CS236493B2 - Method of 7-amino-3-substituted methyl-delta 3-cephem-4-carboxyl acid's preparation - Google Patents
Method of 7-amino-3-substituted methyl-delta 3-cephem-4-carboxyl acid's preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS236493B2 CS236493B2 CS827531A CS753182A CS236493B2 CS 236493 B2 CS236493 B2 CS 236493B2 CS 827531 A CS827531 A CS 827531A CS 753182 A CS753182 A CS 753182A CS 236493 B2 CS236493 B2 CS 236493B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- alkyl
- amino
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IFFBOBHSWKIUEE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(2-phenylphenyl)benzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IFFBOBHSWKIUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CSC=1N=CNN=1 QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVOEGGRCJCMLG-DTHCKZEYSA-N (2e)-2-methyl-6-[(1s)-4-methylcyclohex-3-en-1-yl]hepta-2,6-dien-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C/CCC(=C)[C@H]1CCC(C)=CC1 HBVOEGGRCJCMLG-DTHCKZEYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCCN1 LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXACXWLKMFKIHQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-triazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N KXACXWLKMFKIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYVEXBSQKHMGD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C1=CC=CCC1 Chemical compound C(C)(=O)O.C1=CC=CCC1 OFYVEXBSQKHMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005997 Calcium carbide Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288113 Gallirallus australis Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910018287 SbF 5 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2h-triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NNN=C1C(=O)OC HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QNDPUZFBWUBSNH-UHFFFAOYSA-I magic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O.F[Sb](F)(F)(F)F QNDPUZFBWUBSNH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N sulfolene Chemical class O=S1(=O)CC=CC1 MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[2-[2-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-5-bromophenoxy]ethoxy]-4-methyl-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]anilino]acetate Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C(OCCOC=2C(=CC=C(Br)C=2)N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWUYTNKSRTDDC-UHFFFAOYSA-N tert-butylsilane Chemical class CC(C)(C)[SiH3] UNWUYTNKSRTDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu přípravy cefalosporinových meziproduktů.
7-amino-3-substituovaný metyl- Д ^-cefe^-4-karboxylové kyseliny dále uvedeného obecného vzorce I nebo jejich soli jsou vhodnými meziprodukty pro různé cefalosporiny, např. pro nové cefalosporiny obecného vzorce III nebo jejich soli.
(III)
COOR kde
A mají dále uvedený význam;
znamená atom vodíku nebo halogenu znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, která může být chráněna nebo substituována, znamená skupinu vzorce -CH?- nebo skupinu vzorce -C-, kde R1^ představuje atom
vodíku nebo alkylovou skupinu a vazba znamená syn nebo anti-izomer nebo jejich směs, a znamená atom vodíku.
Tyto sloučeniny mají antibakteriální spektrum vykazující vynikající antibakteriální aktivitu vůči grampozitivním a gramnegativním bakteriím, jsou stále vůči beta-laktaaázám produkovaným bakteriemi, jsou málo toxické, současně se dobře absorbují při orálním nebo parenterálním podání a mají vynikající terapeutický účinek na nemoci lidí a zvířat.
Předmětem vynálezu ja nový způsob přípravy 7-amino-^substituovaný metyl- Δ ^-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich solí·
Dále se vynález týká výroby nových meziproduktů cefalosporinů získaných dále uvedeným postupem.
Další předměty a výhody vynálezu jsou popsány dále.
Podle tohoto vynálezu se provádí způsob výroby 7-amino-3-substituovaný metyb^^-cefen-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
S,
(I)
COOR
ftalidyl, Cjасуloxy-C^^alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CHORJ nebo -CHOCOORJ, kde R^ znamená C^^alkyl, cyklohexyl nebo fenylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo ^alkylovou skupinu, a ‘
R- znamená triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu připojenou k exornmeylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, která může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zalhrnjící atomy halogenu, C^iSlkylové- skupiny, C_iakУyltltktotiuy, alkoxykarbonylové skupiny, fenylovou skupinu, Сг^ба^адоу^ш^^ skupiny, C1β5alklxykarSoouУi-C_5ftlkyllvé skupiny, kyanoskupinu a aminostopinu, nebo jejich soU, reakcí cefalosporanové kyseliny obecného vzorce II kde
R5
COOH znamená Cg.galkanoyloxyskupinu, znamená aminostopinu, skupinu vzorce R1 · ve které R7, R8 a R9, které
OC-NH-,
mohou být stejné nebo rozdílné, znametaií atomy vodíku, organické zbytky, které se neúčastní reakc^ nebo skupinu vzorce R10 kde r10 a r1\ které mohou být
R11 stejné nebo rozdílné, znamenej atomy vodíku nebo organické zbytky, které se neúčastní ^reakce, a >Z zněmená >S nebo >S—>0, nebo jejích derivátů na karboxylové skupině nebo jejích solí s triazoeem nebo tetnzzolem, který může být substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zatanující atomy halogenu, Cj^aikylové skupiny, C_iikУyttltkjut1uy, C-^akkoxykar brýlové skupiny, fenylovou skupinu, C2_galkanoylamino8topiny, C1-5alklxykarbolnУ-<c_jalkylovlu - skupinu, kyanoskupinu a aminostopinu, v organickém roz^uStědle v přUrnnoosi kyseliny nebo komptexU sloučeniny kyseliny a pak se, jeli to žádoucí, odstraní chriáiUcí skupiny karboxylové a aminové skupiny nebo se získaný produkt převede na sůl.
V tomto popise, pokud není uvedeno jinak, znamená výraz alkyl přímý nebo rozvětvený C-nalkylový řetězec, například meeyl, etyl, n-propyl, i^-pr^y!, ^^uy!, sek^^y!, tercabutyl, pent,yl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl a podobné skupiny.
znamená atom vodíku neto ^^alty^ difenylmeey^ t-nitroslnzyl, ftiHtyl, 1 '-^valoyi^ybenzyl, C^acyl^yy-C^alkyl nebo skupinu vzorce -CHOrJ nebo -CHOCOOR-, ve
-» · 4 které r5 znameQá С-_ - alkyl, cyklohexyl neto feuyl a R znamená atom vodíku nebo ^-^aUcy^vou stopinu. 4 V defiuici r\ r3 a r4 znameró výraz C^iltyi napříH.^ met^y) et^ η-ψη^^ иерпру!» n-butyl, i^so-b^1^;^l, terc^butyl, pa^tyl a podobné skupiny, výraz Cí_iacyllxy-Cj-^aikyL znamená například .^^χ^ο1?1, tivailyllxymelyl, trlpiluyloxymelyl, n-bu^yryloxymdyl, - itl-Sutyryloxymeeyl, vallryloxymeeyl, 1-acltlxy-lU-tгltyl, - 1-pivaloyloxymeeyl, 1tpVvalyylχyyuntplopyl a podobné skupiny.
Deriváty sloučenin obecného vzorce II na karboxylové - stopině zalυ?nují sloučeniny, které mií dháiUcí skupiny karboxylové stopiny běžně užívané v oblast, i p^x^ti^di^u^ů a cefalosporinů a zahrnují skupiny tvořící ester, které lze za mírných podmínek odstranit katylatickou redukcí, chemickou redukcí nebo jiným zpracováním; skupiny tvořící ester snadno odstranitelné v živých organismech a jiné známé skupiny tvořící ester, které lze snadno odstranit zpracováním vodou nebo alkoholem, jako jsou organické silylové skupiny, organické skupiny obsahující fosfor, organické skupiny obsahující cín nebo podobné skupiny
Příklady typických chránících skupin karboxylové skupiny jsou:
a) alkylové skupiny,
b) substituované nižší alkylové skupiny, ktoré jsou substituované alespoň jedním z následujících substituentů: atom halogenu, nitroskupina, karbalkoxylová skupina, acyl, alkoxyl, oxoskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, aryl, alkyltioskuplna, alkylaulflnylová skupila, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonyl, 5-elkyl-2-oxo-143-dioxol-4-yl,
1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidasolyl, ftalimidová, aukcinlmldové, acetldlnová, azlridinová, pyrrolidinová, piperldinová, morfolinová, tioaorfolínové, pyrrolylová, pyrazolylová, tiazolylová, isotiazolylová, oxazolylová, ieoxazolylová, tiadiazolylová, oxediazolylová, tiatriazolylová, oxetriazolilová, triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, chinolylová, fenazinylová, benzofurylová, benzotienylová, benzoxazolylová, benzotiazolylová, kumarinylová, N-nižší alkylpiperazinová skupina, 2,5-dimetylpyrrolidlnová, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylová, 4-metylpiperidinová, 2,6-dimetylpiperidinová, 3-(2«-metyl-4-pyrrolinyl)> 3-(4-pyrrolinyl), N-(metylpiperidinyl), 1,3-benzodioxolanyl, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupine, acyloxyskupina, асуlaminoskuplna, acyltioskupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonyleminová skupina, elkenyloxyskupina, aryloxyskupina, erelkyloxyskupině, alicyklooxyskupina, heterocyklooxyskupině, alkoxykarbony1oxyskupina, alkenyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, eralkyloxykerbonyloxyskupině; alicyklooxykarbonyloxyskupina, heterocyklooxykarbonyloxyskupina, alkenyloxykarbonyl, aryloxykerbonyl, arelkyloxykerbony1,·611cyklooxykarbony1, heterocyklooxykarbony1, alkylenilová a alkylenillnová skupina substituované halogenem, nižším alkylem nebo nižším alkoxy lem;
c) čykloalkylová skupiny, nižší alkyl-substituované čykloalkylová skupiny, nebo (2,2-di- (niftší alkyl)-1,3-dioxolan-
d) alkenylové skupiny;
e) alkinylové skupiny;
f) fenylová skupiny, substituovaná fenylová skupina, kde alespoň jeden ze substituentů je vybrán ze substituentů uvedených dříve u b); nebo arylová skupina obecného vzorce kde
X je skupina -CH«CH-O-, -CH»CH-S, -CH-N-CH·®-, -CHCH-CH«CH-, -CO«CH»CH-COnebo -CO-CO«CH«CH-, nebo jejich substituované deriváty, jejichž substituenty jsou vybrány ze substituentů uvedených dříve b), nebo skupina obecného vzorce kde
Y je nižší alkylenová skupina jako je -(СН?)^- a nebo jejich substituované deriváty, kde substituenty jsou vyráběny z příkladů uvedených pod b);
j
g) aralkylové skupiny, které mohou být substituovány alespoň jídním substituentem vybraným z příkladu uvedených pod b);
) hetегоcyklické skupiny, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraným z příkladů uvedených pod b);
) alicyklické indanylová nebo ftalidylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, jejichž substituenty jsou halogen nebo metyl; alicyklické tetrahydronaftylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, jejichž substituentem je halogen nebo metyl; tritylová skupina, cholesterylová skupina nebo bicyklo[4,4,o]-decylová skupina· ) alicyklické ftalidyliden-nižáí alkylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, jejichž substituentem je halogen nebo nižší alkylové skupina·
Uváděné karboxylovou skupinu chránící skupiny jsou typickými příklady těchto skupin. ae použít jakékoli skupiny, které jsou uvedeny v USA patentech 3499909, 3573296 a 1641018, DE-DOS 2301014, 2253287 a 2337105.
Ze shora uvedených chránících skupin karboxylová skupiny jsou výhodnými ty chránící jkupiny, které lze snadno odstranit v živých organismech, jako jsou například 5-nižSÍ ilkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylové skupiny, acyloxyalkylové skupiny, acyltioalkylové skupiny, ftalidylová skupina, indanylová skupina, fenylová skupina, substituované nebo nesubstituozané ftalidylen-nižěí alkylové skupiny nebo skupiny obecných^vzorců
-CHťCHp^Qfi3’, *
-CHOCOORJ
-СН(СН,) СООЯ
I,
R15 kde znamená přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alicyklickou nebo heterocykllckou skupinu,
A*
R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocykllckou skupinu -(CH^J^COOR^ , kde iP má dříve uvedený význam, n znamená Číslo 0,1 nebo 2 a m znamená číslo 0, 1 nebo 2.
Mezi uvedené výhodné chránící skupiny karboxylová skupiny patří 5-nižfií alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylové skupiny, jako je 5-metyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-ylová, 5-etyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylová, 5-propy1-2-oxo-1,3-dioxo1-4-ylová a podobné skupiny; acyloxyalkylové skupiny jako je acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, propionyloxymetyl, butyryloxymetyl, iso-butyryloxymetyl, valeryloxymetyl, 1-acetoxyetyl, 1-acetoxy-n-propyl,1-pivaloyloxy-etyl, 1-pivaloyloxy-n-propyl a podobné skupiny; acyltioalkylové skupiny jako je acetyltiometyl, pivaloyltiometyl, benzoyltiometyl, p-chlorbenzoyltiometyl, 1-acetyltioetyl, 1-pivaloyltioetyl, 1-benzoyltioetyl, 1-(p-chlorbenzoyltio>etyl a podobné skupiny; alkoxynetylové skupiny jako je metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetyl, isopropoxymetyl, butyloxymetýl a podobné skupiny; alkoxykarbonyloxymetylové skupiny jako je metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxymetyl, propoxykarbonyloxymetyl, isopropoxykarbonyloxymetyl, n-butyloxykarbonyloxymetyl, terc·butуloxykarbonyloxymetyl, 1-metoxykarbónyloxyetyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, 1-propoxykar bonyloxyetyl, 1-isopropoxykarbonyloxyetyl, 1-butyloxykarbonyloxyetyl a podobné skupiny; alkoxykarbonylalkylové skupiny jako je metoxykarbonylmetyl, etoxykarbony lmetyl a podobné skupiny; ftalidylové skupina; indanylová skupina; fenylová skulina a ftalidylidenalkylové skupiny jako je 2-(ftalidyliden)-etyl, 2-(5-fluorftalidyliden)-etyl, 2-(6-chlorftalidyliden)-etyl, 2-(6-metoxydtalidyliden)-etyl a podobné skupiny.
Jako soli sloučenin obecného vzorce I nebo II lze uvést soli bázických nebo kyselých skupin, které jsou obvykle známé v oblasti penicilinů a cefalosporinů. Zvláště sen patří soli s minerálními kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíkové, kyselina dusičná, kyselina sírové a podobné kyseliny, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina šíavelové, kyselina jantarová, kyselina mravenčí, trichloroctová kyselina, trifluoroctové kyselina a podobné kyseliny; soli se sulfonovými kyselinami, jako je metansulfonová kyselina, etanaulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, toluen-2-sulisnová kyselina, toluen-4-sulfonová kyselina, mesitylensulfonová kyselina, 2,4,6-trimetylbenzansulfsnová kyselina, naftalea-1-sulfonové kyselina, naftalen-2-sulfonové kyselina, fenylmetanaulfonová kyselina, benzen-1,3-diaulfonová kyselina, toluen-3,5-disulfonová kyselina, naftalen-1,5-disulfonové kyselina, naftalen-2,6-disulfonová kyselina, naftalan-2,7-disulfonová kyselina, benzen-1,3»5-trisulfonová kyselina, benzen-1,2,4-triaulfonová kyselina, naftalen-1,3t5-trisulfonová kyselina a podobné kyseliny (jako je soli a bázickou skupinou) a soli в alkalickými kovy jako je sodík, draslík a podobné, soli s kovy žíravých zemin, jako je vápník, hořčík a podobné kovy; amonné soli; soli s organickými bázemi, které obsahují atom dusíku, jako je prokain, dibenzylsmin, N-benzyl-beta-fenetylamin, 1-efenamin, Ν,Ν-dibonzyletylendiamin, trletylamin, trimetylamin, tribut у lamin, pyridin, dimetylanllin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylsmin a podobné (jako soli s kyselou skupinou).
R znamená triasolylovou nebo tet£azolylovou skupinu připojenou na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu vazbou C-K.
Mezi shora uvedené triazolylové nebo tetrazolylové skupiny patří 1,2,3-triazolylová,
1.2.4- triazolylové a 1,2,3,4-tetrazolylové skupina. Ačkoliv*tyto triazolylové a tetrazolylové skupiny nají izomery, mohou být na 3- etoxymetylenovou skupinu vázány kterýmkoliv atomem dusíku kruhu· Tento vynález zahrnuje všechny případy. Specifickými příklady jsou 1,2,3-triazol-l-ylová, 1,2,3-triazol-2-ylevá, 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová,
1.2.4- triazol-4-ylová, 1,2,3,4-tetrazol-1·»ylová a 1,2,3,4-tetrazol-2-ylová skupina.
Dále triazolové a tetrazolové skupiny ve významu R mohou být substituovány alespoň jedním aubstituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, C^_^alkylové skupiny, Ci-^alkyltioskupiny, Cj^alkoxykarbonylové skupiny, fenylovou skupinu, ^2-6“ -alkanoylaninové skupiny, C^^alkoxykarbOByl-C^^alkylové skupiny a aminoskupinu.
Ve významu R2 výraz C^^alkyl** má význam stejný jako je uvedeno u r', R3 e R^; výraz C^alkyltio znamená -S-C^alkyl, kde C^alkylová skupina má význam uvedený dříve; výraz *Ci^alkoxykarbonyl znamená -OpO-C^^hlkyl, kde C^^alkyl má význam uvedený již dříve; výraz RC2_^alkanoylaninow znaBená například acetylaminovou, propionylamlnovou, hutyrylaminovou a podobné skupiny, výraz C^^alkoxykarbonyl-C^^alkyl” znamená skupinu obsahující Cj-^alkoxykarbonylové skupiny dříve uvedeného významu a C^alkyXové skupiny výše uvedeného významu.
-butyryloxyskupina a podobné skupiny.
7
R znamená aminoskupinu, skupinu vzorce
zbytky, které se neúčastní reakce, nebo skupinu vzorce R1® kdo β q ·
R, R a R , které mohou být stejné nébo rozdílné, znamenají atomy vodíkuebo organické kde R10 a jcterá nohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce.
Jako organický zbytek R?, r8? R10 * R11, který 8e neúčastní reakce, uvedený ve shora uvedených vzorcích, lze použít substituované nebo nesubstituované alifatické, alicyklické, aromatické, arallfatické, heterocyklické s acylové zbytky.
Zvláště je třeba uvést následující skupiny:
1· alifatické zbytky: například alkylové a alkenylové skupiny,
2. alicyklické zbytky: například cykloalkylové skupiny a cykloalkenylové skupiny,
3. aromatické zbytky: například arylové skupiny,
4. arallfatické zbytky: například aralkylové skupiny,
5· heterocyklické zbytky: například heterocyklické skupiny,
6. acylové skupiny: acylové skupiny, které mohou být odvozeny od organických karboxylových kyselin.
Příklady těchto kyselin jsou alifatické karboxylové kyseliny, alicyklické karboxylové kyseliny, alicykloalifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované oxyalifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované tioalifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované alifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované oxyalifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované tioalifatické karboxylové kyseliny, organické karboxylové kyseliny, ve kterých je aromatický kruh, alifatická skupina nebo alicyklické skupina napojena na karbonylovou skupinu atomem kyslíku, dusíku nebo síry, aromatické karboxylové kyseliny, heterocyklické karboxylové kyseliny a podobné kyseliny.
Jako shora uvedené alifatické karboxylové kyseliny lze zde uvést kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, butanovou, isobutanovou, pentanovou, metoxyoctovou, metyltiooctovou, akrylovou, krotonovou a podobné kyseliny. Jako shora uvedené alicyklické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklohexanovou a podobné. Jako shora uvedené alicykloalifatické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklopentanooctovou, cyklohexanooctovou, cyklohaxsnpropionovou, cyklohexadienoctovou a podobné kyseliny.
Jako aromatický zbytek ve shora uvedených organických karboxylových kyselinách lze použít shora uvedené příklady arylových skupin. Jako shora uvedený heterocyklický kruh lze použít shora uvedené příklady heterocyklických skupin.
Jednotlivé skupiny, z nichž tyto organické karboxylové kyseliny sestávají, mohou být dále substituovány substituentem, jako je atom halogenu, hydroxylové skupina, chráněná hydroxylové skupina, alkylové, alkoxylové a acylová skupina, nitroskupina, aminová skupina, chráněná aminová skupina, karboxylová skupina, chráněná karboxylové skupina nebo podobné skupiny.
Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny lze použít všechny skupiny, které jgou obvykle používané pro chránění hydroxylové skupiny. Zvláště sem patří snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylová, 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 3»4,-dimetoxybenzyloxykarbonylová, 4-fenylazobenzyloxykarbonylová, 4-(4.metoxyfenylazo)-benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, 1,1-dimetylpropoxykarbonylová, iso-propoxykarbonylová, difenylmetoxykarbonylová, 2,2,2-trichloretoxykarbonylová, 2,2,2-tribrometoxykarbonylová, 2-furfuryloxykarbonylová,
1- adamantyloxykarbonylová, 1-cyklopropyletoxykarbonylová, 3-chinolyloxykarbonylová. •cetylová, trifluoracetylová a podobné skupiny a také benzylová, tritylová, metoxymetylová,
2- nitrofenyltioskupina, 2,4-ďinitrofenyltioskupina, 2,4-dinitrofenyltioskupina a podobné skupiny.
β
Jako chránící skupiny aminoskupiny lze použít skupiny, které se běžně používají pro chránění aminových skupin. Zvláště sem patří snadno odstranitelná acylová skupiny, jako je například trichlorstoxykarboaylová, tribrometoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, p-tolusnaulfomylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová, o-brombenzyloxykarbonylová, o-nitrofenylsulfomylová, mono-, dl-, nebo tri-ohloracstylová, trifluoracetylová, fomylová, tore, amyloxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, 3» 4-dimetoxybenzyloxykarbonylová, 4- (fenylazo) benuyloxykarbonýlová, 4- (4-metoxyf enylaso) benzyloxykarbonylová, 4-(4-netoxyfamylaso)benzyloxykarbonylová, pyridin-1-oxod-2-yl-metoxykarbonylšvá, 2-furyloxykarbonylová, difenylmetoxykarbonylová, 1,1-dimetylpropoxykarbonylová, iao-propoxykarbonylová, 1-cyklopropylstoxykarbonylová, ftaloylová, sukelnylová, 1-adanantyloxykarbonylová, 8-chinolyloxykarbonylová a podobné skupiny, a taká takové snadno odstranitelná skupina jako jo tritylová skupina, 2-nitrofenyltioskupina, 2,4-dinitrofenyltioakupina, 2-hydroxybensylidenová, 2-hydroxy-5-chlorbenzylidenová, 2-hydroxy-1-naftyla·tylenová, 3-hydroxy-4-pyrydylmetylenová, 1-notoxykarbony1-2-propylidaňová, 1-etoxykarbonyl-2-propylidenová,
3-etoxykarbonyl-2-butylidexx)vá, 1-acetyl-2-propylidenová, 1-bensoyl-2-propylldanová, 1 - (R-(2-metoxyfenyl)karbamoyl)-2-propylldenová, 1-(S-(4-netoxyfenyl)karbomoyl)-2-propylidenová, 2-etoxykarbonylcyklohexylidenová, 2-etoxykarbonylcyklepentylidenová, 2-acstyl cyklohexylldenová, 3,3-dimatyl-5-oxocyklohexylidenová a podobná skupiny, a jiné chránící skupiny aminoskuplny, jako jo například di- nebo tiralkylailylová a podobné skupiny·
Jako chránící skupiny karboxylová skupiny je možno použít všechny skupiny, která se obvyklo pro chránění karboxylová skupiny používají. Zvláště jsou to takové skupiny jako metylová, stylová, n-propylová, isopropylová, tего«butylová, n-butylová, banzylová, * difegylmetylová, tritylová, p-nitrobensylová, p-netoxybensylová, bensoylmetylová, acetylmotylová p-nitrobenzoylnetylová, p-brombenzoylnetylová, p-metansulfonylbensoylmetylová, ftalimidometylová, trichlorstylová, 1,Udímetyl-2-propenylová, 1, U dinetylpropylová, асеtoxymotylová, propionyloxymetylová, pivaloyloxymetylová, 3-aetyl-3-butlnylová, sukcinimidometylová, 1-cyklopropyletylová, aetylaulfenylaotylová, fonyltlomatylová, dimetylaminome tylová, chinolin-1-oxid-2- yl-metylová, pyridin-1 -oxid-2-yl-astylová, bia(p-aetoxyfngyl)metylová a podobné skupiny} nekovová sloučeniny jakcTchlorid titaníčitý, a eilylová sloučeniny jako dime tyl chlore i lan, jak je uvedeno v japonském patentován vykládací* ^spisu č· 7073/71 a holandská patentová přihlášce č. 71 05259 (vykládací spis).
7-amino-3-eubstituovaný metyl-3-cefem-4-karboxylová kyseliny obecného vzorce I (nebo jejich sole) lze vyrábět konvorsí v poloze 3 cefaiosporanové kyseliny obecného vzorce II nebo jejího derivátu na karboxylová skupině či její soli zpracováním в triasolen nebo tetrazolem, která nohou mít nn kruhových atomech м jihli kuje ubiti tu en ty, v organickém rozpouštědle za přítomnosti kyselin nebo kyselých komplexních sloučenina a pak se, je-li to žádoucí, odstraní chránící skupina karboxylová skupiny nebo se karboxylová skupina převede na sůl. Je-li to žádoucí, lze subatituent na 7-aminové skupině odstranit běžným způsobem za vzniku 7-nesubstituovaná aminosloučeniny.
Podle tohoto způsobu výroby se sloučenina obecného vzorce II, její derivát na karbo· xylové skupině nebo její sůl může zpracovat a triasolen nebo tetrazolem, který může mít na kruhových atomech uhlíku výše uvedené substituenty, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, kde R2 znamená odpovídající substituovanou nebo nesubstituovanou triasolylovou nebo tetrazolylovou skupinu. Ve všech uvedených příkladech se reakce provádí průmyslově^sfiadným postupem, takže se produkt vyrábí ve vysokém výtěžku a ve vysoká čistotě.
Jako triazol nebo tetrasol, který může mít na kruhovém atomu uhlíku substituenty, lse použít triazol nebo tetrasol odpovídající substituovaná triasolové nebo tetrasolová skupině pro R2, jmenovitě triazol nebo tetrasol obecného vzorce R2H, kde R2 znamená substituovanou triasolylovou nebo tetrazolylovou skupinu uvedenou dříve pro
V těchto triazolech a tetrazolech existují tautomery, jak je uvedeno dále· V reakci se může použít jakákoliv jejich směs nebo kterýkoli z těchto izomerů·
N—N N=N
H kde o
R znamená atom vodíku nebo substituenty shora uvedené u R . Pokud vzorec obsahuje dvě skupiny R, mohou být tyto skupiny stejné nebo rozdílné·
Triazoly a tetrazoly, které mají substituenty na atomech uhlíku kruhu mohou být, je-li to nutné, použity při reakci ve formě bázických nebo kyselých solí. Jako shora uve> děné bázické a kyselé sole mohou být použity stejné sole, jako jsou sole sloučenin obecného vzorce I nebo II. Sáli sloučenin .obecného vzorce XI lze nejdříve izolovat a pak použít, nebo mohou být připraveny in šitu.
Jako kyseliny nebo kyselé komplexní sloučeniny se ve shora uvedené reakci mohou použít proton!cké kyseliny, Lewisovy kyseliny a komplexní sloučeniny Lewisových kyselin. Příkladem protonických kyselin jsou kyseliny sírové, sulf©nové a super-kyseliny (výraz super-kyselina znamená kyseliny, které jsou silnějdi než 100% kyséina sírová, patří sem též některé shora uvedené kyseliny sírové a sulfonové). Zvláště lze použít kyselinu sírovou, chlorsírovou, fluorsírovou a podobné, alkylmono- nebo alkyldisulfonové kyseliny, například metansulfonovou kyselinu, trifluerme^ansuX^enevou kyselinu a podobné, arylmono-, aryldi-, popřípadě aryltrisulfonové kyseliny, například p-toluensulfonovou kyselinu a podobné kyseliny; kyselinu chloristou, magickou kyselinu (FSO^H-SbF^), kyselinu vzorce FSO^H-AsF^, CF3SO3H“SbF5’ HF~BF3’ H2SO4-SO3 a podobné superkyseliny.
Jako příklady Lewisových kyselin lze uvést fluorid boritý. Jako komplexní sloučeniny Lewisových kyselin lze uvést komplexní soli fluoridu boritého s dialkylétery, jako je například dietyléter, di-n-propyléter, di-n-bufýléter a podobné, komplexní soli fluoridu boritého s aminy, jako je například etylamin, n-propylamin, n-butylamin, trietanolamin a podobně, komplexní soli fluoridu boritého s estery karboxylových kyselin, jako je například mravenčen etylnatý, octan etylnatý a podobné, komplexní soli fluoridu boritého s alifatickými kyselinami, jako je například kyselina octová, propionová a podobné, a komplexní soli fluoridu boritého s nitrily, jako je například acetonitril, propionitril a podobně.
Jako organická rozpouštědla lze použít všechna rozpouštědla, která neovlivňují nepříznivě reakci. Zvláště zde lze uvést nitroalkany, jako je například nitrometan, nitroetan, nitropropan a podobné, organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, dichloroctová, pripionová a podobné kyseliny ketony, jako je například aceton, metyletylketon, metylisobutylketon a podobné ketony; éteryz jako je například dietyléter, diisopropyléter, dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyléter, anisol a podobné; estery, jako je například etylformiát, dietylkarbonát, metylacetát, etylacetát, etylchloracetát, butylacetát a podobné; nitroly, jako je například acetonitril, butyronitrii a podobné; a sulfoleny, jako je například sulfolan a podobné.
Tato rozpouštědla lze používat samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel. Jako rozpouštědla se mohou také použít komplexní sloučeniny tvořené těmito rozpouštědly a Lewisovými kyselinami. Kyseliny nebo komplexní sloučeniny kyseliny se používá v množství 1 mol nebo více na mol sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího derivátu na karboxylové skupině nebo její soli. Tento poměr se může měnit podle podmínek. Zvlášěě je výhodné používat 2 až 10 mol kyseliny nebo komplexní sloučeniny kyseliny na mol sloučeniny obecného
236493 10 vzorce П. Jestliže se používá komplexní sloučenina kyseliny, lze ji použít jako takovou, jako rozpouštědlo nebo jako směa dvou nebo více komplexních sloučenin.
Ve shora uvedené reakci se používá 1 nebo více mol triazolu nebo tetrazolu jako reakční složky na mol sloučeniny obecného vzorce II jejího derivátu ne karboxylové skupině nebo její soli. Zvláště výhodný je poměr 1,0 až 5,0 mol na 1 mol.
Tato reakce se provádí obvykle při teplot* 0 až βθ °C. Obvyklou reakční dobou je nakolik minut až několik desítek hodin. Jeli v reakční směsi přítomna voda, mohlo by docházet к nežádoucím vedlejším reakcím, jako je například laktonizace výchozí sloučeniny nebo produkt a štěpení beta-lakternového kruhu.
Z těchto důvodů ae reakční systém udržuje s výhodou v bezvodém stavu. Splnění tohoto požadavku lze dosáhnout tak, že se к reakčnímu systému může j přidat přišlušné dohydrateční činidlo, jako je například sloučenina fosforu (například oxid fosforečný kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a podobně), organické silylační činidlo (například N,O-bis(trimetylsilyl)aeetamid, trimotylsilylacetamid, trias ty lehl or sílán, dimetyldiehlorailan a pdobně), fchlorid organické kyseliny (například асеtylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a podobně), anhydrid kyseliny (například anhydrid kyseliny octové, kyeeliny trifluorootové a podobně), anorganické eušidlo (například bezvodý síran hořečnatý, bezvodý chlorid vápenatý, molekulární síto, karbid vápníku a*podobně), nebo podobná činidla.
Jestliže se ve shora uvedené reakci jako výchozí sloučenina poušije derivát karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II, pak ее může v některých případech zíeket, podle způsobu zpracování po reakci, odpovídající sloučenina obecného vzorce III, která má v poloze 4 cefemového kruhu volnou karboxylovou skupinu. Odpovídající sloučenina obecného vzorce III, který má v poloze 4 cefemového kruhu volnou karboxylovou skupinu, se může získat také odstraněním skupiny na karboxylové skupinš bčlným způsobem.
Jestliže se touto reakcí získá sloučenina obecného vzorce III, kde R1 znamená atom vodíku, pak lze tuto sloučeninu běžným způsobem esterifikovat nebo převést na sůl. Jestliže ze vyrobí sloučenina obecného vhorce III, v němž R1 znamená esterovou skupinu, lze tuto sloučeninu zpracovat běžným způsobem tak, že se připraví sloučenina obecného vzorce III, v němž R1 znamená atom vodíku. Tuto sloučeninu lze pak dále převést ne sůl nebo popřípadě na jiný ester. Jestliže so připraví sloučenina obecného vzorce III, v němž R* znamená solitvomou skupinu, lze ji běžným způsobem podrobit reakci, při níž se se soli vyrobí sloučenina obecného vzorce III, v němž R1 znamená atom vodíku a popřípadě sg dálo může vyrobit sloučenina obecného vzorce III, v němž R1 znamená esterovou skupinu.
Jestliže substituent na atomu uhlíku v kruhu tetrazolu nebo triazolu, který je reakční složkou vo shora uvedené reakci, je substituován amlnoskupinou, pak se žádaná sloučenina vyrobí tak, že se nejdříve tato skupina chrání shora uvedenými chránícími skupinami. Rak se podrobí reakci· Po skončení reakce se chránící skupina odstraní běžným způsobem.
Mezi sloučeninami získanými postupem podle vynálezu je 7-amino-3-substituovaný metyl- £ 3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce IV r— /--N^>-CH2RZa
COOR1 (IV) kde
2a R má význam uvedený dříve, a R b znamená 1,2,4-triazolyl nebo 2-(1,2.3,4-tetrazolylovou) skupinu, která může být substituována výše uvedeným, substetuenty, uvedené 1,2,4-triazolyOové nebo 2-(1,2,3,4-eeraazolylové) skupiny jsou připojeny k exorneeylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uilík-dusík; novým meziproduktem pro cefalosporin.
Tento vynález je blíže osvětlen a doložen následujícími příklady, které jej však žádným způsobem neoBse^j·
Příklad 1 X
1· Ve 13 ml sulfolanu se suspenduje 2,72 g 7-ACA a 14,2 g komplexu dietyléteru ' β fluorddem boritýta. K výsledné suspenzi se přidá 1,0 g 5-meeyУ-112,3,4-teerez-yu, načež se výsledná směs zpracovává 17 hodin při teplotě míatnoost. Po ukončení reakce se reakCní směs vlije do 15 ml ledové vody· Přidáním 26% vodného (hmot· %) amoniaku za chlazení ledem se upraví pH směsi na 3,5· Vyloučené krystaly se oddiitrují, promyyí 5 ml vody, acetonem a vysuší. Z|ská se 1^6 g směsi 7-anino-o-(2-(5-^,^1.-1,2,3,4-eeerizolyl)meaey)-3-cefem-4-kdrbnxy1ooé kyseliny a 7-imiL0--з(1-(5-mdaeУ-1,2,3,4-eae]!az-УyУ)ieeeУ )-3-Cdfem-4-kdrboxy1ooé kyseliny ve formě krystalů.
2· V 18 ml metanolu se suspenduje 1,76 g shora vyrobených krystalů (v odst. 1) a k suspenzi se přidá 1,13 g mm(>oyyrátu kyseliny p-toУudOsu1fonooé. Vytvoří se roztok, ke kterému se pomalu přidá 4,6 g difenyyddzoomdeaou. Výsledná směs se zpracovává , 15 minut při teplotě místnoost. Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku nddeateluje. Takto získaný zbytek se rozpust ve smě čí 30 ml atylicatátu a 30 ml vody. pH . výsledného roztoku - se upraví hydrogenoULličiiшaem sodným na hodnotu 8. Organická vrstva se pak oddděí, vysuěí se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddeesiluje. Takto získaný odparek se vyčiatí ctaro-mieogaiií na sloupci (Wako ^H^gel C-200, el^uce směsí benozdo-deУacetát 4:1 obb/oob·). Získá se 0,79 ' g difdoy1metylasteru 7-aminn---(2-(5-etyl-1,2,3,-eeetr8Z01yi)deУy-)-Зaiaiem4-kiβbte}ylooé kyseliny, t. t. 157 až 160 °C (rozkk.) a 0,14 g eifdoy1metyldtteru 7-dminoo--(1-(5 meeyУ-112,3,4-eetriz-lyl)ieaeУ)-3-Cdfd^-4-kdrb-xy1ooé t. t. 92 °C (rozkkl).
' D.feцylmedyldstdr 7-imino--з(2-(--mdaeУ-1,2,3,4.eaeriZ-УyУ)ieeeУ)-3-cefdm-4-karboχylové kysdltay: ·
IR spektaum (ИВг, cm-1, vCs0): 1 77^ 1 720.
NMR sp^lktium (ΟΚΙρ ppm):
1,75 (2H, široký s, NH2), 2,48 (3H, s, CH-j), C2-H), 4,70 (1H, d, J=5 Hz/Cg-H), 4,87 (1H,
5,30 a 5,72 (2H, ABq, J=16 Hz, S
-CH< ), 7,30 (10H, s,
3,20 (2H, s, d, ' J=5 №b, C?-H),
6,92 (1H, s,
D^eny^ tyle ster 7-μ^ο-3-U-^-metyly 112,3,4-tatriZO-yУ)meeey)- ' 3-cdfdm-4-karbo:χ1Уové kysdliny:
IR (KBr cm-1: 9 Cs0 1 770, 1 725
NMR (CDC,) ppm: H.8O (2H, s, -NH ), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, Ο,-H), 4,70 (1H, d,
J=5 Ht, CggH), 4?85 (1Щ d, J=5 Hit, C?-H), 5,00, 5,38 (2H, ABq, J=16 Hz,
S\ ), 6,90 (1H, s, -CH < ), 7,30 ( 10H, s, _/q\ - x2).
>-CH2- \_V
3* Ve směsi 0,5 ·1 anieolu a 5 «1 kyseliny trifluoroctové se roipuetí 0,462 g difenylaetyleeteru 7-emnoo3-(2-(5-«etyl-1j2,3,4-tetraoolyl)eetyl)-3-fefe«44-eerO)iylové kyseliny. Výsledný roztok se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnooti. Po ukončení se. rozpouštědlo zr sníženého tlaku oddesaHu;)#· Ke zbytku se přidá 10 ni vody alOil etylrcetátu. pH roztoku re upraví 28% vodiný· anonirken (h·o0nooaní %) nr . hodnotu 8, přičimž ee roztok chladí ledem. Vodná vrstvě se odddSÍ a pH se sa chlazení lede· upraví 2K kyselinou chlorovodíkovou nr 3,5· Vyloučené krystoly re odfiltrují, pro)jí se nejdříve 5 )l vody, poton 5 ' nl Bcetonu a vysuBÍ se. Zíeká se 0,26 g 7-anilOoЗ-(22(5.(aetjl»í1,2,3,4-tetrrιkoljl)neSyj)-3-eafin-4-karloxylrvé kyselily, t. t. 178 °C (rozkli)·
IR spektiurn (ЮЗг, cn“1, 3.o): 1 790· 1 61O ' 1 53°
NMR (CF3COOD, ppn): 2,70 (3H, a, -CH) 3,73 (2H, s, Cg-H), 5,40 (2H, o, CgH, *C?-H),
5,80, 6,12 (2H, ABq, J«16 Hz, S< )· ^H2Stejrýn způsoben jak je uvedeno sh^rr se z 0,462 g dm^s^nyl^í^l^^leeteru 7.1п1ю^^-((-(5-mθtyj-1,2,),4-tetrakrlyl)netjl(-3-effen-4lkarbrxylové kyseliny vyrobí 0,25 g 7-anino-)-l(-(5-ιetyll1,2lЗ(4eteezololyleetyl)-3-cefe(44-MebrO2yllové tysel-iny, U t· 195 °C (rozHi).
IR (0^ c·“1): v Cs0 1 795, 1 6^ 1 530.
NMR (CP3COOD, ppn): 2,95 (3H, s, CH3), 3,90 (2H, Široký s, Cg-H), 5,45 (2H, e, Cg-H a
C7-H), 5,57 a 5,92 (2H, Л1Ц, J»16 Hz, Su ).
^CHgP ř í * k 1 r d 2
V 19 nl trfflooroc0ové kyseliny se rozpustí 2,72 g 7-ACA a 7,1 g konplexu dLetyléten s ЗДио^ш boritýn. K výslotaánu roztoku se přidá 0,75 g 1,2,4-^^0^. Výsledná . sněs se nechá reagovat sr teploty nstnoosi 7 hodin. Po ukončerní reakce' se rozpol ětědlo odΙβιΙΙΙ^ι sr sníženého tisku. K výslataánu . odparku ee přidá 15 nl vody a pH .roztoku * se upraví ne 3,5 přidánín 28% (hrot. %) vodného TOnneMu . zr chlazení leden. Vyloučené kryately se odsají, pronjí 5 nl vody, poton 5 Jsi acetonu r prk ee vysiuS. Získá se. 2,5 g 7-rnino(3-(1-(1,2,4-11-1^1011))ety))-3-¢·f·44la·btr>xylrτ^ ky^Uny, t. t. 149 °C (гоЛЬ).
IR (KBr, i»”1): 1 790-, 1 610, 1 530.
NMR spektiu· )CV3COOD, ppn): 4,00 (2H, Široký s, Cg-H), 5,47 (4H, Široký a, Cg-H, C^-H, ), 8,10 (1H, ), 9,80 (1H,
PříH ad 3
Jeasiiže se náv^d^ící tetreaoly_kpr1cзlí ateOý· způsoben. jako v ' příkladu 1. odst. 1 nebo v příkladu 2, prk se získáJ prrdhty, které jsou uvedeny v tabulce 1« Z těchto produktů se pak S8t·rifil1зí a SeeseerΓfil1зí stejzýn způsobenérkr je popsáno v příkladu 1 odst. 2 a 3 získají estery a karboxylové kyseliny, které jsou uvedeny v tabulce 2.
а м н л
а Я
(О о сГ
г- t-
♦ о
СМ
см г* см
см ьсм см ьсГ см ř— см
2,72 -IBL· 0,94 7,1 CF-COOH tepl β at.
| £ | 35 ю о φ ф ж** |
| Ví 1 | о г-4 |
| α | 2 |
| 3 ю | ♦* 31 |
си řοΓ
<\Γ
СМ t(XJ
| ф | С | |
| о. | д | ф |
| о | ю | |
| о | ф | а |
| <s | о | |
| л | а N | гЧ Ф |
Tabulka 2
COOH teplota tání: 107 až 110 °C (roskl.) teplota tání: 177 °C (rozkl.) IR spektrua (KBr, ca“', 9 g*0):
770, 1 725
NMR spektrua (CDCl^, ppa):
1,20 (3H, t, CHgCH3), 1,88 (2H, Široký s, NHg), 3,14 (2H, s, C2-H) 3,85 (2H, a, CH2COO), 4,10 (2H, kvartet, CHgCHj), 4,55 (1H, a, J«5 на, Cg-H), 4,75 (iH, a, J-5 Hs, C?-H) 5,27 a 5,68 (2H, AB kvartet, <J»16 Hs, ),
-CHg
IR spektrum (KBr, cm“', V c=0):
795, 1 735, 1 610, 1 535
NMR spektrum (CFjCOOD, ppm): 1,35 (3H, t, CHgCHj), 3,67 (2H, Široký s, Cg-H), 4,20 (2H, s, CHgCOO), 4,35 (2H, kvercat, CH2CH3), 5,40 (2H, a, Cg-H, Cj-H), (2H, Široký a, ),
Xch25,96
6,90 (1H, s, -CHxr ), 7,23 (10H, x fenylová skupina)
t.t.: 73 až 75 °C (rozklí
IR: 1 770, 1 725
NMR: 1,80 (2H, Široký s, -NHg), 3,22 (2H, a, C2-H) 4,65 (1H, s, J»5 Hs, Cg-H) 4,85 (1H, d, J=5 Hs, C?-H) 5,35 a 5,80 (2H, AB kvartet, J»16 Hs, S-. ), 6,90 (1H, s, sAch2t.t.: 171 °C (roskl.)
IR: 1 790, 1 610, 1 530
NMR: 3,75 (2H, s, C2-H), 5,38 (2H, Ογ-Η), 6,02 (2H, Široký a,
J-CJL,7,40 až 7,65 (3H, a, fenylová protony в, C6-H), >, v polose meta a para) 7.85 až 8.10 (2H, a, fenylová protony v polose orto)
-CH), 7.23 (15 Hs, s, 3x fenylová skupina) tit.: 79 ež 83 °C (roskl.)
IR: 1 770, 1 720“
NMR: 1,85 (2H, s, -NHg), 3,12 (2H, einglet, Sg-H), 4,60 (1H, dublet,
t.t.: 220 °C (roskl.)
IR: 1 800, 1 610, 1 530.
NMR: 3,70 (2H, Široký s, Cg-H), 5,40 (2H, s, Cg-H, C?-H), 6,03 (2H, Široký s, ), 8,80 (1H, s, *<. )
Λ“
N
-CH << ), 7,30 (10H, s, 2x fenylov# skupina), 8,43 (1H,
N
Pokračováni tabulky č. 2
t.t.: 75 ež 77 °C (rozki.)
IR: 1 770, 1 720
NMR: 1,87 (2H, e, -NHg), 3,24 (2H, s, C2-H), 4,68 (1Й, d,
J· > Hz, C6-H), 4,87 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5,30 (2H,
AB kvartet, J=16 Hz, 5,77
S ), 6,92 (1H, a, -CH<),
t.t.: 165 °C (rozki.)
IR: 1 790, 1 610, 1 530 3,60 (2H, široký a, C2-H), C6-H a C?-H) s4 ),
5,40 (2H, s,
5,94 (2H, široký 8,
H27,27 (10H, s, 2x fenylová skupina)
t.t,: 96 až 98 °C (rozki.)
IR: 1 770, 1 720.
NMR: 1,85 (2H, s, -NHg), 3,20 (2H, a, C2-H), 4,75 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 4,88 (1H, d,
J=5 Hz, C7-H), 5,03 a 5,67 (2H, AB kvartet, J»16 Hz)
S-η ), 6,98 (1H, a, -CH < ), *A<h27,30 (ЮН, a, 2x fenyl.ová skupina
t.t.: 64 ež 68 °C (rozki.)
IR: 1 770, 1 720.
NMR: 1,95 (2H, široký a, -NH2) 2,58 (3H, a, -SCH3), 3,18 (2H, a, C2-H), 4,60 (1H, d, J»5 Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J»5 Hz, C7-H), 5,25ι (·2Η, AB kvartet,
5.72J t,t.x 195 °C (rozki.)
IR: 1 790, 1 610, 1 530.
NMR: 2,68 (3H, a, -SCH-j), C2-H), 5,28 (2H, a, C6-H), (2H, a,
3,62 (2H, a, C7-H), 5,80
J«1ó Hz, S-. ), 6,90 (1H, a, <s*-CH 2
-CH <. ), 7,25 (Ι0Η, s, 2x fenylová skupina)
Pokračování tabulky δ. 2
/N=n -N | /=N
SCHj
T:T:: 158 až 102 (rozkU
IR: 1 760, 1 710.
NMR 1,75 (2H, Široký s, -NH,), 2,58 (3H, s, -SCH-j), 3,10 (2H, s, C2-H), 4,60 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J»5 Hz, C7-H), 4,97, 5,47 (2H, AB kverret, J=16· Hz, S< ), ^-CH2 , -CH < h 7,25 s, 2x fenylová skupina)
t.t.: 174 (rodei.)
IR: 1 795, 1 610, 1 530.
NMR: 2,87 (3H, s, -SC^), C2-H), 5,35 (2H, s, C6-H, (2H,
3,63 (2H, s,
C7-H), 5,60
6,93 (1H, s (юн,
t.t.: 115 °C (rozkl.)
IR: 1 770, 1 720, ·
NMR: +3,10 (2^ široký s» -N^), t,t.: 195 °C (rozkl.) IR: 1 795, 1 615, - 1 530.
NH2
3,43 (2H, s, C2-H), 4,85 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 5,05 (1H, d,
J=5 Hz, C7-H), 5,30 (2H, s,
NMR: 3,75 (2H, Široký s, Cg-H), 5,35 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5,80 (2H, - široký s,
6,06 (2H, široký s,
K ), 6,90 (1H, s, -CH< ),
7,35 (10H, s, 2x fenylová skupina)
t.t.: 142 až 143 °C (rozkU
t.t.: 198 až 202 °C (rozkU
IR: 1 775, 1 725.
IR: 1 7 9 5, 1 61 5, 1 530.
CH2CH3
NMR: 1,32 (3H, t, -CHhCCh), 1,75 (2H, Široký s, -NH), 2,85 (2H, kvartet, -CH2CHh), 3,17 (2H, s, C2-H), 4,67 (1H, d, J J=5 Hz, Cg-H), 5,27, 5,70 (2H,
NMR: 1,48 (3H, t, -^0^), 3,10 (2H, kvaaret, -CHgCH)), 3,75 (2H, s, Cg-H),
5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,85, Sý<0
AB kvartet, J=16 Hz,
(2H, AB kvaaret, S
6,93 (1H, s, -CH < ), 7,30 (10H. s, 2x fenylová skupina
COOH
CH2CH3
t.t.: 82 až 83 °C (rozlcl.)
IR: 1 770, 1 720.
NMR: 1,20 (3H, t> -CH^H,), 1,90 (2H, Široký s, -N)), 2,50 . (2H, kvartet, -CJ^CH,), 3,25.(2H, ' s, Cg-H),. 4,70 (1H, d, J»5 . Hz, C6-H), 4,90 (1H, d, J*5 Hz, 07-й), 5,02, 5,40 (2H, AB kvartet, J»Í16Hz, ), 6,90 (1H, 8, -CHO, *^ch2t.t.: 195 až 197 °0 (roakl.)
IR: 1 795, 1 610, 1 530.
NMR: 1,57 (3H, t, -CH2C03), 3,30. (2H, kvartet, -CH^CH,), 3,83 (2H, s, C2-H)
5,40 (2H, a, Cg_H, C?-H), (2H, AB kvertet, JM6 Hz,
5,53, 5,92
7,28 (10H, s, 2x fenylová skupina)
t.t.: 165 až 167 ' °0 (rozkU
t.t.: 158 °0 (rozkl.)
IR: 1 775, 1 735, 1 710.
u I r °
CH3
NMR: 1,38 (3И,triplet, -CH2Cg3), 1,72 (2H, a,.-NH2(, 3,25 (2H, Široký s, C2-H) 4,32 (2H, kvartet, -CtyC)}, 4,70 (1H, d, J-JHz, C6-H), 4,82 (IH, d, J'5 ' .iz, C7-H), 5,40, 5,90 (2H, ’aB kvartet,
IR: 1 800, 1 735, 1 610, 1 530.
NMR: 1,50 (3H, t, -C^C^), 3,55, 3,90 (2H, AB kvartet, J»J8 Hz, C2-H), . 4,’60 (2H, kvartet, -CH2CCH), 5,40 (2H,
C^-H,.C7-H), 6,05 (2H, široký . e),
8,
) >
J»16 Hz,
6,90 (1H, a, -CH < ), 7,30 (10H, e, 2x . fenylová skupina)
c=o
I (3
I
CH2 I
CH3
140 ež 142 °C (rozkU 770, 1 735, 1 720.
t.t.: IR: 1
142 °C (rozkl.d 800, 1.740, 1 610, 1 530
t.t.:
IR: 1
NMR: 1,42 (3H, triplet, -CHgC^), NMR: 1,50 (3H, triplet, -CHJ ), 1,80 (2H, e, -NH2), 3,20 (2H, s, *------ .
C2-H), 4,45 (2H, kvartet, -CH2CH3), 4,70 (1H, d, J“5 Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J»5 Hz, C7-H), 5,90 (2H, AB kvartet, J-16 Hz, S ), 6,90 (1H,
V
3)70 (2H, široký 8, C. -Η), 4,55 (2H, kvertet, -CJgCCHP, 5,40 (2h, s, C6-H, С7-Ю, 6,02 (2H, široký s, ) ^ch2s, -CH ), 7.30 (10H, s, 2x fenylová skupina)
c=o I CH3
t.t.: 106 ež 108 °C (rozkl.) IR: 1 770, 1 720, 1 700.
NMR 1,95 (2H široký a, -IfflJ’ 2,20 . (3H, s, -COCH3), 3,20 * (2H, široký s, C2-H), 4,67 (1H, d, J=5 Hz, C5,H) 5,32, 5,68 (2H, AB kvartet, J=16 Hz, S< ), ^^сн26,90 (1H, s, -CH < ), 7,25 (10H, 3, 2x 'fenylová skupina), 9,75 (1H, široký s, > NH)
t.t.: 179 °C (rozkl.)
IR: 1 790, 1 690, 1 610, 1 530.
NMR: 2,42 (3H, s, -CH3), 3,70 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, 07-H),
5,95 (2H, Široký s, 3^ ) . 5ch2-
t.t.: 147 rž 150 °C (rozkl.) IR: 1 770, 1 720.
3,30 (2Η, široký s, -NH2), , 4,87
5,04 (1H,
5,35 (2H, širo), 6,91 (1H, s,
NMR:
3,47 (2Η, široký s, C2-H) (1H, d, J=5 Hz, C6-H), d, J=5 Hz,' C?-H) 9 ký s, S.
^Ν3Η2>CH-), 7,34 (10H, s, 2x fenylová skupina), 9,22 (1H, s,
Poznámka: * mSřeno v DMiO-dg jrko rozpouštSdlo.
Příklad 4
Jestliže se následující triazoly zpracují atejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 1 odst. 1 nebo v příkladu 2, získají se sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 3· Karboxylové kyseliny se esterifikují stejným způsobem jako v příkladu 1 odst· 2. Získají se sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 4 (jako výchozí materiál bylo použito 2,72 g 7-ACA).
(Poznámka: Poloha vazby 1,2,4-triazolylové skupiny není specifikována, protože
1,2,4-triazolylová skupina je na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu napojena vazbou uhlík-dusík, ale nebylo potvrzeno, který z atomů dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny, je na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu napojen. Nevíc, poloha substltuentu 1 ,2,4-triazolylové skupiny je specifikována odkazem na polohu substltuentu v.použité výchozí sloučenině.
Totéž platí v tomto popise, kdy není potvrzeno, který atom dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny je napojen na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu· Například podle nomenklatury sloučeniny, ve kterých je 3-mety1-1,2,4-triazoly1, 3-metyltio-1,2,4-triezolyl, 3-acetamido-t,2,4-triazoly1· 3-chlor-1,2,4-triazoly1. 3-etoxykarbonyl-1,2,4-triezolyl nebo podobná skupina připojena na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu, JspuT^oJmenovány ---3-/(3-metyl-1,2,4-triazolyl)metyl/---, ’---3-/(3-metyltio-1,2,4-triazoly Dmetyl/- —, M— -3-/3-mety ltio-1,2,4-tria zely l)me tyl/- —, -3-/(3-acetamido-l,2,4-triezolyl)metyl/- —, — -3-/(3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl/- —, resp· -3-/(3-etoxykarbonyl-1,2,4-triazoly1)metyl/- —. Nomenklatura 1,2,3-triazolylovou skupinou substituovaných sloučenin je stejná Jako Je uvedeno shora pro 1,2,4-triazolylovou skupinou substituované sloučeniny.
Tabulka 3
Výchozí triásoí (β)
Sloučenina (e>
R2
3-metyl-1,2,4-triezol
0,91 * V
2,39
COOH
Teplot, tání (°C)
IR(KBr)
CaO
NMR (+CF3COOD, pp.) ++CF3COOD + D2O, ppn)
195 • (rozkl.)
790,
610,
530 ++2,go (3H, -CH3), 3,93 (2H, e,
C2-H), 5,30 (2H, Cg-H, C7-H), 5,10, 5,75 (2H, AB kvartet, Jal 6 Яж,
3-chlor-1»2,4-triezol »»14
1,25
1790, 1 610,
530 *3,75 (2H, ., C2-H), 5,40 (2H, a,
Cg-H, C7-H), 5,47, kvartet, J>16 Ha, S
5,80 (2H, AB
), 8,50 (1Я, a
Pokračování tabulky č. 3
| Výcbozx triazol (g) | Sloučenina (g) R2 | Teplota tání (°C) | IR(KBr) -1 | |
| Cl | u C^0 | |||
| 3-acetamido- | 150 až | 1 | 795, | |
| -1 ,2,4-tris- | N — N | 155 (rozk^) | 1 1 | 680, 610, |
| zol 2,52 | 1 | 540 | ||
| NHCOCH3 | ||||
| 2,6 | ||||
| 3-etoxy- | 176 | 1 | 795, | |
| kerbonyl- | (rozk-k·) | 1 1 | 720, 610, | |
| “1,2,4- -triazol 1,55 | N-i-N | 1 | 530 . | |
| СООСН2СНз |
2,3
Ш (^CF^OOD, ppm) ++CF3COOD + D2 o, ppa) +2,43 (3H a, -CH-j), 3,19 (2Щ s, C2-H), 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,30 až 5,95 (2H, m, S. ), 9,45 /CHt (1H, s, N ) /-Н N +1,50 (3H t, ^¾¾). 3,72 (2H široký s, C2-H), 4,65 (2H, kvartet, -CH2CCh), 5,35 (2H, a, C6-H, C?-H), 5,95 (2H, široký a, ), 8,65 . 5/4 ch2(1H, 3, λ ) λκ
| 3-meeyltio-1,2,4-triazol 1,3 | N—N XA N 'SCH3 | 147 (rozk^ ) | 1 770 1 605 1 530 |
| 3,4 |
+2,75 (3H, a, -SCH3ú, 4,00 (2H, a, C2-H), 5,40 (2H, a, C6-H, C?-H), 5,23, 5,85 (2H, AB kvartet, J-16 Hz,
4,5-dimetoxy-karbonrb-1,2,3 -triazol ,94
161 (rozki.) cy=^ COOCH3
COOCH3
795,
725,
610,
530 +3,55 (2Щ široký C2-H), 4,l<f (6H, a, -CHg x 2), 5,35 (2H, a,
5,90 (2H a
C6-H), С?-Н)
4-kyano-5-fenyl-1,2,3-triazol
1,9
CN
204 (rozkki)
530
220, ( VCN)
790,
610,
530 +3,75 (2H, a
Cg-H, C7-H),
, C2-H), 5,35 (2H, a 5,85 (2H, široký s, 7,40 až 7,70 (3H, n,
), 7,80 až 8,10 (2H, η,
Tabulka
Teplota tání (°C)
IR(KBr) cm’’: Vc-o
NMR (CDCl-j) ppa:
až 65 1 775, (rozkl.) 1 720 ež 82 1 770, (rozkl.) 1 720 , 2,00 (2H, a, -NH,), 3,43 (2H, a, Cg-H), 4,70 TTnrfd, J=5 Hz, V6-H), 4,88 (1H, d, J«5 Hz,
C7-H), 5,00 (2H, a, S ), 6,95 (1H, s,
Н,-CH<· ), 7,30 (10H, a,
(1H, s,
Νχ ), 8,07
x2), 7,85 (1H, 8,
(2H, Široký a, (1H, d, J«5 Hz, Cg-H), C7-H), 4,70, 5,33 (2H, ABq,
1,82
4,55
6,93 (1H,
Široký s, •NHg), З.Ю (2H, в, C2-H),
4,72 (1H, d, J»5 Hz,
J»16 Hz, ), ), 7,30 (10H, a,
-CH x2), 7,70 (1H, 8,
ež 101 (rozkl.)
770,
720
1 770, (roskl.) 1 720
-NHg), 2,78 (3,21 (2H, AB
5,32, 5,92 ), 6,86 (2H,
2,33 (2H, kvartet, J=18 Hz, Cg-H), 4,71 (1H, Hz
Cg-H), 4,90 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), (2H, AB kvartet, J=16 Hz, S
Široký e, e, -CH < x2), 7,20 (20H, β (1H,
x4), 8,11 e, (3H, e, -CH3), 3,42 (2H, s, Cg-H), #,70 d, J-5 Hz, Cg-H), 4,85 (1H, d, C7-H), 4,90 (2H, в, 1, 6,90
2,32 (1H,
J=5 Hz, (1H, e, >CH-), 7,30 (Ι0Η, β, (1H, s, ) x2), 7.85
| Pokračování tabulky S. 4 | |||
| -R2 | Teplota tání (°C) | IR (KBr) c“’’: c=o | NMR (CDC13) ppm: |
| N—N | 167 až | 1 770, | 1,35 (3H, t, -CH2CH3), 2,97, 3,30 (2H, ABq, |
| ” COOCHjCH, | 168 | 1 720 | J=18 Hz, C2-H), 4,30 (2H, q, -CHgCHj), 4,60 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5,30, 5,80 (2H, ABq, J=16 Hz, S-_ ), *dcH2- 6,93 (1H, S, ?«CH-), 7,30 (10H, s, — 7,88 (1H, s, N ) N |
| N—N | 80 až | 1 770, | 1,90 (2H, široký s, -NH2), 2,50 (3H, a, -SCH.), |
| N SCH3 | 84 (rozkki) | 1 720 | 3,40 (2H, a, C2-H), 4,65 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J=5 Hz, C2-H), 4,85 (2H, a, S-^. ), 6,95 (1H, s, 7,27 (10H, ₽=*^-ch2- s, x2), 7,90 (1H, s, ) N |
.^Poznámka: Teto a1 manina tyla zíakána z výctozíto 4-karboxy-L ^l-tr^zo^ stejtym způдоЪпш, který je popsán v příkladu 1-(1) a (2).
Příklad 5 t
Reakce se provádí starým způsobem jako v příkladu 1 za podmínek uvedených v tabulce 5. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5^
к\
| • · нр | • * НР | |||
| аю | а» | |||
| о | ‘в | |||
| s | L ° | L 0 | ||
| •Η *0 Η ► | t* | Й*» О'· | о | |
| Φ ο | см | И*» — | М Р | СП |
| ΦΡ Jřs | J?· φ ф | *5 Φ · |
| N t- | £ | £ | £ | £ |
| см | <м | м | см | см |
см t* σι см t<м
fe o°
A4
N
N
M OS O < fc
Os O -M- fc
N O fc
Provádí se stejná reakce jako v příkladu 2 sa podmínek uvedených v tabulce 6, sískané výsledky jsou rovněž shrnuty tabulce 6·
Ф CM
M>
ti
Ф
M *-* >Ф «Ю &
•H s s
£5
Μ φ Д Ρ ю о 31 fcp
CM o
CM
CM
I o ti fc ÍS
I -H έ£ S,R Ф
O MB I ► s
o
5m' o t < ь P ₽ cm
CM
I £ Ф 1· i
Ví
Ф o
I φ
«2
Jř cn
CM
CM
AS x s
I £ <D 1
CM b· o° • · HP a® ФМ ρ а
O и fflcu fc < P и P a®
Jř
АД il φ о
S” йн
Φ <3
I Η b* fc
Ρ
So e ·
HP a® Φ Ví ρ а
Ф
CO s
I гЧ fc
X A i s ►
I fc $
CM я? ю о о я ан
33 3 fc fc Ρ *-*
Ф ® fiS flj
Зит •НФ*-* st Jřs ~
• Ф to CM-H *- • fc — P s v< Й
И Ф oo w ř « ti *to·
I
| ZX и | о | о |
| о | см | см |
| m | гЧ 00 | ноо |
| Я о | У | о |
| и см | Я | Я |
| V-* | о | о |
' o CM
Й o
CM
Й rnb* aT fl & .. Ф ** o o M I СВГП •H «3 fc P
o.® Ф Ví ρ а o 04 fe U
Ф
M
I fc £
φ o i s o H «rn r
HP
O.®
Φ Ví p а
U *A
ГПСМ Л Q « o ω ao
| 1Л | ITS | 1Л | 1Л | ΙΛ |
| ь- | ь* | ί- | f— | b* |
| о | о | ο | о | о |
CM t*
CM^
CM tCM
CM
CM
CM bCM
CM
CM
Ф a Jř
Μ 0 юо и •йй°~ φ ф
Й4*
ою
| 9 | CM «ь | ž |
| 14 | ||
| Ф | Ф | |
| o | 1 | O |
аи
о <ν
СП
и
1ХА 10 е* ίο* о
Poznámka: Jako výchozí látka byla použita 7-aniino-3—acetoxymetyl- Δ -cefem—4-karbo?qrlová kyseliny- 1-oxid
Příklad 7
Jestliže se opakuje stejná reakce a stejné zpracování jako v příkladu 1 s tím, že se 7-ACA nahradí výchozími sloučeninami uvedenými v tabulce 7, získají se produkty rovněž uvedené v tabulce 7.
Tabulka 7
| Výchozí sloučenina | Produkt | T.t. (°C) | IR (KBr) | |
| cm' | » ^c=o | |||
| p-oitofbenzzlesteo 7-amino- | p-oiУofbenzylesУer 7-emino- | 114 až | 1 | 770, |
| /3-acetfxl-netyl-3-cefθm/ | -3-/1 -(1 -,-,44-гИгс^у 1)- | 116 | 1 | 708 |
| -4-karboxylové kyseliny | meetH-S-celem-4 -ka rboxylové | 4ΓΟΖΚ1·J | ||
| kyseliny | ||||
| etllesteo 7-emino-3-aceto- | eУllesteo V-eminn-3-/1-(1 ,2,4- | 68 ež | 1 | 770, |
| x^i^eet^y -3-cef em^-karbo- | -yri8zolyl)-eetll/--3-ceeee-4- | 72 (rozkk.) | 1 | 720 |
| xylové kyseliny | -karboxylové kyseliny | |||
| lileolleeeylester 7-^1П1по- | 7-e^ii^o-^í^—>/1-^ 1 ,2,4-УoilzfLyl)- | 149 | 1 | 790, |
| /3-lcetfxleeeyl/3/cefee-4/ | eeeyl/-3-ceeθe-4-kerbfXllfvá | (opzzI. ) | 1 1 | 610, 530 |
| -karbo^lové kyseliny | kyselina |
Příklad 8 . K suspenzi 2,96 g 7-amiio-3-/2-(5-ineeyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/33ceefem44-karboxylové kyseliny v 1 5 ml N^-dimetylformamidu se přidá 1 ,34 g selicylaldehydu. Směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnost. Pak se reakční sm6s ochladí ledem. Ke se přidá 0,96 ' g trielylminu a 2,42 g plvllfllfxleeeyljflilu. Získaná směs se pak ponechá reagovat 20 minut. Po skončení reakce sé směs vlije do směěi 150 ml vody a 150 ml ety:lacetátu. pH se upraví hydrogenuhhičiaanem sodným na hodnotu 7,3, organická vrstva se oddělí, promuje dvakrát 100 nl vody a vysuSí bezvodým síranem hořečnatým. Rozppoštědlo se pak odádestluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá_isopropylalkohol. Výsledné krys taly se odH^ruj!. Produkt se rek^steluje z isfprfpyllllfholu. Získá se 2,73 g (výtěžek 53,1 %l pivelollfxymeeylesteru 7/(2-eylofχfbeeezlldeneeinp)-Зз/22(5.)eeeyl-1,2,3,4/tetrazolyl)metll/з/-cefen4/-aarbfχllfvé kyseliny o teplotě tání 136 až 137 °C (rozkl.)
IR (KBO-.cm“': v c=0 1 770, - 1 765 až 1 750
NMR (CDCljlppm: 1,23 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s, N*-y CCj 3,30 (2H, s, C2-H), N
5,08 (2H, (4H, (1H, d, J=5 Hz, C6-H), ABq, J=16 Hz,
% , 8,49 (1H,
5,32 (1H, d, J=5 Hz, C7/H), 5,38, ), 5,91 (2H, široký -OCH2O-), 6,70 s, -CH=K-).
5,82 ež 7,50
2· Ve směsi 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a 25 ml dietyléteru se míchá 1 hodinu při 10 až 15 °C 5,14 g piveloyloxymeeylesteru 7-(2-hydroxybennylidennminn)-33/2-(5-meeyl-1,2,3,4tetrrezllyl)mttylú-3ceefern-4kkerbox:ylové tyseliny vyrobené způsobem popsaným v oddi· 1, Vodná vrstve se pek oddělí e pro^je se dvěma 30 ml dávkami dietyléteru· K vodné vrstvě se pak přidá 100 ml dietyléteru a pH se upraví na hodnotu 7,0 přidáním 28% (Hmoonnotní %) vodného amoniaku za chlazení ledem· Organická vrstva se odddlí a vysudí bezvodým síranem horečnatým· Přidá se roztok 1 g suchého chlorovodíku ve 20 ml diety!éteru za míchání a chlazení ledem· Vyloučí se bíle zbarvený prášek· OOdiltruje se, pro mye ěietyléeeeeo a rek^staluje se z chloroformu· Získá se 3,67 g (výtěžek 82,2 %) hydrochloridu pivalzylzxyoeeylesneru 7-aminozЗ-((-((-/eaal-112,3,4-aěarazzlyl)oeeyl)-3/ -cefeo/4-krrbzχylové kyseliny, teplotu tání 149 až 151 °C (rozkl·)·
IR (KBr) cm-1: vc=Q 1 773, 1 741 , 1 730
NMR (dg—MSO) ррв: 1,18 (9H, a, -CÍCH^), 2,44 (3H, s, N< ), 3,60 (2H, a, Cg-H), 5,23 >Cfe
(2H, a, C6-H, C?-H), 5,62 (2H, s, S ), 5,78 ež 5,92 (2H, a,
CH “2
-COOCHgO-),
Příklad 9
Ve 20 ml Ν,Ν/dimetyiZomrэoidu se suspenduje 2,96 g 7vaminoz/з/2-(5-meenl-1,2,3,4зnenrrzzlll)oetnl)-3-ceieιo-4-kθrbo)qflové kyseliny· Suspenze se přidáním 1,1 g trleyleaminu za chlazení ledem převede na roztok· Pak se k roztoku přidá 2,7 g pivelzylzxynetyljzdidu· Výsledná směs se zpracovává jednu hodinu při 0 až 5 °C· Po ukznčení reakce se reakční směs vlije do soOií 250 ml vody a 200 ml atllrcatátu· Přidáním hydrzgθnuhliδinrnu sodného se pH roztoku upraví na 7,0· Nerozpustná látka se odsirení· Organická vrstva se odddlí ' a vysuší bezvodým síranem horečnatým· Rozppodtddlo se pak zděěeSiluja'zr sníženého tlaku· Zbytek se promuje ěietyléteгθo, rozpustí ve 30 ml etylrcenátu a k tomuto roztoku se přidá roztok 1 g bezvodého chlorovodíku ve 30 ml diet^ěte^ za chlazení ledem a za míchání· Vy loučené ki^^taly se důkladně promyjí ěiatyléaeaeo a pak retarytelují z chloroformu· Získá se 2,72 g (výtěžek 60,9 %) tydrochloridu pivaloylzxyoeaylθsneru 7/ami^0o/3/^(^-.(5/oeanl-1»2»3,4-entrθZllyl)mnlyl)-3-iafe/4/lrθbbzxylzvé hyeHny, který má teplotu tání 149 až 151 °C (гоДО.·)IR (KBr, m'1) v CsQ: 1 773, 1 741· 1 730·
NMR (-MKOdg) ppm: 1,18 (9H· s, -.CÍC^^), 2,44 (3H, s, -CH-), 3,60 (2H, s, Cg-H), 5,23 ), 5,78 až 5,92 (2H, n, (2H, s, C6-H, C7-H), 5,62 (2H, a, S·
-COOCHhQoVýše uvedenou reakcí za pouuití různých výchozích sloučenin se připraví odppovddaící sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 8 e tabulce 9·
Při zpracování 7/aϊmnoz--(2-(5-lmayl-1,2»3»4-tθtaвzoly))mety)3зЗ-cβfeι-4-laθrbz^ylzvě kyseliny nebo 7/roinoz3-/(3-chlzr-1»2»4-arrθzolyl)meay)3-3-cθfem44lkθrbzxylzvé tyeeliny výše uvedenou reakcí s tím, že se Ν,Ν/dioanyiZoaoid a .tarieayaaoio nahradí acaaoneo e »8/ěiaza-bicyllo(:·.4.0)odaceoeeo-7 (—BJ), se získají sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 8 a tabulce 9 ve výtěžku 65 až 90 %·
Tabulka 8
COOR
| 'SSouUenina | Teplota | IR (KBr | NMR (d6-IMSC+) pprn |
| r1 | tání (°C) | cm_’: Vc=0 | (CDC13 +*) (CD3QD+++) |
Poznámka (zpracování)
| -CHOCOCH„CH, - f II 2 3 I 0 | 1 775, 1 758 | 1,28 (3H, t, J=7 Hz, -CHgCI^), 1,5é'(3H, d, J=6 Hz, CHCH3), | sloupcová chromaaogrefie (Weko |
| l CH3 | 2,02 (2H, Široký s, -NH,), | silkcarel C-200; | |
| 3 | 2,51 (3H, a, -CH3), 3,33 (2H, | eluční činidlo: | |
| Široký s, C2-H), 4,90 (2H, | esměs benzen:etyl- | ||
| Široký s, C6-H,. C7-H, 5,61 (2H, Široký s, S—. ), ^^н2- 6,69 až 7,06 (1H, m, ífCHC^) ++ | acetát 3:1) |
až
101
788,
740 (2H, s, -Nl^), 2,42 (1H, Ί3), 2,49 (1,'5H, s, -CH3) ,
1,80 s, -CH3
3,27 (1H, s, C2-H), 3,30 (1H s, C2-H), 4,62 až 4,95 (2H, m, C6-H, C7-H), 5,30, 5,65 (2H, AĎj, J=17 Hs, S
7,37 (0,5H, s, (0,5H, s, (4H,
)· sloupcová chromaatgraaie (Weko silikagel C-200; eluční činidlo bennznneeylacetát 3:1)
7,87
7,42 ^CH), 7,54 ež m> )
++++ ++
-CHOCC(CHHh
II 33
I o CH3.
135 až 1 800,
137 1 735 (rozZki) ,14 (9H, s, -(^3)3), 1,47 (3H, d, J=6 Hz, CH-CayC, 2,44 (3H, s, K ), 3,49 (2H,
AH3
N oxalát vznikl po přidání k/sliny štavelové k roztoku etylacetátu
Široký s, Cg-H), 4,86 (1H, d,
J=6 Hz, Cg-H), 5,06 (1H, d,
J=6 Hz, C7-H, 5,50 (2H, Široký s, S
6,80 (1H, q, J=6 Hz, ^cCH-C^), 7,03 (3H, Široký H^-)
NMR (dg-DMSO+) ppm (CDC13 ++
CD3OD+++)
Pokračování tabulky δ. β
Sloučenina
Teplota tání (°C)
IR(KBr) ей1: c.o
Poznámka (zpracování)
-CHgOCHgC^
| 125 až | 1 790, | 1,18 (3H, t, J=7 Hz, -CHgCjíj), | oxelát vznikl pří- |
| 130 (rozkl·.) | 1 780 | 2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, | davkem kyseliny štavelové к roz- |
| Široký в, C2-H), 3,55 (2H, q, | toku etylecetátu | ||
| J=7 Hz, -CH2CH3), 5,08 ež 5,68 | |||
| (6H, m, C6-H, C7-H, -COOCHgO-, | |||
| X1 * 444 |
| -CHo0CCH_ | 107 až | 1 785, |
| J | 110 (rozkl.) | t 735 |
2,08 (3H, s, M>3
Cg-H), 4,96 C--H), 5,58 S ' ),
CH2-CO0CH,O-), -H3N-)
-CHo0C(CHo).CH.
23 3 o
117 až
120 (rozkl.)
780,
750
| -CH0C0(CHo)7CH. 1 í 233 | 1 780, 1 758 |
| CH3 |
a, -OflCH3), 2,45 (3H, 0 ), 3,50 (2H, široký s,
| (1H, | d, J«6 Hz, |
| (2H, | široký 8, |
| 5,82 | (2H, s, |
| 7,66 | (3H, široký s, |
| J=7 | Hz, -(0¾)^) |
>
oxelát vznikl přídavkem kyseliny Štavelové к roztoku etylecetátu
0,87 (3H, t,
1,00 až 1,90 (4H, m, -CHjCggCUgCH3), 2,30 až 2,54 (2H, a, CH2CH„CH9CH,), 2,47 (3H, s, N\ ),
Z3
3,52 (2H, Široký e, Cg-H), 4,96 (1H, d, J=6 Hz, C6-H), 5,14 (1H, d,
J«6 Hz, C7-H), 5,42 (2H, Široký s, ), 5,74 (2H, s, -OCH2O-), >^ca27,66 (3H, Široký a, H3fi-) +
0,92
1,12 až 1,70 (4H, m, -CHgCHgCH, ch3), ch3), (3H, oxalát vznikl přídavkem kyseliny štavelové к roztoku etylácetátu (3H, t, j=6 Hz, -сн2)3сц3),
......
1,60 (3H, d, J=6 Hz, >CH1,89 (2H, s, -NH2), 2,52 s, N )> 3,32 (2H, Si>H3
N s, Cg-H), 4,14 (2H, t, J= -Ca2CH2CH2CH3), 4,78 (1H, 5 Hz, C6-H), 4,91 (1H, d, lz, C7-H), 5,44, 5,77 (2H, J=1 5 Hz, S-. ), 6,96 sloupcová chromé togref i e (Wako silikagel Q-200; eluční činidlo emšs benzen:ety1ecetát 5:1)
Pokračování tabulky č. 8
| Sloučenina R1 | Teplota tání (°C) | IK(KBr) cm': c=0 | NMH (dg-DbiSO*) ppm (CDC13 ++) (CD3OD+++) | Poznámka (zpracování |
| ++++ | ||||
| -CHo0(CHo).CHq | 118 až | 1 800, | 0,87 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2- | oxalát vznikl |
| £ C. J J | 120 (rozkl.) | 1 700 | CH2CH3), 1,10 ež 1 ,75 (4H, и, | přídavkem kyseliny šlevelové |
| -СН2СН2СЦ2СН3), 2,48 (ЗН, s, | к roztoku etyl- | |||
| )> 3,52 (2H, široký s, >снз | acetátu |
C2-H), 3,64 (2H, t, J=7 Hz, -сн2сн2сн2сн3), 5,00 (IH, d, J»5 Hz, Cg-H), 5,17 (1H, d,
J=5 Hz, C?-H), 5,44 (2H, s, -OCH2O-), 5,64 (2H, s,
S ), 7,83 <3H, široký s,
CH2-NH3) +
-CHOCOCCCH^)^
I s
CH3
770,
750, (9H, s, -C/CH3)3, 1,66 d, J»6 Hz, CH-CH3), 2,20 s, -NH2), 2,60 (3H, s, ), 3,44 (2H, široký s,
1,55 (3H, (2H, ......
>снз
NT
C2-H), 4,98 (1H, d, J=5 Hz,
C6H), 5,11 (1H, d, J«5 Hz,
C7-H), 5,80 (2H, Široký s, ), 7,10 (1H, q,
CH2-
J=6 Hz, >CH-CH3) ++
Poznámka:
++++ oxalát
Tabulka 8 (pokračování)
| Sloučenina R1 | Teplota tání (°C) | IR(KBr) cm-1 •900 | Sloučenina R1 | Teplota tání (°C) | IR(KBr) cm-’ C=O |
| ♦+++ | |||||
| -CHOCC'(CH,), I « 33 | 136 až 138 | 1 810, 1 780, | - | 1 780, 1 752 | |
| 0 | (rozkl·) | 1 740 | v*n3 и | ||
| CH2 | |||||
| CH3 | |||||
| -CHOJC(CH3)3 | - | 1 790 | -CH0C0-<O> CH, 0 | - | 1 782, 1 770 |
| (o) .· | 1 720 | □ | |||
| 1 775, 1 735 |
i
Tabulka 9
Sloučenina
Teplota tání (°C)
-CH-OCCCCH.). 152 až 2 3 3 155
-CHOCOCH,CH, 146 ai 23 14·
O ch3
IR(KBr) cm •03;
750
77·,
720
NMH (dg-DMSO ) ppm
CDC13 *2)
1,13 (9H, z, -C(CH3)3), 3,39 (2H, široký , C2-H), 5,10 (2H, široký S> ), 5,72 (IH, d, J«5 Hs, >»2C7-H), 6,2· (3H, široký a, H3M-),
7,·9 (IH,
1,27 (3H, t, ď«7 Hs, -ch2ch3),
1,57 (3H, d, J-6 Hs, XíHCHj), 3,22 (2H, široký a, Cg-H), 4,17 (2H, q, J»7 Hb, -0¾¾). 4,70 (IH, d, J»5 Hb, Cg-H), 4,»6 (IH, d, J«5 Hb, C7-H), (2H, ABq, «1*15 Hs
Poznámka (zpracování) oxalát byl připraven přídavkem kyseliny Stavělo vé к roztoku etylacstátu sloupcová chro— matografie (Wako silikagol C-200;
•luční činidlo benzenzotylacotát 3:1
*4
Pokračování tabulky δ. 9
Sloučenina
Teplota iK(KBr) tání o-1 cm (°C) c=o
NMB (dg-DMSO +1 ) ppm
CDC13 +2
Poznámka (zpracování) (1H, q, J=6 Hs > CH-CHO,
7,73 (1H, s, N> ) /-Н N +2
-CH2OCC(CH3)3 I <5 až
780,
760
CH3
1,32 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3), 1,59 (3H, a, J=6 Hz, >CH-CH3), 1,86 (2H, s, -NH2), 3,20 (2H, s, Cg-H), 4,20 (2H, q, J=7 Hz, -e^CH-j), 4,72 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 4,87 (1H, a, sloupcová chromá tograf i e (Weka silikagel C-200, eluční činidlo benzen: :etylacetát 3:1)
J=5 Hz, C7-H), 4,99,
J=15 Hz, S- ), <Дсн25,52 (2H, ABq,
6,95 (1H, q,
J=6 Hz, > CH-CH,), 7,75 (1H, s, ) +2 N^
-CHo0(CHo) 128 ež
2 3 3 135
773,
720
0,90 (3H, t, J=7 Hz, -fHgJ-jCHp,
1,15 ež 1,71 (4H, m, -CH2CH2CIJ2CH3),
3,30 až 3,65 (4H, m, Cg-H),
-CIJ2CH2CH2CH3), 4,95 m, -OCHgO-, Cg-H, C7 oxalát byl připraven přídavkem kyseliny števelové к etylacetátovému roztoku až 5,40 (6H
)
8,01 (1H, s, N. ), 8,84 /2Н,
У
Široký s, -NH3) +3
-CHOCC(CH^). 132 až 1 782, j H J J 136 1 740
I 0
CH3
1,17 (9H, s, -C(CH3)3, 1,50 (3H, d, J=6 Hz, -CH-), 3,49 (2H, široký s, сц3 oxalát byl připraven přídavkem kyseliny štavelžvé к etylacetátovárnu roztoku
C2-H)
C7-H, , 4,97 až 5,19 (4H, m, C6-H,
6,70 až 7,08 /1Н, m, -CH-), 8,04 /1Н,
Ih
| Poznámka: | * optický izomer +3 oxalát +4 horní složka *5 aolní složka |
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1· Způsob přípravy 7-amino-3-sub8tituovaný metyl- л cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I h2n-i---ΤδΊ--^Y^CHjR2COOR1 (I) kdeR1 znamená atom vodíku nebo C^^alkyl, difenylmetyl, p-nitrobenzyl, 1-pivaloyloxybenzyl, ftalidyl, C^acyloxy-Cj ^alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CHOR^ nebo -CHOCOOR , / Д 1 AR* R* kde R^ znamená C^^alkyl, cyklohexyl nebo fenyl, R^ znamená atom vodíku nebo C| _^ajkylovou skupinu, aR znamená triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu připojenou к exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, přičemž teto skupina může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, ^alkylové skupiny, G^_^alkyltioskupiny, _^alkoxýkarbonylové skupiny, fenylovou skupinu, G2_^alkanoylaainoskupiny, _-elkoxykarbonyl-Cj_^alkylové skupiny, kyanoskupinu a aminoskupinu, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reegovet cefalosporanová kyselina vzorce IICOOH (II) kdeR5R6 znamená C2-6alkanoylóxyskupinu,7 aminoskupinu, skupinu vzorce RL \c z „ n£bo rozdílné, znamenají atomy vodíku reakce, nebo skupinu vzorce rL? ^C=N, K11 rozdílné, znamenají atomy vodíku neboZ znamená8 nebo S0, kde R?, βθ a R^, které mohou být stejnéO-C-NH-, nebo organické zbytky, které se neúčastní kde R10 e Rn, které mohou být stejné nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce, nebo její derivát na karboxylové skupině nebo její sůl, s triazolem nebo tetrazolem, který může být substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, Cj^alkylové skupiny, Cj^alkyltioskupiny, e^alkoxykarbonylové skupiny, fenylovou skupinu, Cg^elkanoylaminoskupiny, _$alkoxy karbony 1-C^ ^alkylové skupiny, kyanoskupinu a aminoskupinu, v organickém rozpouštědle za přítomnosti kyseliny nebo komplexní sloučeniny kyselina a pak se, je-li to potřebné, odstraní chránicí skupina karboxylové nebo aminové skupiny, nebo se produkt převede na sůl.35 236493
- 2. Způsob přípravy 7-amino-3-substituovarý metyl- A3-cefem-4-k8rboxylové kyseliny nebo její soli podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených o obecných vzorců za vzniku sloučenin výáe uvedeného obecného vzorce, kde R* je 1,2,4-trie2olylová nebo 2-(l,2,3,4tettrRZolyoová) skupina připojená k exomeeylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, přičemž tato skupina může být substituována atomem halogenu, C * -jelkylovými skupinami, * * ^altyltioskupinami, Cj_~alkoxyk8.rboiylovými skupinami, eenylovou skupinou, C^balkanoylaminoskupinami, C * -jal^kox^l^í^x^t^ooyl-C^c^-j^í^^lkylovými skupinami, kyanoskupinu nebo aminoskupinu.
- 3· Způsob podle bodu 1 nebo 2. vyznθčutící se tím, že uvedenou kyselinou nebo komplexní sloučeninou kyseliny, v jejíž přítown>oti se provádí reakce, Je protonická kyselina, Lewisove kyselina nebo komplexní sloučenina Lewisovy kyseliny.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyžadujcí se tím, že uvedenou protonickou kyselinou, v jejíž přítomtooti se provádí reakce, Je kyselina sírová, sulfonová nebo super^^Hne.
- 5. Způsob podle bodu 3, vyznačujcí se tím, že uvedenou Lewisovou kyselinou nebo komplexem Lewisovy kyseliny, v jejíž přítomnem i se provádí reakce, je Ooгtrieltotid nebo jeho komppeaxní sloučenina.
- 6. Způsob přípravy ^amino-l-Bufa^t-i^ovaný mety!.- Δ3-cefem-4-karooxylové kyseliny nebo její soli podle některého z bodů 1 až 5, vyznav^jcí se tím, že se použije výchozí sloučenina, kde C je acetoxyskupina.
- 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, se tím, že se reakce provádí při t^lotě 0 ež 80 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55132253A JPS5758689A (en) | 1980-09-25 | 1980-09-25 | Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids |
| CS817055A CS236471B2 (en) | 1980-12-13 | 1981-09-24 | Method of cephalosporines production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236493B2 true CS236493B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=15076944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827531A CS236493B2 (en) | 1980-09-25 | 1982-10-22 | Method of 7-amino-3-substituted methyl-delta 3-cephem-4-carboxyl acid's preparation |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5758689A (cs) |
| AU (2) | AU558669B2 (cs) |
| BE (1) | BE890499A (cs) |
| CS (1) | CS236493B2 (cs) |
| GB (2) | GB8333402D0 (cs) |
| HU (1) | HU188021B (cs) |
| MX (1) | MX9046A (cs) |
| PL (1) | PL137674B1 (cs) |
| SU (3) | SU1318144A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA816576B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| JPH0390112U (cs) * | 1989-12-29 | 1991-09-13 |
-
1980
- 1980-09-25 JP JP55132253A patent/JPS5758689A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-22 ZA ZA816576A patent/ZA816576B/xx unknown
- 1981-09-23 PL PL1981238228A patent/PL137674B1/pl unknown
- 1981-09-24 HU HU831798A patent/HU188021B/hu unknown
- 1981-09-25 BE BE0/206067A patent/BE890499A/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-22 CS CS827531A patent/CS236493B2/cs unknown
- 1982-12-09 SU SU823521951A patent/SU1318144A3/ru active
- 1982-12-09 SU SU823520352A patent/SU1308198A3/ru active
-
1983
- 1983-08-24 SU SU833635254A patent/SU1350166A1/ru active
- 1983-12-15 GB GB838333402A patent/GB8333402D0/en active Pending
- 1983-12-15 GB GB838333401A patent/GB8333401D0/en active Pending
-
1985
- 1985-11-13 AU AU49863/85A patent/AU558669B2/en not_active Expired
- 1985-11-13 AU AU49860/85A patent/AU558586B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-19 MX MX904686A patent/MX9046A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4986085A (en) | 1986-03-20 |
| ZA816576B (en) | 1982-09-29 |
| SU1318144A3 (ru) | 1987-06-15 |
| JPS6210512B2 (cs) | 1987-03-06 |
| AU558669B2 (en) | 1987-02-05 |
| AU558586B2 (en) | 1987-02-05 |
| PL238228A1 (en) | 1983-05-23 |
| GB8333401D0 (en) | 1984-01-25 |
| AU4986385A (en) | 1986-03-20 |
| HU188021B (en) | 1986-03-28 |
| GB8333402D0 (en) | 1984-01-25 |
| SU1308198A3 (ru) | 1987-04-30 |
| MX9046A (es) | 1994-02-28 |
| BE890499A (fr) | 1982-03-25 |
| JPS5758689A (en) | 1982-04-08 |
| SU1350166A1 (ru) | 1987-11-07 |
| PL137674B1 (en) | 1986-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1200541A (en) | Cephalosporins, processes for producing the same, intermediates thereof and process for producing the intermediates | |
| JPH0365350B2 (cs) | ||
| JPS625916B2 (cs) | ||
| JPH0559066A (ja) | チオアルキルチオセフアロスポリン誘導体 | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
| DE2607064A1 (de) | Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| FI71744C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7 -metoxicefalosporinderivat. | |
| EP0484966A2 (en) | 7-Acyl-3-(substituted carbamoyloxy) cephem compounds, use thereof and process for their preparation | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| CS236493B2 (en) | Method of 7-amino-3-substituted methyl-delta 3-cephem-4-carboxyl acid's preparation | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| EP0630899A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same | |
| JP3238209B2 (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
| JP2633201B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
| US4956462A (en) | "Triazolo-pyrimidine intermediates" | |
| EP0700916A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound | |
| FI66006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives |