтетразол-5-ил) тиометил -З цефем-4-карбонова кислота.

а). (Xpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота

К,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (7,91 мл, 32 ммоль) добавл ют к перемешиваемой суспензии цефалЬглидина (3,244 г, 8 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при , и смесь перемешивают в течение 20 мин при О С. Раствор хлорангидрида кислоты (1,67 г, 8 ммоль), описанного в примере 15 а), в дихлорметане (40 мл) по капл м добавл ют к указанной смеси при перемешивании при , и перемешивание продолжают в течение 30 мин при О С, и еще дополнительно 15 мин при комнатной температуре, Растворитель выпа ривают, и остаток раствор ют в этилацетате (1л). Образовавшийс раствор последовательно промывают 0,5 н. сол ной кислотой, водой и насьщенным солевым раствором, высушивают сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 2,56 г (55%) целевого соединени . Т. пл. л/170-200 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуйоль): 1788, 1740, 1720. 1665, 1615.

б).7 В (Хромон-З-карбоксамидо)2-фенилацетамидо -3- (I-метилтетразол-5-ил ) тиометилЗ-З-цефем-4-карбонова кислота.

Смесь 250 мг (0,433 ммоль) соединени , описанного в а),5-меркапто-1метилтетразола (76 мг, 0,65 ммоль), . двууглекислого натри (91 мг) и фосфатного буфера (9 мл, рН 6,4) перемешивают при 60-70 С в течение

3.5ч. Реакционный раствор подкнсл ют 1 н. сол ной кислотой,и смесь; экстрагируют этилацататом. Экстракт/ промьшают водой и высушивают сульфатом магни , и растворитель удал ют. Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 81 мг порошка, который дополнительно очищают путем тонкослойной хроматографии на сипикагеле (про вл ющий растворитель смесь бензол:диоксан:уксусна кислота 4:1:1), получа 7,6 мг целевого соединени . Т. пл. 175-178°С (разложение ).

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1660, 1620,, 1610.

ЯМР-спектр (8 , ацетон-dg): 3,71 i (2Н, с),3,95 (ЗН, с),4,38 (2Н, с),

5.06(1Н, d, Гц), 5,90 (lH,dd, Гц., 10 Гц), 6,00 (IH,d, Гц),

7,12-8,26 (9Н, м),8,4-6 (1Н, d, J 10 Гц), 8,92 (1Н, с), 11,38 (1Н, d, Гц).о

Пример 17. 7р (6,7-Ди5 гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе- нилацетамидо -3- ( 1-метилтетразол5-«л ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.

Кислый карбонат натри (1 М раст0 вор, 518 мкл) добавл ют к смеси сое .динени (200 мг, 0,259 ммоль), описанного в примере 5 в), в 15 мл воды , и образовавшуюс смесь вьщерживают при комнатной температуре 43 ч. 5 Этот раствор подкисл ют, до рН 2 сол ной кислотой (I н. раствор),экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором и высушивают сульфатом 0 магни . Растворитель выпаривают, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 134 мг-целевого соединени (78%).

Это соединение идентично соеди5 нению, описанному в примере 1 ,б), что подтверждено методами ЯМР-, ИКи тонкослойной хроматографии.

Пример 18. (6,7-№Jaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фe;нилацётамидо -3- (1-метилтетраэол-5 :ил) тиометилЗ-З-цефем-4-карбоиова кислота.

а). D-2-(6,7-Диацетоксихромон-ЗКарбоксамидо )-2-фенилуксусиа кислота

Смесь 6,6 г (44 ммоль) D-фенил5 :глицина и 28,4 г гексаметилдисилаза;на кип т т с обратным холодильником {10 ч при перемешивании, и растворитель удал ют. Остаток раствор ют в дихлорметане (120 мл), к нему добав0 л ют Ш-диметиланилин (5,3 г) и

6,7-диацетоксихррмон-3-карбонилхлорвд (13,0 г, 40 ммоль). и 6,7-диацетокси1хромон-З-карбонилхлррцд (13,О г, 40 ммоль),описанный в примере 5 а), 5 при 0°С при перемешивании.

Эту смесь перемешивают 10 мин при ОС, еще дополнительно 3 -ч- при ;комнатной температуре и подкисл ют 1 Hi сол ной кислотой при охлаждении. (

Осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и холодным метанолом , и высушивают, получа 13,8 г целевого соединени . Т. пл. 210212с .

5 ИК-спектр (см нуйоль): 1770, ; 1725, 1675, 1615.

ЯМР-спектр (8, DMCO-d): 2,33 бН. с), 5,58 (Ж, d, Гц), 7,34

.25

(5Н, с), 7,78 (Ш, с), 8,00 (1Н, с),

(Ш, с).

, б). (6,7-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo 3- Г(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил .Згцефем-А-карбонрва кислота.

NN-Диметиланилин (0,665 г) добавл ют , к перемешиваемому раствору соединени (2,19 г, 5 ммоль), описанного в а), в смеси 20 мл дихлорметана и 4 мл диметнлформамнда при

Смесь охлаждают до -18 С и к ней

добавл ют раствор этилхлорформиата (0,57 г) в 5 Mrt дихлорметана. Эту смесь перемешивают 1 ч, поддержива температуру между (-15) и (-10)°С. К этому раствору добавл ют смесь 7-амино-З- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил -3-ц,ефем-4-карбоновой кислоты (1,14 г, 5 ммсшь) и N,0-бис (триметнлснлил) ацетамида (5 мл) в 35 мл ацетонитрила при -30 С. Образовавшийс раствор перемешивают 1 ч при температуре между (-10) и (-5)°С, еще 1 ч при 0°С и дополнительно 1 ч при комнатной температуре . Растворитель удал ют, и к остатку добавл ют воду (40 мл) и затем 1 н, сол ную кислоту, чтобы подкислить смесь. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенное твердое вещество очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (про вл ющий растворитель - смесь хлороформ: метанол: муравьина кислота . 95:5:0,5),получа 1,0 г целевого соединени . Это соединение идентично соединеншо, описанному в примере 5 б), что подтверждено методами ЯМР-, ИК- и тонкослойной хроматографии .

Следующие соединени синтезируют по методике, аналогичной в примерах 1-18,

Пример 19. 7р (6,7Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидо 3- (1,34-тиадиазол-2-ил ) тиометил -3-цефем4-карбонова кислота.

Выход 52,6%. Т. пл. 190-192 С (разложение),

Ж-спектр (см, иуйоль): 1772, 1660, 1615.

ЯМР-спектр (S , DMCO-de): 3,60 (2Н (шир.), 4,22.(«Н, d, J-12 Гц)« 4,56 (1Н, d, Гц), 5,02 (Ш, d.

130568

/о

Гц), 5,6-5,8 (2Н,м), 6,70 (2Н, d, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 С2Н, d, Гц), 7,40 (1Н, с), 8,84 (с), 9,3j (1Н, d,J 8 Гц), 9,57 (Ш, с), 10,24 (1Н, d, Гц).

П р-и м е р 20. 7f (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо1-2- (4гидроксифенил ) ацетамидо -3- (I этилтетразол-5-Ш1 ) тиометил -3-цефем-4-карВонова кислота.

Выход 64,0%. Т.пл. 214-216°С (разложение).

ИК-спектр (см , нуйоль): 1770, 1664, 1615.

ЯМР-спектр (S,DMCO-d): 1,40

(ЗН, триплет, Гц), 3,5-3,8 (2Н, м), 4,0-4,3 (2Н, м), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,29 (2Н, квадруплет, Гц), 5,65 (Ш, с), 5,70 (1Н, м),

6,71 (2Н, d, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, d, Гц), 7,41 (1Н, с), 3,84 ,(Н, с), 9,32 (Ш,. с), 9,42 (;Н, с), 10,08 (1Н, с), 10,25 (1Н, d, Гц), 10,73 (1Н, с).

. П р и м е р 21. 7р -(;в-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил )-ацетамидо -3-Cl-(2диметш1аминоэтилтетразол-5-ид ) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота.

Выход 50,8%.,Т.пл, 248-250°С

(разложение),

ИК-спектр (, нуйоль): 1770, 1660, 1615,

ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 2,51 (6Н, с), 3,12 (2Н, d, Гц), 3,53 ,7 (2Н, м),4,1-4,3 (2Н, м), 4,53 (2H,d, Гц),4,97 (Ш, d, ), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2H,d, -J 8 Гц), 6,97 (Ш, с), 7,23 (2Н, d,J

8 Гц) , 7,40 (Ш, с) , 8,83 (1Н, с), 9,34 (1Н, d, J 8 Гц),10,24 (1Н, d, J 7 Гц).

П р и м е р 22. Натриева соль 7-й (6,7-дигидроксихромон-З1карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо -3-(4Н-1,2,4-триазол-Зил ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.

Выход 51,0%, Т.пл. 230-245С

(разложение).

ИК-спектр (см , нуйоль): 1770, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (8 ,DMCO-dg): 3,40 (2Н, м), 4,64 (1Н, d, Гц), 4,84 (1Н, .d,J 12 Гц), 4,92 (Ш, d, Гц), 5,56 (2Н, м),,6,02 (1Н, шир., с), 6,68 (2Н, d, Гц), 6,89 (Ш, с), 7,16 (211, Гц), 7,80 (Ш, с). 8,-48 (IH, с), 8,50 (Ш, с), 9,32 (1Н :d, J 8 Гц), 10,84 (Ш, d, Гц). И р и м е р 23. 7/ (6,7-Дигидроксихромон )-3 карбоксамидо -2 .(4-гидроксифенил) ацетамидо -3- (1карбоксиметилтетразол-5-ил ) тиоме:THJiJ-З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 45,5%. Т. пл. 230-231 С (разложение). , ИК-спектр (см , нуйоль):1770, 1664, 1615. ЯМР-спектр (8 , DMCO-d): 3,50 (Ш, d, Гц), 3,72 (1Н, d,J 18 Гц), 4,21 (Ш, d, Гц). 4.43(Ш, d, Гц), 5,00 (1Н, d,,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,65 ,9 (2Н, м), 6,75 (2Н, d, Гц), 7,00 ОН, с), 7,26 (2Н, d, J 9 Гц), 7.44(Ш,с), 8,86 (Ш, с), 9,38 (Ш d, Гц), 10,26 (Ш, d, ,5 Гц). П р и м е р 24. 7 - D-2-(6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбokcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидоЗ-3-(2-пиридилтиометил )-3-цефем- 4-карбонова кислота. Выход 59,0%. Т. пл., 218-220 С .(разложение). ИК-спектр (см, нуйоль) , 1764, 1672 1656, 1612, ЯМР-спектр ( 8, DMCO-d) : 3,13 ,6 (2Н, м), 4,1-,Ь (2Н, м),4,89 (Ш, d, Гц), 5,52 (111, dd, J 5 и 8 Гц), 5,71 (IH, d, Гц), 6,70 (2Н, d, Гц-), 6,87 (IH, с), 7,0-7,2 (IH, м), 7,24 (2Н, d, J 9 Гц), 7,31 (IH, с), 7,5-7,7 (1Н,м 7,6-7,9 (IH, м), 8,3-3,5 (IH, м), 8,75 (IH, с), 9,28 (Ш, d, Гц), 10,33 (Ш, d, Гц). Пример 25. 7 (6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидо -3-|( 2 /-пиридил-1-оксил ) тиометихЛ -З-цефем-4-кар бонова кислота. Выход 45,8%. Т. пл. 240-242°С (разложение). ЙК-спектр (см , нуйоль):3450, 3300, 1792, 1666, 1620. ЯМР-спектр (5 , DMCO-dg): 3,4-3,7 (2Н, м), 4,0-4,2 (2Н, м), 5,06 (1Н, ), 5,74 (IH, dd, и 8 Гц) 3,69 (Ш, Гц), 6,71 (2H,d, J 9 Гц), 6,98 (IH, с), 7,1-7,5 (ЗН,м 7,25 (2Н, d, Гц), 7,41 (1Н,с), 8,23-8,34 (Ш, м), 8,35 (Ш, с), 9.38 (Ш, d, Гц), 9,44 (Ш, с), 10,09 (1Н, с), 10,27 (Ш, d, Гц) 10,74 (1Н, с). 8.28 II р и м е р 26. 7f (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-I гидроксифенил) ацетамидо -3-(2-пири- мидинилтиометил)-3-цефем-4-карбоно2 ва кислота. Выход 35,3%. Т. пл. 205-207 С (разложение). ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1717, 1662, 1617. ЯМР-спектр (S DMCO-dg):3,4 1 ( IH, d, Гц), 3,71 (IH, d, J 18 Гц), 3,91 (IH, d, Гц), 4,58 (IH, d, Гц), 5,01 (IH, d, J 5 Гц), 5,6-5,8 (2H, м), 6,71 (2Н, d, Гц), 6,98 (IH, с), 7,21 (IH, d, J 5Гц). 7,25 (2H, d, J 8 Гц)... 7,42 (Ш с), 8,59 (2Н, d, Гц), -8,85 (IH, с), 9,36 (IH, d, Гц), , 9 ,45 (IH, с), 10,15 (Ш, с), 10,27 (Ш, d, Гц), 10,72 (Ш, с). П р и м е р 27. 7fl - и-2-(6,77Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- )(5-метил-1 ,3,4-оксадиазол-2-ил) тиометшх З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 48,5 %. Т. пл. 227-229°С (разложение). ИК-спектр (см ,нуйоль): 3440, 3280, 1782, 1720, 1663, 1620. ЯМР-спектр (6,DMCO-dg) :2,40 ( ЗН, с), 3,30-3,8 (2Н, м), 4,11 (1Н, d, Гц), 4,35 (Ш, d, J 14 Гц), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,69 (Ш, d, Гц), 3,72 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 16,72 (2Н, d, Гц), 6,99 (Ш, с), 7,24 (2Н, d, Гц), 7,41 (Ш, d), 8,84 (Ш, с), 9,36 (1Н, d, Гц), 10,25 (Ш, d, П;). П р и м е р 28. 7р ( 6,.7,8Тригидроксихромон-З-карбоксамидо )2- (4-гидроксифенил) ацетамидб -3- ( 1метш1тетразол-5-ш1 ) тиометш1 -3-цефем-4-карбонова кислота. Выход 80%. Т..Ш1, 196-202 0 (раз- . ложение), ИК-спектр (, нуйоль): 1770, 1665, 1610. ЯМР-спектр (8 , DMCO-d,): 3,33 (Ш, d, J 17 Гц), 3,67 (1Н, d,J 17 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (IH,d, J 14 Гц), 4,37 (1Н, ,J«14 Гц), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,63-3,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, d, Гц), 7,03 (Ш, с), 7,23 (2Н, d, Гц), 8,87 (1Н, с), 9,37 (Ш, d, J 10 Гц),9,42 (1Н, с), 9,75 (1Н, шир.с), 9,90 (1Н,11Шр.с), 10,15 (1Н, шир.с), 10,26 (1Н, d, J- . 8 Гц).

Пример 29. 7fi-{l)-2-((, ,aТриацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидоЗ-3-(1метиптетразолтЗ-ил ),тиометил -3-цефем-4-карбонова кислота.

Выход 92%, Т. 1Ш. 182-186 С (разложение ) i.

ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1665, 1610.

ЯМР-спектр (S , DMCO-dg) : 2,3, 5 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,А6 (ЗН, с), 3,56 (Ш, d, Гц), 3,66 (Ш, d, Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (1Н, d, J 13 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,00 .(Ш, d, J- 4,5 Гц), 5,62-5,81 (2Н, м), 6,60 С2Н, d, J 10 Гц), 7,24 (2Н, d, J-10 Гц1,8,02 (Ш, с), 9,00 (Ш, с), 9,37 ПН, d, Гц), 9,42 (1Н, с),.9,87 (1Н, Гц).

П р и м е р 30. 7/ (6,7,8Тригидроксихромон-3-карбоксамидо )-2 .(4-гидроксифенил) ацетамидо -3-f( 1карбоксиметш1тетразол-5-ил ) тиометилЗ-цефем-4-карбонова кислота.

Выход 57%. Т. пл. 212-220°С (разложение ).

ИК-спектр (см, нуйоль):1770, 166 1610.

ЯМР-спектр (i, DMCO-dg): 3,422 ,48 (2Н, м), 4,18 (Ш, d, Гц), 4,43 (Ш, d, J 13 Гц), 4,97 (Ш, d, Гц), 5,27 (2Н, с), 5,57-5,60 (2Н, м), 6,74 С2Н, d, Гц), 7,06 (1Н, с), 7,25 (2Н, d, Гц),8,85. (Ш, с), 9,47 (1Н, d, Гц), 10,2 ( Ш, d, Гц).

П р и м е р 31. 7р (6,7,8Триацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидо2-3-( 1карбоксиметнлтетразол-5-ил ) тиометип З-цефем-4-карбонова кислота.

Выход 74%. Т, rai. 206-208 с (разложение ).

ИК-спектр Сем, нуйоль): 1780,1740 1665, 1610.

ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,36 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,45 (ЗН,с), 3,42-3,80 (2Н, м), 4,20 (Ш, d, J «14 m), 4,46,(lH,d,J l4 Гц), 4,99 (lH,d, Гц), 5,40 (2Н, с), 5,595 ,85 (2Н, м), 6,64 (2Н, d, J 6 Гц), 7,25 (2Н, d, J- 3 Гц), 8,03 (Ш, с), 9,01 (Ш, с), 9,40 (2Н, d, J-10 Гц), 9,46 (Ш, с), 9,90 (Ш, d, J-8 Гц). ; Пример 32.Натриева соль

7 А (6-гидpoкcи-7-нaтpийoкcихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидрок- сифенил) аце тамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 68,2%. Т. шт. 240°С (разложение ).

ИК-спектр (см , нуйоль): 1755, 1655, 1605. .

ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 3,32 (1Н, d, Гц), 3,55 (1Н, d, J . 18 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,22 (Ш, d, Гц), 4,46 (1Н, d, J 12 Гц), 4,90 (Ш, d, Гц), 5,58 (1Н, dd, и 5 Гц), 5,69 (1Н, d, Гц), 6,11 (1Н, с), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц) 6,99 .(1Н, с), 7,24 (2Н, d, ,5 Гц) 8,63 (Ш, с).

Пример 33. Натриева соль 7R (6-гидрокси-7-натрийоксихромсн-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил ) ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил ) тиометил -З-цефем4-карбоновой кислоты.

Выход 84%. Т. пл. 230°С (разложение ).

ИК-спектр (см, нуйоль):1765, 1665, 1615.

ЯМР-спектр (8, DMCO-d{,): 2,67 (ЗН, с), 3,28 (Ш, d, Гц), 3,48 (Ш, d, Гц), 4,34 (1Н, d, Гц), 4,52 (Ш, d, J 14 Гц),

4.90(Ш, d, Гц), 5,54 (Ш, м), 5,68 (Ш, d, J 8 Гц), 6,08 (1Н,с),

6.72(2Н, d, ,5 Гц), 6,90 (Ш, с) 7,23 (2Н, d, ,5 Гц), 8,51 (Ш, с)

П р и м е р 34. Динатриева соль 7 (6,7-дигидроксихромон-Зкарбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо -3- (I-карбоксиметилтетразол-5-ил )-тиометип -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 83%, Т. пл. 220-250°С (разложение ).

ИК-спектр (см,, нуйоль) .: 1760, 1655, 1605.

ЯМР-спектр (S , DMCO-dg): 3,36 (1Н, d, J 18 Гц), 3,56 (IHs d, J 18 Гц), 4,17 (IH,d, TO), 4,37 (Ш, d, J 12 Гц), 4,66 .(2H, шир, с),

4.91(Ш, d, Гц), 5,5-5,8 (2Н,м)

6.73(2Н, d, ,5 Гц), 6j96 (1Н,с), 7,25 (2Н, d, 8,5 Гц), 7,36 (Ш, с), 8,78 (1Н,с).

Полученные по примерам. 1-34 соединени испытывают в отношении противомикробной активности вне организма .

Шнймальную ингибирующую концентрацию (МИК) определ ют по методу разбавлени обычного агара Японского общества хемотерапии. Соеди- нени раствор ют в подход ищх растворител х (стерилизованна вода дл .натриевых солей и водный ацетон (1:1) дл свободных кислот и провод т серийные двухкратные разбавлени . В качестве контрольного соединени выбирают натриевую соль цефазолина. Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавлени смешивают с 9 мл агара Muel - ler Hinton в чашках Петри, получа пластинки агара, содержащие соедине .ние в последовательно разбавленной концентрации. После затвердевани ага ра пластинки помещают в инкубатор при 37 С в течение 1,5-2 ч при несколько приоткрытой крьшке, дл того, чтобы испарилс ацетон из пластинок. Испытуемые организмы выращивают в течение 18 ч при 37 С в культуральном бульоне Trypticase soy и разбавл ют в солевом растворе до приблизительного содержани 10 чеек, об разующих колории, в 1 мл. Петлю с каж дои клеточной суспензией помещают 11

Т а б л к ц а 1 8,32 . на упом нутой пластинке ангара, и . пластинки выдерживает в инкубаторе в течение 18 ч при , после чего определ ют величину МИК. Величины МИК соединений примеров 1,2,4,5,6,8 и 22 определ ют дл их натриевых солей, в остальных случа х МИК определ ют дл свободных карбоновых кислот. Результаты показаны в табл. I и 2, Пример 35. Состав дл таблеток , мг: Соединение примера 3б) 250 Кристаллическа целлюлоза80 Кальциева соль карбоксиметшщеллюлозы38 Стеарат кальци 2 Одна таблетка 370 мг Таблетки готов т, использу указанный состав, общеприн тыми способами .

Продолжение т абл.1 |

Таблица

МИК, мг/мл

Claims

ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ· общей формулы t

или где в виде свободной кислоты, где R| - 1-карбоксиметилтетразол-5— ил;

R^-R^- оксигруппа, в виде натриевой соли ^R<

R₂ - атом водорода;

з^и >

1-метилтетраэол-5-ил;

R^ - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа;

- 1-метилтетразол-5-ил;

R^- оксигруппа;

- оксигруппа в виде натриевой соли;

R₍ - 1-карбоксиметилтетразолгде карбоксигруппа в вцде нат, или 5,-метил-1,3,4-тйадиили R, R₂ и ^R4 или

5-ил, риевой соли азол-2-ил;

R_?- R₄ - оксигруппа, проявляющие противомикробную активность .