CH638532A5 - Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Syn-Isomere von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäu-ren und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.

Durch das britische Patent Nr. 1 399 086 waren 3-Cephem-verbindungen bereits bekannt, deren 7-Stellung durch eine an der Hydroxyiminogruppe verätherte (x-(Hydroxyimino)-acet-amidogruppe substituiert ist. Ebenfalls bekannt waren durch das britische Patent Nr. 1 389 1943-Cephemverbindungen, deren 7-Stellung eine a-(Hydroxyimino oder Acyloxyimino)-acylamidogruppe trägt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Cephemcarbonsäure-Reihe entsprechen der folgenden Formel:

C-CONH

worin bedeuten:

R1 eine Gruppe der Formel

5

R

6

R

worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acyl-

amino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel

R% 4U r9^X

S

worin R8 Niedrigalkyl und R" Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten;

R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;

R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy; und R4 Acyloxymethyl, Hydroxymethyl, Formyl oder eine hete-rocyclische Thiomethylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;

oder worin R3 und R4 miteinander verbunden sein können unter Bildung von -COOCH2-.

Es sei darauf hingewiesen, dass Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung des Syn-Isomeren von 3,7-disubstitu-ierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen ist, das durch die oben angegebene Formel (I) dargestellt wird und das auch durch die Teilstruktur der Formel

R1_C-CO-

II p

N-OR

in ihren Molekülen dargestellt werden kann, während das entsprechende Anti-Isomere durch die Teilstruktur der Formel

R1_C-CO-? "

R O-N

dargestellt werden kann.

Demzufolge gilt, dass in den nachfolgenden detaillierten Erläuterungen der Erfindung sowohl in der Beschreibung als auch in den Ansprüchen die Syn-Isomere der Verbindungen sowie die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen durch die Teilstruktur der Formel

-C-CO-

TI

R-O-

in ihren Molekülen dargestellt werden, mit der Massgabe, dass dann, wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, sowohl das Syn-Isomere als auch das Anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, sie durch die Teilstruktur der Formel

-c-co-

n ?

0

1

dargestellt werden können.

Die Verbindungen der Formel I sind neu; sie werden nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 532

4

Verfahren 1

h2n

.S.

J— Nv^J-R o T*

RJ

+ R -C-COOH

" 2 N-ORz

R -C-CONH

" 2

N-OR

(II)

Verfahren 2

(HI)

oder sein Silylderivat an der oder sein reaktionsfähiges

Aminogruppe oder ein Salz Derivat an der Carboxygruppe davon oder ein Salz davon

•(I)

rla-C-CONH~i f S

« 1

n-OR

2 ^ 0

N

R

Rlb-C-C0NII-

R*

/

N-OR2

Eliminierung der Amino- oder Imino-Schutzgruppe

(IV)

oder ein Salz davon

N R ,3

Verfahren 5 ,5

K

YVc-

ho

CONH

n-or

Acylierung der Hydroxygruppe sn r5a

4 6

R

N-OR

(V)

oder ein Salz davon

Verfahren H-

r1-C-CONH-II

,2a r

n-or l J-N

0

Eliminierung der

Carboxyschutz-

gruppe

R

+ R -C-CONH-

R*

Ï

N-OR'

2b

0

<V

oder ein Salz davon

0

-N^£

R

r*

(Ib)

r

N

R

R

(Ic)

Verfahren 5

r -c-conh n-or2 0'

Eliminierung der Aminoschütz- -grappe

^-ch2-oconh-r

4a

(Vb)

oder ein Salz davon

Verfahren 6

r -c-conh

« 2

N-OR

(Id)

638 532

' "P"L.

n ch2-oconh2

r -c-c0nh-

n-or2 o

■ch2oh

Säure r*

oder ein Salz davon r -c-conh-

Ii n-or

0

f

■ N

ch.

c0-0 Cif)

worin R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;

Rla eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel

,8

r

7a N

Rl

4-

hn

•n-

X

sr r8-N

worin R7a geschütztes Amino darstellt, oder eine Gruppe der 35

Formel p worin R8 wie oben definiert ist ;

R5a Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy;

R6ä Acyloxy;

40 R2a geschütztes Carboxy-(niedrig)alkyl ; R2b Carboxy-(niedrig)alkyl;

worin R8 wie oben definiert ist und R9a geschütztes Imino dar- R4a eine Aminoschutzgruppe.

K -JM ;i

R "

stellt;

RIb eine Gruppe der Formel

N-pi

«2n J-

Unter den Ausgangsverbindungen stellen die Ausgangsverbindungen der Formel (III) einschliesslich des entsprechenden 45 Anti-Isomeren neue Verbindungen dar und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:

(1) (i)

R5b „ HO

(vi)

co ch.

r10- y (vii)

P5b

^COCH,

R^V^ 3

(viii)

(ü)

R

5c r

(ix)

co ch.

R

5c

Oxidation

R

c0c00h

(x)

638 532

(iü)

R**C T3V * • Î^C

t Elimxnierung-^- —

Y\ COCOOH COCOOH

R10O HO

(XI) CXII)

(iv)

5 R2-ONH2 (XIV)oder 5

-f\ COCOOH ein Salz davon | c. C0QH

r6 y\=J r6 -A=r/ II

N

5 2

OR

(XIII) (IIIa)

(2) (i).

r5 NH2OH oder ein R5

^yCOCOOHSalZ daV°n ► ^O-!'000"

HO HO N

l

OH

(XV) (XVI)

(ü)

R .cooh AlkylÌerunS R V^Vc-COOR8

~8'

HO R 0 N

N $

& «"

(XVII) Cxvni)

n5d

Hydrolys e R , *■ £ Vc-COOH

R8O ~ il 5

OR2d

C"V

7

638 532

(3)

RVV C-COOH ACyllerUn? "V*

C-COOH

H0 N R N

§ 2 ^ 2

OR OR

(xix)

(inc)

(4) CD

Nitrosierung

X-CH2-CO-CH2-Z

(xx)

xci-uco-c-z z II

N

OH-

R7b-C-NH,

m RMsTf oh

(xxi)

(xxiii)

N—r-C-COOH Eliminierung n-]c ff \\ I

* R~\c/N

s 5

oh

(xxi na)

(ii)

^jr AikYiieruns' *7Aijt

^ ^ 2e

OH ORZe

(xxiv) (xxv)

N-tv— C-COOH

Eliminierung 7r1 f \\

- «H

Sx N

L2e ci"d)

638 532

(5)

Alkylierung: Halogenisierung ch--CO-C-Z - 5-' CH,CO-C-Z >- X-CH7CO-C-Z

Ol, -J II ^ il n

3

oh (xxvi) R7b-C-NH„

N

5 2e OR

(xxvii)

n s

(xxii)

N-

-c-z

-> R

7K

Q/ N

S 5

OR

Eliminierunp:) p7c // y

2e

OR

(xxviii)

C-COOH II

N

5 2e OR

2e

(6) (i)

h,

(xxix)

*H"0"

(ine)

Amino-Schutzagens

S

(xxx)

ch2-z

- R7a-^~^r ch2"z

(ii)

r1c-ch2-z

(XXXII)

Oxidation s-

(xxxi)

lc Hydrolyse lc r -co-z < r -c-z

(XXXIII)

rlc-cocooh (xxxiv)

N

3

OH

(xxiiib)

2

r o-nh2 oder ein' Salz davon (xiv)

rlc-c-z r -onh2(xiv) g7

JLj oder ein a ' Salz davon ^

I

nh20h

R1c-c-cooh

I

N

5 2

OR (xxxv)

oder ein Salz davon rlc-c-cooh «

N

3

OH

I

n

§ 2 OR

(IIIf)

(XXXVI)

9

638 532

Alkylierung R^m -> r

1N A C-COOR

« ü±jtyj-j-eiuxig r7H 3" «"C00H ' R9a^

5 6 2e i or n

5

oh

(xxxvii) (xxxviii)

Hydrolyse r.

n

R9a Â,

C-COOH

n §

or

2e

(7)

dHg)

(XXXIX)

H2Nt<3 îf"Za n

5 2

or

Amino-Schutzagens

■>

R7ai3-

(mt)

C-Z. Il ' n

5 2 or worin R2, R5, R6, R5a, R6a, R7a, R8 und R9a jeweils die oben ange- 40 worin R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen gebenen Bedeutungen haben;

R5b Halogen;

Y einen Säurerest;

R10 Ar(niedrig)alkyl;

R5c Wasserstoff, Halogen oder Nitro ; R6b Niedrigalkoxy, Ar(niedrig)alkoxy oder Acylamino ; R2c Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl ; R5d Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Niedrigalkoxy;

X Halogen;

Zgeschütztes Carboxy;

R7b Niedrigalkyl, Amino oder Niedrigalkoxy;

R7c Niedrigalkyl, Amino oder Hydroxy;

R7d Niedrigalkyl;

R2e Niedrigalkyl;

Rlc eine Gruppe der Formel r

7 "Gr worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine Gruppe der Formel r^— n —\

haben;

R2d Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl; und

Za Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten.

Die anderen Ausgangsverbindungen (IV), (V), (Va), (Vb) 45 und (Ve) stellen ebenfalls alle neue Verbindungen dar und können nach den oben angegebenen Verfahren 1 bis 8 hergestellt werden.

Bezüglich der Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ic) bis (If) und der Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (IIIe), so (Ulf), (IIIh), (IV), (Va), (V„), (Ve), (XXIII)-(XXIIIb), (XXIX) bis (XXXVII) und (XXXIX) sei bemerkt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen auch die tautomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazol-gruppen umfassen. Das heisst, wenn die Gruppe der Formel r74~T-

60

worin R7e Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy darstellt, in der Fomel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen der Formel annimmt

65

n-

r

7eJlst

(A)

638 532

10

worin R7e die oben angegebenen Bedeutungen hat, dann kann diese Gruppe der Formel auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden

(B)

worin R7f Imino, geschütztes Imino oder Oxo darstellt. Das heisst, beide Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor, die durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden können:

n

R

7e

J.J

(A)

hn~

R7fAS

-t"

(B)

worin R7e und R7f jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Tautomerie-Typen zwischen 2-Amino- und 2-Hydro-xythiazol-Verbindungen und 2-Imino- oder 2-Oxothiazolinver-bindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt, und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht miteinander vorliegen und leicht ineinaner umwandelbar sind, und demzufolge umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch diese Isomeren. Dementsprechend fallen beide tautomeren Formen der Verbindungen (I), (Ia) und (Ic)—(If) und der Ausgangsverbindungen (III), (IIIe), (IIIf), (IIIh), (IV), (Va)-(VC), (Ve), (XXIII) bis (XXIIIb), (XXIX) bis (XXXVII) und (XXXIX) eindeutig in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Nachfolgend werden sowohl in der Beschreibung als auch in den Beispielen und in den Ansprüchen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen (enthalten), der Einfachheit halber durch Verwendung eines der Ausdrücke dafür, d.h. durch die Formel

R

7e

N

4cj"

CA)

repräsentiert.

Ausserdem können bei den Verbindungen (I), (Ia) bis (Ic) und (If) und den Ausgangsverbindungen (II), (IV), (V) und (Va) die Verbindungen, in denen R3 Carboxy und R4 Formyl bedeuten, auch als praktisch die gleichen Verbindungen wie die Verbindungen angesehen werden, in denen R3 und R4 miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COOCH(OH)-, d.h. sogenannte intramolekulare Hemiacylal-Verbindungen, und dementsprechend gehören sie zu der gleichen Kategorie von Verbindungen und gehören deshalb in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Syn-Isomeren von 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4~carbon-säureverbindungen (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Ammoniumsalz 5 und dergleichen, ein organisches Salz (z.B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanol-amin-, Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dergleichen) und dergleichen, ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, io Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dergleichen), ein anorganische Säuresalz (z.B. ein Hydrochlo-rid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen) und dergleichen. 15 Nachfolgend werden einige geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die angewendet werden, näher erläutert.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «niedrig» ist, wenn nichts anderes angegeben ist, zu verstehen, dass eine damit 20 bezeichnete Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe» ist eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu verstehen und dieser Aus-25 druck kann umfassen Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und dergleichen. Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete Substituenten, wie z.B. Carboxy-, geschützte Car-boxy-, Arylthio-, Niedrigalkylthio-, Aryl-, Acyloxy-, Niedrigalkoxy-, Aryloxy-, heterocyclische Gruppen oder dergleichen auf-30 weisen.

Ein geeignetes Halogen ist z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Bei einem geeigneten Niedrigalkoxy und einem geeigneten Niedrigalkoxyrest in dem Ausdruck « Ar(niedrig)alkoxy» kann es sich um ein solches handeln, das verzweigt sein kann, wie 35 z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iso-butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen, und vorzugsweise handelt es sich dabei um ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

40 Ein geeignetes geschütztes Amino kann umfassen ein Acyl-amino und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl oder dergleichen, substituiert ist.

Ein geeignetes Niedrigalkyl und ein geeigneter Niedrigal-45 kylrest in den Ausdrücken «Niedrigalkylthio», «Carboxy-(niedrig)-alkyl», «geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl», «Ar(niedrig)-alkyl» und «Di(niedrig)alkylamino» kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und so dergleichen, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes geschütztes Imino kann umfassen ein Acyl-imino und eine Iminogruppe, die durch eine andere konventio-55 nelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dergleichen, substituiert ist.

Ein geeignetes geschütztes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxyrest in dem Ausdruck «geschützts Carb-oxy(niedrig)alkyl» kann umfassen verestertes Carboxy, worin 60 der Ester einer der folgenden sein kann : z.B. ein niedriger Alkyl-ester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester und dergleichen), wobei der Niedrigalkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome 65 enthalten kann; ein Niedrigalkenylester (z.B. ein Vinylester, Allylester und dergleichen) ; ein Niedrigalkinylester (z.B. ein Äthinylester, Propinylester und dergleichen); ein Mono(oder Di- oder Tri-)-halogen(niedrig)alkylester (z.B. ein 2-Jodäthyl-

11 638 532

ester, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen) ; ógliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefel ein Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (z.B. ein Acet- atome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, oxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethyl- Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-ester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexa- Thiadiazolyl und dergleichen) und dergleichen ; noyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthy- 5 eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-glied-lester und dergleichen) ; rige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome ein Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester (z.B. ein Mesyl- und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und methylester, 2-Mesyläthylester und dergleichen) ; dergleichen ;

ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig)alkyl- eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis ester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei- io ógliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom sen kann (wie z.B. ein Benzylester, 4-Methoxybenzylester, enthält, wie z.B. Thienyl und dergleichen ;

4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylme- eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die thylester, Bis-(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxyben- 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie zylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und derglei- z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dergleichen und chen) ; 15 dergleichen ; worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituen- Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Niedrigalkyl (wie Metten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenylester, Tolylester, tert.- hyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclo-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und pentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen), vorzugsweise eine dergleichen) und dergleichen. solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; Niedrigalkenyl (wie

Ein bevorzugtes Beispiel für geschütztes Carboxy kann sein 20 Vinyl, Allyl, Butenyl und dergleichen);

Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbo- Aryl (z.B. Phenyltolyl und dergleichen) ; Halogen (wie nyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Chlor, Brom, Jod oder Fluor) ; Amino ; Di(niedrig)alkylamino-

t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen) mit 2 (niedrig)-alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethylamino-bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoff- äthyl, Diäthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und derglei-atomen. 25 chen), vorzugsweise eine solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen

Ein geeignetes Aryl und ein geeigneter Arylrest in den Aus- oder dergleichen.

drücken «Ar(niedrig)alkyl», «Ar(niedrig)alkoxy», «Arylthio» Zu einem geeigneten Niedrigalkenyl gehört ein solches mit und «Aryloxy» kann z.B. sein Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und dabei kann es sich beispiels-Cumenyl, Naphthyl und dergleichen, wobei die Arylgruppe 1 weise handeln um Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Bute-bis 3 Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Halogen (wie 30 nyl, 3-Pentenyl und dergleichen, vorzugsweise um ein solches Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dergleichen. mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe und einem Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken « Acylamino», geeigneten heterocyclischen Rest in dem Ausdruck «heterocy- «Acylimino», «Acyloxy» und «Acyloxymethyl», wie sie oben clische Thiomethylgruppe, die ein oder mehrere Substituenten erwähnt worden sind, gehören z.B. Carbamoyl, eine aliphati-aufweisen kann» ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocy- 35 sehe Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen clische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verste- oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für das hen, die mindestens ein Heteroatom enthält, wie z.B. ein Sauer- Acyl sind Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl,

Stoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dergleichen. Eine beson- Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Piva-ders bevorzugte heterocyclische Gruppe ist z.B. eine der nach- loyl und dergleichen), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Koh-folgend angegebenen heterocyclischen Gruppen: eine ungesät- 40 lenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlen-tigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetero- Stoffatomen ; Niedrigalkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffato-monocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoff atome enthält (wie men (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbo-z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein nyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, But-N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. oxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentylo-

4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl und 45 xycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen), vorzugsweise dergleichen), Tetrazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Niedrigalkansulfo- -dergleichen) und dergleichen ; nyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansul-

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-glied- fonyl, Butansulfonyl und dergleichen), vorzugsweise ein sol-rige)heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome ches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Pipe- 50 mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Arensulfonyl (wie Benzolsulfo-razinyl und dergleichen ; nyl, Tosyl und dergleichen) ; Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl,

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dergleichen) ; 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und

Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, dergleichen) ; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbo-Benzotriazolyl und dergleichen ; 55 nyl, Phenäthyloxycarbonyl und dergleichen) und dergleichen.

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis Der oben angegebene Acylrest kann 1 bis 3 geeignete Substi-

ógliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoff- tuenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod atome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, Niedrigalkoxy (wie Met-Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazo- hoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen), Niedrig-lyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dergleichen) und dergleichen; 60 alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und derglei-

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6glied- chen), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl und dergleichen), Acyl, rige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome wie z.B. Halogen-(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichlor-und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und acetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen), Aryl dergleichen ; (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) und dergleichen. Geeig-

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 65 nete Beispiele für das Acyl mit dem (den) Substituenten können 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie sein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Tri-z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dergleichen ; fluoracetyl, Trichloracetyl und dergleichen), vorzugsweise ein eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5-bis solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen: Mono(oder Di- oder

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Tri)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie z.B. Trichlorace- der Alkanoylrest vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome auf-tylcarbamoyl und dergleichen), vorzugsweise ein solches mit 3 weist], Hydroxymethyl, Formyl, Tetrazolylthiomethyl, das auf-bis 4 Kohlenstoffatomen oder dergleichen. weisen kann Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbeson-

Zu geeigneten Aminoschutzgruppen für R4a gehören z.B. dere 1 bis 2 Köhlenstoffatomen) oder Di(niedrig)-alkyl-Acyl, wie Halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Chloracetyl, Dichlor- 5 amino(niedrig)alkyl (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, acetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen), Vorzugs- insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält), Triazolylthio-weise ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder derglei- methyl, das aufweisen kann Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 chen. bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder Thiadia-

Zu geeigneten Säureresten gehören z.B. ein Rest einer zolylthiomethyl, das aufweisen kann Niedrigalkyl (vorzugs-

Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasser- io weise mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) ; stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwe- oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können unter feisäure und dergleichen) oder einer organischen Säure (wie Bildung von -COOCH2-.

Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure Nachfolgend werden die verschiedenen Verfahren zur Her-

und dergleichen). Stellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im

Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der 15 einzelnen näher erläutert.

erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie sie vorstehend erklärt und erläutert worden sind, werden nachfolgend Verfahren 1

einige bevorzugte Beispiele angegeben : Die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz

Bevorzugte Beispiele für R5 können sein Wasserstoff, Halo- davon wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) gen (vorzugsweise Chlor) oder Nitro ; 20 oder eines Silylderivats an der Aminogruppe oder eines Salzes bevorzugte Beispiele für R6 können sein Hydroxy, Niedrig- davon mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen alkoxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, wobei es 2 Kohlenstoffatomen), Acyloxy [vorzugsweise Niedrigalkanoyl- sich bei diesem Verfahren um ein Grundverfahren für die Her-oxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Stellung der Verbindung (I) handelt.

Kohlenstoffatomen) oder Carbamoyloxy], Acylamino [Vorzugs- 25 Das Silylderivat an der Aminogruppe der Verbindung (II), weise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches das bei der Amidierung verwendet und bei der Umsetzung der mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)] oder Verbindung (II) mit einer Silylverbindung gebildet wird, ist z.B.

Di(niedrig)alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid oder der-4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält) ; gleichen.

bevorzugte Beispiele für R7 können sein Amino, geschütz- 30 Ein geeignetes Salz für die Verbindung (II) kann z.B. sein tes Amino, wie Acylamino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonyl- ein Säureadditionssalz, z.B. ein organisches Säuresalz (wie ein amino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und 2 Kohlenstoffatomen), Trihalogen(niedrig)alkanoylamino dergleichen) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein

(vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Koh- Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und derglei-lenstoffatomen), Niedrigalkoxycarbonylamino (vorzugsweise 35 chen) ; ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alka-ein solches mit 2 bis 7, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) limetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und derglei-oder Niedrigalkanoylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis chen), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz, Magne-4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoff atomen)], Hydroxy oder Nie- siumsalz und dergleichen) oder ein Ammoniumsalz ; ein Salz drigalkyl (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 mit einer organischen Base (z.B. ein Triäthylaminsalz, Pyridin-bis 2 Kohlenstoffatomen) ; 40 salz und dergleichen) und dergleichen.

bevorzugte Beispiele für R8 sind Ci-C4-Niedrigalkyl, insbe- Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy-

sondere Ci-Cî-Niedrigalkyl ; gruppe der Verbindung (III) kann z.B. ein konventionelles bevorzugte Beispiele für R9 können sein geschütztes Imino, Derivat sein, wie es bei der Amidierung verwendet wird, wie Acylimino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylimino (vor- Bei den Salzen der Verbindung (III) kann es sich um Salze zugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlen- 45 mit einer anorganischen Base, wie z.B. um ein Alkalimetallsalz Stoffatomen)] ; (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder um ein Erdalkalime-

bevorzugte Beispiele für R2 können sein Niedrigalkyl (vor- tallsalz (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Salz mit zugs weise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, beson- einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin,

ders bevorzugt mit 1 Kohlenstoffatom), Niedrigalkenyl, Pyridin, ein Salz mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure

Ar(niedrig)alkenyl [besonders bevorzugt Phenyl(niedrig)-alke- 50 oder Bromwasserstoffsäure) oder dergleichen handeln, nyl], Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)-alkyl Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen [besonders bevorzugt Niedrigalkoxycarbonyl (vorzugsweise ein Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chlo-solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen)-(niedrig)-alkyl], Aryl- roform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, thio(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenylthio-(nied- Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendei-

rig)alkyl], Ar(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenyl-(nied- 55 nem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion rig)alkyl], das Halogen (vorzugsweise Brom) und Hydroxy ent- nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen halten kann, Thienyl(niedrig)alkyl oder Aryloxy(niedrig)-alkyl Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in [besonders bevorzugt Phenoxy(niedrig)alkyl], das Hydroxy auf- Form einer Mischung mit Wasser verwendet werden.

weisen kann, worin Alkenyl und der Alkenylrest 2 bis 6, vor- Die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise in zugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und der Alkylrest Vorzugs- 6o Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines sogeweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome, enthält; nannten Vilsmeier-Reagens, wie z.B. (Chlormethylen)dimet-ein bevorzugtes Beispiel für R3 kann sein Carboxy; hyl-ammoniumchlorid, das bei der Umsetzung von Dimethyl-

bevorzugte Beispiele für R4 können sein Acyloxymethyl formamid mit Thionylchlorid oder Phosgen gebildet wird, einer [vorzugsweise Niedrigalkanoyloxymethyl (worin der Alkanoyl- Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit rest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, besonders bevor- 6s Phosphoroxychlorid gebildet wird, und dergleichen, oder der-zugt 2 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. Acetyl) oder Carbam- gleichen durchgeführt.

oyloxymethyl, das aufweisen kann Trihalogen(niedrig)alkanoyl Die Reaktion kann auch in Anwesenheit einer anorgani-(worin der Trihalogenrest vorzugsweise der Trichlorrest ist und sehen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetall-

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hydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetall-carbonats, eines Alkalimetallacetats, vonTri(niedrig)-alkyl-amin, Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di-(nied-rig)alkylbenzylamin, N,N-Di-(niedrig)alkylanilin, wie weiter unten beispielhaft angegeen, oder dergleichen durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Es sei darauf hingewiesen, dass bei der erfindungsgemässen Reaktion dann, wenn die Ausgangsverbindung (III) mit der Verbindung (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon in Gegenwart beispielsweise von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dergleichen umgesetzt wird, stets nur das entsprechende Anti-Isomere zu der Verbindung (I) oder eine Mischung aus dem entsprechenden Anti-Isomeren und dem Syn-Isomeren als erfindungsgemäss erhältliche Verbindung angegeben wird, selbst wenn die Verbindung (III), d.h. das Syn-Isomere, als Ausgangsverbindung verwendet wird. Selbstverständlich gilt, dass bei der Herstellung des entsprechenden Anti-Isomeren aus der Ausgangsverbindung (III) und der Verbindung (II) niemals die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, gebildet werden kann. Es wird angenommen, dass diese Tendenz und Einzigartigkeit der oben genannten Reaktion auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass das weniger stabile Syn-Isomere die Neigung hat, sich im Verlaufe der Reaktion, beispielsweise in einer sogenannten Aktivierungsstufe der Verbindung (III) teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden stabileren Anti-Isomeren zu isomerisie-ren, so dass als erfindungsgemäss erhältliche Verbindung die isomerisierte Verbindung, d.h. das der Verbindung (I) entsprechende Anti-Isomere gebildet werden kann.

Zur selektiven Herstellung der Verbindung (I), d.h. des Syn-Isomeren, in hoher Ausbeute muss die Ausgangsverbindung (III), d.h. das Syn-Isomere, verwendet werden und es müssen geeignete Reaktionsbedingungen gewählt werden. Das heisst, die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, kann auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die Reaktion beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt und dergleichen, und bei etwa neutralen Bedingungen durchführt. Insbesondere dann, wenn die Ausgangsverbindung (III), d.h. eine solche Verbindung verwendet wird, in der R1 eine Gruppe der Formel bedeutet n

H2N-ts kann die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die erfindungsgemässe Umsetzung der entsprechenden Ausgangsverbindung (III), d.h. des Syn-Isomeren, mit der Verbindung (II) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, das durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid hergestellt worden ist, und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt. In diesem Falle sei bemerkt, dass besonders gute Ergebnisse dadurch erzielt werden können, dass man die Umsetzung in Gegenwart von mehr als zwei Moläquivalenten Phosphoroxychlorid, jeweils bezogen auf die Menge der Ausgangsverbindung (III), d.h. des Syn-Isomeren, und Dimethylformamid, durchführt, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben. Ausserdem können in diesem Falle gute Ergebnisse erzielt werden, wenn man die Ausgangsverbindung (III), d.h. das Syn-Isomere, in Gegenwart einer Silylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dergleichen) und dergleichen einer Aktivierung unterwirft.

Bezüglich der Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) sei folgendes bemerkt:

Wenn die Verbindung (II), worin R4 eine Carbamoyloxy-methylgruppe mit einer Acylgruppe ist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann je nach den Reaktionsbedingungen gelegentlich die Verbindung (I), worin R4 eine Carbamoyloxy-5 methylgruppe mit einer Acylgruppe ist, oder die freie Carba-moyloxymethylgruppe erhalten werden;

wenn die Verbindung (II), worin R4 die Hydroxymethyl-gruppe bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird,

kann gelegentlich die Verbindung (I) erhalten werden, worin io R3 und R4 miteinander verbunden sind unter Bildung von -COOCH2-;

ausserdem können die geschützte Carboxygruppe oder die Salze in der Verbindung (II) im Verlaufe der Umsetzung oder in einer Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe umge-15 wandelt werden. Diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wie aus der oben angegebenen Erläuterung hervorgeht,

stellt das Verfahren 1 ein fundamentales und das vorteilhafteste Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), d.h. des Syn-Iso-20 meren, dar.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon wird in der Weise hergestellt, dass man die Verbindung (IV) oder ein Salz davon 25 einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Amino- oder Iminoschutzgruppe unterwirft. Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (IV) sind ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dergleichen, wie oben angegeben.

30 Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, nach einem Verfahren durch Umsetzung der Verbindung (IV), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach 35 mit einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls wird die dabei erhaltene Verbindung der Hydrolyse unterworfen oder dergleichen.

Bei der Hydrolyse kann es sich handeln um ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und derglei-40 chen verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichen und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. substituiertes oder unsub-45 stituiertes Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dergleichen), Alkanoyl (wie Formyl und dergleichen), Cycloalkoxy-carbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl und dergleichen), substituiertes Phenylthio, substituiertes Aralkyli-50 den, substituiertes Alkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dergleichen. Beispiele für geeignete Säuren sind eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Tri-fluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, und eine bevorzugte 55 Säure ist eine Säure, die auf übliche Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach Art der zu elieo minierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. 65 Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird in der

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Regel zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. Succinyl chen) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, oder Phthaloyl, angewendet. Die Hydrolyse mit einer Base wird Essigsäure und dergleichen) dem Wasser zugegeben werden, vorzugsweise für die Eliminierung einer Acylgruppe, z.B. von Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann je

Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und der- nach Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und je nach gleichen angewendet. Zu geeigneten Basen gehören z.B. eine 5 dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren in geeigneter anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natrium- Weise ausgewählt werden, und die erfindungsgemässe Reak-hydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalime- tion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispiels-tallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und weise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallcarbonat io Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), denen die geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxy-ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbi- gruppe umgewandelt wird ; bei denen dann, wenn die Verbin-carbonat und dergleichen), ein Alkalimetallacetat (wie Natri- dung (IV), worin R4 die Carbamoyloxymethylgruppe mit einer umacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Erdalkalimetall- Acylgruppe bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird, phosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und der- is je nach den Reaktionsbedingungen gelegentlich die erfindungsgleichen), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatrium- gemässe Verbindung (Ia), worin R4 die Carbamoyloxymethyl-hydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und derglei- gruppe mit einer Acylgruppe bedeutet, oder die freie Carba-chen), oder dergleichen, und eine organische Base, z.B. ein moyloxymethylgruppe erhalten werden kann; und diejenigen,

Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und derglei- bei denen dann, wenn die Verbindung (IV), worin R4 eine Acyl-chen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 20 oxymethylgruppe bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan, wird, je nach den Reaktionsbedingungen gelegentlich die erfin-2,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 oder dergleichen. Die dungsgemässe Verbindung (Ia) erhalten werden kann, worin R3

Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser und R4 miteinander verbunden sind unter Bildung von oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in -COOCH2-, während des Verlaufs der Umsetzung oder bei einer Mischung davon durchgeführt. 25 einer Nachbehandlung.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch eine wie oben angegebene Hydrolyse oder durch Verfahren 3

eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon wird hergestellt

Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes durch Acylierung der Hydroxygruppe der Verbindung (V) oder

Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, kann 30 eines Salzes davon. Als geeignetes Salz der Verbindung (V)

diese durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, kann ein solches verwendet werden, wie es beispielhaft für die Zink oder dergleichen, eliminiert werden. Die reduktive Elimi- Verbindung (IV) angegeben worden ist.

nierung wird im allgemeinen für die Eliminierung einer Zu Acylierungsmitteln, die für die erfindungsgemässe

Schutzgruppe, wie z.B. Halogenalkoxyçarbonyl (wie Trichlor- Reaktion verwendet werden können, können gehören eine ali-äthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertes oder unsubsti- 35 phatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und tuiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituier- die entsprechende Sulfonsäure und Thiosäure, welche als Acyl-tes Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycar- reste die oben genannte Acylgruppe aufweisen, und die reak-bonyl und dergleichen angewendet. Eine geeignete Reduktion tionsfähigen Derivate der oben genannten Säuren. Zu geeigne-kann z.B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid ten reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Säuren (wie Natriumborhydrid und dergleichen) und der- 40 gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes gleichen. Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen. Geeignete Bei-

Zu geeigneten Iminohalogenierungsmitteln, die in einem spiele sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säu-Verfahren wie dem oben erwähnten verwendet werden, können reanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure gehören Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor- (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenyl-tribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thio- « phosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phos-nylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reaktionstemperatur phorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel bei Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl-

Umgebungstemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Zu kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin-geeigneten Iminoverätherungsmitteln, die mit dem dabei erhal- säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder tenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden, können gehören 50 Trichloressigsäure und dergleichen) oder einer aromatischen ein Alkohol, ein Metallalkylat (Metallalkoxid) und derglei- Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen) ; ein symmetri-chen. Zu geeigneten Alkoholen können gehören ein Alkanol sches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-sub-(wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, stituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol;

t-Butanol und dergleichen), das substituiert sein kann durch oder ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymet-Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy 55 hylester, Dimethyliminomethyl (CH3)2N+=CH-)-ester, Vinyl-und dergleichen). Zu geeigneten Metallalkylaten (Metallalkoxi- ester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenyl-den) können gehören ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumal- ester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesyl-kylat, Kaliumalkylat und dergleichen), ein Erdalkalimetallal- phenylester, Phenylazophenylester,' Phenylthioester,

kylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dergleichen) und p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthio-dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und 60 ester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthio-die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlung oder bei ester] oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin,

Umgebungstemperatur durchgeführt. l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydro-

Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls einer xyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und der-Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht in der Weise gleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate können gewünschdurchgeführt werden, dass man die oben erhaltene Reaktions- tenfalls j e nach Art des zu verwendenden Acylierungsmittels mischung in Wasser giesst, vorher kann jedoch ein hydrophiles ausgewähtl werden.

Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), eine Zu geeigneten Acylierungsmitteln können ferner gehören

Base (wie Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und derglei- ein aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Isocyanat

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oder Isothiocyanat (z.B. Methylisocyanat, Phenylisocyanat, lung im Rahmen der erfindungsemässen Reaktion die

Trichloracetylisocyanat, Methylisothiocyanat und dergleichen) geschützte Carboxygruppe für R3 in die freie Carboxygruppe und ein Halogenformiat (wie Äthylchlorformiat, Benzylchlor- umgewandelt wird ; bei denen die geschützte Aminogruppe in formiat und dergleichen). In diesem Falle wird beispielsweise die freie Aminogruppe umgewandelt wird ; bei denen die dann, wenn das Trichloracetylisocyanat als Acylierungsmittel 5 geschützte Iminogruppe in die freie Iminogruppe umgewandelt verwendet wird, die Trichloracetylcarbamoylgruppe als Acyl- wird ; bei denen die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe gruppe eingeführt und diese Gruppe kann durch Behandlung umgewandelt wird ; und/oder bei denen die Carbamoyloxymet-mit einer Base in die Carbamoylgruppe umgewandelt werden, hylgruppe mit einer Acylgruppe in die freie Carbamoyloxymet-und wenn Äthylchlorformiat als Acylierungsmittel verwendet hylgruppe umgewandelt wird.

wird, kann als Acylgruppe die Äthoxycarbonylgruppe einge- i o führt werden. Verfahren 5

Die erfindungsgemässe Reaktion wird unter ähnlichen Die Verbindung (Id) oder ein Salz davon wird hergestellt,

Reaktionsbedingungen wie sie für die oben genannte Umset- indem man die Verbindung (Vb) oder ein Salz davon einer Eli-zung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) angewendet minierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe werden, durchgeführt, und sie wird vorzugsweise in Gegenwart is unterwirft. Geeignete Salze für die Verbindung (Vb) sind z.B. einer Base durchgeführt. Bei der Umsetzung der Verbindung die gleichen, wie sie oben für die Verbindung (IV) beispielhaft (V) mit einem Acylierungsmittel können die geschützte Carbo- angegeben worden sind.

xygruppe oder die Salze in der Verbindung (V) im Verlaufe der Bei der erfindungsgemässen Eliminierungsreaktion kann es

Umsetzung oder während einer Nachbehandlung in die freie sich handeln um ein Eliminierungsverfahren, das durchgeführt Carboxygruppe umgewandelt werden ; 20 wird unter Verwendung einer Base, wie z.B. einer anorgani-

wenn die Verbindung (V), worin R4 die Carbamoyloxymet- sehen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natrium-hylgruppe mit einer Acylgruppe bedeutet, als Ausgangsverbin- hydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), eines Alkalime-dung verwendet wird, kann je nach den Reaktionsbedingungen tallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat im Verlaufe der Umsetzung oder bei einer Nachbehandlung und dergleichen) oder eines Alkalimetallcarbonats (wie Natri-gelegentlich die Verbindung (Ib), worin R4 die Carbamoyloxy- 25 umearbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), einer organi-methylgruppe mit.einer Acylgruppe bedeutet, oder die freie sehen Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (-alkoxids) (wie Carbamoyloxymethylgruppe erhalten werden. Diese Fälle lie- Natriummethylat, Natriumäthylat und dergleichen), eines gen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Trialkylamins (wie Timethylamin, Triäthylamin und derglei chen), von Triäthanolamin, N,N-Dimethylanilin,

Verfahren 4 30 N,N-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin,

Die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon wird hergestellt, oder um eine Eliminierungsreaktion, die unter Verwendung indem man die Verbindung (Va) oder ein Salz davon einer Eli- von basischem Aluminiumoxid, eines basischen Ionenaustau-minierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe scherharzes, einer Säure (wie Trifluoressigsäure, Trifluoressig-unterwirft. Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (Va) säure, Anisol und dergleichen) durchgeführt wird. Die erfin-sind die gleichen, wie sie oben für die Verbindung (IV) beispiel- 35 dungsgemässe Eliminierungsreaktion wird in der Regel in Was-haft angegeben worden sind. ser, in einem hydrophilen Lösungsmittel oder in einer

Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird nach Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydro- nicht kritisch, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei lyse oder dergleichen, durchgeführt. Bei der Hydrolyse kann es Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

sich um ein Verfahren handeln, das unter Verwendung einer 40 Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei Säure oder einer Base und dergleichen durchgeführt wird. denen während des Verlaufs der Reaktion oder bei der Nachbe-

Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu handlung die geschützte Carboxygruppe oder Salze in der Vereliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. bindung (Vb) in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist eines der können, und die Fälle, bei denen die geschützte Amino- und/ gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten Verfahren zur 45 oder Iminogruppe jeweils in die freie Amino- und/oder Imino-Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Phenyl(niedrig)- gruppe umgewandelt wird (werden).

alkyl, substituiertem Phenyl(niedrig)alkyl, Niedrigalkyl, substituiertem Niedrigalkyl oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren Verfahren 6

können gehören anorganische oder organische Säuren, wie z.B. Die Verbindung (If) oder ein Salz davon wird hergestellt Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol- 50 durch Behandlung der Verbindung (Ve) oder eines Salzes davon sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die erfin- mit einer Säure. Zu geeigneten Salzen für die Verbindung (Ve) dungsgemässe Reaktion kann in Gegenwart von Anisol durch- gehören z.B. diejenigen, wie sie oben für die Verbindung (IV) geführt werden. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in beispielhaft angegeben worden sind.

Abhängigkeit von der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Zu geeigneten Säuren, die in der erfindungsgemässen Reak-

Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden. Die 55 tion verwendet werden können, gehören eine anorganische Hydrolyse unter Verwendung einer Säure kann in Gegenwart Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,

eines Lösungsmittels, wie z.B. eines organischen Lösungsmit- Schwefelsäure und dergleichen) oder eine organische Säure tels, in Gegenwart von Wasser oder einer Mischung davon (wie Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen).

durchgeführt werden. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in 60 einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Essigsäure oder geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der Schutz- irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion gruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens ausge- nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen wählt werden, und die erfindungsgemässe Reaktion wird vor- Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in zugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Form einer Mischung mit Wasser verwendet werden.

Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder uner schwachem 65 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umset-Erwärmen, durchgeführt. zung wird vorzugsweise unter Kühlen bis unter Erwärmen

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei durchgeführt.

denen während der Umsetzung oder während der Nachbehand- Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der

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Ausgangsverbindung (III), d.h. des Syn-Isomeren und des Anti- chen) oder in einer Mischung davon oder in irgendeinem ande-Isomeren davon, die als Bezugsbeispiele verwendet werden, ren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beein-näher erläutert. flusst, durchgeführt.

Die Reaktion wird für den Fall, dass die Verbindung (XIV)

A) Verfahren (VI) + (VII) — (VIII) [Reaktionsschema (1) (i)] 5 in Form ihres Salzes verwendet wird, vorzugsweise in Gegen-Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch wart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B. eines

Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII). Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dergleichen), eines

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dergleichen), Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid oder in eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion io dergleichen und in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumvorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorgani- äthylat und dergleichen), eines Trialkylamins (wie Trimethyl-schen Base oder einer organischen Base, wie oben erwähnt, amin, Triä:hylamin und dergleichen), von N,N-Dialkylamin durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und (wie N,N-Dimethylanilin und dergleichen, N,N-Dialkylbenzyl-die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwär-15 amin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dergleichen), Pyridin men bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. oder dergleichen durchgeführt.

B) Verfahren (IX) — (X) [Reaktionsschema (1) (ii)J und Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umset-

(XXXII) — (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)] zung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen durch-Die Verbindungen (X) und (XXXIII) können durch Oxy- geführt.

dation der Verbindungen (IX) bzw. (XXXII) hergestellt wer- 20 Bei der Reaktion kann eine Mischung aus den Syn- und den. Die Oxidationsreaktion wird unter Anwendung eines kon- Anti-Isomeren der Verbindung (IIIa), (XXXV) oder (IIIf) erhal-ventionellen Verfahrens durchgeführt, das für die Umwand- ten werden, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen lung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Car- und dergleichen, und in einem solchen Falle können beide Iso-bonylgruppe angewendet wird. Das heisst, die Reaktion wird meren auf konventionelle Weise aus dem Gemisch abgetrennt unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispiels- 25 werden. Dabei wird die Mischung beispielsweise zuerst verweise durch Oxidation unter Anwendung eines konventionel- estert und die dabei erhaltenen Ester werden aufgespalten, bei-len Oxidationsmittels, wie Selendioxid, Kaliumpermanganat spielsweise durch Chromatographie in jedes Isomere. Jedes oder dergleichen, durchgeführt. Die Oxidation wird in der dabei erhaltene Isomere der Ester wird nach einem konventio-

Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reak- nellen Verfahren hydrolysiert, wobei man die entsprechende tion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyri- 30 Syn- oder Anti-Carbonsäure erhält.

din, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Reaktionstempera- Zur selektiven Herstellung des Syn-Isomeren der Verbin-

tur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird vorzugsweise dung (IIIa), (XXXV) oder (IIIf) in hoher Ausbeute wird die unter Erwärmen durchgeführt. Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.

C) Verfahren (XI) — (XII) [Reaktionsschema ( 1 ) (iii)] 35

Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man E) Verfahren (XV) -* (XVI) [Reaktionsschema (2) (i)] und die Verbindung (XI) einer Eliminierungsreaktion zur Entfer- (XXXIV) — (XXXVI) [Reaktionsschema (6) (ii)]

nung der Ar(niedrig)alkylgruppe unterwirft. Die Verbindungen (XVI) und (XXXVI) können hergestellt

Das Eliminierungsverfahren umfasst alle konventionellen werden durch Umsetzung der Verbindungen (XV) und Verfahren, die für die Eliminierung der Ar(niedrig)alkylgruppe 40 (XXXIV) jeweils mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, angewendet werden, z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und der- Geeignete Salze für Hydroxylamin sind beispielsweise die-gleichen. j enigen, wie sie oben für die Verbindung (XIV) beispielhaft

Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist eines der angegeben worden sind.

am meisten bevorzugten Verfahren und zu Säuren, die verwen- Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung können eben-det werden können, gehören eine anorganische Säure (wie 45 falls die gleichen sein wie sie oben für die Verfahren (XIII) + Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und derglei- (XIV) — Illa), (XXX) + (XIV) —■ (XXXV) und (XXXIV) +

chen), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, (XIV) — (IIIf) in dem obigen Abschnitt (d) beispielhaft angege-Trifluoressigsäure und dergleichen) und eine Mischung davon. ben worden sind.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung 50 F) Verfahren (XVII) — (XVIII) [Reaktionsschema (2) (ii)], davon oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die (XXIV) — (XXV) [Reaktionsschema (4) (ii)], (XXVI) -*•

Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung (XXVII) [Reaktionsschema (5)] und (XXXVII) — (XXXVIII) wird vorzugsweise unter Erwärmung bis unter Erhitzen durch- [Reaktionsschema (6) (iii)]

geführt. Die Verbindungen (XVIII), (XXV), (XXVII) und

55 (XXXVIII) können hergestellt werden durch Alkylierung der

D) Verfahren (XIII) + (XIV) — (IIIa) [Reaktionsschema (1) Verbindungen (XVII), (XXIV), (XXVI) bzw. (XXXVII).

(iv)], (XXXIII) + (XIV) — (XXXV) [Reaktionsschema (6) (ii)] Beispiele für Alkylierungsmittel, die in der Alkylierungsre-

und (XXXIV) + (XIV) -» (IIIf) [Reaktionsschema (6) (ii)] aktion verwendet werden können, sind Di(niedrig)alkylsulfat

Die Verbindungen (IIIa), (XXXV) und (IIIf) können herge- (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen),

stellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XIII), 60 Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und der-

(XXXIII) und (XXXIV) jeweils mit der Verbindung (XIV) oder gleichen), ein Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyl-einem Salz davon. Zu geeigneten Salzen für die Verbindung jodid und dergleichen), ein Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-(XIV) gehören ein anorganisches Säuresalz (wie z.B. ein toluolsulfonat und dergleichen) und dergleichen.

Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, und dergleichen) oder ein Die Umsetzung, die unter Verwendung eines Di(nied-organisches Säuresalz (wie z.B. ein Acetat, p-Toluolsulfonat 65 rig)alkylsulfats, eines Niedrigalkylhalogenids oder eines Nie-und dergleichen) und dergleichen. drigalkylsulfonats durchgeführt wird, wird in der Regel in

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Äther, Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und derglei- Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmit-

17

638 532

tel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Umsetzung, die unter Verwendung von Diazoalkan durchgeführt wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

G) Verfahren (XVIII) — (Illb) [Reaktionsschema (2) (ii)] und (XXXVIII) — Illg) [Reaktionsschema (6) (iii)]

Die Verbindung (IIIb) und (IIIg) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XVIII) bzw. (XXXVIII) einer Hydrolyse unterwirft.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dergleichen), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dergleichen), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicy-clo[2,2,2]octan, l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 oder dergleichen.

Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen) und eine anorganische Säure (wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen).

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen durchgeführt.

H) Verfahren (XIX) — (IIIC) [Reaktionsschema (3)]

Die Verbindung (IIIC) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XIX) einer Acylierung unterwirft. Beispiele für Acylierungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, und für die Reaktionsbedingungen, die in der Reaktion angewendet werden können, sind z.B. diejenigen, wie sie oben für das Verfahren 3 beispielhaft angegeben worden sind.

I) Verfahren (XX) — (XXXI) [Reaktionsschema (4) (i)]

Die Verbindung (XXI) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XX) einer Nitrosierung unterwirft.

Beispiele für Nitrosierungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind konventionelle Mittel, die C-Nitrosoverbindungen ergeben bei der Umsetzung mit einer aktivierten Methylengruppe, wie z.B. Salpetrige Säure, ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit und dergleichen), ein Niedrigalkylnitrit (wie Isopentylnitrit, t-Butylnitrit und dergleichen) oder dergleichen.

Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion in der Regel in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen) durchgeführt. Wenn ein Ester der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats oder dergleichen, durchgeführt.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, einem Alkohol (wie Äthanol, 5 Methanol und dergleichen) oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

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J) Verfahren (XXI) + (XXII) - (XXIII) [Reaktionsschema (4) (i)] und (XXVIII) + (XXII) - (XXIX) [Reaktionsschema (5)]

Die Verbindungen (XXIII) und (XXIX) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XXI) und 15 (XXVIII) jeweils mit der Verbindung (XXII).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), in Benzol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in irgendeinem 20 anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur bis unter Erwärmen etwa bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

25 Zur selektiven Herstellung des Syn-Isomeren der Verbindung (XXIII) oder (XXIX) in hoher Ausbeute muss das Syn-Isomere der Ausgangsverbindung (XXI) oder (XXVIII) verwendet werden, und die Reaktion wird vorzugsweise etwa unter neutralen Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie oben erwähnt, 30 durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für verwendbare Basen sind eine schwache Base, wie ein Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, 35 Kaliumcarbonat und dergleichen) oder dergleichen.

K) Verfahren (XXIII) - (XXIIIj [Reaktionsschema (4) (i)], (XXV) - (nid) [Reaktionsschema (4) (ii)], (XXIX) - (IIIe) [Reaktionsschema (5)], (XXXIII) - (XXXIV) [Reaktions-40 schema (6) (ii)] und (XXXV) — (IIIf) [Reaktionsschema (6) (ii)] Die Verbindungen (XXIIIa), (IIId), (IIIe), (XXXIV) und (IIIf) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XXIII), (XXV), (XXIX), (XXXIII) und (XXXV) jeweils einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutz-45 gruppe unterwirft.

Bei der Eliminierungsreaktion können konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Schutzgruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse und dergleichen, angewendet werden. Wenn die Schutzgruppe ein Ester ist, so so kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie die Verfahren (XVIII) - (IIIb) und (XXXVIII) - (IIIg), wie sie oben in dem Abschnitt (G) beschrieben worden sind.

55 L) Verfahren (XXVII) — (XXVIII) [Reaktionsschema (5)]

Die Verbindung (XXVIII) kann hergestellt werden durch Halogenierung der Verbindung (XXVII).

Beispiele für in der Reaktion verwendbare Halogenierungs-mittel sind ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es 60 bei der Halogenierung der sogenannten aktivierten Methylengruppe verwendet wird, wie z.B. Halogen (wie Brom, Chlor und dergleichen), Sulfurylhalogenid (wie Sulfurylchlorid und dergleichen), ein Hypohalogenit (wie Unterchlorige Säure, Unter-bromige Säure, Natriumhypochlorit und dergleichen), ein 65 N-halogeniertes Imid (wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthali-mid, N-Chlorsuccinimid und dergleichen) und dergleichen.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. in einem organischen Lösungsmittel (wie Ameisensäure,

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Essigsäure, Propionsäure und dergleichen), in Tetrachlorkoh- Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure in der lenstoff oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches 4-Stellung erhalten wird, und/oder wenn die Verbindung (I) die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie nach einem konven-Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung tionellen Verfahren in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, 5 wie oben angegeben, umgewandelt werden.

unter Erwärmen oer unter Erhitzen dürchgeführt. Die Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen

Salze stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe anti-M) Verfahren (XXX) — [Reaktionsschema (6) (i)] und (XXXIX) bakterielle Aktivität aufweisen, das Wachstum einer grossen — (IIIh) [Reaktionsschema (7)] Anzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich

Die Verbindung (XXXI) kann hergestellt werden durch i o grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen, und sie Umsetzung der Verbindung (XXX) oder eines reaktionsfähigen eignen sich als antibakterielle Mittel. Insbesondere sei darauf Derivats davon an der Aminogruppe oder eines Salzes davon hingewiesen, dass die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, viel mit einem Aminoschutzagens und die Verbindung (IIIh) kann höhere antibakterielle Aktivitäten aufweist als das entspre-hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXIX) chende Anti-Isomere zu der Verbindung (I) und dementspre-oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Amino- 15 chend ist die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, dadurch gruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens. charakterisiert, dass sie dem entsprechenden Anti-Isomeren in

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate an der bezug auf ihre therapeutischen Wert weit überlegen ist.

Aminogruppe der Verbindung (XXX) oder (XXXIX) und geeig- Um die Brauchbarkeit der Verbindung (I) an Hand einiger nete Salze der Verbindung (XXX) oder (XXXIX) können die repräsentativer Vertreter zu demonstrieren, werden nachfol-gleichen sein, wie sie bei den Erläuterungen des reaktionsfähi- 20 gend Testergebnisse bezüglich der antibakteriellen Aktivität in gen Derivats an der Aminogruppe der Verbindung (II) bzw. des vitro sowie die Testergebnisse in vivo, d.h. die Schutzwirkung Salzes der Verbindung (II) beispielhaft angegeben worden sind, gegen experimentelle Infektionen, sowie die akute Toxizität Zu geeigneten Aminoschutzagentien gehören ein Acylierungs- angegeben. Ausserdem werden nachfolgend auch einige Vermittel, wie z.B. eine aliphatische, aromatische und heterocycli- gleichstestdaten der antibakteriellen Aktivitäten in vitro für sehe Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, ein 25 das entsprechende Anti-Isomere der Verbindung (I) zum Ver-Halogenameisensäureester, ein Isocyansäureester und die Carb- gleich angegeben.

amidsäure sowie die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren. Getestete Verbindungen

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angege- (1) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-benen Säuren können die gleichen gehören, wie sie oben bei der 30 carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) Erläuterung des Verfahrens 3 beispielhaft angegeben worden (2) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyhenyl)acetamido]-3-(l-

sind. Ein Beispiel für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure die in die Aminogruppe in der Verbindung (XXX) oder (Syn-Isomeres)

(XXXIX) durch das oben angegebene Aminoschutzagens (z.B. (3) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-

das Acylierungsmittel) eingeführt werden soll, kann die gleiche 35 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Schutzgruppe (z.B. Acylgruppe) sein, wie sie bei der Erläute- (Anti-Isomeres)

rung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) in dem Aus- (4) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-druck «Acylamino» angegeben worden ist. (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-

Die Aminoschutzreaktion wird auf ähnliche Weise wie bei Isomeres)

der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) 40 (ß) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3-(Verfahren 1 ) angegeben durchgeführt. ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-

Isomeres)

N) Verfahren (XXIIIb) ^ (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)] (6) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-

Die Verbindung (XXXIII) kann hergestellt werden durch amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-Hydrolyse der Verbindung (XXIIIb). 45 carbonsäure (Syn-Isomeres)

Die Hydrolyse wird in Gegenwart eines Alkalimetallbisul- (7) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-

fits (wie Natriumbisulfit und dergleichen), von Titantrichlorid, amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halo- carbonsäure (Anti-Isomeres)

genwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäue, Bromwasser- (8) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-

stoffsäure und dergleichen), Ameisensäure, Salpetriger Säure 50 amidoj-eephalosporansäure (Syn-isomeres)

oder dergleichen durchgeführt. Eine Halogenwasserstoffsäure (9) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acet-

wird vorzugsweise in Kombination mit einem Aldehyd (wie amidoj-eephalosporansäure (Anti-Isomeres)

Formaldehyd und dergleichen) angewendet. (10) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-Wasser, einem wässrigen Alkohol (z.B. in wässrigem Methanol, 55 carbonsäure (Syn-Isomeres)

wässrigem Äthanol und dergleichen), in Wasser/Essigsäure (11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-

oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reak- yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-tion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktions- carbonsäure (Anti-Isomeres)

temperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der (12) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-

Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter 6o yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres)

Erhitzen durchgeführt. (13) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-

In der Reaktion kann die geschützte Carboxygruppe gele- amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-gentlich in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden. Die- Isomeres)

ser Fall liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. (14) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbe- 6.5 amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-handlung können die oben genannten tautomeren Isomeren säure (Syn-Isomeres)

gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren umgewandelt (15) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-werden. amido]-3-hydroymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

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( 16) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

(17)7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

( 18) 7-[2-methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

1. Antibakterielle Aktivität in vitro

Testverfahren : Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde bestimmt nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-platten-Verdünnungs-Methode.

5 Eine Platinöse einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimle Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt in io Lig/ml, wurde nach 20stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt

Testergebnisse

Test-Bakterien MIC (|ig/ml)

Test-Verbindungen

(i) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18)

Escherichia 1.56 1.56 50 3.13 12.5 0.20 12.5 0.10 3.13 0.78 12.5 1.56 1.56 0.10 0.78 0.39 0.20 3.13 coli NIHJ JC-2

Klebsiella 0.39 0.39 6.25 0.78 0.78 0.10 6.25 0.10 1.56 1.56 3.13 1.56 0.05 0.20 0.05 0.10 0.20 0.05

pneumoniae

417

Proteus 0.78 0.78 25 0.78 1.56 0.10 3.13 0.05 0.78 0.39" 3.13 0.78 0.025 0.10 0.10 0.39 0.39 0.025 mirabilis 525

Wie aus den vorstehend angegebenen Testergebnissen eindeutig hervorgeht, weisen die Verbindungen (I), d.h. die Syn-isomeren, eine viel höhere antibakterielle Aktivität auf als ihre entsprechenden Anti-Isomeren.

2. Schutzwirkung gegen experimentelle Infektionen bei Mäusen

Testverfahren: 4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm, die jeweils ein Gewicht von 20 bis 23 g hatten, wurden in Gruppen zu 8 Mäusen verwendet. Die Testbakterien wurden

über Nacht bei 37 °C auf einem HI-Agar kultiviert und dann in einer 2,5- bis 5%igen Mucin-Lösung suspendiert, wobei die den jeweiligen Impfzellen entsprechende Suspension erhalten 3o wurde. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,5 ml der Suspension inokuliert. Eine jede Testverbindung enthaltende Lösung wurde subkutan in verschiedener Dosierung 1 Stunde nach der Impfung den Mäusen verabreicht. Die EDso-Werte wurden aus der Anzahl der überlebenden Mäuse bei jeder 35 Dosierung nach 1 wöchiger Beobachtung errechnet.

Testergebnisse

Schutzwirkung gegen experimentelle Infektionen bei Mäusen

Test-Bakterien

Impf

MIC des verwendeten Stammes (|xg/ml)

EDso (S.C.) (mg/Maus)

zellen/

lebensfähige

Testverbindungen

T estverbindungen

Maus

Zellen/ml

(8) (14) (5)

(4)

CET*

(8) (14) (5)

(4)

CET

Escherichia

6x 106

108

0.2 ^0.03 0.78

0.78

12.5

coli 29

106

5=0.03 5=0.03 0.39

0.78

3.13

<0.005 <0.005 0.081

0.111

1.402

CET: 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure

Test-Bakterien Impf- MIC des verwendeten Stammes (ug/ml) EDso (S.C.) (mg/Maus)

zellen/ lebensfähige Testverbindungen Testverbindungen

Maus Zellen/ml (13) (12) Cefuroxime (13) (12) Cefuroxime

Serratia mar- l.OxlO6 108 2 5 200 400

cesens 4 106 ;ä 0.025 6.25 50 <0.156 0.018 4.329

* Cefuroxime: 7-[2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

Test-Bakterien Impf- MIC des verwendeten Stammes (ug/ml) EDso (S.C.) (mg/Maus) zellen/ lebensfähige Testverbindungen Testverbindungen Maus Zellen/ml (6) Cefuroxime (6) Cefuroxime

Escherichia 3.5 xlO4 108 coli 100 106

1.56 12.5

0.2 12.5 0.023 1.158

638 532

20

Test-Bakterien

Impfzellen/ Maus

MIC des verwendeten Stammes (jig/ml) EDso (S.C.) (mg/Maus) lebensfähige Testverbindungen Testverbindungen Zellen/ml (2) (1) CEZ Na* (2) (1) CEZ Na

Escherichia coli 29

5.5 x 105

108 106

0.78 0.39 3.13

^0.1 0.2 - 0.78 0.386 0.079 0.182

* CEZ Na: Natrium-7-[2-(l H-tetrazol-1 -yl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

3.) Akute Toxizität bei Mäusen

Es wurde der gleiche Stamm Mäuse wie in dem obigen Schutztest gegen experimentelle Infektionen in Gruppen zu 10 Mäusen verwendet. 2 g der Testverbindung (8) wurden intravenös an die Mäuse verabreicht. Nach lwöchiger Beobachtung überlebten alle Mäuse, ohne dass sie irgendeine Störung zeigten.

Für die therapeutische Verabreichung wird die Verbindung (I) vorzugsweise in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff, oder mit einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthält, verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in die oben angegebenen Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere, üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Die Dosierung der Verbindungen kann zwar variieren und auch abhängen von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dergleichen, eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemässen Verbindung (I) hat sich jedoch als wirksam für die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 mg und etwa 1000 mg oder noch grössere Mengen einem Patienten verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 2,81 g Dimethylformamid und 5,36 g Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde lang auf 40 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 60 ml Methylenchlorid zugegeben und abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml trockenes Äthylacetat zugegeben. Danach wurden 6,83 g 2-Methoxy-imino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) bei 5 °C unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde dann 50 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 11,5g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 28,4 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 150 ml trickenem Äthylacetat gelöst und unter Eiskühlung gerührt, dann wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal bei -40 °C zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei -30 bis -20 °C wurden 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung bei —20 °C zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, und die Äthylacetatschicht in dem Filtrat wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, und die Extrakte wurden vereinigt. Die vereinigte Äthylacetatlösung wurde mit 50 ml einer gesättigten 15 wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Zu der Äthylacetatschicht wurde Aktivkohle zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und filtriert. Zu dem Filtrat wurden 100 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung 20 auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Nachdem die wässrige Schicht abgetrennt worden war, wurde das Methylenchlorid durch Durchleiten von Stickstoffgas unter Eiskühlung aus der wässrigen Schicht entfernt. Nach dem Filtrieren wurde die wässrige 25 Schicht mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 11,3 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-30 yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3250,1770,1725,1670 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5):ppm9.76(lH, d, J=8Hz), 6.7-7.40 (4H, m), 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.34 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.92 (6H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 17Hz).

35

Beispiel 2

Eine Mischung aus 1,41 g Dimethylformamid und 2,95 g Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde lang auf 40 °C erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben "o und abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml trockenes Äthylacetat zugegeben. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 3,4 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 4,8 g 45 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lösung von 27,5 g Trimethylsilylacetamid in 70 ml trockenem Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung bei —30 °C auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -30 bis -10 °C gerührt, so Zu der Reaktionsmischung wurde bei —20 °C eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Zwei Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung 55 gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wurden 100 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 60 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 5 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Es wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat 65 extrahiert. Die beiden Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopro-

21

638 532

pyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 3,26 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum(Nujol): 3500-3200,1765,1720,1655 cm"1 s

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 5); ppm 9.64 (1H, d, J=8Hz), 6.70-7.20 (4H, m), 6.78 (2H, s), 5.92 ( 1H, dd, J=5Hz), 5.16 ( 1H, d)=5 Hz, 4.73 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.91 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J=17Hz).

1,98 g 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-10 carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Syn-isomeres) wurden in 15 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 0,35 g Natriumbicarbonat unter Rühren bei Umgebungstemperatur gelöst. Die Lösung wurde lyophilisiert und getrocknet,

wobei man l,9gNatrium-7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphe- 15 nyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3300,1765,1715,1665 cm"1

N.M.R.-Spektrum (D20,8); ppm 6.83-7.60 (4H, m), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.77 (2H, ABq, J=13Hz), 20 4.03 (3H, s), 3.48 (2H, ABq, J=18Hz).

Beispiel 3

Eine Mischung aus 0,18 g trockenem Dimethylformamid und 0,38 g Phosphoroxychlorid wurde 30 Minuten lang bei 25 40 °C gerührt. Es wurden 15 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben und unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 15 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und unter Rühren wurden bei -20 °C 0,53 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) zugege- 30 ben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unterhalb —10 °C gerührt. Andererseits wurde eine Mischung aus 1 g 7-Amino-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5 g Trimethylsilylacetamid und 25 ml trockenem Äthylacetat 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser 35 Lösung wurde die oben erhaltene Lösung unter Rühren unterhalb —10 °C zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei -20 °C 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. 40 Die7-[2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)aceta-mido]-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres) enthaltende organische Schicht wurde durch Zugabe von 50 ml Wasser und Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 45 Umgebungstemperaur gerührt. Zu der wässrigen Schicht wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit 50 ml Äthylacetat extra- 50 hiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde sorgfältig mit Äther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,3 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4- 55 hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3450,3300,1770,1730,1715,1660, 1650,1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.72 (1H, d, J=8Hz), eo 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=2,8Hz), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (2H, s), 5.70 (1H, q, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 4.74 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.90 (3H, s), 3.50 (2H, ABq, J= 18Hz).

Beispiel 4

1,1g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) und 2,35 g 7-Amino-3-trichloracetylcarbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden miteinander umge-

65

setzt und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 nachbehandelt, wobei man 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acet-am ido]-3-carbamoy loxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurde mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung durch ihre IR- und NMR-Spektren identifiziert.

Beispiel 5

a) 1 g 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydro-xyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) und 1 g7-Amino-3-(l-met-hyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beisielen 1 und 2 miteinander umgesetzt, wobei man 1,5 g 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxy-imino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt.

b) 1,5 g des in Beispiel 5 (a) erhaltenen Pulvers wurden zu einer Mischung aus 1,5 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 50 ml einer wässrigen Na-triumbicarbonatlösung, 50 ml Äthylacetat und Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure weiter auf pH 2,0 eingestellt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einem pH 5,0-Acetatpuffer gelöst und an Woelm-Neutral-Aluminiumoxid (Warenzeichen für ein Produkt der Firma ICN Company) unter Verwendung eines pH 5,0-Acetatpuffers als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie unterworfen. Das Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die ausfallenden Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphe-nyl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 145 bis 148 °C (Zers.), erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3400,3200-3300,2500-2600,1780, 1720, 1670, 1600 cm-1

N.M.R. Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=2Hz), 7.45 (1H, dd,J=2,8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 5.90 (1H, q, J=5Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 4.70 (2H, s), 4.35 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.95 (3H, s), 3.75 (2H, ABq, J= 18Hz)

Beispiel 6

a) 2 g 2-(l-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydrodyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) und 2 g 7-Amino-3-

( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 miteinander umgesetzt, wobei man 3,6 g 7-[2-(l-t-Butoxycarbo-nyläthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt.

b) 3,6 g des in Beispiel 6 (a) erhaltenen Pulvers, 4 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 2,0 g 7-[2-(l-Carboxyäthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres), F. 147 bis 151 °C (Zers.), in Form eines gelben Pulvers erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3500,3250,2500-2600,1780,1739, 1660,1630,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d«-DMSO, ô);ppm 9.62 (IH, d, J=8Hz),

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22

7.46 ( 1 H, d, J=2Hz), 7.34 ( 1 H, dd, J=2,8Hz), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 5.90 (1H, q, J=5Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 4.73 (1H, q, J=6Hz), 4.33 (2H, ABq, J=13Hz), 4.00 (3H, s), 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 1.37 (3H, d, J=6Hz)

Beispiel 7

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten:

( 1 ) 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(4H-1,2,4-triazoI-3-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1775,1710,1665 cm-' N.M.R.-Spektrum (dò-DMSO, ô);ppm 9.67 (IH, d, J=8Hz), 8.40(IH, s), 6.70-7.43 (4H, m), 5.82(1H, dd, J=5,8Hz), 5.13 ( 1 H, d, J=5Hz), 4.18 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.90 (3H, s), 3.67 (2H, breit s)

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-

( l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250, 1780,1720, 1670 cm-' N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, ô); ppm 9.78 (1H, d, J=8Hz), 9.55 (1 H, s), 6.70-7.40 (4H, m), 5.89 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.22 ( 1 H, d ,J=5Hz), 4.46 (2H, ABq, J=13Hz), 3.92 (3H, s), 3.76 (2H, ABq, J=18Hz)

(3)7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780, 1720,1670 cm-' N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.72 (1H, d, J=8Hz), 6.62-7.40 (4H, m), 5.94 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.18 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.89(3H,s), 3.70 (2H, ABq, J = 17Hz), 2.65 (3 H,s)

(4) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamodo] -cephafosporansäure (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250, 1785, 1740, 1720 cm*1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, B);ppm 9.78 (1H, d, J=8Hz), 6.86-7.36 (4H, m), 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.84 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.98 (3H, s), 3.54 (2H, ABq, J= 17Hz), 2.00 (3H, s)

(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl7acetamido]-3-

( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1720,1670 cm-' N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, ô);ppm 9.78 (1H, d, J=8Hz), 6.95-7.54 (4H, m), 5.94 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.12 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.92 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J=18Hz)

(6) 7-[2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1720,1670 cm-' N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.34 (2H, ABq, J=13Hz), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.74 (2H, ABq, J= 18Hz)

(7) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F. 145-148 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol):3500,3250,2500-2600,1780,1720, 1655,1625,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum(dô-DMSO,8);ppm 10.80(1H, breits), 9.68 (1H, d, J=2Hz), 7.46 (1H, d, J=2Hz), 7.32 (1H, q, J=2,8Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 5.80 (1H, q, J=5Hz), 5.16 (1H,

d, J=5Hz), 4.28 (2H, ABq, J=13Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.72 (2H,ABq,J=18Hz)

(8) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)aceta-5 mido]-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres) F. 143-145 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,2500-2600,1785,1730,1670, 1630,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.76 (1H, d, J=8Hz), io 7.56 (1H, d, J=2Hz), 7.48 (IH, dd, J=2,8Hz), 7.22 (1H, d, J=8Hz), 5.84 (1H, q, J=5Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.27 (2H, ABq, J=13Hz), 3.90 (6H, s), 3.88 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J=18Hz)

15 (9) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acet-amido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F. 149-152 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400-3450,3200,2500-2600,1780, 1720,1660,1620,1600,1535,1350 cm-' 20 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.72 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=2Hz), 7.72 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 5.82 (1H, q, J=5Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.3 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.92(3H, s), 3.87 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J = 18Hz)

25

(10) 7-[-2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F. 163-165 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200-3300,2500-2600,1780,1720, 30 1670,1600 cm"'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=2Hz), 7.30 (1H, dd, J=2,8Hz), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 5.80 (2H, m), 5.30 (2H, d, J=8Hz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 4.60 (2H, d, J=5Hz), 4.27 (2H, ABq, J=13Hz), 3.85 35 (3H, s), 3.65 (2H, ABq, J=18Hz)

(11) 7-[2-Allyloxyimino-2-(3-hydroxyimino-2-(3-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F. 149-152 °C (Zers.)

40 I.R.-Spektrum (Nujol):3250-3350, 2550-2600,1780,1730, 1670,1650,1600 cm-'

N. M. R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.2-6.8 (4H, m), 6.1-5.8 (2H, m), 5.35 (2H, d, J=8Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.7 (2H, d, J=5Hz), 4.17 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.93 45 (3H, s), 3.75 (2H, ABq, J= 18Hz)

( 12) Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acet-amido]-cephalosporanat (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1765,1730,1665 cm-' so N.M.R.-Spektrum (D20,8); ppm 6.83-7.13 (4H, m), 5.83 ( 1 H, d, J=5Hz), 5.17 (1 H, d, J=5Hz), 4.82 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.03 (3 H, s), 3.50 (2H, ABq, J=17Hz), 2.1 (3H, s)

(13) 7-[2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-hydro-55 xyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-l H-tetrazoI-5-yI)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150,1780,1720,1670 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, ô);ppm 9.60 (1H, d, J=8Hz), 6.72-7.52 (7H, m), 5.80 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.15 (1H, d, J=4Hz), 60 5.00 (2H, s), 4.28 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.90 (3H, s), 3.65 (2H, ABq, J=18Hz)

( 14) 7-[2-(2-Thienylmethoxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-654-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200-3300,1780,1720,1660 cm-'

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.77 (1H, d, J=8Hz), 6.7-7.7 (7H, m), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.29 (2H, s), 5.15 (1H,

23

638 532

d, J=5Hz), 4.3 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.92 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 18Hz)

( 15) 7-[2-Äthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)aceta-m ido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres), flüssiges Pulver, F. 153-156 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3250,2550-2600,1780, 1725, 1665,1630,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, ô); ppm 9.71 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1 H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 5.83 (1H, q, J=5Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.97 (3H, s), 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 1.25 (3 H, t, J=7Hz)

( 16) 7-[2-Allyloxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver, F. 135-138 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,2600,1785,1730,1670,1645, 1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, S);ppm 9.82 (1 H, d, J=8Hz), 7.0-7.45 (4H, m), 5.8-6.2 (2H, m), 5.36 (2H, t, J= 10Hz), 5.21 ( 1 H, d, J=5Hz), 4.72 (2H, d, J=5Hz), 4.36 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.87 (2H, ABq, J= 18Hz)

(17) 7-[2-Äthoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), gelbes Pulver, F. 145-148 °C(Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3250,2500-2600,1775, 1720, 1665, 1620, 1600 cm" i

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz),

6.8-7.4 (4H, m), 5.90 (1H, q, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 4.36 (2H, ABq, J=13Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.00 (3H, s), 3.76 (2H, ABq, J= 18Hz), 1.33 (3H, t, J=7Hz)

( 18) 7-[2-Äthoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver, F. 140-143 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,2500-2600,1785,1730,1670, 1630,1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, S);ppm 9.71 (1H, d, J=8Hz),

6.9-7.5 (4H, m), 5.90 (1H, q, J=5Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 3.95 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.75 (2H, ABq, J= 18Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz)

(19) 7-[2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acet-am ido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), blassgelbes Pulver, F. 153-156 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,2600, 1780,1720,1670, 1645, 1630,1600 cm"1

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm 9.65 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 5.85-6.15 (2H, m), 5.15 (2H, t, J=9Hz), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 4.60 (2H, d, J=5Hz), 4.15 (2H, ABq, J=13Hz), 3.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.47 (2H, ABq, J=18Hz)

(20)7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3250,1765,1710,1655,1530 cm"'

N.M.R.-Spektrum (do-DMSO, 8);ppm 9.77 (1H, d, J=8Hz), 7.6-7.1 (4H, m), 6.56 (2H, s), 5.83 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 4.76 (2H, ABq, J=13Hz), 3.94 (3H, s), 3.55 (2H, breit s), 2.28 (3H, s)

(21) 7-[2-Phenylthiomethoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1760, 1660,1600,1580,1520 cm-'

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8); ppm 9.7 (1H, d, J=8Hz), 7.7-6.7 (9H, m), 5.8-5.4 (3H, breit s), 5.06 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, breit s), 3.9 (3H, s), 3.56 (2H, breit s)

(22) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres) F. 155 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1780, 1730,1670 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8);ppm 9.98 (1H, s), 9.81 ( 1 H, d, J=9Hz), 9.62 ( 1 H, s), 5.90 ( 1H, dd, J=5,9Hz), 5.24 ( 1H, d, J=5Hz), 4.49 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.98 (3H, s), 3.77 (2H, breit s), 2.96 (3H, s)

(23)7-[2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3300,3200,1780,1725,1670, 1620,1590, 1520 cm"'

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 8); ppm 9.77 (1H, d, J=7Hz), 7.6-6.8 (6H, m), 5.83 (1H, dd, J=4,7Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 4.31 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.96 (6H, s), 3.72 (2H, breit s)

(24)7-[2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure, (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol):3250, 1780, 1735, 1675 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 8);ppm 9.81 (1H, d, J=8Hz), 9.62 (1H, s), 6.7-7.58 (4H, m), 5.87 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.25,4.63 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.9 (3H, s), 3.7 (2H,

breit s)

(25) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3-

( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1740,1720,1680 cm-'

N.M.R.-Spektrum (Ds-DMSO, 8);ppm 9.86 (1H, d, J=8Hz), 9.61 (1H, s), 7.00-7.65 (4H, m), 5.84 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.25,4.63 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.92 (3H, s), 3.53, 3.86 (2H, ABq, J= 19Hz), 2.3 (3H, s)

(26) 7-[2-(3-Phenylallyloxyimino)-2-(3-hydroxyphenyl)~ acetamido]-3-( 1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F. 138-142 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300-3400,2600,1780,1720,1665, 1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d«-DMSO, 8); ppm 9.80 (1H, d, J=8Hz), 6.4-7.4 (11H, m), 5.85 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 4.83 (2H, d, J=5Hz), 4.32 (2H, ABq, J= 15Hz), 3.95 (3H, s), 3.68 (2H, AB,, J=18Hz)

(27) 7-[2-Methoxyimino-2-(4-dimethylaminophenyl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 88 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1730, 1680,1610 cm-'

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.63 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 6.73 (2H, d, J=8Hz), 5.83 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, ABq, J=13Hz), 3.97 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.73 (2H, breit s), 3.00 (6H, s)

(28) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[ 1 -(2-dimethylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1765 cm-'

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.67 (1H, d, J=9Hz), 6.72-7.36 (4H, m), 5.78 (1H, dd, J=5,9Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 4.55 (2H, breit s), 4.30 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 3.40-3.80 (2H, m), 3.14 (2H, breit s), 2.48 (6H, s)

5

10

15

20

25

30

35

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24

(29) 7-[2-{2-(2-Hydroxyphenoxy)äthoxyimino]-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3270,1780,1725,1670,1560 cm"1

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, Ô);ppm 6.5-7.4(8H, m), 5.86 ( 1H, dd, J=5, 8Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 4.0-4.6 (6H, m), 3.92 (3H, s), 3.52,3.70 (2H, ABq, J=7Hz)

Beispiel 8

Eine Mischung aus 0,73 g Dimethylformamid und 1,6 g Phosphoroxychlorid wurde 30 Minuten lang auf 40 °C erwärmt. Es wurde Benzol zugegeben und die Mischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat suspendiert und es wurden 1,95 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphe-nyl)essigsäure (Syn-Isomeres) bei —15 bis —5 °C zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde eine Lösung von 0,9 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser über einen Zeitraum von 25 Minuten bei 0 bis 5 °C zu einer Suspension von 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure in 12,5 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, danach wurden 20 ml Aceton zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung, die Natrium-7-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat enthielt, wurde über einen Zeitraum von 3 Minuten bei 0 bis 5 °C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei 7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Nach 30minütigem Rühren wurden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und bei 0 bis 3 °C mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 30 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,64 g einer Mischung aus 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphe-nyl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) (I) und 6-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphe-nyl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7 (4H)dion (Syn-Isomeres) (II)

erhielt.

IR-Spektrum von (I) (Nujol): 3250,1785,1755,1660,1600, 1570, 1540 cm"1

N.M.R.-Spektrum von (I) (d«-DMSO, 5); ppm 9.83 (1H, d, J=8Hz), 7.5-6.75 (4H, m), 5.8 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 4.3 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 3.63 (2H, breit s)

I.R.-Spektrum von (II) (Nujol): 3250,1785,1755,1660, 1600,1570,1540 cm"1

N.M.R.-Spektrum von (II) (ds-DMSO, 5); ppm 9.83 (1H, d, J=8Hz), 7.5-6.75 (4H, m), 6.02 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.07 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 3.84 (2H, breit s)

Beispiel 9

0,23 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) wurden in 1 ml Pyridin unter Rühren und unter Eiskühlung gelöst und es wurden 0,082 g Acetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,18 g einer Mischung aus 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)-acet-amido]-3-carbamoyIoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) und 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)-acet-

amido]-3-carbamoyloxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt. N.M.R.-Spektrum

N.M.R.-Spektrum (da-DMSO, S); ppm 9.82 (1H, d, J=8Hz), 9.77 (1H, d, J=8Hz), 7.6-7.1 (8H, m), 6.60 (1H, s), 6.56 (2H, s), 5 5.83 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.60 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.24 (1H, d, J=4Hz), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 4.84(1H, s), 4.76(2H, ABq, J = 13Hz), 4.56 (2H, breit s), 3.94 (6H, s), 3.55 (2H, breit s), 2.28 (6H,s)

io Beispiel 10

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 erhalten.

(1) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3-

( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-15 Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1740,1720,1680 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8);ppm 9.86(1H, d, J=8Hz),

9.61 (1H, s), 7.00-7.65 (4H, m), 5.84(1H, dd, J=5,8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.25,4.63 (2H, ABq, J=14Hz), 3.92 (3H, s), 3.53,3.86

20 (2H, ABq, J= 19Hz), 2.3 (3H, s)

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)acet-amido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

25 I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3300,3200,1780,1725,1670, 1620,1590,1520 cm"'

N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 5); ppm 9.77 (1H, d, J=7Hz), 7.6-6.8 (6H, m), 5.83 (1H, dd, J=4,7Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 4.31 (2H, AB,, J= 14Hz), 3.96 (6H, s), 3.72 (2H, breit s)

30

(3 ) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyl-oxyphenyl)aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1735,1675 cm-1 « N.M.R.-Spektrum (d6-DMSQ, 8) ; ppm 9.81 (lH,d, J=8Hz),

9.62 (1H, s), 6.7-7.58 (4H, m), 5.87 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.25,4.63 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.9 (3H, s), 3.7 (2H, breit s)

40 Beispiel 11

0,26 g Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung zu 0,15 g Dimethylformamid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 40 °C erwärmt. Es wurden 1,5 ml Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden auf einmal 0,3 g 45 2-Methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Andererseits wurden 1,2 g Bis-(trimethylsi-lyl)acetamid zu einer Suspension von 0,53 g 7-Amino-3-(l-met-50 hyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 7 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung bei -20 °C zugetropft, und die . Mischung wurde 2 Stunden lang bei —10 bis —20 °C gerührt. Es 55 wurden 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung unterhalb —25 °C zugegeben und danach wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben, anschliessend wurde die Mischung gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Zu der Äthylacetatschicht wurden 15 ml 60 Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, und das Methylenchlorid in der wässrigen Schicht wurde durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Die wäss-65 rige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 eingestellt, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,28 g 7-[2-Methoxy-imino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-

25 638 532

tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isome- die oben erhaltene Äthylacetatlösung bei -15 °C zugegeben, res) erhielt. und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei —10 bis

IR-Spektrum (Nujol): 1780,1710,1675cm"1 -15 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf-30 °C

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 8); ppm 9.65 (1H, d, abgekühlt und es wurden 80 ml Wasser zugegeben. Die wässrige

J=10Hz), 7.66 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J=5,10Hz), 5.15 (1H, d, 5 Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat auf pH 4,5 J=5Hz), 4.31 (2H, ABq, J=13Hz), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.70 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem Diaion (2H, ABq, J= 16Hz), 2.65 (3H, s) HP-20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsu bishi Chemical Industries Ltd.) unter Verwendung einer Beispiel 12 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung als Eluierungsmit-

0,89 g Phosphoroxychlorid und 0,44 g trockenes Dimethyl- 10 tel unterworfen. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 1,8 g formamid wurden unter Eiskühlung miteinander gemischt und 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-l)acet-dann 30 Minuten lang auf 40 °C erwärmt. Es wurden 20 ml trok- amido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227 °C (Zers.), . kenes Methylenchlorid zugegeben und dann wurde abdestil- erhielt.

liert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml trockenes Äthylacetat IR-Spektrum (Nujol): 3300-3350,1780,1740,1670 cm"1

und danach 1,8 g 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracet- '5 N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 8); ppm 9.6 (1H, d, J=8Hz), amido)-l,3-thiazol-4-yl]essigsäure (Syn-Isomeres) unter Rühren 6.8 (1H, s), 5.8 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.87 (2H, und unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 40 ABq, J= 13Hz), 3.89 (3H, s), 3.6 (2H, breit s), 2.08 (3H, s)

Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 6,36 g Beispiel 14

Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,65 g 7-Ami- 20 3,8 g Phosphoroxychlorid wurden bei 5 bis 8 °C zu einer nocephalosporansäure in 25 ml trockenem Äthylacetat unter Suspension von 4,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben, danach wurde yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Äthylacetat die Mischung 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei etwa 5 °C wurden

Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben 0,86 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid bei der gleichen Temperatur erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei -20 bis -25 °C 25 zugegeben. Nach lOminütigem Rühren bei der gleichen Tempe-zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden ratur wurden 3,8 g Phosphoroxychlorid bei 5 bis 8 °C zugelang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmi- tropft, danach wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der schung wurden bei der gleichen Temperatur 30 ml Wasser zuge- gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 1,6 g trockenes Dimet-geben und dann wurde die Mischung 5 Minuten lang bei Umge- hylformamid bei 5 bis 7 °C zugetropft, danach wurde die erhal-bungstemperatur gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abge- 30 tene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur trennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander ver- wurden 3,3 g Natriumacetat zu einer Lösung von 2,7 g 7-Ami-einigt, und es wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung nocephalosporansäure in einer wässrigen Lösung (20 ml) von wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und die 1,7 g Natriumbicarbonat zugegeben, und dann wurden 20 ml wässrige Schicht wurde abgetrennt. Es wurden 40 ml Äthylace- 35 Aceton zugegeben. Zu dieser Lösung wurde die obenerhaltene tat zu der wässrigen Schicht zugegeben, und die Mischung Äthylacetatlösung unter Rühren bei 0 bis 5 °C zugetropft,

wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff säure unter Rühren und wobei der pH-Wert dieser Lösung mit einer 20%igen wässrigen unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht Natriumcarbonatlösung bei 7,0 bis 7,5 gehalten wurde. Die wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde 2mal mit 50 Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wur- 40 gerührt. Es wurde ein unlösliches Material abfiltriert, und die den miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchlo- wässrige Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt. Die wässrige ridlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Das Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die

Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 3,05 g organischen Lösungsmittel zu entfernen, mit Natriumbicarbo-

7-[2-Methoxy- imino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4- nat auf pH 4,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an yllacet- amidoj-eephalosporansäure (syn-Isomeres), 45 einen Diaion HP-20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der

F.2050 C (Zers.), erhielt. Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unter Verwendung

IR-Spektrum (Nujol): 3250,1790,1735,1680,1650 cm-1 einer 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung als Eluie-N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.8 (1H, d, J=8Hz), rungsmittel unterworfen. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei 7.55 (1H, s), 5.88 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 4.8 man 2,8 g7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-(2H, ABq, J= 13Hz), 3.95 (3H, s), 3.59 (2H, breit s), 2.03 (3H, s) 50 amido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurde mit der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung Beispiel 13 durch IR- und NMR-Spektren identifiziert.

2,0 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal bei 5 bis 10 °C zu einer Suspension von 2 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3- Beispiel 15

thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20 ml trockenem 55 Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf Äthylacetat zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei 7 bis ähnliche Weise wie in den Beispielen 11 bis 14 erhalten. 10 °C wurden 0,4 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid bei der gleichen ( 1 ) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihy-Temperatur zugegeben. Nach 1 Ominütigem Rühren bei 7 bis dro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-10 °C wurden 2,0 g Phosphoroxychlorid bei der gleichen Tem- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).

peratur zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 10 60 I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1718,1675cm-1 Minuten lang bei 7 bis 10 °C gerührt, und bei der gleichen Tem- N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8) ; ppm 9.80 (1H, d, J=8Hz), peratur wurden 0,8 g trockenes Dimethylformamid zugetropft. 7.08 (1H, s), 5.80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.34 Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 7 bis 10 °C gerührt, (2H, ABq, J= 13Hz), 3.99 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 7,35 J= 17Hz), 3.66 (3H, s), 2.98 (3H, s)

g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 2,45 g 7-Ami- 65

nocephalosporansäure in 8 ml trockenem Äthylacetat zugege- (2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)-

ben, danach wurde die Mischung bei 40 °C gerührt unter Bil- acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-dung einer klaren Lösung. Zu dieser Lösung wurde auf einmal 4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

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I.R.-Spektrum (Nujol): 3300-3150,1780,1710,1670 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 5); ppm 9.84 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1 H, s), 5.76 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.93 (6H, s), 3.74 (2H, ABq, J= 17Hz), 2.96 (3H,s)

(3)7-[2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1780,1665 cm"1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 11.67 (1H, s), 9.83 (1H, d, J=8Hz), 6.61 (1H, s), 5.80 (1H, dd, J=5.5,8Hz), 5.17 (1H, d, J=5.5Hz), 4.37 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.75 (2H, breit s)

(4) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1790,1730,1660 cm"1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.73 (IH, d, J=8Hz), 7.53 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 4.33 (2H, breit s), 3.93 (6H, s), 3.72 (2H, breit s)

(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1780,1720,1680 cm"1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.65 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, s), 5.80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.38 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.86 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J= 17Hz), 2.66 (3H,s), 1.78 (2H, q,J=8Hz), 1.44(6H, s), 0,88 (3H, t,J=8Hz)

(6) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-mesy]amino-l ,3-thiazoI-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3100-3300,1780,1720,1675 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.90 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, s), 6.07-5.63 (2H, m), 5.43 (2H, d, J=8Hz), 5.18 (IH, d J=5Hz), 4.70 (2H, d, J=5Hz), 4.37 (2H, breit s), 3.98 (3H, s), 3.75 (2H, breit s), 3.00 (3H, s)

(7) 7-[2-AlIyloxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1720,1678,1625 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8);ppm 9.74 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, s), 6.28-5.76 (2H, m), 5.28 (2H, dd, J=8,16Hz), 5.18 ( 1H, d, J=5Hz), 4.66 (2H, d, J=5Hz), 4.36 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.96 (3H, s), 3.74 (2H, ABq,J=17Hz), 1.80 (2H, q,J=8Hz), 1.45 (6H,s, 0.89 (3H, t, J=8Hz)

(8) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol):3200,1765,1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm: 9.51 (1H, d, J=8,5Hz), 7.22 (2H, breit s), 6.72 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J=5, 8,5Hz), 5.00 (1H, d, J=5Hz), 4.35 (2H, ABq, J=12Hz), 3.90 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (2H, ABq, J=18Hz)

(9) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400-3150,1770,1670,1625 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 8); ppm 9.66 (1H, d, J=8Hz), 7.34 (2H, breit s), 6.76 (1H, s), 5.78 (2H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.40 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.85 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J=I7Hz), 2.68 (3H, s)

(10) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3100-3400,1775,1660,1625 cm"1 5 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, s), 6.30-5.60 (2H, m), 5.24 (2H, dd, J=8,16Hz), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 4.63 (2H, d, J=5Hz), 4.32 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.94 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J= 17Hz)

io (11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-y])acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-y])thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 145-147 °C(Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150-3400,1780,1725,1680,1640 cm"1

15 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 12.58 (1H, breit s), 9.70 (1H, d, J=8Hz), 9.58 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.40 (1H, s), 5.82 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.43 (2H, ABq, J= 13 Hz), 3.88 (3H, s), 3.70 (2H, breit s)

20 (12) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-acetamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 171-173 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3500,3250, 1780,1720,1670 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.65 (1H, d, J=8Hz), 25 7.3 (1H, s), 5.8 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 4.35 (2H, breits), 3.97 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.75 (2H, breits), 2.15 (3H, s)

(I3)7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l,3-30 thiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 205 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1790,1735,1680,1650 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8);ppm 9.8 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, s), 5.88 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 4.8 35 (2H, AB,, J= 13Hz), 3.95 (3H, s), 3.59 (2H, breits), 2.03 (3H, s)

( 14) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l,3-thiazol-4-yllacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

40 I.R.-Spektrum (Nujol): 3500,3200,1785,1700,1660 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 8); ppm 9.75 (1H, d, J=8Hz), 8.4 (2H, m), 7.53 (1H, s), 6.6 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, m), 4.77 (2H, ABq, J=14Hz), 3.91 (3H, s), 3.55 (2H, m)

45 (15) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l,3-thiazol-4-yl}acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1780,1720,1650 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.81 (1H, d, J=8Hz), so 9.6 (1H, m), 9.57 (1H, s), 7.56 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 4.47 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.96 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J=18Hz)

(16) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-55 amido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 260-270 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3370,3270,1765,1660,1610,1590, 1550 cm"1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.58 (1H, d, J=8Hz), 60 6.76 (1H, s), 5.75 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 4.27 (2H, breit s), 3.85 (3H, s), 3.57 (2H, breit s)

(17) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227 °C (Zers.)

es I.R.-Spektrum (Nujol): 3300-3350,1780,1740,1670 cm"1 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.6 (1H, d, J=8Hz), 6.8 (1H, s), 5.8 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.87 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.89 (3H, s), 3.6 (2H, breit s), 2.08 (3H, s)

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( 18) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 210-220 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1765,1650 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.64 (1H, d, J=8Hz), 7.4 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.60 (2H, m), 5.77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.75 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.87 (3H, s), 3.53 (2H, ABq, J=18Hz)

(19) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-am ido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres), F. 172-175 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol):3300,1770,1665 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.80 (1H, d, J=8Hz), 9.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.8 (2H, m), 5.82 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.22 ( 1 H, d, J=5Hz), 4.48 (2H, ABq, J= 15Hz), 3.97 (3H, s), 3.76 (2H, ABq, J=18Hz)

(20) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 185 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150-3350,1770,1710,1660,1630 cm"'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.61 (1H, d, J=8Hz), 8.69 (1H, s), 6.73 (1H, s), 5.72 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.1 (1H, d, J=4Hz), 4.1 (2H, ABq, J=13Hz), 3.87 (3H, s), 3.65 (2H, breits), 3.59 (3 H, s)

(21) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l,3-thiazol-4-yl}acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres), F. 155-160 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol):3250, 1780,1730, 1660, 1585,1520 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.76 (1H, d, J=8Hz), 7.57 (1H, s), 5.80 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.15 (1H, d, J=4Hz), 4.29 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.60 (2H, s)

(22) 6-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)aceta-mido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)-dion (Syn-Isomeres), F. 210-215 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3270,1780,1740,1655,1610,1525 cm"'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, breit s), 6.77 (1H, s), 5.93 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.05 (2H, breits), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, breits)

(23)7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1765 cm"'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.56 (1H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, s), 5.75 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=4Hz), 4.58 (2H, breit s), 4.32 (2H, breit s), 3.82 (3H, s), 3.68 (2H, breit s), 3.20 (2H, breit s), 2.50 (6H, s)

(24)7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3280,1785,1740,1700,1650 cm"'

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8);ppm 12.68 (1H, breits), 9.68 (1H, d, J=8Hz), 8.54 (1H, s), 7.45 (1H, s), 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 4.90 (2H, ABq, J=8Hz), 3.16 (3 H, breit s), 2.06 (3H, s)

(25)7-[2-Methoxyimino-2-(2-äthoxycarbonylamino-l,3-thia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1775, 1720, 1680, 1660 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d<s-DMSO, 8); ppm 11.9 (1H, m), 9.70

( 1 H, d, J= 10Hz), 9.55 ( 1 H, s), 7.31 (1 H, s), 5.80 ( 1 H, dd, J = 5,10Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.44 (2H, ABq, J= 16Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 16Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz)

(26) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1,3-thiazol-4-yllacetamido]-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) [diese Verbindung kann auch bezeichnet werden als

3-Hydroxy-6-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-I,3-thiazol-4-yllacetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-thiazin-l,7(4H)dion (Syn-Isomeres)]

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150,1790,1720, 1655,1560,1500 cm-1

N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 8); ppm 9.88 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=6Hz), 6.05 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 3.96(3H, s), 3.80(2H, breits)

(27) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200-3300,2600,1780,1720,1690, 1675 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8);ppm 12.60 (1H, breits), 9.70 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, s), 7.44 (1H, s), 5.88 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 4.25 (2H, ABq, J=13Hz), 3.95 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.65 (2H, ABq, J= 18Hz)

(28)7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1705, 1680 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 12.50 (1H, breit s), 9.67 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.58 (2H, breit s), 5.80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.78 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.95 (3H, s), 3.57 (2H, ABq, J= 18Hz)

Beispiel 16

Eine Lösung von0,3 g 7-[2-(Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-tri-fluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yUacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Syn-Isome-res) in 10,5 ml einer wässrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurde 6 Stunden lang auf 45 °C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 15 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 (20 ml) (ein Produkt der Firma Rohm &

Haas Co.) unter Verwendung von 10%igem Äthanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei man 0,12 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1765,1600 cm"'

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm 9.51 (1H, d, J=8,5Hz), 7.22 (2H, breit s), 6.72 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.00 (1H, d, J=5Hz), 4.35 (2H, ABq, J=12Hz), 3.90 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (2H, ABq, J= 18Hz)

Beispiel 17

3 ml Trifluoressigsäuren wurden unter Eiskühlung zu 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Äther zugegeben, und das aus5

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25

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638532

28

fallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und einer wässrigen In Natriumhydroxidlösung zur Einstellung auf pH 12 bis 13 gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,6 eingestellt, mit Äthylacetat und Methylenchlorid gewaschen. Das überschüssige Methylenchlorid in der wässrigen Schicht wurde durch Einleiten von Stickstoffgas gründlich entfernt. Die wässrige Schicht wurde unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt, wobei ein Pulver ausfiel. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet,

wobei man 0,128 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):3400-3150, 1770,1670, 1625 cm-; ppm 9.66 ( 1H, d, J=8Hz), 7.34 (2H, breit s), 6.76 (1 H, s), 5.78 (2H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.40 (2H, ABq, J=14Hz), 3.85 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J= 17Hz), 2.68 (3H, s)

Beispiel 18

4 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden unter Eiskühlung zu 0,9 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonyl-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 nachbehandelt, wobei man 0,425 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3100-3400,1775,1660,1625 cm'1

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, ô); ppm 9.70 (IH, d, J=8Hz), 6.80(IH, s), 6.30-5.60(2H, m), 5.24(2H, dd, J=8,16Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 4.63 (2H, d, J=5Hz), 4.32 (2H, ABq, J=12Hz), 3.94 (3H, s), 3.70 (2H, ABq, J= 17Hz)

Beispiel 19

0.26 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden zu einer Suspension von 1 g 7-[2-Methoxyimino-2-12-(2,2,2-trifluoracet-amido)-l,3-thiazol-4-yllacetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) in 15 ml Wasser zugegeben. Ausserdem wurde eine gesättigte wässrige Dinatriumhydrogenphosphatlösung zugegeben, um den pH-Wert der Mischung auf 6 einzustellen. Die dabei erhaltene Mischung wurde 23 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,18 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227 °C (Zers.), erhielt.

1.R.-Spektrum (Nujol): 3300-3350,1780,1740,1670 cm-'

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, ô); ppm 9.6 (1H, d, J=8Hz),

6.8 (1H, s), 5.8 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.2 (1H, d, J=5Hz), 4.87 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.89 (3H, s), 3.6 (2H, breit s), 2.08 (3H, s)

Beispiel 20

23 g 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazoI-4-yl)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) wurden in einer Lösung von 74,8 g Natriumacetattrihydrat in 230 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperaturgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 2,5 eingestellt, und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 14 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-

(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 172 bis 175 °C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1770,1665 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, S); ppm 9.80 (1H, d, J=8Hz), 5 9.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.8 (2H, m), 5.82 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 4.48 (2H, ABq, J= 15Hz), 3.97 (3H, s), 3.76 (2H, ABq, J=18Hz)

Beispiel 21

to 3,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yllacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres) wurden in einer Lösung von 12,2 g Natriumacetattrihydrat in 30 ml Wasser suspendiert. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur 15 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 5,0 eingestellt. Das ausfallende unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 ein-2o gestellt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure weiter auf pH 1,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,1 g 7-[2-Methoxyi-mino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 210 bis 25 220 C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1765,1650 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5); ppm 9.64 (1H, d, J=8Hz), 7.4 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.60 (2H, m), 5.77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.75 (2H, ABq, J=12Hz), 3.87 (3H, s), 3.53 3o (2H,ABq,J=18Hz)

Beispiel 22

10,4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 35 48,35 g7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) in 725 ml Methanol zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Ammoniaklösung auf pH 4,5 eingestellt und das Methanol 40 wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natrium-bicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt, und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 6,5 g 6-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-45 5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2, l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)dion (Syn-Isomeres), erhielt. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4,5 eingestellt, an Diaion HP-20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (600 ml) adsorbiert, mit 21 Wasser gewaschen so und dann mit einer 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Eluate wurden gesammelt und gekühlt nach der Zugabe von Isopropylalkohol (ein Drittel des Volumens der Eluate). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopro-55 pylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 10,4 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalo-sporansäure (Syn-Isomeres) erhielt. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis Kristalle auszufallen begannen. Zu dem Rückstand wurde Isopropylalkohol zugege-60 ben (% des Volumens des Rückstandes). Die Mischung wurde gekühlt, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,8 g der gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 16,2 g. Diese Verbindung wurde mit der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindung durch IR-65 und N.M.R.-Spektren identifiziert.

Beispiel 23

10,8 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-

29

638 532

acetamido]-3-( l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres) wurden zu 200 ml Methanol zugegeben und unter Rühren und unter Eiskühlung bei 2 bis 9 °C wurden 7,2 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach l,5stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 25 bis 28 °C auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 300 ml Äther unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 12,3 g 7-[2-Methoxy-imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (Syn-Isomeres) erhielt. 12,3 g dieses Pulvers wurden in 100 ml Wasser suspendiert und durch Einstellung des pH-Wertes der Suspension auf 7,5 durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu der Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,1 g 7-[2-Methoxyi-mino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadia-zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt. Die wässrige Schicht in der Mutterlauge wurde abgetrennt und unter Kühlen nach der Zugabe von Natriumchlorid gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,8 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 9,9 g. Diese Verbindung wurde mit der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindung durch I.R.- und N.M.R.-Spektren identifiziert.

Beispiel 24

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 16 bis 23 erhalten.

( 1 ) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Syn-Isome-res), F. 260-270 °C (Zers).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3370,3270,1765,1660,1610,1590, 1550 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.58 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, s), 5.75 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 4.27 (2H, breit s), 3.85 (3H, s), 3.57 (2H, breit s)

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 210-220 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1765,1650 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.64 (1H, d, J=8Hz), 7.4 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.60 (2H, m), 5.77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.75 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.87 (3H, s), 3.53 (2H, ABq, J=18Hz)

(3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 185 °C(Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150-3350,1770,1710,1660,1630 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.61 (1H, d, J=8Hz), 8.69 (1H, s), 6.73 (1H, s), 5.72 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.1 (1H, d, J=4Hz), 4.1 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.87 (3H, s), 3.65 (2H, breit s), 3.59 63H, s)

(4) 6-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)-dion (Syn-Isomeres), F. 210-215 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3270,1780,1740,1655,1610,1525 cm-1

N.M. R.-Spektrum (dô-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, breit s), 6.77 (1H, s), 5.93 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.05 (2H, breit s), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, breit s)

(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)aceta-mido]-3-[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1765 cm-1

N.M.R.-Spektrum (do-DMSO, 8); ppm 9.56 (1H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, s), 5.75 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=4Hz), 4.58 (2H, breit s), 4.32 (2H, breit s), 3.82 (3H, s), 3.68 (2H, breit s), 3.20 (2H, breit s), 2.50 (6H, s)

Beispiel 25

Eine Lösung von 0,3 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 3 ml Aceton und 1,5 ml Wasser wurde mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Acetons wurde zu dem Rückstand 1 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und 1 Stunde lang eisgekühlt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,23 g 6-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)dion (Syn-Isomeres), F. 210 bis 215 °C (Zers.), erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3270,1780,1740,1655,1610,1525 cm-1

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm 9.70 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, breit s), 6.77 (1H, s), 5.93 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.05 (2H, breit s), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, breit s)

Beispiel 26

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 25 erhalten.

6-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)-dion (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250, 1785,1755,1660,1600,1570, 1540 cm-1

N.M.R.-Spektrum (da-DMSO, 8) ; ppm 9.83 (1H, d, J=8Hz), 7.5-6.75 (4H, m), 6.02 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.07 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 3.84 (2H, breit s)

Beispiel 27

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden erhalten durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion für die Aminoschutzgruppe an der Carbamoylgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3.

(1) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Syn-isomeres), F. 210-220 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1765,1650 cm-1

N.M.R.-Spektrum (dé-DMSO, 8); ppm 9.64 (1H, d, J=8Hz), 7.4 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.60 (2H, m), 5.77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.75 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.87 (3H, s), 3.53 (2H, ABq, J = 18Hz)

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1780,1705,1680 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 12.50 (1H, breit s), 9.67 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.58 (2H, breits), 5.80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.78 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.95 (3H, s), 3.57 (2H, ABq, J= 18Hz)

Bezugsbeispiel 1

3,3 g Phosphorpentachlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension von 1,5 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 532 30

thiazoI-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 30 ml Methylenchlo- Bezugsbeispiel 3

rid zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Eine Mischung aus 0,22 g Dimethylformamid und 0,46 g

Umgebungstemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde lang auf 40 °C erwärmt, unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand Die Mischung wurde in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde Aceton zugegeben unter Bildung einer Suspension. 5 gelöst, und es wurden 0,73 g 2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-Andererseits wurde eine Suspension von 2,2 g 7-Amino-3-(l- 3-methyl-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Anti-Isome-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in res) unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben, danach einer wässrigen Lösung von 0,76 g Natriumbicarbonat und 50 wurde die erhaltene Mischung 1,5 Stunden lang unter Eisküh-ml Wasser 10 Minuten lang gerührt, und es wurden 50 ml Ace- lung gerührt. Andererseits wurden 0,82 g 7-Amino-3-(l-methylton zugegeben unter Bildung einer Lösung. Zu der Lösung io 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer wurde die obenerhaltene Suspension, die das Säurechlorid ent- Lösung von 1,5 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 20 ml trocke-hielt, unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft, wobei die nem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei Lösung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung —30 °C die obenerhaltene Methylenchloridlösung zugegeben, bei pH 7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -5 bis -0 °C

Stunde lang bei 3 bis 5 °C und pH 8,0 gerührt. Das Aceton 15 gerührt. Nach dem Abdestillieren von Methylenchlorid bei tiewurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rück- fer Temperatur wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben stand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo- und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der natlösung auf pH 7,4 eingestellt und mit einer 10%igen Chlor- Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewa-wasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung weiter sehen, und es wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene auf pH 4,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, 20 Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und das Filtrat wurde mit Natriumchlorid gesättigt, mit auf pH 7 eingestellt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt.

10°/oiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und 1 Die wässrige Schicht wurde auf pH 1,5 eingestellt, mit Na-

Stunde lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrie- triumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der ren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewa-man 0,95 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)ace- 25 sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit-tamido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- tel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem carbonsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt. Gemisch aus Diisopropyläther und Äther pulverisiert. Das Pul-I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,1775,1710,1670,1630 cm-1 ver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, ô); ppm 9.85 (lH,d, J=8Hz), man 1,0 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-9.50(1H, d, J=8Hz), 7.58(1H, s), 6.87 (1H, s), 6.65 (4H, breits), 30 dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-5.77 (2H, m), 5.15 (2H, d, J=5Hz), 4.35 (4H, breits), 4.06 (6H, yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Anti-Isomeres) erhielt, s), 3.97 (6H, s), 3.75 (4H, breit s) 1,0 g dieses Pulvers wurden in 30 ml Wasser suspendiert und durch Einstellung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-Bezugsbeispiel 2 sung auf pH 6 gelöst. Nach der Entfernung des Lösungsmittels

Eine Suspension von 1,7 g Phosphorpentachlorid in 20 ml 35 durch Durchleiten von Stickstoffgas wurde die wässrige Lösung Methylenchlorid wurde durch 2stündiges Rühren bei Umge- lyophilisiert, wobei man 0,98 g Natrium-7-[2-methoxyimino-2-bungstemperatur in eine Lösung umgewandelt. Es wurden 0,8 g (2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-4-yl)aceta-2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure(Syn- mido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-Isomeres) auf einmal bei Umgebungstemperatur zugegeben boxylat (Anti-Isomeres) erhielt.

und die Mischung wurde gerührt. Unter vermindertem Druck 40 I.R.-Spektrum (KBr): 1760,1675 cm-1 wurde Methylenchlorid abdestilliert, und der Rückstand wurde N.M.R.-Spektrum (D20,8); ppm 8.05 (1H, s), 5.76 (1H, d, in 20 ml Aceton gelöst. Andererseits wurde 1,0 g 7-Amino-3-car- J=5Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 4.14 (2H, ABq, J=13Hz), 4.10 bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lösung (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.52 (2H, ABq, J= 17Hz), 3.45 (3H, s), 3.24 von 0,59 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser suspendiert und (3H, s)

durch Zugabe von 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde 45 die obenerhaltene Lösung, die das Säurechlorid enthielt, unter Bezugsbeispiel 4

Rühren und unter Eiskühlung, zugetropft, wobei die Lösung Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei pH ähnliche Weise wie in dem Bezugsbeispiel 3 erhalten.

7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Nach lstündigem Rühren bei pH 8 (1) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acet-

unter Eiskühlung wurde ein unlösliches Material abfiltriert. 50 amido]-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-

Das Aceton wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat carbonsäure (Anti-Isomeres).

abdestilliert, und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. I.R.-Spektrum (Nujol): 1790,1720,1680 cm-1

Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, S) ; ppm 9.53 (1H, d, J=8Hz),

2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren 8.27 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J=5,5Hz), 5.15 (1H, d, J=5,5Hz), 4.30

gesammelt und getrocknet, wobei man 0,4g 7-[2-Methoxyi- 55 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.00 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.70 (2H, ABq,

mino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxy- J = 16Hz), 2.65 (3H, s)

methyl-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung der Syn- und

Anti-Isomeren) erhielt. Das Filtrat wurde mit Natriumchlorid (2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-

gesättigt und unter Eiskühlung gerührt, wobei man Nieder- amidoJ-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-schläge erhielt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren 60 carbonsäure (Anti-Isomeres)

gesammelt und getrocknet, wobei man 0,3 g der gleichen I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,1775,1670 cm-1

gewünschten Verbindung erhielt, die Gesamtausbeute betrug N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5); ppm 9.44 (1H, d, J=8Hz),

0,7 g. 7.71 (1H, s), 6.40 (2H, breit s), 5.77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.13 (1H,

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,1775,1705 cm-1 d, J=5Hz), 4.31 (2H, breits), 4.00 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.70 (2H,

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.71 (1H, d, J=8Hz), 65breit s)

9.42 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, s), 7.40 (4H, breits), 7.00 (1H, s),

6.61 (4H, s), 5.76 (2H, m), 5.16 (2H, d, J=4,5Hz), 4.76 (4H, ABq, (3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-J= 12Hz), 3.98 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53 (4H, ABq, J= I8Hz) amidoj-eephalosporansäure (Anti-Isomeres)

31

638 532

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400-3100,1780,1730,1675 cm"1 , N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 9.43 (1H, d, J=8Hz), 9.16 (2H, breit s), 7.73 ( 1 H, s), 5.82 ( 1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 ( 1H, d, J=5Hz), 4.90 (2H, ABq, J=13Hz), 4.03 (3H, s), 3.60 (2H, breit s), 2.07 (3H, s)

(4)7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3,-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Anti-Isomeres) F. 152 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol):3300-3100,1775,1720,1670,1630 cm-1

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8);ppm 12.63 (1H, breits), 9.66 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.75 ( 1H, dd, J=5,8Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 4.27 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.00 (3H, s), 3.70 (2H, breit s)

(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Anti-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3350,1780,1726,1680 cm"'

N.M.R.-Spektrum (d„-DMSO, 8); ppm 9.24 (1H, d, J=8Hz), 7.36-7.10,7.00-6.74 (4H, m), 5.70 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 4.34 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.95 (6H, s), 3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

In den nachfolgenden Herstellungsbeispielen wird die Herstellung der in den oben genannten Beispielen und Bezugsbeispielen verwendeten Ausgangsverbindungen näher erläutert.

Herstellungsbeispiel 1

Eine Mischung aus 11,9 g 3-Chlor-4-hydroxyacetophenon, 9,35 g Benzylchlorid, 14,5 g Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (18 g) aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 13,2 g 3-Chlor-4-benzyloxyacetophenon, F. 110 bis 112 °C, erhielt.

Herstellungsbeispiel 2

1.) 12,6 g Selendioxidpulver wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von 19,7 g 3-Chlor-4-benzyl-oxyacetophenon in 100 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei 100 °C zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das ausfallende Selen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 15,9 g 2-(3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl)glyoxylsäure, F. 134bis 135 °C, erhielt.

2.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 2-(l) erhalten:

(1) 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure, F. 161-164°C.

(2) 2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)glykoxylsäure, F. 81-82°C.

I.R.-Spektrum (Nujol): 2500-2600,1715,1670,1600 cm"1

(3) 2-(3-Mesylaminophenyl)glyoxylsäure, F. 66-68 °C.

I.R.-Spektrum (Nujol):3560,3250,1720,1670 cm-1

Herstellungsbeispiel 3

1.) Eine Mischung aus 30 g 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphenyl)-glyoxylsäure, 90 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und

120 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang bei 100 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Kühlung 600 ml Eiswasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über s Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Ben-zol/Äther/Petroläther (2/l/4)-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man io 19,0 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure, F. 139 bis 140,5 °C erhielt.

2.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3(1) erhalten: 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure, F. 114 bis 116 °C.

15

Herstellungsbeispiel 4

3,32 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxyIsäure und 45 ml einer 1 n Methanollösung von Hydroxylamin wurden unter Rühren 25 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung 20 wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrock-25 net und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,9 g 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxy-phenyl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1700 cm-1

3o Herstellungsbeispiel 5

1.) a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 5,5 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 65 ml einer 1 n Methanollö-35 sung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des aus-40 fallenden Natriumchlorids wurden 9,85 g 2-(3-Hydroxyphe-nyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war,

wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem 45 Rückstand zugegeben. Die Michung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (in Form so eines Gemisches der Syn- und Anti-Isomeren)

erhielt.

b) Dieses Material wurde in 60 ml Äther gelöst, und unter Eiskühlung wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. 55 Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 10,8 g eines öligen Rückstandes erhielt. 60 Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/ Äthylacetat (9/l)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silikagel (165 g) unterworfen. Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 7,9 g 65 öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt. Das Öl wurde stehengelassen, wobei man Kristalle erhielt, F. 39,5 bis 40,5 °C. I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,1730 cm-1

638 532

32

N.M.R.-Spektrum (CDCh, ô); ppm 6.7-7.42 (4H, m), 3.98 (3H, s), 3.92 (3 H, s)

Nachdem das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 1,5 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) erhielt. Dieses Material wurde aus einem Benzol/ Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, F. 96 bis 98 °C. I.R.-Spektrum (Nujol): 3350,1715 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8);ppm 7.12-7.40 (1H, m), 6.96-7.02 (3H, m), 3.99 (3H, s), 3.84 (3H, s)

c) 40 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 7,55 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphe-nyl)acetat (Syn-Isomeres) in 70 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt, ausgesalzen und mit 60 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 100 ml und zweimal mit 60 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Es wurde Benzol zugegeben und wieder entfernt (zweimal), wobei man 6,44 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure (Syn-Isomeres), F. 98 bis 101 °C (Zers.), erhielt. I.R.-Spektrum(Nujol):3370,1720 cm-1

8 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 1,56 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben. Nach 3stündi-gem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Methanol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 1,07 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure (Anti-Isomeres) erhielt. Die Kristalle wurden aus einem Petroläther/Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,7 g Kristalle erhielt, F. 99 bis 101 °C (Zers.). I.R.-Spektrum (Nujol):3350,1690 cm-1

2.) a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 3,7 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 45 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 39 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydro-xylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,56 g 2-(4-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Abdestilla-tion des Methanols bei tiefer Temperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man die 2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

b) Dieses Material wurde in 50 ml Äther gelöst, und langsam wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die

Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 8 g eines öligen Rückstandes erhielt. 5 Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/-Äthylacetat (9/l)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man 6,39 g Methyl-2-methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.

io I.R.-Spektrum (Nujol): 3350, 1720 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5);ppm 7.40 (2H, d, J=8Hz), 6.80 (2H, d, J=8Hz), 3.96 (3H, s), 3.92 (3H, s)

c) 11 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung 15 von 2,1 gMethyl-2-methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde ent-20 fernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa-25 sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert, wobei man 1,5 g Kristalle von 2-Methoxyi-mino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol): 3150,1700 cm-1 3.) a) 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer 3o Lösung von 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine 1 n Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde 0-Met-35 hylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,75 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphe-nyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung 40 wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols bei 35 °C wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert-Der Extrakt 45 wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei 35 °C abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphe-nyl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.

so b) Dieses Material wurde in einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst, und bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die 55 Mischung wurde unter vermindertem Druck bei 35 °C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Äthylace-tat/Benzol (l/9)-Lösungsmittelgemisch gelöst und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel 60 unterworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,7 g Methyl-2-methoxy-imino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres), F. 93 bis 95 °C, erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1745,1630,1535,1350 cm-1 65 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 10.87 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2Hz), 7.86 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 4.03 (3H, s), 3.95 (3H, s)

c) 14 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wur

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den unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 3,5 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-acetat (Syn-isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 40 °C zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 40 °C zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Syn-Isomeres), F. 142 bis 143 °C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,2500-2600, 1710,1630,1600, 1535,1375 cm-'

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5); ppm 10.67 (2H, s), 8.33 (1H, d, J=2Hz), 7.95 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.22 (1H, d, J=8Hz), 4.13 (3H.s)

4.) a) 6,45 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in Form eines Öls.

b) 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essig-säure (Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 1,5 g Diazomethan wurden miteinander umgesetzt, und das Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (b) durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 3,0 g Kristalle von Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxy-phenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 3450,1735,1605,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (CDCh, Ô); ppm 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.37 (1H, dd, J=2,8Hz), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 6.12 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.91 (3H, s)

c) 2,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphe-nyl)-acetat (Syn-Isomeres) und 10,6 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 2,4 g 2-Met-hoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure(Syn-Isome-res), F. 147 bis 150 °C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3500,2500-2600,1745,1610,1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 8.40 (2H, breit s), 7.65 ( 1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 4.07 (3H, s)

5.) 2,0 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 1,7 g 0-Allyl-hydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,7 g 2-Allyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres) in Form eines Öls.

I.R.-Spektrum (Film): 3350,2550-2600,1720,1645,1600 cm-'

6.) 2 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyhenyl)glyoxylsäure und 1,1g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,5 g 2-Allyloxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxy-phenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Öls.

I.R.-Spektrum (Film):3450,2600,1730,1700,1650,1610, 1600 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 9.5-10.5 (2H, breit s), 7.52 (1H, d, J=2Hz), 7.42 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 6.0 (1H, m), 5.40 (2H, t, J=8Hz), 4.70 (2H, d, J=5Hz)

7.) Eine Mischung aus 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-glyoxylsäure, 1,62 g O-t-Butoxycarbonylmethylhydroxylamin und 20 ml Methanol wurde unter Zugabe einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat auf pH 5 bis 6 eingestellt und 3

5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst zur Einstellung auf pH 7,0. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger io Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt,

wobei man 2,6 g Kristalle von 2-t-Butoxycarbonylmethoxy-15 imino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 116 bis 118 °C (Zers.) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,2600,1735,1690,1670,1610, 1590 cm-'

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8) ; ppm 11.00 (2H, breit s), 20 7.50 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 4.68 (2H, s), 1.45 (9H, s)

8.) (a) 49,7 g Kaliumcarbonat und 45,4 g Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 18,1 g 2-Hydroxyimino-2-(3-hydro-xyphenyl)essigsäure (einem Gemisch der Syn- und Anti-Isome-

25 ren) in 250 ml trockenem Aceton zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 8,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Aceton abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewa-3o sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 24 g Öl erhielt. Das Öl wurde unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das 35 Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 9,2 g Met-hyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 1738 cm-'

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8) ; ppm 7.47-6.77 (4H, m), 4.00 40 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.82 (3H, s)

Nachdem das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat 45 (Anti-Isomeres), F. 66 bis 68 °C, erhielt. Diese Substanz wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei man Prismen erhielt, F. 65 bis 65,5 °C.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1720 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8) ; ppm 7.14-7.44 (1 H, m), 6.80-50 7.04 (3H, m), 4.02 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.76 (3H, s)

b) 1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 1,23 g 2-Methoxyimino-2-55 (3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 1735 cm-'

1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydro-6o xidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 1,3 g 2-Methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Anti-Isomeres), F. 97 bis 98 °C, in Form von farblosen Prismen erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1695 cm-'

65 9.) (a) Eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 7 g 2-Methoxy-imino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 50 ml trockenem Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung

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gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 35 °C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/l)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatograhie an Silicagel ( 120 g) unterworfen. Das erste Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei 40 °C eingeengt, wobei man 3.1 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ace-tat (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film):2850,1735,1610,1600,1250 cm-'

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 7.57 (1H, d, J=2Hz), 7.37 ( 1H, dd, J=2,8Hz), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 3.97 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s)

b) 2,7 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphe-nyl)-acetat (Syn-Isomeres) und 10,6 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 2,6 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres), F. 133 bis 135 °C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol)

2500-2600, 1745,1610,1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8), ppm 9.95 (1H, breit s), 7.72 (1H, d, J=2Hz), 7.50 ( 1H, dd, J=2,8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 4.08 (3H, s), 3.95 (3H,s).

10. (a) Eine Lösung von 25 g 2-Brompropionylbromid in 50 ml trockenem Chloroform wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 24 g N,N-Dimethylanilin in 11 g t-Butanol zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 150 ml 6 n Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 6 n Schwefelsäure, Wasser, einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbo-natlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 21 g t-Butyl-2-brompropionat in Form eines Öls erhielt.

b) 21 g dieses Öls wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Mischung aus 16,3 g N-Hydroxyphthalimid, 24 gTriäthylamin, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimet-hylsulfoxid zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 800 ml Wasser gegossen und die ausfallenden Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22,7 g t-Butyl-2-phthalimidopropionat erhielt.

c) 22,7 g dieser Verbindung wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurde eine Lösung von 9 ml 10%igem Hydra-zinhydrat in 20 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausfallenden Materialien wurden durch Zugabe einer wässrigen 5 n Ammoniaklösung gelöst und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Zwei Methylenchloridschichten wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 13,5 gO-(l-t-Butoxycarbo-nyläthyl)-hydroxylamin in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) 3350,3250, 1745 cm"1

d) 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 3,2 g 0-( l-t-Butoxycarbonyläthyl)hydroxylamin wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (7) miteinander umgesetzt, wobei man 3,3 g 2-(l-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 148 bis 151 °C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol)

3450,2500-2600, 1725,1690,1620,1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 8), ppm 7.46 (1H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 4.67 (1H, q, J=6Hz), 1.50 (12H, s)

11.3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 8,8 gO-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 105 ml einer 1 n Methanol-5 lösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde 0-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Der pH-Wert der Lösung betrug 8,0 bis 8,5. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur io gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 16,6 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde Wasser zu dem Rück-15 stand zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen 20 und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der Vorgang, bei dem Benzol zu dem Rückstand zugegeben und abdestilliert wurde, wurde zweimal wiederholt, wobei man 14,8 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxy-phenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung 25 wurde mit der in dem Herstellungsbeispiel 5 (1) (c) erhaltenen Verbindung durch das IR-Spektrum identifiziert.

12. Eine Lösungvon 1,8 g2-(3-Methoxyphenyl)glyoxylsäure in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7.0 eingestellt. Andererseits wurde ein Lösung von 1,4 g 0-Äthylhy-30 droxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Beide Lösungen wurden miteinander vereinigt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 35 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter 40 vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,2 g 2-Äthoxy-imino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film)

2600,1735,1700,1610,1600 cm-1 45 13.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 5 (5) bis 5 (7) und 5 (10) bis 5 (12) erhalten:

( I ) 2-Äthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), Öl 50 I.R.-Spektrum (Film): 3450,2250-2600,1700-1720,1610, 1600 cm"1

(2) 2-Äthoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), Öl

I.R.-Spektrum (Film): 3400,2600,1700-1730,1605,

55 1600 cm"'

(3)2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure (Syn-Isomeres), farbloses Pulver.

I.R.-Spektrum (Nujol) : 3500,3200,1700 cm"1

N.M.R.-Spektrum (de-Aceton, 8) ; ppm 6.68-8.05 (7H, m), 60 5.15 (2H, s)

(4)2-(2-ThienyImethoxyimino)-2-(4-hydroxyphenyI)essig-säure (Syn-Isomeres), Pulver.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1705 cm-'

N.M.R.-Spektrum (dc-DMSO, 8);ppm 6.7-7.7 (7H, m), 5.28 es (2H, s)

(5) 2-Allyloxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), Öl

I.R.-Spektrum (Film): 3050-3100,2600,1730,1645,1610, 1600 cm-'

35

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N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, ô); ppm 7.00-7.50 (4H, m), 5.80-6.30 (1 H, m), 5.33 (2H, t, J=9Hz), 4.70 (2H, d, J=5Hz), 3.82 (3 H, s)

(6)2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres), blassgelbes Öl

I.R.-Spektrum (Film): 3100,2600,1710-1730,1645,1610, 1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 7.63 (IH, d, J=2Hz), 7.50 (IH, dd, J=2,8Hz), 7.23 (IH, d, J=8Hz), 5.9-6.3 (IH, m), 5.33 (2H, t, J=9Hz), 4.73 (2H, d, J=5Hz), 3.91 (3H, s)

(7)2-Phenylthiomethoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres), Öl

I.R.-Spektrum (Film): 3300,1730 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8) ; ppm 6.8-7.7 (9H, m), 5.54 (2H, s)

(8)2-Methoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 128 °C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1740 cm-1

(9) 2-(3-Phenylallyloxyimino)-2-(3-hydroxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres), F. 115-116 °C

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,1725 cm-1

( 10) 2-Methoxyimino-2-(4-dimethylamino-phenyl)essig-säure (Syn-Isomeres), F. 88-89 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 2700-2100,1720, 1660,1612, 1590 cm-'

14.) 4,1 g Acetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20 ml Pyridin zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis wasser gegossen, auf pH 2,1 eingestellt und 3 mal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck gründlich entfernt, wobei man 6,1 g 2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyhenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 3500,2950,1760,1735,1605,1575, 1485,1440,1425,1370 cm"1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 7.94 (1H, s), 7.6-7.0 (4H, m), 4.05 (3H, s), 2.30 (3H, s)

15.) 70 ml Trichloracetylisocyanat wurden über einen Zeitraum von 6 Minuten bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 40 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essig-säure (Syn-Isomeres) in 200 ml trockenem Dioxan zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung, die Trichloracetylcarbamoyl-2-methoxyimino-2-(3-trichloracetylcarbamoyloxyphenyl)acetat enthielt, wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der pH-Wert der Mischung durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei 6,0 bis 6,4 gehalten wurde. Die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 15 g farblose Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 163 °C (Zers.), erhielt.

5,4 g der gleichen Verbindung wurden aus der Mutterlauge erhalten.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3480,3360,1730,1660 cm-1

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 3.97 (3H, s), 7.16 (2H, breits), 7.1-7.7 (4H, m), 9.7 (1H, breit s)

Herstellungsbeispiel 6

1.) Eine Lösung von 12,4 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser wurde unter Rühren bei 5 bis 7 °C zu einer Lösung von 30 g Äthyl-4-bromacetoacetat in 200 ml Essigsäure zugetropft und s die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 10 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 500 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer wässrigen Natirumchloridlösung gewaschen und über io Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 32,6 g gelblichbraune Kristalle von Äthyl-2-hydroxyimino-4-bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.

1.R.-Spektrum (Film): 3350, 1740,1710, 1620 cm-1

15 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 8.75 (2H, breit s), 4.35 (8H, m), 1.35 (6H, m)

2.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurde zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zuge-

20 geben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50 °C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material 25 wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat 3o getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren), Kp. 55 bis 64 °C/0,5 mm Hg, erhielt.

1 I.R.-Spektrum (Film): 1745,1695, 1600 cm-1 35 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 4.33 (4H, q, J = 8Hz), 4.08 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.33 (6H, t, J = 8Hz)

3.) 100 g Brom wurden über einen Zeitraum von 40 Minuten unter Rückfluss zu einer Lösung von 100 g Äthyl-2-metho-

40 xyiminoacetoacetat (einem Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in einer Mischung aus 300 ml Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Essigsäure zugetropft. Die Mischung wurde bei 70 bis 80 °C so lange gerührt, bis die Bromwasserstoffentwicklung aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 300 ml 45 Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 120,8 gÄthyl-2-methoxyimino-4-bromace-50 toacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 1740,1705,1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8) ; ppm 4.17-4.54 (8H, m), 4.15 (3H, s), 4.13 (3H, s), 1.33 (6H, t, J=8Hz)

4.) Eine Mischung aus 11,1g Selendioxid, 250 ml Dioxan 55 und 5 ml Wasser wurden 15 Minuten lang bei 110 bis 115 °C

gerührt, wobei man eine gelbe Lösung erhielt. Unter Rühren wurden bei der gleichen Temperatur 26,4 g Äthyl-2-(2-mesyl-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter Erhitzen dekan-60 tiert und abgekühlt, wobei gelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Dioxan und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 23,5 g Äthyl-2-(2-mesylamino-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3300,1718,1682 cm-1 65 5.) 13,9 g Äthyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 5,0 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstempe-

638 532 36

ratur gerührt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH ridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 7 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und man erhielt 559 g

Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (Syn-Isomeres). pH 0,5 eingestellt, wobei gelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle I.R.-Spektrum (Film): 1735,1705 cm-1 wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und s getrocknet, wobei man 10,16g2-(2-Mesylamino-l,3-thiazol-4- Herstellungsbeispiel 7

yl)glyoxylsäure erhielt. 1.) Eine Mischung aus 22,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-4-

IR-Spektrum (Nujol) brom-acetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren),

3350,1725,1650 cm-1 7,5 gThioacetamid und 100 ml Benzol wurde 3 Stunden lang

6.) Zu einer Lösung von 14 g ÄthyI-2-(2-amino-l,3-thiazol-4- io unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 10 g yl)acetat in einem Gemisch aus 40 g Pyridin und 300 ml Methy- Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lenchlorid wurden langsam 70 ml einer Diäthylätherlösung von lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde eingeengt, wobei t-Pentylchlorformiat, die 0,35 Mol t-Pentylchlorformiat ent- man 8,6 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-hielt, über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -20 °C unter yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt. Rühren zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei is Diese Substanz wurde unter Verwendung von Benzol als Ent-der gleichen Temperatur gerührt und weitere 0,5 Stunden lang Wicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Sili-bei 0 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- cagel (80 g) unterworfen). Zuerst wurde das das Anti-Isomere schung in 200 ml Wasser gegosssen, und dann wurde die organi- enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man sehe Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nach- 2,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat einander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen 20 (Anti-Isomeres), F. 90 bis 92 °C, erhielt.

wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen I.R.-Spektrum (Nujol): 1720 cm-1

und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit- N.M.R.-Spektrum (dö-DMSO, 6); ppm 12.55 (1H, s), 8.25

tel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert, wobei man (1H, s), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 2.63 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7Hz) 12 g eines dunkelbraunen Öls von Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbo- Nachdem das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert nylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat erhielt. 25 worden war, wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat

I.R.-Spektrum (flüssig): 1667,1660 (CO) cm-1 eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 gÄthyl-2-

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 3.75 (2H, s), 6.75 (1H, s) hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isome-

7.) 0,3 g Äthyl-2-(2-t-pentyIoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4- res), F. 134 bis 136 °C, erhielt.

yl)acetat und 0,11 g Selendioxid wurden auf ähnliche Weise wie I.R.-Spektrum (Nujol): 1720 cm-1

in dem Herstellungsbeispiel 6 (4) behandelt unter Bildung von 30 N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8); ppm 11.81 (lH,s),7.81 0,22 g Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4- ( 1 H, s), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7Hz)

yöglyoxylat in Form eines braunen Öls. 2.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurde zu einer

I.R.-Spektrum (flüssig): 1720,1690(CO)cm-1 Lösung von 4,2 g Hydroxylaminohydrochlorid in 60 ml trocke-

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 8,3 (1H, s) nem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rüh-

8.) 2,8 g Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4- 35 ren bei Umgebungstemperatur 60 ml einer 1 n Methanollösung yl)gIyoxyIat und eine Lösung von 0,54 g Natriumhydroxid in 20 von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung pur-ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungs- purrot wurde. In kleinen Portionen wurde Hydroxylaminhy-beispiel 6 (5) behandelt unter Bildung von 1,75 g 2-(2-t-Pentyl- drochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die oxyearbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure in Form eines Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur braunen Pulvers. «o gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlo-

I.R.-Spektrum (Nujol): 1730,1680(CO)cm-1 ridswurden 12,5g2-(2-Mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-

N. M.R.-Spektrum (dô-Dimethylsulfoxid, 8);ppm8,4(lH, s) säure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1,5

9.) Eine Mischung aus 0,37 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2- Stunden lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Die Reak-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti- tionsmischung wurde abgekühlt, wobei Kristalle ausfielen. Die Isomeren), 5 ml Äthanol, 5 ml Wasser und 0,72 g Natriumbisul- 45 Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, fit wurde 12 Stunden lang bei 65 bis 70 °C gerührt. Die Reak- wobei man 5,5 g rohes 2-Hydroxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-tionsmischung wurde eingeengt, und es wurden 10 ml Wasser thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isome-zu dem Rückstand zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung ren) erhielt. Das Filtrat wurde auf ein Viertel seines Volumens wurde ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt eingeengt und es wurde Äther zugegeben. Die ausfallenden Kri-wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 50 stalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen man 0,18 g gelbe Kristalle von Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4- und getrocknet, wobei man 8,78 g der gleichen Verbindung yDglyoxylat, F. 115 bis 120 °C, erhielt. erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 14,3 g.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3420,3250,3120,1730,1665,1612 3.) Eine Mischung aus 2,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-4-brom-

cm-i acetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 0,76

10.) 235 ml Sulfurylchlorid wurden über einen Zeitraum 55 g Thioharnstoff in 15 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang bei 60 °C von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer gerührt. Unter vermindertem Druck wurde Äthanol abdestil-Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (Syn-Iso- liert, und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die meres) in 500 ml Essigsäure zugetropft, und die Mischung erhaltene Mischung wurde auf pH 1,0 eingestellt und mit Äthy-wurde unter Kühlen mit Wasser über Nacht gerührt. 2 Stunden lacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Triäthyl-lang wurde in die Reaktionsmischung Stickstoffgas eingeleitet, eo amin auf pH 4,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der und die dabei erhaltene Mischung wurde in 2,51 Wasser gegos- Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen sen. Nach dem Extrahieren mit 500 ml Methylenchlorid und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat dem zweimaligen Extrahieren mit 200 ml Methylenchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem wurden die Extrakte miteinander vereinigt. Die vereinigten Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Verwen-Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlo- 6?dung eines Äthylacetat/Benzol (l/3)-Gemisches als Entwick-ridlösung gewaschen und durch Zugabe von 800 ml Wasser und lungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die Methylenchlo- unterworfen. Die das Syn-Isomere enthaltenden Eluate wurden ridschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchlo- gesammelt und eingeengt, wobei man 0,3 g Äthyl-2-hydroxy-

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imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt. (IH, s), 4.40 (2H, q, J=6Hz), 4.03 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=6Hz) I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3300,3200,1725,1620 cm-1 3.) Eine Lösung von 17,4 g Äthyl-2-methoxyimino-4-brom-

N.M.R.-Spektrum (CDCh, S) ; ppm 7.65 ( 1 H, s), 5.33 (2H, acetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 5,4 breit s), 4.40 (2H, q, J=7,5Hz), 1.38 (3H, t, J=7,5Hz) g Thioharnstoff in 100 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang unter

Nachdem die das Syn-Isomere enthaltenden Eluate gesam- 5 Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde stehengelas-melt worden waren, wurden die ein Gemisch der Syn- und Anti- sen und in einem Kühlschrank abgekühlt, wobei Kristalle aus-Isomeren enthaltenden Eluate gesammelt und eingeengt, wobei fielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit man 0,3 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)- Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 9,5 g Äthyl-2-acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt. methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetathydrobromid

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,3300,3200,1715,1620cm-1 to (Anti-Isomeres) erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wur-N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, ô); ppm 12.42 (1H, breit s), den vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu 11.55 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.12(4H, breits), 6.83 (1H, s),4.23 dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugegeben, und die (4H, m), 1.26 (6H, m) Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht

4.) Eine Lösung von 1,1g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2- wurde mit einer 20%igen wässrigen Ammoniaklösung alkalisch amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti- 15 gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Isomeren) in 15 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelas- gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das sen. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasser- Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, stoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und die ausfallenden Kristalle wobei man 5,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und20 4-yI)acetat (Syn-Isomeres) in Form einer kristallinen Substanz getrocknet, wobei man 0,52 g 2-Hydroxyimino-2-(2-amino-l,3- erhielt.

thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isome- I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,3300,3150,1725,1630,1559

ren), F. 184 bis 186 °C (Zers.), erhielt. cm-1

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1670,1530 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 6.72 (1H, s), 5.91 (2H,

25 breit s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz) Herstellungsbeispiel 8 9,5 g des oben erhaltenen Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-

1.) 3,8 gThioacetamid wurden zu einer Lösung von 12,6 g amino-1,3-thiazol-4-yl)acetathydrobromids (Anti-Isomeres) Äthyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat (einem Gemisch der wurden in 200 ml Äthylacetat suspendiert, und es wurden 4,0 g Syn- und Anti-Isomeren) in 50 ml Äthanol zugegeben, und die Triäthylamin zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Umge-Mischung wurde 5 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Das Äthanol 30 bungstemperatur wurde ein unlösliches Material abfiltriert, wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wobei man 6,15 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thia-wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nachein- zol-4-yl)-acetat (Anti-Isomeres) in Form einer kristallinen Subander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung stanz erhielt.

und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa- 35 I.R.-Spektrum (Nujol): 3450,3250,3150, 1730,1620cm-1 sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit- N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 7.50 (1H, s), 5.60 (2H, tel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man breit s), 4.35 (2H, q, J =7Hz), 4.08 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7Hz) 9,0 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat 4.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt. Lösung von 1,25 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 15 ml

2.) Eine Mischung aus 7,6 g Äthyl-2-methoxyimino-4-brom- •"> trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter acetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren), 3,0 g Rühren bei Umgebungstemperatur 13 ml einer 1 n Methanollö-O-Äthylthiocarbamat und 5 ml Dimethylacetamid wurde 3 sung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung Stunden lang bei 50 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydro-wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben, und die dabei erhaltene xylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Mischung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässri- « Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstempera-gen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsul- tur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Na-

fat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert, wobei man triumchlorids wurden 3,8 g Äthyl-2-(2-mesylamino-l ,3-thiazol-einen kristallinen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit 4-yl)glyoxylat zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,35 g Äthyl-2-metho- wurde unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. xyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Iso- so Nach dem Abdestillieren des Methanols wurde der Rückstand meres) erhielt. in Äthylacetat gelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1735,1680,1650 cm-1 und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde unter

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 9.13 (1H, breit s), 6.37 Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/l)-Gemisches als ( I H, s), 4.40 (2H, q, J=6Hz),4.01 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=6Hz) Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Die Diisopropyläther-Mutterlauge wurde eingeengt und der 55 Silicagel unterworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 2,8 g Äthyl-2-met-(9/l)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittels einer Säu- hoxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isome-lenchromatographie an Silicagel (70 g) unterworfen. Das das res) erhielt.

Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und ein- I.R.-Spektrum (Nujol): 1725 cm-1

geengt, wobei weitere 0,65 g des oben erhaltenen Syn-Isomeren 60 N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8) ; ppm 6.76 ( 1 H, s), 4.44 (2H, q, erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug 3,0 g. Danach J=7Hz), 4.04 (3H, s), 3.04 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7Hz)

wurde als Entwicklungslösungsmittel ein Benzol/Äthylacetat 5.) 0,33 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden in einer

(5/1 )-Gemisch verwendet. Das das Anti-Isomere enthaltende Lösung von 0,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thia-Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,26 g Äthyl- zol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 20 ml Aceton suspendiert. 2-methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat 65 Unter Rühren wurde bei 40 bis 45 °C eine Lösung von 0,3 g (Anti-Isomeres) erhielt. Dimethylsulfat in 5 ml Aceton zugetropft. Nach 2stündigem

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,3200,1720,1690 cm-1 Rühren bei der gleichen Temperatur wurde ein unlösliches

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 9.90 (1H, breit s), 7.30 Material abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und es wurde

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Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit- s tei wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,5 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)-acetat (Syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 1740,1710,1595 cm"1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5); ppm 7.40 (1H, s), 4.25 (2H, q, io J=7Hz), 4.03 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

6.) 14,3 g der in dem Herstellungsbeispiel 7 (2) erhaltenen 2-Hydroxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) wurde in 300 ml trockenem Aceton suspendiert. Zu der Suspension wurden i s 22,8 g Kaliumcarbonat und 20,8 g Dimethylsulfat zugegeben. Die Mischung wurde 9 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extra- 20 hiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 13 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1 )-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer 25 Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Zuerst wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (2,4 g) wurde unter Kühlen zerrieben, um es zu kristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, durch Zugabe von Petroläther, wobei 30 man 2,1 g Methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1740 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 7.90 (1H, s), 4.10.(3H, s), 3.90 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.07 (3H, s)

Nachdem das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man 5,5 g Kristalle von Methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt. 40

I.R.-Spektrum (Nujol): 1740 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 6.72 (1H, s), 4.05 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.01 (3H, s)

7.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (4) erhalten : 45 Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3400,3300,3150,1725,1630,1559 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 6.72 (1H, s), 5.91 (2H, 50 breit s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

8.) Eine Mischung aus 6,1 g Essigsäureanhydrid und 2,8 g Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde gekühlt, und bei 15 °C wurden 4,6 g Äthyl-2-methoxyimino- 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetat 55 (Syn-Isomeres) zugegeben. Nachdem die Mischung 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurden

100 ml gekühltes Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäss- 60 rigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis das Waschwasser schwach alkalisch war. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung weiter gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther 65 gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 4,22 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) F. 122 bis 124 °C (Zers.), erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150, 1728, 1700 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 12.58 (1H, breits), 8.95

(1 H, s), 7.17 (1H, s), 4.42 (2H, q, J=8Hz), 4.00 (3H, s), 1.37 (3H, t,J=8Hz)

9.) 3 g Pyridin wurden zu einer Lösung von 6,5 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 60 ml Äthylacetat und 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei 4 °C 8 g Äthylchlorformiat zugetropft. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Äther/Petroläther (5/2)-Gemisches als Eluie-rungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unterworfen, wobei man 5,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-ätho-xycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 9.36 (1H, breits), 7.10 (1H, s), 4.00-4.66 (4H, m), 4.00 (3H, s), 1.20-1.60 (6H, m)

10.) 50 g ÄthyI-2-methoxyimino-4-chIoracetoacetat (Syn-Isomeres) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser zugegeben. Nach 35minü-tigem Rühren bei 40 bis 45 °C wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 37,8gÄthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres), F. 161 bis 162 °C, in Form von farblosen Kristallen erhielt.

35 I.R.-Spektrum (Nujol):3400,3300,3150,1725,1630,1559 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 6.72 (1H, s), 5.91 (2H, breit s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

II.) 0,3 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-40 yl)acetat (Anti-Isomeres) und 0,18 g Dimethylsulfat wurden auf

ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (5) miteinander umgesetzt, wobei man 0,27 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.

I.R.-Spektrum (Film): 1750,1605 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 8.07 (1H, s), 4.41 (2H, q, J=7Hz), 4.13 (3H, s), 2.75 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7Hz)

12.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (8) erhalten: Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres), F. 96 bis 99 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum(Nujol):3150,1740,1650,1600 cm-1

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8); ppm 11.20(1H, breits), 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 4.32 (2H, q, J=8Hz), 4.13 (3H, s), 1.32 (3H, t, J=8Hz)

Herstellungsbeispiel 9

1.) 10 ml Äthanol wurden zu einer Suspension von 2,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 12 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ace- .

39

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ton gewaschen und aus Äthanol umkristalhsiert, wobei man 1,1 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt.

1.R.-Spektrum (Nujol):3150, 1670, 1610, 1585 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, ô); ppm 7.20 (2H, breit s),

6.85 (1H, s), 3.83 (3H, s)

2.) 1,5 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-met-hyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 5 ml Äthanol zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,14 g einer kristallinen Sustanz aus 2-Methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1730 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 5); ppm 7.80 (1H, s), 3.85 (3H,s), 2.62 (3H, s)

3.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeisiel 9 (1) bis 9 (2) erhalten:

( 1 ) 2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1710,1650 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 10.61 (1H, breits), 6.73 (1H, s), 3.95 (3H, s)

(2)2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150,1720 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 7.17 (1H, s), 3.93 (3H,s),3.02(3H, s)

(3)2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1730 cm-1

(4) 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetic acid (Syn Isomer), mp 152 °C (dee.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200, 2800-2100,1950,1600 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 8.60 (1H, s), 7.62 (1H, s), 3.98 (1H, s)

(5)2-Methoxyimino-2-(2-thoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1730,1710,1690,1570 cm-1 N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8); ppm 12.16 (1H, breits), 7.50 (1H, s), 7.20 (1H, breits), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 3.93 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7Hz)

4.) 5 ml Pyridin wurden zu einer Suspension von 2,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20 ml Äthylacetat zugegeben. Unter Rühren wurde bei 5 bis 7 °C eine Lösung von 2,5 g Bis-(2,2,2-trifluores-sigsäure)anhydrid in 3 ml Äthylacetat zugetropft, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 3 bis 5 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert und zwei Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,72 g 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yl]essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1725,1590 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 7.68 (1H, s), 3.91 (3H, s)

5.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf

ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (4) erhalten: 2-Methoxyimino-2-(2-acetamido-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 184 bis 185 °C(Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,3050, 1695,1600 cm-1 5 6.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,84 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml-trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 6 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung io blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde O-Allylhydroxyl-aminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das ausfallende Natriumchlorid abfiltriert worden war, wurden 2,0 g 2-(2-c-Pentyloxycarbonyla-15 mino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde mit 20 Äther gewaschen, und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit Phosphorsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der 25 Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,62 g 2-Allylo-xyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)essig-säure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1712 cm-1 30 N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8);ppm 7.40 (1H, s), 6.24-5.76 (1H, m), 5.26 (2H, dd, J=9,10Hz), 4.65 (2H, d, J=5Hz), 1.78 (2H, q, J=8Hz), 1.44 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=8Hz)

7.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (6) erhal-

35 ten:

( 1 ) 2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,1712 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8);ppm 7.40 (1H, s), 3.88 40 (3H,s), 1.77 (2H, q,J=8Hz), 1.44 (6H, s), 0.88 (3H, t,J=8Hz) (2)2-Allyloxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)-essig-säure (Syn-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3150, 1710, 1605 cm—1 (3) Metho-xyimino-2-(Zamino-l,3-+thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) 45 I.R.-Spektrum (Nnjol):3150,1670,1610,1585 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 7.20 (2H, breit s), 6.85 (1H, s), 3.83 (3H, s)

8.) 15,5gÄthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetathydrobromid (Anti-Isomeres) wurden in einer Lösung

5o von 4,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf pH 5,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt 55 und getrocknet, wobei man 8,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Anti-Isomeres) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol): 3150,1655,1595,1550 cm-1 N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 7.53 (1H, s), 7.23 (2H, breits), 3.99(3H,s)

60 9.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (8) erhalten:

( 1 ) 2-Methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Anti-Isomeres)

65 I.R.-Spektrum (Nujol): 1730,1590 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 8.10 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.65 (3H, s)

(2)2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-

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40

1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Anti-Isomeres)

I.R.-Spektrum (Nujol): 1730 cm-1

(3)2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)essig-säure (Anti-Isomeres), F. 156-158 °C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol): 3200,2700-2100,1690,1590,1560 cm-1

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8); ppm 8.05 (1H, s), 4.02 (3H, s)

Herstellungsbeispiel 10

Zu einer Lösung von 30 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyo-xylsäure und 12,6 g Natriumbicarbonat in 1300 ml Wasser wurden 19,8 g Allyloxyaminhydrochlorid zugegeben, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur bei pH 6 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die Mischung mit 10%iger Chlor-wasserstoffsäure auf pH 1,9 eingestellt worden war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,3 g 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4~yl)-essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol):3110,1730,1660,1540 cm-1

N.M.R. (ds-DMSO, 8):4.70(2H, m), 5.13-5.60(2H, m), 5.73-6.27 (1H, m), 7.57 (1H, s), 8.35 (1H, s)

Herstellungsbeispiel 11

1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu einer gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (Syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang fortgesetzt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (Syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.

2.) Eine Mischung von 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat, 13,2gThioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 Minuten lang bei 48 °C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die auftretenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres), F. 130 bis 131 °C, erhielt.

I.R. (Nujol): 3450,3275,3125,1715,1620 cm-1

3.) 5 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 45,9 ml 1 n Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben, und es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yljessigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3625,3225 (Schulter), 3100,1650,1615 cm-"

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.20 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 ( 1 H, s), 7.24 (2H, breit s)

4.) 100 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (4) behandelt, wobei man 99,1 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3200,3140,3050,1700 cm"1 s N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.18 (3H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=6Hz), 7.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.62 (1H, breits)

Herstellungsbeispiel 12

Auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 10 to und 11 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essig-säure (Syn-Isomeres), F. 168-169 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3200,3130,1710,1600,1560 cm"1

(2)2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure 15 (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3160,3050,1700,1680,1570 cm"1 _

(3)2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 115-116 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3170,3070,1720,1700,1660 cm-' 20 N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.6-2.1 (11H, m), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 7.53 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.69 (1H, s)

(4)2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 176 °C (Zers.)

I.R. (Nujol):3160,1655,1620,1460 cm-' 25 N.M.R. (ds-DMSO, 8) 7.20 (2H, s), 6.82 (1H, s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 0.6-2.2 (9H,m)

(5)2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 164 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3200,3120,3050, 1700, 1550 cm"1 30 (6) 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 125 °C(Zers.)

I.R. (Nujol): 3200,3140,1700,1565 cm-'

(7) 2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 187 °C(Zers.) 35 (8) 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 174 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 1660,1625, 1425 cm"'

(9) 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 151 °C(Zers.) 40 (10) 2-Isobutoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 122-124 °C

(11) 2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 161 °C(Zers.)

( 12) 2-Isobutoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essig-45 säure (Syn-Isomeres), F. 163 °C (Zers.)

Herstellungsbeispiel 13

1.) 500 ml Wasser wurden zu 490,0 g Hexylamin zugegeben und unter Eiskühlung und unter Rühren wurde eine Lösung so von 193,6 g Natriumhydroxid in 700 ml Wasser zugegeben. Über einen Zeitraum von 2 Stunden wurden bei 2 bis 10 °C 367,8 g Schwefelkohlenstoff zugetropft, und dann wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 0 bis 5 °C 687,3 g Methyljodid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten 55 lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,51 Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 60 825,5 g Methyl-N-hexyldithiocarbamat in Form eines Öls erhielt.

I.R. (Film): 3225,2960,2935,2860 cm"'

N.M.R. (CDCh, 8) 0.86 (3H, t, J=5,0Hz), 1.10-1.90 (8H, m), 2.58 (3H, s), 3.72 (2H, m)

65 2.) 155,9 g Natriumazid und 0,81 Wasser wurden unter Rühren zu einer Lösung von 430 g Methyl-N-hexyldithiocarbamat in 1,71 Äthanol zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei 90 °C unter Rückfluss erhitzt. Das

41 638 532

Äthanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrock-

der Rückstand wurde mit 11 Diäthyläther gewaschen, mit kon- net, wobei man 7,7 g Benzhydryl-7-(2-phenylacet-

zentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und amido)-3-[N-(3-chlorphenyl)-carbamoyloxymethyl]-3-cephem-

mit 11 Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser 4-carboxylat-l-oxid erhielt.

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, 5 I.R. (Nujol): 3280, 1790, 1700, 1650,1600,1530 cm-1

wobei man 431,3 g l-Hexyl-lH-tetrazol-5-thiol in Form eines 3.) 3,2 g Phosphortrichlorid wurden bei -40 °C zu einer

Öls erhielt. gerührten Lösung von 7,6 g Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-

I. R. (Film) : 3110,2960,2930,2860 cm-1 3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-carbo-

N.M.R. (CDCh, 5) 0.91 (3H, t, J=5,0Hz), 1.10—1.65 (6H, xylat-1 -oxid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben und die m), 1.97 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=7,0Hz) 10 Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -40 °C gerührt. Die

3.) Zu 150,0 g 7-Aminocephalosporansäure wurden 31 einer Reaktionsmischung wurde in gekühltes Wasser gegossen. Die

0,2 M Phosphatpufferlösung zugegeben, die durch Auflösen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser von 62,1 g Natriumbiphosphatdihydrat und 25,5 g Dinatrium- gewaschen und getrocknet, wobei man 5,0 g Benzhydryl-7-(2-

hydrogenphosphat in 31 Wasser hergestellt worden war, und phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)-carbamoyloxymethyl]-

die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wäsrigen 2 n '5 3-cephem-4-carboxylat erhielt.

Natriumcarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Zu der I.R. (Nujol) : 3280,3190,1780,1730,1710,1660,1620,1600,

Mischung wurden 154,6 g l-Hexyl-lH-tetrazol-5-thiol zugege- 1540 cm-1

ben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.56 (2H, s), 3.64 (2H, s), 4.86 (2H,

bei 60 bis 65 °C und bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 unter ABq, J=12Hz), 5.I4(1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, d,d, J=5 und

Einleiten von Stickstoffgas gerührt. Die Reaktionsmischung 20 8Hz), 6.95 ( 1 H, s), 7.00-7.70 ( 19H, m), 9.10 ( 1 H, d, J=8Hz),

wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eisküh- 1 o.OO (2H, s)

lung auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch 4.) 1,9 g Pyridin wurden zu einer Lösung von 4,93 g Phos-Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und es wurden phorpentachlorid in 50 ml Methylenchlorid bei 5 °C zugege-

41 Methanol und 400 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ben, und die Suspension wurde 30 Minuten lang bei Umge-

zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und 25 bungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde 5,0 g Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphe-

mit Aktivkohle behandelt und mit einer 28%igen wässrigen nyI)carbamoyIoxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat bei 5 °C zuge-

Ammoniaklösung auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge geben, und es wurde 1,5 Stunden lang bei 5 bis 7 °C gerührt wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, unter Bildung einer homogenen Lösung. Zu der oben erhalte-

Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 30 nen Lösung, die auf -30 °C abgekühlt worden war, wurden 8

man 116,38 g 7-Amino-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- mi Methanol zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde lang

3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Pulvers erhielt. bei -10 bis -20 °C gerührt worden war, wurden 5 ml Wasser

I.R. (Nujol): 1803,1620,1350 cm-1 zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei 0 bis

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.95 (3H, t, J=6.5Hz), 1.26 (6H, m), 5 °c fortgesetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter

1.80 (2H, m), 3.65 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00—4.50 (4H, m), 4.79 35 vermindertem Druck wurden 80 ml Wasser und 100 ml Diäthy-

( 1H, d, J=6.0Hz), 4.95 (1H, d, J=6,0Hz) läther zu dem Rückstand zugegeben, und die ein Öl enthaltende wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die das Öl enthal-

Herstellungsbeispiel 14 tende wässrige Lösung wurde mit einer 20%igen wässrigen

283,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 225,0 g 1-Propyl- Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit Äthyla-

1 H-tetrazol-5-thiol wurden auf ähnliche Weise wie in dem Her- 40 cetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten

Stellungsbeispiel (3) in 5,51 einer 0,2 M Phosphatpufferlösung wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumbehandelt, wobei man 125,0 g 7-Amino-3-(l-propyl-lH-tetrazol- sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei

I.R. (Nujol): 3300,1795,1610 cm-1 man 2,2 g Benzhydryl-7-amino-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoy-

N.M.R. (dó-DMSO, 8) 0.91 (3H, t, J=7,5Hz), 1.60—2.28 (2H, 45 loxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

m), 3.63 (2H, ABq, J=18,0Hz), 3.98-4.58 (4H, m), 5.08 (1H, d, I.R. (Nujol):3410,3360,1760,1700,1650,1595,1520 cm-1

J=5,0Hz), 5.49 (1H, d, J=5,0Hz) N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.60 (2H, breits), 4.80 (lH,d,

J=5Hz), 4.83 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.05 (IH, d, J=5Hz), 6.93

Herstellungsbeispiel 15 (1H, s), 6.90-7.70 (14H, m), 9.97 (1H, s)

1.) 3,7 g 3-Chlorphenylisocyanat wurden bei Umgebungs- 50

temperatur zu einer Lösung von 10,3 g Benzhydryl-7-(2-phenyl- Herstellungsbeispiel 16

acetamid)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf

Mischung aus 200 ml Tetrahydrofuran und 2,4 g Triäthylamin ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeisiel 15 angegeben zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die hergestellt :

Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck ein- 55 ( 1 ) Benzhydryl-7-amino-3-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-

geengt. Der Rückstand wurd in 200 ml Äthylacetat gelöst, und 3-cephem-4-carboxylat die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoff- I.R. (Nujol): 3420,3380,1770,1725,1660,1600,1530 cm-1

säure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.65 (2H, breit s), 4.83 (2H, ABq,

und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa- J= 13Hz), 4.90 (1H, d, J=5Hz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H,

sehen, wobei man eine Lösung erhielt, die eine Mischung aus 60 s), 6.83-7.73 ( 15H, m), 9.78 ( 1 H, s)

Benzhydryl-7-(2-phenylacetamid)-3-[N-(3-chlorphenyl)carba- (2) Benzhydryl-7-amino-4-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-3-

moyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat und Benzhydryl-7-(2- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyloxymethyl]-2- I.R. (Nujol): 3400,3350,1770,1720,1630,1600,1540 cm-1

cephem-4-carboxylat enthielt. N.M.R. (ds-DMSO, 8): 3.74 (2H, breit s), 4.72-5.32 (4H, m),

2.) Zu der oben erhaltenen Äthylacetatlösung wurde bei 7 65 6.92 (1H, s), 7.0-7.64 (10H, m), 8.12 (2H, d, J=9Hz), 8.32 (2H, bis 10 °C eine Lösung von 5,2 g 3-Chlorperbenzoesäure in Äthyl- d, J=9Hz)

icetat zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch

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42

Beispiel 28

3,0 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) und 40 ml trockenes Äthylacetat wurden bei 0 bis 5 °C unter Rühren zu einer Suspension eines Vilsmeier-Reagens zugegeben, das auf konventionelle Weise hergestellt worden war aus 1,0 g trockenem Dimethylformamid und 2,1 g Phosphoroxychlorid in 4,0 ml trockenem Äthylacetat, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde bei —10 °C unter Rühren zu einer Lösung von 3,7 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 10,3 gTrimethylsilyl-acetamid und 6,8 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 80 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde ein unlösliches Material abfiltriert, die Äthylacetatschicht in dem Filtrat wurde abgetrennt und mit 50 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,3 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt.

I.R. (Nujol): 3250,1780,1680 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.31 (3H, t, J=7,0Hz), 3.77 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7,0Hz), 4.43 (2H, ABq, J= 13,0Hz), 5.18 (1H, d, J=5,4Hz), 5.84 ( 1H, d,d, J=5,4 und 9,8Hz), 7.42 (1H, s), 8.53 ( 1 H, s), 9.57 ( 1 H, s), 9.66 (1H, d, J=9.8Hz)

Beispiel 29

Äuf konventionelle Weise wurde aus 1,0 g trockenem Dimethylformamid, 4 ml trockenem Äthylacetat und 2,1 g Phosphoroxychlorid das Vilsmeier-Reagens hergestellt. Dann wurden 45 ml trockenes Äthylacetat und 2,85 g 2-Methoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) zugegeben. Diese Lösung wurde bei — 10 °C zu einer gerührten Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch 1 stündiges Rühren bei 40 °C einer Mischung von 4,5 g 7-Amino-3-(l-hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 10,4 g Trimethylsilylacetamid und 90 ml trockenem Äthylacetat, und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei —5 bis -10 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Es wurden 40 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 6,18 g 7-[2-Metho-xyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt.

I.R. (Nujol): 3250,1777,1680 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.85 (3H, t, J=5,5Hz), 1.65 (6H, m), 2.78 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.07-4.59 (4H, m), 5.17 (1H, d, J=5,0Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5,0,8,2Hz), 7.46 (1H, s), 9.56 (IH, s), 9.70(IH, d,J=8,2Hz)

Beispiel 30

0,92 g Phosphoroxychlorid wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten bei -5 bis -10 °Czu einer Lösung von 0,44 g Dimethylformamid in 2 ml Äthylacetat zugetropft. Es wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und nach 10 Minuten wurden 1,29 g 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)essig-säure (Syn-Isomeres) bei —5 bis —10 °C zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 1,37 g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter Rühren in einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser gelöst und dann wurden 20 ml Aceton zugegeben. Zu der s Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei 0 bis 5 °C und bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 zugetropft. Nach 20minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die wässrige Schicht abgetrennt und das Aceton wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit io 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man l,5g7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thia-zol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-15 säure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3450,3250,1780,1710,1690,1650 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8) 9.63 (1H, d, J=8Hz), 8.53 (IH. sì. 7.43 (IH, s), 6.60 (IH, s), 5.83 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 4.77 (2H, ABq, J=14Hz), 4.40 (IH, m), 3.57 (2H, breit 20 s), 1.27 (6H, d, J=6Hz)

Beispiel 31

0.05 g Wasser wurden zu einer Suspension von 1,0g 2-Allyl-oxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres)

25 in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Bei 0 bis 5 °C wurden 0,84 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 0,66 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es 30 wurden 0,66 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurden 0,84 g Phosphoroxychlorid zugegeben, • die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt, dann wurden 0,45 g Dimethylformamid zugege-35 ben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde bei -5 bis 5 °C und bei einem pH-Wert von 7,0 bis 8,0 zu einer Lösung zugetropft, die hergestellt worden war durch Zugabe von 15 ml Aceton und 15 ml Tetrahydrofuran zu einer 40 Lösung von 1,45 g7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 0,42 g Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt, wobei der pH-Wert der Mischung bei 7,0 bis 8,0 gehalten wurde, und dann 45 wurde der pH-Wert auf 7,5 eingestellt.

Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 6,0 eingestellt und das organische Lösungsmittel in der wässrigen Schicht wurde unter vermindertem Druck abdestil-50 liert. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde auf pH 4,0 eingestellt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 3,0 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,5 g7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-55 ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol): 3350,1780,1680,1630 cm"1

N.M.R. (de-DMSO, 8) 9.63 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.77 )1H, s), 6.10 (1H, m), 5.83 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.43 60 1H, m), 5.25 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.61 (2H, m), 4.47 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.72 (2H, m)

Beispiel 32

0,1 ml Wasser wurden zu einer Suspension von 2,0 g es 2-Hexyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Bei 0 bis 5 °C wurden 1,4 g Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur

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gerührt. Es wurden 1,3 g Trimethylsilylacetamid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurden 1,4 g Phosphoroxychlorid zugegeben, die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt, es wurden 0,75 g Dimethylformamid 3 zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf einmal bei -20 °C zu einer Lösung von 3,3 g 7-Amino-3-( 1 H-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 6,8 io g Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in den oben genannten Beispielen nachbehandelt, wobei man 1,5 g 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- is ( 1 H-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3100,1780, 1630 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, ô> 10.17 (IH, d, J=8Hz), 8.17 (2H, m), 7.97 (IH, s), 7.25 (IH, m), 6.70 (IH, s), 5.73 (IH, dd, J=5,8Hz), 20 5.13 (IH, d, J=5Hz), 3.97 (2H, m), 3.60 (2H, m), 1.25 (8H, m), 0.83 (3H, m)

acetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, und es wurde 20 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf etwa pH 6 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 25 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung und unter Rühren mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit 15 ml und 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man Kristalle erhielt, die unter vermindertem Druck getrocknet wurden unter Bildung von 1,15 g 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yllacetamido]-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1790,1730,1650 cm"1 N.M.R. (dó-DMSO, ô) 9.95 (IH, d, J=8Hz), 7.92-8.16 (2H, m), 7.4-7.84 (3H, m), 7.6 (1H, s), 5.92 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.18 (2H, ABq, J= 13Hz), 3.96 (3H, s), 3.76 (2H, breit s)

Beispiel 33

0.92 g Phosphoroxychlorid wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten bei -5 bis -10°Czu einer Lösung von 0,44 g Dimethylformamid in 2 ml Äthylacetat zugetropft. Es wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und nach 10 Minuten wurden 1,29 g2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)essig-säure (Syn-Isomeres) bei —5 bis -10 °C zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 1,64 g 7-Amino-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter Rühren in einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser gelöst und dann wurden 20 ml Aceton zugegeben. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei 0 bis 5 °C und bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 zugetropft. Nach 20minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die wässrige Schicht abgetrennt und das Aceton wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 10%ier Chlorwassertoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-form-

amido-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol): 3500,3300,1780,1730,1680 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.62 (1H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, s), 7.40 ( 1H, s), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 4.17 (2H, m), 3.97 (3H, s), 3.73 (2H, breits), 1.27 (6H, d, J=6Hz)

Beispiel 34

0,51 g Phosphoroxychlorid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 5 °C zu einer Lösung von 0,24 g Dimethylformamid in 1 ml trockenem Äthylacetat zugetropft. Nach der Ausfällung von Kristallen wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 10 °C gerührt, dann wurden 9 ml trockenes Äthylacetat und auf einmal 0,89 g 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracet-amido)-l,3-thiazol-4-yl]essigsäure (Syn-Isomeres) bei —10 bis -5 °C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten bei — 15 °C zu einer Lösung von 1,0 g 7-Amino-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,2 g Trimethylsilylacetamid in 10 ml trockenem Äthylacetat zugetropft, danach wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde lang bei -10 bis -15 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 10 ml Äthyl-

Beispiel 35

25 0,56 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal unterhalb 5 °C zu einer Mischung von 0,6 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomeres) und 6 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 4 bis 6 °C gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurden 30 auf einmal 0,3 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden auf einmal 0,56 g Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, danach 35 wurden 0,24 g Dimethylformamid zugetropft, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 4 bis 6 °C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf einmal unter Rühren bei — 15 °C zu einer Lösung von 1,1g 7-Amino-3-(4-nitroben-zoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,5 gTrimethylsi-40 lylacetamid in 20 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei -5 bis -10 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter 0 °C mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 7,5 eingestellt, 1 Stunde lang bei pH 7 unter 5 °C gerührt, auf 45 pH 2,5 eingestellt und filtriert. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt, und es wurden 20 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Das in der wässrigen Schicht zurück-50 bleibende Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyi-55 mino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-nitroben-zoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 151 bis 163 °C (Zers.), in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.

I.R. (Nujol)-.3250-3350, 2500-2600,1780,1725,1680,1650, 1600,1535,1350 cm"'

60 N.M.R. (ds-DMSO, Ô) 9.68 (1H, d, J=8Hz), 8.5 (4H, m), 7.28 (2H, s), 6.80 (1H, s), 5.88 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.20 (2H, ABq, J=13Hz), 3.82 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J=18Hz)

65 Beispiel 36

Äuf ähnliche Weise wie in den Beispielen 28 bis 35 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

( 1 ) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-

638 532

44

amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,3050, 1777,1727,1672 cm-' N.M.R. (ds-DMSO, 8): 1.28 (6H, d, J=6Hz), 3.75 (2H, breit s), 4.43 (3H, m), 4.8-5.6 (1H), 5.90 (1H, d,d, J=5 und 8Hz), 7.45 ( 1 H, s), 8.58 ( 1H, breit s), 9.60 ( 1 H, s), 9.77 ( 1H, d, J=8Hz), 12.80 (1H, breit s)

(2) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300, 3250, 1785, 1680 cm-'

N.M.R. (ds-DMSO, 8): 0.6-1.9 (9H, m), 3.72 (2H, breit s), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.47 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, d,d, J=5 und 8Hz), 7.41 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.57 ( 1 H, s), 9.64 ( 1 H, d, J=8 Hz), 12.65 ( 1 H, s)

(3)7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,2550-2600,1775,1710,1690,1670,1645 cm-'

N.M.R. (ds-DMSO, 8): 0.90 (3H, m), 1.2-1.8 (4H, m), 3.70 (2H, ABq, J= 18Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, m), 4.32 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5 und 8Hz), 7.37 (1H, s), 8.50 (IH, s), 9.62 (IH, d, J=8Hz), 12.6 (1H, s)

(4)7-[2-Methoxyimino-2-(20-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-propyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1775,1665 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.85 (3H, t, J=8,0Hz), 1.82 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.06-4.66 (4H, m), 5.13 (IH, d, J=5,0Hz), 5.81 (IH, d,d, J=5,0 und 8,0 Hz), 7.42 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.65 (IH, d,J=8,0Hz)

(5)7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -propyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1775, 1670 cm-'

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.87 (3H, t, J=8,0Hz), 1.65 (2H, m), 3.73 (2H, ABq, J= 16,0Hz), 4.00-4.53 (4H, m), 4.69 (2H, d, J=5,0Hz), 5.00-5.68 (3H, m), 5.68-6.36 (2H, m), 7.45 (IH, s), 8.56 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=8,0Hz)

(6)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3175,1780,1670 cm-'

N.M.R. (ds-DMSO, 8):0.66 (3H, t, J=5,0Hz, 1.05-1.57 (6H, m), 1.92 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.10-4.72 (5H, m), 5.24(1H, d, J=5,0Hz), 5.90 (IH, d,d, J=5,0 und 8,4Hz), 7.43 (IH, s), 8.56 (IH, s), 9.64 (IH, d, J=8,4Hz)

(7)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-hexyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3175,1785,1642 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 8):0.86(6H, m), 1.00-1.57 (12H, m), 1.57-2.07 (4H, m), 3.75 (2H, m), 3.97-4.60 (8H, m), 5.18 (IH, d. J=5,2Hz), 5.85 (IH, d,d, J=5,2und 8,4Hz), 7.41 (IH, s), 8.56 (1 H, s), 9.65 (1H, d, J=8.4Hz)

(8)7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1780,1680 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 8): 0.64-1.97 (1 IH, m), 3.68 (2H, ABq, J=18Hz), 4.30 (4H, m), 4.64 (2H, m), 5.00-5.46 (3H, m), 5.56-6.24 (2H, m), 7.37 (IH, s), 8.48 (IH, s), 9.67 (IH, d, J=8Hz), 5.92 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 6.78 (IH, s), 6.88 (4H, s), 6.95 (IH, s), 7.04-7.64(10H, m), 9.64(1H, d, J=8Hz)

(9) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-pivaloyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-(-)Isomeres)

LR. (Nujol):3300,1780,1725, 1680,1620,1530cm-' " N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.13 (9H, s), 3.62 (2H, breits), 3.88 (3H, s), 4.86 (2H, ABq, J= 14Hz), 5.26 (IH, d, J=5Hz), 5.96 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 6.80 (IH, s), 6.98 (IH, s), 7.12-7.68 (10H, 5 m), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

(10) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[N-(3-chlorophenyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1720,1670,1600,1530 cm"' io N.M.R. (ds-DMSO, 8): 3.70 (2H, breits), 3.90 (3H, s), 4.90 (2H, AB,, J= 13Hz), 5.27 (IH, d, J=5Hz), 5.93 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 6.80 (IH, s), 6.97 (IH, s), 6.87-7.77 (14H, m), 9.60 (IH, d, J=8Hz), 10.00 (lH,s)

(11) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-

15 yl)acetamido]-3-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1780,1720,1675,1600,1530,1500 cm"' N.M.R. (ds-DMSO, 8) : 3.63 (2H, breit s), 3.80 (3H, s), 4.80 (2H, AB,, J= 13Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, d,d, J=5 und 20 8Hz), 6.73 (IH, s), 6.93 (IH, s), 6.83-7.67 (15H, m), 9.57 (IH, d, J=8Hz), 9.73 (IH, s)

(12) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

25 LR. (Nujol): 3300,1775,1660 cm"'

(13) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3325,1774,1656 cm"' 30 (14) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3200,1775,1675 cm"'

(15) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-35 (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

(Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3250,2550-2600,1780,1700,1670,1630 cm"'

(16)7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-•<o 3-( 1 -propyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,1780,1670,1630 cm"'

(17) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-propyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

45 säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3340,3230, 1780,1680,1630 cm"'

(18) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

so I.R. (Nujol): 3350,3230,1777,1675,1627 cm"'

(19) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3320,1780,1675,1630 cm"' 55 (20) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,1765,1670,1615 cm"'

(21)7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-60 3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure-hydrochlorid (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3240,1780,1720,1675 cm"'

(22)7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[N-(3-chlorophenyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-car-

65 bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3320,1780,1710,1680,1600,1540 cm"'

(23) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-pivaloyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

45

638 532

I.R. (Nujol): 3300,1780,1720,1670,1540 cm-'

(24) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbo-xylat (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1780,1720,1670,1600,1520 cm'1 s

N.M.R. (dö-DMSO, S): 3.43 (2H, breit s), 3.92 (3H, s), 5.08 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.2 (IH, d, J=5Hz), 6.00 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 6.83 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.10-7.80 (10H, m), 8.15 (2H, d, J=9Hz), 8.38 (2H, d, J=9Hz), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

(25) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]- io 3-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1780,1710,1670,1600 cm-'

(26) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) is

I.R. (Nujol): 3400-3200,1780,1740,1660,1630,1540 cm-' N.M.R. (dö-DMSO, Ô) 9.56 (IH, d, J=8Hz), 6.72 (IH, s), 5.78 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 4.83 (2H, ABq, J= 14Hz), 3.82 (2H, d, J=7Hz), 3.54(2H, ABq, J= 17Hz), 2.02 (3H, s), 1.98 (IH, m), 0.88 (6H, d, J=7Hz) 20

(27) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3200,1780,1670,1630,1535 cm-' N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.57 (IH, d, J=8Hz), 6.72 (IH, s), 5.7725 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 4.30 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.02 (2H, t, J=7Hz), 3.93 (3H, s), 3.69 (2H, ABq, J=18Hz), 1.64 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7Hz)

(28) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- 30 carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1630 cm-'

N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.52 (IH, d, J=8Hz), 7.20 (2H, m), 6.68 (IH, s), 5.74 (IH, dd, J=4,8Hz), 5.10 (IH, d, J=4Hz), 4.30 (2H, AB,, J= 13Hz), 4.02 (2H, t, J=6Hz), 3.90 (3H, s), 3.66 (2H, 35 ABq, J=18Hz), 1.60 (2H, m), 1.30 (4H, m), 0.82 (3H, t, J=6Hz)

(29)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1670,1630 cm"' 40

N.M.R. (dö-DMSO, 8) 10.25 (IH, d, J=5Hz), 7.25 (2H, m), 6.73 (IH, s), 5.77 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 4.17 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.67 (2H, m), 1.33 (8H, m), 0.83 (3H, m)

(30)7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure 45 (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3500,3300,1780,1710,1660 cm-' N.M.R. (de-DMSO, 8) 9.67 (IH, d, J=8Hz), 8.53 (IH, s), 7.43 (IH, s), 6.58 (IH, s), 5.87 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 4.80 (2H, ABq, J=13Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 3.57 so (2H, breit s), 1.3 (3H, t, J=7Hz)

(31) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,3200,1780,1720,1660 cm-' 55

N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.58 (IH, d, J=8Hz), 7.33 (IH, breit s), 6.77 (IH, s), 6.58 (IH, s), 5.83 (IH, dd, J=4,8Hz), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 4.77 (2H, ABq, J= 12Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.53 (2H, breit s), 1.23 (3H, t, J=7Hz)

(32) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4- 60 yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,3200,1780,1700,1660,1525 cm"' N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.62 (IH, d, J=8Hz), 8.50 (IH, s), 7.43 (IH, s), 6.57(2H, breits), 5.84(IH, dd, J=5,8Hz), 5.18 (IH, d, es J=5Hz), 4.58 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (2H, AB,, J= 18Hz), 1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz)

(33)7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-

yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3450,3300,1780,1710, 1680,1610 cm-' N.M.R. (de-DMSO, 8)

9.6 (IH, d, J=8Hz), 8.5 (IH, s), 7.18 (IH, s), 6.6 (2H, breits), 5.8 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.15(IH, d, J=5Hz),4.76 (2H, ABq,)=13Hz), 3.84 (2H, d,)=6Hz), 3.5 (2H, ABq, J= 18Hz), 2.04 (IH, m), 0.88 (6H, d, (6Hz)

(34) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1730,1660 cm"1 N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.55 (IH, d, J=9Hz), 7.27 (2H, breit s), 6.73 (IH, s), 6.60 (IH, breits), 5.83 (IH, dd, J=5,9Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 4.80 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.87 (2H, d, J=7Hz), 3.53 (2H, ABq, J= 18Hz), 0.90 (6H, d, J=7Hz)

(35) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1720,1660,1630 cm-' N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.82 (IH, d, J=8Hz), 7.20 (2H, m), 6.92 (IH, s), 6.7 (2H, m), 6.0 (IH, m), 5.80 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.40 (IH, m), 5.22 (IH, m), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 4.70 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.65 (2H, m), 3.50 (2H, ABq, J= 16Hz)

(36) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-( l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3200,1780,1670,1625,1540 cm"' N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.50 (IH, s), 9.50 (IH, d, J=8Hz), 6.68 (IH, s), 5.74(IH, dd, J=5,8Hz), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB,, J= 14Hz), 3.98 (2H, t, J=7Hz), 3.66 (2H, ABq, J=17Hz), 1.62 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz)

(37) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 H-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3500,3200,1780,1670,1620 cm-' N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.64 (IH, d, J=8Hz), 8.5 (IH, s), 7.9 (IH, s), 7.4 (IH, s), 5.76 (IH, dd, J=4, 8Hz), 5.14 (IH, d, J=4Hz), 4.1 (2H, q, J=7Hz), 3.92 (2H, ABq, J=13Hz), 3.58 (2H, ABq, J= 18Hz), 1.26 (6H, t, J=7Hz)

(38) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3150,1770,1670 cm-'

N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.56 (IH, d, J=9Hz), 7.92 (IH, s), 7.28 (IH, m), 6.75 (IH, s), 5.75 (IH, dd, J=5,9Hz), 5.06 (IH, d, J=5Hz), 4.05 (2H, q, J=7Hz), 3.9 (2H, m), 3.64 (2H, ABq, J=17Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz)

(39) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300-3100,1780,1680,1650,1550 cm-' N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.62 (IH, d, J=8Hz), 8.50 (IH, s), 7.92 (IH, s), 7.38 (IH, s), 5.78 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.15 (IH, d, J=5Hz),4.20-3.70(4H, m),3.65(2H, ABq, J=17Hz), 1.66(1H, m), 0.90 (3H, t, J=7Hz)

(40) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3100,1770, 1670,1630, 1530 cm-' N.M.R. (d6-DMSO, 8) 9.58 (IH, d, J=8Hz), 7.97 (IH, s), 6.77 (IH, s), 5.78 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 4.23-3.76 (4H, m) 3.67 (2H, breit s), 1.67 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7Hz)

(41 ) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino- l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

„I.R. (Nujol):3300,3150,1780,1670,1640 cm"1

N.M.R. (dö-DMSO, 8) 9.50 (IH, d, J=9Hz), 7.97 (IH, s), 6.73

638 532

46

(IH, s), 5.77 (IH, dd, J=5,9Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 4.33 (IH, m), 4.0 (2H, ABq, J= I3Hz), 3.67 (2H, ABq, J=18Hz), 1.23 (6H, d, J=6Hz)

(42) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3470,3320,3200,3160,1770,1660 cm"1

N.M.R. (dó-DMSO, 5) 9.57 (IH, d, J=9Hz), 7.97 (IH, s), 7.22 (2H, breit s), 6.75 (IH, s), 5.77 (IH, dd, J=5,9Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 4.03 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.88 (2H, d, J=6Hz), 3.70 (2H, ABq, J=18Hz), 2.0 (IH, m), 0.92 (6H, d, J=6Hz)

(43) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,3200,1780,1720,1640 cm"1

(44)7-[2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3200, 1770,1720,1665,1630,1550 cm-'

(45)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,3250,1780,1680 cm-'

(46) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-l,3-thiazol-4-yllacetamido]-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver.

I.R. (Nujol): 3200,2500-2600,1785,1720,1680,1650,1600, 1525,1355 cm-'

N.M.R. (dó-DMSO, S) 9.80 (IH, d, J=8Hz), 8.4 (4H, m), 7.60 (1H, s), 5.78 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.15 (2H, ABq, J=13Hz), 3.94 (3H, s), 3.75 (2H, ABq, J=18Hz)

(47)7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1780,1720,1680 cm-'

N.M.R. (dó-DMSO, ô) 9.63 (1H, d, J=8Hz), 7.87-8.1 (2H, m), 7.48-7.75 (3H, m), 6.75 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.15 (2H, ABq, J=13Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (2H, breit s)

(48)7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-phenylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3300,1780,1710,1660,1542,1535,1460, 1400,1380,1320,1280,1260,1240,1130,1115,1065,1042,965, 720 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, ô) 7.33 (5H, s), 7.23 (2H, breits), 6.78 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.16 (1H, d, J=4Hz), 4.78 und 5.06 (2H, AB,, J=8Hz), 3.9 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.5 (2H, breits)

(49) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-hexanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3300,1780,1700,1660,1535,1460,1400, 1375, 1340,1315,1280,1255,1045 cm"1

N.M.R. (dó-DMSO, ô) 9.63 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, breit s), 6.76 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.17 (1H, d,)=4Hz), 4.75 und 5.03 (2H, ABq, J= 12Hz), 3.84 (3H, s), 3.45 und 3.67 (2H, ABq, J= 18Hz), 2.32 (2H, t, J=8Hz), 1-1.7 (6H, m), 0.85 (3H, t, J=3Hz)

(50)7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-benzothiazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1680,1620,1545,1460,1435,1385, 1040,1000 cm"'

N.M.R. (dó-DMSO, 8) 9.7 (IH, d,)=8Hz), 8.53 (IH, s), 7.66-8.16 (2H, m), 7.16-7.66 (3H, m), 5.83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 4.23 und 4.81 (2H, ABq, J= 15Hz), 3.93 (3H, s), 3.73 (2H, breit s)

Beispiel 37

0.85 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 2,3 g 7-[2-Äthoxy-imino-2-(2-formamidothiazoI-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadia-

5 zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 23 ml Methanol und 23 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand io wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 15 1,865 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt.

1.R. (Nujol): 3300,1775,1660 cm-'

N.M.R. (dó-DMSO, 8) 1.67 (3H, t, J=7,6 Hz), 3.75 (2H, m), 20 4.16 (2H, q, J=7,6Hz), 4.48 (2H, ABq, J=13,6Hz), 5.18 (IH, d, J=5,2Hz), 5.83 (IH, d,d, J=5,2 und 8,0Hz), 6.79 (IH, s), 7.38 (2H, breit s), 9.63 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=8,0Hz)

Beispiel 38

25 2,1 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 6,0 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in 60 ml Methanol zugegeben, und die 30 Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und es wurden 50 g Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige 35 Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 4,62 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-40 yl)acetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3350,3230,1777,1675,1627 cm"'

N.M.R. (dó-DMSO, 8) 0.82 (3H, t, J=5,0Hz), 1.23 (6H, m), 1.80 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.63 (4H, m), 5.12 45 (IH, d, J=5,0Hz), 5.75 (IH, d,d, J=5,0,8,6Hz), 6.76 (IH, s), 7.23 (2H, breit s), 9.59 (IH, d, J=8,6Hz)

Beispiel 39

1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer so Lösung von 1,3 g7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und 55 dann zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und zu der Mischung wurde Natriumbicarbonat zugegeben unter Bildung einer Lösung. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren 60 gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,25 g 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3300,3200,1780, 1720,1640 cm"' es N.M.R. (dó-DMSO, 8) 9.48 (IH, d, J=8Hz), 7.24 (2H, breit s), 6.7 (IH, s), 6.54 (IH, s), 5.75 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 4.72 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.3 (1H, m), 3.5 (2H, breit s), 1.22 (6H, d, J=6Hz)

47 638 532

Beispiel 40 s), 4.37 (3H, m), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 5.77 (IH, d,d, J=5 und

0.5 g 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4- 8Hz), 6.70 (1H, s), 7.20, (2H, m), 9.50 (1H, d, J=8Hz), 9.55 (1H, yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure s)

(Syn-Isomeres) wurden in 15 ml Methanol suspendiert. Zu der (2) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-

Suspension wurden 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure 5 3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umge- (Syn-Isomeres)

bungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde ein- I.R. (Nujol): 3350,3200,1775,1675cm-1

geengt und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran gewa- N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0,62—2.0 (9H, m), 3.72 (2H, breit s),

sehen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 4.06 (2H, t, J=6Hz), 4.45 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.17 (IH, d, 0,4g 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]- io J=5Hz), 5.78 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 6.73 (IH, s), 7.2 (2H, s), 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid 9.5 ( 1H, d, J=8Hz), 9.55 ( 1 H, s)

(Syn-Isomeres) erhielt. (3) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-

1.R. (Nujol): 3350,3200,1770,1720,1665,1630,1550 cm-1 (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.82 (IH, d, J=8Hz), 6.98 (IH, s), 5.80 (Syn-Isomeres)

(IH, dd, J=5,8Hz), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 4.80 (2H, ABq, is I.R. (Nujol): 3350,3250,2550-2600,1780,1700,1670,1630

J= 14Hz), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 3.58 (2H, breit s), 1.72 (2H, m), cm"1

0.92 (3H, t, J=7Hz) N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.0 (3H, m), 1.2-1.7 (4H, m), 3.77

(2H, ABq, J= 19Hz), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, m), 4.33 (2H, ABq, Beispiel41 J=13Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, d,d, J=5,8Hz), 6.73

1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde zu einer 20 ( 1 H, s), 9.56 ( 1H, d, J=8Hz)

Lösung von 1,5 g 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido-l,3- (4) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-

thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomet- ( 1 -propyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in einem Gemisch (Syn-Isomeres)

aus 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol zugegeben. Die I.R. (Nujol): 3350,1780,1670,1630 cm-1 Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur 25 N.M.R. (dó-DMSO, 8) 0.87 (3H, t, J=7,0Hz), 1.84 (2H, m), gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand 3.73 (2H, breits), 3.89 (3H,s), 4.06-4.72 (4H, m), 5.14 (IH, d, wurde Wasser zugegeben und zu der Mischung wurde Natrium- J=5,0Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5,0 und 8,0Hz), 6.78 ( 1 H, s), 7.23 bicarbonat zugegeben unter Bildung einer Lösung. Die Lösung (2H, breit s), 9.59 (1H, d, J=8.0Hz)

wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eisküh- (5) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-

lung auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch 30 ( 1 -propyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, (Syn-Isomeres)

wobeiman0,8g7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4- I.R. (Nujol): 3340, 3230,1780,1680,1630 cm-1 yI)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- N.M.R. (dö-DMSO, 8) 0.86 (3H, t, J=7,0Hz), 1.83 (2H, m),

cephem-4-carbonsäure(Syn-Isomeres)erhielt. 3.71 (2H, breits),4.05-4.80(6H, m), 5.01—5.53 (3H, m),

I.R.(Nujol):3330,3250,1780,1680cm-1 35 5.63-6.42(2H,m),6.75(lH,s),7.20(2H,breits),9.59(lH,d,

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.50 (IH, d, J=8Hz), 6.70 (IH, s), 5.83 J=8,2Hz)

(IH, dd, J=5,8Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 4.33 (2H, breits), 3.97 (6)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-

(3H, s), 3.71 (2H, breit s), 1.25 (6H, d, J=6Hz) amido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-3-car-

bonsäure (Syn-Isomeres)

Beispiel 42 40 I.R. (Nujol): 3320,1780,1675,1630 cm-1

Eine Lösung von 1,1 g7-[2-Methoxyimino-2-f2-(2,2,2-tri- N.M.R. (ds-DMSO, 8): 0.84 (3H,t,J=6,0Hz), 1.00-1.50

fluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yl(acetamido]-3-benzoyloxymet- (12H, m), 1.80 (2H, m), 3.72 (2H, ABq, J= 17,0Hz), 4.10-4.60 hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in 4 ml Aceton (5H, m), 5.15 (IH, d,J=5,0Hz), 5.81 (IH, d,d, J=5,0, 8,0Hz), wurde bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,4 g 6.77 (IH, s), 9.59 (IH, d, J=8,0 Hz)

Natriumacetattrihydrat Wasser zugegeben, und die Mischung 45 (7) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das 3-( 1 -hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und es (Syn-Isomeres)

wurde 10 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde I.R. (Nujol) : 3350,3230,1765,1670,1615 cm-1 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.84 (6H, m), 1.26(12H,m), 1.70(4H,

2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren 50 m), 3.20-4.60 (8H, m), 5.40 (IH, d, J=5,0Hz), 5.68 (IH, d,d, gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem J=5,0, 8,0Hz), 6.72 (IH, s), 7.23 (2H, breit s), 9.49 (IH, d,

Druck getrocknet, wobei man 0,62 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2- J=8,0Hz)

amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-benzoyloxymethyl-3- (8)7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) erhielt. (1 -hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-

I.R.(Nujol):3300,1780, 1720, 1680cm-1 55 hydrochlorid(Syn-Isomeres)

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.63 (lH,d,J=8Hz), 7.87-8.1 (2H, I.R. (Nujol): 3240,1780,1720,1675 cm-1

m), 7.48-7.75 (3H, m), 6.75 (IH, s), 5.83 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.19 N.M.R. (ds-DMSO, 8): 0.63-2.13 (1 IH, m), 3.73 (2H, ABq, (IH, d, J=5Hz), 5.15 (2H, ABq, J=13Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (2H, J=18Hz), 4.08-4.90 (6H, m), 5.10-6.30 (5H, m), 6.94 (IH, s), breit s) 7.93 (2H, breit s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

60 (9) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-Beispiel43 amido]-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver, F. 151 -163 °C (Zers.) ihnliche Weise wie in den Beispielen 37 bis 42 hergestellt: I.R. (Nujol): 3250-3350,2500-2600,1780,1725,1680,1650,

(l)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet- 1600,1535,1350 cm-1

imido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon- 65 N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.68 (IH, d, J=8Hz), 8.5 (4H, m), 7.28 >äure (Syn-Isomeres) (2H, s), 6.80 (IH, s), 5.88 (IH, dd, J=5,8Hz), 5.24 (IH, d,

I.R. (Nujol): 3325,1774,1656cm-1 J=5Hz), 5.20 (2H, ABq, J=13Hz), 3.82 (3H, s), 3.72 (2H, ABq,

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.22 (6H, d, J=6Hz), 3.70 (2H, breit J= 18Hz)

638 532

(10) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-phenylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)

I.R. (Nujol):3350, 3300, 1780,1710,1660,1542,1535,1460, 1400,1380,1320,1280,1260,1240,1130,1115,1065,1042,965, 720 cm-!

N.M.R. (dó-DMSO, ô) 7.33 (5H, s), 7.23 (2H, breit s), 6.78 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5.16 (1H, d, J=4Hz), 4.78 und 5.06 (2H, ABq, J=8Hz), 3.9 (3H, s), 3.73 (2H, S), 3.5 (2H, breits)

(11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)aceta-mido]-3-hexanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Iso-meres)

I.R. (Nujol): 3350,3300,1780,1700,1660,1535,1460,1400, 1375,1340, 1315, 1280,1255,1045 cm-'

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 9.63 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, breit s), 6.76 ( 1 H, s), 5.81 ( 1 H, dd, J=4,8Hz), 5.17 (1 H, d, J=4Hz), 4.75 und 5.03 (2H, ABq, J=12Hz), 3.84 (3H, s), 3.45 und 3.67 (2H, ABq, J=18Hz), 2.32 (2H, t, J=8Hz), 1-1.7 (6H, m), 0.85 (3 H, t, J=3Hz)

Herstellung der Ausgangsverbindungen Präparat 17

(1) 21 3 g l-Allyl-lH-tetrazol-5-thiol wurden bei 76 bis 78 °C einer Lösung von 10,6 g Natriumbicarbonat in 220 ml Wasser hinzugegeben. Dann wurden 54,9 g 7-(5-amino-5-carboxy-valeramido)-cephalosporansaures Natrium innerhalb von 15 Minuten hinzugegeben und das Gemisch während 80 Minuten bei 76 bis 78 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 6n-Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und dann filtriert. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie über einem nicht ionogenen Adsorptionsharz (Diaion HP-20» (Warenzeichen der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit einer 30%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Das Eluat wurde durch Zugabe von 28%iger wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt, hierauf eingeengt und lyophilisiert, wobei man 21,7 g 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsau-res Ammonium erhielt.

I.R. (Nujol): 3175, 1760,1590 cm"1

N.M.R. (dô-DMSO, 5): 1.23-2.42 (6H, m), 3.12-3.97 (3H, m), 4.37 (2H, breites s), 4.80-5.15 (3H, m), 5.15-5.51 (2H, m), 5.51-6.25 (2H, m), 8.77 (IH, d, J=8Hz)

(2) 8,12 ml N,N-Dimethylanilin wurden einem Gemisch von 10,0 g Ammonium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(l-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, 20,9 mlTrimethylsilylchlorid und 75 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch unter Rückfluss während 2Vi Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf wurden 5,83 g Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur von -30 °C bis —35 °C hinzugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf wurden tropfenweise 38 ml 2-Äthoxyäthanol bei der soeben erwähnten Temperatur hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 80 ml Wasser bei einer Temperatur von -5 °C bis -10 °C innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben und das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 5 Minuten gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und ihr pH-Wert durch Zugabe von 28%iger wässriger Ammoniaklösung auf 4,2 eingestellt. Der Niederschlag wude durch Filtrieren gesammelt, mit 40 ml einer 70%igen wässrigen Acetonlösung und 40 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,1 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

I.R. (Nujol): 3150,1800,1610,1530 cm-1

N.M.R. (ds-DMSO, 5) : 3.65 (2H, ABq, J= 18Hz), 4.33 (2H, ABq, J= 13Hz), 6.38-4.70 (7H, m).

Präparat 18

(1) 126,4 g 2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essig-säureäthylester (Syn-Isomer), 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid wurden in ähnlicher Weise, wie dies beim s Präparat 9-4 beschrieben worden ist, behandelt, wobei man 109,6 g 2-Hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäu-reäthylester (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3320,3140,3050,1710,1555 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, 5): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 4.33 (2H, q, io J=7Hz), 7.54 (IH, s), 8.54 (lH,s), 11.98 (IH, s), 12.58 (IH, s)

(2) Ein Gemisch von 7,97 g Chlormethylthiomethan, 15,1 g gepulvertem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und das so erhaltene Gemisch hierauf filtriert und mit wenig Aceton gewaschen.

15 Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und in eine Suspensionvon 17,5 g 2-Hydroxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (Syn-Isomer) und 15,5 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton eingerührt. Hierauf wurde das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur 20 gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein-25 geengt. Der so erhaltene, ölige Rückstand wurde über Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man mit Chloroform eluierte. Auf diese Weise erhielt man 2,4 g 2-Methyl-thiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthyl-ester (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 130 bis 131 °C 30 I.R. (Nujol): 3160,3125,3050,1740,1695 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, 5): 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (2H, s), 7.67 (IH, s), 8.56 (IH, s).

(3) Ein Gemisch von 2,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (Syn-Isomer), 23,8

35 ml wässriger ln-Natriumhydroxydlösungund 19,8 ml Methanol wurde während 2Vi Stunden bei 30 °C gerührt. Dann wurde die so erhaltene Lösung durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und das Methanol anschliessend unter Vakuum abdestilliert. Der pH-Wert der ■»o wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung auf 1 eingestellt und diese Lösung hierauf dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, 45 wobei man 1,13 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 °C (Zersetzung), erhielt.

I.R. (Nujol): 3210,3160,3075,1700,1555 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, Ô): 2.24 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.61 (IH, s), so 8.57 (IH, s), 12.73 (IH, s).

Präparat 19

Die folgenden Verbindungen Hessen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, wie dies in den vorangehen-55 den Präparaten beschrieben worden ist.

(1)2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essig-säure, Smp. 168 bis 169 °C (Zersetzung) (Syn-Isomer)

I.R. (Nujol): 3200,3130,1710,1600,1560 cm-'

(2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure 60 (Syn-Isomer)

I.R. (Nujol): 3350,3160,3050,1700,1680,1570 cm-1.

(3) 2 l-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essig-säure (Syn-Isomer), Smp. 115 bis 116 °C (Zersetzung)

I.R. (Nujol): 3170,3070,1720,1700,1660 cm-1 es N.M.R. (ds-DMSO, 5): 0.6-2.1 (11H, m), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 7.53 (IH, s), 8.56 (IH, s), 12.69 (IH, s)

(4)2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer)

49

638 532

I.R. (Nujol): 3200,1710,1690 cm-'

(5)2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. (Nujol): 3330,3200,3100,1660,1590 cm"1

(6) 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothia- s zol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer), Smp. 112 °C (Zersetzung)

I.R. (Nujol): 3150,1740,1670,1550 cm-'

(7)2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer), Smp. 117 °C (Zersetzung)

I.R. (Nujol): 3180,3140, 1750,1690,1630cm-' io

(8) 2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer), Smp. 110 °C (Zersetzung)

I.R. (Nujol): 3270,3130,1680,1540 cm-'

(9)2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) is

I.R. (Nujol): 3170, 1720, 1660, 1620 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 8): 1.27 (3H, t, J=7Hz), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.77 (2H, s), 6.96 (IH, s)

(10) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) 20

I.R. (Nujol): 3350,3140,1740,1700 cm-»

Präparat 20

Eine Lösung von 17,4 g 4-Brom-3-hydroxybenzyloxyamin-phosphat in 200 ml Wasser und 200 ml Äthanol wurde bei Zim- 25 mertemperatur gerührt und deren pH-Wert mittels Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wurden der Lösung 10,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure hinzugegeben,

worauf die entstandene Suspension auf einen pH-Wert von 4,0 bis 4,5 eingestellt wurde. Nach dem Rühren der Lösung wäh- 30 rend 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Äthanol aus der erhaltenen Lösung im Vakuum entfernt. Hierauf wurde der wässrige Rückstand mit Äthylacetat versetzt und der pH-Wert mittels 10%iger Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über 35 Magensiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde schliesslich im Vakuum eingeengt, wobei man 14,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-brom-3-hydroxybenzyloxyimino)-essigsäure (Syn-Iso-mer) erhielt.

I.R. YNu'o'max"-3350,3150,1720,1680,1570cm-' 40

N.M.R. 8 (DMSO-ds, ppm): 5.13 (2H, m), 6.8 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.02 (IH, d, J=2Hz), 7.5 (IH, d, J=8Hz), 7.58 (IH, s), 8.58 (IH, s), 10.35 (IH, breitess), 12.7 (IH, breites s).

Präparat 21 45

( 1 ) 40,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäureäthylester (Syn-Isomer), 43,6 g 4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 g N,N-Dimethylfor-mamid, 52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden in üblicher Weise behandelt, wobei man 64,4 g 2-(4-Fluorbenzyl-oxyimino)-3-oxobuttersäureäthylester (Syn-Isomer) erhielt. 50

I.R. (Film): 3000,2940,1730,1690,1600 cm-'

N.M.R. (DMSO-dó, ô): 1.21 (3H, t, J=7,0Hz), 2.34 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7,0Hz), 5.32 (2H, s), 6.97-7.73 (4H, m).

(2) 64,0 gÄthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (Syn-Isomer), 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure 55 wurden in ähnlicher Weise wie beim Präparat 11-1 behandelt, wobei man 29,55 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlor-buttersäureäthylester (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Film): 1720,1600 cm-'

N.M.R. (DMSO-dó, Ô) 1.20 (3H, t, J=7,0Hz), 4.28 (2H, q, eo J=7,0Hz), 4.87 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.00-7.75 (4H, m).

(3) 29,0 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutter-säureäthylester (Syn-Isomer), 8,8 g Thioharnstoff, 7,9 g Na-triumacetat, 72,5 ml Wasser, 60 ml Tetrahydrofuran und 72,5

ml Äthanol wurden in ähnlicher Weise wie beim Präparat 65 11-(2) behandelt, wobei man 28,0 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (Syn-Isomer)

erhielt.

I.R. (Nujol):3450,3150,3100, 1710,1620 cm-' N.M.R. (DMSO-da, Ô) 1.23 (3H, t, J=7,0Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (2H, s), 6.90 (IH, s), 6.95-7.60 (4H, m).

(4) 25,5 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetat (Syn-Isomer), 1,3 g 1-Methylimidazol, 118,3 ml einer ln-Natriumhydroxydlösung, 52 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wurden in ähnlicher Weise wie beim Präparat 11-(3) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxy-imino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3650,3450,3300,3150,1630 cm"' N.M.R. (DMSO-ds, Ô) 5.16 (2H, s), 6.88 (IH, s), 7.04-7.66 (4H, m)

(5) 23,4 g 2-(Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer), 32,2 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 49,9 g 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid und 234 ml trockenes Äthylacetat wurden in ähnlicher Weise wie beim Präparat 9-(4) behandelt, wobei man 18,9 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-essigsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 180 bis 182 °C, erhielt.

I.R. (Nujol):3200, 3150, 1730 cm-'

N.M.R. (DMSO-ds, 8) 5.25 (2H, s), 7.02-7.60 (4H, m), 7.72 (lH,s)

Präparat 22

(1) Durch Umsetzung von 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäu-reäthylester (Syn-Isomer) mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid in an sich üblicher Weise erhielt man das Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyl-oxyimino)-3-oxobutyrat (Syn-Isomer), Öl.

I.R. (Film): 1730,1690,1600,1470,1400,1370,1310,1240, 1130,1080,1010 cm-'

N.M.R. (CCU, 8) 1.30 (3H, t, J=6Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=6Hz), 4.47 (2H, s), 7.00-7.53 (3H, m).

(2) Beim Arbeiten gemäss Präparat 11-(1) gelangte man zum Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (Syn-Isomer), Öl.

I.R. (Film): 1740,1710,1590,1470,1400,1370,1320,1260, 1200,1130,1010 cm"'

N.M.R. (CCU, Ô) 1.37 (3H, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J=6Hz), 4.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m).

(3) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Präparat

11-(2) erhielt man das Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (Syn-Isomer)

I.R. (Nujol): 3460,1720,1600,1540,1460,1390,1260,1180, 1020,1010,880,810 cm-'

N.M.R. (DMSO-de, 8) 1.25 (3H, t, J=7Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (2H, s), 6.93 (IH, s), 7.27-7.73 (3H, m).

(4) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Präparat

11-(3) erhielt man die 2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. (Nujol): 3430,1660,1590,1400,1010 cm-' N.M.R. (DMSO-de, 8) 5.23 (2H, s), 6.93 (IH, s), 7.30-7.77 (3H, m).

(5) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Präparat 9-(4) erhielt man die 2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-essigsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 1720,1580,1300,1260,1200,1160,1150 cm-' N.M.R. (DMSO-de, 8) 5.40 (2H, s), 7.47-7.93 (4H, m).

Präparat 23

Zu einer Suspension von 21,0 g N-(Cinnamyloxy)-phthali-mid in 200 ml Äthanol wurden 8,3 g Hydrazinhydrat bei 60 °C hinzugegeben und das Gemisch während 1 Vi Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 22 ml konzentrierter Salzsäure und mit 220 ml Wasser versetzt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhielt, welcher abfiltriert wurde. Dann wurde das Filtrat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und die 0-Cin-namylhydroxylamin enthaltende Lösung mit 300 ml Äthanol

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50

und 10,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde beim pH-Wert von 4,0 bis 4,5 während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und dessen pH-Wert nach der Zugabe von Äthylacetat auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde s mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 8,6 g 2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3400-3100,1700,1550 cm-' ">

N.M.R. (DMSO-d«, Ô) 4.85 (2H, d, J=5Hz), 6.2-6.93 (2H, m), 7.2-7.72 (5H, m), 7.6 (IH, s), 8.57 (IH, s), 12.7 (IH, breites s)

Beispiel 44 is

0.80 g 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yI)-essig-säure und 10 ml trockenes Äthylacetat wurden unter Rühren bei 0 bis 5 °C einer Suspension eines Vilsmeier-Reagens, hergestellt aus 0,25 g trockenem Dimethylformamid und 0,528 g Phosphoroxychlorid in 0,75 ml trockenem Äthylacetat, hinzu- 20 gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt, wobei man eine gelbe Lösung erhielt. Diese Lösung wurde dann bei —10 °C unter Rühren einer Lösung von 1,11 g7-Amino-3(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,96 g 25 Trimethylsilylacetamid in 15 ml trockenem Äthylacetat hinzugegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Vi Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 15 ml Wasser versetzt und die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit 30 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung 30 extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mittels 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther in ein Pulver übergeführt, wobei man 1,48 g 35 Pulver erhielt, welches aus 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) bestand.

1.R. (Nujol): 3180,1775,1665 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, ô) 9.68 (IH, d, J=8Hz), 8.51 (IH, s), 7.4040 (IH, s), 5.60-6.33 (3H, m), 4.85-5.57 (7H, m), 4.27-4.77 (4H, m), 3.70 (2H, ABq, J= 18Hz).

Beispiel 45

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,4 g trockenem Dimet- 45 hylformamid, 0,9 g Phosphoroxychlorid und 1,6 ml trockenem Äthylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann wurden 18 ml trockenes Äthylacetat und hierauf 1,3 g 2-Äthoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) bei 0 °C hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten 50 bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch bei einer Temperatur von -10 °C in eine Lösung von 1,8 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,6 g Trimethylsilylacetamid in 36 ml trok-kenem Äthylacetat eingerührt und das Gemisch während 1 55 Stunde bei der gleichen Temperatur weiter gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,5) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat gewaschen und so ihr pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure nach erfolgter Zugabe von 100 ml Äthylacetat auf 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne 65 eingeengt, wobei man 2,56 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formami-dothiazoI-4-yI)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3200,1765,1665 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 5) 1.26 (3H, t, J=7,0Hz), 3.68 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7,0Hz), 4.36 (2H, ABq, J=14,0Hz), 4.75-5.57 (5H, m), 5.68-6.40 (2H, m), 7.37 (IH, s), 8.48 (IH, s), 9.60 (IH, d, J=8,0Hz).

Beispiel 46

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,209 g trockenem Dimethylformamid, 0,434 g Phosphoroxychlorid und 0,75 ml trockenem Äthylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann wurde dieses Reagens mit 6,5 ml trockenem Tetrahydrofuran und hierauf mit 0,65 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) bei 0 °C versetzt. Das entstandene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Dann wurde es tropfenweise bei —5 °C bis 0 °C in eine Lösung von 1,25 g 7-Amino-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung von 10 ml Wasser und 10 ml Aceton unter Zugabe von Triäthylamin und unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7,5 eingerührt und das Gemisch dann während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und dem soeben genannten pH-Wert gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat versetzt und dann durch Zugabe von 10%iger Salzsäure der pH-Wert auf 2,5 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther in ein gelbliches Pulver übergeführt, wobei man 1,03 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3250,3200,1780,1670,1540 cm"'

N.M.R. (ds-DMSO, 5) 2.23 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.7-6.4 (2H, m), 7.48 (IH, s), 8.55 (IH, s), 9.75 (IH, d, J=8Hz), 12.69 (IH, breites s).

Beispiel 47

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,74 g trockenem Dimethylformamid, 1,56 g Phosphoroxychlorid und 2,0 ml trockenem Äthylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann wurde es mit 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und hierauf bei 0 °C mit 1,50 g 2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise bei einer Temperatur von -5 °C bis 0 °C in eine Lösung von 2,34 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung von 11,5 ml Wasser und 11,5 ml Aceton unter Aufrechterhaltung eines durch Zugabe von Triäthylamin eingestellten pH-Wertes von 7,5 eingerührt und das Gemisch hierauf bei der gleichen Temperatur und beim gleichen pH-Wert während 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2,5 einestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther in ein gelbliches Pulver übergeführt, wobei man 2,15 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3250,1780,1670,1550 cm-'

N.M.R. (dó-DMSO, 5): 3.72 (2H, s), 4.40 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.67 (IH, d, J=2Hz), 7.50 (IH,

51

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s), 8.56(IH, s), 8.92(IH, d, J=2Hz), 9.80(IH, d, J=8Hz), 12.72 (IH, breites s).

Beispiel 48

1,0 g Phosphoroxychlorid wurde unmittelbar einer Suspen- 5 sion von 1,4 g 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essig-säure (Syn-Isomer) in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 2 °C hinzugegeben und das Gemisch während 15 Minuten bei einer Temperatur von 2 bis 4 °C gerührt. Dann wurde tropfenweise 1,0 g Trimethylsilylacetamid hinzugegeben und das ent- i o standene Gemisch während 20 Minuten bei 2 bis 6 °C gerührt. Hierauf wurde 1,0 g Phosphoroxychlorid hinzugefügt un das Gemisch während 20 Minuten gerührt. Dann gab man unmittelbar 0,5 g trockenes Dimethylformamid bei einer Temperatur von 4 bis 6 °C hinzu und rührte das Gemisch während 1 Stunde, is wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 5,3 g Trimethylsilylacetamid in eine Suspension von 1,8 g 7-Amino-

3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 27 ml trockenem Äthylacetat eingerührt und die Lösung während 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Diese Lösung wurde 20 dann der nach den obigen Angaben erhaltenen Tetrahydrofu-ranlösung unmittelbar bei -30 °C hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei -5 °C bis -20 °C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat versetzt. Die abgetrennte organische 25 Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 0,85 g 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 30 acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3350,3230,1780,1675,1635 cm"1

N.M.R. (ds-DMSO, Ô) 3.67 (2H, m), 4.40 (2H, ABq,

J= 15,0Hz), 4.85-5.56 (6H, m), 5.62-6.45 (2H, m), 6.77 (IH, s), 35 7.01-7.65 (7H, m), 9.71 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 49

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,44 g trockenem Dimethylformamid, 0,9 g Phosphoroxychlorid und 1,0 ml trockenem 40 Äthylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann wurden 20 ml trockenes Äthylacetat und hierauf 1,1g 2-Methoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) bei einer Temperatur von —50 °Cbis —10 °C hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 10 Minuten bei dieser Temperatur 45 gerührt. Dann wurde es tropfenweise bei 0 bis 5 °C und bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 in eine Lösung von 2,12 g 7-Amino-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure und 2 g Natriumbicarbonat in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Aceton eingerührt und das 50 Gemisch während 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und das Aceton verdampft. Die wässrige Schicht wurde unter Eiskühlung und Rühren durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Fil- 55 trieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,

wobei man 0,94 g

7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt. 60

I.R. (Nujol): 3200,1780,1680,1550 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, Ô) 3.72 (2H, breites s), 3.93 (3H, s), 4.20 (2H, breites s), 4.65 (2H, m), 4.72-5.43 (3H, m), 5.55-6.45 (2H, m), 7.43 (IH, s), 8.55 (IH, s), 8.65 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=8Hz), 12.82 (IH, m). 65

Beispiel 50

Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 44

bis 49 kann man die folgenden Verbindungen herstellen:

( 1 ) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3220,1780, 1670 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, ô) 1.20 (3H, s), 1.32 (3H, s), 3.70 (2H, breites s), 4.07-4.87 (3H, m), 4.93-5.50 (4H, m), 5.67-6.23 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz).

(2) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3200,1780,1695,1675,1655 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, Ô) 0.88 (3H, m), 1.10-2.01 (3,71 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=7,0Hz), 4.38 (2H, ABq, J=14,0Hz), 4.38-5.51 (5H, m), 5.63-6.40 (2H, m), 7.42 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.65 (1H, d, J=9,0Hz).

(3) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol):3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, ô) 0.84 (3H, m), 1.06-2.03 (8H, m), 3.73 (2H, m), 4.14(2H, t, J=6,0Hz), 4.40 (2H, ABq, J= 14,0Hz), 4.85-

5.52 (5H, m), 5.75-6.45 (2H, m), 6.97 (IH, breites s), 7.41 (1H, s), 8.54(1H, s), 9.63 (1H, d, J=8,0Hz).

(4)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3265,1780,1720,1680 cmr'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.74 (2H, m), 4.13-4.70 (6H, m), 4.85-

5.53 (5H, m), 5.70-6.42 (2H, m), 7.48 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.69 (1H, d, J=9,0Hz).

(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol):3500, 3280, 1780, 1735,1690 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.24 (3H, t, J=7Hz), 3.74 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.42 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.5-5.6 (5H, m), 5.7-6.4 (3H, m), 7.50 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.68 (IH, d, J=8Hz), 12.69(1 H, breites s).

(6)7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomet-hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.44 (9H, s), 3.71 (2H, ABq, J=18Hz), 4.37 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.62 (2H, s), 4.8-5.4 (5H, m), 5.5-6.4 (2H, m), 7.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz), 12.60 (IH, breites s).

(7) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,1780,1675,1635 cm-'.

(8)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1675,1630 cm-'.

(9) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3360,1780,1672 cm"'.

(10) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3240,1780,1675,1630 cm"'.

(11) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3210,1778,1675 cm"'.

( 12) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-

638 532

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4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-cabonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol) .-3360,3230, 1780,1680,1630 cm-'.

(13) 7-[2-tert.-ButoxycarbonyImethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3330, 1780,1730,1680,1630 cm-'.

(14) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~ carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3270,1760,1650,1520 cm-'.

(15) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1530 cm-'.

(16) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3360,1780,1680,1630 cm-'.

(17) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,1775,1670,1530 cm-'.

( 18) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-amido)-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3250,3170,1780,1720,1650 cm-'.

N.M.R. (DMSO-dó) 3.64 (2H, m), 4.34 (2H, ABq, J14Hz), 4.79-5.44 (7H, m), 5.65-6.27 (2H, m), 6.95-7.61 (4H, m), 7.51 (1H, s), 9.83(1 H, d, J=8Hz).

( 19) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 bis 161 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3500,1770,1660,1630,1600 cm-'.

(20) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 1770, 1650 cm"'.

N.M.R. (DMSO-de, ô) 3.72 (2H, m), 4.40 62H, m), 5.00-5.43 (7H, m), 5.73-6.60 (2H, m), 7.30-7.77 (4H, m), 9.90 (1H, d, J=8Hz).

(21) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 155 bis 175 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 1770,1660,1620,1450 cm-'.

Beispiel 51

0.33 g konzentrierte Salzsäure wurden einer Lösung von 1,30 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer) in 13 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 414 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und deren pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,95 g eines farblosen Pulvers, bestehend aus 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), erhielt.

1.R. (Nujol): 3350,3210,1778,1675 cm-'.

N.M.R. (dö-DMSO, 8): 3.68 (2H, ABq, J= 18Hz), 4.40-4.71 (4H, m), 4.80-5.45 (7H, m), 5.64-6.24 (3H, m), 6.74 (IH, s), 7.35 (2H, breites s), 9.62 (IH, d, J=8Hz).

Beispiel 52

0.9 g konzentrierte Salzsäure wurden bei Zimmertemperatur einer Lösung von 2,4 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

5 3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) in einer Mischung von 16,8 ml Methanol und 4,8 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Gemisch während 3 Stunden bei 30 °C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer gesättigten wässrigen Na-io triumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2,8 eingesellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,72 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothia-15 zol-4-yl)-acetamido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), erhielt.

1.R. (Nujol): 3350,1780,1675,1635 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.24 (3H, t, J=7,3Hz), 3.71 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7,3Hz), 4.37 (2H, ABq, J=13,5Hz), 4.80-5.53 20 (5H, m), 5.64-6.45 (2H, m), 6.77 (IH, s), 7.25 (2H, breites s), 9.62 (IH, d, J=8,0Hz).

Beispiel 53

Ein Gemischvon 0,95 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-25 formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), 0,324 g konzentrierte Salzsäure, 9,5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck 30 abdestilliert und der Rückstand in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und durch Zugabe von 10%iger Salzsäure der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewa-35 sehen und getrocknet, wobei man 0,78 g 7-[2-Methylthiometho-xyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-1 H-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3270,1760,1650,1520 cm"'. 40 N.M.R. (dö-DMSO, 8) 2.21 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.7-6.4 (2H, m), 6.80 (IH, s), 7.26 (2H, breites s), 9.66 (IH, d, J=8Hz).

Beispiel 54

45 Ein Gemisch von 1,5 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), 0,497 g .konzentrierte Salzsäure, 15 ml Methanol und 3 mlTetrahydro-furan wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur so gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der 55 Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,65 g 7-[2-(3-Isoxazo-lyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

60 I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1530 cm-'.

N.M.R. (dö-DMSO, 8): 3.71 (2H, s), 4.40 (2H, d, J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.62 (IH, d, J=2Hz), 6.83 (IH, s), 7.29 (2H, breites s), 8.92 (IH, d, J=2Hz), 9.73 (IH, d, J=8Hz).

65

Beispiel 55

Ein Gemisch von 0,9 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thio-

53

638 532

methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure, 7 ml Methanol und 7 ml Tetrahydrofuran wurde während 4'/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer wässrigen gesättigten s Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und deren pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2- io aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3350,1775,1670,1530 cm"1.

N.M.R. (dö-DMSO, S) 3.65 (2H, breites s), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, breites s), 4.58 (2H, m), 4.77-5.5 (3H, m), 5.58-6.33 (2H, is m), 6.73 (IH, s), 8.60 (IH, s), 9.58 (IH, d, J=8Hz).

Beispiel 56

Die folgenden Verbindungen wurden erhalten, wenn man in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 51 bis 55 arbeitete. 20

(1 ) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3230,1780,1675,1635 cm"1.

(2) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet- 25 amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1675,1630 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, s), 3.70 (2H, breites s), 4.30 (3H, m), 4.97-5.40 (4H, m), 5.63-6.27 (2H, m), 30 6.70 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz).

(3)7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3360,1780,1672 cm"1. 35

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.91 (3H, t, J=6,0Hz), 1.18-1.96 (4H, m), 3.73 (2H, m), 3.87-4.73 (4 H, m). 4.83-5.57 (5H, m), 5.63-6.40 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.20 (2H, breites s), 9.55 (1H, d, J=8,0Hz).

(4) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 40 3-(l-allyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350,3240,1780,1675,1630 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 0.85 (3H, m), 1.00-2.00 (8H, m), 3.68 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.80-5.47 (5H, m), 5.60- 45 6.47 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.20 (2H, breites s), 9.50 (1H, d, J=8,0Hz).

(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). 50

I.R. (Nujol): 3360,3230,1780,1680,1630 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.68 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.8-5.5 (5H, m), 5.6-6.4 (3H, m), 6.80 (1H, s), 7.20 (2H, breites s), 9.48 (1H, d, J=8Hz). 55

(6)7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3330,1780,1730,1680,1630 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.43 (9H, s), 3.67 (2H, s), 4.37 (2H, eo ABq, J= 14Hz), 4.56 (2H, s), 4.8-5.5 (5H, m), 5.6-6.4 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.20 (2H, breites s), 9.43 (1H, d, J=8Hz).

(7)7-[2-Carboxy methoxy imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer). 65

I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1680,1630 cm"1.

(8)7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 bis 161 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3500,1770,1660,1630,1600 cm"1.

N.M.R. (DMSO-ds, 8) 3.69 (2H, m), 4.39 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.75-5.48 (7H, m), 5.63-6.57 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.86-7.76 (4H, m), 9.67 (1H, d, J=8Hz).

(9) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 155 bis 175 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 1770, 1660, 1620, 1450 cm"1.

N.M.R. (DMSO-ds, 8): 3.63 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.93-5.37 (7H, m), 5.67-6.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.10-7.70 (3H, m), 9.73 <1H, d, J=8Hz).

Beispiel 57

20 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung in eine Suspension von 2,05 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aininothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) in 2 ml Anisol eingerührt und das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und Diäthyläther hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3360,1780,1680,1630 cm"1.

N.M.R. (Ds-DMSO, 8) 3.68 (2H, ABq, J= 19Hz), 4.36 (2H, ABq, J=14Hz), 4.60 (2H, s), 4.60-6.2 (7H, m), 6.80 (IH, s), 7.24 (2H, breites s), 9.51 (IH, d, J=9Hz).

Beispiel 58

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,139 g trockenem Dimethylformamid, 0,290 g Phosphoroxychlorid und 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann wurden 3,01 trockenes Tetrahydrofuran und hierauf 0,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) bei einer Temperatur von -5 °C bis 0 °C hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde es tropfenweise bei einer Temperatur von -5 bis 0 °C in eine Lösung von 0,725 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung von 7 ml Wasser und 7 ml Aceton unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7,5 bis 8,5, was durch Zugabe von Triäthylamin geschah, tropfenweise eingerührt und das Gemisch während 30 Minuten bei dieser Temperatur und dem besagten pH-Wert gerührt. Das Aceton wurde hierauf aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt und das Gemisch durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther in ein Pulver übergeführt, wobei man 0,64 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3230,1780,1680,1550 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 2.22 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 18Hz),

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54

4.44(2H, Aß,, J= 14Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.23 (2H, s), 5.84 (IH, d,d, J=5 und 9Hz), 7.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.74(1 H, d, J=9Hz), 12.64(1 H, breites s).

Beispiel 59

2,3 g Phosphoroxychlorid wurden unmittelbar 3,4 g einer Suspension von 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei —3 °C hinzugegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 20 Minuten gerührt. Dann versetzte man tropfenweise mit 2,4 g Trimethylsilylacetamid und 5 ml Tetrahydrofuran, worauf man das erhaltene Gemisch während 20 Minuten bei der gleichen Temperatur rührte. Hierauf wurden 2,3 g Phosphoroxychlorid hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei 0 bis 3 °C gerührt. Dann versetzte man unmittelbar mit 1,1g trockenem Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 bis 3 °C und rührte das Gemisch während 1 Stunde bei der genannten Temperatur, wobei man zu einer klaren Lösung gelangte. Andererseits wurden 12,7 g Trimethylsilylacetamid unter Rühren einer Suspension von 4,0 g 7-Amino-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure in 60 ml trockenem Äthylacetat hinzugegeben und die Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur anschliessend gerührt. Dann wurde stets unter Rühren die nach den obigen Angaben erhaltene Tetrahydrofuranlösung unmittelbar bei -20 °C hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei -5 °C bis -15 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung versetzt. Dabei schied sich eine organische Schicht ab, welche mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und der pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 4,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,03 g eines Pulvers, bestehend aus 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), erhielt.

I.R. (Nujol): 3320,3200,1770,1670,1610 cm-'.

N.M.R. (dö-DMSO, 5) 3.59 (2H, ABq, J=18,0Hz), 4.47 (2H, AB,, J= 12,0Hz), 5.09 (IH, d, J=4,0Hz), 5.15 (2H, s), 5.73 (IH, d,d, J=4,0 und 8,0Hz), 6.74 (IH, s), 7.36 (5H, m), 9.56 (IH, s), 9.69 (IH, d, J=8,0Hz).

Beispiel 60

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,667 g trockenem Dimethylformamid, 1,40 g Phosphoroxychlorid und 4 ml trok-kenem Äthylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt.

Dann wurden 16 ml trockenes Äthylacetat und hierauf 2 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) bei 0 °C hinzugeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde es tropfenweise bei —15 °C in eine Lösung von 3,01 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 9,6 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trok-kenem Äthylacetat eingerührt und das Gemisch während 50 Minuten bei -15 °C bis -5 °C weiter gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther in ein Pulver übergeführt. Dieses Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,67 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazo-l-4-yl)-acet-

amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure (Syn-Isomer) erhielt.

I.R. (Nujol): 3225,1780,1725,1685,1550 cm-1.

N.M.R. (Ds-DMSO, 5) 1.38 (9H, s), 3.64 (2H, ABq, J=17Hz), 4.38 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.56 (2H, s), 5.12 (IH, d,J=5Hz), 5.77 5 (IH, d,d, J=5 und 9Hz), 7.38 (IH, s), 8.47 (IH, s), 9.49 (IH, s), 9.54 (IH, d, J=9Hz), 12.57 (IH, breites s).

Beispiel 61

Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den obigen Beilo spielen 58 bis 60 erhielt man die folgenden Verbindungen.

(1)7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3250,1780,1675,1550 cm-1. 15 N.M.R. (ds-DMSO, 8) 2.22 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 19Hz), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, ABq, J=14Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.26 (2H, s), 5.85 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 7.48 (IH, s), 8.54(IH, s), 9.78 (IH, d, J=8Hz), 12.64 (IH, s).

(2)7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-20 yI)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3500,3200,1780,1720,1680 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.13 (3H, t, J=7Hz), 3.2-4.0 (6H, m), 4.30 (2H, t, J=4Hz), 4.50 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.23 (IH, d, 25 J=5Hz), 5.87 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), 7.48 (IH, s), 8.58 (IH, s), 9.60 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz).

(3) 7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer).

so I.R. (Nujol): 1770,1710,1670 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.50 (2H, m), 4.10-4.60 (4H, m), 4.79 (2H, m), 5.16 (IH, d,J=5,0Hz), 5.81 (IH, d,d, J=5,0 und 8,0Hz), 6.58 (2H, breites s), 7.47 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.55 (IH, s).

(4)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-35 4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3160,1775,1710,1670 cm-'.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.71 (2H, ABq, J=18,0Hz), 3.96 (3H, s), 4.00-4.54 (6H, m), 5.16 (IH, d, J=4,5Hz), 5.84 (IH, d,d, 40 J=4,5 und 9,0Hz), 7.45 (IH, s), 8.24 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=9,0Hz).

(5) 7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

45 I.R. (Nujol): 3180,1775,1673 cm"1.

N.M.R. (Ds-DMSO, 8) 3.75 (2H, m), 4.25-4.65 (6H, m), 5.22 (IH, d, J=5,0Hz), 5.88 (IH, d,d, J=5,0 und 9,0Hz), 7.49 (IH, s), 8.26 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.59 (IH, s), 9.71 (IH, d, J=9,0Hz).

so (6) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3250,1775,1720,1680,1540 cm-1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.22 (3H, t, J=7Hz), 3.74 (2H, s), 4.20 55 (2H, q, J=7Hz), 4.77 (2H, s), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 7.51 (IH, s), 8.58 (IH, s), 9.63 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz), 12.68 (IH, breites s).

(7) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-

60 cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

LR. (Nujol): 3250,1780,1725,1680,1540 cm-1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.22 (3H, t, J=7Hz), 3.73 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.35 (2H, ABq, J=14Hz), 4.76 (2H, s), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, d,d, J=5 und 9Hz), 7.48 (IH, es s), 8.56 (IH, s), 9.67 (IH, d, J=9Hz), 12.69 (IH, breites s).

(8)7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

55 638 532

I.R. (Nujol): 3180,1785,1725,1690, 1550 cm-'. J=8,0Hz).

N.M.R. (dó-DMSO, S): 1.45 (9H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 17Hz), (22) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-

3.96 (3H, s), 4.33 (2H, ABq, J=14Hz), 4.64 (2H, s), 5.17 (IH, d, amido)-thiazol-4-yll-acetamido]-3-( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)-

J=5Hz), 5.84(IH, d,d, J=5 und9Hz), 7.46 (IH, s), 8.52(IH, s), thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Syn-Isomer).

9.62 (IH, d, J=9Hz), 12.61 (IH, breites s). 5 I.R. (Nujol): 3370,3180, 1760,1710,1680,1650 cm-'.

(9) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- N.M.R. (DMSO-dó, ô) 3.68 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.32 (2H,

3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- m), 5.03-5.35 (3H, m), 5.83 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 6.99-7.70 säure (Syn-Isomer). (4H, m), 7.54 (1H, s), 9.87 (1H, d, J=8Hz).

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1680,1633 cm-'. (23) 7-[Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothia-

N.M.R. (dó-DMSO, 8) 0.86 (3H, m), 0.97~1.53 (6H, m), io zol-4-yl)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

1.53~2.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.10~4.77 (4H, m), 5.00—5.50 4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 112 bis 125 °C (Zer-

(3H, m), 5.85 (IH, d,d, J=5,0 und 8,0Hz), 6.80 (1H, s), 6.98~7.63 setzung).

(7H, m), 9.71 (1H, d, J=8,0Hz). I.R. (Nujol): 3250,1770,1730,1680 cm"'.

(10) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothia- N.M.R. (DMSO-ds, 8) 1.20 (3H, t, J=8Hz), 3.71 (2H, m), zol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3- is 4.07 (2H, q, J=8Hz), 4.36 (2H, m), 4.77 (2H, m), 5.20 (1H, d, cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 7.50 (1H, s), 8.57 (1H, s),

I.R. (Nujol): 3200,1775,1675,1540 cm-'. 9.67 (1H, d, J=8Hz), 12.38 (IH, breites s).

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.72 (2H, s), 4.45 (2H, ABq, J= 13Hz), (24) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-

5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.30 (2H, s), 5.96 (IH, d,d, J=5 und 8Hz), amido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

6.67 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.90 (1H, d, 20 säure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 172 bis 174 °C (Zersetzung).

J=2Hz), 9.58 (1H, s), 9.79 (1H, d, J=8Hz), 12.69 (1H, s). I.R. (Nujol): 3250,3150, 1770, 1620 cm-'.

(11) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- N.M.R. (DMSO-ds) 3.67 (2H, m), 4.33 (2H, m), 5.08-5.36 acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- (3H, m), 5.83 (IH, dd, J=4 und 8Hz), 6.88 (1H, s), 7.39 (5H, s), bonsäure (Syn-Isomer). 9.73 ( 1 H, d, J=8Hz).

I.R. (Nujol): 3340,3200,1775,1670 cm-' 25 (25) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-

(12)7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- amido)-thiazol-4-yll-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

4-carbonsäure (Syn-Isomer). I.R. (Nujol): 3200,1770,1720,1650 cm"'.

I.R. (Nujol): 3300,1770,1670,1530 cm-'. N.M.R. (DMSO-ds, 8) 3.73 (2H,ABq,J=18Hz), 4.49 (2H,

(13) 7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 30 ABq, J= 14Hz), 5.03-5.46 (3H, m), 5.88 (IH, dd, J=4und 8Hz), acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- 7.03-7.84 (4H, m), 7.59 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.88 (1H, d,

bonsäure (Syn-Isomer). J=8Hz).

I.R. (Nujol):3160,3100,1780,1670,1630cm-'. (26)7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-

( 14) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol- acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-

4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- 35 bonsäure (Syn-Isomer).

cephem-4-carbonsäure(Syn-Isomer). I.R. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-'.

I.R. (Nujol):3350,3220,1780,1680,1630 cm-'. N.M.R. (DMSO-ds, 8) 3.67 (2H, m), 4.45 (2H, ABq,

(15)7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol- J=14Hz), 4.83 (2H, d, J=5Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H,

4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem- dd, J=5 und 8Hz), 6.65 (1H, s), 6.12-7.0 (2H, m), 7.1-7.7 (5H,

4-carbonsäure (Syn-Isomer). 40 m), 8.53 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.73 (1H, d, J=8Hz), 12.6 (1H,

I.R. (Nujol):3350,3230,3100,1780,1680,1630cm-'. breitess).

( 16) 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino- (27) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-

thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3- amido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomet-

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). hyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3300,1775,1730,1675,1630cm-'. 45 I.R. (Nujol): 3200,1780,1730,1660cm-1.

(17) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- (28) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-

acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- amido)-thiazol-4-ylî-acetamido]-cephelosporansâure (Syn-Iso-

4-carbonsäure (Syn-Isomer). mer).

I.R. (Nujol):3340, 3200, 1775, 1675,1630 cm"1. I.R. (Nujol):3250, 1780,1730, 1660, 1630 cm-'.

( 18) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- 50 N.M.R. (DMSO-dó, 8) 2.07 (3H, s), 3.59 (2H, m), 4.90 (2H,

yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- ABq, J=14Hz), 5.13-5.46 (3H, m), 5.90 (IH, dd, J=5 und 8Hz),

carbonsäure (Syn-Isomer). 7.30-7.77 (4H, m), 7.58 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=4.0Hz).

I.R. (Nujol):3350,3230, 3110, 1775, 1675 cm"'. (29) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluor-

( 19) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- acetamido)-thiazol-4-yll-acetamido]-cephelosporansäure (Syn-

yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- 55 Isomer).

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). I.R. (Nujol): 1780,1730,1650 cm"'.

I.R. (Nujol): 3200,1780,1720,1680,1545 cm"'. N.M.R. (DMSO-dó, 8) 2.03 (3H, s), 3.57 (2H, m), 4.87 (2H,

(20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- ABq, J=12Hz), 5.17-5.23 (3H, m), 5.87 (IH, dd, J=6 und 8Hz), acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- 7.33-7.73 (4H, m), 9.87 (1H, d, J=8Hz).

bonsäure (Syn-Isomer). 60 (30) 7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-formami-

I.R. (Nujol):3360,3240,3100,1780,1680,1635 cm"'. dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-

(21) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-forma- 3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). midothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- I.R. (Nujol): 3400-3100,1780,1680,1540 cm-'. cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). N.M.R. (DMSO-dó, 8) 3.7 (2H, breites s), 4.45 (2H, ABq,

I.R. (Nujol):3170,1770,1720,1670 cm-'. es J=13Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.18 (2H, s), 5.82 (1H, dd, J=5

N.M.R. (DMSO-dó, 8) 1.44 (9H, s), 3.68 (2H, m), 4.33 (2H, und 8Hz), 6.97 (1H, d, J=2Hz), 7.4 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8Hz),

ABq, J= 12,0Hz), 4.63 (2H, s), 5.16 (1H, d, J=5,0Hz), 5.82 (1H, 8.5 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8Hz), 12.6 (IH, breites s),

dd, J=5,0 und 8,0Hz), 7.43 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.56 (1H, d, (31) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-amino-

638 532

56

thiazol-4-yI)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3280,3200,1770,1670,1630 cm-'.

(32) 7-[2-(4-FIuorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazoI-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660,1620,1600 cm"1.

(33)7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-y])-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 168 bis 185 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3250,1765,1670,1625 cm-'.

(34)7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3250,1765,1650 cm"1.

(35)7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3350-3100,1760,1650,1620,1520 cm"'.

(36) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660,1630,1600 cm"'.

(37) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt

185 bis 192 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3380,3250,1780,1700,1650 cm"1.

(38) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 200 bis 205 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 1730,1640,1600,1230,1020 cm-'.

(39)7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3400-3100,1760,1660,1620, 1520 cm"'.

(40) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180 °C (Zersetzung).

I.R. (Nujol): 3300,3280,1770,1670,1630 cm"'.

Beispiel 62

Ein Gemisch von 0,58 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), 0,405 g konzentrierte Salzsäure, 8,7 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde während 135 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung (pH 7 bis 8,5) gelöst. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren während 30 Minuten auf einen pH-Wert von 3,4 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,4 g 7-[2-Methylthio-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), erhielt.

I.R. (Nujol): 3340,3200,1775,1670 cm"'.

N.M.R. (ds-DMSO, ô) 2.23 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.48 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.24 (2H, s), 5.83 (IH, d,d, J=5 und 9Hz), 6.83 (IH, s), 7.28 (2H, breites s), 9.62 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=9Hz).

Beispiel 63

Ein Gemisch von 2,3 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadia-

zol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), 3,74 g konzentrierte Salzsäure und 35 ml Methanol wurde während 160 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 5 der Rückstand in einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung (pH 7 bis 8) gelöst. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und während 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, io mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,1 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer) erhielt.

LR. (Nujol): 3300,1775,1730,1675,1630 cm"1. 15 N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, s), 4.42 (2H, AB,, J=14Hz), 4.55 (2H, s), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.78 (IH, d,d, J=5 und 9Hz), 6.77 (IH, s), 7.21 (2H, s), 9.43 (IH, d, J=9Hz), 9.52 (IH, s).

20 Beispiel 64

Unter Rühren wurde eine Lösung von 2,7 g Natriumacetat in 46 ml Wasser mit 2,3 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) 25 versetzt und das Gemisch wärend 20% Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt und dann durch Zugabe von 10%iger Salzsäure der pH-Wert auf 5,0 eingestellt. Das Gemisch wurde geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, zweimal 30 mit Äthylacetat gewaschen und ihr pH-Wert mittels 10%iger Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,82 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-35 cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149 °C (Zersetzung) erhielt.

LR. (Nujol): 3250, 1765,1650 cm"1.

N.M.R. (DMSO-ds, 8) 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,48 (2H, ABq, J=14Hz), 5.01-5.39 (3H, m), 5.85 (IH, dd, J=4und 8Hz), 4o 6.83 (IH, s), 7.02-7.75 (4H, m), 9.63 (IH, s), 9.75 (IH, d,

J=8Hz).

Beispiel 65

Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 62 45 bis 64 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

(l)7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3320,3200,1770,1670,1610 cm"1, so (2) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-

3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer).

LR. (Nujol): 3350,3250,1780,1680,1633 cm"1.

(3) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol~4-yl)-55 acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3300,1770,1670,1530 cm"1.

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 2.20 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.22 (2H, s), 5.82 (IH, d,d, J=5 60 und 8Hz), 6.82 (IH, s), 7.28 (2H, br. s), 9.60 (IH, d, J=8Hz).

(4)7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (Syn-Isomer).

I.R. (Nujol): 3160,3100,1780,1670,1630 cm"1. es N.M.R. (ds-DMSO, 8) 1.08 (3H, t, J=7Hz), 3.45 (2H, q, J=7Hz), 3.5-3.90 (4H, m), 4.20 (2H, t, J=4Hz), 4.47 (2H, ABq, J=13Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d d, J=5 und 8Hz), 6.77 (IH, s), 9.55 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8Hz).

57 638 532

(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- i.r. (Nujol) : 3350-3100,1760,1650,1620,1520 cm"1. yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- N.M.R. (DMSO-dö, S) 3.47-3.97 (2H, m), 4.47 (2H, ABq, cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). J=14Hz), 4.8 (2H, d, J=5Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd,

I.R.(Nujol):3350,3220,1780,1680,1630cm-1. J=5und8Hz), 6.83(IH, s), 6.1-7.0(2H, m), 7.08-7.72(5H, m),

N.M.R. (dö-DMSO, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, s), s 9.6(IH, s), 9.72(IH, d, J=8Hz).

3.97 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.35 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.15 (16) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

(1H, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d d, J=5 und 9Hz), 6.81 (IH, s), 7.24 acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

(2H, breitest), 9.54 (IH, d, J=9Hz). säure (Syn-Isomer).

(6) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660, 1630,1600 cm-1. yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- to N.M.R. (DMSO-dö, 5) 3.69 (2H, ABq, J=18Hz), 4.35 (2H, carbonsäure (Syn-Isomer). ABq, J= 15Hz), 4.93-5.43 (3H, m), 5.81 (IH, dd, J=5 und 8Hz),

I.R. (Nujol): 3350,3230,3100,1780,1680,1630 cm-'. 6.80 (lH,s), 6.96-7.70 (4H,m), 9.73 (lH,d,J=8Hz). N.M.R. (dó-DMSO, S) 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.72 (2H, ABq, (17) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

J= 18Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.70 (2H, s), 5.20 (IH, d, acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt J=5Hz), 5.84 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 6.84 (IH, s), 7.26 (2H, is 185 bis 192 °C (Zersetzung).

breites s), 9.56 (lH,d,J=8Hz), 9.60 (lH,s). I.R. (Nujol): 3380,3250,1780,1790,1650 cm-'.

(7) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-ammothiazol-4-yl)-acet- N.M.R. (DMSO-ds, 8) 2.02 (3H, s), 3.53 (2H, m), 4.84 (2H, amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- ABq, J=13Hz), 5.13 (2H, s), 5.40 (IH, d, J=4Hz), 5.79 (IH, dd, carbonsäure (Syn-Isomer). J=4und 8Hz), 6.73 (IH, s), 6.96-7.63 (4H, m), 9.62 (IH, d,

I.R. (Nujol):3340,3200,1775,1675,1630 cm-'. 20 J=8Hz).

N.M.R. (dö-DMSO, ô) 3.68 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, (18) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-

ABq, J=14Hz), 4.70(2H, s), 5.14(IH, d, J=5Hz), 5.78 (IH, dd, yl)-acetamido]-cephalosporansäure(Syn-Isomer), Schmelz-J=5 und 9Hz), 6.81 (IH, s), 7.1 (2H, breites s), 9.59 (IH, d, punkt 200 bis 205 °C (Zersetzung).

J=9Hz). I.R. (Nujol): 1730,1640,1600,1230,1020 cm-'.

(8) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- 25 N.M.R. (DMSO-dö, Ô) 2.00 (3H, s), 3.30 (2H, ABq, J= 18Hz), yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- 4.68-5.12 (5H, m), 5.60 (IH, dd, J=6 und 8Hz), 6.72 (IH, s), carbonsäure (Syn-Isomer). 7.32-7.64 (3H, m), 9.60 (IH, d, J=8Hz).

I.R. (Nujol): 3350,3230,3110,1775,1675 cm-1. (19) 7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-amino-

N.M.R. (ds-DMSO, 8) 3.71 (2H, ABq, J= 18Hz), 4.46 (2H, thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ABq, J=14Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.27 (2H, s), 5.82 (IH, d d, 30 cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

J=5 und 8Hz), 6.66 (lH,s), 6.83 (lH,s), 7.30 (2H, breites s), 8.87 I.R. (Nujol): 3400-3100,1760,1660,1620, 1520cm-'. (IH, s), 9.57 (IH, s), 9.75 (IH, d, J=8Hz). N.M.R. (DMSO-ds 8) 3.72 (2H, breites s), 4.47 (2H, ABq,

(9) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet- J= 14Hz), 5.1 (IH, d, J=5Hz), 5.22 (2H, s), 5.83 (IH, dd, J=5 amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- und 8Hz), 6.85 (IH, s), 6.87 (IH, dd, J=2 und 8Hz), 7.08 (IH, d, säures (Syn-Isomer). 35 J=2Hz), 7.52 (IH, d, J=8Hz), 9.67 (IH, s), 9.77 (IH, d, J=8Hz).

I.R. (Nujol): 3360,3240,3100,1780,1680,1635 cm"'.

( 10) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet- (20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

amido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 172 bis 174 °C (Zersetzung), säure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180 °C (Zersetzung). I.R. (Nujol): 3250,3150,1770,1620cm"'. 40 I.R. (Nujol): 3300,3280,1770,1670,1630cm-'.

(11) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- Beispiel 66

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). 4 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung in eine

I.R. (Nujol): 3280,3200,1770,1670,1630 cm-1. Suspension von 1,0 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-

( 12) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 45 (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) in 1 ml Anisol 4-carbonsäure (Syn-Isomer). eingerührt und das erhaltene Gemisch während 70 Minuten bei

I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660,1620,1600 cm"'. Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsge-

N.M.R. (DMSO-dö, 8) 3.67 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, misch unter vermindertem Druck eingeengt und Diäthyläther m), 4.98-5.36 (3H, m), 5.78 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 6.72 (IH, s), 50 hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesam-6.95-7.65 (4H, m), 9.65 (IH, d, J=8Hz). melt, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet, in 10 ml Wasser

(13) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol- suspendiert und hierauf in einer 10%igen wässrigen Natriumhy-4-yi)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- droxydlösung (pH 7 bis 7,5) gelöst. Die Lösung wurde mittels carbonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 168 bis 185 °C (Zer- 10°/oiger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf einen setzung). 55 pH-Wert von 3,0 eingestellt und während 30 Minuten unter Eis-

I.R. (Nujol): 3250,1765,1670,1625 cm~'. kühlung gerührt. Der Niederschlag wurde duch Filtrieren

N.M.R. (DMSO-dö, 8) 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.70 (2H, breites gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man s), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.31 (2H, m), 4.72 (2H, breites s), 5.17 0,75 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-(1H, d, J=4Hz), 5.82 (IH, dd, J=4 und 7 Hz), 6.83 (IH, s), 7.17 amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-(2H, breites s), 9.57 (IH, d, J=7Hz). 60 säure (Syn-Isomer) erhielt.

(14) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- I.R. (Nujol): 3360,3240,3100,1780,1680,1635 cm-'. acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- N.M.R. (dö-DMSO, 8) 3.68 (2H, s), 4.46 (2H, ABq, J = 15Hz), bonsäure (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149 °C (Zerset- 4.61 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, d d, J=5 und 9Hz), zung). 6.83 (IH, s), 7.23 (2H, breites s), 9.50 (IH, d, J=9Hz), 9.53

I.R. (Nujol): 3250,1765,1650 cm-». es (IH, s).

(15) 7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- Beispiel 67

säure (Syn-Isomer). Beim Arbeiten nach dem obigen Beispiel 66 liessen sich die

638 532 58

folgenden Verbindungen herstellen: amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-

( 1 ) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- carbonsäure (Syn-Isomer). yl)-acetamido]-3-(l-methyI-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3- I.R. (Nujol):3340,3200,1775,1675, 1630 cm-1.

cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). (3) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-

I.R. (Nujol):3200,1780,1720,1680,1545 cm-1. 5 amido]-3-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

N.M.R. (De-DMSO, 8) 3.72 (2H, ABq, J=16Hz), 3.96 (3H, s), (Syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180 °C (Zersetzung). 4.33 (2H,ABq,J=14Hz),4.67(2H,s), 5.17 (lH,d,J=5Hz), 5.86 I.R. (Nujol):3300,3280, 1770, 1670, 1630cm-1.

(1 H, d d, J=5 und 9Hz), 7.47 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.64 (IH, d, N.M.R. (DMSO-d6,8) 3.69 (2H, m), 4.32 (2H, ABq,

J=9Hz), 12.64 (IH, breites s). J=14Hz), 4.60 (2H, m), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 5.79 (IH, d d, J=5

(2)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-io und8Hz), 6.79(IH, s), 9.47 (IH, d, J=8Hz).

Claims (10)

1. 638 532
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Syn-Isomere von 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   R1- j-CONH^

   'i-OR2 y—N

   o'

   ■R

   (X)

   worin bedeuten:

   R1 eine Gruppe der Formel
3. 3

   638 532

   C-CONH

   HO

   N-OR'

   worin R2 bis R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon acyliert.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   dass die Umsetzung in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, das durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid mit Dimethylform-

   io amid hergestellt worden ist, und unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   dass R1 eine Gruppe der Formel bedeutet

   15

   h2N.

   r

   »

   \s/

   R

   worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acyl-amino oder Di(niedrig)alkylamino darstellen; eine Gruppe der Formel

   R

   und dass die Umsetzung in Gegenwart eines Vilsmeier-Rea-20 gens, das durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid mit Dimethylformamid hergestellt worden ist, und unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt wird, wobei das Phosphoroxychlorid in einer Menge von mehr als 2 Mol-Äquivalenten, bezogen auf die jeweilige Menge der substituierten Essigsäure 25 und des Dimethylformamids, verwendet wird.

   5 dass als Kondensationsmittel ein Vilsmeier-Reagens verwendet wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel:

   worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrig-alkyl darstellt; oder eine Gruppe der Formel

   30 H2N

   R
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Silylderivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer substituierten Essigsäure der Formel (III)

   55

   60

   R-

   5a

   R

   6a-A=.

   ;-C0NIi

   N-0R

   h2n.

   n-

   "k

   Üb)

   s/

   worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Car-boxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.

   worin R5a Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6a Acyloxy bedeutet und R2, R3 und R4 die im 65 Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel:
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

   8

   -N"

   (II)

   worin R8 niederes Alkyl ist und R9 geschütztes Imino darstellt, 50 oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Amino- oder Iminoschutzgruppe unterwirft.

   8

   oder R~rT-

   HN-

   R"

   N-

   r bedeutet, worin R8 Niedrigalkyl darstellt oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass 35 man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel:

   worin Rs Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo darstellen;

   R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann ;

   R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy ; und R4 Acyloxymethyl, Hydroxymethyl, Formyl oder eine hete-rocyclischeThiomethylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; oder worin R3 und R4 miteinander verbunden sein können unter Bildung von -COOCH2-, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R'

   40

   N r.

   worin R7 geschütztes Amino darstellt, oder eine Gruppe der Formel bedeutet:

   45

   R

   R-
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 eine Gruppe der Formel -CH2OCONH2 bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R4 eine Gruppe der Formel -CH2-OCONH-R4a bedeutet, worin R4a eine Amino-schutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 miteinander die Gruppe -CH2OCO- bilden, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R4 Hydroxymethyl bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Säure umsetzt.