Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно производных цефалоспорина формулы CH-CONH-T-fS МН „ 1-А СНг-$А,.Н где R. - метил или карбоксиметил, Rj - атом водорода или оксигруппа , , Rj-Rg- независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа , причем не менее,чем две группы из ° группа, или их солей с щелочными металлами, которые обладают противомикробными средствами и могут найти применение в медицине, Цефалоспорины вл ютс антибиотиками широкого спектра действи ij , Известен способ получени производных цефалоспорина формулы заключающийс в том, что соединение формулы (/fl) -CO:K-CONH-CH-COHH о - |А ;нг-Кв - II где R, Rg, Rj, Rg и n имеют указанные значени , R{, - ацетокситруппа, причем группы Rji занимают положени , указанные дл Rg, подвергают основному гидролизу в растворителе 2. Целью изобретени вл етс получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средЬтв с антимикробной активностью и обладающих низкими значени ми минимальной ингибирующей концентрации. Эта цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных цефалоспорина формулы (I) или их солей, основанному на реакции основного гидролиза сложных эфиров, который заключаетс в том, что соединение формулы. .сои-dONH-CH-co H-t-r CHz-Ke СООН н-соин-г-гЧ CH2-$-.j,-. СООН где R - атом водорода или метил, R. - атом водорода или оксигруп па, R, оксигруппа и n 2, причем обе группы св заны с сосед ними атомами углерода дра и занимают положени от 2 до 4, когда атом водо рода, или 3 и 4, когда R метил, R - атом водорода или метоксигруппа , R- - ацетоксигруппа или группа формулы - S - R где Rg - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-ме ТИ.П-1,3,4- тиадиаз о л- 2-Ш1, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил . R;, и Rj имеют указанные значени , кз -R4 - независимо друг от друга атом водорода или ацеток сигруппа, причем не менее, чем две группы из Rj-Rg - ацетоксигруппа, подвергают гидролизу в водном растворе основного характера при 0-5С°С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде солей с щелочным металлом. Предлагаемые соединени про вл ют превосходную противомикробную активность и вл ютс эффективными не , только против грам-положительных бактерий, но такж и против грам-от- рицательных бактерий, в частности они обладают эффективностью против таких бактерий, как Pseudoraonas aeruginosa , Serratia marcesceus, Protens raarganii и т.п., которые вызьгоают трудно излечимые инфекции. 3 Предлагаемые соединени при испы тании на токсичность про вл ют низкую токсичность. Например, величины острой токсичности (LDgo - доза, вы зывающа 50% смертности мьтей при пероральном введении) дл -соединени натриева соль (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенш1ацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)ти метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и натриева соль (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидоП -3- (З-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ш1 )тиометил -3-цефем-4 карбоновой кислоты выше 5 г/кг. Дозировка предлагаемого соединеНИН при использовании его в качеств противрмикробного медикамента может измен тьс от 2 до 300 мг/кг в сутки , предпочтительно от 10 до 100 кг/кг в сутки. Это лекарство мо жет назначатьс перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы сиропа и т.п. пли парентерально в виде инъекции, суппозитори и т.п. Порошки, гранулы, таблетки и кап сулы могут быть получены при исполь зований таких сред дл лекарства, как лактоза, крахмал, белый сах.ар, глюкоза, кристаллическа целлюлоза и т.п., распределителей, таких как крахмал, кольцйева соль карбоксиметилцеллкшозы , карбонат кальци , декстрин и т.п., св зующих, таких как поливиниловый спирт, этилцеллюлоза , арабска камедь, смола трагакант , оксипропилцеллюлозы, и смазывающих веществ, таких как стеарат кальци , стеарат магни , тальк и ТоПо Сиропы могут быть приготовлены при использовании подслащивающих веществ (белый сахар, сорбитол, глю коза, фруктоза и т.п.), распределителей и загустителей (арабска кадмедь , трагакант, натриева соль кар боксиметилцеллюлозы, метйлцеллюлоза аргинат натри и т.п.). Препараты дл инъекций могут быт получены при использовании изотони ческих средств - глюкоза, хлористьй натрий, сорбитол и т.п., и в случае необходимости - суспендирующих средств, поверхностно-активных ве-iftecTB и т.п. Преимущественно препараты дл инъекций могут находитьс в виде порошка, который может раствор тьс до введени . 84 . Суппозиторий может быть получен при использовании основани , такого как масло какао, полиэтиленгликоль, Уайтпсол (торговый знак, фирма Динамит-Но бель-АГ) и т.п. и, в случае необходимости, поверхностно .affiTHBV.oro вещества. Пример. (6,7-Диоксихромон-3-карб6ксамидо )-2-фенклацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота., а)6,7-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид . Смесь 18,4 г (60 ммоль) 6,7-диацетоксихромон-З-карбоновой кислоты, 450 мл бензола, 8,6 г (72 моль) тионилхлорида и 3 мл диметилформамида кип т т с обратным холодильником в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После прибавлени 300 мл Н -гексана собирают полученный осадок и получают 17,6 г целевого соединени . ЙК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1755, 1660, 1625. б)(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенштацетамидо -3- (.1-метилтетразол-5-ил)тиометил2-3-цефем-4-карбонова кислота. К перемешиваемой суспензии 516 мг (1,12 моль) 7р-(0-2-амино-2-фенилацетамидо )-3- (1-мeтшттeтpaзoл-5-ил )тиoмeтил.-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 5 мл этилацетата при 0°С прибавл ют по капл м 5 мл f М раствора Н,0-бис-(триметилсилил)ацетамида в дихлорметан. Раствор перемешивают 20 мин при ОС, затем прибавл ют .325 мг (1 моль) хлорангидрида кислоты, описанного в (а), в 5 мл дихлорметана. После перемешивани в течение 4 ч при О смесь разбавл ют 300 мл этилацетата, промывают 20 мл воды, 2 раза по 20 мл 0,5 н. сол ной кислоты, 2 раза по 20. мл воды и 2 раза по 20 мл насыщенного рассола, сущат над сульфатом магни и выпаривают; растворитель. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 575 мг целевого соединени , выход 77%. Т. пл, 200 240°С (с разл.). Найдено, %: С 50,99, Н 3,83, N 12,95. 2 Вычислено, %: С 51,25, Н 3,63, N 13,08. 5 ИК-спектр (нуджол, см): 1780, 1760, 1662, 1615.. ЯМР-спектр (S, ЛМСО - d): 2.35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д j 18Гц), 3,71 (1Н, д, j 18 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (1Н, д, j 13 Г 4,37 (1Н, д, j 13 Гц), 5,03 (1Н, д, L 5 Гц)., 5,77 (1Н, дд, j 8 Гц 5 Гд), 5,.84 (1Н, д, j 8 Гц), г 7,2-7,6 (5Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 9,04 (1Н, с), 9,76 (1 д, i 8 Гц), 10,13 (1Н, д, j 8 Гц). в)Натриева соль соединени (б) Раствор ют 525 мг (0,7 ммоль) со динени , описанного в (б), в смеси 5 мл ацетона и 3 мл димётилформамида , туда же прибавл ют 0,5 М раство 2-этш1гексаноата натри в 1,4-мл этилацетана, потом 20 мл смеси 1:1 этилацетата и этилового эфира. Отфильтровывают осадок, промывают рас вор смесью 1:1 этилацетата и этилового эфира, сушат и получают 355, мг целевого соединени , выход 66%. Т.п 205°С (с разл.). Найдено, X: С 46,27, Н 3,45, N 10,44. . Sj Вычислено, %: С 49,80, Н 3,40, , N 12,71. i . ИК-спектр (нуджол, см ): 1/70, 1670, 1620. г))-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо -3 - с 1-метилтетразол-5-ил)тиометил -3 -цефем-4-карбонора кислота. Прибавл ют 518 мл 1 М раствора бикарбоната натри к смеси 200 мг (0,259 ммоль) соединени , описанног в (в), в 15 мл воды, полученную смесь оставл ют при комнатной темпе ратуре на 43 ч. Устанавливают рН этого раствора равным 2 с помощью 1 Н. сол ной кислоты и экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магни . Вьтаривают растворитель и остаток тщател но растирают с этиловым эфиром, получают 134 мг целевого соединени выход 78%. Т.пл. 225-245 с (с разл. Найдено, С 47,54, Н 3,37, N 12,70. . CogHj. Вьтиёлено, %: С 50,52, Н 3,48, N 14,73, ИК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1710, 1630. 386 ЯМР-спектр (8, ДМСО - dfe): 3,52 .(1Н, fl,j 17 Гц), 3,70 (1Н, д, j 17 Гц), 3,94 (ЗН, с),- 4,20 (1Н, д, j 13 Гц), 4,37 (1Н, д, j - 13 Гц), 1 5,02 (1Н, д, j 5 Гц), 5,74 (1Н, дд, j 8 Гц, 5 Гц), 5,84 (1Н, д, j 8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,44 (1Н, с) 8,87 (1Н, с), 9,52 (1Н, д, j 8,,. Гц) 10,40 (1Н, .д, j 8 Гц). Пример .2. (6,7,8-Триоксихромон-3-карбоксамидо )-2- (4- оксифенил)ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил -3-цефем-4-карбонов& кислота. Перемешивают при комнатной температуре смесь 100 мг (6,7,8-триацетоксихромон-3-карбоксиамидо )-2- (4-оксифенил)ацетамидо1-3- (1-метилтетразол 5-ил ) тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 210 мг дигидропирана и следовые количества jll-толуолсульфокислоты в метиленхлориде в течение 2 ч, затем удал ют . растворитель. раствор ют в 24 мл смеси 1:1 этанола и воды, содержащей 101 мг бикарбоната натри , перемешивают смесь при 50 С в течение 40 мин. Смесь охлаждают на лед ной бане, прибавл ют 15 мл 0,25 н. сол ной кислоты и перемешивают полученную в результате смесь 30 мин. Отфильтровывают осадок, раствор ют в 80 мл метанола, содержащего 3 мг .олуолсульфокислоты, и смесь всю ночь перемешивают при комнатной темпер атуре Удал ют растворитель и остаток распредел ют межДу этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывают водой и расрассолом , сушат над сульфатом магни и удал ют растворитель. Остаток тщательно растирают с эфиром, получают 70 мг целевого продукта в виде твердого вещества. Т. пл. 196 202с (с разл.). , ИК-спектр (нуджол, ): 1770, 1655, 1610. ЯМР-спектр (8, ДМСО - d): 3,53 ( 1Н, д , j 17 Гц), 3,67 (1Н, fl,j 17 Гц), 3.92 (ЗН,с), 4,19 (1Н, д, j 14 Гц), 4,37 (1Н, д, j 14 Гц), 5,00 (1Н, д, j - 5 Гц), 5,63 - 5,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, д. j 10 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,25 (2Н, Д. j - 10 Гц), 8,87 (1Н, с), 9,37 (1Н, д, j 10 Гц), 9,42 (1Н, с), 9,75 (1Н, широкий синглет), 9,90 (1Н, широкий синглет), 10,15 (1Н, широкий синглет ), 10,26 (1Н, д, j 8 ГцЬ Пример 3. )-2(6,7,8-Триоксихромон-3-карбоксамидс )-2-(4-оксифенил )ацетамидо|-3-(1-карб6кси метилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбокова кислота. Смесь 100 мг (6,7,8-триацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2- (4-оксифенил)ацетамидо -3- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил )тиометил -3 цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл дигидропирана и следовые количества ,П-толуолсульфокислоты в метиленхлориде перемешивают при комнатной температуре 2 ч и удал ют растворитель К остатку прибавл ют 30 мл. смеси 1: этанола и воды и 56 мг бикарбоната натри , смесь перемешивают при 50 С 4ч. После охлаждени смесь выливают в разбавленную сол ную кислоту собирают образовавшийс осадок, поручают 20 мг целевого продукта. Т.пл. 212-220С (с разл.). ИК-спект (нуджол, ): 1770, 1660, 1610„ 5тР-спектр (5, ДМСО - dg): 3,423 ,48 (2Н, м),. 4,18 (1Н, д, j 13 Гц 4,43 (1Н, -д, j 13 Гц), 4,97 (1Н, д, 3 5 Гц), 5,27 (2Н, с), 5,57 5 ,80 (2Н, м), 6,74 (2Н, д, j 8 Гц 7.06(1Н, с), 7,25 (2Н, д, j 8 Гц) 8,85 (1Н, с), 9,47 (1Н, д, j 10 Гц), 10,25 CIH, д, j 8 Гц). Пример 4. Динатриева соль 7А-Со-2-(6,7-диоксихромон-З-карбокс амидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3 1-карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты Прибавл ют по капл м 3,0 мл 1 н. метанольного раствора гидроокиси натри к охлажденной на льду суспен зии 0,806 г (6,7-диацетокси хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил )ацетамидо-3- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил ) тиометил) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл метанола и перемешивают смесь при ОС 2 ч К реакционной смеси прибавл ют 3.7мл 1 н. метанольного раствора уксусной кислоты, полученную в результате смесь концентрируют пример но до 2 мл. Прибавл ют 30 мл этанол к остатку и отфильтровывают осадок. Осадок раствор ют в 10.мл воды, к которой по капл м прибавл ют 5 мл изопропилового спирта при перемешивании . Отфильтровывают образовавшийс твердый продукт, получают 0,610 г целевого соединени , выход 80%, Т. пл. 220-250°С (с разл.). ИК-спектр (нуджол, сьГ ): 1760, 1655, 1605 ЯМР-спектр (б, ДМСО - dg): 3,3.6 (1Н, д, j 18 Гц), 3,56 (1Н, д, j 18 Гц), 4,17 (1Н, д, j 12 Гц), 4,37 (1Н, д, j 12 Гц), 4,66 (2Н, широкий синглет), 4,91 (1Н, д, j 5 Гц), 5,5-5,8 .(2Н, м),6,73 (2Н, д, j 8,5 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, 1 8,5 Гц), 7,36 Он, с), 8,78 (1Н, с). Полученные в этих примерах соединени были испытаны на их антибактериальную активность in vitro. Шнимальна ингибирующа концентраци (МИК) была определена методом стандартных разбавлений на агаре Японского Общества хемотерапии. Соединени раствор ли в подход щих растворител х (стерилизованна вода дл натриевых солей и ацетон:вода (1:1) дл свободных кислот. Были .сделаны серийные двукратные разбавлени . Смешивают 1 мл аликвотов каждого разбавлени в 9 мл агара Мюллера Хинтона в чашкАх Петри, чтобы получить агаровые пластины, содержащие соединение в серийно разбавленных концентраци х. После отверждени агара пластилы помещают в инкубатор при 37 С на 1,5-2 ч со слегка приоткрытой крышкой дл испарени ацетона с пластин. Выращивают тест-организмы в течение 18 ч при 37 С на триптиказ-соевом бульоне и разбавл ют в солевом растворе до 1 10 колонии образующих единиц в 1 мл. Нанос т петлей суспензию каждой клетки на агаровую пластину, упом нутую выше, и инкубируют пластины при 37 С в течение 18 ч 18 ч прежде, чем определ ть МИК„ В качестве этанола дл сравнени используют следующие известные цефалоспориновые антибиотики: цефоперазон (4-этш1-2,3-диоксо-1-пиперазиикарбоксамидо )-2-(4-оксифенш1)-ацетоамидо -3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил )-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат натри , цефазолин - 7-(1-(1Н)-тетразолилацетамидо )-3- С2(5-метил-1 ,3-4-тиадазолил)тиометшт -3-цефем-4-карбонова кислота, цефтизоксим (6R, 7R)-7- (и)-2-(2-имино-4-тиазолин-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -8 -оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-еи-2-карбоксилат натри , моксалак там - (6R, 7Я)-7- 2-карбокси-2-(4-оксифенил ) ацетамидо}|-77метокси-3 - р 1-метил -1Н-тетразол-5-илтио)метил -8-оксо-5-окса-1-азабициклр (4,2, 0)окт-2-ен-2-карбонова кислота, динатриева соль,, Сравнительные данные по МИК (мг/мл) дл предлагаемых соединений и известных приведены в таблице. Пример 5, Состав дл табле , мг: Соединение примера З-б Кристаллическа целлюлоза Кальциева соль карбоксиметилцёллюлозы Стеарат йа 1ьци Таблетки готов т, использу уканый состав.