DE2607064A1 - Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
-■-'■■■3
Neue 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen und Verfahren zu
deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen
und daraus hergestellte Präparate. Insbesondere betrifft die Erfindung die neuen Verbindungen der
Formel
y N ^- CH2OCOW '
COOH
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, ¥ Acetonyl
oder eine Gruppe der Formel -X-COOH oder -X-OH bedeuten
60983S/0979
(worin X einen organischen Rest bedeutet), oder deren pharmazeutisch
verträgliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydroxymethyl-Rest
nur durch enzymatisch^ Abspaltung der 3-Acetylgruppe
von ^-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung aus dem Nebenprodukt der Cephalosporin C-Fermentation
zu erhalten. Seit kurzem ist es möglich, 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
-jfDesacetylcephalosporinC, DCPC )
(mit hohem Wirkstoffgehalt bzw. hoher Reinheit durch Fermentation
herzustellen, (US-PS 3 926 726, Nature New Biology, 246. I54 (1963)); gleichzeitig mit dem Cephalosporin C hat
diese Substanz als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen,
die stärkere antibiotische Wirkung zeigen
können, Aufmerksamkeit erregt.
Es wurde jedoch angenommen, daß sich die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylverbindung
(Cephalosporadesinsäure) nur schwierig durchführen läßt. So z.B. berichtet Heyningen ("Van Heyningen: J.Med.Chem.,
j8, 22(1965), Advan. Drug. Res., 4, 28(1968)), daß die
*~ /nur O-Acylierung der Cephalosporadesin-Säure unter Verwendung
eines starken Überschusses eines Aroylchlorides (Ausbeute 32 - 57 5^) möglich ist und daß die Verwendung von Keten,
aliphatischem Säurechlorid oder Essigsäureanhydrid weder
die O-Acylierung herbeiführen noch eine Laktonisierung einleiten
kann. Kukolja (J.Med.Chem. ±li Hl4(l97O)) berichtet
über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethylcephalosporinen, welches darin besteht,
daß eine 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung O-acyliert
und dann zur 3-cephem-Verbindung isomerisiert wird. In der
US-PS 3 532 694 und der JA-ßS Nr. 33O8o/l975 ist ein
Verfahren geoffenbart, gemäß welchem, um die Laktonisierungs-
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reaktion zu verhindern, die ^-Carboxylgruppe der Cephalosporadesin-Säure
erst z.B. durch Veresterung geschützt und dann die O-Acylierung durchgeführt wird.Aiich ist aus JPV-OS
bekannt, i_ie Cephalosporadesin-Säure mit Azolid zu 0-acylieren.
Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht anwendbar, da sie entweder nur zu geringen Ausbeuten führen und/oder
umständliche und zeitraubende Verfahren und/oder kostspielige Reagenzien erfordern. So z.B. kann die Veresterungsreaktion der Cephalosporadesin-Säure nicht nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren durchgeführt werden, bei welchem
die Umlagerung der Doppelbindung oder die Laktonisierung vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie
Methyl, Äthyl, Diphenylmethyl, Benzyl od.dgl. z.B. mittels Diazoverbindungen wie Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan,
Phenyldiazomethan od.dgl. einzubringen, ist es schwierig, nach der 3-Acylierung die Verbindung zu entestern,
ohne daß unerwünschte Nebenreaktionen wie, z.B. eine Spaltung des ß-Lactamringes oder eine Umlagerung der Doppelbindung
auftreten.
Anderseits verursacht die Reaktion, durch welche die 3-Acetoxymethylgruppe einer Cephalosporinverbindung mit
einem nucleophilen Reaktanzen substituiert wird, eine gleichzeitige
Zersetzung des Ausgangsmaterials, Zwischen- und Endproduktes und führt zu einer verlängerten Reaktionsdauer.
Daher werden geringere Ausbeuten erzielt (A.B. Taylor, J.Chem. Soc, 7020(1965)).
Es wurde daher nach einem Derivat geforscht, das eine Gruppe aufweist, die leichter zu substituieren ist als die
Acetoxygruppe.
Um die vorstehend angeführten Probleme zu lösen, wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt und es wurde
gefunden, daß die Verwendung von Diketen oder von Verbindungen
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der Formel (ill) oder (iv) , die nachstehend als Acylierungsmittel
angeführt werden, die O-Acylierung der Cephalospora/'desin-Säure
mit hoher Ausbeute ermöglicht unddaß das so hergestellte O-acylierte Cephalosporin sehr leicht durch
eine nucleophile Verbindung substituiert werden kann. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
Die oben angeführten Verbindungen der Formel (l) umfassen beispielsweise jene Verbindungen, in welchen
R Wasserstoff, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl
ist, deren Amino- und/oder Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist (sind), oder eine der Gruppen
die in 6- oder 7-Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten
stehen können. So z.B. kann die Acylgruppe R eine aliphatische Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, iso-Butyryl, Valeryl, ±so-Valeryl,
Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclopentylacefcyl, Cyclohexadienylacetyl, od.dgl., eine
aromatische Acylgruppe, wie z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl,
Toluoyl, Naphthoyl, oder dgl, eine monosubstituierte, aliphatische Acylgruppe, wie z.B. 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl,
Acetoacetyl, 4-Chlor-3-oxobutyryl, 4-Brom-3-oxobutyryl,
Chloracetyl, Brotnacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl,
4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl, a-Phenoxypropionyl,
a-Phenoxybutyryl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl,
p-Nitrophenylacetyl, Trifluormethylthioacetyl,
Trifluormethylsulfinylacetyl, Trifluormethylsulfonylacetyl,
Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, p-Nitrophenylacetyl,
(2-Pyridyloxy)-acetyl, (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetyl,
(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4~yl)acetyl,
4-Pyridylthioacetyl, (3-Sydnon)acetyl,
1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl, (2-Oxo-3-methylpyridazinyl)-thioacetyl,
(2-Aminomethylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcyclo-
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hexenyl)acetyl od.dgl., eine disubstituierte, aliphafcische
Acylgruppe, wie z.B. a-Carboxyphenylacetyl, Mandelyl,
a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl,
( 4-Hydr oxyphenyl) glycyl, (4-Methyl-fthiophenyl) glycyl,
(4-Methoxyphenyl) glycyl, (4-Methansulfinylphenyl) glycyl,
( 3-Methansulf onamidophenyl) glycyl, 1-Cyclohexenyl glycyl,
Tlxienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Di~
hydroxyphen3rl)glycyl od.dgl., 5-Methyl-3-plienyl-4-isoxazolyl-·
carbonyl; 3-(2,6-Dichlorphenyl)~5-meth.yl-4-isoxazolylcarbonyl
o.dgl. sein. Die oben angeführten Gruppen sind nur als Beispiele für die gemäß der Erfindung einsetzbaren
Acylgruppen gedacht, vorzugsweise werden solche Acylgruppen eingesetzt, die die Formel
CHCO-
4
aufweisen, in welcher R Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl, Thienyl, S-Imino-^-thiazolin-^-yl, 2-0xo-4~thiazolin-4~yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 3-Amino-3~carboxy-propyl od.dgl. und R Hydrogen, SuIfο, Amino, Hydroxy od.dgl. bedeuten.
aufweisen, in welcher R Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl, Thienyl, S-Imino-^-thiazolin-^-yl, 2-0xo-4~thiazolin-4~yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 3-Amino-3~carboxy-propyl od.dgl. und R Hydrogen, SuIfο, Amino, Hydroxy od.dgl. bedeuten.
Es kann auch jede beliebige funktioneile Gruppe in diesen Acylgruppen, wie z.B. die Amino- und/oder Carboxylgruppe,
entsprechend geschützt werden. Als Schutzgruppen füx1
die genannten Aminogruppen sind aromatische Acylgruppen, wie z.B. Phthaloyl, Benzoyl, p~Nitrobenzoyl, Toluoyl,
Naphthoyl, p-tert~Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl,
Phenylacefcyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl,
Chlorbenzoyl od.dgl., aliphatische Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaroyl,
Camphorsulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl od.dgl.,
veresterte Carboxylgruppen, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl,
Äthoxycarbonyl, iso-Bornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl,
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Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl,
od.dgl., Carbamoylgruppen, wie z.B. Methylcarbamoyl, Plienylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, die entsprechenden
Thiocarbamoylgruppen, 2-Methoxycarbonyl—1 metiLylvinyl
od.dgl. zu nennen. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der Acyle, die unter R genannt sind, und
der ^-Carboxylgruppe des Cephem-Singes,sind Methyl,
Äthyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl,
p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl,
p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl,
Acetoxyraethyl, Pivaroyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl,
Methylthioniethyl, Trityl, β,β,β-Trichloräthyl, Silylgruppen
wie Trimethylsilyl, Dimethylsilyl od.dgl. zu nennen. Diese
Carboxylgruppen können auch in Form von anorganischen oder
organischen Salzen mit Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, od.dgl., Erdalkalimetallen, wie Calcium od.
verschiedenen Aminen, wie z.B. Dicyclohexylamin, Triäthylamin,
Tributylamin, Di-n-butylamin, Di-n-propylamin od.dgl. eingesetzt
werden.
Der in der Verbindung der Formel (l) mit X bezeichnete
organische Rest ist im allgemeinen eine Kohlenstoffkette, die einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit der Gruppierung
O O | oder | 0 O |
η «ι | Il It | |
-C-O-C- | -C-O-C-O- | |
bilden kann und eine Doppelbindung oder Sauerstoff, Wasserstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff aufweisen kann.
Die Kohlenstoffatome der Kohlenstoffkette sind gegebenenfalls
substituiert. Beispiele für geeignete Substituenten sind: Carboxyl, Halogen, Nitro, Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl,
Methylen, Äthylen, Aralkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, od-dgl.,
Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, od.dgl. und durch diese Gruppen substituierte
Mercaptogruppen oder Hydroxygruppen, wie z.B.
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Methoxy,. ρ-ChIorphenylthio od.dgl. Wenn zwei oder mehr
Suhstituenten vorliegen, können sie mit der Kohlenstoffkette
einen Ring bilden. Die Verbindungen der Formel (l), in welchen W Acetonyl bedeutet, können durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
R2NH
CH0OH
CCOH . j
2
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit Diketen hergestellt ? werden. Das Diketen kann auchin Form eines Adduktes mit Aceton, Acetophenon od.dgl·, eingesetzt werden. Dies ist ein äquimolares Umsetzungsprodukt, d.h. daß die Verbindungen der Formel (il) und Diketen jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt werden können. Um einer möglichen Zersetzung des Diketens, wie sie in Gegenwart von Wasser oder·Alkohol auftritt, Rechnung zu tragen, kann das Diketen im Überschuß eingesetzt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion erfolgreich durchgeführt werden, indem man ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) mit Diketen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von - 30 bis HO C umsetzt. Als inerte Lösungsmittel sind z.B. Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethyl— acetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Äther, od.dgl. und Mischungen dieser Stoffe geeignet. Die Umsetzung des Diketens mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) läuft mit großer Geschwindigkeit ab, da die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch von der Temperatur abhängt und um zu gewährleisten, daß die Umsetzung auch bis zum Ende abläuft, wird die Reaktion gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis 15 Stunden durchgeführt.
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit Diketen hergestellt ? werden. Das Diketen kann auchin Form eines Adduktes mit Aceton, Acetophenon od.dgl·, eingesetzt werden. Dies ist ein äquimolares Umsetzungsprodukt, d.h. daß die Verbindungen der Formel (il) und Diketen jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt werden können. Um einer möglichen Zersetzung des Diketens, wie sie in Gegenwart von Wasser oder·Alkohol auftritt, Rechnung zu tragen, kann das Diketen im Überschuß eingesetzt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion erfolgreich durchgeführt werden, indem man ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) mit Diketen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von - 30 bis HO C umsetzt. Als inerte Lösungsmittel sind z.B. Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethyl— acetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Äther, od.dgl. und Mischungen dieser Stoffe geeignet. Die Umsetzung des Diketens mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel (il) läuft mit großer Geschwindigkeit ab, da die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch von der Temperatur abhängt und um zu gewährleisten, daß die Umsetzung auch bis zum Ende abläuft, wird die Reaktion gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis 15 Stunden durchgeführt.
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Nach Bedarf kann dem Reaktionssystem ein Amin, wie z.B.
Triäthylamin zugegeben werden. Wenn das Ausgangsmaterial
der Formel (il) ein Alkalimetallsalz ist, kann das entsprechende
Äquivalent von z.B. Triäthylaminhydrochlorid eingesetzt werden, um einen Salzaustausch vor Beginn der
Reaktion zu bewirken.
Wenn ¥ in der Formel I -X-COOH bedeutet, kann die Verbindung
durch Umsetzung eines 3iHydroxymethylcephalosporins (il)
mit einer Verbindung der allgemeinen.Formel
- (in)
worin X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Als spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (ill) sind Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid,
Phthalsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Diglyco1säureanhydrid,
Thiodiglycolsäureanhydrid, p-Chlorphenylbemsteinsäureanhydrid,
Methylenbernsteinsäureanhydrid, 3-Nitrophthalsäureanhydrid, Trimellitsäureanhydrid, Isatonsäureanhydrid
zu nennen.
Im allgemeinen kann die Reaktion der Verbindung der Formel (il) mit der Verbindung der Formel (ill) mit gutem
Erfolg in Gegenwart eines wie oben angeführten, geeigneten, inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die stöchiometrischen
Mengenverhältnisse der Reaktionspartner, die Reaktionstemperatur und die übrigen Reaktionsbedingungen.
können ähnlich wie oben angegeben gewählt werden.
Die Verbindungen, in welchen ¥ -X-OH bedeutet,
können durch Umsetzung eines 3-Hydroxymethylcephalosporins(il)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angeführte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel (iv) seien
O-Carboxymandelsäureanhydrid, O-Carboxy-OC-hydroxypropionsäureanhydrid,
O-Carboxy-ß-hydroxypropionsäureanhydrid, 0-Carboxy-3-me-thylsalicylsäureanhydrid,
O-Carboxy-(a-hydroxy-tt-phenyl)-pro-
pionsäureanhydrid, O-Carboxy-(oc-hydroxy-ß-phenyl)propionsäureanhydrid
od.dgl. genannt.
Die Bedingungen bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (il) mit jener der Formel (iv) sind ähnlich den vorstehend
angeführten.Wenn das Ausgangsmaterial der Formel (il)
eine ungeschützte Aminogruppe aufweist, kann die Reaktion derselben mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (ill)
oder (iv) so durchgeführt werden, daß sowohl die 3-Hydroxygruppe
als auch die Aminogruppe durch die gleiche Acylgruppert
acyliert werden.
Die entstandene Verbindung der Formel (i) besitzt nicht
nur antibiotische Wirkung,sia.. läßt sich auch leicht mit
einer nucleophilen Verbindung umsetzen, um den Rest der nucleophilen Verbindung in die 3-Methylgruppe des Cephalosporins
einzubauen und eine Verbindung der Formel'
NH -\ f
Jr-U.
CH2R5
COOH
zu erhalten, worin R den Rest der ■ ο.a.nucleophilen Verbindung
bedeutet und die anderen Gruppen die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen.
Als Beispiele für in dieser Umsetzung verwendbare,
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nucleoph.ile Verbindungen sind alle Verbindungen zu nennen,
durch, welche die 3-Acetoxygruppen der Cephalosporine ersetzt
werden können. Diese Reaktion geht mit einer Geschwindigkeit
vor sich, welche h bis l6 mal größer ist als jene bei Einsatz von 3-Acetoxyverbindungen, sie verläuft außerdem fast
quantitativ'.
Als Beispiele für nucleophile Verbindungen sind stickstoffhaltige,
heterocyclische Thiole mit einem oder mehreren Stickstoffatomen zu nennen, die gegebenenfalls in Form eines
Oxides vorliegen und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel außer dem Sauerstoff enthalten können und gegebenenfalls kern—
substituiert sein können. Beispiele für stickstoffhaltige,
heterocyclische Gruppen derartiger Thioirerbindungen, sind
Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl,
Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl,
IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl od.dgl. Substituenten für diese
stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen derartiger Thio1verbindungen, sind beispielsweise einwertige Gruppen
wie Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Niederalkyl,
z.B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl od.dgl., niedere Alkoxygruppen wie Methoxy,
Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, od.dgl., Halogene wie Chlor, Brom od.dgl. und verschiedene Substituentengr/uppen, die
durch niedere Alkylengruppen, -S-, -N- oder andere mehrwertige
Gruppen aneinander gebunden sind. Venn die mehrwertigen Gruppen niedere Alkylengruppen sind, können die
Subsbituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino, Morpholino,
Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Niederalkylcarbamoyl,
Alkoxy, Alkylthio, AIky!sulfonyl, Acyloxy,
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Morpholihocarbonyl od.dgl. sein. Bedeutet die mehrwertige
Gruppe -S- oder -N-, so können die Substituenten Niederalkyle oder Niederalkylengruppen sein, welche die vorstehend
genannten Substituenten aufweisen. Bedeutet die mehrwertige Gruppe -N-, so können Substituenten , z.B. Carboxyl,
Alkoxycarbonyl, Acyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl od.dgl.
direkt gebunden sein. Beispiele sind insbesondere substituierte Alkylgruppenwie z.B. Carboxymethyl, Carbamoylmethyl,
N-Niederalkylcarbamoylmethyl z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethyl,
Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl,
Acyloxyniederalkyl, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl,
Alkoxycarbonylmethyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl,
Octyloxycarbonylmethyl, Methylthlomethyl,
Methylsulfonylmethyl, N-Niederalkylamino-Niederalkyl, z.B.
Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl, N,N,N-Trimethylammoniumäthyl,
Morpholinomethyl od.dgl., substituierte
Aminogruppen wie z.B. Niederalkylamino, z.B. Methylamino,
Sulfo-niederalkylatnino, z.B. 2-Sulfoäthylamino, Hydroxyniederalkylamino,
z.B. Hydroxyäthylamino, Niederalkylaniino-Nieder-alkylamino,
z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino, 2-Trimethylammoniumäthylamino,
Acylamino, z.B. Acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino,
2-Trimethylammoniumacetylamino, Niederalkoxycarbonylamino,
z.B. Methoxycarbonylamino od.dgl. und substituierte
Thio(Mercapto)-gruppen, wie z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio,
2-Acyloxyäthylthio, z.B. 2-Acetoxyäthylthio,
2-Phenylacetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio, Carboxymethylthio,
Alkoxycarbonylmethylthio, z.B. Methoxycarbonylthio,
Hexyloxycarbonylmethylthio, Carbamoylmethylthio, N-Niederalkylcarbaraoylmethylthio,
z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethylthio,
Acetylmethylthio, N-Nieder-alkylamino-Niederalkylthio,
z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio, 2-N,N,N-Trimethylammoniumäthylthioy
Morpho1inocarbonylmethylthio, 2-Sulfoäthylthio o.dgl,
sein, .. Insbesondere seien als Beispiele verschiedene hetero-
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cyclisclie Thiole, wie z.B. Tetrazolthiol, Meth.yltetrazolth.iol,
Phenyltetrazolthiol, (2-N,N"-Dimethylainirioäthyl) tetrazolthiol,
Methylthiadiazolthiol, Hydroxyäthylthiothiadiazolthiol,
Methylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Carbamoylaminothiadiazolthiol,
Carbaraoylmethylthiothiadiazolthiol, Thiazolthiol,
Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Triazolthiol,
Dirnethyltriazolthiol, Pyrazolthiol, Äthoxycarbonylmethyltriazolthiol,
Irnidazolthiol, Methyloxadiazolthiol, Pyridinthiol, Pyrimidinthiol, Methylpyridazinthiol, Triazinthiol od.dgl.
genannt. Außerdem seien stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen aufweisende aliphatisch^ oder aromatische Thiole,
z.B. Methanthiol, Äthanthiol, Thiophenol genannt. Weiters
Thioharnstoff und dessen Derivate, wie z.B. N-Methylthio-,
N-Methyl-N1-pyridylthioharnstoff od.dgl., weiters Thioamidderivate
wie z.B. Thiosemicarbazid, Thioacetamid, Thiobenzamid od.dgl., Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kaliumthiocyanat,
Katriuniazid, od.dgl., Pyridin und Pyridinderivate
wie Chinolin, Picolin, Nikotinsäure, NikotAnsäureamid,'
Isonikotinsäureamid, Isonikotinsäurehydrazid,
m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-m-carbinol
(3-Hydroxymethylpyridin), Pyridinaldehyd, Chinolin, Isochinolin
od.dgl. und andere stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie Pyrazin, Pyrazinamid (2-Carbamoylpyrazin)
Pyridazin, Pyrimidin, Imidazol, 1-Methylimidazol, Pyrazol
od.dgl. eingesetzt werden. Auch besteht die Möglichkeit, kohlenstoff-nucleophile Reaktanten einzusetzen, denen gegenüber
die 3-Stellung wärmebeständig ist. Als Beispiele für
derartige kohlenstoffnucleophile Reaktanten sind Cyanide,
Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Indol, Acetylen, aktive
Methylenverbindtingen, wie z.B. Acetylaceton, Azetessigsäureester,
Malonsäureester, Cyclohexan-1,3-dion, Triacetylmethan
und Enaminverbindungen zu nennen. Auch Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol od.dgl. können für diese Umsetzung
eingesetzt werden.
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Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel
(i) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen.
Am häufigsten wird Wasser eingesetzt, es werden jedoch auch hydrophile organische Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid
od.dgl. und wässerige Lösungsmittel wie Gemische aus Wasser und inerten, polaren Lösungsmitteln, wie oben angeführt,
bevorzugt verwendet.
Obgleich die Verbindung der Formel (l) frei sein kann,
ist es vorteilhaft, sie der Reaktion in Form eines Alkalimetallsalzes wie z.B. eines Natrium-, Kalium- oder eines
anderen Salzes oder aber eines organischen Aminsalzes, wie z.B. eines Triäthylaminsalzes, Trimethylaminsalzes oder
eines anderen Aminsalzes zu unterwerfen. Auch die nucleophile Substanz wird entweder frei oder in Form ihres Alkalimetallsalzes,
organischen Aminsalzes oder anderen Salzes eingesetzt.
Das Mengenverhältnis der bei der Reaktion eingesetzten nucleophilen Verbindung beträgt vorzugsweise ein
Äquivalent oder mehr bezogen auf ein Äquivalent Verbindung der Formel (i). Obgleich der optimale pH-Wert von
der eingesetzten nucleophilen Verbindung und der Verbindung der Formel (l) abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen
bevorzugt in schwach saurem bis schwach alkalischem Milieu durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
zwischen kO und 70 C, was aber keine kritischen Grenzen sind.
Die Dauer der Reaktion hängt von der· Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art des nucleophilen Mittels und anderen
Faktoren ab. Bei 6o C läuft die Reaktion etwa in 30 min bis
2 Stdn. ab. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines des dem Reaktionssystem zugegebenen anorganischen Salzes, wie z.B.
Chlorid, Bromid, Jodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium, Natrium, Kalium, Ammonium od.dgl. vorgenommen werden.
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Die Verbindung der Formel (l), in welcher R eine Acylgruppe darstellt, kann durch Abspaltung der 7-Acylgruppe
nach einem an sich, u.a. aus der US-PS 3 632 578 bekannten,
Verfahren in die entsprechende Verbindung, in welcher R Wasserstoff ist, übergeführt werden.(japan. Patent-Publikation
No. 13862/1966, No. 40899/1970, JA-OS 3^387/1972,
95292/1975 und 96591/1975, Japan. Patent-Publikation
No. 35079/1975, US-PS 3 632 578, od.dgl.).
In diese Verbindung kann eine Verbindung, wie sie vorstehend unter den Beispielen für R als Substituent der
Stellung 6 oder 7 bei Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen
angeführt wurde, durch vorhergehende Aktivierung derselben auf an sich bekannte Weise eingebracht werden. So
z.B. kann eine Verbindung, in welcher R 4-Halogen-3~oxobutyryl
bedeutet, erhalten werden, indem die Verbindung mit einem 4-Halogen-3-oxybuttersäurehalogenid umgesetzt wird,
welches seinerseits mit Thioharnstoff zur 7-^2-(2-Imino— k—
thiazolin-4-yl)acetamido_7-Verbindung umgesetzt wird.
Obgleich die antibiotische Wirkung dieser Verbindungen bis zu einem gewissen G-rad vom Substituenten der Stellung 3 abhängt,
ist sie hervorragend. So z.B. ist die Verbindung, in welcher die Stellung 3 l-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl ist, besonders
nützlich, mit ihr kann die gleiche Wirkung erzielt werden wie mit etwa der fünffachen Menge Cephazolin.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. Diese Beispiele sind keineswegs einschränkend,
innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung und ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen sind verschiedene
Änderungen möglich. In der Beschreibung sind "g, mg, ml, cm,
Hz, DMSO und Zers." Abkürzungen für Gramm, Milligramm, Milliliter, Zentimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid und
Zersetzung. Die mit "Amberlite" bezeichneten Harze sind von
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Rohm & Hass Co, in den USA hergestellte Produkte.
"Celite" und "Sephadex" werden von der John-Manville Sales Corporation bzw. von der Pharmacia AB vertrieben. Die Temperaturen sind unkorrigiert und alle Proζentangaben bedeuten Gewichtsprozente, wenn nicht anders angeführt ist. Die Magnet- Kern-Resonanzspektren wurden auf einem Varian Modell HA 100 (.100 MHz) oder Τ6θ (6θ MHz)-Spektrometer mit Tetramethylsilan als intern.-Standard durchgeführt, alle S -¥erte sind in ppM angeführt. Das Symbol s bedeutet Singlett, d
Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, und
J Kopplungskonstante.
"Celite" und "Sephadex" werden von der John-Manville Sales Corporation bzw. von der Pharmacia AB vertrieben. Die Temperaturen sind unkorrigiert und alle Proζentangaben bedeuten Gewichtsprozente, wenn nicht anders angeführt ist. Die Magnet- Kern-Resonanzspektren wurden auf einem Varian Modell HA 100 (.100 MHz) oder Τ6θ (6θ MHz)-Spektrometer mit Tetramethylsilan als intern.-Standard durchgeführt, alle S -¥erte sind in ppM angeführt. Das Symbol s bedeutet Singlett, d
Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, und
J Kopplungskonstante.
(l) In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7B-/. D-5-Phthalimido-5~carboxyvaleramido_y
^-hydroxymethyl^-cephem-4~carbonsäure~Ditriäthylamin-Salz
gelöst, dann wurden 0,92 g Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der
pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit
JfN-HCl auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem oben angeführten Verfahren wurdenin 93»2 9^-iger Ausbeute 5,48 g
7ß-/, D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido>_/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl~3-cephem-J-carbonsäure erhalten.
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der
pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit
JfN-HCl auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem oben angeführten Verfahren wurdenin 93»2 9^-iger Ausbeute 5,48 g
7ß-/, D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido>_/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl~3-cephem-J-carbonsäure erhalten.
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IR(KBr): 3350, 1775, WO, 1715, 1640, I53O cm"1 j
ΝΜΕ(δ indg-DMSO): 1.3C-2.40(6H,m), 2.1?(3H,s), 3.46(2H,
ABq,J=18Hz), 3.6O(?H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq,
J=12Hz), 5.01(lH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz), ;
7.88(4H,s), 8.80(lH,d,J=8Hz)
(2) In 50 ml Wasser wurden 5,88 g 7ß-2TD-5-Ph.thalimido-5-carboxyvaleramido>_/-3-(3-oxobutyryloxy)meth.yl-3-ceph.eni-4-Carbonsäure
zusammen mit 1,5 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
und 2,10 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 15,0 S Natriumchlorid wurde die Lösung auf einen
pH-Wert von 5,0 eingestellt und dann 50 min lang bei 60°C
umgesetzt. Nach Abkühlung wurde eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung (50 ml) zugegeben und der pH-Wert der
Mischung wurde mit 4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer gesättigten,
wässerigen Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen und in Äthylacetat/Wasser (lOO ml : 20 ml) gelöst. Nach
der Trennung wurde die Äthylacetatlösung getrocknet und nach Zugabe von 50 ml Toluol zur Trockene eingeengt. Der
feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Toluol-Äther
gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 95,5 #-iger Ausbeute 5,75 S 7ß-/~D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-h-carbonsäure·
IE(KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545cm λ
JNMECö indg-DMBO): 1.40-1.76(2H,m) , 2.0-2.4(4H,m), 3.64
(2H,ABq,J=19Hz), 3.93(3H,s), 4.30(2H5ABq, J=15Hz) ,
4.73<lH,t,J=8Hz), 5„Ol(lH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=;
& 9Hz), 7.85(4H,s), 8.80(d,J=9Hz)
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(3) In 6θ ml Wasser wurden 5,88 g 7Q-£ D-5-Phth.alimido-5-carboxyvaleramido^-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephera-4-carbonsäure
zusammen mit 2,90 g 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-1,3»^-thiadiazol
und 2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Zugabe von 30 g Natriumbromid wurde der pH-Wert der
Lösung auf 5» 5 eingestellt und die Reaktion bei 60 C
50 min lang fortgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das
Reaktionsgemisch mit 4θ ml Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 5t0 gestellt. Die wässerige Lösung wurde zweimal
mit Äthylacetat gewaschen, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Tetrahydrofuran (4 : l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Nätriumchloridlösung
gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat/Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther
gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab in 96,6 °/o-±g&v
Ausbeute 6,56 g IQ-J^ D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_/-
-3-/"~2-(2-Hydroxyäthylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl.Jfthiomethyl-
-3-c ephem-4 - carbons äure.
IE(KBr): 3325, 1780, 1715, 164-5, 1530cm"1
: öl.3O-2.4-G(6H,m), 3 .20-3„80(6H,m) , 4.i?7(2H,
ABq,J=12Hz), 4-.65(lH,t,J=9Hz), 4-.96(lH,d, J=5Hz) ,
5.55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(4-H,s), 8.70(lH,d,J=8Hz)
(4) In einem Gemisch von 50 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran
wurden 5»88 g 7ß~Z D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido__^-
-3t· (3-oxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit
2,28 g 2-Carbamoylmethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und
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2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5>8 eingestellt und dann 7O min lang bei 6o°C
umgesetzt. Nach. Abkühlung wurden 30 ml Wasser zugegeben und
der pH-Wert der wässerigen Lösung wurde auf 5,0 eingestellt, dann wurde die Lösung zweimal mit Äthylacetat gewaschen und
mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach
erfolgte eine dreimalige Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Äthylacetat - Tetrahydrofuran (2 : 1) und Waschen
der organischen Schicht mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat,
Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das entstandene
Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wurden in 84,2 %-iger
Ausbeute 5>83 g 7ß~Z D-5-Pktkaliniido-5--carboxyvaleramido_7-
-3-(2~carbamoylmethylthiol-l, 3»^— thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
"1
IH(KBr): J^O, 334-0, 1776, 1717, 1680, 1535cm
-DiISO): δ 1.30-2.4O(6H,m), 3.57(2H,br), 4-.4O(2H,s),
4.32(2H,ABq,J=12Hz), 4-.7O(IH,t, J=8Hz) , 5.0(lH,d,
<J=5Hs), 5.55(lH,dd,J=5 Sc 8Hz), 7.20(IH,breit),
7.6O(lH,breit), 7.86(4H,s), 8.74-(lH,d,J=8Hz)
(l) In 50 ml Dichlormethan wurden 6,69 g 7B-/_ D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido_/-3-hydroxymethyl-3-c
ephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz
gelöst. Dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g Diketen zugegeben
und die Umsetzung wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in
Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in 91 »3 "fo-i^S
Ausbeute
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5,12 g 7ß-/ D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_y-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 3350, 1780, 1755, 1720, 1640, 1530cm"1
ΝΜΕ(δ ir dg-DMSO): 1.45-2.40(6H,m), 2.18(3H,s), 3.5O(2H,
ABq,J=19Hz), 4.34UH7Di), 4.88(2H,ABq, J=13Hz) , 5.05
(lH,d,J=5Hz), 5„65(lH,dd,J=5 & 9Hz) 7.27-8.0(5H,m),
8.46(lH.d.J=8Hz)T 8.75(lH.d.J=9Hz)
(2) In 20 ml Wasser wurden 561 mg 7-/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 400 mg Kaliumiodid und 212 mg Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5
eingestellt und dann 50 min lang bei 60 G umgesetzt. Nach
Zugabe von 10 ml Wasser wurde die wässerige Lösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, zweimal mit Dichlormethan
gewaschen, neuerlich auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, dann zuerst mit Wasser und danach mit einem Gemisch aus
Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 352 g N- £ 7Ö-/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido—/-3-öephem-3-ylniethyi|
pyridinium-4-carboxylat-Mononatriumsalz
erhalten.
IE(KBr): 3360, 325O, 1765, 1645, I63O, I6O5, 1575, 1530cm"1
NME(D2O): öl.50-2.60(6H,m), 3.14(2H,ABq,J=19Hz), 4.36(lH,m),
5.05(lH,d,J=5Hz), 5.32(2H,ABq,J=15Hz), 5.60(lH,dd, J=5Hz), 7.0-9.0(10H,m)
(3) In- 6,0 ml Wasser wurden 561 mg 7-^~D-5-Benzamido-5-
609836/0979
-2O-
carboxyvaleramido_^-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-·
carbonsäure zusammen mit 100 mg Thioharnstoff und 253 mf?
Natriiunbicarbonat gelöst. D±e Losung wurde auf einen pH-Wert
von 6,5 eingestellt und 50 Min lang bei 60 G umgesetzt.
Nach Abkühlung wurde das Heaktionsgemisch der Säulenchroma—
tographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann zuerst mit Wasser, danach, mit Wasser—Methanol eluiert. Das Eluat wurde
eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 464 mg S- ί 7-i_ D-5—
Benzamido-5-cal*l)o:xyvaleraniido__/-3-cÄpheni-3-ylnlethyl | -thiotironium-4-carboxylat-Mononatriumsalz
erhalten.
IE(KBr): 3350, 3230, 1762, 164-5, 1630, 1600, I58O, 1535cm"1
?Ö): 6l.50-2.50(6H,m), 3.20-3.80(3H,m), 4
5.05(lH,d,J=5Hz), 5.53(lH,dd,J=5Hz), 7.30-7.90(5H,m)
Ih 50 mlcDicfalormethan wurden 7,29 g 7—/. D-5-(p-Toluol—
sulf onamido ) -5-carboxyvaleramido__7r-3-l1-ydroxyine thyl—3-cephem-4—carbonsäure—Ditriäthylamin-Salz
gelöst und dann bei Raumtemperatur O,51 S Triäthylamin und 1,26 g Dike ten zugegeben.
Die Umsetzung wurde 4 Stunden lang fortgesetzt und das
Realct ions gemisch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt,
Es wurden in 92,3 #-iger Ausbeute 5»6~4 S 7-£ D-5-(p-Toluolsulfonamido
) -5-carboxyvaleramidö__/-3- ( 3-oxobutyryloxy) methyl—3-cephem—4—carbonsäure
erhalten,
IE(KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535cm"1 j
ΗΜΕ(δ XHd6-DMSO): 1.30-1.80(4H,m) , 2.0-2.4(2H,m) , 2.16
(3H,s), 2.33(3H,s), 3.45(2H,ABq, J=19Hz), 4.91(25,
ABq,J=12Hz), 5.0(lH,d, J=5Hz), 5.57(lH,dd, J=5 & 8Hz),
7.40(4H,m), 7.81(lH,d,J=9Hz), 8.64(lH,d,J=8Hz)
60983S/0979
In 50 ml Dich.lormetb.an wurden 7 »35 S 7-£. D-5-(ptert-Butylbenzamido
) ^-carboxyvaleramido^y^-hydroxymethyl-3-cephera-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
gelöst und dann wurden bei Raumtemperatur 1,01 g Triäthylamin und 1,68 g
Diketen zugegeben. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden
durchgeführt und das Reaktionsgemisch wurde dann wie in
Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wurden in 93,8 $-iger Ausbeute 5,78 g 7-/D-5-(p-tert-Butylbenzamido
)-5-carboxyvaleramido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 3280, I78O, 174-0, 1725, 1710, 16*0, 1
HME(δ in d5-DMSO): 1.32(9H,s), 1.50-2.4-0(6H,m) , 2.18(3H,
s), 3.48(2H,br), 3.57(2H,s), 4.35(lH,m), 4.9*(2H,
ABq,J=13Hz), 5.06UH,d,J=5Hz), 5.62(lH,dd,J=5 &
8Hz), 7.46(2H,d,J=SHz), 7.85(2H,d,J=8Hz), 8.35(lH,d,
J=8Hz), 8.78(lH,d,J=SHz) .
Beispiel 5ί
In 50 ml Dichlormethan wurden 6,01 g 7-/. D-5-Capryl- ·
amido-5-carboxyvaleramido_/-3-h.ydroxymethyl-3-cephem-4~
carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und dann mit 1,01 g
Triäthylamin und 1,68 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde innerhalb von 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt,
nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reaktionsgeraisch,
wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Es wurden in einer Ausbeute von 90,3 °/ο 4,36 g 7-/. D-5-Caprylamido-5-carboxyvaleramido__/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
609 836/0979
IE(KBr): 3320, 1780, 174-5, 1725, 1715, 164-5, 1535cm λ j
MiR(O in d6-DMb0): 0.70-?.40(2 IH,m), 2.22(3H,s), 3.53(2H,
broad), 3.60t,2H,s), 4-.18(lH,m), 4-. 91 (2Ξ, ABq, J=12Hz) ,
5.CW-(lH,d,J=5Hz), 5.65(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.87(lH,d, j
J=8Hz), 8.70(lH,d,J=8Hz) j
In 50 ml Dichlormethan -wurden h,hS g ■ 7-Phenyl-acetamido-3-h-ydroxyme
th.yl-3-c ephem-4-carbons äure-Triätlaylamin-Salz
gelöst und dann bei Raumtemperatur mit 0,51 S Triäthylamin
und 1,26 g Diketen versetzt. Die Reaktion wurde innerhalb
von 2 Stunden durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Diese wässerige Lösung wurde zweimal
mit Äthylacetat extrahiert, mit 4N-HC1 auf einen pH-Wert
von 2,0 gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten, wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Es wurden in einer Ausbeute von 9^,3 $
^•»16 g 7-Phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-
cephem-k— carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 3270, 1785, W5, 1715, 1655,
ind6-I)MS0): 2.1^(3H,s), 3.52(6H, broad) , 4.86(2H,
ABq,J=l3Hz), 5.00(lH,d,J=5Hz), 5.63(lH,dd,J=5 &
, 7.22(5H,s), 8.93(lH,d,J=9Hz)
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Ein Gemisch aus 300 ml Dichlormethan, 27 ml Tr iäthylatnin
und 1OO ml Dimethylanilin wurde vorher auf
10°C abgekühlt, dann wurden 50 g 7-/ D-5-Phthaliiaido-5-carboxyVu..lerainido_/-3-(l-iaethyl-lH-tetrazol—^-yl^ th.±omtsilxyl'·
3-cephera-4-carbonsäure darin gelöst. Diese Irösung wurde mit
36 ml Dichlordimethylsilan versetzt und die Innenteinperatur
auf 27°C erhöht. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt, dann wurde die Innentemperatur auf
-35°C gesenkt. Danach wurden 32,h g Phosphorpentachlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde 4θ min lang bei —25 C gerührt
und dann nach Abkühlung auf -35 C mit 20 g Thioacetamid
versetzt. Nach weiterem Rühren (ho min) bei -20 bis -250C
und Abkühlen auf -30 C wurden vorsichtig 2OO ml Methanol
zugetropft. Dann wurden bei der gleichen Temperatur vorsichtig 17 ml Schwefelmonochlorid zugetropft. Das Gemisch
wurde 20 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit einer 4θ $—igen,
wässerigen Kaliumcarbonatlösung der pH-Wert auf 3» 2 eingestellt. Nach einstündigem Rühren wurden die entstandenen
Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Aceton gespült.
Die so erhaltenen Rohkristalle wurden in IO jo-iger
Salzsäure (230 ml) suspendiert und bei 30 C 1 Stunde lang
gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, das Filtrat auf 5 - 10°C gekühlt und mit Kaliumcarbonat auf
einen pH-Wert von 3»3 eingestellt. Das Filtrat wurde eine
Stunde lang gerührt, dann wurden die ausgefällten Kristalle abd?iltriert, mit Wasser und Aceton gespült und über Phosphorpentoxid
getrocknet. Es wurden in einer Ausbeute von 17*0 g 7-Amino-3- (1-methyltetrazol-5—yl) thiomethyl—3—ceph.em-4-carbonsäure
erhalten.
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IE(KBr): 1795 cm"1 - j "v
ΜΜΚ(δ in D2O-VNaHCO3): 3.61 & 5.98(ABq, J=18Hz, 2-CH2) , 4.21
(s,Tetrazol.-CH3), 5.21(d, J=4-.5Hz,6-H), 5.60(d, J=4-.5
Hz,7-H)
2,8 g Chlorgas wurden durch eine Lösung von 3,3 g Diketen in I60 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlung
auf eine Innentemperatur von -25 bis -{35 C innerhalb eines
Zeitraumes von 100 min geleitet. Dann wurde die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Getrennt
davon wurden 10,0 g 7-Amino-3-(l~methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
und 7»9 S Dibutylamin in 60 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde auf* —10 C
gekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 30 min unter
Rühren und Kühlung auf eine Innentemperatur von -10 bis -20 C das vorstehende Reaktionsgemisch zugetropft. Die Mischung
wurde bei dieser Temperatur weitere 4o min lang gerührt. Dünnschichtchromatographie dieses Reaktionsgemisches ergab
das Vorliegen von 7-(*<—Chlor-3-oxobutylaπlido)-3-■(l-Inethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure.
In diesem Reaktionsgemisch wuden 4,64 g Thioharnstoff gelöst, die Innentemperatur
wurde auf 17 - 19 C erhöht. Bei Rühren des Gemisches
bei dieser Temperatur setzten sich Kristalle ab. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen und
getrocknet. Es wurden 12,8 g /2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido__/-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von-17-6-180 C (Zers.)
erhalten.
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WMR(δ in d6-DMSO): 3.39CS5CH2CO), 3.55 & 3.77(ABq,J=18Hz,
2-CH2), 3.90(s,-fetrazol ■ 1-CH,), 4.21 &
J=14Hz,3-CH2), 5.03(d,J=5Hz,6--H), 5.66(dd,J=9
5Hz,7-H), 6.23(S7T^iazolin 5-H), 6.2-7.ϊ(
8.85(d,J=9Hz,-COKH-)
In 30 ml Dichlorraethan wurden 4,55 S 7ß-(2-Thienyl-
amin-Salz gelöst und dann mit 1,50 g Bernsteinsäureanhydrid
versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, gefolgt
von der Zugabe von 100 ml 3 5^-ige**, wässeriger Phosphorsäure
und Extraktion des Rückstandes mit I50 ml Äthylacetat. Die
Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen
Natriumchloridlösung (lOO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das entstandene
Pulver abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden "4,00 g
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephera-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1782,( β -Lactam), 1733 C-COpH)CnT1
MlR(O in d6-DI-IS0): 2 „50 ('4H5-CO (CHp)2-) , 3 Λ0 & 3 .63(2H5ABq,,
J=18Hz,2-CHp), 3.75(2H5S5-CHpCONH-), 4-„71 & 5.07
(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.07(IH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(1H,
dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7.3O(3H, (P]J^ ), 9.10(1H,
d, J=SHz5-COKH-)
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Beispiel 9ϊ
In 25 ml Dichlormethan wurden 3,6θ g 7ß-(2-Thienyl-
ace fcamido ) ^-hydroxymethyl^-cephem-^-carbonsäure-Triäthylamin-
sänre j
SaJLz gelöst und darauf mit 1,80 g Phthall/änhydrid versetzt.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes ähnlich wie in Beispiel 8
beschrieben behandelt. Nach diesem Verfahren wurden 3r44 g
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
~IIMR(5 in dg-DHSO) : 3.5O & 3 „7O(2H,ABq, J=18Hz,2-CH2) ,
3.77(2H5S5-CH2CO-), 4.91 & 5.29(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2)5
5.1Q(lH,d5J=5Hz,6-H), 5.7O(lH,dd,J=5 & 8Hz,7~H),
6.92 L· 7.32(3H5 [Γη] ), 7.64(4H5 Gh), 9.12ClH,
d, J=SHz, -CONH-)
Beispiel 10:
In 4o ml Dichlormethan wurden 7ß-Mandelaraido-3-
hydroxymethyl-3-ceph-em-4-carbonsäure-Triäthylamin-Salz
Bernsteinsäuregelöst und dann mit 1,50 g ν ;- , "i-anhydrid versetzt. Das
Gemisch wurde I4 Stunde und 30 min bei Raumtemperatur gerührt.
Nach vollendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt, und es wurden 4,45 S 7ß—Mandelamido—
3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1776, 1737, 1684(Schulter )cm"Χ
HI1R(6 JJId6-DMSO): 2„48(4H, -CO(CH2)2~) , 3 .3-3 .7(2H,2-4.69
& 5.03(2H5ABq5 J=13Hz,3-CH2), 4.99(lH, 0-5.06(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)5
7.35(5H5 <Q-)>
9.3KlH1CL, J=SHz, -COWH-)
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Beispiel 11:
In 7 ml Dichlormethan wurden 0,68 g 7ß-(2-Thienylac et amido ) ^-hydroxymethyl^-cephem-^-carbonsäure-Triäthylamirt-SaIz
gelöst und mit 0,3^ g Glutaranhydrid versetzt. Das
Gemisch wurde 2 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, dann erfolgte die Zugabe
von.15 ml 3 /£-iger, wässeriger Phosphorsäure und Extraktion
des Rückstandes mit .25 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht
wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (15 ml χ 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach ZubDjjfQi einer 2N-Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat
in Isopropylalkohol (l,5O ml) wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat-Äther
gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,^2 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(^-ca.rboxybutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalζ
erhalten.
IE(KBr): 1760, 1736(Schulter), 1661, 1609cm"1 j
NMR (δ inD2C): 1.90(2H7-CH2CH2CH2-), 2.28(4H1-CH2CHpCH2-), ■
3.21 & 3.61C2H,ABq,J=ISHz,2-CH2), 3.78(2H,s, i
) ζ^^-ζ-^^οη^-ΟϊΟ, 4.98(lH,d,J=5Hz,
6-H), 5.6O(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.95 & 7.28(?H, liQk ) j
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7B-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-hydroxymethyl-3-cephem-^-carbonsäure-Ditriäthylämin-Salz
gelöst und dann mit 1,5 g Succinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 '· min
lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollendeter Reaktion folgte die Zugabe von 25O ml 3 /£-iger, wässeriger Phosphorsäure
und Extraktion mit 5OO ml Äthylacetat. Die Äthylacetat-
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schicht wurde mit !fässer (25O ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses
Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden
6,20 g 7ß-/, Ö-5- (p-t-Butylbenzamido ) -carboxyraleramido.,/-
-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. <
IR(KBr): 1779, 1732, 1640CeT1
ö in dg-DMSO) : 1„28(9H,s,-HQ^-) , 1.73 & 2.24(6H,-(CH2>3-) ,
CH2CH2CO-), 3.38 & 3.63(2H,ABq,J=18Hz,
, 437(1H5-CH-IiH-), 4.71 & 5.06(2H5ABq, J=13Hz,
2, 5.04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8H2,
7-H)1 7.44 & 7.81(4H5H^[V), 8.43(lH,d,J=8Hz,
-), 8„80(lH,d,J=8Hz, -COHH-)
Beispiel 13:
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-£~O-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_/—3-hydroxymethyl
3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst lind dann mit 1,63 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch
wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wie
in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6,70 g
7ß-/_ D-5t(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramidoyr-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl.+3"-G-ephem-4-carbonsäure
erhalten.
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— t
IE(KBr): 1784, 1726, 1642cm"1 NMR (6 in dg-DMSO): 1.27(9H,s, ^f), 1.72 & 2.22(6H,
^-(CH2),-), 3Λ6 & 3.?K2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4.J7
ClH5-CH-), 4.89 & 5.?-7(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.08
NH
(lHid,J=5Hz,6-H), 5.67UH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 7A3
(lHid,J=5Hz,6-H), 5.67UH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 7A3
& 7.81(4H,-hQ- ), 7.62C4H, ^-), 8.42(lH,d, J=8Hz,
-CHI-IHCU-), 8.80(lH,d,J=8Hz,-C0WH-)
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß~Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_y-3-liydroxymeth.yl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
gelöst tind mit 1,49 g Maleinanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
30 min lang gerührt und dann wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt. Es wurden 6,05 g 7ß-ZD"5-(p~^-Butylbenzainido
) -5-carboxyvaleramido__/-3- ( 3-carboxyacryloyloxy) methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1780, 1727,
UE(6 in d6-DMS0): 1.32(9HjS,+^-), 1.77 & 2.26(6H,-
—PH— ?.41 & 3 -65(2H,ABq,J=ISHz,2-CHp), 4.37(1H, V= ),
NH 4.80 & 5.16(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.02(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.?4(2Η,
-CH=CH-), 7.44 & 7.82(4H,-h^-), 8.4O(lH,d,0=8Hz,
CO-), 8.80(lH,d,J=8Hz,-C0M-)
In 20 ml Dichlormethan wurden 1,47g 7ß-/p-5-(p-t-Butyl-
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benzamido ) -5-carboxyvaleramido<_/^-hydroxymethyl^-cephein-Jfcarbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
gelöst und dann mit 0,51 S p-Chlorphenylthiobernsteinsäureanhydrid versetzt. Das
Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf* dieses Zeitraumes wie in Beispiel 8 beschrieben
behandelt. Es wurden 1,50 g 7Q-/_ D-5-(p-t-Butylbenzamido)-
-5-carboxyvaleramido-_/-3-2i3-carboxy-3(bzw. 2.)- (p-chlorphenylthio)propionyloxy_yrae'fch.yJ--3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1778, 1728, 1636cm"1 f
ΝΜΕ(δ in CL6-DMSO): 1.28(9H,s,+^-), 1.7^ & 2.24 (6H, j
-(CH2)3-), 2.73(2H5-CH2CH- ), 3.3-3.8(,2H^-CH2),
S-4.03(1H, -CH-S), 4.40(1H5-CH-HH-), 4.73 & 5.07(2H,
H2), 5.02(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(1H, SHz,7-H), 7.42(4H,C^-/7^)—S-), 7.^4 &
, 8.^t-(IH,d,J=8Hz,-CHMHCO-), 8.82
ι (IH,d,J=SHz,-CONH-) . !
Beispiel l6:
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-(. D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-
carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und diese mit 1,50 S
Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
1 1/2 Stunden gerührt, nach Ablauf die ses Zeitraums
wurde es wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 5,43 g 7ö-(D-5~Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäurejerhalten.
609838/0979
IE(KBr): 1777, 1710, 1644cm X
NME(O in'dg-DMSO): 1.52 & 2.17 (6H,-(
-(CH2)2-), 3.3-3.8(2H1P-CH2), Λ.70 & 5.Q3(2H,ABq,
■ J=±?Hz,3-CH2), ^.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.C-I(IE,d,
J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.86(4H,s,
), 8.78(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
■ J=±?Hz,3-CH2), ^.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.C-I(IE,d,
J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.86(4H,s,
), 8.78(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
Beispiel 17:
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido
) -3-hydroxyme fchyl-^-cepliem-^-
carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und danach mit 2,22 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 6,39 S 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)~3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl4.3-cephem-^-carbonsäure erhalten.
carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und danach mit 2,22 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
wie in Beispiel 8 beschrieben behandelt. Dabei wurden 6,39 S 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)~3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl4.3-cephem-^-carbonsäure erhalten.
IE(KBr): 1772, 1714, 164-3 cm"1 ;
MMECö in dg-DMSO): 1.52 & 2.18(6H,-(CH2)3-), 3.42 & 3.69 i
(2H,ABq,J=18Hz, 2-CH2), 4.74(lH,t, J=8Hz,-CH-) , 4-,89 & :
5.28(2H,ABq,13Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.66
(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.64(,4-H, -Q ), 7.86(4-H,s,
N- ),8.81 (lH,d,J=8Hz,-CONH-)
O
O
Beispiel 18:
7ß- (2-Thienylacetamido)-3- ( 3-carboxyacryloyloxy) -methyl-3-cephem-4-carbonsäure
ΛΛίΓαβ wie in Beispiel 8 beschrieben
hergestellt.
hergestellt.
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IK(KBr): 1780, 1725,
JMECd6-DMSG): δ 3 A3 & 3.76^2H,ABq,J=18Hz,2-CH?), 3.75
(2H,s,-CH2CO-), 4.79 & 5.1^(2H5ABq,J=13Hz,3-CH2),
5.07UH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H),
6.35C2H, s,-CH=CH-), 6.90 & 7.29C3H,- f]^ ), 9.10
UH,d,J=8Hz,-CONH-)
Einem Gemisch aus 2,20 g 7ß-/,D-5-(p-t-Butylbenzainido)-5-carboxyvaleramido>_/-3-liyd.roxymeth.yl-3-ceph.em-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
und 1,16 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid
wurden 15 ml Di chlorine than zusammen mit 0,42 ml Triethylamin
zugegeben. Die entstandene Lösung -wurde 1 l/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das
Dichlormethan bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml 3 $>-iger wässeriger Phosphorsäure und
l60 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde
mit Wasser (80 ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurde nach Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde
abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,10 g 7ß-/,D-5-
(p-t-Butylbenzamido ) -5-cai*t>oxyvale:ranli<io /—3- (2-carboxy-6
(oder 3)-ni*r°frenzoyl°xy)mefchyl-3'"'Cephein-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1783, 1735, 1640cm"1
ind6-DMS0): 1.28(9H,s,-C(CH^)3), 1.53 & 2.23(6H,
-CCHp)5-), 3 A3 & 3.70(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4.37(1H,
-CH-), 4.96 & 5.41(2H,ABq,J=13Hz,3-CH?), 5.07(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.68ClH,dd,J=5 & 8Hz,?-H), 7.42 & 7.80
, 7.8-8.4(3H, -^TNÖ2 ), 8.44(lH,d,J=SHz,
-CH-NH- ), 8.84ClH,d,J=8Hz,-C0NH-)
609836/0979
Beispiel 20:
Ein Gemisch, aus 2,12 g 7ß-(D-5-Pt|.th.alimido-5-carboxyvaleramido
) -3-liyd.^Oxymeth.yl-3-cepheni-4~carbonsäure-Ditr>iäthylamin-Salz
und 1,16 g 3-Nitrophthalsäureanhydrid wurden
mit 15 ml Dichlormethan zusammen mit 0,42 ml Triäbhylamin
versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,08 g
7ß- (D-5-JPlithalimido-5-carboxyvaleramido ) -3- ( 2-carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl~3-cephem-4- carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1775 (Schulter), I718, 1642 cm"1
ΝΜΕ(δ in d6-I)MS0): I.54. & 2.19(6H,-(CH2)3-), 5.40 & 3.68
(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4.73ClH,t,J=7Hz,-CH-),>.98
& 5.^2(2H,ABg,J=l3Hz,3-CHp), 5.06(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.7-8
7.86(AH,s, ^" ), 8.81(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
UkN
ii 0
2,20 g 7ß-Z^~5~(P""^
^ -3-liydroxymethyl-3-cöphem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-SaIz
und 1,15 S Trimellitsäureanhydrid wurden mit 15 ml
Dichlormethan und 0,84 ml Triäthylamin versetzt und die entstandene
Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in
Beispiel 19 beschrieben behandelt. Es wurden 2,14 g
7ß-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(2,4
(oder 5)-dicarboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
6098 38/0979
IR(KBr): 1777, 1724, 1636cm"1
ΜΗ(δ in CL6-DMSO) : 1.29(9^8,-0(01^)^), 1.54 & 2.25(6H,
-(CH2),-), 3.99 & 3.72C2H,ABq,J^18Hz,2-CH2), 4.38
(IH5-CH-), 4.95 & 5.30(2H1ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.H
(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.7O(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.4-3
& 7.82(4H,^Qf ), 7.7-8.3(3H, -M*§ ), 8.43
,d,J=8Hz,-CH-NH-), 8.84UH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 22:
In 10 ml Dimethylformamid wurden 2,16 g Desacetylcephalosporin
C suspendiert, dann wurden unter Eiskühlung 0,83 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die entstandene
Lösung wurde mit 10 ml Dimethylformamid zusammen mit
4,20 ml Triäthylamin und 3»86 g 3-^itrophthalsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde bei Haumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit 150 ml 3 ^-iger Phosphorsäure verdünnt und mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde
abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 3»77 S
7ß-/p-5-(2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
4,20 ml Triäthylamin und 3»86 g 3-^itrophthalsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde bei Haumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit 150 ml 3 ^-iger Phosphorsäure verdünnt und mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde
abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 3»77 S
7ß-/p-5-(2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-(2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr)i I78O (Schulter), 1729, I638, 1534, 1348 cm"1
609836/0979
ΝΜΕ(δ in d6-DWSÜ): 1.67 & 2.23(6H,-(CH2)3-), 3.60(2H,2-CH2),
4.39(1H5-CH-), 4.97 & 5.4-O(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),
5.08(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H),
7.5-8.5C7H, ^Tfc—N°2 2 & -CH-NH-), 8.78(lH,d,J=
8Hz, -CONH-)
In 30 ml Dichlormethan wurden 4,55 g 7ß-(2-Thienylacetamido
)-3-hydroxyme thyl^-cephera^-carbonsäure-Triäthylamin-Salz
gelöst und mit 2,38 g O-Carboxymandelsäureanhydrid
versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes das Dichlormethan
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ml 3 °/o-±g&T wässeriger Phosphorsäure versetzt und mit I50 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit
einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (lOO ml χ 2)
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver
erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.
Es wurden 4,00 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl—3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.'
IE(KBr): 1778, 1742, 1666'cm"1
MMR(S in dg-DMSO): 3.24 & 3.45(2H5ABq,J=ISHz,2-CH3),
3.74(2H,s,-CH2C0NH-)5 4.76 & 5.06(2H5ABq5J=13Hz,
3-CH2), 5.0?(lH,d,J=5Hz,6-H), 5„16(lH,s, Q-QH-),
5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)5 6.90 & 7.?4(8H, jj-η &
>-), 9.09(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
609836/0979
Beispiel 2k:
Jn kO ml Dimethylformamid wurden 3 »86 g Natrium-7ß-Mandelamido-3-liydroxymefchyl^-cephem-^-carboxylat
gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das
Gemisch, wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit I50 ml 2 ^-igem H„PO. versetzt. Darauf -wurde das Gemisch,
mit 25O ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht
mit Wasser (15O ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Drudk eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver
wurde abfiltriert mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpenfcoxid getrocknet. Es wurden 3»68 g
7ß-Mandelamido-3-niandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
1It(IiBr): 1777, 174-5, 1669cm"1
MMECδ indg-DMSO): 3 .2-3.7(2H,2-CH2) , 4.7-5.2(5H,3-CH2,
6-H&-CH-X2), 5.69(1H,7-H), 7.2-7.6(1OH, O~"x2
8.67(IH,-COKH-)
In 50 ml Dimethylformamid wurden 7,35 g 7ß-/D-5-(p-t-Butylbenzamido
) -5-cai'boxyvaleramido>_/- 3-hydro xym ethyl-3-cephem-4-carbonsaure-Ditriathylamin-Salz
gelöst und mit 2,67 g O-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch,
wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, nach Ablauf
dieses Zeitraums wurden 25Ο ml 3 ?£-ige.j wässerige Phosphorsäure
zugegeben und es wurde mit 5OO ml Äthylacetat extrahiert.
Die Ätitylace tat schicht wurde mit Wasser (25Ο ml x 2) gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingeengt. Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther ge-
609836/0979
waschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid
getrocknet. Es wurden 6,30 g Jß-/jO-5~(p~t-Buty±l>exiza.[a±do)
carboxy-valeramido__/-3-niande IyI oxymethyl-3-c ephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1778, 1736,
HMR(6 in CL6-DMSO) : 1.29(9H,s, -CtCH^), 1.73 & 2.23(6H,
-(CH2)3-), 3.2-3.6(2H,2-CH2), 4-.38(1H1-GH-NH-),
4.75 & 5.04-(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.02(lH,d,J=5Hz 6-H), 5.16(1H,s, ^-CH-), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H), 7.2-7.5C5H, -Q-), 7Λ3 & 7.8l(4H,-f^)-), 8Λ3(IH,d,J=SHz,-CH-WH-), 8.8ü(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
4.75 & 5.04-(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.02(lH,d,J=5Hz 6-H), 5.16(1H,s, ^-CH-), 5.66(lH,dd,J=5 & 8Hz, 7-H), 7.2-7.5C5H, -Q-), 7Λ3 & 7.8l(4H,-f^)-), 8Λ3(IH,d,J=SHz,-CH-WH-), 8.8ü(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7ß-/D-5-Phthal
säure-Ditriäthylamin-Salz gelöst und mit 2,38 g O-Carboxymandelsäureanhydrid
versetzt. Das Gemisch ^iurde eine Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums wie in Beispiel 23 beschrieben behandelt. Eö wurden
6,25 g 7ß-Zp-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido>_/-3-inandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr):1773,1715,1647 (Schulter) cm"1
in d6 -DMSO): 1.54 & 2.22(6H,-(CH2)^-) , 3.27 & 3 Λ9
(2H,ABq,J=ISHz,2-CH2), 4.73(IH,fc,J=7Hz,-CH-K <
), 4.74 & 5.Ü3(2H,ABq,J=P)Hz,3-CH2), 4.98(lH,d,J=5Hz,
6-H), 5.16(1H,s, ^-CH-), 5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,
7-H), 7.2-7.5(5H, <£>-), 7„86(4H,s, ^" ),
7-H), 7.2-7.5(5H, <£>-), 7„86(4H,s, ^" ),
8.77(lH,d,J=8Hz,-C0NH-) ^Tf
603338/0979
In ψ5 ml Dich.lormeth.an wurden 6,51 g 7ß-/p-5-Phthaiimido-5-carboxyvaleramido_27-3-(2-carboxybenzoyloxy)-meth.yl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Dann wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als IO C Jj-,20 ml Triäthylamin zugegeben.
Die so erhaltene Lösung wurde mit 10,0 ml N, N-Dimethyl—
anilin zusammen mit 4,40 ml Dimethyldichlorsilan versetzt.
Das Gemisch wurde bei 20 - 25 C 30 min lang gerührt. Dann
wurden dem Gemisch nach Abkühlung auf -30 C 4,20 g Phosphorpentachlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 min lang zur Umsetzung auf* einer Temperatur von -25 . +2 C
gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20 C 25 ml Methanol zugetropft.
Dann wurde das Gemisch 20 min lang bei -15 bis -10 C umgesetzt und nach Zugabe von 50 ml Wasser 5 min lang heftig
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgetrennt und die
wässerige Schicht abgezogen, mit -Äthylacetat gewaschen und mit einer ^O ^o-igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf
einen pH-Wert von 3»2 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50 °/o-lg.em, wässerigem Methanol
und Aceton gewaschen und getrocknet. E3 wurden 3»^3 S
7ß-Amino-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IE(KBr): 5170, 1793, 1730, 1700, 1
NME(ö in D20-i-Na0D) : 3 .55(2H,ABq, J=18Hz) ,^.6-5 . 7.3O-7.9OC4-H»
NME(ö in D20-i-Na0D) : 3 .55(2H,ABq, J=18Hz) ,^.6-5 . 7.3O-7.9OC4-H»
In 70 ml Dichlormethan wurden 5,88 g 7ß-/D-5-Phthal~
imido-5-carboxyvaleramidojy-3-(3—oxobutyryloxy)-meth.yl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Dann wurden bei einer
609836/0979
Temperatur von nicht mehr als 10 C 2,80 ml Triäthylamin, danach 10,0 ml N,N-Dimethylanilin und 3,13 ml Dimethyldichlorsilan
zugegeben. Die Mischung wurde bei 20 - 25 C
30 min lang gerührt und bei einer Temperatur von -30 C mit 4,20 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann vurde die Mischung
bei -25 +2 C 30 min lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes
wurden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20 C
25 ml Methanol zugetropft. Die Reaktion vurde sodann weitere
20 min lang bei -15 bis -10 C fortgesetzt, dann wurden bei
dieser Temperatur 50 ml Wasser zugegeben und es wurde 5 min
lang heftig gerührt. Die Wasserschicht wurde entnommen, mit
Dichlormethan gewaschen und mit einer kO <fo-±gen, wässerigen
Kalxumcarbonatlosung auf einen pH-Wert von 3»5 eingestellt.
Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, 50 ^-igem, wässerigem Methanol und Aceton gewaschen und
getrocknet. Es wurden 2,84 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)~ mefchyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 32OO, 1800, 174-5, 1720, 1622cm""1
■ NMR(6 in DpO-NaODJ: 2.27(3H,s), 3.48.(2H,ABq, J=18Hz) , 4.6-5.6(4H,m)
In 70 ml Dimethylformamid wurden 13,7 g Desacetylcephalosporin
C suspendiert, dann erfolgte die Zugabe von 2fk ml konzentrierter Schwefelsäure. Die entstandene Lösung
vurde mit 29 ml Triäthylamin zusammen mit 8,5 S N-Carboäthoxyphthalimid
versetzt. Das Gemisch wurde 50 min lang bei 30 C gerührt und dann mit 3>0 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt.
Das Gemisch wurde weitere 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit weiteren °#6 g Bernsteinsäureanhydrid
versetzt. Das Gemisch wurde sodann eine Stunde
609B36/0979
lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums in 200 ml kalte,
gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung eingebracht. Die
Lösung wurde mit Phosphorsäure angesä^ιert und dreimal mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Lösung von 8 g Natriumbicarbonat in I50 ml reextrahiert. Die liasserschicht
wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und
Diclilormethan (l : k) extrahiert. Der* Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Zugabe von
18 ml Triäthylamin zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan zusammen mit 6 ml Triäthylamin
und 30 ml Dimethylanilin versetzt. Nach Zugabe von 21 ml
Dimethyldichlorsilan wurde das Gemisch 30 min lang gerührt,
auf -30°C gekühlt und mit 20g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann wurde die Mischung bei -30 C 30 min lang gerührt und
nach Zugabe von 63 ml Methanol weitere 30 min lang gerührt.
Sie wurde danach mit 120 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 3>0 eingestellt und gekühlt. Die entstandenen
Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 5»^ g 7-Amino-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cepheni-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1802,1735,1720 (Schulter) cm"1
6,67 g 7ß~/~D-5-(p-t-Butylbenzamido)~5-carboxyvaleramido^J/-3-inandelyloxymethyl-3-cephera-^-carbonsäure
wurden mit 60·ml Dichlormethan versetzt, dann wurden unter Eiskühlung
3,78 ml Dimethylanilin und 4,20 ml Triäthylarnin zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 3» 87 g Dimethyldichlor
silan versetzt und dann eine Stunde lang bei 8-15 C gerührt.
Dann wurden bei -30 C 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g
Phosphorpentachlorid zugegeben. Sodann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -30 bis -20 C gerührt. Danach wurden bei
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-k5 C innerhalb von IO min 30 nil Methanol zugetropft. Nach
beendetem Zutropfen wurde das Gemisch hO min lang bei
-10 bis -5 C gerührt und darauf wurden innerhalb von 5 min
20 ml Wasser zugetropft. Darauf wurde der pH-Wert der Mischung mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3»3
eingestellt, woratif sich ein weißer Schlamm absetzte. Nach
einstündigem Stehen unter Eiskühlung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Mebhanol und Äther gewaschen und bei
vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es
wurden 2,31 g 7ß-Amino-3-niandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1800, l?40, 1621 cm"1
7,26 g 7ß~Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido>_7-3-Z~2~carboxy-6
(oder 3)-n.itrobenzoyloxy_7mefchyl-3-cephem-^-oarbonsäure
wurden zuerst mit 60 ml Dichlormethan,
dann tinter Eiskühlung mit 3»78 ml Dirnethylanilin und k,20 ml
. Triethylamin versetzt. Der entstandenen Lösung wurden 3,Sj g
Diinethyldichlorsilan zugegeben, darauf folgte einstündiges
Rühren bei 7 - 15 C· Dann wurde das Gemisch auf -30 C
gekühlt und mit 1,26 ml Dimethylanilin und 4,17 g Phosphorpentachlorld
versetzt. Das Gemisch wiardo bei -30 bis -20 C
zwei Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes auf -45 C gekühlt und es wurden innerhalb von 15 min 30 ml Methanol
züge tropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch bei -10 bis -8 C -(O min lang gerührt, daim wurden innerhalb von
10 min 20 ml Wasser zugetropft. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentriertem, wässerigem Ammoniak auf 3»^-
eingestellt, worauf sich ein im wesentlichen weißer Schlamm
absetzte. Nach 45 min langem Stehen unter Eiskühlung wurde
der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Äther* gewaschen. Dann wurde er bei vermindertem Druck über
S 0 9 8 3 6 / 0 9 7 9
Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,93 g 7ß -Amino -3-
£2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxyJ7me"tIiyl-3-cepheni-4-carbonsäure
erlialten«
IR(KBr): 1787, 173^, I61A, 1535, I35O cm"1
Beispiel 32:
In 48 ml Wasser wurden 7»33 S 7ß-Amino-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4—carbonsäure
suspendiert, dann wurden bei O bis 3 C 19 »5 ml 2N-lfatriumh.ydroxid in kleinen
Mengen zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Dann erfolgte die Zugabe von
3,65 g Natriumbicarbonat, danach wurde innerhalb einer
Stunde eine Lösung von 5»O g D-a-Sulfophenylacetylchlorid
in 8,8 ml Äthylacetat bei O bis 5 C zugetropft. Nach beendetem
Zutropfen wurde die Umsetzung 20 min lang bei O - 5 C fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf einen pH-Wert von 5>5
eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb
eines Bereiches von 5»5 bis 6,5 wurde sie innerhalb einer Stunde mit 8OO ml Äthanol versetzt. Danach wurde das Gemisch
30 min lang gerührt und auf eine Temperatur von nicht mehr als 5 C gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Äthanol : Wasser (1O : 1) und Äthanol gewaschen und getrocknet.
Es wurden 11,6 g 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl—3-cephem-4-carbonsäure-Trinatrium-Salz
erhalten.
IE(KBr): 355O, 1768, 1735, 1670, 1610cm"1
KKE(δ in D2O): 3.44^2H1ABq1J=IeEz), 5,00(2H5ABq,J=13Hz),
' 5.06(lH,d,J=5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J=
7.3-7.9(m,9H)
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In 48 ml Wasser wurden 6,09 S 7ß--Amino-3"-(3-°xobutyryloxy)methyl-3-cephem—4-carbonsäure
suspendiert und bei O - 3 c mit 10,4 ml 2N-Natriumhydroxid in kleinen Mengen versetzt,
wobei darauf geachtet wurde, daß der pH-Wert nicht über 8,5 anstieg. Nach Zugabe von 3»65 g Natriuiribicarbonat wurde eine
Lösung von 5»0 g D—a-Sulfophenylacetylchlorid in 8,8 ml
Äthylacetat innerhalb von einer Stunde bei einer Temperatur von O - 5 C züge tropft, Nach beendetem Zutropfen wurde die
Umsetzung innerhalb von 20 min bei O - 5°C vorgenommen.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert 5,5
eingestellt und getrennt. Die Wasserschicht wurde entnommen, entgast und nach Einstellung des pH-Wertes innerhalb eines·
Bereiches von 5*5 bis 6,5 wurden 8OO ml Äthanol dieser
wässerigen Lösung von etwa 8O ml zugegeben« Dann wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und nach Ablauf dieses
Zeitraumes auf eine Temperatur von nicht mehr als 5°C gekühlt,
Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol : Wasser (lO 1 l) und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es
wurden 8,8 g 7ß-(D-tt-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem—^-carbonsäure-Dinatrium-Salz
erhalten.
IE(KBr): 3*00, 1763, 174-0, 1680, 1610, 1215, 1047cm
"1
O): " 2.27<3H,s, _gCH ), 3.29(2H5ABq,J=18Hz, ·
), 4.84(2H,ABq>J=13Hz',3-CH2), 5.00(lH,d,J=^Hz,
6-H), 5.07(lH,s,-CH- ), 5.7O(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.25-7.8O(5H,m)
In 10 ml Dimethylformamid wurden 94o mg 7ß-.(D-a-SuIfophenylacetamido)—3-hydroxymethyl-3—cephem-4—carbonsäure-
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Dinatrium-Salz zusammen mit 58O mg Glutarsäureanhydrid und
4o4 mg Triäthylamin gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, nach -^blauf dieses Zeitraums
wurde das Dimethylformamid abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und die wässerige
Lösung mit Amberlite IR-120 ("H ) entsalzt, mit einer IN-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt
und 13r0ph.ilisiert. Das Lyophilisat wurde erneut in Wasser gelöst
und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-D-a-Sulfophenylacetamido)-3τ(4-carboxybutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trinatrium-SaIz
erhalten,
IE(EBr): 1760, 1675, 16P0 cm"1
• MMECö in D2O): 1.65-2.60(6H,m), 3 .4-l(2H,q, 2-CH2) , 4-.83(2H, „
d,3-CH2), 5.0(lH,s, <Q-CH-. ), 5.08(lH,d,6-H),
5.75(lH,d,7-H), 7Λ7 S03Na
Beispiel 35:
In 3ml Dimethylformamid wurden 470 mg 7ß-(D-0C-Sulfophenylacetamido
) ^-hydroxymethyl^-cephem^-carbonsäure-Dinatriura-Salz
zusammen mit 25Ο mg Bernsteinsäureanhydrid
und 200 mg Triäthylamin gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Es wurde dann mit einer
kleinen Menge Wasser verdünnt und das Dimethylformamid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch
Zugabe von Wasser gelöst und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-cc-Sulfophenylacetamido)-3-(3-carDo3cyPropionyloxy)methyl-3-cephem-4-Carbonsäure-Trinatrium-Salz
erhalten.
603838/0979
IR(KBr): 17o5, I685, I6OO era"1
InD2O): 2.62(4H,s,-CO(CH2)pCO-), 3.38(2H,q,2-CH2),
4.95(2H,3-CH2), 5.H)(IH,s,
6-H), 5.9KlH,d,7-H), 7.78
C5H,m,
6-H), 5.9KlH,d,7-H), 7.78
C5H,m,
Beispiel 36:
In 5 ml Chloroform wurden 480 mg 7ß-(D-a-Sulfophenylac
etamido)-3-hydroxymeth.yl-3-ceph.em-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
gelöst und dann mit 300 mg Diketen versetzt, Das
Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdesfcilliert,
Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Amberline IR-120(h) entsalzt. Die entsalzte Lösung wurde mit IN-Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 5,7 eingestellt und lyophilisiert. Die Ausbeute betrug 400 mg. Das Lyophilisat
wurde mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-(D-Ct-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-SaIz
erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigen eine gute Übereinstimmung
mit dem gemäß Beispiel 33 hergestellten Produkt.
In 80 ml Dichlormethan wurden 15,7 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
gelöst. Bei -10 C wurden 10,1 g Triäthylamin zugegeben. Der entstandenen
Lösung wurde eine Lösung von l,4l mMol/g (44,9 s) 4-Chlor-3-oxobutyrylchlorid
innerhalb von 20 min bei einer Temperatur von -20 bis -15 C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen
wurde bei einer Temperatur von nicht mehr als -5 C die Umsetzung innerhalb von einer Stunde durchgeführt. Nach
609836/0979
beendeter Umsetzung wurde das Dichlormethan abdest1111ert und
der Riicks/fcand durch. Zugabe von. 50 ml Tetrahydrofuran, 100 ml
Äthylacetat und 10 $-iger wässeriger Phosphorsäure gelöst.
Die entstandene Lösung wurde abgetrennt und die organische Schicht entnommen. Die Fasserschient wurde mit einem Lösungs.
mittelgeraisch aus Äthylacetat-Tetrahydrofuran (5 ! l) extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat-Äther behandelt. Das entstandene
Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 20,4 g 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyi3-ceph.em-4-carbonsäure
erhalten.
): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, I685, 1650cm"1
in Ci6-DJiSO): 2„14(3H,s), 3,55(4H,s), 3.54(2H,br),
j 4.4H2H,s), 4.90C2H,ABq,J=13Hz), 5.05UH,d, J=5Hz) ,
j 5.54(lH,q,J=5 L 8Hz),"8.95ClH,d,J=8Hz)
Die bei dieser Reaktion eingesetzte 4-Chlor-3-oxobutyrylchloridlösung
wurde durch Lösen von 84,0 g Diketen in 420 ml Dichlormethan und Einleiten von 78,1 g Chlorgas bei
-30 bis -35 C innerhalb von einer Stunde hergestellt.
Eine Lösung von 0,9^- g Diketen in 2 ml Dichlormethan
wurde bei -40 bis-30 C gerührt, während des Rührens wurden
1,82 g Brom zugetropft. Gesondert wurden 2,6 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem—4—carbonsäure
und 1,7 g Triethylamin in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf -40°C gekühlt. Diese Lösung wurde dem oben angeführten Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren wurde das Gemisch
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unter Eiskühlung weitergerührt. Nach. Zugabe von 7 ml Wasser,
Phosphorsäure und Äthylacetat imrde das Gemisch, heftig
gerührt und die organische Schicht mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und mit Aktivkohle
entfärbt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Äther zugegeben. Es wurden 2,4 g 7ß-(4-Brom-3-oxobutyl~
amido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
"IE(KBr): 1790, 1730, 164-5, 1545cm"1
UME(S in dg-BHSü): 2.17(3H5S5CCCH7.), 3.60(2H5S5-COCH2CO-),
3.3-3.8(2H,broad,2-CH2), 4.36(2H5S5BrCH2CO-), 4.76
& 5.C6(2H,ABq,J=12Hz,3-CH2), 5.O7(lH,d,J=4.5Hz,6-H),
5.68(lH,dd,J=4-.5 & 8Ez,7-H), 9.CW-(IH, d, J =8Hz,-CONH-)
Eine Lösung von 0,20 ml Diketen in 1 ml Dichlormethan
wurde bei -30 C gerührt, dann wurde innerhalb von 10 min eine
1,5 M Lösung von Chlor in 2,0 g Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde darauf bei -25 bis -35 C 30 min
lang weitergerührt. Gesondert wurden 0,90 g 7ß-Amino-3-/2-carboxy-6
(oder 3)-nitrob.enzo^loxy^methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,84 /· in 5 nil Dichlormethan gelöst und
auf -5 bis -10 C gekühlt. Diese Lösung wurde dem vorstehend angeführten Reaktionsgemisch innerhalb von 15 min bei -20
bis -30 C zugetropft. Die Mischung wurde dann bei dieser Temperatur weitere 45 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgeraisch
bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand heftig mit 25 ml Äthylacetat, 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml
10 γο-lger, wässeriger Phosphorsäure gerührt. Die organische
Schicht wurde mit I5 ml einer gesättigten, wässerigen
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Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther
wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit 10 ml Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über
Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 0,70 g 7ß-(4- Chlor-
3-oxoiDUtyl ajnido) -3-£ 2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy__/me"fcnyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
NME ( δ in d6-DMS0): 3.4-3 .8(.211,2-CR2) ,, 3 .54(2H,s, -CCCH2CO-) ,
4.52(2H,s,C£CH2-), 4.94 & 5.22(2H,ABq,J=IJHz,3-CH2),
5.04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8 Hz,7-H),
7.7-8.M3H,m, -M" ), 9.04(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
Beispiel 4θ:
In 10 ml Aceton wurden 4,33 S 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-o^obutyryloxy)methyl-3-cephein-4-carbonsäure
gelbst und dann unter Eiskühlung mit 10 ml Wasser und 0,84 g Thioharnstoff versetzt. Danach Amrden 0,84 g Natriurabicarbonat
und 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt und nach Ablauf dieses Zeitraums
mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 4,22 g 7ß-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-
acetamido /-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbon-
säure erhalten.
IE(KBr): 1775, 1740, 1710, 1661cni
0
NME(6 in dg-UMSO): 2.17C3H,s, _£CH ), 3.38(2H1S1-CH2CONH-),
NME(6 in dg-UMSO): 2.17C3H,s, _£CH ), 3.38(2H1S1-CH2CONH-),
3.5U2H,2-CHp), 3.59^2H,s,O 0 ), 4.77 & 5.C6C2H,
«- Il 11
ABq,J=IJHz,3-CH2), 5.05 "CCH2C-(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.69(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 6.23
609836/0979
(lH,s,Thiazolin-H), 8, 82( IH,d, J=9Hz, -CONH-)
In 3,5 ml Dimethylformamid wurden 1,37 S 7Β-/Γ2.-(2-Imino—4-thiazolin-4-yl)acetamido_J7-3-hydroxymethyl~3-·
cephein-4-carbonsäure-Natrium-Salz gelöst und mit 0,90 g
0-Carboxymandelsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf
dieses Zeitraumes wurde der Großteil des Dimethylformamids bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde
mit 50 ml Äthylacetat versetzt und heftig gerührt. Das ent
standene Pulver wurde abfiltriert, dann mit 20 ml Äthylacetat, 20 ml Dichlormethan und 20 ml Äther gewaschen. Es
wurden 1,60 g 7ß-Z~~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetaraido>_7
3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IE(KBr): 1780, 174-3, 1665, 1643, 1537cm"1
ΝΜΕ(δ in d6-DMS0KD20): 3.33 & 3.65(2H, ABq,J=18Hz,2-CH2),
3.37C2H,s,-CH2CO-), 4.8-5„3(2H,3-CH2), 4.97(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.2l(lH,s, <Q-GH-) , 5 .64(lH,d, J=
7-H), 6.25(lH,s,TMazolin-H), 7.2-7
Beispiel 42: .
In 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,86 g 7ß-(Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
gelöst und bei -5°C mit 1,40 ml Triäthylamin undl,50 ml
1 ο
Diketen versetzt. Die Umsetzung wurde bei -5 bis 0 C eine
Stunde lang durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser eingebracht. Das
Gemisch wurde mit 4N-Salzsäure auf einen pH-¥ert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht
wurde mit Wasser gespült, mit Wasser verdünnt, mit
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einer 5-/^-ige*i· wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf
einen pH-Wert von 7»Q eingestellt und getrennt. Die Wasser-Schicht
wurde entnommen, konzentriert, der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser-Methanol
eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert. Es wurden 4,48 g
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
erhalten.
IR(KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613cm"1
MR(ö inD20): 2.3K3H,s), 3 .W2H,ABq, J=18Hz), 3.85C2H,
s), ^-.88(2H,ABq,J=13Hz), 5.08(lH,d, J=5Ez), 5.60
UH,d,J=5Hz), 6.9-7.5C3H,m)
In 50 ml Dichlormethan wurden 4,5 g 7ß-Pkenyl-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure—Triäthylamin-Salz
gelöst und mit 1,5 S Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, nach
Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden Wasser und Äthylacetat
zugegeben und der Rückstand wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wurde getrocknet und eingeengt. Die entstandenen Kristalle (2,9 g) wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde
weiter eingeengt, das Konzentrat wurde nach Zugabe von Äther stehen gelassen, auf diese Weise wurden 1,6 g Kristalle
erhalten. Diese Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es wurde 7ß-I'henylacetamido—3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 86-89°C erhalten.
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IR(KBr): 1800, 1735, 1692, 1660cm 1
(O in d6-DHS0): 2.48(4H,-(CH2)?-), 3.5H4H,2-CH2,
4.69 & 5.02(?H,ABq,J=13Hz), 5.00(lH,d,J=5Hz,6-H),
5.63(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7.23(5H, Q-), 9.02
(lH,d,J=9Hz,-C0MH-).
Es wurde wie in Beispiel 43 beschrieben vorgegangen,
jedoch wurden anstelle des Bernsteinsäureanhydrids 2,2 g Phthalsäureanhydrid eingesetzt. Man erhielt 7ß-Phenylacetamido-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 128-129°C (Äthylacetat - Äther).
IE(KBr): 1788, 1731, 1695, 1662cm"1
BME(6 in d6-DMS0): 3,53(2H,s,-CHpCO-), 3.61(2H,2-CH2),
4,90 & 5.27(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.08(lH,d,J=5Hz,
6-H), 5.68(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7.25(5H, O"0
> 7.62(4H, ^-), 9.07(lH,d,J=SHz,-COHH-)
Beispiel !i5z
20 ml Dichlormethan wurden einem Gemisch von 3,1 k g
7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,8 g Dimethylacetamid zugegeben. Dann wurden unter Eislcühlung
und Rühren 1,8 g Phenoxyacetylchlorid zugegeben. Das
Gemisch wurde eine Stande lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und
das Filtrat mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen
Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
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Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Es wurde 7ß-Phenoxyacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1788, 1722cm"1
MME(S in dg-DI-ISO): 2.18(3H,s,6cH^) , '3 .60(2H,2-GH2) , 3.66
(2H,s,-CCH2C- ), 4.67(2H5S5-OCH2-), 4.99(2H53-CH2),
δ δ
5.18(lH,d,J=5Hz56-H)5 5.78(lH,dd,J=5 & 8Hz57-H),
6.8-7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J=SHz)
Beispiel 46 r
In 5 ml Dichlormethan wurden 314 mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure
suspendiert und bei -10 C mit 0,28 ml Tritäthylamin versetzt. Der entstandenen
Lösung wurden 0,2 ml Diketen zugegeben und die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von nicht
mehr als 0 C vorgenommen. Nach beendeter Reaktion wurde das Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand in Wasser-Äthylacetat
gelöst, mit 4N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde
entnommen, mit Wasser verdünnt, mit 5 °/o-J-Semi wässerigem
Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert -von 7»O eingestellt
und abgetrennt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, eingeengt und der Säulenchroraatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen,
dann wurde sie mit Wasser-Methanol eluiert und das Eluat
lyophilisiert. Es wurden 375 mg 7ß-(3-Oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
erhalten.
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IE(KBr): 3320, 1770, 174-5,' 1660, 161Ccm λ
NME(6 in D2O): 2.2?(.6H,s), 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 4.93(2H,
ABq,J=13Hz), 5.15(lH,d,J=5Hz), 5.7O(lH,d,J=5H
Beispiel 47:
In 5 ml Acetonitril wurden 2,4 g 7ß-(4-Brora-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
gelöst und mit 0,6 g Thiocarbaminsäure-O-methylester versetzt.
Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert.
Es wurde 7ß-/_ 2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)acetamido_7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1780, 1722, 1675, 1629cm"1 . [
MMR(5 indg-DMSO): 2.17(3H,s,-C0CH^), 3.32(2H,s,-CH2-GONH),
3.41 & 3.64(2H,ABq,J=18Hz,2-H), 3.58(2H,s,-COGH2CO-),
4-.75 & 5.06(2H,ABq,J=13_Hz), 5.06(lH,d, J=4.5Hz,6-H) ,
5.68(lH,dd,J=4.5 & 8Hz,7-H), 5.99(lH,s,Tliiazolin-H),
8.94(lH,d,J=8Hz,-C0M-), 11.06(lH,Tliiazolin-liH)
Beispiel 48:
In 7 ml Dichlormethan wurden 600 mg 7ß--A.mino-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert und mit 0,7 nil N,NTDimethylacetamid versetzt.
Dann wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 294 mg
(lH-Tetrazol-l-yl)acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde es in eine
wässerige Natriumbicarbonatlösung eingebracht und getrennt.
Die Wasserschicht wurde entnommen, mit Dichlormethan gewaschen, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat
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extrahiert. Der Extrakt wurde erneut mit einer wässerigen
Natrxurabicarbonatlösung extrahiert, um die gewünscHe Verbindung
in die wässerige Phase überzuführen. Diese wässerige Lösung wurde mittels Säulenchroraatographie an Sephadex
LH-20 gereinigt. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurde das
70-/, 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido_/-3-(3-Pa3rboxypropionyloxy)-inethyl—3-cephem—4-carbonsaure-Dinatrium-Salz
erhalten.
IR(KBr): 1765, 1620cm"1
ΒΜΕ(δ in D2O): 2.60(4H,m, -(CH2) 2~) , 3.44 & 3 .74-(2H5ABq,
J=17Hz,2-CH2), 5„2O(lH,d,J=5Kz,6-H), 5 .59(2H5S1NGH2CO-) ,
5.76ClH,d,J=5Hz,7-H), 9.33(lH,s,fetrazol-H)
In 10 ml Dichlormethan wurden 942 mg 7ß-Amino~3-(3-ox!>butyryloxy)methyl-3-cephem—4—carbonsäure
suspendiert und mit 1 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Dann wurde unter Eiskühlung
und Rühren eine Lösung von 441 mg (lH—tetrazol-1—yl)acetylchlorid
in 3 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und nach Ablauf
dieses Zeitraumes in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung eingebracht. Die ¥asserschicht, d.h. der wässerige Extrakt,
wurde mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH—20 gereinigt. Die Fraktionen mit dem höchsten Gehalt an dem
gewünschten Produkt wurden vereinigt, eingeengt, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde getrocknet, eingeengt und mit Äther behandelt. Es wurde 7ß-/f"2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetaraido_7-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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IR(KBr): 1782, 1707 cm"1
ΗΜΕ(δ in dg-DMSO): 2.17(3H5S5-CHx), 3.55(2H,broad, 2-3.59(2H,s, _gCH £_ ), 4.78 & 5.08(2H5ABq,J=IJHz, ), 5.O9(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.
ΗΜΕ(δ in dg-DMSO): 2.17(3H5S5-CHx), 3.55(2H,broad, 2-3.59(2H,s, _gCH £_ ), 4.78 & 5.08(2H5ABq,J=IJHz, ), 5.O9(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.
5.7KlH,dd,J=5 &8Hz,7-H), 9.28(lH,s,Tetrazol-H),
9.46 (IH5 d, J=8Hz, -COIiH-)
In 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,68 g
D-α-t-Butoxycarbonylamin-a-(p-hydroxypnenyl)Essigsäure
gelöst und mit 1,08 g 2,6-Lutidin versetzt. Unter Kühlung auf -10°C und Rühren wurden sodann 1,08 g Äthylchloroformat
vorsichtig zugegeben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 20 min lang gerührt. Dann wurde auf einmal
eine eisgekühlte, gemischte Lösung von 3»1^· S 7ß-Amino-3-(
3-oxobutyryloxy) -meth.yl-3-ceph.em-4— carbonsäure und 1,0 g
Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das gesamte
Gemisch wurde bei -3 C 10 min lang und dann unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 6o ml Wasser wurde
das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann iii
Gegenwart von 100 ml Äthylacetat vorsichtig mit 50 %-iger
Phosphorsäure versetzt, um es auf einen pH-Wert von 3»0 einzustellen. Die Äthylacetatschicht wurde entnommen, mit
100 ml Wasser gespült, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit einer 2N-Lösung von Natrium-2-Äth.ylhexanoat
in 6 ml Isopropylalkohol behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde dekantiert, mit Äthylacetat aufgelockert,
abfiltriert und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene braune Pulver wurde mittels
Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Es wurde das 7ß-/. D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido__/-3-(3-oxobutyryloxy)
me thyl-3-cephem-4-carbonsäure-
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Natriumsalz erhalten.
IR(KBr): 3400, 1770, 1680, lölOcaf1
ΕΜΕ(δ in D2O): 1.4-5(9H,s), 2.3<K3H,s), 3 .4-3t2H,broad)
5.65 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6.76-7
Beispiel 51ϊ «
In 0,3 ml Wasser wurden 278 mg 7ß-(D-(X-Sulfophenylacet·
amido )-3-( 3-oxobutyryloxy )methyl-3-cephem^j4-»carbonsäure-»
Dinatrium-Salz zusammen mit 60 mg Pyridin und 1,2 g KSCN"
gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt, dann der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen
und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit dem hoäisten Gehalt an dem gewünschten Produkt wurden vereinigt,
lyophilisiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde das 7-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-cephem-.3-pyridiniummethyl-if-carboxylat-Natrium-Salz
erhalten.
IE(KBr): 1760, 1665,
HMEC5 in D2O). 2.97, ?,55(2H,ABq,J=18Hz,2-CH?), 5.?7,
5 .40(2H,3-CH2), 5.07UH,d,J=5.2Hz6-H), 5.71(lH,d,ß
J=5.2Hz,7-H), 5.IC(IH,s, Q-CH- ), 7>7(5H,m),
8.04,8.55,8.90(.5H, ^1Q ), S03Na
Beispiel 52:
Es wurde wie in Beispiel 5I beschrieben vorgegangen,
das Pyridin wurde jedoch durch 90 mg Isonicotinamid ersetzt,
das Reaktionsprodukt wurde ebenfalls wie in Beispiel 5I
beschrieben behandelt. Es wurde das 7-(D-a-Sulfophenylacetamido )-3-cephem-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-4-
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carboxylat-Natrium-Salz erhalten. Dieses wurde durch
Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt. Schmelzpunkt
175°C (Zers.)
IE(KBr): 1765, 1692, 164-5, 1615, 1029cm"1
InD2O): 2.99, 3.56(.2H1ABq, J=18Ez,2-CH2) , 5.4-0,5.51
(2H,3-CH2), 5.13ClH,d,J=4..8Ez,6-H)', 5.73(lH,d,J=4.8Hz,7-H)
5.10(lH,s, ζ^-ΟΕ- ), 7.4-O(5H,m), 8.^1, 9
In 8 ml 50 °/o-±gem, wässerigem Aceton wurden 0,49 g
7ß-(2-Thienylacetamido)^-niandelyloxymethyl^-cephem-^-
carbonsäure zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,17 S
Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
gebracht und der Großteil des Acetons bei verminder tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml
5 5^-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung zusammen mit 20 ml
Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetafcschicht wurde mit 20 ml
gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch
Zugabe von Nafcriurabicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der
Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt
und lyophilisiert. Es wurden 0,28 g 7ß-(2~Thienylacetamido)~
3-(2-acetyl-3~oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
erhalten. Dieses Produkt wurde in 10 ml Wasser gelöst und 10 5o-iger
dann mit 2"ml) wässeriger Phosphorsäure und 20 ml Äthylacetat
versetzt. Die Äthylacetatßchicht wurde mit Wasser gespült,
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über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äther wurde ein Pulver erhalten.
Dieses Pulver wurde abfiltriert,mit Äther gewaschen
und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.
Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2^acetyl-3-oxo) butyl~3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IE(KBr): 1765, 1718cm"1
MME^δ in cU-BHSO): 2.13 & 2.18(6H,s,(COCH3.)-), 2.6-3.1
(2H,m,3-CHp), 3.31 & 3.56(2H,ABq,2-CH0), 3 75(2H,s, !
-CHpCO-), 4.14(1H5-CH-), 5.01(1H,d,J=5Hz,6-H) , 5.58 j
(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6.92 & 7.3OC?H, [JHL ), 9.04 :
(IH,d,J =8Hz,-CONH-) *" j
In 40 ml 50 /έ-igem, wässerigem Aceton wurden 2,65 g
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-/. 2-carboxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy_/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 2,42 g Acetylaceton und 1,22 g iiatriumbicarbonat gelöst.
Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche Weise wie in Beispiel
53 beschrieben behandelt. Es wurden 1,26 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-a.cetyl-3-oxo)butyl-3-ceph.em-4-carbonsäure
erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung
dieses Produktes mit gemäß Beispiel 53 erhaltenem. Produkt.
In 8 ml 50 $£-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 S
7ß-/, D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_/-3-Z 2-carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy_/methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,50 g Acetylaceton und 0,3^· S
Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei
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6O°C gerülirt und nach. Ablauf dieses Zeitraumes auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 53 beschrieben behandelt. Es wurden 0,29 €> 7ß-/. D-5- (p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1767, 1721, I655, I635 cm"1
ÖME(6 in Ci6-H-ISO): 1.3O(,9H,s,-C^CH5) ;, 1.76 & 2
-LCHp)3-), 2.6-3.1^H5IIi5J-CH2), 3.2-3.6L2H,2-2
4.13UH,-CHLCOCH3>2), 4.37ClH5-CH-), 4.99(lH,d,J=5Hz,
• 6-H), 5.57UH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7Λ3 & '7.83(AH, -0f-),
8.4O(lH,d,J=8Hz,-CH-3m-), 8.77UH,d,J=8Hz,-C0NH-)
In 8 ml 50 /^-igem, wässerigem Aceton wurden 0,67 g
7ß-/. D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__/-3-mandelyl·
oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,50 g
Acetylaceton und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch
wurde 1,5 Stunden lang bei 60 C gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurde es auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53
beschrieben behandelt. Es wurden 0,33 S 7ß-/, D-5-(p-t-Butylbenzamido)
-5-c3-r^)ox3rvalöramido__/-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-h-carbonsäure
erhalten. Die IR- und NMR-Spektren ergaben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem
gemäß Beispiel 55 erhaltenen.
In 17 ml 50 %-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 g
7ß-Z~ D-5- (p-t-Butylbenzamido ) -5-carboxyvaleramido>_7-3-/2-carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,20 g Pyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt,
nach. Ablauf dieses Zeitraumes auf Raumtemperatur gebracht
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-6ο-
und der Großteil des Acetons bei vermindertem Druck abdestilliert.
Dann wurden I5 ml einer 5 /6-igen, wässerigen
Phosphorsäurelösung und 30 ml Äthylacetat zugegeben. Die
Äthylacetatschicht wucde mit 20 ml einer gesättigten,
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dann
wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten, Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von
0,17 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie
an Sephadex LH-20 (25O ml) unterworfen und mit
Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es wurden 0,29 g
"JQ-l_ D-5-(p-t-Butyibenzamido)~5-ca:rboxyvaleramido_/-3-(2-pyrroIyI)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz
erhalten.
IE(KBr): 1760, 16CUCbT1
Mffi(6 in D2O): 1.23(9H, S5-C(CH^)x) , 1O86 & 2.42(,6H5-(CHp)3-) ,
2.86 & 3.25^2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.4-2 & 3.73(2H,
ABq,J=15Hz,3-CH2), 4.5IaH5-CH-), 4,96UH,d, J=^Hz,
6-H)1 5.6HlH,d,J=5Hz,7-H), 5.93CIH,Pyrrol -?-H)5
6.07ClH,Pjrrrol -4-H), 6.77UH.Pyrrol -5-H) , 7.38 6c
7.76(4H5 -^3+ ), 7.80·,lH,P.yrrol ,-1-H).
Beispiel 58:
In l4 ml 50 ?i-igem, wässerigem Aceton wurden 0,73 S
7B-/D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-/_2-cai-boxy-6
(oder 3)nit-robenzoyloxy_ymethyl~3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,24 g N-Methylpyrrol und 0,25 g Natriumbicarbonat
gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei
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6o C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch
wie in Beispiel 57 beschrieben behandelt. Es wurden 0,21 g 7ßj/p-5- (p-t-Butylbenzamido ) -5-carboxyvaleramido>_7-3- (N-methyl
pyrrol-2-yl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium--Salz
erhalten.
. i->
■·-,,
1IE(KBr):. 1757, 1597cm"1*
1IE(KBr):. 1757, 1597cm"1*
ΜΜΕ(δ in D2O): 1.21(9H1S1-CCCH5),), 1.87 & 2.4-5(6H,-(CH2)3-) ,
2.79 & 3.07C2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.46(3H,s,N-CH,) ,
3.51 & 3.8rA?H,ABq,J=15Hz, 3-CH2), 4.51ClH5-GH-),
4.9lUH,d,J=5Hz,6-H), 5.5SClH,d,J=5Hz,7-H), 5.86(1H,
pyrrol ,-3-H) , 5 „99(IH,"pyrrol ;-4~H) , 6.61 (IH,Pyrrol 5-H)1
7.39 & 7.79C4-H,
In 12 ml 50 $-igem, wässerigem Aceton wurden 0,64 g
7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,35 S Indol und 0,17 S Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang
bei 6OC gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 57 beschrieben
behandelt. Es wurden 0,24 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz
erhalten.
IR(KBr): 1758, 1702, lSGOcnT1
MME(6 in D2O): 1.68 & 2.26(6H,-(CH2)3-), 2.45 & 2.82(2H,
ABq,J=ISHz,2-CH2), J.61 & 3.86(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2),
,-CH- & 6-H), 5.4-6ClH,d,J=5Hz,7-H), 7.0-
7-8(10H' *
ο 609836/0979
Beispiel 6O:
In l4 ml 50 /e-igem, wässerigem Aceton -wurden 0,70 g
7ß-(JB-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/2-Carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy__/metIiyl-3-cepb_em-4--carbonsäure
zusammen rait 0,35 S Indol und 0,25 g Natriumbicarbonat
gelöst. Die Mischung wurde 45 min bei 60 C gerührt tind nach
beendeter Uusetzung nach einem dem in Beispiel 57 beschriebenen
ähnlichen Verfahren behandelt. Es wurden 0,22 g 7ß-(D-5~Piithalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz
erhalten. Das IR-Spektrum zeigte gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem
gemäß Beispiel 59 erhaltenen»
Beispiel 6l:
In 7 ml Wasser wurden 0,73 g 7ß-/~D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-CE*:Ft>oxyvaleramido_^-3~j^^-carkoxy"~6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy_/methyl-3-cephem—4-carbonsäure,
0,26 g Natriumazid und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Das Gemisch
wurde k-0 min. bei 60 C gerührt, dann auf Raumtemperatur
gebracht, mit 10 ml 10 <}o-±gez'1 wässeriger Phosphorsäure versetzt
und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt, Danach wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde in 3 ml Wasser
sitspendiert und d^^rch Zxigabe von 0,17 g Natriumbicarbonat
gelöst. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie an 250 ml Sephadex LH-20 unterworfen und dann mit Wasser e^iiert
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Es irarden 0,3^ g 7ß-Z~^"*5-(p-t-Butylbenzamido)-5-ca:rboxyvaleramido_7-3-azxdomethyl-3-cephem-4-carbonsäure—Dinatriura-Salz
erhalten.
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IRt1KBr): 2100, 1766, 1606 cm"1
MMR(O in DpO): 1.32(.9H, s,-C(CH^)x), 1.92 & 2.4-8(6H5-(CH9),-),
3.05 & 3.53 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4-.03 & 4-.20(2H,
ABq, J=13Hz,3-CH2), 4..52(1H5-CH-), 5.08(lH,d, J=5Hz,
6-H), 5.68UH,d,J=5Hz,7-H), 7.56 & 7.86(.4-H,
In kO ml einer Phosphatpufferlösung rait einem pH-Wert
von 6,k wurden 908 mg 7-/Γ2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido__7-3-(
3-oxobutyryloxy)methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure
zusammen mit einem stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiol
(2,2 mMol) und 336 mg Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung
■wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt und dann bei vermindertem
Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Amberlite-XAD-2
unterworfen.und mit Wasser, 5 $-igem Äthanol und 10 ^-igem
Äthanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, um eine der
folgenden Verbindungen zu erhalten. Die Ausbeute wurde aufgrund des durch Flüssigkeitschromatographie unmittelbar
nach der Reaktion ermittelten Wertes bastimmt.
(l) 7-£2-(2-Imirio-4-thiazolin-4-yl)acetamido>_7-3-(2-carboxymethyl-1,3»
4— thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure—Dinatrium-Salz,
(Ausbeute 85 /6)
IE(KBr); 1761 cm"1
NMR(6 in D2O): 3.56 & 3.92(2H9ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.76(2H,
8,-CH2CO), 4-.16(2H,s,-CH2CO), 4-.20 & 4-.62(2H,ABq,
J=13Hz,3-CH2), 5.24-(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J=
5Hz,7-H), 6.65(lH,s',Thiazolin-5-H).
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-6k-
( 2 ) 7-/72-(2-Imino-k-thiazolin-4-yl)acetamido_7-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,
2, 4-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure-Natriuni-SalZy
(Ausbeute 82 /έ)
IE(KBr): 1760 cm"~
ΜΜΕ(δ in D2O): 3.40 & 3 .82(,2H5ABq, J=18Hz,2-CH2) , 3.62
v2H,s,-CH2CO), 3.74(^,S5-CH3), 3.72 & 4-.34(2H,
ABq, J=13Hz,3-CH2), 4.82(2H,s,CH2OH) , 5.08(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.6^-(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.52uH,s,TliIazoliii-5-H).
In 50 ml Wasser -wurden 5»61 S 7-/7^~5-(Benzamido)-adipinamido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 1,50 S 5-Mercapto-l-methyl-IH-tetrazol und 2,20 g
liatriumbicarbonat gelöst. Der pH-¥ert wurde auf* 5j2 eingestellt
und dann die Umsetzung bei 60 C innerhalb von 50 min
vollzogen. Nach Abkühlung wurden 100 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung zugegeben und der pH-¥ert wurde mit
4N-HC1 auf 1,5 eingestellt. Der feste Niederschlag wurde
abfiltriert, mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gespült und dann in 100 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran
(2 : l) und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde
getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther-Äthylacetat versetzt
und das entstandene Pulver abfiltriert, mit Äther gespült und getrocknet. Es wurden 5»^5 S 7—/. D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido__7-3-(l-Meth.yl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten,- (Ausbeute 9^f 8 °/o) .
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IE(KBr): 3340, 17S3, 1730, 16*5, 1535 cm"1
ΝΜΕ(δ in d6-DWS0): 1.5O-2.O(AH,m), 2.05-2.4-5C2Η,m) , 3.70
(2Η,breit), 3 .93(3H,s,J>i CHx), 4.15-^.55(3H,m)., 5.10
(lH,d,d=5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7.32-
), 8.4-3UH,d,u=8Hz,-CONH-), 8.73
(lH,d J=9Hz,-CONH-)
In 50 ml Wasser -wurden 6,11 g 7-/7D-5~(p-Toluolsul:f'onamido
)adipinamido__7-3-( 3-oxobutyryloxy)-inetiiyl-3-ceph.a[m-^—
carbonsäure zusammen mit 1,50 S 5-Mercapto-l—methyl—IH-tetrazol
und ?2,20 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen de3
pH-Wertes auf 5»0 wurde die-Reaktion bei 6θ C innerhalb von
50 min vollzogen. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt.
Es wurden 5»96 g 7-/. D-5-(p-Toluolsuli>onamido)-5"*c3-:rboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. (Ausbeute 95>1 °/°) ·
IRCKBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535cm"1
KME(O indg-DMSO): 1.4-5-1.78(4H,m) , 2.0-2.3(2H,m) ,' 2.41
C3H,s,-CH5), 3.71C2H,breit,2-CH2), 3 .95 CiH5S5-NCH5) ,
4-.28C2H,brei.t), 5 .06(1H,d, J=5Hz,6-H) , 5.62(lH,dd,
J=5.0 & 9.OHz,7-H), 7.4WH,m,-^-), 7.9l(lH,d,
J=9.0Hz), 8.68(lH,d,J=9.0Hz) i
In 50 ml Wasser wurden 6,17 g 7-j£~D-5-(p-tert-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 1,7^ g 5-Mercapto-l-me-
609836/0979
thyl-lH-tetrazol und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Der
pH-¥ert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und die Umsetzung bei 00 C innerhalb von 50 min. -vollzogen. Nach vollendeter
Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt, und es wurden 6,02 g 7-/~D-5-(p-tert-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramid^-
3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yi)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.(Ausbeute 95,3 #).
IE(KBr)": 3350, 1780/1725, 1643, 1532, 1504- cnT1
KME(δ in Cl6-Di-ISO) : 1.30(9H7S5-C(CBU)5) , 1.50-2 Λ5(6Η,ηι,
-(CH2)3-), 3.64(2H,broad,2-CH2), 3.93(3H5S^NCH3),
4.27(2H,breit,,3-CH2), 4.?6(lH,m,-CH-), 5.0(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J=5.0 & 8.OHz,7-H)5 7.35(2H,
d,J=8.0Hz), 7.70(2H,d,J=8Hz), 8.36ClH,d,J=8.0Hz, -CONH-), 8.76 (IH,d,J=8.OEz,-COMH-)
In 50 ml ¥asser wurden 4,83 g 7-/7D-5-(Caprylamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephemcarbonsäure
zusammen mit 1,7^· g 5—Mercapto—1—methyl-lH-tetrazol
und 2,50 g Natriumbicarbonat gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 und Zugabe von 35»0 g Natriumbromid
wurde die Reaktion bei 60°G innerhalb von ^5 min. vollzogen.
Nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Reactionsgemisch
wie in Beispiel 63 beschrieben behandelt. Es wurden 4,78 g
7_£~D-5-( Caprylamido)-5-carboxyvaleramido_7^-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten^ (Ausbeute 96,3 °/°) *
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IE(KBr): 3500, 1775, 1725, 1655, 16*0, 15*5, 1533cm"1
NMH(O in (I6-DMSO): 0.60-2.40(2111,m), 3.70(2H,breit, 2-CH2),
3.95(3H5S1MCH3), *.15(lH,m), 4-.27(2H,breit., 3-GH2),
5.03(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.65(lH,dd,J=5.O & 8.OHz,7-H) ,
7.97(lH,d,J=8.OHz,-CONH-), 8.76(1H, d,J=S.OHz,-CONH-) ,
In 50 ml Wasser wurden ty,32 g 7-Phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)meth.yl-3-cephem-i1—carbonsäure
zusammen mit l»50 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 1,68 g
Natriumbicarbonat gelöst und die Reaktion wurde bei 60 C innerhalb von 50 min. vollzogen. Nach Abkühlung wurde der
pH-Wert des Reakfci09.sgemisch.es auf 5»0 eingestellt, das
Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal
mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit
einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung/und bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu
entfernen. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat:Äther
umkristallisiert. Es wurden 4,29 g 7-Phenylacefcamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten,(Ausbeute 96,2 $).
IE(KBr): 3270, I785, 1733, 1662, 1628,
NME(S in Ci6-DiIEO) : 3 .55(2H, s,-CHpCO-) , 3.6O(2H,bre/t ,2-CH
3.92(3^8,NCH3), 4.26(2H,br5it ,3-CH2), 5.00(lH,d,
J=5.0Hz,6-H>, 5„6C(lH,dd,J=5.O & 8";OHz,7-H) , 7.23
(5H,s, ö~), 8.98(IH,d-,J=SHz,-COM-)
7 gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt, abfiltriert
609836/0979
Beispiel 68:
In 10 ml Wasser wurden 56I mg 7-jC D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 2^2 mg Natriumbicarbonat und
212 mg 2-Methylthio-5-niercapto-l, 3 »4-thiadiazol gelöst.
Die Reaktion wurde bei 60 C innerhalb von 50 min. vollzogen,
nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat
gewaschen und gefriergetrocknet. Der entstandene Feststoff wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit
Aceton behandelt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gespült. Es wurden 6i4 mg
7-J£~D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramidoi_7-3-(2-methylthio-1,
3>4-thiadiazol-5-yl)thiometh.yl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz
erhalten.
IR(KBr): '3400, 1766, 1640, 1600, 1530cm"1
i 5 InD2O): 1.40-2.55(6H,m,-(CI!^-) , 2.68(3H5S5SCH3),
?.33(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4.14(2H,ABq, J=14Hz,3-CH2) ,
4.30(lH,m,-CH-), 5 .01(lH,d, J=4.5Hz,6-H) , 5.58(lH,d,
Beispiel 69:
In 10 ml Wasser wurden 561 mg 7-^~D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido
J-5- ( 3-oxobutyryloxy)methyl-3-ceph.em-zfcarbonsäure
zusammen mit252 mg Natriumcarbonat und 224 mg
5-MercÄpto-2-äthoxycarbonylraethyl-lH-l,3,4-triazol gelöst.
Die Umsetzung wurde bei 60 C innerhalb von 5O min. vollzogen»
nach Kühlung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel
beschrieben behandelt. Es wurden 642 mg 7-Z~^""5-Benzamido-5-carboxyvaleramido^7-3-(2-athoxycarbonylmethyl-lH-l,3»4-triazol·
5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz erhalten.
609836/0979
IE(KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 164Q, 1603, 1535 cm"1
ME(6 inD2O): 1.2O(3H,t,J=8.0Hz,-CH2CH ), 1.50-?.50(6H,m,
-(CH2)3-), 3.32(2H,ABq,J=19Hz,2-CH2), 3.80-4. 5O(7H,
m), 4e95(lH,d,J=4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J=4.5Hz,7-H),
In 12 ml Wasser wurden 1,27 g 7ß-\ZTD~5-(p-*-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_y
-3-(3-carboxypropionyloxy) — methyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 0,25 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol
und Of68 g Natriumbicarbonat gelöst,
dann wurde bei 60 C 1 Stunde, 30 min. gerührt. Die Reaktionslösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml
4 ^-iger, wässeriger Phosphorsäurelösung versetzt, dann mit
6o ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde
mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (kO ml χ 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, mit
Äther gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, es wurden 1,02 g 7ß-Z"-^~5-(p-t-Butylbenzamido)-5*"ca3rt>oxyvaleramido_7~3-(l-niethyl-lH-tetrazol—
5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65 erhaltenen.
In 12 ml Wasser wurden 1,26 g 7ß-£D-5-(p-t-Butylbenzamido
) -5~carboxyvaleramido>_7-3"- ( 3-carboxyacryloxy)methyl-3-cephem~4-carbonsäure,
0,25 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
und 0,68 g Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 2 Stunden
lang bei 60 C gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben
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behandelt. Es -wurden 0,88 g 7ß-Z~£)-5-(p-'fc-Butylbenzaniido )-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-niethyl-lH-tetrasol-5-yl)-tb.iometliyl-3-ceph.om-4—carbonsäure
erhalten, dieses Produlct stimmte wie die IR- und JiMR-Spek.tren ergaben, gut mit dem
gemäß Beispiel 65 hergestellten Produlct überein.
Beispiel 72: Es wurde wie in Beispiel 71 beschrieben vorgegangen, und zwar unter Einsatz von 1,36 g 7ß-/^B-5-(-p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramidojy-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Es wurden 0,97 S 7ß-/7^~5-(p-t-Butylbenzamido
)-5-carbo:xyvaleramido_7^-3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten, die IR- und NMR-Spelctren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung
mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellten Produkt.
In 12 ml Wasser wurden 1,55 S 7ß-/~D-5-(p-'fc-Butylbenzamido)-5-c3-:rboxyvaleramido_[7-3~/[~3-Carboxy-3
(oder 2)-. (p-chlorophenylthio)propionyloxyc_7methyl-3-cephem-^-carbon—
säure, 0,25 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,68 g
Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 1 Stunde 30 min.
bei 60°C gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben
behandelt. Es w\irden 0,99 S 7ß-/7D"-5-(p~t-Butylt'enzamido)~5-carboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Prodxüvtes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäß
Beispiel 6^ erhaltenen Produkt.
Die Umsetzung gemäß Beispiel 73 wurde unter Einsatz von 1,21 g 7ß- (D-5-Phthalim±do-5-carboxyvK.leramid.o)-3- (3-carboxypropionyloxy)niethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wiederholt. Es wurden 1,00 g 7ß-(D-5-"Pl1't;lialirai<io-5-ca:rt)oxy-valerami(io)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure
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erhalten, die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes ergaben eine gute Übereinstimmumg mit dem gemäß Beispiel 1 (2) erhaltenen
Produkt.
Die Umsetzung gemäß Beispiel 73 wurde unter Einsatz von
l>30 g 7ß-(D-5-Ph.thaliraido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-Carb-.oxybenzoyloxy)methyl-3-ceph.em-4-carbonsäure
viederholt. Es wurden 0,94 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(l-metnyl-lH-tetrazol-5-yl.)thiomethyl—3-cephera-J}·-
carbonsäure erhalten Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes zeigten gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 1 (2) hergestellten
Produkt.
In 6 ml Wasser wurden 0,78 g 7ß-/. D-5-(2-Carboxy-6-(
oder 3 ) -nitrobenzamido ) -fj-carboxyvaleramido^/ -3- (2-carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und
0,42 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde bei 60 C
30 min· gerührt und dann wie in Beispiel 70 beschrieben
behandelt. Es wurden 0,50 g 7ß-/_ D-5-(2-Carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzamido
) -5-carboxyvaleramido>,y-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1782, 1731, 16*5, 1537, 1351cm"1
MlECd6-DWSO): δ 1.73 & 2.26(6H,-(CH2)?-) , 3.69(2H^-
3.9*(3H,s, >N-CH5), 4.32(2H^-CH2), 4.52(1H,
5.06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.67UH,dd,J=5 &8Hz,7-H),
7.6-8Λ(*Η, -^ d & -GH-HH-), 8.79(lH,d,J=
'8Hz5-COHH-)
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Beispiel 77:
In 6 ml Wasser wurden 0,73 S 7ß-Z D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido>_/-3-(2-carboxy~6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit Oj12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,3^- S Natriumbi—
carbonat gelöst. Das Gemisch wurde bei 60 C 30 min. gerührt
und dann wie in Beispiel 70 beschrieben behandelt. Es wurden
0,53 S 7&—J_ D-5- (p-t-Butylbenzamido)-5-ca-rboxyvaleramido__7"-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die IR-(KBr)- und NMR(dg-DMSθ)Spektren zeigten gute
Übereinstimmung dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65
hergestellte.
Die Umsetzung gemäß Beispiel 76 wurde unter Einsatz von
0,73 S 7ß-Z~D~5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido__7-3-(2,4
(oder 5)-cücai"hoxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
wiederholt, um 0,52 g 7ß~Z~~-^-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido—/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zu erhalten. Die IR-(KBr)- und NMR{d/--DM30)-Spektren zeigten gute Übereinstimmung
dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 65 hergestellten.
In 6ml ¥asser wurden 0,70 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6
(oder 3)-nitrobenzoyloxy)-raethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,13 S 5~Me;rca-pto-2-methyl-l,3>4-thiadiazol
und 0,3^- S Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde 30 min. bei 60 C gerührt und nach
Ablauf dieses Zeitraums wie in Beispiel 65 beschrieben
behandelt. Es wurden 0,51 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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IR(KBr):1773(sh), 1715,
'-LMiSO): 51.53 & 2.15^6E4-(CHg)5-) , 2
3Λ5 & 3.72(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4.19 &
), 4.72(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5.02(1Η,
d,J=5Hz,6-H), 5.61(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)5 7.87C4H,s,
O
), 8.74-(lH,d,J=8Hz,-COIiH-)
Die Umsetzung gemäß Beispiel 79 wurde unter Einsatz von
0,73 S 7ß-\ZT D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-c.arfroxyvaleramid,o_7^*
3-(2-carhoxy-6(oder 3)-nitrobenzoyloxy)methyl-3-cephem-il—
carbonsäure wiederholt, und dabei wurden 0,55 S 7ß-Z~D~5-(p_t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(2-methyl-l,3»
k~ thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IE(KBr): 178Ü, 1728, 1644-cm"1
NMECd6-DMbO): δ 1.28(9H,s,-C(CH3)3), 1.7'-}- & 2.23 C6H,
-(CH?)3-), 2.66(3H1S1-CH5), 3.50 & 3.75(?H,ABq,
J=18Hz,2-CH2), 4.20 & 4.50(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),
4.39(1H5-CH-), 5.05ClH,d,J=5Hz,6-H), 5.65ClH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 7.44 ic 7.80(4H1-^f), 8.42ClH,d,
J-SHz5-CH-UH-) , 8
Beispiel 81:
In 5 ml Wasser wurden 0,46 g 7ß-(D-Mandelamido)-3_(3_carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-inethyl-lH-tetrazol
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und 0,25 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde
1 Stunde 30 min. bei 60°C gerührt. Nach Kühlung an Luft
wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an
Amberlite XAD-2 unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die
die gewüns-chte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,31 S
7ß_(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-.cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
erhalten.
IE(KBr): 1761,. 1675, 1604cm"1
: δ 2.25 & 3 .68(.2H,ABq, J=ISHz, 2-CH2) , 3.95(3H,s,
N-CH35), 4-.02 & 4-.29C2H,ABq,J=13Hz,3-CHp), 4.97
(lH,d,J=5Hz,6-H), 5.18(lH,s,-CH-), 5.5l(lH,d,J=5Hz,
7-H), 7.37C5H,s,
Beispiel 82:
In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem—^-carbonsäure
zusammen mit 0,17 S Natriumbicarbonat, Ο,4θ g Kaliumiodid
tuid 0,21 g Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert
von 6,5 eingestellt und dann bei 6o°C 1 Stunde 30 min. gerührt,
Nach Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie
an Amberlite XAD-2 unterworfen, mit Wasser und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und
Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert.
Es wurden 0,23 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Betain
erhalten.
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IH(KBr): 176?, 1698, 1617cm"1 \
KMR(D2O): δ 3.17 & ?.67(?H,ABq,J=17Hz,2-CH2), 3.38(2H,s,
-CH2CO-), 5.l9UH,d,J=5Hz,6-H), 5 Λ1 & 5.67>,?H,ABq,
J=WHz,3-CH2), 5.75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7.01 & 7.28 j
°H' Öl. }' 8-15 & 8·62 &"9.04(5H,-Q )
Die folgenden Verbindungen wurden nach, den in Beispiel 79 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:
(1) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carbox3rvaleramido)-3-Z~2-(2-hydroxyäthylthio)-1,3,^-thiadiazol-5-yl_7tliioraethyl-3-
ceph.em-4-carbonsäure .
IE(KBr): 3325, 1780, 1715, 16*5, 1530cm"1
IiMRU6-DMSO): δ 1 ..30-2.4O(m,6H), 3.20-3.80(m,6H) , 4.27
(AB-q, 2H,J=12Ha); 4.65(t,lH,J=9Hz), 4*96(ά,
lB,J=5Hz), 5.55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7.87('s,4H), 8.70
(d,IH,J=SHz) --■
(2) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3T(2-Carbam°y1-methylthio-1,3,^-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-
4-carbonsäure.
IR(KBr): 3430, 334Q, 17Y§, 171Ίζ, 1680, 1535, cgT1
HMfXd6-DMSO): 6 1.30-2.40(m,6H) , 3.57(broad;2H) , 4-.40(s,
2H), 4,32(AB-q, 2H,J=12Hz), 4.70(t,lH,J=8.0Hz), 5.0(d,lH7J=5Hz), 5.55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7.20
' (tr.IH), 7.60(br.lH), 7.36(s,4H), 8.74(d,lH,J=5Hz^ '
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7ß-(2-Th.ienylacetaraido)-3-(l-metliyl-lH-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure
wurde nach einem dem in Beispiel 81 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt. Bei
0,50 S 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
als Ausgangsmaterial wurden 0,37 S erhalten.
IR(KBr): 1776, 1734, 1672cm"1
HMR(CL6-EMSO): δ 3.56 & 3 .78(2H,ABq, J=18Hz,2-CH2), 3.73
(,2H5S5-CH2CO-), 3.92(3H,s, JK-CH5), 4.21 & 4.37(2H,
ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J=5Hzt6-H), 5.66(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 6.90 & 7„29(3H, (fm ), 9.io(iH,d,
J=8Hz,-COJIE-)
Beispiel 85:
In 12 ml Wasser wurden 1,33 S 7ß-/.~D-5-(p-t-Butylbenzaraido)-5-carboxyvalerämido_y-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,25 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C 30 min. gerührt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Nach Zugabe von 3JÖ ml 4 ^-iger, wässeriger Phosphorsäure
wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (kO ml χ 2) gewaschen, über
Magnesiums illfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Dann wurde durch Zugabe von Äther ein Pulver erhalten. Dieses Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei
vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden
l,l*l· g 7ß-/7E-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-(l-methyl-lH~tetrazol-5vyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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Die IR(KBr)- und NMR(dg-DMSO)-Spektren zeigten
gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit der gemäß Beispiel 65 hergestellten.
In 12 ml Wasser wurden 1,27 S 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuire
zusammen mit 0,25 S 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
und 0,51 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde
30 min. bei 60 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das
Reaktionsgemisch wie in Beispiel 85 beschrieben behandelt.
Es wurden 1,12 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die IR(KBr)- und NMR(dg-DMSO)-Spektren zeigten gute
Übereinstimmung dieses Produktes mit der gemäß Beispiel 1(3) hergestellten Verbindung.
In 5 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-(D-Mandelamido)-3-ma-ndel-Lyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat
gelöst. Die Lösung wurde bei 60 C 30 min gerührt. Nach
Kühlung an Luft wurde das Reaktionsgemisch der Säulenchromato-
W graphie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit asser und einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 0,3^· S
7ß-(D-Mandelamido)-3-(l~methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-Salz
erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung dieser Verbindung mit dem gemäß Beispiel 8l erhaltenen Produkt,
-:· 1J
Beispiel SS;
Bi 5 ml Wasser wurden 488 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymetliyl-3-ceph.eni-A—carbonsäure
zusammen mit 84 mg Natriumbicarbonat, 4OO mg Kaliumjodid und 212 mg Pyridin
gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-¥ert von 6,5 eingestellt und 45 min. bei 60 C umgesetzt. Nach Abkühlen wurde die
Lösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann mit Wasser und danach mit einem Lösungsmittelgemisch
aus ¥asser und Methanol vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 250 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem—4-carbonsäure-Betain
erhalten.
Die IR- und NMR—Spektren zeigten gute Übereinstimmung
dieser Verbindung mit dem gemäß Beispiel 82 erhaltenen Produkt.
In 4 ml Wasser wurden 0,49 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-mandelyloxymefchy.l-3-cephem—4-carbonsäure
zusammen mit 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol und 0,17 g Natriumbicarbonat
gelöst. Die Lösung wurde 30 min. bei 60 C gerührt. Nach
beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch ähnlich wie in Beispiel 85 beschrieben behandelt. Es wurden 0,40 g
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung
dieser Verbindimg· mit dem gemäß Beispiel 84 hergestellten
Produkt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 85 und 86 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt?
B09S3S/097S
260706A
(l) 7ß~Z. D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramid,27-3-(2-methyl-l,
3, k~thiadiazol-5-yl) thiometliyX-3-cephem-4-carbonsäure,
Ausbeute 8k $.
Die IR- und NMR-Spektren zeigten gute Übereinstimmung
dieser "Verbindung mit dem ,.gemäß Beispiel 80 hergestellten
Produkt.
( 2 ) 7ß-(D-5-Phtnalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-1,3»
4-thiadiazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Ausbeute 86 $.
Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute
Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 79 hergestellten
Produkt.
(3) 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/2-(2-hydroxyäthylthio
) -1, 3,4-thiadiazol-5-yl J7tniome'fcliy1-3-cePnei:n-'
^-carbonsäure, Ausbeute 8l $,
Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten ■ gute Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 83 (l) hergestellten
Produkt.
(k) 7ß-(D-S-Phthaliraido-S-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethylthio-1,
3»^-thiadiazol-5-yl)tniomethyl-3-°epliein""^·-
carbons.äure, Ausbeute 88 %.
Die IR- und NMR-Spektren dieser Verbindung zeigten gute
Übereinstimmung mit dem gemäß Beispiel 83 (2) hergestellten Produkt.
In 30 ml Wasser vurden 3,1k g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
1,84 g Natriumhydrogencarbo· nat und 1,4 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol gelöst, die
Lösung wurde auf einen pH—Wert von 5»5 eingestellt, gerührt
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und 1 Stunde lang auf 6o C erhitzt. Nach Abkühlung wurde
das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan gewaschen
und der· pH-Wert der wässerigen Schicht auf 3»3 eingestellt,
dann wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser,
Methanol und Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,7 S 7ß-Amino-3-(l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-ii—
carbonsäure erhalten.
IR(KBr): 1795cm"1
MMECδ in DoO+NaHCCO : 3.61 & 3 .98(2H, ABq, J=18Hz,2-CH2) ,
4.21U5-NCxH3), 5.2K<i,J=4..5Hz,6-H), 5.60(d,d=4-.5Hz,
7-H)
In 30 ml Wasser wurden 3,1h- g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyrylo3cy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,8^4- g Natriumbicarbonat und 2,6θ g 5-Mercapto-l-^_2- (N, N-dime thy lamino )äthyl__/ lH-tetrazol
gelöst, die entstandene Lösung wurde 6o min. bei 55 C gerührt. Nach Abkühlung wurden der Reaktionslösung 15 ml
Aceton zugegeben und das Gemisch wurde über eine Kolonne mit 10 g aktiver Tonerde geleitet. Die Kolonne wurde mit 30 ml
Wasser - Aceton (l : l) gewaschen und das erhaltene Waschwasser
wurde mit dem Eluat kombiniert, dann wurde das Aceton bei vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende
Lösung wurde mit 6,0 ml Amberlite IR-120 in Säureform versetzt
und das Gemisch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden äbfiltriert und das Piltrat" konzentriert.
Das Konzentrat wurde tropfenweise in das etwa 30-Fache
seines Volumens an Äthanol eingebracht, der ausgefüllte Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, und nach
dem Trocknen wurden 3,28 g 7ß-Amino-3-{l-/"~ 2-(N,N-dimethyl
amino)äthyl-_/-lH-tetrazol-5"-yl^'thiomethyl-3-cephem-^l—
609838/0979
carbonsäure erhalten.
-1
IE(KBr): 3^50, 1780, 1620, 1540cm'
MME(6 in D2O): 3.07(6H,s), 3.7O(2H,ABq,J=ITHz), 3.85(2H,
t,J=6Hz), 4.25(2H,ABq,J=12Hz), 4.8-5.2(AH,m)
In 30 ml Wasser wurden 3,14 g 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephein-4-carbonsäure
zusammen mit 1,84 g Natriumbicarbonat und 1,6 g 2-Mercapto-5-niethyl-l, 3»*i--thiadiazol
gelöst, die entstandene Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,k eingestellt und dann 1 Stunde lang bei 60 C gerührt.
Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Dichlorinethan
gewaschen und der pH-Wert der wässerigen Schicht unter Eiskühlung auf 3»5 eingestellt, dann wurde 1 Stunde lang gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen, dann getrocknet. Es wurden 2,9 g
7ß-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1795 cm"1 J
MME(6 InD2O+NaHCO ): 2.87(3H,s,Thiadiazol -CBL), 3.53 & ]
. 3.95(2H,ABq,J=ISHz,2-GH2), 4.10 L· 4.46 ( 2H,ABq,
J=13Hz,3-CH2), 5.17(lH,d,J=4.5Hz, 6-H),5.58(lH,d,
, 7-H)
In 1 ml Wasser, das 120 mg des Natriumsalzes des 5-Mercapto-lH-l,2,3-triazols und kO mg Natriumhydroxid
enthielt, wurden unter Eiskühlung 282 mg 7ß-Amino-3-(3-
60983 6/0379
oxobutyryloxy)-methyl—3-cephem-4-carbonsäure gelöst, die
entstandene Lösung wurde mit IKT-HCl versetzt, um ihren
pH-Wert unter Rühren auf 5i5 einzustellen, und eine weitere
Stunde bei 55 C gerührt. Der Reaktionslösung wurden 5 ml
Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert der abgekühlten Mischung wurde durch
Zugabe von IN-HCl unter Rühren auf 3»9 eingestellt und die
entstandene Mischung wurde eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten unlöslichen Substanzen
wurden abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Dann wurden die unlöslichen Substanzen zuerst auf natürliche
Weise und dann über Phosphorpenfcoxid getrocknet. Es wurden
190 mg 7ß-Amino-3-(IH-I,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): 1800, I525 cm"1.
IR(KBr): 1800, I525 cm"1.
Beispiel 95ϊ
In 1 ml Wasser mit einem Gehalt von 84 mg Natriumbicarbonat wurden 31h- mg 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
gelöst, die entstandene Mischung wurde mit I85 mg Isonicotinsäureamid und 1,0g Kaliumiodid versetzt
und 1 Stunde lang bei 55 C gerührt. Dem Reaktionsgemisch
wurden unter Rühren 20 ml Äthanol zugegeben, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Äthanol
gewaschen. Nach natürlicher Trocknung wurde das entstandene braune Pulver in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung der Säulenchromatographie
an Amberlite XAD-2 unterworfen. Das Eluat wurde gefriergefcrocknet, Es wurden I50 mg 7ß-Amino-3-(4~
carbamoylpyridinium)methyl-4~caboxylat erhalten. IR(KBr): 35ΟΟ, 1760, 16ΟΟ cm"1
In einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml
Wasser wurden 876 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryl-
809836/0379
oxy)methyl~3~cephem-4-carbonsäure und 50^- mS Natriumsulfit
gelöst und die entstandene Lösung wurde 120 min. bei 6o C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser versetzt
und mit 2N-HC1 auf einen pH-Wert von 7»2 eingestellt, dann
bei vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit Acetonitril/Wasser
(7 ι 1 bis 5 : l) eluiert. Die die gewünschte
Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Gemisch wurde zur Destillation des. Acetonitrile eingeengt.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und dann mit Wasser und Wasser—Methanol
eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Gemisch wurde bei vermindertem
Druck eingeengt. Durch Gefriertrocknen wurden 310 mg des Dinatriumsalzes der 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-sulfomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 3^50, 1760, 1665, 1605, 1190,
InD2O): 5.67(2H,ABq,J=l7Hz), 3.92(2H,s),
ABq,J=16Hz), 5.20(lH,d,J=5Hz), 5.64-(lH,d, J=
7.05 & 7
Beispiel 97:
In 50 ml Dichlormethan wurden 7,05 g 7-^"D-Phthalimido-5-carboxyvaleramido_J7~3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylamin-Salz
geUöet, dann wurde die Lösung bei 0 C mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt, wonach innerhalb
von 10 min. bei -5 bis 0°C 2,0 ml Diketen zugetropft wurden. Das Gemisch wurde.weitere 50 min bei -5 bis 0°C
gerührt und mit k0 ml Wasser versetzt, dann wurde der pH-Wert
mit 2N-HC1 auf 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde
mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, dann wurden 2,25 S 5-Mercapto-l-/"2-(N,N-dimethylamino)äthyl_7-lH-tetrazol
609836/0979
zugegeben und der pH-Wert wurde auf 5>5 eingestellt. Die
Lösung wurde 40 min. bei 60 C gerührt, dann wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Dem Filtrat wurden 15»0 g
Natriumchlorid und 50 ml gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung
zugegeben. Das Gemisch wurde mit 4N-HCL auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die ausgefällten
Feststoffe wurden abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen
Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,75 g 7ß-(D-5-Phthalimido-5-cart>°xyvaleramido)-3-{
l-/72-(N,N-Dimethylamino)äthyl _7~1H-tetrazol-5-yl
] thiomethyl^-cephem-^-carbonsäure-Hydrochlorid
erhalten.
IR(KBr):337O, 1775, 1715, ΐ64θ cm"1
HHR(6 ind6-DMSü): l.?0-2.40(6H,m), 3.5-4-.8(9H,m), 5.04-(lH,d,J=5Hz),
5.6O(lH,q,J=5.8Hz), 7.90(4H,s), 8.86
(lH,d,J=8Hz)
In 3 nil einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert
von 6,4 wurden 79 mg 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol,
50 mg Natriumbicarbonat und 243 mg 7ß-/~2-(lH-Tetrazol-l-yl)
acetamido__7-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-Salz
gelöst und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Nach Abkühlung
wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand der Säulenchromatographie an 25Ο ml
Sephadex LH-20 unterworfen und eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Es wurde Natrium-7ßJ£~2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido__7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten.
: 2.78(3H,S1-GH^), J.60(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),
ABq,J=13Ez,5-CH2), 5.12(lH,d,J=4-.5Hz,6-H) ,
5.58(2H,SrCH2CO-), 5.7O(lK,d,J=4-.5Hz,7-H) , 9.15(lH,s,
Tetrazol .^-H)
Beispiel 99 ί
In 3 nil einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert
von 6,k wurden 280 mg 7&~/_ D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxylphenyl)-acetamido-_/-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carboxylat
und 120 mg Natriumsalz von 5-Mercapto l-H-l,2,3-triazol gelöst, die entstandene Lösung wurde
6O min» auf 60 C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur
wurde die Reaktionslösung der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und das kombinierte Eluat,
welches das gewünschte Produkt enthielt, wurde gefriergetrocknet. Es wurde Natrium-7ß-/, D-OC-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido__/-3-(IH-1,2,
3-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
IE(KBr): 3400, 1762, 1678cm"1
O): öl.46C9H,s,-C(CH3)^I, 3 .00-4.12C^H,m,2-3-CH2),
5.00(lH,d,J=4-.5Hz,6-H), 5.60(lH,d,J=
7-H), 6.78-7
175 mg des so hergestellten Natrium-7ß-J^7D-Oi-t-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido_J7~3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
wurden in h ml Ameisensäure gelöst, die entstandene Lösung wurde 2 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung
wurde der Destillation bei vermindertem Druck und dann dreimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen,
um die Ameisensäure zu entfernen, dann wurde sie über Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene, schaumige
6Q9838/Q979
Material wurde rait I5 ml Wasser-Methanol (8:2) gerührt
und das Gemisch, wurde filtriert, dann mit Aktivkohle behandelt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde
gefriergetrocknet, es wurde die 7-2ΓD-a-Amino-(X-(
ρ-hydroxyphenyl) ac e tamido_J7-3- (IH-1, 2,3- tr iazo 1-5-yl) thiomethyl-3-ceph.em-4-carbonsa.ure
erhalten. Dieses Produkt stimmte gut mit dem durch DünnschichtChromatographie und
Flüssigkeitschromatographie ermittelten Standard überain.
Beispiel 100:
In 10 ml Wasser wurden 908 mg 7ß-/72-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)
acetamido J7~"3-(3-oxobiatyryloxy) me thyl-3-cephem-4-carbonsäure,
450 mg 5-Mercapto-l-272-(N,N-dimethylamino)äthyl>_y-lH-tetrazol
und 168 mg Natriumbicarbonat gelöst und die entstandene Lösung wurde 60 min lang auf 55 C
erhitzt. Mittels Flüssigkeitschromatographie wurde im Reaktionsgemisch ein Gehalt an 7Ö-2T 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido_7-3-t
l-/72-(Ii»ii-dimetliy:Lamirio)ätiiy1J7-1H-tetrazol-5-yl
\ thiomethyl^-cephem^—carbonsäure
(Ausbeute: 81 °/o bezogen auf das Ausgangscephalosporin) ermittelt.
Die Reaktionslösung wurde auf einen pH-Wert von 5»8
eingestellt und durch Säulenchromatographie an Amberlite
XAD-2 gereinigt.
IH(KBr): 1765cm"1
IME(D2O): δ 3.06(6H,s,-N(CH5)2), 3.5^-.8(10H,m), 5.12(1H,
d,J=5Kz,6-H), 5.65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6.62(lH,s,Thiazolin-H)
Beispiel 101:
In 16,0 ml Dimethylformamid wurden 4,13 S Mononatriumsalz-Monohydrat
von Deacetylcephalosporin C suspendiert und die erhaltene Suspension wurde durch Zugabe von 1,66 ml
konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von weniger als
603838/0S79
O C gelöst, dann mit l6,0 ml Dimethylformamid, 4,90 nil
Triäthylamin und 2,96 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Die
entstandene Mischung wurde 1 Stunde 30 min. bei 20 C
gerührt und das Re akt ions gemisch wurde in ein Gemisch aus
200 ml wässeriger Natriumchloridlösung und 40 ml Dichlormethan
eingebracht. Der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6,5
eingestellt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen und mit einer gemischten
Lösung aus 3 x 50 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran
(3il) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit einer
gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde
bei vermindertem Druck eingeengt und mit Äther versetzt. Es wurden 6,22 g 70-Z~-0""5-(2-Carboxybenzamido)-5-carboxyvaleramido_j/-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-'4—carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640cm"1
MME(6 indg-DMSO): 1.40-2.40 (6H,m), 2.62(2H5ABq,J=18Hz),
4.35(lH,m), 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.1O(lH,d,J=5Hz),
. 5.72(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7.30-7.9(8H,m), 8.53(lH,d,
J=8Hz), 8.82(lH,d,J=8Hz)
609836/0979
Claims (1)
- Pat entansprüche.1worin R Wasserstoff* oder eine Acylgruppe, W eine Acetonyl— gruppe oder eine der Gruppen -X-COOH oder -X-OH bedeutet, worin X ein organischer Rest ist, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze2. Verbindung der FormelE1WHCH0OCOCH0COCh^ ! .coob!worin R Wasserstoff" oder eine Acylgruppe bedeutet, oder deren Salze.3. Verbindung der Formel. K1HH η {CH2OCO-X-COOHCOOHworin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und X einen organischen Rest bedeuten, oder deren Salze.609836/09794. Verbindung der FormelK1MCH0OCO-X-OH 0 ' 2worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und X einen organischen Rest bedeutet, oder deren Salze.5· Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Rest eine Kohlenstoffkette ist, die einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit den Gruppierungen0 0 0 0ti η tt ti-C-O-C- oder -C-O-C-O-bildet» der gegebenenfalls eine Doppelbindung und/oder Sauerstoff, und/oder Stickstoff und/oder Schwefel als Heteroatome aufweist, welche Kohlenstoffkette gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten trägt.6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine Substituent an der Kohlenstoffkette durch Carboxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Alkenyl mit (bis zu) 2 C-Atomen, Aralkyl, Aryl oder durch die vorgenannten Gruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeuten kann und daß, wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, diese mit der Kohlenstoffkette eine cyclische Struktur bilden können.7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch .gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe der FormelR ^609 8 3 8/0979Z1.
bedeutet, worin R Acetyl, Halogeixacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-0xo-4-thiazolin-4-yl, Tet.razol3rl^ Phenoxy oder 3-Amino-3-ca:rboxypropyl5
und R Wasserstoff, SuIfο, Amino oder Hydroxy bedeuten, wobei jede der Amino- und Carboxylgruppen in R und/oder R durch Schutzgruppen geschützt sein kann.9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,daß die Schutzgruppe der Aminogruppe durch Phthaloyl, Benzoyl, o-Carboxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaroyl, Kampfersulfonyl, Methansulfonyl, Chloracetyl, tert-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyl-äthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenyl— carbamoyl, Naphthylcarbsunoyl, und/oder 2-Methoxycarbonyl-lmethylvinyl gebildet ist.10. 7ß-£/ 5-Amin.o-5-carboxyvaleramido_J7—3- ( 3-OXOhUtYiTyI.-oxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.11. 7ß-■Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-l·-carbonsäure.12.7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-^—carbonsäure.13. 7ß-(4-Chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3—cephem-i}·-carbonsäure.14. 7ß-(4-Brom-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure t15. 7ß-/~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido__7-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.16. 7ß-(2-Thienylacetamido)»3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.609836/097917. 7ß-/_ 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido_7-3-(3-oxobutyryl~ oxy ) me thylO-cephem-*»—carbonsäure.18. 7ß-^r*a-Amitto-a-(p-liydroxyph.enyl)acetamido_/-3-(3-oxobutyryloxy)-metliyl-3-cephiem-4-earbonsäurer worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.19. 7ß-(2-Th.xenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-me thyl - 3-c eph.em-4-carbonsä.xire .20. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.21. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.22. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(3-carboxyacryloyloxy)methyl-3-cephem-^-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.23. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2~carboxy-6-(oder 3)-H3-"fcrofoenz°ylo^y)methyl—3—cephem-*!--carbonsäure, ΛίΟΓχη die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.2h, 7ß-(5-.Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2,4 (oder 5)-dicarboxybenzoyloxy)methyl—3—cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.25 · 7ß-Amino-3-(2-carboxyben?öyloxy)methyl-3-cephem-^-- carbonsäure.26. 7ß-Amino-3~(3-carboxypropionyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.27. 7ß-Amino-3~^~2-carboxy-6 (oder 3)-nitrobenzoyloxy_J7~ me thyl-3-cephem-h-carbonsäure.28. 7ß-^-Sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)~ me thyl-3-cephem-il— carbonsäure.29. 7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-A—carbonsäure,609836/097930. 7ß- Γ 2~(lH-Tetrazol-1-vl)acetamido 7-3-Γ3-carboxvpropionyloxy) -methyl^-cephem-^-carbonsäure .31 . 7ß-Amino-3-mandelyloxymeth.yl ^-cephem-Jf-carbonsäure.32. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel _R-NHJ N ^~ CH0OCOWο άCOOHworin R eine Acylgruppe und ¥ eine Acetonylgruppe bedeutet.oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel1 SCH0OH COOH !worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder eines ihrer Salze mit Diketen umgesetzt wird.33· Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen FormelCH0OCOWο ι 2COOH ;worin ¥ -X-COOH bedeutet, wobei X für einen organischen Rest3
und R für eine Acylgruppe stehen^ oder von deren Salzen,609836/0979dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelE1KHCH2OHCOOH.1worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet oder eines ihrer Salze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel.0■'s.in welcher X die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird,3^-· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelE5KHCH2OCOWCOOHworin R eine Acylgruppe und ¥ für -X-OH stehen, wobei X einen organischen Rest bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelB1NH ~1—fCH2OHCOOH.1worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder609836/0979eines ihrer Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formelχχ ρ*0worin X die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird.35· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formelCOOH1 2.worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R den Rest einer nucleophilen Verbindung bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelCE-OCOWCOOHworin ¥ für Acetonyl oder eine der Gruppen -X-COOH oder -X-OH steht, worin X einen organischen Rest darstellt, und R die oben angeführte Bedeutung besitzt, oder eines ihrer Salze mit einer nucleophilen Verbindung umgesetzt wird.609836/0979
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