DE2607064A1

DE2607064A1 - Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2607064A1
Application number: DE19762607064
Authority: DE
Inventors: Michiyuki Sendai; Mitsuru Shiraishi; Susumu Tsushima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1976-02-21
Publication date: 1976-09-02
Also published as: AU1134976A; HU179598B; DE2607064C2; HK2482A; GB1544103A; SE435182B; HU179070B; SE7907455L; NL187166C; FR2301528B1; DK76190D0; CH625245A5; CA1092095A; DK160313C; AU496914B2; AT346486B; ES445348A1; DK76190A; MX3635E; NO760590L

Description

-■-'■■■3

Neue 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen und Verfahren zu

deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen und daraus hergestellte Präparate. Insbesondere betrifft die Erfindung die neuen Verbindungen der Formel

y N ^- CH₂OCOW '

COOH

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, ¥ Acetonyl oder eine Gruppe der Formel -X-COOH oder -X-OH bedeuten

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(worin X einen organischen Rest bedeutet), oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydroxymethyl-Rest nur durch enzymatisch^ Abspaltung der 3-Acetylgruppe von ^-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung aus dem Nebenprodukt der Cephalosporin C-Fermentation zu erhalten. Seit kurzem ist es möglich, 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

-jfDesacetylcephalosporinC, DCPC )

(mit hohem Wirkstoffgehalt bzw. hoher Reinheit durch Fermentation herzustellen, (US-PS 3 926 726, Nature New Biology, 246. I54 (1963)); gleichzeitig mit dem Cephalosporin C hat diese Substanz als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen, die stärkere antibiotische Wirkung zeigen können, Aufmerksamkeit erregt.

Es wurde jedoch angenommen, daß sich die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylverbindung (Cephalosporadesinsäure) nur schwierig durchführen läßt. So z.B. berichtet Heyningen ("Van Heyningen: J.Med.Chem., j8, 22(1965), Advan. Drug. Res., 4, 28(1968)), daß die

*~ /nur O-Acylierung der Cephalosporadesin-Säure unter Verwendung eines starken Überschusses eines Aroylchlorides (Ausbeute 32 - 57 5^) möglich ist und daß die Verwendung von Keten, aliphatischem Säurechlorid oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung herbeiführen noch eine Laktonisierung einleiten kann. Kukolja (J.Med.Chem. ±li Hl4(l97O)) berichtet über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethylcephalosporinen, welches darin besteht, daß eine 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung O-acyliert und dann zur 3-cephem-Verbindung isomerisiert wird. In der US-PS 3 532 694 und der JA-ßS Nr. 33O8o/l975 ist ein Verfahren geoffenbart, gemäß welchem, um die Laktonisierungs-

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reaktion zu verhindern, die ^-Carboxylgruppe der Cephalosporadesin-Säure erst z.B. durch Veresterung geschützt und dann die O-Acylierung durchgeführt wird.Aiich ist aus JPV-OS bekannt, i_ie Cephalosporadesin-Säure mit Azolid zu 0-acylieren. Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht anwendbar, da sie entweder nur zu geringen Ausbeuten führen und/oder umständliche und zeitraubende Verfahren und/oder kostspielige Reagenzien erfordern. So z.B. kann die Veresterungsreaktion der Cephalosporadesin-Säure nicht nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren durchgeführt werden, bei welchem die Umlagerung der Doppelbindung oder die Laktonisierung vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie Methyl, Äthyl, Diphenylmethyl, Benzyl od.dgl. z.B. mittels Diazoverbindungen wie Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan, Phenyldiazomethan od.dgl. einzubringen, ist es schwierig, nach der 3-Acylierung die Verbindung zu entestern, ohne daß unerwünschte Nebenreaktionen wie, z.B. eine Spaltung des ß-Lactamringes oder eine Umlagerung der Doppelbindung auftreten.

Anderseits verursacht die Reaktion, durch welche die 3-Acetoxymethylgruppe einer Cephalosporinverbindung mit einem nucleophilen Reaktanzen substituiert wird, eine gleichzeitige Zersetzung des Ausgangsmaterials, Zwischen- und Endproduktes und führt zu einer verlängerten Reaktionsdauer. Daher werden geringere Ausbeuten erzielt (A.B. Taylor, J.Chem. Soc, 7020(1965)).

Es wurde daher nach einem Derivat geforscht, das eine Gruppe aufweist, die leichter zu substituieren ist als die Acetoxygruppe.

Um die vorstehend angeführten Probleme zu lösen, wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt und es wurde gefunden, daß die Verwendung von Diketen oder von Verbindungen

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der Formel (ill) oder (iv) , die nachstehend als Acylierungsmittel angeführt werden, die O-Acylierung der Cephalospora/'desin-Säure mit hoher Ausbeute ermöglicht unddaß das so hergestellte O-acylierte Cephalosporin sehr leicht durch eine nucleophile Verbindung substituiert werden kann. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.

Die oben angeführten Verbindungen der Formel (l) umfassen beispielsweise jene Verbindungen, in welchen R Wasserstoff, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl ist, deren Amino- und/oder Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist (sind), oder eine der Gruppen die in 6- oder 7-Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten stehen können. So z.B. kann die Acylgruppe R eine aliphatische Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, iso-Butyryl, Valeryl, ±so-Valeryl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclopentylacefcyl, Cyclohexadienylacetyl, od.dgl., eine aromatische Acylgruppe, wie z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, oder dgl, eine monosubstituierte, aliphatische Acylgruppe, wie z.B. 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl, Acetoacetyl, 4-Chlor-3-oxobutyryl, 4-Brom-3-oxobutyryl, Chloracetyl, Brotnacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl, 4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybutyryl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, p-Nitrophenylacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Trifluormethylsulfinylacetyl, Trifluormethylsulfonylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, p-Nitrophenylacetyl, (2-Pyridyloxy)-acetyl, (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetyl, (2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4~yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, (3-Sydnon)acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl, (2-Oxo-3-methylpyridazinyl)-thioacetyl, (2-Aminomethylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcyclo-

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hexenyl)acetyl od.dgl., eine disubstituierte, aliphafcische Acylgruppe, wie z.B. a-Carboxyphenylacetyl, Mandelyl, a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl, ( 4-Hydr oxyphenyl) glycyl, (4-Methyl-fthiophenyl) glycyl, (4-Methoxyphenyl) glycyl, (4-Methansulfinylphenyl) glycyl, ( 3-Methansulf onamidophenyl) glycyl, 1-Cyclohexenyl glycyl, Tlxienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Di~ hydroxyphen3^rl)glycyl od.dgl., 5-Methyl-3-plienyl-4-isoxazolyl-· carbonyl; 3-(2,6-Dichlorphenyl)~5-meth.yl-4-isoxazolylcarbonyl o.dgl. sein. Die oben angeführten Gruppen sind nur als Beispiele für die gemäß der Erfindung einsetzbaren Acylgruppen gedacht, vorzugsweise werden solche Acylgruppen eingesetzt, die die Formel

CHCO-

4
aufweisen, in welcher R Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl, Thienyl, S-Imino-^-thiazolin-^-yl, 2-0xo-4~thiazolin-4~yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 3-Amino-3~carboxy-propyl od.dgl. und R Hydrogen, SuIfο, Amino, Hydroxy od.dgl. bedeuten.

Es kann auch jede beliebige funktioneile Gruppe in diesen Acylgruppen, wie z.B. die Amino- und/oder Carboxylgruppe, entsprechend geschützt werden. Als Schutzgruppen füx¹ die genannten Aminogruppen sind aromatische Acylgruppen, wie z.B. Phthaloyl, Benzoyl, p~Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert~Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacefcyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl od.dgl., aliphatische Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaroyl, Camphorsulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl od.dgl., veresterte Carboxylgruppen, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, iso-Bornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl,

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Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, od.dgl., Carbamoylgruppen, wie z.B. Methylcarbamoyl, Plienylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen, 2-Methoxycarbonyl—1 metiLylvinyl od.dgl. zu nennen. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der Acyle, die unter R genannt sind, und der ^-Carboxylgruppe des Cephem-Singes,sind Methyl, Äthyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxyraethyl, Pivaroyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl, Methylthioniethyl, Trityl, β,β,β-Trichloräthyl, Silylgruppen wie Trimethylsilyl, Dimethylsilyl od.dgl. zu nennen. Diese Carboxylgruppen können auch in Form von anorganischen oder organischen Salzen mit Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, od.dgl., Erdalkalimetallen, wie Calcium od. verschiedenen Aminen, wie z.B. Dicyclohexylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Di-n-butylamin, Di-n-propylamin od.dgl. eingesetzt werden.

Der in der Verbindung der Formel (l) mit X bezeichnete organische Rest ist im allgemeinen eine Kohlenstoffkette, die einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit der Gruppierung

O O	oder	0 O
η «ι	Il It
-C-O-C-	-C-O-C-O-

bilden kann und eine Doppelbindung oder Sauerstoff, Wasserstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff aufweisen kann. Die Kohlenstoffatome der Kohlenstoffkette sind gegebenenfalls substituiert. Beispiele für geeignete Substituenten sind: Carboxyl, Halogen, Nitro, Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Methylen, Äthylen, Aralkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, od-dgl., Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, od.dgl. und durch diese Gruppen substituierte Mercaptogruppen oder Hydroxygruppen, wie z.B.

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Methoxy,. ρ-ChIorphenylthio od.dgl. Wenn zwei oder mehr Suhstituenten vorliegen, können sie mit der Kohlenstoffkette einen Ring bilden. Die Verbindungen der Formel (l), in welchen W Acetonyl bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R²NH

CH₀OH

CCOH . j

2
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit Diketen hergestellt ? werden. Das Diketen kann auchin Form eines Adduktes mit Aceton, Acetophenon od.dgl·, eingesetzt werden. Dies ist ein äquimolares Umsetzungsprodukt, d.h. daß die Verbindungen der Formel (il) und Diketen jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt werden können. Um einer möglichen Zersetzung des Diketens, wie sie in Gegenwart von Wasser oder·Alkohol auftritt, Rechnung zu tragen, kann das Diketen im Überschuß eingesetzt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion erfolgreich durchgeführt werden, indem man ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) mit Diketen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von - 30 bis HO C umsetzt. Als inerte Lösungsmittel sind z.B. Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethyl— acetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Äther, od.dgl. und Mischungen dieser Stoffe geeignet. Die Umsetzung des Diketens mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) läuft mit großer Geschwindigkeit ab, da die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch von der Temperatur abhängt und um zu gewährleisten, daß die Umsetzung auch bis zum Ende abläuft, wird die Reaktion gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis 15 Stunden durchgeführt.

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Nach Bedarf kann dem Reaktionssystem ein Amin, wie z.B. Triäthylamin zugegeben werden. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel (il) ein Alkalimetallsalz ist, kann das entsprechende Äquivalent von z.B. Triäthylaminhydrochlorid eingesetzt werden, um einen Salzaustausch vor Beginn der Reaktion zu bewirken.

Wenn ¥ in der Formel I -X-COOH bedeutet, kann die Verbindung durch Umsetzung eines 3ⁱHydroxymethylcephalosporins (il) mit einer Verbindung der allgemeinen.Formel

- (in)

worin X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Als spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (ill) sind Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Diglyco1säureanhydrid, Thiodiglycolsäureanhydrid, p-Chlorphenylbemsteinsäureanhydrid, Methylenbernsteinsäureanhydrid, 3-Nitrophthalsäureanhydrid, Trimellitsäureanhydrid, Isatonsäureanhydrid zu nennen.

Im allgemeinen kann die Reaktion der Verbindung der Formel (il) mit der Verbindung der Formel (ill) mit gutem Erfolg in Gegenwart eines wie oben angeführten, geeigneten, inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die stöchiometrischen Mengenverhältnisse der Reaktionspartner, die Reaktionstemperatur und die übrigen Reaktionsbedingungen. können ähnlich wie oben angegeben gewählt werden.

Die Verbindungen, in welchen ¥ -X-OH bedeutet,

können durch Umsetzung eines 3-Hydroxymethylcephalosporins(il) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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in welcher X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel (iv) seien O-Carboxymandelsäureanhydrid, O-Carboxy-OC-hydroxypropionsäureanhydrid, O-Carboxy-ß-hydroxypropionsäureanhydrid, 0-Carboxy-3-^me-thylsalicylsäureanhydrid,

O-Carboxy-(a-hydroxy-tt-phenyl)-pro-

pionsäureanhydrid, O-Carboxy-(oc-hydroxy-ß-phenyl)propionsäureanhydrid od.dgl. genannt.

Die Bedingungen bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (il) mit jener der Formel (iv) sind ähnlich den vorstehend angeführten.Wenn das Ausgangsmaterial der Formel (il) eine ungeschützte Aminogruppe aufweist, kann die Reaktion derselben mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (ill) oder (iv) so durchgeführt werden, daß sowohl die 3-Hydroxygruppe als auch die Aminogruppe durch die gleiche Acylgruppert acyliert werden.

Die entstandene Verbindung der Formel (i) besitzt nicht nur antibiotische Wirkung,sia.. läßt sich auch leicht mit einer nucleophilen Verbindung umsetzen, um den Rest der nucleophilen Verbindung in die 3-Methylgruppe des Cephalosporins einzubauen und eine Verbindung der Formel'

NH -\ f

Jr-U.

CH₂R⁵

COOH

zu erhalten, worin R den Rest der ■ ο.a.nucleophilen Verbindung bedeutet und die anderen Gruppen die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen.

Als Beispiele für in dieser Umsetzung verwendbare,

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nucleoph.ile Verbindungen sind alle Verbindungen zu nennen, durch, welche die 3-Acetoxygruppen der Cephalosporine ersetzt werden können. Diese Reaktion geht mit einer Geschwindigkeit vor sich, welche h bis l6 mal größer ist als jene bei Einsatz von 3-Acetoxyverbindungen, sie verläuft außerdem fast quantitativ'.

Als Beispiele für nucleophile Verbindungen sind stickstoffhaltige, heterocyclische Thiole mit einem oder mehreren Stickstoffatomen zu nennen, die gegebenenfalls in Form eines Oxides vorliegen und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel außer dem Sauerstoff enthalten können und gegebenenfalls kern— substituiert sein können. Beispiele für stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppen derartiger Thioirerbindungen, sind Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl od.dgl. Substituenten für diese stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen derartiger Thio1verbindungen, sind beispielsweise einwertige Gruppen wie Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl od.dgl., niedere Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, od.dgl., Halogene wie Chlor, Brom od.dgl. und verschiedene Substituentengr/uppen, die durch niedere Alkylengruppen, -S-, -N- oder andere mehrwertige Gruppen aneinander gebunden sind. Venn die mehrwertigen Gruppen niedere Alkylengruppen sind, können die Subsbituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Niederalkylcarbamoyl, Alkoxy, Alkylthio, AIky!sulfonyl, Acyloxy,

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Morpholihocarbonyl od.dgl. sein. Bedeutet die mehrwertige Gruppe -S- oder -N-, so können die Substituenten Niederalkyle oder Niederalkylengruppen sein, welche die vorstehend genannten Substituenten aufweisen. Bedeutet die mehrwertige Gruppe -N-, so können Substituenten , z.B. Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl od.dgl. direkt gebunden sein. Beispiele sind insbesondere substituierte Alkylgruppenwie z.B. Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, N-Niederalkylcarbamoylmethyl z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, Acyloxyniederalkyl, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, Alkoxycarbonylmethyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl, Methylthlomethyl, Methylsulfonylmethyl, N-Niederalkylamino-Niederalkyl, z.B. Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl, N,N,N-Trimethylammoniumäthyl, Morpholinomethyl od.dgl., substituierte Aminogruppen wie z.B. Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Sulfo-niederalkylatnino, z.B. 2-Sulfoäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z.B. Hydroxyäthylamino, Niederalkylaniino-Nieder-alkylamino, z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino, 2-Trimethylammoniumäthylamino, Acylamino, z.B. Acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-Trimethylammoniumacetylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino od.dgl. und substituierte Thio(Mercapto)-gruppen, wie z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acyloxyäthylthio, z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxycarbonylmethylthio, z.B. Methoxycarbonylthio, Hexyloxycarbonylmethylthio, Carbamoylmethylthio, N-Niederalkylcarbaraoylmethylthio, z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethylthio, Acetylmethylthio, N-Nieder-alkylamino-Niederalkylthio, z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio, 2-N,N,N-Trimethylammoniumäthylthioy Morpho1inocarbonylmethylthio, 2-Sulfoäthylthio o.dgl, sein, .. Insbesondere seien als Beispiele verschiedene hetero-

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cyclisclie Thiole, wie z.B. Tetrazolthiol, Meth.yltetrazolth.iol, Phenyltetrazolthiol, (2-N,N"-Dimethylainirioäthyl) tetrazolthiol, Methylthiadiazolthiol, Hydroxyäthylthiothiadiazolthiol, Methylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Carbamoylaminothiadiazolthiol, Carbaraoylmethylthiothiadiazolthiol, Thiazolthiol, Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Triazolthiol, Dirnethyltriazolthiol, Pyrazolthiol, Äthoxycarbonylmethyltriazolthiol, Irnidazolthiol, Methyloxadiazolthiol, Pyridinthiol, Pyrimidinthiol, Methylpyridazinthiol, Triazinthiol od.dgl. genannt. Außerdem seien stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen aufweisende aliphatisch^ oder aromatische Thiole, z.B. Methanthiol, Äthanthiol, Thiophenol genannt. Weiters Thioharnstoff und dessen Derivate, wie z.B. N-Methylthio-, N-Methyl-N¹-pyridylthioharnstoff od.dgl., weiters Thioamidderivate wie z.B. Thiosemicarbazid, Thioacetamid, Thiobenzamid od.dgl., Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kaliumthiocyanat, Katriuniazid, od.dgl., Pyridin und Pyridinderivate wie Chinolin, Picolin, Nikotinsäure, NikotAnsäureamid,' Isonikotinsäureamid, Isonikotinsäurehydrazid, m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-m-carbinol (3-Hydroxymethylpyridin), Pyridinaldehyd, Chinolin, Isochinolin od.dgl. und andere stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie Pyrazin, Pyrazinamid (2-Carbamoylpyrazin) Pyridazin, Pyrimidin, Imidazol, 1-Methylimidazol, Pyrazol od.dgl. eingesetzt werden. Auch besteht die Möglichkeit, kohlenstoff-nucleophile Reaktanten einzusetzen, denen gegenüber die 3-Stellung wärmebeständig ist. Als Beispiele für derartige kohlenstoffnucleophile Reaktanten sind Cyanide, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Indol, Acetylen, aktive Methylenverbindtingen, wie z.B. Acetylaceton, Azetessigsäureester, Malonsäureester, Cyclohexan-1,3-dion, Triacetylmethan und Enaminverbindungen zu nennen. Auch Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol od.dgl. können für diese Umsetzung eingesetzt werden.

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Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel (i) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufigsten wird Wasser eingesetzt, es werden jedoch auch hydrophile organische Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid od.dgl. und wässerige Lösungsmittel wie Gemische aus Wasser und inerten, polaren Lösungsmitteln, wie oben angeführt, bevorzugt verwendet.

Obgleich die Verbindung der Formel (l) frei sein kann, ist es vorteilhaft, sie der Reaktion in Form eines Alkalimetallsalzes wie z.B. eines Natrium-, Kalium- oder eines anderen Salzes oder aber eines organischen Aminsalzes, wie z.B. eines Triäthylaminsalzes, Trimethylaminsalzes oder eines anderen Aminsalzes zu unterwerfen. Auch die nucleophile Substanz wird entweder frei oder in Form ihres Alkalimetallsalzes, organischen Aminsalzes oder anderen Salzes eingesetzt.

Das Mengenverhältnis der bei der Reaktion eingesetzten nucleophilen Verbindung beträgt vorzugsweise ein Äquivalent oder mehr bezogen auf ein Äquivalent Verbindung der Formel (i). Obgleich der optimale pH-Wert von der eingesetzten nucleophilen Verbindung und der Verbindung der Formel (l) abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen bevorzugt in schwach saurem bis schwach alkalischem Milieu durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen kO und 70 C, was aber keine kritischen Grenzen sind. Die Dauer der Reaktion hängt von der· Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art des nucleophilen Mittels und anderen Faktoren ab. Bei 6o C läuft die Reaktion etwa in 30 min bis 2 Stdn. ab. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines des dem Reaktionssystem zugegebenen anorganischen Salzes, wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium, Natrium, Kalium, Ammonium od.dgl. vorgenommen werden.

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Die Verbindung der Formel (l), in welcher R eine Acylgruppe darstellt, kann durch Abspaltung der 7-Acylgruppe nach einem an sich, u.a. aus der US-PS 3 632 578 bekannten, Verfahren in die entsprechende Verbindung, in welcher R Wasserstoff ist, übergeführt werden.(japan. Patent-Publikation No. 13862/1966, No. 40899/1970, JA-OS 3^387/1972, 95292/1975 und 96591/1975, Japan. Patent-Publikation No. 35079/1975, US-PS 3 632 578, od.dgl.).

In diese Verbindung kann eine Verbindung, wie sie vorstehend unter den Beispielen für R als Substituent der Stellung 6 oder 7 bei Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen angeführt wurde, durch vorhergehende Aktivierung derselben auf an sich bekannte Weise eingebracht werden. So z.B. kann eine Verbindung, in welcher R 4-Halogen-3~oxobutyryl bedeutet, erhalten werden, indem die Verbindung mit einem 4-Halogen-3-oxybuttersäurehalogenid umgesetzt wird, welches seinerseits mit Thioharnstoff zur 7-^2-(2-Imino— k— thiazolin-4-yl)acetamido_7-Verbindung umgesetzt wird. Obgleich die antibiotische Wirkung dieser Verbindungen bis zu einem gewissen G-rad vom Substituenten der Stellung 3 abhängt, ist sie hervorragend. So z.B. ist die Verbindung, in welcher die Stellung 3 l-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl ist, besonders nützlich, mit ihr kann die gleiche Wirkung erzielt werden wie mit etwa der fünffachen Menge Cephazolin.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. Diese Beispiele sind keineswegs einschränkend, innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung und ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen sind verschiedene Änderungen möglich. In der Beschreibung sind "g, mg, ml, cm, Hz, DMSO und Zers." Abkürzungen für Gramm, Milligramm, Milliliter, Zentimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid und Zersetzung. Die mit "Amberlite" bezeichneten Harze sind von

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Rohm & Hass Co, in den USA hergestellte Produkte.
"Celite" und "Sephadex" werden von der John-Manville Sales Corporation bzw. von der Pharmacia AB vertrieben. Die Temperaturen sind unkorrigiert und alle Proζentangaben bedeuten Gewichtsprozente, wenn nicht anders angeführt ist. Die Magnet- Kern-Resonanzspektren wurden auf einem Varian Modell HA 100 (.100 MHz) oder Τ6θ (6θ MHz)-Spektrometer mit Tetramethylsilan als intern.-Standard durchgeführt, alle S -¥erte sind in ppM angeführt. Das Symbol s bedeutet Singlett, d
Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, und
J Kopplungskonstante.

Beispiel 1:

(l) In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7B-/. D-5-Phthalimido-5~carboxyvaleramido_y ^-hydroxymethyl^-cephem-4~carbonsäure~Ditriäthylamin-Salz gelöst, dann wurden 0,92 g Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der
pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit
JfN-HCl auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem oben angeführten Verfahren wurdenin 93»2 9^-iger Ausbeute 5,48 g
7ß-/, D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_>_/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl~3-cephem-J-carbonsäure erhalten.

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IR(KBr): 3350, 1775, WO, 1715, 1640, I53O cm"¹ j

ΝΜΕ(δ indg-DMSO): 1.3C-2.40(6H,m), 2.1?(3H,s), 3.46(2H, ABq,J=18Hz), 3.6O(?H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq, J=12Hz), 5.01(lH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz), ; 7.88(4H,s), 8.80(lH,d,J=8Hz)

(2) In 50 ml Wasser wurden 5,88 g 7ß-2TD-5-Ph.thalimido-5-carboxyvaleramido_>_/-3-(3-oxobutyryloxy)meth.yl-3-ceph.eni-4-Carbonsäure zusammen mit 1,5 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 2,10 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 15,0 S Natriumchlorid wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und dann 50 min lang bei 60°C umgesetzt. Nach Abkühlung wurde eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung (50 ml) zugegeben und der pH-Wert der Mischung wurde mit 4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen und in Äthylacetat/Wasser (lOO ml : 20 ml) gelöst. Nach der Trennung wurde die Äthylacetatlösung getrocknet und nach Zugabe von 50 ml Toluol zur Trockene eingeengt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Toluol-Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 95,5 #-iger Ausbeute 5,75 S 7ß-/~D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-h-carbonsäure·

IE(KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545cm ^λ JNMECö indg-DMBO): 1.40-1.76(2H,m) , 2.0-2.4(4H,m), 3.64 (2H,ABq,J=19Hz), 3.93(3H,s), 4.30(2H₅ABq, J=15Hz) ,

4.73<lH,t,J=8Hz), 5„Ol(lH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=; & 9Hz), 7.85(4H,s), 8.80(d,J=9Hz)

609836/0979

(3) In 6θ ml Wasser wurden 5,88 g 7Q-£ D-5-Phth.alimido-5-carboxyvaleramido^-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephera-4-carbonsäure zusammen mit 2,90 g 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-1,3»^-thiadiazol und 2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 30 g Natriumbromid wurde der pH-Wert der Lösung auf 5» 5 eingestellt und die Reaktion bei 60 C 50 min lang fortgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 4θ ml Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 5t0 gestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4 : l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Nätriumchloridlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat/Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 96,6 °/o-±g&v Ausbeute 6,56 g IQ-J^ D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_/- -3-/"~2-(2-Hydroxyäthylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl.Jfthiomethyl- -3-c ephem-4 - carbons äure.

IE(KBr): 3325, 1780, 1715, 164-5, 1530cm"¹

: öl.3O-2.4-G(6H,m), 3 .20-3„80(6H,m) , 4.i?7(2H, ABq,J=12Hz), 4-.65(lH,t,J=9Hz), 4-.96(lH,d, J=5Hz) , 5.55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(4-H,s), 8.70(lH,d,J=8Hz)

(4) In einem Gemisch von 50 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran wurden 5»88 g 7ß~Z D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido__^- -3t· (3-oxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 2,28 g 2-Carbamoylmethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und

6038 3 6/0979

2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5>8 eingestellt und dann 7O min lang bei 6o°C umgesetzt. Nach. Abkühlung wurden 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der wässerigen Lösung wurde auf 5,0 eingestellt, dann wurde die Lösung zweimal mit Äthylacetat gewaschen und mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach erfolgte eine dreimalige Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat - Tetrahydrofuran (2 : 1) und Waschen der organischen Schicht mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat, Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das entstandene Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wurden in 84,2 %-iger Ausbeute 5>83 g 7ß~Z D-5-Pktk^aliniido-5--carboxyvaleramido_7- -3-(2~carbamoylmethylthiol-l, 3»^— thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

"¹

IH(KBr): J^O, 334-0, 1776, 1717, 1680, 1535cm -DiISO): δ 1.30-2.4O(6H,m), 3.57(2H,br), 4-.4O(2H,s), 4.32(2H,ABq,J=12Hz), 4-.7O(IH,t, J=8Hz) , 5.0(lH,d, <J=5Hs), 5.55(lH,dd,J=5 Sc 8Hz), 7.20(IH,breit), 7.6O(lH,breit), 7.86(4H,s), 8.74-(lH,d,J=8Hz)

Beispiel 2:

(l) In 50 ml Dichlormethan wurden 6,69 g 7B-/_ D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido_/-3-hydroxymethyl-3-c ephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz gelöst. Dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen zugegeben und die Umsetzung wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in 91 »3 "fo-i^S

Ausbeute

609836/097 9

5,12 g 7ß-/ D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_y-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 3350, 1780, 1755, 1720, 1640, 1530cm"¹ ΝΜΕ(δ ir dg-DMSO): 1.45-2.40(6H,m), 2.18(3H,s), 3.5O(2H, ABq,J=19Hz), 4.34UH₇Di), 4.88(2H,ABq, J=13Hz) , 5.05 (lH,d,J=5Hz), 5„65(lH,dd,J=5 & 9Hz) 7.27-8.0(5H,m), 8.46(lH.d.J=8Hz)_T 8.75(lH.d.J=9Hz)

(2) In 20 ml Wasser wurden 561 mg 7-/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 400 mg Kaliumiodid und 212 mg Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann 50 min lang bei 60 G umgesetzt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde die wässerige Lösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, zweimal mit Dichlormethan gewaschen, neuerlich auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, dann zuerst mit Wasser und danach mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 352 g N- £ 7Ö-/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_—/-3-öephem-3-ylniethyi| pyridinium-4-carboxylat-Mononatriumsalz erhalten.

IE(KBr): 3360, 325O, 1765, 1645, I63O, I6O5, 1575, 1530cm"¹ NME(D₂O): öl.50-2.60(6H,m), 3.14(2H,ABq,J=19Hz), 4.36(lH,m), 5.05(lH,d,J=5Hz), 5.32(2H,ABq,J=15Hz), 5.60(lH,dd, J=5Hz), 7.0-9.0(10H,m)

(3) In- 6,0 ml Wasser wurden 561 mg 7-^~D-5-Benzamido-5-

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-2O-

carboxyvaleramido_^-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-· carbonsäure zusammen mit 100 mg Thioharnstoff und 253 ^mf? Natriiunbicarbonat gelöst. D±e Losung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und 50 Min lang bei 60 G umgesetzt. Nach Abkühlung wurde das Heaktionsgemisch der Säulenchroma— tographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann zuerst mit Wasser, danach, mit Wasser—Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 464 mg S- ί 7-i_ D-5— Benzamido-5-ca^l*l⁾o^:xyvaleraniido__/-3-cÄpheni-3-yl^nlethyl | -thiotironium-4-carboxylat-Mononatriumsalz erhalten.

IE(KBr): 3350, 3230, 1762, 164-5, 1630, 1600, I58O, 1535cm"¹ _?Ö): 6l.50-2.50(6H,m), 3.20-3.80(3H,m), 4 5.05(lH,d,J=5Hz), 5.53(lH,dd,J=5Hz), 7.30-7.90(5H,m)

Beispiel 3:

Ih 50 mlcDicfalormethan wurden 7,29 g 7—/. D-5-(p-Toluol— sulf onamido ) -5-carboxyvaleramido__7^r-3-l¹-ydroxyine thyl—3-cephem-4—carbonsäure—Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann bei Raumtemperatur O,51 S Triäthylamin und 1,26 g Dike ten zugegeben. Die Umsetzung wurde 4 Stunden lang fortgesetzt und das Realct ions gemisch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, Es wurden in 92,3 #-iger Ausbeute 5»6~4 S 7-£ D-5-(p-Toluolsulfonamido ) -5-carboxyvaleramidö__/-3- ( 3-oxobutyryloxy) methyl—3-cephem—4—carbonsäure erhalten,

IE(KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535cm"¹ j ΗΜΕ(δ XHd₆-DMSO): 1.30-1.80(4H,m) , 2.0-2.4(2H,m) , 2.16 (3H,s), 2.33(3H,s), 3.45(2H,ABq, J=19Hz), 4.91(25, ABq,J=12Hz), 5.0(lH,d, J=5Hz), 5.57(lH,dd, J=5 & 8Hz), 7.40(4H,m), 7.81(lH,d,J=9Hz), 8.64(lH,d,J=8Hz)

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Beispiel 4:

In 50 ml Dich.lormetb.an wurden 7 »35 S 7-£. D-5-(ptert-Butylbenzamido ) ^-carboxyvaleramido^y^-hydroxymethyl-3-cephera-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wurden in 93,8 $-iger Ausbeute 5,78 g 7-/D-5-(p-tert-Butylbenzamido )-5-carboxyvaleramido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 3280, I78O, 174-0, 1725, 1710, 16*0, 1 HME(δ in d₅-DMSO): 1.32(9H,s), 1.50-2.4-0(6H,m) , 2.18(3H, s), 3.48(2H,br), 3.57(2H,s), 4.35(lH,m), 4.9*(2H, ABq,J=13Hz), 5.06UH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.46(2H,d,J=SHz), 7.85(2H,d,J=8Hz), 8.35(lH,d, J=8Hz), 8.78(lH,d,J=SHz) .

Beispiel 5ί

In 50 ml Dichlormethan wurden 6,01 g 7-/. D-5-Capryl- · amido-5-carboxyvaleramido_/-3-h.ydroxymethyl-3-cephem-4~ carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde innerhalb von 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reaktionsgeraisch, wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in einer Ausbeute von 90,3 °/ο 4,36 g 7-/. D-5-Caprylamido-5-carboxyvaleramido__/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

609 836/0979

IE(KBr): 3320, 1780, 174-5, 1725, 1715, 164-5, 1535cm ^λ j MiR(O in d₆-DMb0): 0.70-?.40(2 IH,m), 2.22(3H,s), 3.53(2H, broad), 3.60t,2H,s), 4-.18(lH,m), 4-. 91 (2Ξ, ABq, J=12Hz) , 5.CW-(lH,d,J=5Hz), 5.65(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(lH,d, j J=8Hz), 8.70(lH,d,J=8Hz) j

Beispiel 6:

In 50 ml Dichlormethan -wurden h,hS g ■ 7-Phenyl-acetamido-3-h-ydroxyme th.yl-3-c ephem-4-carbons äure-Triätlaylamin-Salz gelöst und dann bei Raumtemperatur mit 0,51 S Triäthylamin und 1,26 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Diese wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Es wurden in einer Ausbeute von 9^,3 $ ^•»16 g 7-Phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3- cephem-k— carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 3270, 1785, W5, 1715, 1655,

ind₆-I)MS0): 2.1^(3H,s), 3.52(6H, broad) , 4.86(2H, ABq,J=l3Hz), 5.00(lH,d,J=5Hz), 5.63(lH,dd,J=5 & , 7.22(5H,s), 8.93(lH,d,J=9Hz)

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Beispiel 7:

Ein Gemisch aus 300 ml Dichlormethan, 27 ml Tr iäthylatnin und 1OO ml Dimethylanilin wurde vorher auf 10°C abgekühlt, dann wurden 50 g 7-/ D-5-Phthaliiaido-5-carboxyVu..lerainido_/-3-(l-^iaethyl-lH-tetrazol—^-yl^ th.±omtsilxyl'· 3-cephera-4-carbonsäure darin gelöst. Diese Irösung wurde mit 36 ml Dichlordimethylsilan versetzt und die Innenteinperatur auf 27°C erhöht. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt, dann wurde die Innentemperatur auf -35°C gesenkt. Danach wurden 32,h g Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 4θ min lang bei —25 C gerührt und dann nach Abkühlung auf -35 C mit 20 g Thioacetamid versetzt. Nach weiterem Rühren (ho min) bei -20 bis -25⁰C und Abkühlen auf -30 C wurden vorsichtig 2OO ml Methanol zugetropft. Dann wurden bei der gleichen Temperatur vorsichtig 17 ml Schwefelmonochlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit einer 4θ $—igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung der pH-Wert auf 3» 2 eingestellt. Nach einstündigem Rühren wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Aceton gespült. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden in IO jo-iger Salzsäure (230 ml) suspendiert und bei 30 C 1 Stunde lang gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, das Filtrat auf 5 - 10°C gekühlt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 3»3 eingestellt. Das Filtrat wurde eine Stunde lang gerührt, dann wurden die ausgefällten Kristalle abd?iltriert, mit Wasser und Aceton gespült und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden in einer Ausbeute von 17*0 g 7-Amino-3- (1-methyltetrazol-5—yl) thiomethyl—3—ceph.em-4-carbonsäure erhalten.

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IE(KBr): 1795 cm"¹ - j "^v

ΜΜΚ(δ in D₂O-VNaHCO₃): 3.61 & 5.98(ABq, J=18Hz, 2-CH₂) , 4.21 (s,Tetrazol.-CH₃), 5.21(d, J=4-.5Hz,6-H), 5.60(d, J=4-.5 Hz,7-H)

2,8 g Chlorgas wurden durch eine Lösung von 3,3 g Diketen in I60 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlung auf eine Innentemperatur von -25 bis -{35 C innerhalb eines Zeitraumes von 100 min geleitet. Dann wurde die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Getrennt davon wurden 10,0 g 7-Amino-3-(l~methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure und 7»9 S Dibutylamin in 60 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde auf* —10 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 30 min unter Rühren und Kühlung auf eine Innentemperatur von -10 bis -20 C das vorstehende Reaktionsgemisch zugetropft. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 4o min lang gerührt. Dünnschichtchromatographie dieses Reaktionsgemisches ergab das Vorliegen von 7-(*<—Chlor-3-oxobutylaπlido)-3-■(l-Inethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure. In diesem Reaktionsgemisch wuden 4,64 g Thioharnstoff gelöst, die Innentemperatur wurde auf 17 - 19 C erhöht. Bei Rühren des Gemisches bei dieser Temperatur setzten sich Kristalle ab. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Es wurden 12,8 g /2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido__/-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von-17-6-180 C (Zers.) erhalten.

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WMR(δ in d₆-DMSO): 3.39CS₅CH₂CO), 3.55 & 3.77(ABq,J=18Hz, 2-CH₂), 3.90(s,-fetrazol ■ 1-CH,), 4.21 & J=14Hz,3-CH₂), 5.03(d,J=5Hz,6--H), 5.66(dd,J=9 5Hz,7-H), 6.23(S₇T^iazolin 5-H), 6.2-7.ϊ( 8.85(d,J=9Hz,-COKH-)

Beispiel 8:

In 30 ml Dichlorraethan wurden 4,55 S 7ß-(2-Thienyl-

amin-Salz gelöst und dann mit 1,50 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, gefolgt von der Zugabe von 100 ml 3 5^-ige**, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion des Rückstandes mit I50 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (lOO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden "4,00 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephera-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1782,( β -Lactam), 1733 C-COpH)CnT¹ MlR(O in d₆-DI-IS0): 2 „50 ('4H₅-CO (CHp)₂-) , 3 Λ0 & 3 .63(2H₅ABq,, J=18Hz,2-CHp), 3.75(2H₅S₅-CHpCONH-), 4-„71 & 5.07 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.07(IH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(1H, dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7.3O(3H, (P]J^ ), 9.10(1H, d, J=SHz₅-COKH-)

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Beispiel 9ϊ

In 25 ml Dichlormethan wurden 3,6θ g 7ß-(2-Thienyl-

ace fcamido ) ^-hydroxymethyl^-cephem-^-carbonsäure-Triäthylamin-

sänre j SaJLz gelöst und darauf mit 1,80 g Phthall/änhydrid versetzt.

Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes ähnlich wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wurden 3r44 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

~IIMR(5 in dg-DHSO) : 3.5O & 3 „7O(2H,ABq, J=18Hz,2-CH₂) , 3.77(2H₅S₅-CH₂CO-), 4.91 & 5.29(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂)₅ 5.1Q(lH,d₅J=5Hz,6-H), 5.7O(lH,dd,J=5 & 8Hz,7~H), 6.92 L· 7.32(3H₅ [Γη] ), 7.64(4H₅ Gh), 9.12ClH, d, J=SHz, -CONH-)

Beispiel 10:

In 4o ml Dichlormethan wurden 7ß-Mandelaraido-3-

hydroxymethyl-3-^ceph-em-4-carbonsäure-Triäthylamin-Salz

Bernsteinsäuregelöst und dann mit 1,50 g ν ;- , "i-anhydrid versetzt. Das Gemisch wurde I₄ Stunde und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt, und es wurden 4,45 S 7ß—Mandelamido— 3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1776, 1737, 1684(Schulter )cm"^Χ HI1R(6 JJId₆-DMSO): 2„48(4H, -CO(CH₂)₂~) , 3 .3-3 .7(2H,2-4.69 & 5.03(2H₅ABq₅ J=13Hz,3-CH₂), 4.99(lH, 0-5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)₅ 7.35(5H₅ <Q-)> 9.3KlH₁CL, J=SHz, -COWH-)

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Beispiel 11:

In 7 ml Dichlormethan wurden 0,68 g 7ß-(2-Thienylac et amido ) ^-hydroxymethyl^-cephem-^-carbonsäure-Triäthylamirt-SaIz gelöst und mit 0,3^ g Glutaranhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 2 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, dann erfolgte die Zugabe von.15 ml 3 /£-iger, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion des Rückstandes mit .25 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (15 ml χ 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach ZubDjjfQi einer 2N-Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat in Isopropylalkohol (l,5O ml) wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,^2 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(^-ca.rboxybutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalζ erhalten.

IE(KBr): 1760, 1736(Schulter), 1661, 1609cm"¹ j

NMR (δ inD₂C): 1.90(2H₇-CH₂CH₂CH₂-), 2.28(4H₁-CH₂CHpCH₂-), ■

3.21 & 3.61C2H,ABq,J=ISHz,2-CH₂), 3.78(2H,s, i ) ζ^^-ζ-^^οη^-ΟϊΟ, 4.98(lH,d,J=5Hz,

6-H), 5.6O(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.95 & 7.28(?H, li_Qk ) j

Beispiel 12:

In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7B-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-hydroxymethyl-3-cephem-^-carbonsäure-Ditriäthylämin-Salz gelöst und dann mit 1,5 g Succinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 '· min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollendeter Reaktion folgte die Zugabe von 25O ml 3 /£-iger, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion mit 5OO ml Äthylacetat. Die Äthylacetat-

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schicht wurde mit !fässer (25O ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 6,20 g 7ß-/, Ö-5- (p-t-Butylbenzamido ) -carboxyraleramido.,/- -3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. <

IR(KBr): 1779, 1732, 1640CeT¹

ö in dg-DMSO) : 1„28(9H,s,-HQ^-) , 1.73 & 2.24(6H,-(CH₂>₃-) ,

CH₂CH₂CO-), 3.38 & 3.63(2H,ABq,J=18Hz, , 437(1H₅-CH-IiH-), 4.71 & 5.06(2H₅ABq, J=13Hz, ₂, 5.04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8H2, 7-H)₁ 7.44 & 7.81(4H₅H^[V), 8.43(lH,d,J=8Hz, -), 8„80(lH,d,J=8Hz, -COHH-)

Beispiel 13:

In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-£~O-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_/—3-hydroxymethyl 3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst lind dann mit 1,63 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6,70 g 7ß-/_ D-5t(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramidoy^r-3-(²-carboxybenzoyloxy)methyl.+3"-G-ephem-4-carbonsäure erhalten.

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— t

IE(KBr): 1784, 1726, 1642cm"¹ NMR (6 in dg-DMSO): 1.27(9H,s, ^f), 1.72 & 2.22(6H, ^-(CH₂),-), 3Λ6 & 3.?K2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.J7 ClH₅-CH-), 4.89 & 5.?-7(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.08

NH
(lH_id,J=5Hz,6-H), 5.67UH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 7A3

& 7.81(4H,-hQ- ), 7.62C4H, ^-), 8.42(lH,d, J=8Hz, -CHI-IHCU-), 8.80(lH,d,J=8Hz,-C0WH-)

Beispiel 14:

In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7^ß~Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_y-3-liydroxymeth.yl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst tind mit 1,49 g Maleinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und dann wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6,05 g 7ß-ZD"5-(p~^-Butylbenzainido ) -5-carboxyvaleramido__/-3- ( 3-carboxyacryloyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1780, 1727,

UE(6 in d₆-DMS0): 1.32(9HjS,+^-), 1.77 & 2.26(6H,-

—PH— ?.41 & 3 -65(2H,ABq,J=ISHz,2-CHp), 4.37(1H, V= ),

NH 4.80 & 5.16(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.02(lH,d,

J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.?4(2Η, -CH=CH-), 7.44 & 7.82(4H,-h^-), 8.4O(lH,d,0=8Hz, CO-), 8.80(lH,d,J=8Hz,-C0M-)

Beispiel 15:

In 20 ml Dichlormethan wurden 1,47g 7ß-/p-5-(p-t-Butyl-

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benzamido ) -5-carboxyvaleramido_<_/^-hydroxymethyl^-cephein-Jfcarbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 0,51 S p-Chlorphenylthiobernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf* dieses Zeitraumes wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Es wurden 1,50 g 7Q-/_ D-5-(p-t-Butylbenzamido)- -5-carboxyvaleramido_-_/-3-2i3-carboxy-3(bzw. 2.)- (p-chlorphenylthio)propionyloxy_y^rae'fch.yJ--3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1778, 1728, 1636cm"¹ f

ΝΜΕ(δ in CL₆-DMSO): 1.28(9H,s,+^-), 1.7^ & 2.24 (6H, j -(CH₂)₃-), 2.73(2H₅-CH₂CH- ), 3.3-3.8(,2H^-CH₂),

S-4.03(1H, -CH-S), 4.40(1H₅-CH-HH-), 4.73 & 5.07(2H,

H₂), 5.02(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(1H, SHz,7-H), 7.42(4H,C^-/7^)—S-), 7.^4 & , 8.^t-(IH,d,J=8Hz,-CHMHCO-), 8.82

ι (IH,d,J=SHz,-CONH-) . !

Beispiel l6:

In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-(. D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-

carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und diese mit 1,50 S Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt, nach Ablauf die ses Zeitraums wurde es wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 5,43 g 7ö-(D-5~Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäurejerhalten.

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IE(KBr): 1777, 1710, 1644cm ^X

NME(O in'dg-DMSO): 1.52 & 2.17 (6H,-(

-(CH₂)₂-), 3.3-3.8(2H₁P-CH₂), Λ.70 & 5.Q3(2H,ABq,
■ J=±?Hz,3-CH₂), ^.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.C-I(IE,d,
J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.86(4H,s,
), 8.78(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)

Beispiel 17:

In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido ) -3-hydroxyme fchyl-^-cepliem-^-
carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und danach mit 2,22 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 6,39 S 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)~3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl4.3-cephem-^-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1772, 1714, 164-3 cm"¹ ;

MMECö in dg-DMSO): 1.52 & 2.18(6H,-(CH₂)₃-), 3.42 & 3.69 i

(2H,ABq,J=18Hz, 2-CH₂), 4.74(lH,t, J=8Hz,-CH-) , 4-,89 & ^: 5.28(2H,ABq,13Hz,3-CH₂), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.66

(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.64(,4-H, -Q ), 7.86(4-H,s,

N- ),8.81 (lH,d,J=8Hz,-CONH-)
O

Beispiel 18:

7ß- (2-Thienylacetamido)-3- ( 3-carboxyacryloyloxy) -methyl-3-cephem-4-carbonsäure ΛΛίΓαβ wie in Beispiel 8 beschrieben
hergestellt.

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IK(KBr): 1780, 1725,

JMECd₆-DMSG): δ 3 A3 & 3.76^2H,ABq,J=18Hz,2-CH_?), 3.75 (2H,s,-CH₂CO-), 4.79 & 5.1^(2H₅ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.07UH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.35C2H, s,-CH=CH-), 6.90 & 7.29C3H,- f]^ ), 9.10 UH,d,J=8Hz,-CONH-)

Beispiel 19:

Einem Gemisch aus 2,20 g 7ß-/,D-5-(p-t-Butylbenzainido)-5-carboxyvaleramido_>_/-3-liyd.roxymeth.yl-3-ceph.em-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz und 1,16 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid wurden 15 ml Di chlorine than zusammen mit 0,42 ml Triethylamin zugegeben. Die entstandene Lösung -wurde 1 l/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Dichlormethan bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml 3 $>-iger wässeriger Phosphorsäure und l60 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (80 ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurde nach Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,10 g 7ß-/,D-5-

(p-t-Butylbenzamido ) -5-^cai*t^>oxy^val^e:ranli^<io /—3- (2-carboxy-6

(oder 3)-ⁿi*^r°fr^enzoyl°^xy)^mefchyl-3'"'Cephein-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1783, 1735, 1640cm"¹

ind₆-DMS0): 1.28(9H,s,-C(CH^)₃), 1.53 & 2.23(6H, -CCHp)₅-), 3 A3 & 3.70(2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.37(1H, -CH-), 4.96 & 5.41(2H,ABq,J=13Hz,3-CH_?), 5.07(lH,d, J=5Hz,6-H), 5.68ClH,dd,J=5 & 8Hz,?-H), 7.42 & 7.80

, 7.8-8.4(3H, -^T^NÖ2 ), 8.44(lH,d,J=SHz, -CH-NH- ), 8.84ClH,d,J=8Hz,-C0NH-)

609836/0979

Beispiel 20:

Ein Gemisch, aus 2,12 g 7ß-(D-5-Pt^|.th.alimido-5-carboxyvaleramido ) -3-liyd.^Oxymeth.yl-3-cepheni-4~carbonsäure-Ditr^>iäthylamin-Salz und 1,16 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid wurden mit 15 ml Dichlormethan zusammen mit 0,42 ml Triäbhylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,08 g

7ß- (D-5-JPlithalimido-5-carboxyvaleramido ) -3- ( 2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl~3-cephem-4- carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1775 (Schulter), I718, 1642 cm"¹ ΝΜΕ(δ in d₆-I)MS0): I.54. & 2.19(6H,-(CH₂)₃-), 5.40 & 3.68 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.73ClH,t,J=7Hz,-CH-),>.98 & 5.^2(2H,ABg,J=l3Hz,3-CH_p), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H),

5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.7-8

7.86(AH,s, ^" ), 8.81(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)

Uk^N

ii 0

Beispiel 21:

2,20 g 7ß-Z^~5~(P""^

^ -3-liydroxymethyl-3-^cöphem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-SaIz und 1,15 S Trimellitsäureanhydrid wurden mit 15 ml Dichlormethan und 0,84 ml Triäthylamin versetzt und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,14 g 7ß-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(2,4 (oder 5)-dicarboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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IR(KBr): 1777, 1724, 1636cm"¹

ΜΗ(δ in CL₆-DMSO) : 1.29(9^8,-0(01^)^), 1.54 & 2.25(6H, -(CH₂),-), 3.99 & 3.72C2H,ABq,J^18Hz,2-CH₂), 4.38 (IH₅-CH-), 4.95 & 5.30(2H₁ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.H (lH,d,J=5Hz,6-H), 5.7O(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.4-3 & 7.82(4H,^Qf ), 7.7-8.3(3H, -M*§ ), 8.43 ,d,J=8Hz,-CH-NH-), 8.84UH,d,J=8Hz,-CONH-)

Beispiel 22:

In 10 ml Dimethylformamid wurden 2,16 g Desacetylcephalosporin C suspendiert, dann wurden unter Eiskühlung 0,83 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 10 ml Dimethylformamid zusammen mit
4,20 ml Triäthylamin und 3»86 g 3-^itrophthalsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde bei Haumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit 150 ml 3 ^-iger Phosphorsäure verdünnt und mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde
abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 3»77 S
7ß-/p-5-(2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr)i I78O (Schulter), 1729, I638, 1534, 1348 cm"¹

609836/0979

ΝΜΕ(δ in d₆-DWSÜ): 1.67 & 2.23(6H,-(CH₂)₃-), 3.60(2H,2-CH₂), 4.39(1H₅-CH-), 4.97 & 5.4-O(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.08(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.5-8.5C7H, ^Tfc—^N°2 ₂ & -CH-NH-), 8.78(lH,d,J= 8Hz, -CONH-)

Beispiel 23:

In 30 ml Dichlormethan wurden 4,55 g 7ß-(2-Thienylacetamido )-3-hydroxyme thyl^-cephera^-carbonsäure-Triäthylamin-Salz gelöst und mit 2,38 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes das Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ml 3 °/o-±g&T wässeriger Phosphorsäure versetzt und mit I50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (lOO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 4,00 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl—3-cephem-4-carbonsäure erhalten.'

IE(KBr): 1778, 1742, 1666'cm"¹

MMR(S in dg-DMSO): 3.24 & 3.45(2H₅ABq,J=ISHz,2-CH₃),

3.74(2H,s,-CH₂C0NH-)₅ 4.76 & 5.06(2H₅ABq₅J=13Hz, 3-CH₂), 5.0?(lH,d,J=5Hz,6-H), 5„16(lH,s, Q-QH-), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)₅ 6.90 & 7.?4(8H, jj-η & >-), 9.09(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)

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Beispiel 2k:

Jn kO ml Dimethylformamid wurden 3 »86 g Natrium-7ß-Mandelamido-3-liydroxymefchyl^-cephem-^-carboxylat gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch, wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit I50 ml 2 ^-igem H„PO. versetzt. Darauf -wurde das Gemisch, mit 25O ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser (15O ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Drudk eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpenfcoxid getrocknet. Es wurden 3»68 g 7ß-Mandelamido-3-niandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

1It(IiBr): 1777, 174-5, 1669cm"¹

MMECδ indg-DMSO): 3 .2-3.7(2H,2-CH₂) , 4.7-5.2(5H,3-CH₂, 6-H&-CH-X2), 5.69(1H,7-H), 7.2-7.6(1OH, O~"^x2 8.67(IH,-COKH-)

Beispiel 25:

In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-/D-5-(p-t-Butylbenzamido ) -5-^cai'boxyvaleramido_>_/- 3-hydro xym ethyl-3-cephem-4-carbonsaure-Ditriathylamin-Salz gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch, wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden 25Ο ml 3 ?£-ige.j wässerige Phosphorsäure zugegeben und es wurde mit 5OO ml Äthylacetat extrahiert. Die Ätitylace tat schicht wurde mit Wasser (25Ο ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther ge-

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waschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 6,30 g Jß-/jO-5~(p~t-Buty±l>exiza.[a±do) carboxy-valeramido__/-3-niande IyI oxymethyl-3-c ephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1778, 1736,

HMR(6 in CL₆-DMSO) : 1.29(9H,s, -CtCH^), 1.73 & 2.23(6H, -(CH₂)₃-), 3.2-3.6(2H,2-CH₂), 4-.38(1H₁-GH-NH-),
4.75 & 5.04-(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.02(lH,d,J=5Hz 6-H), 5.16(1H,s, ^-CH-), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H), 7.2-7.5C5H, -Q-), 7Λ3 & 7.8l(4H,-f^)-), 8Λ3(IH,d,J=SHz,-CH-WH-), 8.8ü(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)

Beispiel 26:

In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-/D-5-Phthal

säure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und mit 2,38 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch ^iurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums wie in Beispiel 23 beschrieben behandelt. Eö wurden 6,25 g 7ß-Zp-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_>_/-3-inandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr):1773,1715,1647 (Schulter) cm"¹

in d₆ -DMSO): 1.54 & 2.22(6H,-(CH₂)^-) , 3.27 & 3 Λ9 (2H,ABq,J=ISHz,2-CH₂), 4.73(IH,fc,J=7Hz,-CH-K < ), 4.74 & 5.Ü3(2H,ABq,J=P)Hz,3-CH₂), 4.98(lH,d,J=5Hz, 6-H), 5.16(1H,s, ^-CH-), 5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,
7-H), 7.2-7.5(5H, <£>-), 7„86(4H,s, ^" ),

8.77(lH,d,J=8Hz,-C0NH-) ^Tf

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Beispiel 27:

In ψ5 ml Dich.lormeth.an wurden 6,51 g 7ß-/p-5-Phthaiimido-5-carboxyvaleramido_27-3-(2-carboxybenzoyloxy)-meth.yl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als IO C Jj-,20 ml Triäthylamin zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10,0 ml N, N-Dimethyl— anilin zusammen mit 4,40 ml Dimethyldichlorsilan versetzt. Das Gemisch wurde bei 20 - 25 C 30 min lang gerührt. Dann wurden dem Gemisch nach Abkühlung auf -30 C 4,20 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 min lang zur Umsetzung auf* einer Temperatur von -25 . +2 C gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20 C 25 ml Methanol zugetropft. Dann wurde das Gemisch 20 min lang bei -15 bis -10 C umgesetzt und nach Zugabe von 50 ml Wasser 5 min lang heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgetrennt und die wässerige Schicht abgezogen, mit -Äthylacetat gewaschen und mit einer ^O ^o-igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3»2 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50 °/o-lg.em, wässerigem Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. E3 wurden 3»^3 S 7ß-Amino-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 5170, 1793, 1730, 1700, 1
NME(ö in D₂0-i-Na0D) : 3 .55(2H,ABq, J=18Hz) ,^.6-5 . 7.3O-7.9OC4-H»

Beispiel 28:

In 70 ml Dichlormethan wurden 5,88 g 7ß-/D-5-Phthal~ imido-5-carboxyvaleramidojy-3-(3—oxobutyryloxy)-meth.yl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wurden bei einer

609836/0979

Temperatur von nicht mehr als 10 C 2,80 ml Triäthylamin, danach 10,0 ml N,N-Dimethylanilin und 3,13 ml Dimethyldichlorsilan zugegeben. Die Mischung wurde bei 20 - 25 C 30 min lang gerührt und bei einer Temperatur von -30 C mit 4,20 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann vurde die Mischung bei -25 +2 C 30 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20 C 25 ml Methanol zugetropft. Die Reaktion vurde sodann weitere 20 min lang bei -15 bis -10 C fortgesetzt, dann wurden bei dieser Temperatur 50 ml Wasser zugegeben und es wurde 5 min lang heftig gerührt. Die Wasserschicht wurde entnommen, mit Dichlormethan gewaschen und mit einer kO ^<fo-±gen, wässerigen Kalxumcarbonatlosung auf einen pH-Wert von 3»5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50 ^-igem, wässerigem Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,84 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)~ mefchyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 32OO, 1800, 174-5, 1720, 1622cm""¹

■ NMR(6 in DpO-NaODJ: 2.27(3H,s), 3.48.(2H,ABq, J=18Hz) , 4.6-5.6(4H,m)

Beispiel 29:

In 70 ml Dimethylformamid wurden 13,7 g Desacetylcephalosporin C suspendiert, dann erfolgte die Zugabe von 2_fk ml konzentrierter Schwefelsäure. Die entstandene Lösung vurde mit 29 ml Triäthylamin zusammen mit 8,5 S N-Carboäthoxyphthalimid versetzt. Das Gemisch wurde 50 min lang bei 30 C gerührt und dann mit 3>0 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit weiteren °#6 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde sodann eine Stunde

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lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums in 200 ml kalte, gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung eingebracht. Die Lösung wurde mit Phosphorsäure angesä^ιert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Lösung von 8 g Natriumbicarbonat in I50 ml reextrahiert. Die liasserschicht wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diclilormethan (l : k) extrahiert. Der* Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Zugabe von 18 ml Triäthylamin zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan zusammen mit 6 ml Triäthylamin und 30 ml Dimethylanilin versetzt. Nach Zugabe von 21 ml Dimethyldichlorsilan wurde das Gemisch 30 min lang gerührt, auf -30°C gekühlt und mit 20g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann wurde die Mischung bei -30 C 30 min lang gerührt und nach Zugabe von 63 ml Methanol weitere 30 min lang gerührt. Sie wurde danach mit 120 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 3>0 eingestellt und gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 5»^ g 7-Amino-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cepheni-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1802,1735,1720 (Schulter) cm"¹

Beispiel 30:

6,67 g 7ß~/~D-5-(p-t-Butylbenzamido)~5-carboxyvaleramido^J/-3-inandelyloxymethyl-3-cephera-^-carbonsäure wurden mit 60·ml Dichlormethan versetzt, dann wurden unter Eiskühlung 3,78 ml Dimethylanilin und 4,20 ml Triäthylarnin zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 3» 87 g Dimethyldichlor silan versetzt und dann eine Stunde lang bei 8-15 C gerührt. Dann wurden bei -30 C 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Sodann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -30 bis -20 C gerührt. Danach wurden bei

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-k5 C innerhalb von IO min 30 nil Methanol zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch hO min lang bei -10 bis -5 C gerührt und darauf wurden innerhalb von 5 min 20 ml Wasser zugetropft. Darauf wurde der pH-Wert der Mischung mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3»3 eingestellt, woratif sich ein weißer Schlamm absetzte. Nach einstündigem Stehen unter Eiskühlung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Mebhanol und Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,31 g 7ß-Amino-3-niandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1800, l?40, 1621 cm"¹

Beispiel 31·

7,26 g 7ß~Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_>_7-3-Z~2~carboxy-6 (oder 3)-n.itrobenzoyloxy_7mefchyl-3-cephem-^-oarbonsäure wurden zuerst mit 60 ml Dichlormethan, dann tinter Eiskühlung mit 3»78 ml Dirnethylanilin und k,20 ml . Triethylamin versetzt. Der entstandenen Lösung wurden 3,Sj g Diinethyldichlorsilan zugegeben, darauf folgte einstündiges Rühren bei 7 - 15 C· Dann wurde das Gemisch auf -30 C gekühlt und mit 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g Phosphorpentachlorld versetzt. Das Gemisch wiardo bei -30 bis -20 C zwei Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes auf -45 C gekühlt und es wurden innerhalb von 15 min 30 ml Methanol züge tropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch bei -10 bis -8 C -(O min lang gerührt, daim wurden innerhalb von 10 min 20 ml Wasser zugetropft. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3»^- eingestellt, worauf sich ein im wesentlichen weißer Schlamm absetzte. Nach 45 min langem Stehen unter Eiskühlung wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Äther* gewaschen. Dann wurde er bei vermindertem Druck über

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Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,93 g 7ß -Amino -3- £2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxyJ7^me"^tIiyl-3-cepheni-4-carbonsäure erlialten«

IR(KBr): 1787, 173^, I61A, 1535, I35O cm"¹

Beispiel 32:

In 48 ml Wasser wurden 7»33 S 7ß-Amino-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4—carbonsäure suspendiert, dann wurden bei O bis 3 C 19 »5 ml 2N-lfatriumh.ydroxid in kleinen Mengen zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Dann erfolgte die Zugabe von 3,65 g Natriumbicarbonat, danach wurde innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5»O g D-a-Sulfophenylacetylchlorid in 8,8 ml Äthylacetat bei O bis 5 C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde die Umsetzung 20 min lang bei O - 5 C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einen pH-Wert von 5>5 eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb eines Bereiches von 5»5 bis 6,5 wurde sie innerhalb einer Stunde mit 8OO ml Äthanol versetzt. Danach wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und auf eine Temperatur von nicht mehr als 5 C gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol : Wasser (1O : 1) und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 11,6 g 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl—3-cephem-4-carbonsäure-Trinatrium-Salz erhalten.

IE(KBr): 355O, 1768, 1735, 1670, 1610cm"¹ KKE(δ in D₂O): 3.44^2H₁ABq₁J=IeEz), 5,00(2H₅ABq,J=13Hz), ' 5.06(lH,d,J=5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J= 7.3-7.9(m,9H)

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Beispiel 33:

In 48 ml Wasser wurden 6,09 S 7ß--Amino-3"-(3-°xobutyryloxy)methyl-3-cephem—4-carbonsäure suspendiert und bei O - 3 ^c mit 10,4 ml 2N-Natriumhydroxid in kleinen Mengen versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Nach Zugabe von 3»65 g Natriuiribicarbonat wurde eine Lösung von 5»0 g D—a-Sulfophenylacetylchlorid in 8,8 ml Äthylacetat innerhalb von einer Stunde bei einer Temperatur von O - 5 C züge tropft, Nach beendetem Zutropfen wurde die Umsetzung innerhalb von 20 min bei O - 5°C vorgenommen. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert 5,5 eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb eines· Bereiches von 5*5 bis 6,5 wurden 8OO ml Äthanol dieser wässerigen Lösung von etwa 8O ml zugegeben« Dann wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf eine Temperatur von nicht mehr als 5°C gekühlt, Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol : Wasser (lO 1 l) und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 8,8 g 7ß-(D-tt-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem—^-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.

IE(KBr): 3*00, 1763, 174-0, 1680, 1610, 1215, 1047cm

"¹

O): " 2.27<3H,s, _g_CH ), 3.29(2H₅ABq,J=18Hz, · ), 4.84(2H,AB_q>J=13Hz',3-CH₂), 5.00(lH,d,J=^Hz,

6-H), 5.07(lH,s,-CH- ), 5.7O(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.25-7.8O(5H,m)

Beispiel 34:

In 10 ml Dimethylformamid wurden 94o mg 7ß-.(D-a-SuIfophenylacetamido)—3-hydroxymethyl-3—cephem-4—carbonsäure-

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Dinatrium-Salz zusammen mit 58O mg Glutarsäureanhydrid und 4o4 mg Triäthylamin gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, nach -^blauf dieses Zeitraums wurde das Dimethylformamid abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit Amberlite IR-120 ("H ) entsalzt, mit einer IN-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und 13r0ph.ilisiert. Das Lyophilisat wurde erneut in Wasser gelöst und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-D-a-Sulfophenylacetamido)-3τ(4-carboxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trinatrium-SaIz erhalten,

IE(EBr): 1760, 1675, 16P0 cm"¹

• MMECö in D₂O): 1.65-2.60(6H,m), 3 .4-l(2H,q, 2-CH₂) , 4-.83(2H, „ d,3-CH₂), 5.0(lH,s, <Q-CH-. ), 5.08(lH,d,6-H), 5.75(lH,d,7-H), 7Λ7 ^S03^Na

Beispiel 35:

In 3ml Dimethylformamid wurden 470 mg 7ß-(D-0C-Sulfophenylacetamido ) ^-hydroxymethyl^-cephem^-carbonsäure-Dinatriura-Salz zusammen mit 25Ο mg Bernsteinsäureanhydrid und 200 mg Triäthylamin gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Es wurde dann mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und das Dimethylformamid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Wasser gelöst und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-cc-Sulfophenylacetamido)-3-(3-^carDo3cyP^ropionyloxy)methyl-3-cephem-4-Carbonsäure-Trinatrium-Salz erhalten.

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IR(KBr): 17o5, I685, I6OO era"¹

InD₂O): 2.62(4H,s,-CO(CH₂)pCO-), 3.38(2H,q,2-CH₂), 4.95(2H,3-CH₂), 5.H)(IH,s,
6-H), 5.9KlH,d,7-H), 7.78
C5H,m,

Beispiel 36:

In 5 ml Chloroform wurden 480 mg 7ß-(D-a-Sulfophenylac etamido)-3-hydroxymeth.yl-3-ceph.em-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 300 mg Diketen versetzt, Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdesfcilliert, Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Amberline IR-120(h) entsalzt. Die entsalzte Lösung wurde mit IN-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 5,7 eingestellt und lyophilisiert. Die Ausbeute betrug 400 mg. Das Lyophilisat wurde mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-Ct-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-SaIz erhalten.

Die IR- und NMR-Spektren zeigen eine gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 33 hergestellten Produkt.

Beispiel 37:

In 80 ml Dichlormethan wurden 15,7 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Bei -10 C wurden 10,1 g Triäthylamin zugegeben. Der entstandenen Lösung wurde eine Lösung von l,4l mMol/g (44,9 s) 4-Chlor-3-oxobutyrylchlorid innerhalb von 20 min bei einer Temperatur von -20 bis -15 C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde bei einer Temperatur von nicht mehr als -5 C die Umsetzung innerhalb von einer Stunde durchgeführt. Nach

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beendeter Umsetzung wurde das Dichlormethan abdest1111ert und der Riicks/fcand durch. Zugabe von. 50 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Äthylacetat und 10 $-iger wässeriger Phosphorsäure gelöst. Die entstandene Lösung wurde abgetrennt und die organische Schicht entnommen. Die Fasserschient wurde mit einem Lösungs. mittelgeraisch aus Äthylacetat-Tetrahydrofuran (5 ! l) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat-Äther behandelt. Das entstandene Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 20,4 g 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyi3-ceph.em-4-carbonsäure erhalten.

): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, I685, 1650cm"¹

in Ci₆-DJiSO): 2„14(3H,s), 3,55(4H,s), 3.54(2H,br), j 4.4H2H,s), 4.90C2H,ABq,J=13Hz), 5.05UH,d, J=5Hz) , j 5.54(lH,q,J=5 L 8Hz),"8.95ClH,d,J=8Hz)

Die bei dieser Reaktion eingesetzte 4-Chlor-3-oxobutyrylchloridlösung wurde durch Lösen von 84,0 g Diketen in 420 ml Dichlormethan und Einleiten von 78,1 g Chlorgas bei -30 bis -35 C innerhalb von einer Stunde hergestellt.

Beispiel 38:

Eine Lösung von 0,9^- g Diketen in 2 ml Dichlormethan wurde bei -40 bis-30 C gerührt, während des Rührens wurden 1,82 g Brom zugetropft. Gesondert wurden 2,6 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem—4—carbonsäure und 1,7 g Triethylamin in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf -40°C gekühlt. Diese Lösung wurde dem oben angeführten Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren wurde das Gemisch

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unter Eiskühlung weitergerührt. Nach. Zugabe von 7 ml Wasser, Phosphorsäure und Äthylacetat imrde das Gemisch, heftig gerührt und die organische Schicht mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Äther zugegeben. Es wurden 2,4 g 7ß-(4-Brom-3-oxobutyl~ amido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

"IE(KBr): 1790, 1730, 164-5, 1545cm"¹

UME(S in dg-BHSü): 2.17(3H₅S₅CCCH₇.), 3.60(2H₅S₅-COCH₂CO-), 3.3-3.8(2H,broad,2-CH₂), 4.36(2H₅S₅BrCH₂CO-), 4.76 & 5.C6(2H,ABq,J=12Hz,3-CH₂), 5.O7(lH,d,J=4.5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=4-.5 & 8Ez,7-H), 9.CW-(IH, d, J =8Hz,-CONH-)

Beispiel 39:

Eine Lösung von 0,20 ml Diketen in 1 ml Dichlormethan wurde bei -30 C gerührt, dann wurde innerhalb von 10 min eine 1,5 M Lösung von Chlor in 2,0 g Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde darauf bei -25 bis -35 C 30 min lang weitergerührt. Gesondert wurden 0,90 g 7ß-Amino-3-/2-carboxy-6 (oder 3)-nitrob.enzo^loxy^methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,84 /· in 5 nil Dichlormethan gelöst und auf -5 bis -10 C gekühlt. Diese Lösung wurde dem vorstehend angeführten Reaktionsgemisch innerhalb von 15 min bei -20 bis -30 C zugetropft. Die Mischung wurde dann bei dieser Temperatur weitere 45 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgeraisch bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand heftig mit 25 ml Äthylacetat, 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 10 γο-lger, wässeriger Phosphorsäure gerührt. Die organische Schicht wurde mit I5 ml einer gesättigten, wässerigen

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Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit 10 ml Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,70 g 7ß-(4- Chlor-

3-oxoiDUtyl ajnido) -3-£ 2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy__/^me"fcⁿyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

NME ( δ in d₆-DMS0): 3.4-3 .8(.211,2-CR₂) ,, 3 .54(2H,s, -CCCH₂CO-) , 4.52(2H,s,C£CH₂-), 4.94 & 5.22(2H,ABq,J=IJHz,3-CH₂), 5.04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8 Hz,7-H), 7.7-8.M3H,m, -M" ), 9.04(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)

Beispiel 4θ:

In 10 ml Aceton wurden 4,33 S 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-o^obutyryloxy)methyl-3-cephein-4-carbonsäure gelbst und dann unter Eiskühlung mit 10 ml Wasser und 0,84 g Thioharnstoff versetzt. Danach Amrden 0,84 g Natriurabicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt und nach Ablauf dieses Zeitraums mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 4,22 g 7ß-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-

acetamido /-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbon-

säure erhalten.

IE(KBr): 1775, 1740, 1710, 1661cni

0
NME(6 in dg-UMSO): 2.17C3H,s, _£_CH ), 3.38(2H₁S₁-CH₂CONH-),

3.5U2H,2-CHp), 3.59^2H,s,O 0 ), 4.77 & 5.C6C2H,

«- Il 11

ABq,J=IJHz,3-CH₂), 5.05 "^CCH2^C-(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.69(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 6.23

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(lH,s,Thiazolin-H), 8, 82( IH,d, J=9Hz, -CONH-)

Beispiel 4l:

In 3,5 ml Dimethylformamid wurden 1,37 S 7Β-/Γ2.-(2-Imino—4-thiazolin-4-yl)acetamido_J7-3-hydroxymethyl~3-· cephein-4-carbonsäure-Natrium-Salz gelöst und mit 0,90 g 0-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde der Großteil des Dimethylformamids bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und heftig gerührt. Das ent standene Pulver wurde abfiltriert, dann mit 20 ml Äthylacetat, 20 ml Dichlormethan und 20 ml Äther gewaschen. Es wurden 1,60 g 7ß-Z~~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetaraido_>_7 3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1780, 174-3, 1665, 1643, 1537cm"¹

ΝΜΕ(δ in d₆-DMS0KD₂0): 3.33 & 3.65(2H, ABq,J=18Hz,2-CH₂), 3.37C2H,s,-CH₂CO-), 4.8-5„3(2H,3-CH₂), 4.97(lH,d, J=5Hz,6-H), 5.2l(lH,s, <Q-GH-) , 5 .64(lH,d, J= 7-H), 6.25(lH,s,TMazolin-H), 7.2-7

Beispiel 42: .

In 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,86 g 7ß-(Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz gelöst und bei -5°C mit 1,40 ml Triäthylamin undl,50 ml

¹ ο

Diketen versetzt. Die Umsetzung wurde bei -5 bis 0 C eine Stunde lang durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser eingebracht. Das Gemisch wurde mit 4N-Salzsäure auf einen pH-¥ert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wurde mit Wasser gespült, mit Wasser verdünnt, mit

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einer 5-/^-ige*i· wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7»Q eingestellt und getrennt. Die Wasser-Schicht wurde entnommen, konzentriert, der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser-Methanol eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert. Es wurden 4,48 g

7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.

IR(KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613cm"¹ MR(ö inD₂0): 2.3K3H,s), 3 .W2H,ABq, J=18Hz), 3.85C2H, s), ^-.88(2H,ABq,J=13Hz), 5.08(lH,d, J=5Ez), 5.60 UH,d,J=5Hz), 6.9-7.5C3H,m)

Beispiel 43:

In 50 ml Dichlormethan wurden 4,5 g 7ß-Pkenyl-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure—Triäthylamin-Salz gelöst und mit 1,5 S Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und der Rückstand wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet und eingeengt. Die entstandenen Kristalle (2,9 g) wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde weiter eingeengt, das Konzentrat wurde nach Zugabe von Äther stehen gelassen, auf diese Weise wurden 1,6 g Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert.

Es wurde 7ß-I'henylacetamido—3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 86-89°C erhalten.

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IR(KBr): 1800, 1735, 1692, 1660cm ¹

(O in d₆-DHS0): 2.48(4H,-(CH₂)_?-), 3.5H4H,2-CH₂, 4.69 & 5.02(?H,ABq,J=13Hz), 5.00(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.63(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7.23(5H, Q-), 9.02 (lH,d,J=9Hz,-C0MH-).

Beispiel:kkz

Es wurde wie in Beispiel 43 beschrieben vorgegangen, jedoch wurden anstelle des Bernsteinsäureanhydrids 2,2 g Phthalsäureanhydrid eingesetzt. Man erhielt 7ß-Phenylacetamido-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 128-129°C (Äthylacetat - Äther).

IE(KBr): 1788, 1731, 1695, 1662cm"¹ BME(6 in d₆-DMS0): 3,53(2H,s,-CHpCO-), 3.61(2H,2-CH₂), 4,90 & 5.27(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.08(lH,d,J=5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.25(5H, O"0 > 7.62(4H, ^-), 9.07(lH,d,J=SHz,-COHH-)

Beispiel !i5z

20 ml Dichlormethan wurden einem Gemisch von 3,1 k g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,8 g Dimethylacetamid zugegeben. Dann wurden unter Eislcühlung und Rühren 1,8 g Phenoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stande lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.

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Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wurde 7ß-Phenoxyacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1788, 1722cm"¹

MME(S in dg-DI-ISO): 2.18(3H,s,6cH^) , '3 .60(2H,2-GH₂) , 3.66 (2H,s,-CCH₂C- ), 4.67(2H₅S₅-OCH₂-), 4.99(2H₅3-CH₂),

δ δ

5.18(lH,d,J=5Hz₅6-H)₅ 5.78(lH,dd,J=5 & 8Hz₅7-H), 6.8-7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J=SHz)

Beispiel 46 r

In 5 ml Dichlormethan wurden 314 mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure suspendiert und bei -10 C mit 0,28 ml Tritäthylamin versetzt. Der entstandenen Lösung wurden 0,2 ml Diketen zugegeben und die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 0 C vorgenommen. Nach beendeter Reaktion wurde das Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand in Wasser-Äthylacetat gelöst, mit 4N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde entnommen, mit Wasser verdünnt, mit 5 °/o-J-S^emi wässerigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert -von 7»O eingestellt und abgetrennt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, eingeengt und der Säulenchroraatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, dann wurde sie mit Wasser-Methanol eluiert und das Eluat lyophilisiert. Es wurden 375 mg 7ß-(3-Oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.

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IE(KBr): 3320, 1770, 174-5,' 1660, 161Ccm ^λ NME(6 in D₂O): 2.2?(.6H,s), 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 4.93(2H, ABq,J=13Hz), 5.15(lH,d,J=5Hz), 5.7O(lH,d,J=5H

Beispiel 47:

In 5 ml Acetonitril wurden 2,4 g 7ß-(4-Brora-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst und mit 0,6 g Thiocarbaminsäure-O-methylester versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert.

Es wurde 7ß-/_ 2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)acetamido_7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1780, 1722, 1675, 1629cm"¹ . [

MMR(5 indg-DMSO): 2.17(3H,s,-C0CH^), 3.32(2H,s,-CH₂-GONH), 3.41 & 3.64(2H,ABq,J=18Hz,2-H), 3.58(2H,s,-COGH₂CO-), 4-.75 & 5.06(2H,ABq,J=13_Hz), 5.06(lH,d, J=4.5Hz,6-H) , 5.68(lH,dd,J=4.5 & 8Hz,7-H), 5.99(lH,s,Tliiazolin-H),

8.94(lH,d,J=8Hz,-C0M-), 11.06(lH,Tliiazolin-liH)

Beispiel 48:

In 7 ml Dichlormethan wurden 600 mg 7ß--A.mino-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und mit 0,7 nil N,NTDimethylacetamid versetzt. Dann wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 294 mg (lH-Tetrazol-l-yl)acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde es in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung eingebracht und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, mit Dichlormethan gewaschen, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat

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extrahiert. Der Extrakt wurde erneut mit einer wässerigen Natrxurabicarbonatlösung extrahiert, um die gewünscHe Verbindung in die wässerige Phase überzuführen. Diese wässerige Lösung wurde mittels Säulenchroraatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurde das 70-/, 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido_/-3-(3-Pa3rboxypropionyloxy)-inethyl—3-cephem—4-carbonsaure-Dinatrium-Salz erhalten.

IR(KBr): 1765, 1620cm"¹

ΒΜΕ(δ in D₂O): 2.60(4H,m, -(CH₂) ₂~) , 3.44 & 3 .74-(2H₅ABq, J=17Hz,2-CH₂), 5„2O(lH,d,J=5Kz,6-H), 5 .59(2H₅S₁NGH₂CO-) , 5.76ClH,d,J=5Hz,7-H), 9.33(lH,s,fetrazol-H)

Beispiel 49:

In 10 ml Dichlormethan wurden 942 mg 7ß-Amino~3-(3-ox!>butyryloxy)methyl-3-cephem—4—carbonsäure suspendiert und mit 1 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Dann wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 441 mg (lH—tetrazol-1—yl)acetylchlorid in 3 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung eingebracht. Die ¥asserschicht, d.h. der wässerige Extrakt, wurde mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH—20 gereinigt. Die Fraktionen mit dem höchsten Gehalt an dem gewünschten Produkt wurden vereinigt, eingeengt, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und mit Äther behandelt. Es wurde 7ß-/f"2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetaraido_7-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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IR(KBr): 1782, 1707 cm"¹
ΗΜΕ(δ in dg-DMSO): 2.17(3H₅S₅-CH_x), 3.55(2H,broad, 2-3.59(2H,s, _g_CH £_ ), 4.78 & 5.08(2H₅ABq,J=IJHz, ), 5.O9(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.

5.7KlH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 9.28(lH,s,Tetrazol-H), 9.46 (IH₅ d, J=8Hz, -COIiH-)

Beispiel 50·

In 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,68 g D-α-t-Butoxycarbonylamin-a-(p-hydroxypnenyl)Essigsäure gelöst und mit 1,08 g 2,6-Lutidin versetzt. Unter Kühlung auf -10°C und Rühren wurden sodann 1,08 g Äthylchloroformat vorsichtig zugegeben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 20 min lang gerührt. Dann wurde auf einmal eine eisgekühlte, gemischte Lösung von 3»1^· S 7ß-Amino-3-( 3-oxobutyryloxy) -meth.yl-3-ceph.em-4— carbonsäure und 1,0 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde bei -3 C 10 min lang und dann unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 6o ml Wasser wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann iii Gegenwart von 100 ml Äthylacetat vorsichtig mit 50 %-iger Phosphorsäure versetzt, um es auf einen pH-Wert von 3»0 einzustellen. Die Äthylacetatschicht wurde entnommen, mit 100 ml Wasser gespült, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit einer 2N-Lösung von Natrium-2-Äth.ylhexanoat in 6 ml Isopropylalkohol behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde dekantiert, mit Äthylacetat aufgelockert, abfiltriert und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene braune Pulver wurde mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-/. D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido__/-3-(3-oxobutyryloxy) me thyl-3-cephem-4-carbonsäure-

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Natriumsalz erhalten.

IR(KBr): 3400, 1770, 1680, lölOcaf¹

ΕΜΕ(δ in D₂O): 1.4-5(9H,s), 2.3<K3H,s), 3 .4-3t2H,broad) 5.65 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6.76-7

Beispiel 51ϊ «

In 0,3 ml Wasser wurden 278 mg 7ß-(D-(X-Sulfophenylacet· amido )-3-( 3-oxobutyryloxy )methyl-3-cephem^j4-»carbonsäure-» Dinatrium-Salz zusammen mit 60 mg Pyridin und 1,2 g KSCN" gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt, dann der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit dem hoäisten Gehalt an dem gewünschten Produkt wurden vereinigt, lyophilisiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde das 7-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-cephem-.3-pyridiniummethyl-if-carboxylat-Natrium-Salz erhalten.

IE(KBr): 1760, 1665,

HMEC5 in D₂O). 2.97, ?,55(2H,ABq,J=18Hz,2-CH_?), 5.?7, 5 .40(2H,3-CH₂), 5.07UH,d,J=5.2Hz6-H), 5.71(lH,d,ß J=5.2Hz,7-H), 5.IC(IH,s, Q-CH- ), 7>7(5H,m), 8.04,8.55,8.90(.5H, ^₁Q ), ^S03^Na

Beispiel 52:

Es wurde wie in Beispiel 5I beschrieben vorgegangen, das Pyridin wurde jedoch durch 90 mg Isonicotinamid ersetzt, das Reaktionsprodukt wurde ebenfalls wie in Beispiel 5I beschrieben behandelt. Es wurde das 7-(D-a-Sulfophenylacetamido )-3-cephem-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-4-

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carboxylat-Natrium-Salz erhalten. Dieses wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt. Schmelzpunkt 175°C (Zers.)

IE(KBr): 1765, 1692, 164-5, 1615, 1029cm"¹ InD₂O): 2.99, 3.56(.2H₁ABq, J=18Ez,2-CH₂) , 5.4-0,5.51 (2H,3-CH₂), 5.13ClH,d,J=4..8Ez,6-H)', 5.73(lH,d,J=4.8Hz,7-H) 5.10(lH,s, ζ^-ΟΕ- ), 7.4-O(5H,m), 8.^1, 9

Beispiel 53s

In 8 ml 50 °/o-±gem, wässerigem Aceton wurden 0,49 g 7ß-(2-Thienylacetamido)^-niandelyloxymethyl^-cephem-^- carbonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,17 S Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und der Großteil des Acetons bei verminder tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml 5 5^-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung zusammen mit 20 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetafcschicht wurde mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von Nafcriurabicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurden 0,28 g 7ß-(2~Thienylacetamido)~ 3-(2-acetyl-3~oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz

erhalten. Dieses Produkt wurde in 10 ml Wasser gelöst und 10 5o-iger

dann mit 2"ml) wässeriger Phosphorsäure und 20 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatßchicht wurde mit Wasser gespült,

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über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert,mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2^acetyl-3-oxo) butyl~3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1765, 1718cm"¹

MME^δ in cU-BHSO): 2.13 & 2.18(6H,s,(COCH₃.)-), 2.6-3.1 (2H,m,3-CH_p), 3.31 & 3.56(2H,ABq,2-CH₀), 3 75(2H,s, ! -CHpCO-), 4.14(1H₅-CH-), 5.01(1H,d,J=5Hz,6-H) , 5.58 j (lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.92 & 7.3OC?H, [JHL ), 9.04 : (IH,d,J =8Hz,-CONH-) *" j

Beispiel 54:

In 40 ml 50 /έ-igem, wässerigem Aceton wurden 2,65 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-/. 2-carboxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy_/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 2,42 g Acetylaceton und 1,22 g iiatriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 beschrieben behandelt. Es wurden 1,26 g 7^ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-a.cetyl-3-oxo)butyl-3-ceph.em-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit gemäß Beispiel 53 erhaltenem. Produkt.

Beispiel 55s

In 8 ml 50 $£-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 S

7ß-/, D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_/-3-Z 2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy_/methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,3^· S Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei

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6O°C gerülirt und nach. Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 beschrieben behandelt. Es wurden 0,29 €> 7ß-/. D-5- (p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1767, 1721, I655, I635 cm"¹ ÖME(6 in Ci₆-H-ISO): 1.3O(,9H,s,-C^CH₅) ;, 1.76 & 2

-LCHp)₃-), 2.6-3.1^H₅IIi₅J-CH₂), 3.2-3.6L2H,2-₂ 4.13UH,-CHLCOCH₃>₂), 4.37ClH₅-CH-), 4.99(lH,d,J=5Hz, • 6-H), 5.57UH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7Λ3 & '7.83(AH, -0f-), 8.4O(lH,d,J=8Hz,-CH-3m-), 8.77UH,d,J=8Hz,-C0NH-)

Beispiel ^6i

In 8 ml 50 /^-igem, wässerigem Aceton wurden 0,67 g 7ß-/. D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-mandelyl· oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 60 C gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde es auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 beschrieben behandelt. Es wurden 0,33 S 7ß-/, D-5-(p-t-Butylbenzamido) -5-^c3-^r^⁾ox3^rvalöramido__/-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-h-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 55 erhaltenen.

Beispiel 57:

In 17 ml 50 %-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 g 7ß-Z~ ^D-5- (p-t-Butylbenzamido ) -5-carboxyvaleramido_>_7-3-/2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,20 g Pyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt, nach. Ablauf dieses Zeitraumes auf Raumtemperatur gebracht

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-6ο-

und der Großteil des Acetons bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden I5 ml einer 5 /6-igen, wässerigen Phosphorsäurelösung und 30 ml Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wucde mit 20 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten, Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 (25O ml) unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurden 0,29 g "JQ-l_ D-5-(p-t-Butyibenzamido)~5-^ca:rboxyvaleramido_/-3-(2-pyrroIyI)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.

IE(KBr): 1760, 16CUCbT¹

Mffi(6 in D₂O): 1.23(9H, S₅-C(CH^)_x) , 1_O86 & 2.42(,6H₅-(CHp)₃-) , 2.86 & 3.25^2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 3.4-2 & 3.73(2H, ABq,J=15Hz,3-CH₂), 4.5IaH₅-CH-), 4,96UH,d, J=^Hz, 6-H)₁ 5.6HlH,d,J=5Hz,7-H), 5.93CIH,Pyrrol -?-H)₅ 6.07ClH,Pjrrrol -4-H), 6.77UH.Pyrrol -5-H) , 7.38 6c 7.76(4H₅ -^3+ ), 7.80·,lH,P.yrrol ,-1-H).

Beispiel 58:

In l4 ml 50 ?i-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 S 7B-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-/_2-cai-boxy-6 (oder 3)nit-robenzoyloxy_ymethyl~3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,24 g N-Methylpyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei

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6o C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch wie in Beispiel 57 beschrieben behandelt. Es wurden 0,21 g 7ßj/p-5- (p-t-Butylbenzamido ) -5-carboxyvaleramido_>_7-3- (N-methyl pyrrol-2-yl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium--Salz erhalten.

. i-> ■·-,,
¹IE(KBr):. 1757, 1597cm"¹*

ΜΜΕ(δ in D₂O): 1.21(9H₁S₁-CCCH₅),), 1.87 & 2.4-5(6H,-(CH₂)₃-) , 2.79 & 3.07C2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 3.46(3H,s,N-CH,) , 3.51 & 3.8^rA?H,ABq,J=15Hz, 3-CH₂), 4.51ClH₅-GH-), 4.9lUH,d,J=5Hz,6-H), 5.5SClH,d,J=5Hz,7-H), 5.86(1H, pyrrol ,-3-H) , 5 „99(IH,"pyrrol ;-4~H) , 6.61 (IH,Pyrrol 5-H)₁ 7.39 & 7.79C4-H,

Beispiel 59s

In 12 ml 50 $-igem, wässerigem Aceton wurden 0,64 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,35 S Indol und 0,17 S Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 6OC gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 57 beschrieben behandelt. Es wurden 0,24 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.

IR(KBr): 1758, 1702, lSGOcnT¹

MME(6 in D₂O): 1.68 & 2.26(6H,-(CH₂)₃-), 2.45 & 2.82(2H, ABq,J=ISHz,2-CH₂), J.61 & 3.86(2H,ABq,J=15Hz,3-CH₂),

,-CH- & 6-H), 5.4-6ClH,d,J=5Hz,7-H), 7.0-

⁷-^8(10H' *

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Beispiel 6O:

In l4 ml 50 /e-igem, wässerigem Aceton -wurden 0,70 g 7ß-(JB-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy__/metIiyl-3-cepb_em-4--carbonsäure zusammen rait 0,35 S Indol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Mischung wurde 45 min bei 60 C gerührt tind nach beendeter Uusetzung nach einem dem in Beispiel 57 beschriebenen ähnlichen Verfahren behandelt. Es wurden 0,22 g 7ß-(D-5~Piithalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-iⁿdolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten. Das IR-Spektrum zeigte gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 59 erhaltenen»

Beispiel 6l:

In 7 ml Wasser wurden 0,73 g 7ß-/~D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-^CE*^:Ft^>oxyvaleramido_^-3~j^^-^cark^oxy"~6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy_/methyl-3-cephem—4-carbonsäure, 0,26 g Natriumazid und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde k-0 min. bei 60 C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, mit 10 ml 10 ^<}o-±gez'₁ wässeriger Phosphorsäure versetzt und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, Danach wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser sitspendiert und d^^rch Zxigabe von 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie an 250 ml Sephadex LH-20 unterworfen und dann mit Wasser e^iiert Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es irarden 0,3^ g 7ß-Z~^"*5-(p-t-Butylbenzamido)-5-ca:rboxyvaleramido_7-3-azxdomethyl-3-cephem-4-carbonsäure—Dinatriura-Salz erhalten.

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IRt₁KBr): 2100, 1766, 1606 cm"¹

MMR(O in DpO): 1.32(.9H, s,-C(CH^)_x), 1.92 & 2.4-8(6H₅-(CH₉),-), 3.05 & 3.53 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4-.03 & 4-.20(2H, ABq, J=13Hz,3-CH₂), 4..52(1H₅-CH-), 5.08(lH,d, J=5Hz, 6-H), 5.68UH,d,J=5Hz,7-H), 7.56 & 7.86(.4-H,

Beispiel 62:

In kO ml einer Phosphatpufferlösung rait einem pH-Wert von 6,k wurden 908 mg 7-/Γ2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido__7-3-( 3-oxobutyryloxy)methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure zusammen mit einem stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiol (2,2 mMol) und 336 mg Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung ■wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Amberlite-XAD-2 unterworfen.und mit Wasser, 5 $-igem Äthanol und 10 ^-igem Äthanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, um eine der folgenden Verbindungen zu erhalten. Die Ausbeute wurde aufgrund des durch Flüssigkeitschromatographie unmittelbar nach der Reaktion ermittelten Wertes bastimmt.

(l) 7-£2-(2-Imirio-4-thiazolin-4-yl)acetamido_>_7-3-(2-carboxymethyl-1,3» 4— thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3~^cephem-4-carbonsäure—Dinatrium-Salz, (Ausbeute 85 /6)

IE(KBr); 1761 cm"¹

NMR(6 in D₂O): 3.56 & 3.92(2H₉ABq,J=18Hz,2-CH₂), 3.76(2H, 8,-CH₂CO), 4-.16(2H,s,-CH₂CO), 4-.20 & 4-.62(2H,ABq, J=13Hz,3-CH₂), 5.24-(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J= 5Hz,7-H), 6.65(lH,s',Thiazolin-5-H).

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-6k-

( 2 ) 7-/72-(2-Imino-k-thiazolin-4-yl)acetamido_7-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l, 2, 4-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure-Natriuni-SalZy (Ausbeute 82 /έ)

IE(KBr): 1760 cm"~

ΜΜΕ(δ in D₂O): 3.40 & 3 .82(,2H₅ABq, J=18Hz,2-CH₂) , 3.62 v2H,s,-CH₂CO), 3.74(^,S₅-CH₃), 3.72 & 4-.34(2H, ABq, J=13Hz,3-CH₂), 4.82(2H,s,CH₂OH) , 5.08(lH,d, J=5Hz,6-H), 5.6^-(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.52uH,s,TliIazoliii-5-H).

Beispiel 63s

In 50 ml Wasser -wurden 5»61 S 7-/7^~5-(Benzamido)-adipinamido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 1,50 S 5-Mercapto-l-methyl-IH-tetrazol und 2,20 g liatriumbicarbonat gelöst. Der pH-¥ert wurde auf* 5j2 eingestellt und dann die Umsetzung bei 60 C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach Abkühlung wurden 100 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben und der pH-¥ert wurde mit 4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gespült und dann in 100 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran (2 : l) und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther-Äthylacetat versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gespült und getrocknet. Es wurden 5»^5 S 7—/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido__7-3-(l-Meth.yl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten,- (Ausbeute 9^f 8 °/o) .

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IE(KBr): 3340, 17S3, 1730, 16*5, 1535 cm"¹ ΝΜΕ(δ in d₆-DWS0): 1.5O-2.O(AH,m), 2.05-2.4-5C2Η,m) , 3.70 (2Η,breit), 3 .93(3H,s,J>i CH_x), 4.15-^.55(3H,m)., 5.10 (lH,d,d=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7.32-

), 8.4-3UH,d,u=8Hz,-CONH-), 8.73 (lH,d J=9Hz,-CONH-)

Beispiel 64:

In 50 ml Wasser -wurden 6,11 g 7-/7^D-5~(p-^Toluolsul:f'^onamido )adipinamido__7-3-( 3-oxobutyryloxy)-inetiiyl-3-ceph.a[m-^— carbonsäure zusammen mit 1,50 S 5-Mercapto-l—methyl—IH-tetrazol und ?2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen de3 pH-Wertes auf 5»0 wurde die-Reaktion bei 6θ C innerhalb von 50 min vollzogen. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt. Es wurden 5»96 g 7-/. D-5-(p-Toluolsuli^>onamido)-5"*c3-^:rboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. (Ausbeute 95>1 °/°) ·

IRCKBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535cm"¹ KME(O indg-DMSO): 1.4-5-1.78(4H,m) , 2.0-2.3(2H,m) ,' 2.41 C3H,s,-CH₅), 3.71C2H,breit,2-CH₂), 3 .95 CiH₅S₅-NCH₅) , 4-.28C2H,brei.t), 5 .06(1H,d, J=5Hz,6-H) , 5.62(lH,dd, J=5.0 & 9.OHz,7-H), 7.4WH,m,-^-), 7.9l(lH,d, J=9.0Hz), 8.68(lH,d,J=9.0Hz) i

Beispiel 65!

In 50 ml Wasser wurden 6,17 g 7-j£~D-5-(p-tert-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 1,7^ g 5-Mercapto-l-me-

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thyl-lH-tetrazol und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Der pH-¥ert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und die Umsetzung bei 00 C innerhalb von 50 min. -vollzogen. Nach vollendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt, und es wurden 6,02 g 7-/~D-5-(p-tert-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramid^- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yi)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.(Ausbeute 95,3 #).

IE(KBr)": 3350, 1780/1725, 1643, 1532, 1504- cnT¹ KME(δ in Cl₆-Di-ISO) : 1.30(9H₇S₅-C(CBU)₅) , 1.50-2 Λ5(6Η,ηι, -(CH₂)₃-), 3.64(2H,broad,2-CH₂), 3.93(3H₅S^NCH₃), 4.27(2H,breit,,3-CH₂), 4.?6(lH,m,-CH-), 5.0(lH,d, J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5.0 & 8.OHz,7-H)₅ 7.35(2H, d,J=8.0Hz), 7.70(2H,d,J=8Hz), 8.36ClH,d,J=8.0Hz, -CONH-), 8.76 (IH,d,J=8.OEz,-COMH-)

Beispiel 66t

In 50 ml ¥asser wurden 4,83 g 7-/7^D-5-(Caprylamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephemcarbonsäure zusammen mit 1,7^· g 5—Mercapto—1—methyl-lH-tetrazol und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 und Zugabe von 35»0 g Natriumbromid wurde die Reaktion bei 60°G innerhalb von ^5 min. vollzogen. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reactionsgemisch wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt. Es wurden 4,78 g 7_£~D-5-( Caprylamido)-5-carboxyvaleramido_7^-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten^ (Ausbeute 96,3 °/°) *

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IE(KBr): 3500, 1775, 1725, 1655, 16*0, 15*5, 1533cm"¹ NMH(O in (I₆-DMSO): 0.60-2.40(2111,m), 3.70(2H,breit, 2-CH₂), 3.95(3H₅S₁MCH₃), *.15(lH,m), 4-.27(2H,breit., 3-GH₂), 5.03(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.65(lH,dd,J=5.O & 8.OHz,7-H) , 7.97(lH,d,J=8.OHz,-CONH-), 8.76(1H, d,J=S.OHz,-CONH-) ,

Beispiel 67:

In 50 ml Wasser wurden ty,32 g 7-Phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)meth.yl-3-cephem-ⁱ1—carbonsäure zusammen mit l»50 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 1,68 g Natriumbicarbonat gelöst und die Reaktion wurde bei 60 C innerhalb von 50 min. vollzogen. Nach Abkühlung wurde der pH-Wert des Reakfci09.sgemisch.es auf 5»0 eingestellt, das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung/und bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat:Äther umkristallisiert. Es wurden 4,29 g 7-Phenylacefcamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten,(Ausbeute 96,2 $).

IE(KBr): 3270, I785, 1733, 1662, 1628,

NME(S in Ci₆-DiIEO) : 3 .55(2H, s,-CH_pCO-) , 3.6O(2H,bre/t ,2-CH 3.92(3^8,NCH₃), 4.26(2H,br₅it ,3-CH₂), 5.00(lH,d, J=5.0Hz,6-H>, 5„6C(lH,dd,J=5.O & 8";OHz,7-H) , 7.23 (5H,s, ö~), 8.98(IH,d-,J=SHz,-COM-)

7 gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt, abfiltriert

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Beispiel 68:

In 10 ml Wasser wurden 56I mg 7-jC D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 2^2 mg Natriumbicarbonat und 212 mg 2-Methylthio-5-niercapto-l, 3 »4-thiadiazol gelöst. Die Reaktion wurde bei 60 C innerhalb von 50 min. vollzogen, nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet. Der entstandene Feststoff wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit Aceton behandelt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gespült. Es wurden 6i4 mg 7-_J£~D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_i_7-3-(2-methylthio-1, 3>4-thiadiazol-5-yl)thiometh.yl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz erhalten.

IR(KBr): '3400, 1766, 1640, 1600, 1530cm"¹

i 5 InD₂O): 1.40-2.55(6H,m,-(CI!^-) , 2.68(3H₅S₅SCH₃), ?.33(2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.14(2H,ABq, J=14Hz,3-CH₂) , 4.30(lH,m,-CH-), 5 .01(lH,d, J=4.5Hz,6-H) , 5.58(lH,d,

Beispiel 69:

In 10 ml Wasser wurden 561 mg 7-^~D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido J-5- ( 3-oxobutyryloxy)methyl-3-ceph.em-^zfcarbonsäure zusammen mit252 mg Natriumcarbonat und 224 mg 5-MercÄpto-2-äthoxycarbonylraethyl-lH-l,3,4-triazol gelöst. Die Umsetzung wurde bei 60 C innerhalb von 5O min. vollzogen» nach Kühlung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel beschrieben behandelt. Es wurden 642 mg 7-Z~^""5-Benzamido-5-carboxyvaleramido^7-3-(2-athoxycarbonylmethyl-lH-l,3»4-triazol· 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz erhalten.

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IE(KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 164Q, 1603, 1535 cm"¹ ME(6 inD₂O): 1.2O(3H,t,J=8.0Hz,-CH₂CH ), 1.50-?.50(6H,m, -(CH₂)₃-), 3.32(2H,ABq,J=19Hz,2-CH₂), 3.80-4. 5O(7H, m), 4_e95(lH,d,J=4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J=4.5Hz,7-H),

Beispiel 70:

In 12 ml Wasser wurden 1,27 g 7ß-\ZT^D~5-(p-*-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_y -3-(3-carboxypropionyloxy) — methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,25 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol und O_f68 g Natriumbicarbonat gelöst, dann wurde bei 60 C 1 Stunde, 30 min. gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml 4 ^-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung versetzt, dann mit 6o ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (kO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, es wurden 1,02 g 7ß-Z"-^~5-(p-t-Butylbenzamido)-5*"^ca3rt^>oxyvaleramido_7~3-(l-niethyl-lH-tetrazol— 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65 erhaltenen.

Beispiel 71:

In 12 ml Wasser wurden 1,26 g 7ß-£D-5-(p-t-Butylbenzamido ) -5~carboxyvaleramido_>_7-3"- ( 3-carboxyacryloxy)methyl-3-cephem~4-carbonsäure, 0,25 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 60 C gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben

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behandelt. Es -wurden 0,88 g 7ß-Z~£⁾-5-(p-'fc-Butylbenzaniido )-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-niethyl-lH-tetrasol-5-yl)-tb.iometliyl-3-ceph.om-4—carbonsäure erhalten, dieses Produlct stimmte wie die IR- und JiMR-Spek.tren ergaben, gut mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellten Produlct überein.

Beispiel 72: Es wurde wie in Beispiel 71 beschrieben vorgegangen, und zwar unter Einsatz von 1,36 g 7ß-/^B-5-(-p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramidojy-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Es wurden 0,97 S 7ß-/7^~5-(p-t-Butylbenzamido )-5-carbo:xyvaleramido_7^-3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die IR- und NMR-Spelctren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellten Produkt.

Beispiel 73:

In 12 ml Wasser wurden 1,55 S 7ß-/~D-5-(p-'fc-Butylbenzamido)-5-c3-^:rboxyvaleramido_[7-3~/[~3-Carboxy-3 (oder 2)-. (p-chlorophenylthio)propionyloxy_c_7methyl-3-cephem-^-carbon— säure, 0,25 g 5-Me^rcapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde 30 min. bei 60°C gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt. Es w\irden 0,99 S 7ß-/7^D"-5-(p~^t-^Buty^lt'^enzamido)~5-carboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Prodxüvtes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 6^ erhaltenen Produkt.

Beispiel 7^:

Die Umsetzung gemäß Beispiel 73 wurde unter Einsatz von 1,21 g 7ß- (D-5-Phthalim±do-5-carboxyvK.leramid.o)-3- (3-carboxypropionyloxy)niethyl-3-cephem-4-carbonsäure wiederholt. Es wurden 1,00 g 7ß-(D-5-"Pl¹'t^;lⁱali^rai^<io-5-^ca:rt⁾oxy-^val^erami⁽i^o)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure

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erhalten, die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes ergaben eine gute Übereinstimmumg mit dem gemäß Beispiel 1 (2) erhaltenen Produkt.

Beispiel 75:

Die Umsetzung gemäß Beispiel 73 wurde unter Einsatz von l>30 g 7ß-(D-5-Ph.thaliraido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-Carb-.oxybenzoyloxy)methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure viederholt. Es wurden 0,94 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(l-metnyl-lH-tetrazol-5-yl.)thiomethyl—3-cephera-J}·- carbonsäure erhalten Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 1 (2) hergestellten Produkt.

Beispiel 76:

In 6 ml Wasser wurden 0,78 g 7ß-/. D-5-(2-Carboxy-6-( oder 3 ) -nitrobenzamido ) -fj-carboxyvaleramido^/ -3- (2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,42 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei 60 C 30 min· gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt. Es wurden 0,50 g 7ß-/_ D-5-(2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzamido ) -5-carboxyvaleramido_>,y-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1782, 1731, 16*5, 1537, 1351cm"¹ MlECd₆-DWSO): δ 1.73 & 2.26(6H,-(CH₂)_?-) , 3.69(2H^- 3.9*(3H,s, >N-CH₅), 4.32(2H^-CH₂), 4.52(1H, 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.67UH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 7.6-8Λ(*Η, -^ ^d & -GH-HH-), 8.79(lH,d,J= '8Hz₅-COHH-)

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Beispiel 77:

In 6 ml Wasser wurden 0,73 S 7^ß-Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_>_/-3-(2-carboxy~6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit Oj12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,3^- S Natriumbi— carbonat gelöst. Das Gemisch wurde bei 60 C 30 min. gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt. Es wurden 0,53 S 7&—J_ D-5- (p-t-Butylbenzamido)-5-ca-rboxyvaleramido__7"-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die IR-(KBr)- und NMR(dg-DMSθ)Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellte.

Beispiel 78:

Die Umsetzung gemäß Beispiel 76 wurde unter Einsatz von 0,73 S 7ß-Z~^D~5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(2,4 (oder 5)-^cü^caⁱ"hoxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure wiederholt, um 0,52 g 7ß~Z~~-^-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_—/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten. Die IR-(KBr)- und NMR{d/--DM30)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellten.

Beispiel 79:

In 6ml ¥asser wurden 0,70 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-raethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,13 S 5~M^e;rca-pto-2-methyl-l,3>4-thiadiazol und 0,3^- S Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min. bei 60 C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums wie in Beispiel 65 beschrieben behandelt. Es wurden 0,51 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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IR(KBr):1773(sh), 1715,

'-LMiSO): 51.53 & 2.15^6E₄-(CHg)₅-) , 2 3Λ5 & 3.72(2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.19 &

), 4.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.02(1Η,

d,J=5Hz,6-H), 5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)₅ 7.87C4H,s, O

), 8.74-(lH,d,J=8Hz,-COIiH-)

Beispiel SO:

Die Umsetzung gemäß Beispiel 79 wurde unter Einsatz von

0,73 S 7ß-\ZT D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-^c.^arfroxyvaleramid,o_7^* 3-(2-carhoxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-ⁱl— carbonsäure wiederholt, und dabei wurden 0,55 S 7ß-Z~D~5-(p_t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(2-methyl-l,3» k~ thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 178Ü, 1728, 1644-cm"¹

NMECd₆-DMbO): δ 1.28(9H,s,-C(CH₃)₃), 1.7'-}- & 2.23 C6H, -(CH_?)₃-), 2.66(3H₁S₁-CH₅), 3.50 & 3.75(?H,ABq, J=18Hz,2-CH₂), 4.20 & 4.50(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 4.39(1H₅-CH-), 5.05ClH,d,J=5Hz,6-H), 5.65ClH,dd, J=5 & 8Hz,7-H), 7.44 ic 7.80(4H₁-^f), 8.42ClH,d, J-SHz₅-CH-UH-) , 8

Beispiel 81:

In 5 ml Wasser wurden 0,46 g 7ß-(D-Mandelamido)-3_(3_carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-inethyl-lH-tetrazol

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und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde 30 min. bei 60°C gerührt. Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die die gewüns-chte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,31 S

7ß_(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-.cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.

IE(KBr): 1761,. 1675, 1604cm"¹

: δ 2.25 & 3 .68(.2H,ABq, J=ISHz, 2-CH₂) , 3.95(3H,s, N-CH₃₅), 4-.02 & 4-.29C2H,ABq,J=13Hz,3-CH_p), 4.97 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5.18(lH,s,-CH-), 5.5l(lH,d,J=5Hz, 7-H), 7.37C5H,s,

Beispiel 82:

In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem—^-carbonsäure zusammen mit 0,17 S Natriumbicarbonat, Ο,4θ g Kaliumiodid tuid 0,21 g Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann bei 6o°C 1 Stunde 30 min. gerührt, Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert.

Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Betain erhalten.

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IH(KBr): 176?, 1698, 1617cm"¹ \

KMR(D₂O): δ 3.17 & ?.67(?H,ABq,J=17Hz,2-CH₂), 3.38(2H,s, -CH₂CO-), 5.l9UH,d,J=5Hz,6-H), 5 Λ1 & 5.67>,?H,ABq, J=WHz,3-CH₂), 5.75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.01 & 7.28 j

°^H' Öl. ^}' ⁸-^{15 & 8}·^{62 &}"9.04(5H,-Q )

Beispiel 83·

Die folgenden Verbindungen wurden nach, den in Beispiel 79 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:

(1) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carbox3rvaleramido)-3-Z~²-(²-hydroxyäthylthio)-1,3,^-thiadiazol-5-yl_7tliioraethyl-3- ceph.em-4-carbonsäure .

IE(KBr): 3325, 1780, 1715, 16*5, 1530cm"¹ IiMRU₆-DMSO): δ 1 ..30-2.4O(m,6H), 3.20-3.80(m,6H) , 4.27 (AB-q, 2H,J=12Ha); 4.65(t,lH,J=9Hz), 4*96(ά, lB,J=5Hz), 5.55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7.87('s,4H), 8.70 (d,IH,J=SHz) --■

(2) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3T(²-^Carbam°y¹-methylthio-1,3,^-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure.

IR(KBr): 3430, 334Q, 17Y§, 171Ίζ, 1680, 1535, cgT¹ HMfXd₆-DMSO): 6 1.30-2.40(m,6H) , 3.57(broad;2H) , 4-.40(s, 2H), 4,32(AB-q, 2H,J=12Hz), 4.70(t,lH,J=8.0Hz), 5.0(d,lH7J=5Hz), 5.55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7.20 ' (tr.IH), 7.60(br.lH), 7.36(s,4H), 8.74(d,lH,J=5Hz^ '

609836/0979

Beispiel 84:

7ß-(2-Th.ienylacetaraido)-3-(l-metliyl-lH-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure wurde nach einem dem in Beispiel 81 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt. Bei 0,50 S 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurden 0,37 S erhalten.

IR(KBr): 1776, 1734, 1672cm"¹

HMR(CL₆-EMSO): δ 3.56 & 3 .78(2H,ABq, J=18Hz,2-CH₂), 3.73 (,2H₅S₅-CH₂CO-), 3.92(3H,s, JK-CH₅), 4.21 & 4.37(2H, ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.05(lH,d,J=5Hz_t6-H), 5.66(lH,dd, J=5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7„29(3H, (fm ), 9.io(iH,d, J=8Hz,-COJIE-)

Beispiel 85:

In 12 ml Wasser wurden 1,33 S 7ß-/.~D-5-(p-t-Butylbenzaraido)-5-carboxyvalerämido_y-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,25 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C 30 min. gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 3JÖ ml 4 ^-iger, wässeriger Phosphorsäure wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (kO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiums illfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden l,l*l· g 7ß-/7E-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH~tetrazol-5^vyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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Die IR(KBr)- und NMR(dg-DMSO)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit der gemäß Beispiel 65 hergestellten.

Beispiel 86:

In 12 ml Wasser wurden 1,27 S 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuire zusammen mit 0,25 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min. bei 60 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 85 beschrieben behandelt. Es wurden 1,12 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die IR(KBr)- und NMR(dg-DMSO)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit der gemäß Beispiel 1(3) hergestellten Verbindung.

Beispiel 87:

In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-ma-ndel-Lyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei 60 C 30 min gerührt. Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromato-

W graphie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit asser und einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,3^· S 7ß-(D-Mandelamido)-3-(l~methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz erhalten.

Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäß Beispiel 8l erhaltenen Produkt,

-:· ¹J

Beispiel SS;

Bi 5 ml Wasser wurden 488 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymetliyl-3-ceph.eni-A—carbonsäure zusammen mit 84 mg Natriumbicarbonat, 4OO mg Kaliumjodid und 212 mg Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-¥ert von 6,5 eingestellt und 45 min. bei 60 C umgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann mit Wasser und danach mit einem Lösungsmittelgemisch aus ¥asser und Methanol vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 250 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem—4-carbonsäure-Betain erhalten.

Die IR- und NMR—Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäß Beispiel 82 erhaltenen Produkt.

Beispiel 89:

In 4 ml Wasser wurden 0,49 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymefchy.l-3-cephem—4-carbonsäure zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min. bei 60 C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch ähnlich wie in Beispiel 85 beschrieben behandelt. Es wurden 0,40 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindimg· mit dem gemäß Beispiel 84 hergestellten Produkt.

Beispiel 90:

Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 85 und 86 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt?

B09S3S/097S

260706A

(l) 7ß~Z. D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramid,27-3-(2-methyl-l, 3, k~thiadiazol-5-yl) thiometliyX-3-cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 8k $.

Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung

dieser "Verbindung mit dem ,.gemäß Beispiel 80 hergestellten Produkt.

( 2 ) 7ß-(D-5-Phtnalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-1,3» 4-thiadiazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 86 $.

Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute

Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 79 hergestellten Produkt.

(3) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/2-(2-hydroxyäthylthio ) -1, 3,4-thiadiazol-5-yl J7^tniome'^fcliy¹-3-^ceP^nei:n-' ^-carbonsäure, Ausbeute 8l $,

Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten ■ gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 83 (l) hergestellten Produkt.

(k) 7ß-(D-S-Phthaliraido-S-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethylthio-1, 3»^-thiadiazol-5-yl)tⁿiomethyl-3-°^eplⁱeⁱⁿ""^·- carbons.äure, Ausbeute 88 %.

Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute

Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 83 (2) hergestellten Produkt.

Beispiel 91:

In 30 ml Wasser vurden 3,1k g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,84 g Natriumhydrogencarbo· nat und 1,4 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol gelöst, die Lösung wurde auf einen pH—Wert von 5»5 eingestellt, gerührt

609838/0979

und 1 Stunde lang auf 6o C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan gewaschen und der· pH-Wert der wässerigen Schicht auf 3»3 eingestellt, dann wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,7 S 7ß-Amino-3-(l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-ⁱi— carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1795cm"¹

MMECδ in DoO+NaHCCO : 3.61 & 3 .98(2H, ABq, J=18Hz,2-CH₂) , 4.21U₅-NCxH₃), 5.2K<i,J=4..5Hz,6-H), 5.60(d,d=4-.5Hz, 7-H)

Beispiel 92:

In 30 ml Wasser wurden 3,1h- g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyrylo3cy)methyl-3-^cephem-4-carbonsäure, 0,8^4- g Natriumbicarbonat und 2,6θ g 5-Mercapto-l-^_2- (N, N-dime thy lamino )äthyl__/ lH-tetrazol gelöst, die entstandene Lösung wurde 6o min. bei 55 C gerührt. Nach Abkühlung wurden der Reaktionslösung 15 ml Aceton zugegeben und das Gemisch wurde über eine Kolonne mit 10 g aktiver Tonerde geleitet. Die Kolonne wurde mit 30 ml Wasser - Aceton (l : l) gewaschen und das erhaltene Waschwasser wurde mit dem Eluat kombiniert, dann wurde das Aceton bei vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 6,0 ml Amberlite IR-120 in Säureform versetzt und das Gemisch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden äbfiltriert und das Piltrat" konzentriert. Das Konzentrat wurde tropfenweise in das etwa 30-Fache seines Volumens an Äthanol eingebracht, der ausgefüllte Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, und nach dem Trocknen wurden 3,28 g 7ß-Amino-3-{l-/"~ 2-(N,N-dimethyl amino)äthyl_-_/-lH-tetrazol-5"-yl^'thiomethyl-3-cephem-^l—

609838/0979

carbonsäure erhalten.

-1

IE(KBr): 3^50, 1780, 1620, 1540cm' MME(6 in D₂O): 3.07(6H,s), 3.7O(2H,ABq,J=ITHz), 3.85(2H, t,J=6Hz), 4.25(2H,ABq,J=12Hz), 4.8-5.2(AH,m)

Beispiel 93:

In 30 ml Wasser wurden 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephein-4-carbonsäure zusammen mit 1,84 g Natriumbicarbonat und 1,6 g 2-Mercapto-5-niethyl-l, 3»*i--thiadiazol gelöst, die entstandene Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,k eingestellt und dann 1 Stunde lang bei 60 C gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Dichlorinethan gewaschen und der pH-Wert der wässerigen Schicht unter Eiskühlung auf 3»5 eingestellt, dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen, dann getrocknet. Es wurden 2,9 g 7ß-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR(KBr): 1795 cm"¹ J

MME(6 InD₂O₊NaHCO ): 2.87(3H,s,Thiadiazol -CBL), 3.53 & ] . 3.95(2H,ABq,J=ISHz,2-GH₂), 4.10 L· 4.46 ( 2H,ABq, J=13Hz,3-CH₂), 5.17(lH,d,J=4.5Hz, 6-H),5.58(lH,d, , 7-H)

Beispiel $h;

In 1 ml Wasser, das 120 mg des Natriumsalzes des 5-Mercapto-lH-l,2,3-triazols und kO mg Natriumhydroxid enthielt, wurden unter Eiskühlung 282 mg 7ß-Amino-3-(3-

60983 6/0379

oxobutyryloxy)-methyl—3-cephem-4-carbonsäure gelöst, die entstandene Lösung wurde mit IKT-HCl versetzt, um ihren pH-Wert unter Rühren auf 5i5 einzustellen, und eine weitere Stunde bei 55 C gerührt. Der Reaktionslösung wurden 5 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert der abgekühlten Mischung wurde durch Zugabe von IN-HCl unter Rühren auf 3»9 eingestellt und die entstandene Mischung wurde eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Dann wurden die unlöslichen Substanzen zuerst auf natürliche Weise und dann über Phosphorpenfcoxid getrocknet. Es wurden 190 mg 7ß-Amino-3-(IH-I,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1800, I525 cm"¹.

Beispiel 95ϊ

In 1 ml Wasser mit einem Gehalt von 84 mg Natriumbicarbonat wurden 31h- mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst, die entstandene Mischung wurde mit I85 mg Isonicotinsäureamid und 1,0g Kaliumiodid versetzt und 1 Stunde lang bei 55 C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden unter Rühren 20 ml Äthanol zugegeben, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen. Nach natürlicher Trocknung wurde das entstandene braune Pulver in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Das Eluat wurde gefriergefcrocknet, Es wurden I50 mg 7ß-Amino-3-(4~ carbamoylpyridinium)methyl-4~caboxylat erhalten. IR(KBr): 35ΟΟ, 1760, 16ΟΟ cm"¹

Beispiel 96:

In einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurden 876 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryl-

809836/0379

oxy)methyl~3~cephem-4-carbonsäure und 50^^- ^mS Natriumsulfit gelöst und die entstandene Lösung wurde 120 min. bei 6o C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser versetzt und mit 2N-HC1 auf einen pH-Wert von 7»2 eingestellt, dann bei vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit Acetonitril/Wasser (7 ι 1 bis 5 ^: l) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Gemisch wurde zur Destillation des. Acetonitrile eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann mit Wasser und Wasser—Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Gefriertrocknen wurden 310 mg des Dinatriumsalzes der 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-sulfomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 3^50, 1760, 1665, 1605, 1190, InD₂O): 5.67(2H,ABq,J=l7Hz), 3.92(2H,s), ABq,J=16Hz), 5.20(lH,d,J=5Hz), 5.64-(lH,d, J= 7.05 & 7

Beispiel 97:

In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7-^"D-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_J7~3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz geUöet, dann wurde die Lösung bei 0 C mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt, wonach innerhalb von 10 min. bei -5 bis 0°C 2,0 ml Diketen zugetropft wurden. Das Gemisch wurde.weitere 50 min bei -5 bis 0°C gerührt und mit k0 ml Wasser versetzt, dann wurde der pH-Wert mit 2N-HC1 auf 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, dann wurden 2,25 S 5-Mercapto-l-/"2-(N,N-dimethylamino)äthyl_7-lH-tetrazol

609836/0979

zugegeben und der pH-Wert wurde auf 5>5 eingestellt. Die Lösung wurde 40 min. bei 60 C gerührt, dann wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Dem Filtrat wurden 15»0 g Natriumchlorid und 50 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit 4N-HCL auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,75 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-^cart>°^xyvaleramido)-3-{ l-/7²-(N,N-Dimethylamino)äthyl _7~1H-tetrazol-5-yl ] thiomethyl^-cephem-^-carbonsäure-Hydrochlorid erhalten.

IR(KBr):337O, 1775, 1715, ΐ64θ cm"¹

HHR(6 ind₆-DMSü): l.?0-2.40(6H,m), 3.5-4-.8(9H,m), 5.04-(lH,d,J=5Hz), 5.6O(lH,q,J=5.8Hz), 7.90(4H,s), 8.86 (lH,d,J=8Hz)

Beispiel 98:

In 3 nil einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 wurden 79 mg 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, 50 mg Natriumbicarbonat und 243 mg 7ß-/~2-(lH-Tetrazol-l-yl) acetamido__7-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz gelöst und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an 25Ο ml Sephadex LH-20 unterworfen und eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurde Natrium-7ß_J£~2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido__7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

: 2.78(3H,S₁-GH^), J.60(2H,ABq,J=18Hz,2-CH₂), ABq,J=13Ez,5-CH₂), 5.12(lH,d,J=4-.5Hz,6-H) , 5.58(2H,SrCH₂CO-), 5.7O(lK,d,J=4-.5Hz,7-H) , 9.15(lH,s, Tetrazol .^-H)

Beispiel 99 ί

In 3 nil einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,k wurden 280 mg 7&~/_ D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxylphenyl)-acetamido_-_/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carboxylat und 120 mg Natriumsalz von 5-Mercapto l-H-l,2,3-triazol gelöst, die entstandene Lösung wurde 6O min» auf 60 C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und das kombinierte Eluat, welches das gewünschte Produkt enthielt, wurde gefriergetrocknet. Es wurde Natrium-7ß-/, D-OC-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido__/-3-(IH-1,2, 3-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

IE(KBr): 3400, 1762, 1678cm"¹

O): öl.46C9H,s,-C(CH₃)^I, 3 .00-4.12C^H,m,2-3-CH₂), 5.00(lH,d,J=4-.5Hz,6-H), 5.60(lH,d,J= 7-H), 6.78-7

175 mg des so hergestellten Natrium-7ß-_J^7^D-Oi-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido_J7~3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in h ml Ameisensäure gelöst, die entstandene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Destillation bei vermindertem Druck und dann dreimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen, um die Ameisensäure zu entfernen, dann wurde sie über Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene, schaumige

6Q9838/Q979

Material wurde rait I5 ml Wasser-Methanol (8:2) gerührt und das Gemisch, wurde filtriert, dann mit Aktivkohle behandelt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, es wurde die 7-2ΓD-a-Amino-(X-( ρ-hydroxyphenyl) ac e tamido_J7-3- (IH-1, 2,3- tr iazo 1-5-yl) thiomethyl-3-ceph.em-4-carbonsa.ure erhalten. Dieses Produkt stimmte gut mit dem durch DünnschichtChromatographie und Flüssigkeitschromatographie ermittelten Standard überain.

Beispiel 100:

In 10 ml Wasser wurden 908 mg 7ß-/72-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl) acetamido J7~"3-(3-oxobiatyryloxy) me thyl-3-cephem-4-carbonsäure, 450 mg 5-Mercapto-l-272-(N,N-dimethylamino)äthyl_>_y-lH-tetrazol und 168 mg Natriumbicarbonat gelöst und die entstandene Lösung wurde 60 min lang auf 55 C erhitzt. Mittels Flüssigkeitschromatographie wurde im Reaktionsgemisch ein Gehalt an 7Ö-2T 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido_7-3-t l-/7²-(^Ii»ⁱⁱ-^dimetliy^:Lamirio)^ätiiy¹J7-^1H-tetrazol-5-yl \ thiomethyl^-cephem^—carbonsäure (Ausbeute: 81 °/o bezogen auf das Ausgangscephalosporin) ermittelt. Die Reaktionslösung wurde auf einen pH-Wert von 5»8 eingestellt und durch Säulenchromatographie an ^Amberlite XAD-2 gereinigt.

IH(KBr): 1765cm"¹

IME(D₂O): δ 3.06(6H,s,-N(CH₅)₂), 3.5^-.8(10H,m), 5.12(1H, d,J=5Kz,6-H), 5.65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.62(lH,s,Thiazolin-H)

Beispiel 101:

In 16,0 ml Dimethylformamid wurden 4,13 S Mononatriumsalz-Monohydrat von Deacetylcephalosporin C suspendiert und die erhaltene Suspension wurde durch Zugabe von 1,66 ml konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von weniger als

603838/0S79

O C gelöst, dann mit l6,0 ml Dimethylformamid, 4,90 nil Triäthylamin und 2,96 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Die entstandene Mischung wurde 1 Stunde 30 min. bei 20 C gerührt und das Re akt ions gemisch wurde in ein Gemisch aus 200 ml wässeriger Natriumchloridlösung und 40 ml Dichlormethan eingebracht. Der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6,5 eingestellt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen und mit einer gemischten Lösung aus 3 x 50 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran (3il) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde bei vermindertem Druck eingeengt und mit Äther versetzt. Es wurden 6,22 g 70-Z~-0""5-(2-Carboxybenzamido)-5-carboxyvaleramido_j/-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-'4—carbonsäure erhalten.

IE(KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640cm"¹ MME(6 indg-DMSO): 1.40-2.40 (6H,m), 2.62(2H₅ABq,J=18Hz), 4.35(lH,m), 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.1O(lH,d,J=5Hz), . 5.72(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.30-7.9(8H,m), 8.53(lH,d, J=8Hz), 8.82(lH,d,J=8Hz)

609836/0979

Claims

Pat entansprüche

.1

worin R Wasserstoff* oder eine Acylgruppe, W eine Acetonyl— gruppe oder eine der Gruppen -X-COOH oder -X-OH bedeutet, worin X ein organischer Rest ist, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze

2. Verbindung der Formel

E¹WH

CH₀OCOCH₀COCh^ ! .

coob!

worin R Wasserstoff" oder eine Acylgruppe bedeutet, oder deren Salze.

3. Verbindung der Formel

. K¹HH η {

CH₂OCO-X-COOH

COOH

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und X einen organischen Rest bedeuten, oder deren Salze.

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4. Verbindung der Formel

K¹M

CH₀OCO-X-OH 0 ' ²

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und X einen organischen Rest bedeutet, oder deren Salze.

5· Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Rest eine Kohlenstoffkette ist, die einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit den Gruppierungen

0 0 0 0

ti η tt ti

-C-O-C- oder -C-O-C-O-

bildet» der gegebenenfalls eine Doppelbindung und/oder Sauerstoff, und/oder Stickstoff und/oder Schwefel als Heteroatome aufweist, welche Kohlenstoffkette gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten trägt.

6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine Substituent an der Kohlenstoffkette durch Carboxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Alkenyl mit (bis zu) 2 C-Atomen, Aralkyl, Aryl oder durch die vorgenannten Gruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeuten kann und daß, wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, diese mit der Kohlenstoffkette eine cyclische Struktur bilden können.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch .gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe der Formel

^R ^

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Z₁.
bedeutet, worin R Acetyl, Halogeixacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-0xo-4-thiazolin-4-yl, Tet.razol3^rl^ Phenoxy oder 3-Amino-3-ca:rboxypropyl

5
und R Wasserstoff, SuIfο, Amino oder Hydroxy bedeuten, wobei jede der Amino- und Carboxylgruppen in R und/oder R durch Schutzgruppen geschützt sein kann.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,daß die Schutzgruppe der Aminogruppe durch Phthaloyl, Benzoyl, o-Carboxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaroyl, Kampfersulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl, tert-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyl-äthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenyl— carbamoyl, Naphthylcarbsunoyl, und/oder 2-Methoxycarbonyl-lmethylvinyl gebildet ist.

10. 7ß-£/ 5-Amin.o-5-carboxyvaleramido_J7—3- ( 3-OXOhUtYiTyI.-oxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

11. 7ß-■Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-l·-carbonsäure.

12.7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-^—carbonsäure.

13. 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3—cephem-i}·-carbonsäure.

14. 7ß-(4-Brom-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure _t

15. 7ß-/~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

16. 7ß-(2-Thienylacetamido)»3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

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17. 7ß-/_ 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido_7-3-(3-oxobutyryl~ oxy ) me thylO-cephem-*»—carbonsäure.

18. 7ß-^r*a-A^mitto-a-(p-liydroxyph.enyl)acetamido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-metliyl-3-^cephiem-4-earbonsäure_r worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

19. 7ß-(2-Th.xenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-me thyl - 3-c eph.em-4-carbonsä.xire .

20. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

21. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

22. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxyacryloyloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

23. 7ß-(5-A^mino-5-carboxyvaleramido)-3-(2~carboxy-6-(oder 3)-H3-"fc^rofo^enz°ylo^y)^methyl—3—cephem-*!--carbonsäure, ΛίΟΓχη die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

2h, 7ß-(5-.Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2,4 (oder 5)-dicarboxybenzoyloxy)methyl—3—cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.

25 · 7ß-Amino-3-(2-carboxyben?öyloxy)methyl-3-cephem-^-- carbonsäure.

26. 7ß-Amino-3~(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

27. 7ß-Amino-3~^~2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy_J7~ me thyl-3-cephem-h-carbonsäure.

28. 7ß-^-Sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)~ me thyl-3-cephem-ⁱl— carbonsäure.

29. 7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-^cephem-A—carbonsäure,

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30. 7ß- Γ ²~(lH-Tetrazol-1-vl)acetamido 7-3-Γ3-carboxvpropionyloxy) -methyl^-cephem-^-carbonsäure .

31 . 7ß-Amino-3-^mandelyloxymeth.yl ^-cephem-Jf-carbonsäure.

32. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel _

R-NH

J N ^~ CH₀OCOW

ο ^ά

COOH

worin R eine Acylgruppe und ¥ eine Acetonylgruppe bedeutet.

oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 ^S

CH₀OH COOH !

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder eines ihrer Salze mit Diketen umgesetzt wird.

33· Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel

CH₀OCOW

ο ι ²

COOH ;

worin ¥ -X-COOH bedeutet, wobei X für einen organischen Rest

3
und R für eine Acylgruppe stehen^ oder von deren Salzen,

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dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

E¹KH

CH₂OH

COOH

.1

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet oder eines ihrer Salze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

.0

■'s.

in welcher X die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird,

3^-· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

E⁵KH

CH₂OCOW

COOH

worin R eine Acylgruppe und ¥ für -X-OH stehen, wobei X einen organischen Rest bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

B¹NH ~1—f

CH₂OH

COOH

.1

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder

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eines ihrer Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

χ_χ ρ

*0

worin X die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

35· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formel

COOH

1 2.

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R den Rest einer nucleophilen Verbindung bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

CE-OCOW

COOH

worin ¥ für Acetonyl oder eine der Gruppen -X-COOH oder -X-OH steht, worin X einen organischen Rest darstellt, und R die oben angeführte Bedeutung besitzt, oder eines ihrer Salze mit einer nucleophilen Verbindung umgesetzt wird.

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