SU1318144A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1318144A3
SU1318144A3 SU823521951A SU3521951A SU1318144A3 SU 1318144 A3 SU1318144 A3 SU 1318144A3 SU 823521951 A SU823521951 A SU 823521951A SU 3521951 A SU3521951 A SU 3521951A SU 1318144 A3 SU1318144 A3 SU 1318144A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
syn
carboxylic acid
tetrazolyl
aminothiazol
Prior art date
Application number
SU823521951A
Other languages
English (en)
Inventor
Садаки Хироси
Нарита Хироказу
Имаизуми Хироюки
Кониси Есинори
Инаба Такихиро
Хиракава Тацуо
Таки Хидео
Таи Масару
Ватанабе Ясуо
Саикава Исаму
Original Assignee
Тояма Кемикал Компани, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тояма Кемикал Компани, Лтд (Фирма) filed Critical Тояма Кемикал Компани, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1318144A3 publication Critical patent/SU1318144A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности производных цефалоспорина общей формулы I C(0)ORv означает, что соединение  вл етс  син-изомером), или их солей, которые как про вл ющие противомикробную активность против грамполо- жительных (или отрицатель- ных) бактерий могут быть ис- пользовань в медицине. Дл  вы влени  биологической активности получены новые производные I указанного класса. Процесс ведут реакцией карбонильной группы при А-углерод- ном атоме с HjNORj (II) или его аддитивной солью при 5 - . В случае необходимости защищаемую карбоксил- или аминогруппу удал ют известным приемом. Выдел ют 1 в свободном виде либо в виде соли. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением А-карбоксилсодержащего продукта из N,N-димeтилaцeтaмидa, 2-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глиоо 00 4: 4 Ы

Description

оксиловой кислоты с добавлением после выдержки при (-20) - (-10)С 1 ч ди- фенилметилового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетраз слил)метнл - 4 -цефем-4-карбоновой кислоты. Процесс завершают при комнатной температуре , затем добавл ют смесь HjO - CHiCOOCiHj и устанавливают рН среды 7. Далее с, помощью экстракции вьщел ют
1
Изобретение относитс  к области получени  новых производных цефало- спорина общей формулы
C-CONH-pY%
Кч
I
О
R5
CH2R2, COORi
де R - водород или сложноэфирна 
защитна  группа;
R, - .,-ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифе- нил, 2-фурильна  группа, замещенна  в положении 5 карбоксилом , 2-тиенильна  группа , замещенна  в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил незам.ещен- ный или замещенный хлором, . метилом, метилтио, ацетами- до, циано, фенилом, карбо- метокси- или карбоэтоксигруп- пой, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенипом, амино, аце- тамидо, карбэтоксиметилом, карбэтокси- или метилтиогруп- пой, причем указанные три- азолильные или тетразолиль- ные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 - цефемового кольца через св зь углерод - азот;
ЕЗ - водород или хлор; R - водород или аминогруппа;
Ry - водород или низший алкил св зь означает, что соединение  вл етс  син-изомером, или юс солей, про вл ющих противомикробную активЦ шевой продукт, который представл ет собой К1:1исталлическое EienjecTBo. Активность 1 определ етс  по количеству вы- д(глившейс  свободной кислоты из соответствующего сложного эфира. Активность 1 про вл етс  против бактерий, прдуцирующюс пенициллиназу и цефало- спорина у. 10 табл.
5
ность против грамположительных (или отрицательных) бактерий.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых дефа- лоспорипов, обладающих ценными фарма- кологическими свойствами.
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
Пример 1.1,1а. В 13 мл N,N- диметилацетамида раствор ют 2,49 г О 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ш1)-глиок- силовой кислоты и к раствору по капл м добс1вл ют 3,07 г оксихлорида фосфора npi-t , Полученную смесь подвергают реакции при (-20) - (-10) С в теченк:е 1 ч и добавл ют 4,62 г ди- фенилме илового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил}- й -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученна  смесь реагирует при (-20)-, (-10)°С в течение 0,5 ч и затем в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После за зершени  реакции смесь Ввод т в растворитель, состо вший из 40 мл воды и 60 мл этилацетата. Затем рН довод т до 7,0 бикарбон:атом натри , и органический слой отдел ют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульсЬатом магни . Растворитель Отгон ют при пониженном давлении и 0 к полученному остатку добавл ют серный эфир, после чего полученные кристаллы отдел ют фильтрованием.
Получают 6., 35 г (выход 91,6%) дй- фенилметклового эфира (2-хлор- 5 ацетамидс1Тиазол-4-кл) -глиоксиламидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразо ил)метил l-i -1;;ефем-4-карбонозой кислоты с т.пл. П5-119 с.
Аналогичным способом получают ди- 0 фенилметиловьш эфир (2-xлop- aцeтaмидoтиaзoл-4-ил-глиoкcилaмидoJ0
5
313
3- Г(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -4 - цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 121-123 0 (с разложением).
1.16. В 13 мл N,N-димeтшIaцeтaмидa раствор ют 2,49 г 2-(2-хлорацета шдо- 1тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты, в которую прикапывают при 3,07 г оксихлорида фосфора. Образовавшуюс  смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и затем прикапываю при (-30) - (-20)С в раствор 3,26 г 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил)метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 г 11,0-бис(триметил- сш1ил)-ацетамида в 33 мл безводного хлористого метилена. После прикапывани  смесь подвергают взаимодействию |при этой температуре в течение 1 ч, затем при 0-10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени  реакции хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток ввод т в растворитель , состо щий из 50 мл воды и 50 мл этилацетата. После этого отдел ют органический слой и добавл ют к нему 50 мл воды и довод т значение рН до 7,0 бикарбонатом натри . Отдел ют водный слой и добавл ют к нему 50 мл этилацетата, после чего подкисл ют .его до -рН 15,5 2 н. сол ной кислотой
при охлаждении льдом. Органический слой отдел ют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насьш енного водного раствора хлористого натри 
и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель удал ли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют диэтиловый эфир и образовавшиес  кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 4,25 г (выход 80,6%) (2-хлорацетамидотриазол-4-ил)- глиоксиламидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил )метил1-л -цефем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 141 145С (с разложением ) .
Аналогично получают 7-Г2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-глиоксштамидо 3- (З-хлор-15 254 триазолил)метил -л цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 16 164 С (с разложением).

Claims (4)

1.
2. В 30 мл метилового спирта раствор ют 0,84 г хлористоводородного метоксиамина и добавл ют 0,76 г триэтиламина, после чего туда же добавл ют 3,46 г полученного в п.1.1 а
44дифенилметилового сложного эфира 7- Г 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глио- ксиламидо 7-3-Г2-(5-метил-1 2,3 ,4-тет- разолил) - -цефем-4-карбоновой кислоты . Реакцию провод т в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершени  реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку Добавл ют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отдел ют органический слой, промывают его 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель затем отгон ют, при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир и полученные кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 2,80 г (выход 77,6%) ди- фени-пметилового эфира (2-хлор- ацетамидотиазол-3-ш1)-2-(син)-меток- сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил -л -цефемг4-кар- боновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).
Аналогично получают дифенилме- тиловый эфир (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)- нетил -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 120-124 С (с разложением).
1.
3. В 10 мл М,Ы-диметилформамида раствор ют 2,0 г дифенилметилового эфира (2-хлорацетамидотиазол-4- ил)--2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - Л -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной по п. 1.2, и туда же добавл ют 0,27 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре 3 ч. После окончани  взаимодействи  реакционную смесь ввод т в растворитель, состо щий из 20 мл воды и 30 ш этилацетата , и рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри . Органический слой отдел ют, последовательно промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении . К остатку добавл ют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают .
Получают 1,45 г (выход 81,0%) дифенилметилового эфира (2-амино- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3 2-(5-метил-,2,3,-тет- разолкл)метил -i -цефем- -карбоновой кислоты, т.пл. 102-105°С (с разложением ) .
513
Аналогично получают дифенилметило- вый эфир 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 3-(3-хлЬр-1,2,4- Триазолил)метил -4) - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 118-122 С (с разложением).
1.
4. Соединение, полученное по п.1.3, подвергают обработке трифтор- уксусной кислотой, получа  нижеприведенные соединени .
Трифторуксусна  кислота
N :.гп . нн,
I
ОСН.
(син-изомер)
Соединение (R)
Т,пл.,°С
123-125 (разлож.)
162 (разлож.)
1.5a. Трифторуксусную кислую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3 2-(5-метил 1,253,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты и трифторуксус- но.кислую соль (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(3-хлор-1,2 4-триазолил)метил -дз цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1 н. раствором гидроокиси натри  в воде или с насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и продукт реакции подвергают хроматографической очистке на колонке с. амберлитом ХАД-2 (элюент - вода ) , получа  соединени , приведенные в табл. 1.
1,56. В 25 мл воды суспендируют 6,13 г трифторуксуснокислой соли 7- С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-ме- токсииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2, 4-триазол) метил -fi цефем- -карбоно вой кислоты и к этой суспензии при охлаждении льдом добавл ют бикарбонат , натри , довод  рН суспензии до 8,0 после чего суспензи  превращает18144
с  в раствор,
Затем подкисл ют раст
вор до рН 2,,5 концентрированной сол ной кислотой при указанной выше температуре . . Выпавшие в осадок кристалс лы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и затем ацетоном и высуп1ивают.
Получают 4,71 г (выход 94,5%) 7- Г2-( 2-е.минотиазол-4-ил)-2-(син) -меO токсииминоацетамидо -3-f(3-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -& -цефем-4-карбо- новой к:ислоты, т.пл, выше 200°С.
П р и м е р 2. Подверга  различные исходные вещества той же самой
5 реакции, что и в примере 1, получают соответ ствующие соединени  приведенные в табл о 2 о
Пример 3. Подверга  различные исходные вещества той же самой
0 реакции 5 что и в примере 1, получают соответствующие соединени , .приведенные в табл. 3-7.
П р и м е р 4, Раствор 2,5 г ди- гидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл
5 этилацетата добавл ют к раствору
5j93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил) (син) - меток скиминоацет амид о. (5-метил- 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -дефем-40 карбонсвой кислоты в 50 мл этилацетата . Вьглавшие в осадок кристаллы отфильтровывают , промывают этилацетатом и сушат.
Получают 7,39 г (выход 93,2%) соли
.JC мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминоти- азол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- 2-(5-метил 1,2,3,4-тетра- золил) метил -ii -цефем-4-карбоновой
Q КИСЛОТЫ, т.пл. 218-220 С (разложение). Прим ер 5. 5.1,, B6млN, N-ди- метилаг1,етамида суспендируют 1,72 г 2-аминстиазол-5-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейс  суспензии при
-20°С г:о капл м добавл ют 3,3 г окси- хлориде фосфора, после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при в течение 3 ч, В другой емкости суспендирук Т 5 г щавелевокислой
0 соли пивалоилоксиметилового эфира
7-аминс-З-12-(5--метил-1 , 2,3 ,4-тетра- . золил)метил J-u -4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к образовавшейс  суспензии при
5 добавл ют 1,01 г триэтиламина. Образовавшуюс  смесь прикапывают в указанную выше реакционную смесь при (-30) - (-20)С и полученную смесь подвергают взаимодействию при той же
713
самой температуре в течение 1 ч, а затем при (-10) - О с в течение 30 мин. После реакции хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении и к остатку добавл ют 60 мл воды и 60 мл этилацетата. После этого рН смеси довод т до 4,0 бикарбонатом натри  и удал ют нерастворимый остаток. Отдел ют органический слой и сушат его над безводным сульфатом магни . Перегонкой при пониженном давлении удал ют растворитель и остаток очищают на хроматографической колонке (про вл ющий растворитель - бензол : этилацет 2:1).
Получают 3,5 г (выход 62,1%) пива- лоилоксиметилового эфира 7-(2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - 1 - цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл 99- 102°С (с разложением).
Аналогично получают следующие соединени  .
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо 3- 2- (5-метил-1,2,3,4-:тетр&золил) метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 106-109 С (с разложением).
1-Пивалош10ксиэтиловый эфир 7-(2- аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- (З-хлор-1, 2,4-триазолил)метил1-л- - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 111-114°С (с разложением).
5.2. В 25 мл Ы5Ы-диметш1ацетамида раствор ют 5,64 г пивалоилоксиметилового эфира 7-t(2-aминoтиaзoл-4-ил)- глиoкcил амидо (5-метил-1,2,3,4- тетразолил)метил -й -цефем 4-карбоно- вой кислоты и добавл ют к нему при охлаждении льдом 1,67 г хлористоводородного метоксиамина, полученную смесь подвергают взаимодействию при 15-20 С в течение 12 ч. После взаимодействи  реакционную смесь ввод т в растворитель, состо щий из 250 мл воды и 250 мл этилацетата, и довод т рН раствора до 4,0 бикарбонатом натри  . Отдел ют органический слой и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель отгон ют при понижепном давлении, К остатку добавл ют диэтиловый эфир„ Полученные кристаллы собирают фильтрованием.
Получают 4,7 г (выход 84,7%) пивалоилоксиметилового эфира (2-ами- нотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил -йЗ-цефем-4-карбоновой
48
кислоты, т.пл. 127 128 С (с разложением ) .
Аналогично получают следующие соединени .
1-Пивалоштоксиэтиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоJ-3-Г 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-кар- боновой кислоты, т.пл. 127-130 С (с разложением). ,
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- Г(3-хлор-1,2,4-три- азолил)метил7-д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 145-147 0.
Физические свойства этих соединений идентичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.
Пивалоилоксиметил-7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -й цефем-4-карбоксилат, полученный по п. 5,1, подвергают той же реакции, что и п,5.2, за исключением того, что реакцию осуществл ют при 5 С в течение 20 ч, или при в течение 3 ч
Получают следующие соединени .
Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил))-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - -цефем-4-карбоксилат т.пл, 127-128°С (с разложением).
Физические свойства этого соединени  идентичны физическим свойствам продукта, полученного в примере 3.
Пример 6 . 6.1. В 6,6 мл N,N- диметилацетамида суспендируют 2,2 г 2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и в полученную суспензию при прикапывают 1,8 г оксихлорида фосфора. Затем полученную смесь подвергают взаимодействию при указанной температуре в течение 2 ч, В другой емкости суспендируют 5 г щавелевокислой соли пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил )метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к полученной суспензии добавл ют при 1,01 г триэтил- амина. Эту смесь по капл м добавл ют к указанной выше реакционной смеси при (-30) - (20)°С и образовавшуюс  смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействи  хлористый метилен отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 70 мл воды и 70 мл этилацетата. Довод т рН до 3,5
бикарбонатом натри  и удал ют нерастворимое вещество после, чего отдел ют органический слой, промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натри  и затем - высушивают над безводным сульфатом магни . После этого отгон ют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавл ют диэтиловый эфир и образовавшиес  кристаллы собирают jo фильтрацией.
Получают 4,74 г (выход 80,1%) пи- валоилоксиметилового эфира 7-(2-фор- мамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- t2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- f5 тил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).
Аналогичным образом получают следующие соединени .
1-Пивалоилокеизтилоный эфир 7-(2-2Q формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо - 3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- тил-j-4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. (с разложением).
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- 25 (2-формамидотиазрл-4-ил)-глиоксил- амидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазол-4-ил) метил}- -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 141-143 С (с разложением).
6.2. В 25 мл Н,Ы-диметилацетамида jO раствор ют 5,92 г пивалоилоксиметило- вого эфира 7-(2-формамидотиазол-4- ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5-метил- 1,2,, 3,4-тетразолил) метил -и -цефем--4-кар- боновой кислоты и к образовавшемус  -,,. раствору при охлаждении льдом добавл ют 1,67 г хлористоводородного меток- сиамина, после чего получившуюс  смесь подвергают взаимодействию при 15 - 20°С в течение 3 ч. После окон- 0 чани  взаимодействи  реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель из 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органический слой отдел ют, промывают последовательно водой и насьш1енным водным раствором хлористого натри , Затем высушивают над безводным сульфатом натри , после чего отгон ют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавл ют диэтиловьп эфир Q и образовавшиес  кристаллы собирают фильтрацией, получа  5,27 г (выход 84,9%) пивалоилоксиметилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоадетамидо -3- 2-(5-метил-с г 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл,. 132-135°С.
Аналогичным образом получают следующие соединени .
t-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-f2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3-Г(3-хлор- 1,2,4-триазолил)метил й -цефем-4- карбоновой кислоты (перекристаллизован из метанола),, т.пл. 151-154 С,
i-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксиамидо -3-Г 2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолил) метил -цефем-4-карбоно вой кислоты (перекристаллизован из метанола), т.пл. 203-205 0 (с разложением ) .
6,3. В 66 мл метанола суспендируют 6,55 г 1-пивалоилоксизтилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксиимидоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил -Л - цефем-4-карбоноБОЙ кислоты и при охлаждении льдом добавл ют 4,2 мл 12 н.сол ной кислоты, после.чего образовавшуюс  смесь подвергают взаимодействию при 5-10 С в течение 2 ч. После взаимодействи  реакционную смесь ввод т в 660 мл воды. После этого рН смеси довод т до 5,0 бикарбонатом натри  и осажденные кристаллы собирают фильтрацией.
Получают 5,73 г (ВЬЕХОД 91,4%) 1-пивалоилоксиэтилового эфира (2-аминотиазол-А-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- З-хлор-1,2,4-три- азолил)метил -/5 -цефем-4-карбоновой кислоты, т,,пл. 145-147 с.
Аналогичным образом получают следующие соединени .
Пивалоилоксиметиловый эфир 7- 2,- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) -л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-128 0 (с разложением ) .
1-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо}-3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -лЗ-цефем-4-карбо новой кислсты, т.пл, 127-130 С (с раложением ) .
Физические свойства этих соединений аналогичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.
Прим ер 7, 7.1. Аналогично примеру 1 (или 6) получают cлeдyюш e соединени .
Пивалоилоксиметиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол- -ил)-2-(син)-этокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил1-«з-цефем-4-карII13
боновой кислоты, т.пл. 99-102°С (с разложением).
7.2, Использу  соединение, полученное в примере 1, способом, описан ном в примере 4, получают мезитилен- сульфокислотную соль пивалоилоксиме- тилового эфира 7-Г2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-(син)-:5 токсииминоацетамидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. выше 190 С.
Примере. Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединени .
(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток- сииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил}-а -цефем-4-кар бонова  кислота, т.пл. 129-134 С (с разложением).
(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток сииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2,4- триазолил)метил -J -цефем-4-карбоно- ва  кислота, т.пл. ПО-НО С (с разложением ) .
Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-С2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолш1)метил -йЗ-цефем-4-карбо- новой кислоты, т.пл. (с разложением ) .
Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси- иминоацетамидо}-3-(бензил)-й -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл. 139 с (с разложением).
Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-ацетамидометил-л -це- фем-4-карбоновой кислоты.
(2-Амино-5-хлор-тиазол-4-ил) 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- ацетамидометил-Д -цефем-4-карбонова  кислота, т.пл. 148-152 с (с разложением ) .
Дифенилметиловый эфир 7-Г2-(2- бензилоксикарбоксамидо-5-хлортиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-ацетамидометил-Д -цёфем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 132-136 С (с разложением ) .
Пивалоилоксиметиловый эфир (2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(З-хлор-1,2,4-триазолш1)метил2-л цефем-4-карбонойой кислоты.
Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тет
8144,12
разолил)-метил -4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 71-81 с (с разложением ) .
Пивалоилоксиметиловый эфир 7-f2- (тиаз ОЛ-4-ИЛ) -,2- ( син) -метоксиимино- ацетамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кис- лоты, т.пло 65-8 Г С (с разложением). Гидрбхлорид пивалоилоксиметилово- 10 го эфира 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-оксииминоацетамидоЗ-3-Г2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 142-1, (с разложением) f5 Противомикробна  активность.
Культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне выт жки сердца при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар выт жки сердца (произ- 20 водимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37 С в течение 20 ч, после чего рост бактерий провер ли визуально .
Противобактериальна  активность 25 предлагаемых соединений, определ ема  как минимальна  ингибирующа  концентраци  (МИК), приведена в табл. 8 (количество инокулированных бактерий было Ю клеток/пластина или 10 кле- 30 ток/мл).
Испытуемые соединени .
A.Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-ацетамидо-1,2,
35 4-триазолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.
Б. Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол--4-ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоЗ-3-(фуран-2-ил-карбо- 40 ксамидо)метил- -цефем-4-карбоновой кислоты.
B.Трифторуксуснокисла  соль- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -З-ацетамидометил-d 45 цефем-4-карбоновой кислоты.
Г. Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(4-оксибензил)-д - цефем-4-карбоновой кислоты. 50 Д. Трифторуксуснокисла  соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси-. иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,,, 4-тетразолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.
55 Е. Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиаз ол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-Г2-(1,2,3,4-тетразолил ) метил -и -цефем-4-карбоновой кислоты.
1313
ж,Трифторуксуснокисла  соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- С1 - (1, 2,3,4-тетра-- золил)метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты.
з,Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)--метокси- иминоацетамидо -3 Г2-(5 амино-1,2,3, 4-тетразолил)метил -й -цефем-4-карбо- новой кислоты.
и, Трифторуксуснокисла  соль 7-С2- (2-аминотиазол-4 ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-ацетамидо- 1,2,3,4-тетразолил)метил -i -цефем- 4-карбоновой кислоты,
К, Трифторуксуснокисла  соль (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил j-d -цефе м-А-карбо- новой кислоты,
Л. Трифторуксуснокисла  соль 7- Г 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-ме токсииминоацетамидо -3 Г2-(5-этил- 1,2,3,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты.
М. Трифторуксуснокисла  соль (2-аьшнотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-хлор-1,3,3,4- триазолил)метил -й -цефем-4-карбоно- вой кислоты.
Эксперимент .с пероральным введением .
Калсдое испытуемое соединение вводили через рот мышам (ICP, мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь и определ ли выделение соединени  с мочой.
После поглощени  живым организмом все испытуемые соединени  легко отщепл ли сложноэфирную группу, дава  соответствующие свободные карбоновые кислоты, которые определ ли количественно .
Результаты испытаний приведены в табл. 9.
Способ введени ,
Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном СМС-растворе и затем вводили перорально.
Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испыту€;мы- ми бактери ми.
Испытание на острую токсичность.
Дл  определени  острой токсичности испытуемые соединени  вводили мышам внутривенно. В качестве подопытных животных использовали мышей вида ЗСР, мужские особи, возраст 4 недели.
Результаты приведены в табл. 10.
18144 14
Формула изобретени 
Способ получени  цефалоспорина общей формулы
Ъ C-CONH II
О
)NY CH2B2 СООБ
нЛЛ, у
OR5
где R - водород или сложноэфирна 
защитна  группа;
RJ - С -С -ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифеНИЛ52-фурильна  группа, замещенна  в положении 5 карбоксилом , 2-тиенильна  груп
па, замещенна  в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил, незамещенный или замещенный хло- POI-IS метилом, метилтио, аде- , циано, фенилом, карбометокси- или карбоэтокси- rpynnoii, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенилом, амино, ацетамидо, карбэтоксимети- лом, карбэтокси- или метил- тиогруппой, причем указанные триазолильные или тетразо- лильные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3-цефемового коль- да через св зь углерод - азот;
Rj водород или хлор; R4 - водород или аминогруппа; Rj - водород или низший- алкил; св зь означает, что соединение
 вл етс  син-изомероМэ или их солей, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы
N
д. Л ..
R S R
со
3
где R,R и R имеют указанные значени ; К ;| - ЕюдороДэ свободна 
или защищенна  аг-шно- группа,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
HjNORj-,
где Rr имеет указанные значени , или его аддитивной солью при 5 - 40 С
15 131814416
и в случае необходимости удал ют лением целевогопродукта в свободном
группу, защищающую карбоксильную риде или в видесоли, или аминогруппы, с последующим выдеТаблица 1
N,
-С-СО 5Н Ч о
OCH-j
(син-изомер)
о r
D
О CO
o
oo о о r - го
чО
X
aj Й о
t;
Fl
« a
ш s к ш
о t;
n
m rt oo D.
О
:
Z7
H.k| C-CONH-T-f 1 Трифторуксусна  кислота « 3 (син-и о «вр)
OCHg ° СООН
I318I44
28 ТаблкцаЭ
Т
и
51
I
I
i
in
te tr s t
Ю
«
EH
P Ш
О
m S
X
s
a
о u-i
СЛ 1Л
r- чо
О Ю 00-
t гО г чО
ш
X 0)
К
Г) О
- R
I 01 «- fl CNI О.
S
о
В
0
f
45
R-
г,пл.,
J-ClCHsb
(раэлове ивУ
-С(СН5)з о
о
«53-1157 (разложение)
125 (раэло ениа)
-СН-0-С-С(СНз)з
СНз о
150-160
(разложение)
-CH-O-J-O- H; СНз о
137-140
- н-о-с-о- СНз о
Гидрохлорнд
Трифторуксуснокисла  С(М1ь
I 318144
46 «б йщаб
Ссшг-иаоке)
ИК-сгаектр (КВг), см- I 4„
S O
1783,
7«5„
1675
1785,
1745,
1680
1780,
1740,
1675
179Э,
,,
1675
1782, 1750, 1670
1780, 1770, 680
r
« tf
S Ч
ID П)
H
rt Я 3i
e;
Ю
Соединение
х,о J-T 1 № I 3,0
OCH, - ™0 CHj
g
K-pC-CONH-T-r -V XT xiR y/ J IS-N
M-J O -T -I CH,M 3,0 Др.-cooNa iM ci
иЬИт,
Таблица 10
Доза, г/кг
SU823521951A 1980-09-25 1982-12-09 Способ получени производных цефалоспорина или их солей SU1318144A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55132253A JPS5758689A (en) 1980-09-25 1980-09-25 Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1318144A3 true SU1318144A3 (ru) 1987-06-15

Family

ID=15076944

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823521951A SU1318144A3 (ru) 1980-09-25 1982-12-09 Способ получени производных цефалоспорина или их солей
SU823520352A SU1308198A3 (ru) 1980-09-25 1982-12-09 Способ получени 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4-карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей
SU833635254A SU1350166A1 (ru) 1980-09-25 1983-08-24 7-Амино-3-замещенный метил- @ -цефем-4-карбонова кислота в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов,про вл ющих антибактериальные свойства

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823520352A SU1308198A3 (ru) 1980-09-25 1982-12-09 Способ получени 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4-карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей
SU833635254A SU1350166A1 (ru) 1980-09-25 1983-08-24 7-Амино-3-замещенный метил- @ -цефем-4-карбонова кислота в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов,про вл ющих антибактериальные свойства

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5758689A (ru)
AU (2) AU558669B2 (ru)
BE (1) BE890499A (ru)
CS (1) CS236493B2 (ru)
GB (2) GB8333402D0 (ru)
HU (1) HU188021B (ru)
MX (1) MX9046A (ru)
PL (1) PL137674B1 (ru)
SU (3) SU1318144A3 (ru)
ZA (1) ZA816576B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
JPH0390112U (ru) * 1989-12-29 1991-09-13

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2036724, кл. С 07 D 501/46, А 61 К 31/545, 1980. кл *

Also Published As

Publication number Publication date
AU558669B2 (en) 1987-02-05
CS236493B2 (en) 1985-05-15
PL238228A1 (en) 1983-05-23
ZA816576B (en) 1982-09-29
SU1308198A3 (ru) 1987-04-30
PL137674B1 (en) 1986-07-31
AU4986085A (en) 1986-03-20
MX9046A (es) 1994-02-28
AU558586B2 (en) 1987-02-05
JPS6210512B2 (ru) 1987-03-06
AU4986385A (en) 1986-03-20
GB8333401D0 (en) 1984-01-25
HU188021B (en) 1986-03-28
GB8333402D0 (en) 1984-01-25
SU1350166A1 (ru) 1987-11-07
BE890499A (fr) 1982-03-25
JPS5758689A (en) 1982-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2715385C2 (ru)
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
NO155347B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat.
US4380541A (en) Cephalosporin derivatives
IE53177B1 (en) Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them
IE852071L (en) Cephalosporins
HU187575B (en) Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group
US3767667A (en) Process for preparing 1h-tetrazole compounds
SU856387A3 (ru) Способ получени производных 2-низший алкил-7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их солей
SU1318144A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей
DE2739448A1 (de) 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen
NO161566B (no) Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav.
SU1249017A1 (ru) Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
CH634327A5 (de) 7-(aminothiazolyl-acetamido)-cephemcarbonsaeuren, ihre herstellung und arzneimittelzubereitungen.
US4117123A (en) 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4174323A (en) 1-(2-Sulfamidoethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazole-5-thione
DE2760488C2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3985740A (en) 7-[D-(α-amino-α-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido)]-3-(5-methylthiazol-2-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
JPS6212784A (ja) 抗生物質の使用方法および製剤
HU183276B (en) Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives