Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu A3-cefemokarbo- ksylowego-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci—Cs-alkilowa, grupe dwufenylometylowa, grupe p-nitrobenzylowa, grupe Ci—Cs-alkoksymetylowa, grupe ftali- dylowa, grupe C2—Cs-acyloksymetylowa, grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Ci—Cs- alkilowa lub fenylowa, wzglednie R1 oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe Ci—C5-alkilowa, fenylowa lub C3—Cycykloalkilowa, a R2 oznacza grupe tetrazoli- lowa ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci—C5-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo- Ci—Cs- alkilowa, grupa C2—C6-acyloaminowa lub atomem chlorowca, grupe 1,2,4-triazolilowa ewentual¬ nie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—C6-acyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlorowca, grupe 4-cyjano-5-fenylo-1,2,3— triazolilowa, grupe 4,5-dwu/Ci—C5-alkoksykarbonylp/- 1,2,3-triazol-l-ilowa lub grupe 4-dwu- fenylometoksykarbonylo-l,2,3-triazolilowa, przy czym te grupy triazolilowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, a takze ich soli.Stosowany dotychczas sposób wytwarzania zwiazków cefalosporynowych, w których grupa 1,2,3-triazol-l-ilowa lub 1,2,3,4-tetrazol-l-ilowa jest przylaczona do grupy egzometylenowej w pozycji 3 ukladu cefalosporynowego, znany jest z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 206. Zgodnie z tym sposobem zwiazek cefalosporynowy, w którym do grupy egzometyle¬ nowej w pozycji 3 przylaczona jest grupa azylo, poddaje sie reakcji z dwupolarofilowa pochodna acetylenu, dwupolarofilowa pochodna etylenu lub dwupolarofilowym cyjano-zwiazkiem.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe C2—Ce-acyloksylowa, a -Z- oznacza ugrupowanie o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji z tetrazolem ewentualnie2 137 674 podstawionym grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo-Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—C6-acyloaminowa lub atomem chlorowca, z 1,2,4-triazolem ewentualnie podstawionym grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—C6- acyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlo¬ rowca, z 4-cyjano-5-fenylo-l,2,3-triazolem, z 4,5-dwu-Ci—Cs-alkoksykarbonylo-l,2,3-triazolem iub z 4-karboksy-l,2,3-triazolem, w organicznym rozpuszczalniku, w obecnosci kwasu lub komp¬ leksowego zwiazku kwasu, a nastepnie ewentualnie odszczepia grupe zabezpieczajaca, zabezpiecza grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól.Zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne zwiazki posrednie do wytwarzania zwiazków majacych szerokie spektrum przeciwbakteryjne, wykazujacych znakomita czynnosc przeciwbakteryjna w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, opornych na /Maktamazy wytwarzane przez bakterie, a równoczesnie dobrze wchlanianych przypodawaniu doustnym lub pozajelitowym i wykazujacych znakomity efekt terapeutyczny w chorobach ludzi i zwierzat, przy niskiej toksycznosci.Zwiazkami tymi sa zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym R1a oznacza atom wodoru, grupe Ci—Cs-alkilowa, grupe dwufenylometylowa, grupe ftalidylowa, grupe /C2—Cs-acyloksy/mety- lowa, grupe /Ci—Cs-alkoksy/metylowa, grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Ci—Cs- alkilowa lub grupe fenylowa, wzglednie R1a oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którymY oznacza grupe Ci—Cs-alkilowa, fenylowa lub Ca—Cycykloalkilowa, R2a oznacza grape tetrazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo- C1—Cs-alkilowa lub grupa Ci—Cs-acyloaminowa, grupe 1,2,4-triazolilowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—C6-acyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlorowca, grupe 4-cyjano-5-fenylo-l,2,3-triazolilowa lub grupe 4,5-dwu/Ci—Cs-alkoksykarbonylo/ -1,2,3-triazol-l-ilowa, przy czym te grupy triazoli- lowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemo- wego wiazaniem wegiel-azot, R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe o wzorze 10, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—Cs-alkilowa, zas przedstawione falista wiazanie oznacza, ze zwiazek moze byc izomerem syn lub anti albo miesza¬ nina tych izomerów, a R5 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe fenyloaminowa, grupe Ci—Cs-acyloaminowa, grupe chlorowco-C2—Cs-acyloaminowa, grupe benzyloksykarbonyloa- minowa lub grupe Ci—Cs-alkoksykarbonyloaminowa.W niniejszym opisie i zastrzezeniach, o ile nie podano inaczej, okreslenie "grupa Ci—C5- alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, H-rz.bu- tylowa, III-rz.butylowa, pentylowa, itp. Okreslenie „grupa Ci—Cs-alkoksylowa" oznacza grupe —O—Ci—Cs-alkilowa, zawierajaca wyzej zdefiniowana grupe Ci—Cs-alkilowa. Okreslenie „grupa Ci—Cs-alkilotio" oznacza grupe —S—Ci—Cs-alkilowa, zawierajaca wyzej zdefiniowana grupe Ci—Cs-alkilowa. Okreslenie „grupa C3—C7-cykloalkilowa" oznacza np. grupe cyklopropy- lowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, itp. Okreslenie „grupa C2—Cs-acylowa" oznacza np. grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, piwaloilowa, itp.Okreslenie „grupa C2—C6-acylowa" oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2—Cs-acylowa" wraz z grupa walerylowa. Okreslenie „grupa Ci—Cs-acylowa" oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2—Cs-acylowa" wraz z grupa formylowa. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Jako sole zwiazków o wzorach 1 i 5 mozna wspomniec sole pochodne grupy zasadowej lub kwasowej znane w chemii penicylin i cefalosporyn, w tym sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, kwas azotowy, kwas siarkowy i podobne, sole z organicznymi kwasami karboksylo- wymi, jak kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas trójchlorooctowy, kwas137 674 3 trójfluorooctowy i podobne i sole z kwasami sulfonowymiJak kwas metanosulfonowy, etanosul- fonowy, benzenosulfonowy, tolueno-2-sulfonowy, tolueno-4-sulfonowy, mezytylenosulfonowy (2,4,6-trójmetylobenzenosulfonowy), naftaleno-1-sulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy, fenylome- tanosulfonowy, benzeno-l,3-dwusulfonowy, tolueno-3,5-dwusulfonowy, naftaleno-2,6-dwusulfo- nowy, naftaleno-2,7-dwusulfonowy, benzeno-13,5-trójsulfonowy, benzeno-l,2,4-trójsulfonowy, naftaleno-1,3,5-trójsulfonowy i podobne (jako sole grupy zasadowej), a takze sole z metalami alkalicznymi, jak sód, potas i podobne, sole z metalami ziem alkalicznych, jak wapn, magnez i podobne, sole amonowe, sole z organicznymi zasadami azotowymi, jak prokaina, dwubenzyloa- mina, N-benzylo-/J-fenyloetyloamina, 1-efenamina, N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, trójety- loamina, trójmetyloamina, trójbutyloamina, pirydyna, dwumetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dwuetyloamina, dwucykloheksyloamina i podobne (jako sole grupy kwaso¬ wej).Zakresem wynalazku objete sa równiez izomery zwiazków (np. izomery optyczne, itp.), jak równiez ich mieszaniny, wszystkie postacie krystaliczne i wodziany.Jak podano powyzej, kwas o wzorze 1 lub jego sól mozna otrzymywac dzialajac na kwas cefalosporynowy o wzorze S lub jego sól, triazolem lub tetrazolem, który moze miec podstawniki na pierscieniowych atomach wegla, w organicznym rozpuszczalniku w obecnosci kwasu lub kwasowego kompleksu zwiazku i nastepnie, jezeli to jest pozadane, odszczepiajac grupe zabezpie¬ czajaca, zabezpieczajac grupe karboksylowa lub przeprowadzajac grupe karboksylowa w sól. W tym procesie, na zwiazek o wzorze 5 lub jego sól mozna dzialac triazolem lub tetrazolem, który moze miec podstawniki na atomach wegla w pierscieniu, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lubjego sól, w którym R2 jest odpowiednia podstawiona lub niepodstawiona grupa triazolilowa lub tetrazolilowa. Reakcje prowadzi sie w latwej do przeprowadzenia na skale przemyslowa operacji, otrzymujac z wysoka wydajnoscia produkt o wysokiej czystosci.Jak przedstawiono na schematach 1,2 i 3, triazole i tetrazole wystepuja w postaciach tautome- rycznych. W reakcjach mozna stosowac wszystkie te izomery i ich mieszaniny.Na schematach 1,2 i 3 R oznacza atom wodoru lub podstawnik okreslony powyzej dla R2, przy czym oba podstawniki moga byc takie same lub rózne.Triazole i tetrazole, które moga miec podstawniki na pierscieniowych atomach wegla moga byc stosowane,jezeli tojest konieczne, w postaci soli zasadowej lub kwasowej. Jako sole zasadowe i kwasowe moga byc stosowane te same postaci soli, jak sole grupy karboksylowej i aminowej wymienione jako sole zwiazków o wzorach 1 i S. Sól zwiazku o wzorze 5 mozna najpierw wyodrebnic przed uzyciem albo sporzadzic ja w mieszaninie reakcyjnej (in situ).Jako kwas lub kwasowy kompleks zwiazku stosowanego w powyzszych reakcjach mozna uzyc kwasów protonowych, kwasów Lewisa i zwiazków kompleksowych kwasów Lewisa. Jako kwasy protonowe mozna wymienic kwas siarkowy, kwasy sulfonowe i super-kwasy (super-kwas oznacza kwas siarkowy o stezeniu ponad 100% i obejmuje niektóre sposród wyzej wymienionych kwasów siarkowychi sulfonowych). Jako kwas siarkowy mozna zastosowac kwas siarkowy, kwas chloro- siarkowy, kwas fluorosiarkowy i podobne, a poza tym, jako kwasy sulfonowe, kwasy alkilo (jedno-lub dwu-) sulfonowego, np. metanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy i podobne i kwasy arylo (jedno-lub dwu- lub trój-)sulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy i podobne, ajako super-kwasy kwas nadchlorowy, kwas magiczny (FSO3H—SbFs), FSO3H—AsFs, CF3SO3- H—SbFs, HF—BF3, H2SO4—SO3 i podobne. Sposród kwasów Lewisa mozna wspomniec np. trójfluorek boru.Jako kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa mozna wymienic kompleksowe sole trójfluorku boru z eterami dwualkilowymi,jak eterdwuetylowy, eter dwu-n-propylowy, eter dwu-n-butylowy i podobne; kompleksowe fole trójfluorku boru z aminami, jak etyloamina, n-propyloamina, n- butyloamina, trójetanoldrfihina i podobne; kompleksowe sole trójfluorku boru z estrami kwasów karboksylowych,jak mrówczan etylu, octan etylu i podobne; kompleksowesole trójfluorkuboru z kwasami alifatycznymi, jak kwas octowy, kwas propionowy i podobne; kompleksowe sole trójf¬ luorku boru z nitrylami, jak acetonitryl, propionitryl i podobne.4 137 674 Jako organiczny rozpuszczalnik mozna w tej reakcji uzyc wszelkich rozpuszczalników nie wplywajacych ujemnie najej przebieg, takich jak nitroalkany, np. nitrometan, nitroetan, nitropro- pan i podobne, organiczne kwasy karboksylowe, np.kwas mrówkowy,kwas octowy, kwas trójfluo- rooctowy, kwas dwuchlorooctowy, kwas propionowy i podobne, ketony,jak aceton, keton mety- lowoetylowy, keton metylowoizobutylowy i podobne, etery, jak eter dwuetylowy, eter dwuizopro- pylowy, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylowy eter glikolu etylenowego, anizol i podobne, estry jak mrówczan etylu, weglan dwuetylu, octan metylu, octan etylu, chlorooctan etylu, octan butylu i podobne nitryle, jak acetonitryl, butyronitryl i podobne, oraz sulfolany, jak sulfolan i podobne. Rozpuszczalniki te moga byc stosowane same lub w mieszaninie dwóch lub wiecej.Ponadtojako rozpuszczalnik mozna uzyc zwiazków kompleksowych utworzonych z tych organi¬ cznych rozpuszczalników i kwasów Lewisa. Ilosc kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu wynosi 1 mol lub wiecej na mol zwiazku o wzorze 5 lub jego soli i moze sie zmieniac w zaleznosci od warunków. Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu w ilosci 2—10 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 5. Gdy stosuje sie kompleksowy zwiazek kwasu, to moze on byc jakotaki stosowanyjako rozpuszczalnik lub mozna stosowac mieszanine dwóch lub wiecej zwiazków kompleksowych.Ilosc triazolu lub tetrazolu uzytego jako reagent w powyzszej reakcji wynosi 1 mol lub wiecej na 1 mol zwiazku o wzorze 5 lub jego soli. Szczególnie korzystniejest stosowac je w ilosci 1,0—5,0 moli na lmol zwiazku o wzorze 5 lub jego soli. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatury 0—80°C, a czas reakcji wynosi ogólnie od kilku minut do dziesiatek godzin. Jezeli w ukladzie reakcji znajduje sie woda, to wystepuje niebezpieczenstwo niepozadanych reakcji ubocznych, jak laktonizacja zwiazku wyjsciowego lub produktu i rozszczepienia pierscienia /Maktamowego.Dlatego reakcje korzystnie jest prowadzic w warunkach bezwodnych. Dla spelnienia tego wyma¬ gania mozna dodac do ukladu reakcyjnego odpowiedni srodek odwadniajacy, taki jak zwiazek fosforu (przykladowo pieciotlenek fosforu, pieciochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, kwas poli- fosforowy, tlenochlorek fosforu i podobne), organiczny srodek sililujacy (np. N,0-bis/trójmetylo- sililo/acetamid, trójmetylosililoacetamid, trójmetylochlorosilan, dwumetylodwuchlorosilan lub podobne), chlorek organicznego kwasu (np. chlorek acetylu, chlorek p-toluenosulfonylu lub podobny), bezwodnik kwasowy (np. bezwodnik octowy, bezwodnik trójfluorooctowy lub podobny), nieorganiczny srodek suszacy (np. bezwodny siarczan magnezu, bezwodny chlorek wapnia, sita molekularne, weglik wapnia lub podobne), itp.Jezeli jako zwiazek wyjsciowy w powyzszej reakcji stosuje sie ester o wzorze 5, to w pewnych przypadkach mozna otrzymac, w zaleznosci od obróbki po reakcji, odpowiedni zwiazek o wzorze 1 majacy wolna grupe karboksylowa w pozycji 4 pierscienia cefemowego. Jednakze odpowiedni zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa karboksylowa mozna równiez otrzymacprzeprowadzajac reakcje odszczepienia w znany sposób Jezeli w powyzszej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest atomem wodoru, to mozna go estryfikowac lub przeprowadzic w sól, w znany sposób. Gdy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest grupa estrowa, to mozna go poddac reakcji odszczepienia tej grupy prowadzonej w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest atomem wodoru, który moze byc nastepnie ewentualnie przeprowadzony w sól lub inny ester. Gdy otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest grupa tworzaca sól, to mozna go poddac reakcji odsalania, prowadzonej w znany sposób, otrzymujaczwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest atomem wodoru i ewentualnie dalej przeprowadzic go w zwiazek, w którym R1 jest grupe estrowa.Zwiazki o wzorze 11, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2*oznacza grupe 2-/1,2,3,4- tetrazolilowa/ ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—cs-alkoksykarbonylowa,grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo- Ci—Cs-alkilowa lub grupa C2—Ce-acyloaminowa lub grupe 1,2,4-triazolilowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—Ce-acyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowalub atomem chlorowca, przy czym te grupy2-/1,2,3,4-tetrazolilowa/ lub 1,2,4-triazolilowa przylaczone sa do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemo¬ wego wiazaniem wegiel-azot, sa zwiazkami nowymi.137 674 5 Wynalazek jest wyjasniony ponizej bardziej szczególowo w odniesieniu do przykladów.Przyklad I. (1) W 13 ml sulfolanu zdyspergowano 2,72 g 7—ACA, do zawiesiny dodano 14,2 g kompleksu trójfluorek boru — eter dwuetylowy i 1,0g 5-metylo-l,2,3,4-tetrazolu i otrzymana zawiesine poddano reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 15ml wody z lodem. Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku doprowadzono mieszanine do pH 3,5. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymujac 1,76 g mieszaniny kwasu 7-amino- 3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] -A3-cefem-4-karboksylowego i kwasu 7-amino-3-[l- /5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] -A3-cefem-4-karboksylowego w postaci krysztalów. (2) W 18 ml metanolu zdyspergowano 1,76 g krysztalów otrzymanych w (1) powyzej i do zawiesiny dodano 1,13 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymujac roztwór. Z kolei dodano powoli 4,6 g dwufenylodwuazometanu. Otrzymana mieszanine poddano w ciagu 15 minut reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 30 ml octanu etylu i 30 ml wody i za pomoca wodoroweglanu sodu doprowadzono roztwór do pH 8.Warstwe organiczna oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono metoda chro¬ matografii kolumnowej (zel krzemionkowyWakoC—200; rozpuszczalnik rozwijajacy benzen: oc¬ tan etylu 4:1, objetosciowo), otrzymujac 0,79 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[2- /5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] -A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 157—160°C (z rozkladem) i 0,14 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[l-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] -A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 92°C (z rozkla¬ dem). lister dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] -A3 cefem-4-karboksylowego: Widmo IR (KBr) cm"1: vc=o 1770, 1720 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 1,75 (2H, szeroki s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3), 3,20 (2H, s, C2—H), 4,70 (1H, d, J = 5Hz, C6—H), 4,87 (1H, d, J = 5Hz, C7—H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 12), 6,92 (1H, s, wzór 13), 7,30 (10H, s, 2 fenyle).Ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-[l-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3- cefem-4-karboksylowego: Widmo IR (KBr) cm"1: vc=o 1770, 1725 Widmo NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, C2—H), 4,70 (1H, d, J = 5Hz, C6—H), 4,85 (1H, d, J = 5Hz, C7—H), 5,00, 5,38 (2H, ABq, J- 16Hz, wzór 12), 6,90 (1H, s, wzór 13), 7,30 (10H, s, 2 fenyle). (3) W mieszaninie 0,5 ml anizolu i 5 ml kwasu trójfluorooctowego rozpuszczono 0,462 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4 karboksylowego, a otrzymany roztwór poddano reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku doprowadzono mieszanine do pH 8. Oddzielono warstwe wodna i przy oziebianiu lodem, za pomoca 2N kwasu solnego doprowadzono ja do pH3,5, Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzyma jac 0,26 g kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowe go o temperaturze topnienia 178°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1 vc=o 1790, 1610,, 1530 Widmo NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2—H), 5,40 (2HS s, Ce—H, Ci—H), 5,80, 6,12 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 12).W taki sam sposób, z 0,462g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[l-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego otrzymano 0,25 g kwasu 7-amino-3-[l- /5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 195°C (z rozkladem).* 137*74 Widmo IR (KBr) cm"1: vc=o 1790, 1615,1530 WidmoNMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,95 (3H,s, -CH3), 3,90 (2H, szeroki s, C2—H), 5,45 (2H, s, Ce—H, C7—H), 5,57, 5,92 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 12).Przykladu.W 19 ml kwasu trójfluorooctowego rozpuszczono 2,72 g 7—ACA i 7,1 g kompleksu trójfluo- rek boru — eter dwuetylowy, a do roztworu dodano 0,75 g 1,2,4-triazolu. Mieszanine poddano reakcji w temperaturze pokojowej, w ciagu 7 godzin. Po zakonczeniu reakcji, pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 15 ml wody.Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego amoniaku doprowadzono roztwór do pH 3,5. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymujac 2,5 g kwasu 7-amino-3-[l-/l,2,4-triazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 149°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: woo 1790,1610,1530 Widmo NMR (CF3COOD) 6 ppm: 4,00 (2H, szeroki s, C2—H), 5,47 (4H, szeroki s, C6—H, C7—H, wzór 12), 8,70 (1H, s, wzór 14), 9,80 (1H, s, wzór 14).Przykladni.Stosujac nastepujace tetrazole, przeprowadzono reakcje i obróbkejak w przykladzie I-(l) lub w przykladzie II, otrzymujac wyniki przedstawione w tablicy 1. Z kolei produkty z tablicy 1 zestryfikowano, a nastepnie zdeestryfikowano jak w przykladzie I-(2) i (3), otrzymujac estry i kwasy karboksylowe przedstawione w tablicy 2.Tabela 1 7-ACA (g) 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 Zwiazek wyjsciowy Zwiazek o wzorze 15 R= -CH2COOCH2CH3 C6H5 -H -Br -SCH3 -NH2 -CH2CH3 -COOCH2CH3 -NHCOCH3 (g) 1,72 1,6 0,77 1,65 1,3 0,94 1,08 1,56 1,4 Ilosc BR3 Et20 (g) 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 14,2 14,2 7,1 Warunki reakcji Rozpusz- Tempera- czalnik tura °C (ml) CF3COOH 19 CF3COOH 19 sulfolan 13 CF3COOH 19 CF3COOH 19 CF3COOH 19 sulfolan 13 sulfolan 50 13 CF3COOH 19 poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa 50 50 poko¬ jowa Czas (godzin) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 Surowy produkt Wydaj¬ nosc (g) 0,8 0,85 1,4* 2,2* 2,0* 1,3 l,36x 2,86x 1,0 Zwiazek 0 wzorze 16 R= wzór 17 wzór 18 wzór 19, wzór 20 wzór 21, wzór 22 wzór 23, wzór 24 wzór 25 wzór 26, wzór 27 wzór 28. wzór 29 wzór 30 x otrzymano w postaci mieszaniny produktów 1-podstawionych i 2-podstawionych. Surowe produkty poddano reakcji i obróbce jakwprzykladzieI-(2), wyodrebniajac estryodpowiednich 1-podstawionychi 2-podstawionychproduktów. Wlasciwosci tych zwiazków przedstawiono w tabeli 2.Przyklad IV.Stosujac nastepujace triazole, przeprowadzono reakcje i obróbkejak wprzykladzie I-(l)lub w przykladzie II, otrzymujac zwiazki o wzorze16 przedstawiono w tablicy 3. Kwasy karboksylowe estryfikowanojak w przykladzie I-(2), otrzymujac zwiazki o wzorze 3 przedstawione w tablicy 4.(Jako material wyjsciowy uzyto 2,72 g 7—ACA).(Uwaga: Pozycja wiazania grupy 1,2,4-triazolilowej nie jest okreslona, poniewaz grupa ta przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-137*74 7 azot, lecz nie potwierdzono, który z atomów azotu grapy 1,2,4-triazolilowej jest przylaczony do grupy egzometylenowej pierscienia cefemowego. Polozenie podstawnika grupy 1,2,4-triazolilowej jest okreslone przez odniesienie do polozenia podstawnika w uzytym zwiazku wyjsciowym. To samo dotyczy tych zwiazków podanych w niniejszym opisie, w przypadku których nie potwier¬ dzono, który z atomów azotu w grupie 1,2,4-triazolilowej jest przylaczony do grupy egzometyle¬ nowej wpolozeniu 3 pierscienia cefemowego. Przykladowo, zwiazek w którym do grupyegzomety¬ lenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego jest przylaczona grupa 3~metylo-l,2,4-triazolowa, 3-metylotio-l,2,4-triazolowa, 3-acetamido-l,2,4-triazolowa, 3-chloro-l,2,4-triazolowa, 3-etoksy- karbonylo-l,2,4-triazolowa lub podobnajest nazwany n -3-[/3-metylo-1,2,4 -tnazolil67me- tylo} a, n 3-[/3-metylo-tio-l,2,4-triazolilo/metylo+— , „ 3-[/3-acetami- do-1,2,4 -triazolilo/metylo]- a, „ 3-[/3-chloro-1,2,4 -triazolilo/metylo] * lub „ 3-[/3-etoksykarbonylo-l,2,4-triazolilo/metylo]— —. Nomenklatura zwiazków z pod¬ stawnikiem 1,2,3-triazolilowym jest taka sama jak w przypadku zwiazków z podstawnikiem l,2,4.triazolilowym). Tabeia 2 , -R2 1 Zwiazek Temperatura IR(KBr) topnienia cm-1 (°) uoo 2 3 o wzorze 31 NMR (CDCb) 6 ppm 4 Temperatura topnienia (°) 5 Zwiazek i IR (KBr) cm"1 VC-0 6 o wzorze 16 NMR (CDCb) óppm 7 wzór 17 107-110 (rozklad) 1770, 1,20 (3H, t, -CH2CH3); 1,88, 1725 (2H, szeroki s, -NH); 3,14 (2H, s, C2-H); 3,85 (2H, s, -CH2COO-), 4,10 (2H, q, -CH2CH3); 4,55 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,75 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 5,27, 5,68 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,23 (10H, s, 2 fenyle) 177 1795, 1,35 (3H, t, -CHfCH3); 3,67, (rozklad) 1735, (2H, szeroki s, C2-H); 4,20 (2H, 1610, s, -CHaCOO-); 4,35 (2H, q, 1535 s, -CHCOO-); 4,35 (2H, q, -CHaCHa); 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,96 (2H, szeroki s, wzór 12) wzór 18 wzór 19 wzór 20 73-75 (rozklad) 79-83 (rozklad) 147-150 (rozklad) 1770, 1725 1770, 1720 1770, 1720 1,80 (2H, szeroki s, -NH2); 3,22 (2H,s,C2-H);4,65(lH,d, J=5 Hz, Ce-H); 4,85 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 5,35, 5,80 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,23 (15Hz), s, 3 fenyle) 1,85 (2H,s,-NH2); 3,12 (2H,s, C2-H);4,60(lH,d,J=5Hz, Ce-H); 4,80 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,37,5,80 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,97 (1H, s, wzór 13); 7,30 (10H,s, 2 fenyle); 8,43 (1H, s, wzór 14) x3,30 (2H, szeroki s, -NH2); 3,47 (2H, szeroki s,C2-H); 4,87 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H), 5,35 (2H, szeroki s, wzór 12); 0,91 (1H, s, wzór 56); 7,34 (10H, s, 2 fenyle);9,22(1H, s, wzór 34) 171 (rozklad) 220 (rozklad) 1790, 1610, 1530 1800, 1610, 1530 3,75 (2H, s, C2-H); 5,38 (2H, s, Ce-H); C7-H); 6,02 (2H, szeroki s, wzór 12); 7,40-7,65 (3H, m, wzór 32); 7,85-8,10 (2H, m, wzór 33) 3,70 (2H, szeroki s, Ca-H): 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 6,03 (2H, szeroki s, wzór 12); 8,80 (1H, s, wzór 34) * rozpuszczalnik do sporzadzania widma NMR: de - DMSO wzór 21 75-78 (rozklad) 1770, 1720 1,87 (2H, s, -NH2); 3,24 (2H, s, C2-H); 4,68 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,87 (lH,d,J=5 Hz, Ct-H); 5,30,5,77 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,92 (1H, s, wzór 13); 7,27 (10Hz, s, 2 fenyle) 165 (rozklad) 1790, 1610, 1530 3,60 (2H, bs, C2-H); 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,94 (2H,bs, wzór 12) wzór 22 96-98 1770, 1,85 (2H,s,-NH2); 3,20 (2H,s, (rozkklad) 1720 C2-H); 4,75 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,88 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,03, 5,67 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,98 (1H, s, wzór 13); 7,30 (10H, s, 2 fenyle)ir 137474 wzór 23 wzór 24 64-68 (rozklad) 158-162 (rozklad) 1770, 1720 1760, 1710 1,95 (2H, szeroki s, -NH3); 2,58 (3H,s,-SCH3);3,18(2H,s, C2H); 4,60 (lH, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H); 5,25, 5,72 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,25 (10Hz, s, 2 fenyle) 1,75 (2H, szeroki s, -NH2); 2,58 (3H,s,-SCH3);3,10(2H,s, C2-H);4,60(lH,d,J=5Hz, 4,97, 5,47 (2H, ABq, J=16 Hz, wzórl2); 6,93 (1H, s, wzór 13); 7,25 (10Hz, s, 2 fenyle) 195 (rozklad) 174 (rozklad) 1790, 1610, 1530 1795, 1610, 1530 2,68 (3H, s, -SCHa); 3,62 (2H, s, Ca-H); 5,28 (2H, s, Ce-H); 5,80 5,80 (2H,s, wzór 12) ¦; 2,87 (3H, s, -SCH3); 3,63 (2H, s, G-H); 5,35 (?H, s, Ce-H); (Ct-H); (Ct-H); 5,60 (2H, s, wzór 12) wzór 25 115 (rozklad) wzór 26 142-143 (rozklad) 1770, 1720 1775, 1725 x3,10 (2H, szeroki s, -NH2); 3,43 (2H, s, C2-H); 4,85 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 5,05 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,30 (2H, s, wzór 12); 6,06 (2H, szeroki s, wzór 55); 6,90 (1H, s, wzór 13), 7,35 (10 Hz, -CH2CH3); 1,75 (2H, szeroki s, -NH2); 2,85 (2H, q, -CCH2CH3); 3,17 (2H, s, C2-H); 4,67 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H), 4,82 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,27, 5,70 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,93 (1H, s, wzór 13); 7,30 (10H,s, 2 fenyle) 195 1795, 3,75 (2H, szeroki s, GrH); 5,35 (rozklad) 1615, (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,80 (2H, 1530 szeroki s, wzór 12) 198-202 1795, 1,48 (3H, t, -CH^Ha); 3,10 (2H, (rozklad) 1615, q, -CH^Hs); 3,75 (2H, s, C^H); 1530 5,40 (2H, s, Ce-H); Ct-H); 5,85, 6,10 (2H,ABq, wzór 12) wzór 27 82-83 1770, 1,20 (3H, t, -CH2CH3); 1,90 (2H, (rozklad) 1720 szeroki s, -Nlfe); 2,50 (2H, q, -CH2CH3); 3,25 (2H, s, CsrH); 4,70 (lH,d,J=5 Hz, C6-H); 4,90 4,90 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,02, 5,40 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,28 (10Hz, s, 2 fenyle) 195-197 1795, 1,57 (3H, t, -CH2CH3); 3,30 (2H, (rozklad) 1610, q, -CH^Hs); 3,83 (2H, s, C^H); 1530 5,40 (2H, s, Ce-H, C7-H); 5,53, 5,92(2H,ABq,J=16Hz, wzór 12) wzór 28 165-167 1775, 1,38 (3H, t,-CH2CH3); 1,72 (rozklad) 1735, (2H, s,-NH2); 3,25 (2H, szeroki 1710 s, C^H); 4,32 (2H, q,-CH2CH3); 4,70 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,82 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,40, 5,90 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,30 (10Hz, s, 2 fenyle) 158 1800, 1,50 (3H,t,-CH2CH3); 3,55,3,90 (rozklad) 1735, (2H, ABq, J=18 Hz, C^H); 4,60 1610, 4,60 (2H, q, -CH2CH3); 5,40 (2H, 1530 s, Ce-H); 6,05 (2H, szeroki s, wzór 12) wzór 29 140-142 (rozklad) 1770, 1,42 (3H, t, -CH2CH3); 1,80 (2H, 1735, s, -NH2); 3,20 (2H, s, C^H); 4,45 1720 (2H, q, -CHaCHa); 4,70 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,85 (lH,d, J=5 Hz, Ct-H); 5,35, 5,90 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12), 6,90 (1H, s, wzór 49); 7,30 (10Hz, s, 2fenyle) 142 1800, 1,50 (3H, t, -CHzCHa); 3,70 (2H, (rozklad) 1740, szeroki s, C^H); 4,55 (2H, q, 1610, -CHzCHs); 5,40 (2H, s, Ce-H); 1530 Ct-H); 6,02 (2H, szeroki s, wzór wzór 12) wzór 30 106-108 (rozklad) 1770, 1,95 (2H, szeroki s, -NH2); 2,20 1720, (3H, s, -CÓOh); 3,20 (2H, 1700 szeroki s, C^H); 4,67 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,82 (1H,d, J=5 Hz, Ct-H); 5,32,5,68 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 13); 7,25 (10Hz, s, 2 fenyle); 9,75 (1H, szeroki s, wzór 35) 179 (rozklad) 1790, 1690, 1610, 1530 2,42 (3H, s, -CHe), 3,70 (2H, s, C2-H); 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,94 (2H, szeroki s, wzór 12)Tabela 3 Wyjsciowy triazol 3-metylo-1,2,4- triazol 0,91 3-chloro-l,2,4- triazol 1,14 3-acetamido-1,2,4- triazol 2,52 3-etoksykarbonylo- 1,2,4-triazol 1,55 3-metylotio- 1,2,4-triazol 1,3 4,5-dwumetoksykarbo- nylo-l,2,4-triazol 1,94 4-cyjano-5-fe nylo- 1,2,3-triazol 1,9 Zwiazek o wzorze 16 R2 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 Ilosc (g) 2,39 1,25 2,6 2,3 3,4 2,0 1,3 Temperatura topnienia (°C) 195 (rozklad) 191 (rozklad) 150-155 (rozklad) 176 (rozklad) 147 (rozklad) 161 (rozklad) 204 (rozklad) IR (KBr) cm vc-o 1790, 1610, 1530 1790, 1610, 1530 1795, 1680, 1610, 1540 1795, 1720, 1610, 1530 1770, 1605, 1530 1795, 1725, 1610, 1530 2220 (vCn) 1790, 1610, 1530 NMR, ppm w 2,60 (3H, s, -CH3); 3,93 (2H, s, C2-H); 5,30 (2H, s, Ce-H, t-H); 5,10. 5.75 (2H, ABq, J= 16 Hz, wzór 12); 9,45 (1H, s, wzór 34) x 3,75 (2H, s, C2-H); 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,47, 5,80 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 8,50 (1H, s, wzór 34) x 2,43 (3H, s, -CH3); 3,19 (2H, s, C2-H); 5,35 (2H, s, Ce-H, Ct-H); 5,30-5,95 (2H, m, wzór 12); 9,45 (1H, s, wzór 34) xx 1,50 (3H, t, -CH2CH3); 3,72 (2H, q, szeroki s, C2-H); 4,65 (2H, q, -CH2CH3); 5,35 (2H, s, Ce-H, Ct-GH), 5,95 (2H, szeroki s, wzór 12); 8,65 (1H, s, wzór 34) x 2,75 (3H, s, -SCH3); 4,00 (2H, s, C2-H); 5,40 (2H, s, Ce-H), Ct-H); 5,23, 5,85 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 9,55 (IH, s, wzór 34) x 3, 55 (2H, szerokie, C2-H), 4,10 (6H, s, 2 grupy -CGH2-); 5,35 (2H, s, wzór 12); 5,90 (2H, s, C6-H, C7-H) xx3,75 (2H, s, C-H); 5,35 (2H, s, Ce-H, C7-H); 5,85 (2H, szeroki s, wzór 12); 7,40-7,70 (3H, m, wzór 32); 7,80-8,10 (2H,m, wzór 33) ' Widma NMR sporzadzone w roztworze w CF3COOD EX Widma NMR sporzadzone w roztworze w CF3 COOD+D2O Tabela 4 Temperatura IR (KBr) topnienia cm"1: (°C) C=0 NMR(CDCl3)ppm: wzór 43 61-65 1775, 2,00 (2H, s, -NH2); 3,43 (2H, s, C2-H); 4,70 (1H, d, (rozklad) 1720 J=5 Hz, Ce-H); 4,88 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,00 (2H, s, wzór 12); 6,95 (1H, s, wzór 13); 7,30 (10H, s, 2 fenyle); 7,85 (1H, s, wzór 34), 8,07 (1H, s, wzór 14) wzór 37 79-82 1770, 1,82 (2H, szeroki s, -NH2), 3,10 (2H, s, C-H); 4,55 (rozklad) 1720 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,72 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 4,70, 5,33 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 12); 6,93 (1H, szeroki s, wzór 13); 7,30 (10H, s, 2 fenyle); 7,70 (IH, s, wzór 14) wzór 44 96-101 1770, 2,33 (2H, szeroki s, -NH2); 2,78, 3,21 (2H. ABq, (rozklad) 1720 J=18 Hz, C2-H); 4,71 (IH, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,90 (IH, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,32, 5,92 (2H, ABq, J=16 Hz, wzór 13); 6,86 (2H, s, dwie grupy o wzorze 13); 7,20 (20H, s, 4 fenyle); 8,11 (IH, s, wzór 34)10 137*74 wzór 36 X - 90 (rozklad) 1770, H20 2,32 (3H, s, -CH3); 3,42 (2H, s, C2-H); 4,70 (1H, d, J=5 Hz, C6-H); 4,85 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 4,90 (2H, s, wzór 12); 6,90 (1H, s, wzór 56); 7,30 (10H, s, 2 fenyle); 7,85 (1H, s, wzór 34) wzór 39 167-168 1770, 1,35 (3H, t, -CH2CH3); 2,97, 3,30 (2H, ABq, (rozklad) 1720, J=18 Hz, C2-H); 4,30 (2H, q, -CH2CH3); 4,60 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,80 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 5,30, 5,80 (2H,ABq,J=16 Hz, wzór 12); 6,93 (1H,S, wzór 13); 7,30 (10H,s, 2 fenyle); 7,88 (1H, s, wzór 34) wzór 40 80-84 1770, 1,90 (2H, szeroki s, -NH2); 2,50 (3H, s, -SCH3); 3,40 (rozklad) 1720 (2H, s, C2-H); 4,65 (1H, d, J=5 Hz, C6-H); 4,80 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 4,85 (2H, s, wzór 12); 6,95 (1H, s, wzór 56); 7,27 (10H, s, 2 fenyle); 7,90 (1H, s, wzór 34) x Zwiazek otrzymano przez poddanie 4-karboksy-l,2,3-triazolu, stanowiacego zwiazek wyjs¬ ciowy, reakcji i obróbce jak w przykladzie I-(l) i (2).PrzykladV.Reakcje jak w przykladzie I przeprowadzono w warunkach przedstawionych w tablicy 5, otrzymujac wyniki przedstawione w tej tablicy.Przyklad VI.Reakcje jak w przykladzie II przeprowadzono w warunkach przedstawionych w tablicy 6, otrzymujac wyniki przedstawione w tej tablicy.Przyklad VII.Powtórzono reakcje i obróbke jak w przykladzie II, z tym, ze 7—ACA zastapiono zwiazkami wyjsciowymi przedstawionymi w tablicy 7, otrzymujac produkty przedstawione w tej tablicy.Tabe 1 a 5 Zwiazek wyjsciowy Warunki reakcji Estryfikacja surowego Surowy produktux5 produkt 7-ACA 5-metylo- Kwas lub Rozpuszczalnik Temperatura Czas (g) Ester (a)x2(g) (g) 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 tetrazol (g) 1,0 1,0 1,0 0,92 1,0 1,26 2,52 kompleks kwasu (g) BF3-Et20 7,1 BF3-Et2Ó 14,2 BF2Et20 14,2 BF3-Et20 7,1 stez. H2S04 2,5 BF3 3,39 BF4 6,78 (ml) sulfolan 13 octan etylu 27 nitrometan 27 kwas trójfluorooctowy 19 kwas octowy 27 chlorooctan etylu 15 chlorooctan etyhi 30 (°C) 50 pokojowa pokojowa pokojowa 60 pokojowa pokojowa godzi¬ ny 4 20 20 7 4 16 1,9X3 2,lx3 1,5X3 1,5X3 0,4X3 l,44x4 16 Ester (b)x(g) 0,3/07 0,95/0,15 0,63/0,1 0,71/0,05 0,1/0,03 — l,28x4 Uwagi: xl (a): kwas 7-amino-H2V5-merylo-l^,3,4-tetrazolilo/metyloA3-<»fem^karboksylowy x2 (b): kwas 7-amino-3-[l-/5-metylc^l,2,3,4-tetrazoiao/nietylo]-A3-cefem-^karboksylowy x3 surowy produkt byl mieszanina (a) i (b) x4 surowy produkt skladal sie wylacznie z (a) x5 surowy produkt otrzymany w reakcji poddano reakcji i obróbce ja kw przykladzie I-(2), otrzymujac benzhydrylowy ester (a) i (b)137 674 Tabela 6 11 Zwiazek wyjsciowy 7-ACA (g) 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 x2,88 1,2,4- triazol (g) 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,76 Kwas lub kompleks kwasu (g) BF3-Et20 7,1 BF3-Et20 7,1 stez. H2SO4 CHsSOsH 9,6 FSO3H 8 CFaSOsH 12 BF3-Et20 7,1 Temperaturareakcji Rozpuszczalnik CH3CN 20 CHCfeCOOH 8 CHCI2COOH 8 CF3COOH 19 CH3COOH 25 CH3CÓOH 25 CF3COOH 20 Temperatura (°C) pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa 24 pokojowa pokojowa Czas (godzi ny) 7 7 7 7 7 7 7 Produkt Nazwa zwiazku kwas 7-amino-3-[l-/l,2,4- triazolilo/-metyIo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-/l,2,4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-/l,2,4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-/l,2,4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-|/lA4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[ 1-/1,2,4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy kwas 7-amirió-3^ 1-/1,2,4- triazolilo/-metylo]-A3- cefem-karboksylowy Wy¬ daj¬ nosc 2,02 2;00 0,34 3,12 1,12 1,05 1,77 Tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) x Jako zwiazek wyjsciowy zastosowano 1-tlenek kwasu 7-amino-3-acetoksymetylo-A3-cefem-4-karboksylowego Tabela 7 Zwiazek wyjsciowy ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-acetoksymetylo- A3cefem-karboksylowego ester etylowy kwasu 7-amino- 3-acetoksymetylo-A3-cefem 4- karboksylowego ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-acetoksymetyio-A3- cefem-karboksylowego Produkt ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-[l-/l ,2,4-triazolilo- /metylo]-A3-cefem-4-karbo- ksylowego ester etylowy kwasu 7-amino-3- -[1-/1,2,4-triazolilo/metylo]-cefem- -A3-4-karboksylowego kwas 7-amino-3-[l-/ll2,4-trazolilo/ metylo-A3-cefem-4-karboksylowy Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 114-116 (roz¬ klad) 68-72 (roz¬ klad) 149 (roz¬ klad) IR (KBr) cm"1 vc-o 1770, 1708 1770, 1720 1790, 1610, 1530 Przyklad VIII. (1) Do zawiesiny2,96 g kwasu 7-amino-3^2-/5-mctylo-l,2,3,4-tctra2olilo/mctylo]-A3- cefem- 4-karboksylowego w 15 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 1,34 g aldehydu salicylowego, a mieszanine w ciagu godziny poddano reakcji w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna oziebiono lodem i dodano do niej 0,86 gtrójetyloaminy i 2,42gjodku piwaloiloksymetylu, po czym przeprowadzono reakcje w ciagu 20 minut. Po zakonczeniu reakcji mieszanine dodano do 150 ml wody i 150ml octanu etylu.Po doprowadzeniu za pomoca wodoroweglanu sodu do pH 7,3 oddzielono warstwe organi¬ czna, przemyto dwiema 100 ml porcjami wodyiwysuszono nadbezwodnym siarczanem magnezu.12 137 674 Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano alkohol izopropylowy, a pozostale krysztaly odsaczono i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 2,73 g (wydajnosc 53,1%) estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-/2-hydroksybenzyli- denoamino/-3- [2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 136—137°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vc=o 1770, 1765—1750 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 1,23 (9H, s, -C/CH3/3), 2,51 (3H, s, wzór 45), 3,30 (2H, s, C2—H), 5,08 (1H, d,J = 5Hz;C—H), 5,32 (1H, d,J = 5Hz, C7—H), 5,38,5,82 (2H, ABq,J = 16Hz, wzór 12), 5,91 (2H, szeroki s, -OCH2O-), 6,70—7,50 (4H, m, wzór 46), 8,49 (1H, s, -CH=N-). (2) 5,14 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/-3- [2-/5- metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego otrzymanego w (1) powyzej mie¬ szano w ciagu godziny, w 10—15°C, w 50 ml 4N kwasu solnego i 25 ml eteru dwuetylowego.Oddzielono warstwe wodna i przemyto dwiema 30 ml porcjami eteru dwuetylowego, po czym do warstwy wodnej dodano 100 ml eteru dwuetylowego i przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego amoniaku doprowadzono ja do pH 7,0. Oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Nastepnie dodano roztwór 1 g suchego chloro¬ wodoru w 20 ml eteru dwuetylowego, przy mieszaniu i oziebianiu lodem, co spowodowalo wytra¬ cenie proszku bialej barwy. Proszek odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i prze¬ krystalizowano z chloroformu, otrzymujac 3,67 g (wydajnosc 82,2%) chlorowodorku estru piwa¬ loiloksymetylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 149-151°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vc=o 1773, 1741, 1730 Widmo NMR (d6—DMSO) 6 ppm: 1,18 (9H, s, -C/CH3/3), 2,44 (3H, s, wzór 47), 3,60 (2H, s, C2—H), 5,23 (2H, s, C6—H, C7—H), 5,62 (2H, s, wzór 12), 5,78—5,92 (2H, m, -COOCH20).Przyklad IX. (1) W 20 ml N,N-dwumetyloformamidu zawieszono 2,96 g kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4 -tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowego. Dodajac 1,1 g trójetyloaminy, przy oziebianiu lodem, przeprowadzono zawiesine w roztwór. Do roztworu dodano 2,7 g jodku piwaloi- loksymetylu i w ciagu godziny prowadzono reakcje w 0—5°C. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 250 ml wody i 200 ml octanu etylu, po czym za pomoca wodoroweglanu sodu doprowa¬ dzono do pH7,0. Po odsaczeniu nierozpuszczonego materialu oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowano rozpuszczalnik. Pozostalosc przemyto eterem dwuetylowym i rozpuszczono w 30 ml octanu etylu, a do roztworu dodano, przy oziebianiu lodem i mieszaniu, roztwór 1 g suchego chlorowodoru w 30 ml eteru dwuetylowego. Wytracone krysztaly odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i przekrystalizowano z chloroformu, otrzymujac 2,72g (wydajnosc 60,9%) chlorowodorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4 -tetrazo¬ lilo/metylo]-A3- cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 149-151°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: 1/00 1773, 1741, 1730 Widmo NMR (de-DMSO)ó ppm: 1,18 (9H, s, -C/CH3/3), 2,44 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, s, C2—H), 5,23 (2H, s, C6—H, C7—H), 5,62 (2H, s, wzór 12), 5,78—5,92 (2H, m, -COOCH2O-).Poddajac rózne zwiazki wyjsciowe reakcji jak wyzej otrzymano odpowiednie zwiazki przed¬ stawione w tablicy 8 i w tablicy 9. Reakcje te prowadzi sie zastepujac N,N-dwumetyloformamid i trójetyloamine odpowiednio acetonem i l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecenem-7 (DBU). Zwiazki o wzorze 45 (tablica 8) i zwiazki o wzorze 54 (tablica 9) otrzymuje sie z wydajnoscia 65—90%.137 674 Tabela 8 13 Zwiazek R1 Temperatura IR (KBr) topnienia (°C) cm wc-o NMR (ppm) Uwagi (obróbka) 1 -CH/CH3/OCOOCH3 1775, 1,28 (3H, t, J=7 Hz, -CHCH3); 1,58 (3H, d, J=6 Hz, wzór 49); 2,02 (2H, szeroki s, -NH2); 2,51 (3H, s, -CH3); 3,33 (2H, szeroki s, C-H); 4,20 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3); 4,90 (2H, szeroki s, Ce-H, Ct-H); 5,61 (2H, szeroki s, wzór 12); 6,69-7,06 (1H, m, wzór 50) xx chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwijajacy benzen: octan etylu =3:1) wzór 51 98-101 1788, 1740 1,80 (2H, s, -NH*); 2,42 (1,5H, s, -CH3); chromatografia kolum- 2,49 (1,5H, s, -CH3); 3,27 (1H, s, C2-H); nowa (zel krzemionkowy 3,30 (1H, s, C2-H); 4,62-4,95 (2H, m, Ce-H, Ct-H); 5,30, 5,65 (2H, ABq, J=17 Hz, wzór 12); 7,37 (0.5H, s, wzór 52); 7,42 (0,5H, s, wzór 52); 7,54-7,87 (4H, m, wzór 53) xx Wako C-200; uklad rozwijajacy; benzen: octan etylu =3:1) -CH/CHCH3/OC/0/C/CH3/3KXXX 136-138 (rozklad) 1810, 1780, 1740 -CH/CeHs/OC/O/C/CHa/a 1790-1720 -CH/CH3/OC/O/C6H5 1775,1735 -CH/CHa/OC/OAO-cykloheksyl — 1780,1752 -CH/CHa/OC/O/OCeHs 1782,1770 -CH/CH3/OCOC/CH3/3K -CH2OCH2CH3X] -CH2OCOCH3X2 135-137 1800, 1,14 (9H, s, -C/CH3/3); 1,47 (3H, d, Do roztworu w octa- (rozklad) 1735 J=6 Hz, wzór 49); 2,44 (3H, s, wzór 47); nie etylu dodano 3,49 (2H, szeroki s, C^H); 4,86 (1H, d, kwasu szczawiowego, J=6 Hz, Ct-H); 5,50 (2H, szeroki s, dla wytworzenia wzór 12), 6,80 (1H, q, J=6 Hz, wzór szczawianu 50); 7,03 (3H, szeroki s, H3N*-) x 125-130 1790, 1,18 (3H, t, J=7 Hz, -CHCH3); 2,47 Do roztworu w octanie (rozklad) 1780 (3H, s, -CH3); 3,27 (2H, szeroki s, C^H) etylu dodano kwasu 3,55 (2H, q, J= 7 Hz, -CH2CH3); 5,08- szczawiowego,dla 5,68 (6H, m, Ce-H, Ct-H, -C00CH20- wytworzenia szczawianu wzór 12) xxx 107-110 1785, 2,08 (3H, s, -OCOCH3); 2,45 (3H, s, (rozklad) 1735 wzór 47); 3,50 (2H, szeroki s, C2-H); 4,96 (1H, d, J=6 Hz, Ce-H); 5,11 (1H, d, J=6 Hz, Ct-H); 5,58 (2H, szeroki s, wzór 12); 5,82 (2H, s, -COOCH2O-); 7,66 (3H, szeroki s, HaN*-) Do roztworu w octanie etylu dodano kwasu szczawiowego, dla wytwo¬ rzenia szczawianu 117-120 1780, 0,87 (3H, t, J=7 Hz, -/CHa/aCHa); (rozklad) 1750 1,00-1,90 (4H,m,-CH2CH2CH2CH3); 2,30-2,54 (2H, m, -CH^H^HzCHa); 2,47 (3H, s, wzór 47); 3,52 (2H, szeroki s, GrH); 4,96 (1H, d, J=6 Hz, Ce-H); 5,14 (1H, d, J=6 Hz, Ct-H); 5,42 (2H, szeroki s, wzór 12); 5,74 (2H, s, -OCH2O-); 7,66 (3H, szeroki s, HaN*-) x Do roztworu w octanie etylu dodano kwasu szczawiowego, dla wytwo¬ rzenia szczawianu -CH/CH3/OCOO/CH2/3CH3 1780, 0,92 (3H, t, J=6 Hz, -/CH2/3CH3); 1758 1,12-170 (4H, m, -CHrCHaCIUCHa); 1,60 (3H, d, J=6 Hz, wzór 49); 1,89 (2H, s, -NH2); 2,52 (3H, s, wzór47); 3,32 (2H, szeroki s, C2-H); 4,14 (2H, t, 3=6 Hz, -CH2CH2CH3); 4,78 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,91 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,44,5,77 (2H, ABq, J=15 Hz, wzór 12); 6,96 (1H, q, J=6 Hz, wzór 50) Chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwijajacy: benzen: octan etylu=5:1)14 137 674 -CH20/CH2/3CH3x 118-120 1800, 0,87 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2CH3); (rozklad) 1700 1,10-175 (4H, m, -CHsCHiCHtCHa); 2,48 (3H, s, wzór 47); 3,52 (2H, szeroki s, C2-H); 3,64 (2H, t, J=7 Hz, CH2CH22CH2CH3); 5,00 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 5,17 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 5,44 (2H, s, -OC2O-); 5,64 (2H, s, wzór 12); 7,83 (3H, szeroki s, -N+H3)x Do roztworu w octanie etylu dodano kwasu szczwiowego, dla wytwo¬ rzenia szczawianu -CH/CH3OCOOC/CH3 1770, 1,55 (9H. s. -C/CHs/a); 1,66 (3H, d, J=6 Hz, wzór 19); 2,20 (2H, s, -NH2); 1750 2,60 (3H, s, wzór 47); 3,44 (2H, szeroki s, C2-H); 4,98 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 5,80 (2H, szeroki s, wzór 12); 7,10 (1H, q, J=6 Hz, wzór 50) xx Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CDCla xxx Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CD3OD xxxxszczawian Tabela 9 Zwiazek o wzorze 54 R1 Temperatura topnienia (°C) IR (KBr) cm"1 i/c-o NMR (ppm) Uwagi (obróbka) -CH2OCOC/CH3/3* 152-155 1803, 1,13 (9H, s, -C/CH3/3; 3,39 (2H, (rozklad) 1750 szeroki s, C2-H); 4,90 (1H, d, J=5 Hz, C6-H); 5,10 (2H, szeroki s, wzór 12); 5,72 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 6,28 (3H, szeroki s, H3N*-); 7,89 (1H, s, wzór 34) xl Do roztworu w octanie etylu dodano kwasu szczawiowego, dla wytwo¬ rzenia szczawianu -*CH/CHa/OCOOCH2CH3x 146-148 1778, 1,27 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3); 1,57 1720 (3H, d, J=6 Hz, wzór 49); 3,22 (2H, szeroki s, C^H); 4,17 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3); 4,70 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,86 (1H, d, J=5 Hz, C7-H); 4,91, 5,51 { (2H, ABq, J=15 Hz, wzór 12); 6,85 (1H, q, J=6 Hz, wzór 50); 7,73 (1H, s, wzór 34) x2 Chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwijajacy: benzen: octan etylu =3:1) -*CH/CH3/OCOOCH2CH3x 67-70 1780, 1,32 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3); 1,59 1760 (3H, d, J=6 Hz, wzór 49); 1,86 (2H, s, -NH2); 3,20 (2H,s, C^H); 4,20 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3); 4,72 (1H, d, J=5 Hz, Ce-H); 4,87 (1H, d, J=5 Hz, Ct-H); 4,99, 5,52 (2H, ABq, J=15 Hz, wzór 12); 6,95 (1H, q, J=6 Hz, wzór 50);7,75(lH,s,wzór34)x2 Chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwijajacy: benzen: octan etylu= 3:1) -CH/CH3/OC/O/CH3/3* 132-136 1782, 1,17 (9H, s, -C/CHa/a); 1,50 (3H, d, 1740, J=6 Hz, wzór 49), 3,49 (2H, szeroki s, C^H); 4,97, 5,19 (4H, m, Ce-H, Ct-H, wzór 12); 6,70-7,08 (1H, m, wzór 50); 8,04 (1H, s, wzór 34) Do roztworu w octanie etylu dodaje sie kwas szczawiowy dla wytwo¬ rzenia szczawianu -CH2O/CH2/3CH3* 128-135 1773, 0,90 (3H, t, j=7 Hz, -CH^aCHa); 1,15- Do roztworu w octanie 1720 l,71(4H,m,-CH2CH2CH2CH3); etylu dodano kwasu 3,30-3,65 (4H, m, C2-H, -CH2CH2CH3); szczawiowego, dla wytwo- 4,95,5,40 (6H, m, -OCIfeO-, Ce-H, rzenia szczawianu Ct-H, wzór 34); 8,84 (3H, szerokis, , -N+H3x * -gwiazdka znacza polozenie centrum asymetrii xa- Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CDCla xi — Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO *• ~ szczawian X4 — diastereoizomer, który przy rozdzielaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej daje w chromatogramie plamke górna („skladnik górny") xs - diastereoizomer, który przy rozdzielaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej daje w chromatogramie plamke dolna („skladnik dolny")137674 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu A3-cefemokarboksylowego-4 o ofeólnym wzorze 1, w którym lO oznacza atom wodoru, grupe Ci—Cs-alkilowa, grupe dwufenylometylowa, grupe p-nitrobenzylowa, grupe Ci—Cs-alkoksymetylowa, grupe ftalidylowa, grupe C2—Cs-acyloksy- metylowa, grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Ci—Cs-alkilowa lub fenylowa, wzglednie R1 oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którymY oznacza grupe Ci—Cs-alkilowa, fenylowa lub C3—Cr-cykloalkilowa,a R2 oznacza grupe tetrazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—Cs- alkoksykarbonylowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo-Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—Cs-acylo- aminowa lub atomem chlorowca, grupe 1,2,4-triazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa,grupaC2—Cracyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbo- nylowa lub atomem chlorowca, grupe 4-cyjano-5-fenylo-l,2,3-triazolilowa, grupe 4,5-dwu/Ci- —Cs-alkoksykarbonylo/ -1,2,3-triazol-l-ilowa lub grupe 4-dwufenylometoksykarbonylo- 1,2,3- triazolilowa, przy czym te grupy triazolilowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, a takze ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe C2—Ce-acyloksylowa, a-Z- oznacza ugrupowanie o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z tetrazolem ewentualnie podstawionym grupa Ci—Cs- alkilowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbo- nylowa, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylo -Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—Ce-acyloaminowa lub atomem chlorowca, z 1,2,4-triazolem ewentualnie podstawionym grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa C2—Ce-acyloaminowa, grupa Ci—Cs-alkilotio, grupa Ci—Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlorowca, z 4-cyjano-S-fenylo-l,2,3-triazolem, z 4,5-dwu-Ci—C5- alkoksykarbonylo-l,2,3-tria- zolem lub z 4-karboksy-l,2,3-triazolem, w organicznym rozpuszczalniku, W obecnosci kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu, a nastepnie ewentualnie odszczepia grupe zabezpieczajaca, zabezpiecza grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze jako kwas lub kompleksowy zwiazek kwasu stosuje sie kwas protonowy, kwas Lewisa lub kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa. 3. Sposób wedlugzastrz.2, znamienny tym, zejako kwas protonowy stosuje sie kwas siarkowy, kwas sulfonowy lub superkwas. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa lub kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa stosuje sie trójfluorek boru lub jego zwiazek kompleksowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie organiczny kwas karboksylowy, eter, ester, nitryl, nitroalkan lub sulfolan. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C.137674 ° &or< CCrGr*') Wzór! Wzór / -CH-OCO-CCrCs-a^ ) -CHOOOO-Y i l V1zór4 fe-5 sJ^^pA-CONH-pY^, R ^S^R4 cf^^ COOR1a fizcr 8 -CH2- -C- /Yztfr tf o 'V' CHzR/ COOR1 /Yztfr // . CH2- -CH ^H Wzór IZ Wzór 13 hzór 14137 674 K H COOH 4 -N i -N hjzor 17 n2or f8 «zor f9 |=N /N=N /N=N -*U -viBr - *zór ^ *V20r 21 U20r 22 N^SCH3 wzór 23 uzor 24 hzct 2s N-N A=^ , M N=Nru ru y H137 674 N=N J=N AJ ~V^ N COOCH2CH3 C00CH2CH, hizór 28 hzót 29 SH=V H2N-r—T^ NHCOCH3 C00CH(CfiH5j2 J2Ór30 uzór 3f H wzór 22 ^0 NZOT 33 N\ y* M207 34 NH i/7o^ 35 N—N N—N N-N 4pi +0! ioj^ V CH, N^q N^NHCOCH, yjzcr 3£ wzór 37 uzor jg wzór 39 *.2Ór #£'137 «74 i j T^ COOCH3 3 CN C6H5 wzór 41 uzcr 42 -fi, # C00CH(C6H5)2 -n *zor 43 ! -^ fr\ N-r-CH3 ^ Nv N ^ NX wzór 45 \ w2or 47 y-ZD/ 46 H.Nt-T5! ^ COOR1 CH: tJZOT 48 HZCT 43 *2Cr 60137 674 Ay° ch (o Wzór 51 ^zór 5Z Wzór 53 ' Wzór 55 CH- Wzór56 N_ COOR1 U Schemat 1 N—N N—NH i ii ^ ii I R H R R R Schemat 2 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL