HU177441B - Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok új szín-izomerjeinek és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására vonatkozik. E vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek, és a humán- valamint állatgyó- 5 gyászaiban fertőzései betegségek kezelésére alkalmazhatók. Találmányunk továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nagyszámú patogén 10 baktérium ellen igen hatásosak.

Hasonló szerkezetű vegyületek a 1389 194, 1 399 086 és 1 399 088 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 2 460 537 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban' kerültek ismertetésre. 15 Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származék szín-izomerek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására mely képletben

R¹ jelentése valamely (A) általános képletű csoport, ahol R^s jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitro-csoport, és

R⁶ jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú 25 alkoxi-, aciloxi-, adlamtno- ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyet- 30 tesítve, vagy karbamoil csoport, vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport, vagy valamely (B) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése amino-, acilamino-, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil csoport, hidroxilvagy kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy valamely (C) általános képletű csoport, ahol

R® jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és

R⁹ acilimino-csoportot jelent, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil csoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport,

2-5 szénatomos alkenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkiltio-(l--4 szénatomos)alkil-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, észterezett, előnyösen kis szénatomszámú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxil-(l-4 szénatomos)-alkfl-csoport, feniltio-(l—4 szénatomos)-aikil-cso port, fenil(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, halogénatommal szubsztituáit fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, halogénatommal és hidroxil-csoporttal szubsztituáit fenil-(l—4 szénatomos)-alkíl-csoport, fe- ⁵ nil-(2-5 szénatomos)-aíkenil-csoport, aciloxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, hidroxil-csoporttal szubsztituáit fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-cso-¹⁰ port, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy izoxazolil(l—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R³ karboxil- vagy észterezett előnyösen kis 15 szénatomszámú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxil-csoportot jelent, és

R⁴ jelentése (1—6 szénatomos)-alkanoiloxi- 20 -metil-, karbamoiloxi-metil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2-4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, benzoiloximetil-, nitro-csoporttal szubsztituáit benzoiloximetil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alka- 25 noiloxi-metil-, hídroximetil-, formil-, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-,

2-5 szénatomos alkenil- vagy di—(1—4 szénatomos)-alkilamino-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituáit tetrazoliltio- 30 metil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituáit tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituáit triazoliltiometil- vagy 35 benzotiazoliltiometil-csoport, vagy

R³ és R⁴ együtt —COOCHj -csoportot alkothat, azzal a feltétellel, hogy ha R¹ (B) általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁷ amino- vagy 40 acilamino-csoportot képvisel, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil- vagy kis szénatomszámú alkil csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil csoport, és ugyan- 45 akkor R² 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, R⁴ csak acetoximetil-csoporttól, 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometíl-csoporttól vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil-csoporttól eltérő lehet). 50

Találmányunk az (1) általános képletű 3,7-disz ub sztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok új szín-izomeijeinek előállítására vonatkozik. E szín-izomereket az jellemzi, hogy az (I) általános 55 képletben a (D) általános részképlet van jelen. A megfelelő (I) általános képletű anti-izomerek az (E) általános részképletet tartalmazzák.

A leírásban a végtermékek és kiindulási anyagok szín-izomegeit az (F) általános részképlettel ábra- 60 zoljuk. Amennyiben a szín- és antí-izomert közös képlettel kívánjuk jelölni, a (G) általános részképletet alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a találmányunk 65 tárgyát képező eljárással oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet

- ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti -, az amino. csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (ΠΓ) általános képletű vegyülettel

- ahol R¹ és R² jelentése a fenti -, a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_a) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén — ahol R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, és R^lb jelentése valamely (B^b) általános képletű csoport vagy valamely (C^b) általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése a fenti, azzal a feltétellel azonban, hogy ha R^lb valamely (B^b) általános képletű csoportot és ugyanakkor R²

1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, R⁴ csak acetoximetjl-csoporttól, lmetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil-csoporttól és 5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil-csoporttól eltérő lehet - valamely (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából - ahol R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, R^la pedig valamely (B^a) általános képletű csoportot (ahol R^7a jelentése acilamino-csoport, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén-, fenil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve, vagy karbamoil-csopoit,) vagy valamely (C^a) általános képletű csoportot jelent (ahol R⁸ jelentése a fenti és R^9a jelentése acilimino-csoport, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve, vagy karbamoil-csoport) — az amino· vagy imino-csoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_b) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén - ahol R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, R^5a hidrogénatomot, halogénatomot, vagy nitro-csoportot jelent, és R^6a aciloxi-csoportot jelent - wlamely (V) általános képletű vegyületben vagy sójában - ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — levő hidroxil-csoportot acilezzük, vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_c) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén — ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése a fenti és R^2b karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent - valamely (V_a) > általános képletű vegyületben vagy sójában - ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése a fenti és R^2a észterezett, előnyösen kis szénatomszámú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxi-(l~4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent — a karboxil-csoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén - ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti — valamely (V_b) általános képletű vegyületből vagy sójából - ahol R¹, R^a és R³ jelentése a fenti és R^4a acil-csoportot, ahol az acil-csoport előnyösen a fentiek szerinti, jelent az amino-csoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_e) általános képletű vegyületek és 5 sóik előállítása esetén - ahol R^l, R² és R³ jelentése a fenti és R^4c adott esetben 1—6 szénatomos alkil·, 2-5 szénatomos alkenil- vagy di-(l-4 szénatomos)-alkilamino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-csoportot, adott 10 esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazolil-csoportot, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazolil-csoportot vagy benzotiazolil-csoportot jelent, azzal a feltétellel azonban, hogy ha R¹ (B) általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁷ jelentése amino- vagy acilamino-csoport, ahol az acil-csoport előnyösen a fentiek szerinti, és ugyanakkor R² 1—4 szénatomos alkilvagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, R^4c csak l-metil-lH-tetrazol-5-il- és 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-csoporttól eltérő lehet — valamely (V„) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R , R² és R³ jelentése a fenti és R^4b valamely R^4c-S- általános képletű csoportra lecserélhető csoportot jelent, amelyben R^4c jelentése az í) pontban megadott — valamely (V_d) általános képletű vegyülettel — ahol R^4c jelentése az f) pontban megadott - vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_f) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén - ahol R¹ és R² jelentése a fenti — valamely (V_e) általános képletű vegyületet 35 vagy sóját — ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti — savval kezeljük, vagy

h) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_g) általános képletű vegyületek és 40 sóik előállítása esetén - ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti - valamely (V_e) általános képiétű vegyületet vagy sóját — ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti - oxidáljuk, adott esetben kénsav és krómtrioxid elegyével, mangándioxiddal, vagy di- 45 metilszulfoxid és N,N’-diciklohexil*karbodiimid elegyével, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

A kiindulási anyagok közül a (ΠΙ) általános képletű vegyületek — beleértve az anti-izomereket is — újak, és az A reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő.

Az A reakciósémán levő képletekben 55

R², R^s, R⁶, R^5a, R^6a, R^7a, R⁸ és R^9a jelentése a fent megadott,

R^5b jelentése halogénatom,

Y jelentése valamely sav-maradék, 60

R¹⁰ jelentése aril-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport,

R^5c jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitro-csoport,

R^6b jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, aril-(kis szénatomszámú)-alkoxi- vagy acilamino-cso- 65 port, ahol az acil-csoport előnyösen a fentiek szerinti,

R^2c jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenil-csoport, R^sd jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,

X jelentése halogénatom,

Z jelentése védett, előnyösen rövidszénláncú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxil-csoport,

R^7b jelentése kis szénatomszámú alkil-, aminovagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,

R^7c jelentése kis szénatomszámú alkil-, aminovagy hidroxil-csoport,

R^7d jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, R^2e jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, R^lc jelentése valamely (B^c) általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése a fent megadott, vagy valamely (C^c) általános képletű csoport, ahol R⁸ és R⁹ jelentése a fent megadott,

R^2d jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenil-csoport,

Z_a jelentése karboxil- vagy védett, előnyösen rövidszénláncú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxil-csoport).

A (IV), (V), (V_a)-(V_C) és (V_e) általános képletű kiindulási anyagok újak és az a)-h) eljárás-változatok szerint állíthatók elő. *'

Az (I), (I_a) és (I_c)~(lg) általános képletű végtermékek és a (III), (III_e), (III_f), (III_h), (IV), (V_a)-(Vc), (Ve), (XXHI-XXHI_b), (XXIX)-(XXXVII) és (ΧΧΧΙΧ)^ általános képletű kiindulási anyagok a tiazol-gyűrű í2-helyzetében tautomereket képeznek. Amennyiben a (B^d) általános rész-képletű csopwrt (ahol R^7e‘jelentése amino-, védett amino- vagy hidroxil-csoport) a fenti végtermékekben és kiindulási anyagokban a (B^e) általános képletnek felel meg (ahol R^7e jelentése a fent megadott), e csoport ,a (B^f) általános rész-képietű alakban is jelen lehet (ahol R^f) jelentése imino-, védett imino- vagy oxo-csoport). A (B^e) és (BÍ) általános rész-képletű csoportok a B-reakciósémán feltüntetett módon egymás tautomerjei (ahol R^7e és R^7f jelentése fent megadott). ’’

A 2-amino- és 2-hidroxi-tiazöl-származékok illetve 2-imino- és 2-oxo-tiazolin-származékok közötti fenti tautoméria az irodalomból jól ismert és a szakember számára nyilvánvaló, hogy a két tautomer forma egyensúlyt képrez és egymásba könhyen átalakítható. Az izomerek önmagukban ugyanazon vegyület különböző kategóriáját képrezik. Találmányunk az (I), (I_a) és (Ic)-(lg) általános képletű végtermékek mindkét fenti tautomerjének előáílftására illetve a (ΠΙ), (ΠΙ,), (III_f), (III_h), (IV), (V.)-(Vc), (V_e), (XXin)-(XXin_b), (XXIX)-(XXXVn) és (XXXIX) általános képletű kiindulási anyagok mindkét fenti tautomeijének felhasználására egyaránt kiterjed. A leírásban és az igénypontokban - egyszerűség kedvéért - az (B^e) általános rész-képletet jelöljük, azonban ez alatt mindkét fantomért értjük.

Megegyezzük, hogy az R³ helyén kaxboxil-csoportot és R⁴ helyén formil-csoportot tartalmazó (I), (W-Cc) és (^rg) általános képletű végtermékek és (II), (IV), (V) és (Va) általános képletű kiindulási anyagok lényegében azonosnak tekinthetők azokkal a megfelelő vegyületekkel, melyekben R³ és R⁴ együtt -COOH4(OH)-csoportot képez (a megfelelő intramolekuláris hemiacetálok). Találmányunk így mindkét fenti vegyület-csoport előállítására illetve a megfelelő kiindulási anyagok fel- 1 használására kiteljed.

Az (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav szín-izomerek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen sók pl. fémsók, mint pl. alkálifémsók (pl., nátrium- vagy káliumsók stb.), alkáli- 1 földfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók stb.), ammóniumsók vagy szerves sók pl. szerves aminokkal képezett sók (pl. trimetilamin-, trietilamin·, etanolamin, dietanolamin, piridin-, pikolin-, diciklohexilamin-, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin-sók stb.), 2 szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonatok, toluolszulfonátok stb.) vagy szervetlen savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, stb.) vagy aminosavakkal (pl. argininnel, aszparaginsawal, glutaminsawal stb.) képezett sók lehetnek.

A leírásban használt helyettesítők és csoportok értelmezése a következő:

A „kis szénatomszámú” jelző — amennyiben a szénatomszámot nem tüntetjük fel — 1—6 szénatomos csoportokat jelöl.

A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel.

A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport” kifejezés

- önmagában és az aril-(kis szénatomszámú)-alkoxi-csoport vonatkozásában — egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1—2 szénatomos alkoxi-csoportokat jelent (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercier butoxi-, pentiloxi-, hexiloxi-csoport stb.)

A „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen

- önmagában és a kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó egyéb csoportok vonatkozásában — egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1-2 szénatomos alkil-csoportokat értünk (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercierbutil-, pentil-, hexil-csoport stb )

A „védett karboxil-csoporton” - önmagában vagy a védett karboxil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok vonatkozásában — észterezett karboxil-csoportokat értünk, melyek előnyösen az alábbi eszterek lehetnek: kis szénatomszámú alkil-észterek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, tercier pentil-, hexil-, 1-ciklopropil-etil-észterek stb., melyekben a kis szénatomszámú alkil-csoport előnyösen 1-4 szénatomos lehet, kis szénatomszámú alkenü-észterek, pl. vinil-, allil-észterek stb., kis szénatomszámú alkinil-észterek, pl. etinil-, propinil-észterek stb., mono- (vagy di- vagy tri)-halogén-(kis szénatomszámú)-alkii-észterek (pl. 2-jódetil-, 2,2,2-trikIór-etil-észterek stb.), (kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkilészterek (pl. acetoximetil-, propioniloximetil-, butiriloximetil-, valeriloximetil-, pivaloiloximetil-, hexanoiloximetil-, 2-acetoxietil-, 2-propio5 niloxietil-észterek stb.), kis szénatomszámú alkánszulfonil-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek (pl. mezilmetil-, 2-mezil-etil-észterek) stb., aril-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek, pl. fenil-(kis 0 szénatomszámú)-alkil-észterek, melyek adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozhatnak pl. benzil-, 4-metoxí-benzil-, 4-nitrobenzil-, feniletil-, tritil-, difenilmetil-, bisz-(metoxi-fenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxí-3,5-di-(tercier 5 butil)-benzil-észterek stb., adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó aril-észterek (pl. fenil-, tolil-, tercier butil fenil-, xilil-, mezitil-, kumenil-észterek stb.).

A védett karboxil-csop írtok előnyös példáiként a kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportokat, különösen a 2-7 szénatomos, igen előnyösen 2-5 szénatomos kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportokat említjük meg (pl. metoxikarbonil-, etoxi5 karbonil-, propoxikarbonfl-, butoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-,* tercier pentiloxikarbonil-, hexiloxikarbonil-csoport stb.).

Az „aril-csoport” - önmagában vagy kombinációiban - pl. fenil-, tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, 0 naftil-csoport stb. lehet. A fenti aril-csoportok adott esetben egy-három megfelelő helyettesítőt (pl. halogénatomot mint pl. klór-, bróm-, jódvagy fluoratomot, hidroxil-csoportot stb.) tartalmazhatnak.

A kis szénatomszámú alkenil-csoport előnyösen

2-6, különösen 2-4 szénatomos alkenil-csoport lehet (pl. vinil-, allil-, izopropenil-, 1-propenil-,

2-butenil-, 3-pentenil-csoport stb.)

Az acilamino-, acilimino·, aciloxi- és aciloxime0 til-csoportokban levő acil-csoport karbamoil-, alifás acil- vagy aromás vagy heterociklikus gyűrűt tartalmazó acil-csoport lehet. A fenti adl-csoportok közül előnyösek az előnyösen 1-4, különösen 1—2 szénatomos kis szénatomszámú alkanoil-csoportok 5 (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukdnil-, pivaloil-csoport stb.), a 2—7, előnyösen 3—6 szénatomos kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportok (pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-, 1-dk3 lopropil-etoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-, pentiloxikarbonil, tercier pentiloxikarbonU-, hexiloxikarbonil-csoport stb.), kis szénatomszámú, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1-2 szénatomos alkánszulfo> nilcsoportok (pl. mezil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil-, butánszulfonil-csoport stb.), arilszulfonil-csoportok (pl. benzolszulfonil-, tozil-csoport stb.), aroü-csoportok (pl. benzoil-, toluoil-, ftaloil-, naftoil-indánkarbonil-csoport stb.), ι aril-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportok (pl. fenilacetil-, fenilpropionilcsoport stb.), aril<kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoportok (pl. benziloxikarbonil-, fenetiloxikarbonil-csoport stb.).

A fenti acil-csoportok adott esetben egy-három megfelelő helyettesítőt hordozhatnak, mely pl. ha4 logénatom (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), hidroxil- ciano-, nitro-, kis szénatomszámú alkoxi(pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, , izopropoxi-csoport), kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-csoport stb.), kis ⁵ szénatomszámú alkenü-csoport (pl. vinil-, aílilcsoport stb.), acil-csoport, pl. halogén-(kis szénatomszámú alkanoü-csoport (pl. klóracetil-, diklóracetil-, triklóracetil-, trifluoracetil-csoport stb.), aril-csoport (pl. fenil-, tolil-csoport stb.) vagy más hasonló¹⁰ csoport lehet. A fenti helyettesített acil-csopoitok előnyös képviselői a mono- (vagy di- vagy tri)-haL·gén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csopoTtok (pl. trifluoracetil-, triklóracetil-csoport stb. — az említett halogénalkanoil-csoportok előnyösen 2—4 szénato-¹⁵ mot tartalmaznak), továbbá az előnyösen 3 vagy 4 szén atomos mono- (vagy di- vagy tri)-halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoilkarbamoil-csoportok (pl. tiiklóracetilkarbamoil-csoport stb.).

Az R^{4 a} szubsztjtuens az amino-csoport védő-csoportjaként acilcsoportot, előnyösen 2—3 szénatomos halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportot (pl. klóracetil-, diklóracetil-, triklóracetil- trifluoracetil-csoportot stb.). jelenthet. ²⁵

A savmaradék valamely szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav stb.) vagy szerves sav (pl. metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) maradéka lehet.

Az R^4c—S— csoportra lecserélhető csoport előnyösen valamely savmaradék (pl. halogén), azidovagy aciloxi-csoport lehet — aholis a halogénatom és acil-csoport értelmezése a korábbiakban megadott. ³⁵

R^s jelentése hidrogénatom, halogénatom, (különösen klóratom) vagy nitro-csoport.

R⁶ jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi(különösen 1-4, még előnyösebben 1-2 szén- ⁴⁰ atomos alkoxi-csoport), acÜoxicsoport (előnyösen kis szénatomszámú alkanoiloxi-, különösen

1-4, még előnyösebben 1-2 szénatomos alkanoiloxi-csoport), adlamino-csoport (előnyösen kis szénatomszámú, különösen 1-4, még elő- ⁴$ nyösebben 1—2 szénatomos alkánszulfonilamino-csoport) vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport — ahol az alkil-csoportok előnyösen 1-4, különösen 1-2 szénatomot tartalmazhatnak, ⁵⁰

R⁷ jelentése amino-, acilaminocsoport, [előnyösen kis szénatomszámú, előnyösen 1-4, különösen

1—2 szénatomos alkánszidfonamino-csoport, trihalogén(kis szénatomszámú)-alkanoilamino-csoport, előnyösen 1-4, különösen 1—2 szénato- 55 mos trihalogénalkanoilamino-csoport, kis szénatomszámú, előnyösen 2—7, különösen 3—6 szénatomos alkoxikarbomlamino-csoport, kis szénatomszámú, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1-2 szénatomos alkanoilamino-cso- 60 port], vagy hidroxil-csoport vagy kis szénatomszámú, előnyösen 1-4, különösen 1-2 szénatomos alkil-csoport.

R⁸ jelentése előnyösen 1-4, különösen előnyösen

1-2 szénatomos alkilcsoport. 65

R⁹ acilimino-csoportként előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1—2 szénatomos alkánszulfonilimino csoportot jelenthet.

R² jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösen 1-4, előnyösebben 1-2, különösen előnyösen 1 szénatomos alkil-csoport), 2—5 szénatomos alkenil-csoport, fenil-(2—5 szénatomos)-alkenil-csoport, karboxil-(1 —4 szénatomos)-alkil-csoport, észterezett karboxil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport (különösen előnyösen 3—6 szénatomos alkoxikarbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport), feniltio-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben halogénatommal (különösen brómatommal) vagy hidtoxil-csoporttal helyettesítve lehet, tienil-(l— 4 szénatomos)-alkil-csoport vagy fenoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesítve lehet — aholis az említett alkilcsoportok előnyösen

1-2 szénatomot és az alkenil-csoportok előnyösen 2—4 szénatomot tartalmazná.

R³ jelentése előnyösen karboxil-csoport.

R⁴ jelentése előnyösen (1—6 szénatomos)-alkanoíloxi-metil-csoport (melyben az alkanoil-csoport előnyösen 1—4, előnyösebben 1—2, különösen előnyösen 2 szénatomot tartalmaz/ pl. acetil-csoport), karbamofloximetil-csoport (mely adott esetben trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkanoil-csoporttal - ahol a trihalogénalkanoil-csoport előnyösen triklóralkanoil-csoport és az alkanoilcsoport előnyösen 2—3 szénatomos — helyettesítve lehet), hidróximetil-csoport, formil-csoport, tetrazoliltiometil-csoport, mely adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal (előnyösen 1-4, különösen 1-2 szénatomos alkil-csoporttal) vagy dialkilamino-alkil-csoporttal (melyben az alkfl-csoportok 1—4, előnyösen

1-2 szénatomosak) helyettesítve lehet, triazoliltiometil-csoport, mely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal (különösen 1—2 szénatomos alkil-csoporttal) helyettesítve lehet, vagy tiadiazoliltiometil-csoport, mely adott esetben 1—4, előnyösen 1—2 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy R³ és R⁴ együtt -COOCHj - csoportot képeznek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás egyes változatainak részleteit az alábbiakban ismertetjük:

a) eljárás-változat

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk.

A (II) általános képletű vegyületek amino-csoportján képezett reakcióképes származékaként amidálási reakciókban használatos szokásos származékokat alkalmazhatunk, pl. egy (II) általános képletű vegyület és valamely szilil-vegyület [pl.

D i s z-(trimetilsziíii)-acetamid, trime til-szililacetamid stb.] reagáltatásakor kapott szilil-vegyületet.

A (II) általános képletű vegyületek sóiként savakkal pl. szerves savakkal képezett addíciós sókat (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfoná- 5 tok, toluolszulfonátok stb,), szervetlen savakkal képezett addíciós sókat (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb.), szervetlen bázisokkal képezett sókat (pl. alkálifémsók mint pl. nátrium- vagy káliumsók stb. alkáliföldfémsók 10 pl. kalcium- vagy magnéziumsók stb., ammóniumsók) vagy szerves bázisokkal képezett sókat (pl. trietilamin-, piridin-sók stb.) alkalmazhatunk.

A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai- 15 ként amidálás-reakciókban szokásos származékokat alkalmazhatunk.

A (III) általános képletű vegyületek sóiként szervetlen bázisokkal (pl. alkáliföldfémsók mint pl. nátrium-, vagy káliumsók, alkáliföldfémsók mint pl. 20 kalcium- vagy magnéziumsók stb.), vagy szerves bázisokkal képezett sókat (pl. trimetilamin-, trietilamin- vagy piridinsók) vagy savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal stb.) képezett sókat alkalmazhatunk. 25

A reakciót szokásos oldószerekben (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformarnid, piridin vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószer) végezhet- 30 jük el, A hidrofil oldószereknek vízzel képezett elegyeit is alkalmazhatjuk.

A reakciót előnyösen kondenzáló szer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra ún. Villsmeier-reagenseket (pl. dimetilformamid és tionilklorid vagy 35 foszgén reakciójával képezett (klórmetilén)-dimetil-ammóniumkloridot vagy dimetilfonnamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított terméket stb.) alkalmazhatunk.

A reakciót szervetlen vagy szerves bázis (pl. 40 alkálifé mhidroxidok, alkálifémhi drogénkarb onátok, alkálifémkarbonátok, alkálifémacetátok, tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminok, piridin, N-(kis szénatomszámú)-alkil-morfolinok, U,N-di-(kis szénatomszámú)-alkil-benzilaminok, N,N-di-(kis szénatom- 45 számú)-alkilanilinek stb.) jelenlétében is elvégezhetJ ik. A folyékony bázisok vagy kondenzálószerek tz oldószer szerepét is betölthetik. A reakcióíőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten 50 dolgozhat .ík.

Megjeg' .zzfik, hogy amennyiben a (III) általános képiétá vjg'üle. és a (II) általános képletű vegyület, az am ,o-^r ^íon képezett reakcióképes származéka vág .akcióját pl. foszforpenta- 55 klorid, tionilklorid r. ' igéiében végezzük el, az (I) általános képletű vegyületnek csupán anti-izomerjét vagy a megfelelő anti- és szín-izomer keverékét kapjuk még abban az esetben is, ha a (III) általános képletű kiindulási anyag szín-izomeijét alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyület anti-izomerje és egy (II) általános képletű vegyület reagáltatásakor természetesen nem keletkezhet a kívánt (I) általános képletű szín-izomer. Fentiek oka, hogy a kevésbé stabil szín-izomer részben vagy teljesen a stabilabb anti-izomerré való részleges vagy teljes ízom.erizációra hajlamos pl. a (III) általános képletű kiindulási anyag ún. aktiválási lépésében, mikoris az (l) általános képletű vegyület anti-izomerjét kapjuk.

Ennek megfelelően a kívánt (I) általános képletű szín-izomerek szelektív és nagyon jó kitermeléssel történő előállításához (III) általános képletű szín-vegyületek alkalmazása és megfelelő reakciókörülmények megválasztása szükséges. Az (I) általános képletű színizomereket szelektíven és jó kitermeléssel kapjuk pl. abban az esetben ha a reakciót a fentiekben említett Vilsmeier-reagens jelenlétében és semleges vagy közel semleges közegben végezzük el.

R¹ helyén valamely (B^b) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a kívánt (I) általános képletű szín-izomereket igen szelektív módon magas kitermeléssel kapjuk, ha a (III) általános képletű szín-izomer és a (II) általános képletű vegyület reakcióját pl. dimetilformamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított Vilsmeier-reagens jelenlétében közel semleges közegben végezzük el. Különösen jó eredményeket kapunk ha 1 ekvivalens (III) általános képletű szín-vegyületre és dimetilformamidra vonatkoztatva több mint két ekvivalens foszforoxikloridot alkalmazunke részleteket a példákban ismertetjük. Jó eredményeket érünk el továbbá oly módon, hogy a (III) általános képletű szín-izomer aktiválását valamely szilil-vegyület [pl. bisz-(trimetilszilil)-acetamid, trimetilszililacetamid stb.] jelenlétében végezzük el.

A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójával kapcsolatban az alábbiakat jegyezzük meg:

R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, a reakciókörülményektől függően R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű cél-vegyületeket kapunk,

R⁴ helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, olyan (I) általános képletű cél-vegyületeket kaphatunk, melyekben R³ és R⁴ együtt —COOCH₂ -csoportot képez, a reakció vagy utókezelés során a (II) általános képletű vegyietekben levő védett karboxil-csoportok vagy sók szabad karboxil-csoporttá alakulhatnak.

Találmányunk a fenti reakciókra is kiterjed.

Fentiekből kitűnik, hogy az a) eljárás-változat a kívánt (I) általános képletű szín-vegyületek előállításának alapvető és legelőnyösebb módja.

b) eljárás-változat

Az (la) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából az amino- vagy imino-csoporton levő acilvédőcsoportot eltávolítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek sói a fentiekben részletesen ismertetett fémsók, ammóniumsók, szerves amin-sók stb. lehetnek..

A védő-csoport eltávolítását szokásos módszerekkel végezhetjük el, pl. hidrolízis, redukció vagy iminohalogénezőszerrel majd iminoéterezőszerrel történő reagáltatás, végül a kapott termék hidrolízise útján.

A hidrolízist savak, bázisok vagy hidrazin segítségével végezhetjük el. E módszereket az eltávolítandó acil-csoport jellegétől függően választjuk meg.

A fenti módszerek közül legáltalánosabban használatos és legelőnyösebb a savas hidrolízis mely pl. helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarbonil-csoportok (pl. tercier pentiloxikarbonil-csoport stb.), alkanoil-csoportok (pl. formil-csoport stb.) cikloalkoxikarbonil-csoportok vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonilcsoportok (pl. benziloxikarboml-, helyettesített benziloxikarbonilcsoport stb.) eltávolítására alkalmas. Savas hidrolizálószerként szerves vagy szervetlen savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. vákuumdesztilláció) könnyen eltávolítható savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, sósav stb.). A hidrolizáló savat az adott acil-védőcsoport jellegétől függően választjuk meg. A savas hidrolízist oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Reakcióközegként szerves oldószereket, vizet vagy oldószer-elegyeket alkalmazhatunk. Trifluorecetsawal történő hidrolízis esetében a reakciót előnyösen anizol jelenlétében végezhetjük el.

A hidrazinos hidrolízist általában pl. szukcinilvagy ftaloil-csoport eltávolítására alkalmazzuk.

A bázissal történő hidrolízist előnyösen (pl. halogénalkanoil-csoportok így trifluoracetil-csoport lehasítására alkalmazhatjuk. Bázisként pl. szerves vagy szervetlen bázisokat pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot stb.), alkáliföldfémhidroxidokat (pl. magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid stb.), alkálifémkarbonátokat (pl. nátrium-, káliumkarbonát stb.), alkáliföldfémkarbonátokat (pl. magnéziumkarbonát, kalciumkarbonát stb.), alkálifémhidrogénkarbonátokat (pl. nátriumvagy káliumhidrogénkarbonát stb.), alkálifémacetátokat (pl. nátrium- vagy káljumacetát stb.), alkáliföldfémfoszfátokat (pl. magnézium-, vagy kalciumfoszfát stb.), alkálifémhidrogénfoszfátokat (pl. diná tr iu mhidrogénfoszfát, dikáliumhidrogénfoszfát) vagy szerves bázisokat (pl. trialkilaminokat pl. trimetilamin, trietilamin stb., pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, l,5-diazabiciklo[4,3.O]non-5-én, l,4-diazabiciklo-[2,2,2]oktán, 1,5-diazabiciklo[5,4,O]undecén-5 stb. alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist gyakran vizes közegben vagy valamely hidrofil oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük el.

Az acil-védőcsoportokat általában a fenti vagy más szokásos hidrolitikus módszerekkel távolíthatjuk el. Halogén helyettesített alkoxikarbonil- vagy

8-kinolíloxikarbonil-csoport eltávolítása nehézfémekkel (pl. réz, cink stb.) történik.

A reduktív módszereket általában halogénalkoxikarbonil-csoportok (pl. triklóretoxikarbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (pl. benziloxikarbonil-, helyette⁵ sített benziloxikarbonil-csoportok stb.) 2-piridilmetoxikarbonil-csoport stb. eltávolítására alkalmazhatjuk. A redukciót pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátríumbórhidrid stb.) végezhetjük el.

Iminohalogénezőszerként foszfortrikloridot, foszθ forpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, tionilkloridot, foszgént stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk. A ⁵ kapott terméket valamely iminoéterezőszerrel (pl. alkohol, fémalkoholát stb.) hozzuk reakcióba. Alkoholként valamely alkoholt (pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanok, tercier butanol stb.) vagy alkoxi-csoporttal (pl. metoxi-, etoxi-, ⁰ propoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoport stb.) helyettesített alkoholt alkalmazhatunk. Fémalkoholátként alkálifémalkoholátokat (pl. nátriumalkoholát, káliumalkoholát), alkáliföldfémalkoholátokat (pl. kalcium-, báriumalkoholát stb.) alkalmazhatunk. A ⁵ reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A kapott terméket — szükség esetén - hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist oly módon végez0 hetjük el, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, melyhez előzetesen adott esetben hidrofil oldószert (pl. metanol, etanol stb.), valamely bázist (pl. alkálifémhídrogénkarbonátot, trialkilamint stb.) vagy savat (pl. híg sósavat, ecetsavat stb.) adha5 tünk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában a védő-csoport jellegétől és a lehasítási módszertől függ. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (azaz hűtés közben, ) szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) végezhetjük el.

Az eljárás során az alábbi átalakulások is lejátszódhatnak.

R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített karba- > moiloximetil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, a reakció-körülményektől függően R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű ve- > gyületeket kaphatunk.

R⁴ helyén aciloximetil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből a reakciókörülményektől függően olyan (la) általános képletű vegyületek keletkezhetnek a reakció vagy utókezelés során, melyekben R³ és R⁴ együtt -COOCH₂- csoportot képez.

Találmányunk a fenti átalakításokat is magában foglalja.

i c) eljárás-változat

Az (I_b) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyület vagy sója hidroxil-csoportját acilezzük.

Az (V) általános képletű vegyületek sóiként a (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsorolt sókat alkalmazhatjuk.

Az acilezéshez alifás, aromás és heterociklikus karbonsavakat, a korábbiakban említett acil-csopor- 5 tokát tartalmazó szulfonsavakat és tio-savakat továbbá a fenti savak reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékként savhalogenideket, savanhidrideket, aktivált amidokat, aktivált észtereket stb. alkalmazhatunk. Előnyösek 10 az alábbi reakcióképes savszármazékok: savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek pl. helyettesített foszforsavakkal (pl. dialkilfoszforsavak, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsavak stb.), dialkilfoszforsavak- 15 kai, kénessawal, tiokénsawal, kénsavval, alkilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsav, pentánkarbonsav, izopentánkarbonsav, 2-etilvajsav vagy triklórecetsav stb.) vagy aromás karbonsavakkal (pl. benzoesav stb.) képezett vegyes anhidridek, szim- ₂₀ metrikus savanhidridek, aktivált amidok pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok, aktivált észterek pl. cianometil·, metoximetil-, dimetiliminometil- [(CH₃)₂N=CH—], vinil-, ₂₅ propargil-, ρ-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil, mezil-fenil-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitrofeniltio-, ρ-kreziltio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperid.il-, 8-kinolil-tio-észterek, vagy Ν,Ν-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxi-2( 1H)- ₃₀ -piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal stb. képezett észterek stb. A reakcióképes savszármazékot az adott acilezőszertől függően választjuk meg. 35

Acilezőszerként továbbá alifás, aromás vagy heterociklikus izocianátokat, vagy izotiocianátokat (pl. metilizocianát, fenilizocianát, triklóracetilizocianát, metilizotiocianát stb.) vagy klórhangyasavésztereket (pl. klórhangyasave-tilésztert vagy klór- 40 hangyasavbenzilésztert) alkalmazhatunk. Triklóracetilizocianát alkalmazása esetén acil-csoportként triklóracetilkarbamoil-cso portot viszünk be és az a cil-csoportot a karbamoil-csoporttól bázissal történő kezeléssel lehasítjuk. Klórhangyasavetilész- ₄₅ tér felhasználása esetén etoxikarbonil-csoportot viszünk be.

A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál alkalmazottakhoz hasonló körülmények között végezhetjük el. A reakciót ₅₀ előnyösen bázis jelenlétében hajthatjuk végre.

Az (V) általános képletű vegyület és az acilezőszer reakciójakor és az utókezelés során az alábbi további átalakulások játszódhatnak le: 55 az (V) általános képletű vegyületekben levő védett karboxil-csoport vagy karbonsavas só a reakció vagy az utókezelés során szabad karboxil-csoporttá alakulhat, 60

R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciókörülményektől függően R⁴ helyén acil-csoporttal helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot 65 tartalmazó (I_b) általános képletű vegyületeket kapunk.

Találmányunk a fenti átalakításokra is vonatkozik.

d) eljárás-vált ozat

Az (I_c) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V_a) általános képletű vegyületbol vagy sójából a kaiboxil-csoporton levő észter-védőcsoportot eltávolítjuk.

Az (V_a) általános képletű vegyületek sóiként a (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban tárgyalt sókat alkalmazhatjuk.

A reakciót szokásos módszerekkel (hidrolízis stb.) végezhetjük el. A hidrolízist savval, bázissal vagy más ismert módszerrel hajthatjuk végre. A módszert az adott észteresítő csoporttól függően választjuk meg. A karboxil-csoport észteresítő csoportjának eltávolítására a legáltalánosabb és legelőnyösebb módszer a savas hidrolízis, mely pl. fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkil-csoport stb. eltávolítására szolgál.

Hidrolizáló savként szervetlen vagy szerves savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav stb.) alkalmazhatunk. A reakciót anizol jelenlétében is elvégezhetjük. A hidrolizáló savat az eltávolítandó védő-csoporttól és más tényezőktől függően választhatjuk meg.

A savas hidrolízist oldószer (pl. szerves oldószerek, víz vagy oldószer-elegyek) jelenlétében végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és az adott védőcsoporttól, az eltávolítást módszertől függ. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (pl. hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) végezhetjük el.

A reakció és az utókezelés során az alábbi átalakulások is lejátszódhatnak:

az R³ helyén levő védett karboxil-csoport, szabad karboxil-csoporttá alakul, a védett amino-csoport szabad amino-csoporttá alakul, a védett imino-csoport szabad imino-csoporttá alakul, az aciloxi-csoport hidroxil-csoporttá alakul, és/vagy az acil-csoporttal helyettesített karbamoiloximetil-csoport szabad karbamoiloximetil-csoporttá alakul.

Találmányunk a fenti átalakításokra is kiteljed.

e) eljárás-változat

Az (I_d) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V_b) általános képletű vegyületbol vagy sójából az amino-csoporton levő acil-védőcsoportot eltávolítjuk. Az (V_b) általános képletű vegyületek sói a (IV) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt sók lehetnek.

A reakciót valamely bázissal végezhetjük el. E célra szervetlen bázisok pl. alkálifémhidroxidok (mint pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkálifémhidrogénkarbonátok (pl. káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát stb.) vagy alkálifémkarbonátok (pl. nátrium- vagy káliumkarbonát stb.) vagy szerves bázisok pl. alkálifémalkoholátok (pl. nátriummetilát, nátriumetilát stb.), trialkilaminok (pl. trimetilamin, trietilamin stb.), trietanolamin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dimetil-benzilamin, N-metil-morfolin vagy piridin alkalmazhatók. A védő-csoport eltávolítását továbbá bázikus alumíniumoxid, bázikus ion-cserélő gyanták vagy savak (pl. trifluorecetsav, trifluorecetsav-anizol elegy) felhasználásával is elvégezhetjük. A reakciót vízben, hidrofil oldószerben vagy ezek elegyében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk.

A reakció vagy utókezelés során az (Vb) általános képletű vegyületekben vagy sóikban levő védett karboxil-, védett amino- és/vagy védett imino-csoport szabad karboxil-, szabad amino- és/vagy szabad imino-csoporttá alakulhat.

Találmányunk a fenti átalakításokra is kiterjed.

í) eljárás-változat

Az (I_e) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V_c) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V_d) általános képletű vegyülettel vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származékával reagáltatunk.

Az (V_c) általános képletű vegyületek sóiként a (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett sókat alkalmazhatjuk.

Az (Vj) általános képletű vegyületeknek a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származékai fémsók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók stb.) lehetnek.

A reakciót oldószerben (pl. víz, aceton, kloroform, nitrobenzol, metilénldorid, etilénklorid, dimetilformamid, metanol, etanol, éter,· tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely megfelelő oldószer, előnyösen nagypolaritású oldószerek) végezhetjük el. A hidrofil oldószereket · vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatjuk. A reakciót előnyösen gyengén bázikus vagy közel semleges közegben végezhetjük el. Amennyiben szabad (V_c) általános képletű vegyületet vagy (V_d) általános képletű tiolt alkalmazunk, a reakciót előnyösen bázis (pl. szer- 55 vetlen bázisok mint pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok) vagy szerves bázisok (pl. trialkilaminok, piridin stb.) jelenlétében végezzük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szoba- 60 hőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk.

A reakció és az utókezelés során az (V_c) általános képletű vegyületekben levő védett karboxil-, 65 védett amino- és/vagy védett iminocsoport szabad karboxil-, szabad amino- és/vagy szabad imino-csoporttá illetve az aciloxi-csoport hidroxil-csoporttá alakulhat.

Találmányunk a fenti átalakulásokra is kiterjed.

g) eljárás-változat

Az (I_f) általános képletű vegyületeket és sóikat 10 oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V_e) általános képletű vegyületet vagy sóját savval kezeljük.

Az (V_e) általános képletű vegyületek sói a (IV) 15 általános képletű vegyületekkel kapcsolatban tárgyalt spk lehetnek.

A reakcióban savként szervetlen savakat (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.) vagy szerves savakat (pl. hangyasav, ecetsav stb.) alkalmazha20 tünk.

A reakciót általában oldószeres közegben (pl. víz, aceton, ecetsav vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószer) végezhetjük el.

A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is alkalmazhatjuk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen hűtés vagy melegítés közben dolgozhatunk.

I

h) eljárás-változat

Az (I_g) általános képletű vegyületeket és sóikat az (V_e) általános képletű vegyületek és sóik oxidációjával állíthatjuk elő.

Oxidálószerként Jones-reagenst (kénsav és krómtrioxid elegye), mangándioxidot, továbbá dimetilszulfoxid és Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimid elegyét stb. alkalmazhatjuk.

A reakciót általában oldószerben végezhetjük el. E célra pl. vizet, acetont, dimetilformamidot vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószert vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

A (III) általános képletű kiindulási anyagok — azaz szín-izomerek - és anti-izomerjeik előállítása az A-reakciósémán feltüntetett reakciók szerint történhet, melyek részleteit az alábbiakban ismertetjük:

A) (VI) + (VII) -* (VIII) - 1. (i) reakció

A (VIII) általános képletű vegyületeket a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő.

A reakciót általában valamely oldószerben (pl.

víz, etanol, aceton, éter, dimetilformamid vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószer) végezhetjük el. A reakciót előnyösen valamely bázis (pl. a fentiekben tárgyalt szervetlen vagy szerves bázisok) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtéstől az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten dolgozhatunk.

Β) (IX) + (X) - 1. (ü) reakció és (XXXII) * (XXXIII) - 6. (ii) reakció

A (X) és (XXIII) általános képletű vegyületeket a (IX) illetve (XXXII) általános képietek vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő.

Az oxidációt az ún. aktív metilén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel végezhetjük el. Az oxidációt önmagukban ismert módszerekkel pl. szokásos oxidálószerek (pl. szeléndioxid, káliumpermanganát stb.) segítségével végezhetjük el. Az oxidációt általában iners oldószerben (pl. víz, dioxán, piridin, tetrahidrofurán stb.) végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk.

C) (XI) + (XII) - 1. (iii) reakció

A (XII) általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy egy (XI) általános képletű vegyületből az aril-(kis szénatomszámú)-alkfl-csoportot eltávolítjuk.

Az aril-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot bármely e céíra alkalmas ismert módszerrel eltávolíthatjuk (pl. hidrolízis, redukció stb.)

A reakció elvégzésére egyik legelőnyösebb módszer a savas hidrolízis. Savként pl. szervetlen savakat (pl. sósav, hidrogénbromid stb.), vagy szerves savakat (pl. hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav stb.) vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót oldószeres közegben (pl. víz, szerves oldószerek vagy oldószer-elegyek) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk.

D) (XIII) + (XIV) -> (lila)

- 1. (ii) reakció (XXXIII) + (XIV) -> (XXXV)

- 6. (ii) reakció (XXXIV) + (XIV) -> (III_f)

- 6. (ii) reakció

A (III_a), (XXXV) és (III_f) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII), (ΧΧΧΙΠ) illetve (XXXIV) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (XIV) általános képletű vegyületek sóiként szervetlen savakkal képezett sókat (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok) vagy szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátok, p-toluolszulfonátok stb.) alkalmazhatunk.

A reakciót oldószerben (pl. víz, alkoholok pl. metanol, etanol stb. vagy ezek elegye vagy bármely iners oldószer) végezhetjük el.

Amennyiben a (XIV) általános képletű vegyületet sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisokat pl. alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kal cium stb.), vagy e fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, vagy szerves bázisokat, pl. alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilát, nátriumetilát), trialkilaminokat (pl. trimetilamin, trietilamin stb.), Ν,Ν-dialkil-aminokat (pl. N,N-dimetil-anilin stb.), Ν,Ν-dialkil-benzilaminokat (pl. Ν,Ν-diemtil-benzilamin), piridint stb. alkalmazhatunk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk.

A fenti reakcióban az alkalmazott reakciókörülményektől függően a (III_a), (XXXV) és (IIIf) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomegeinek keverékét nyerhetjük. Az izomer-keveréket szokásos módszerekkel választhatjuk szét az egyes izomerekre. így pl. oly módon járhatunk el, hogy az izomer-elegyet előbb észterezzük, majd a kapott észter-keveréket szétválasztjuk (pl. kromatografálással). A külön választott észter-izomereket önmagában ismert módon hidrolízissel a megfelelő színilletve anti-karbonsawá alakíthatjuk.

A (III_a), (XXXV) illetve (IIIf) általános képletű vegyületek szío-izomegeit a reakció semleges körüli közegben történő elvégzése esetén kapjuk szelektíven jó kitermeléssel.

E) (XV) -> (XVI) -2.(i) reakció (XXXIV) -+ (XXXVI) - 6. (ii) reakció

A (XVI) és (XXXVI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) illetve (XXXIV) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk. Hidroxilamin-sóként a (XIV) általános képletű vegyületek kapcsán felsorolt sókat alkalmazhatjuk.

A reakció-körülmények a D) reakcióval kapcsolatban a (XIII) + (XIV) -* (III_a), (XXXIII) + + (XIV) -> (XXXV) és (XXXIV) + (XIV) ->(lll_f) általakításoknál megadottakkal azonosak.

F) (XVII) -> (XVIII) - 2. (ü) reakció (XXIV) -> (XXV) - 4. (ii) reakció (XXVI) -> (XXVII) - 5. reakció (XXXVII) -> (XXXVIII) - 6. (iii) reakció

A (XVIII), (XXV), (XXVII) és (XXXVIII) általános képletű vegyületeket a (XVII), (XXIV), (XXVI) illetve (XXXVII) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő.

Alkilezőszerként di-(kis szénatomszámú)-alkilszulfátokat (pl. dimetilszulfát, dietilszulfát), diazo-(kis szénatomszámú)-alkánokat (pl. diazometán, diazoetán stb.), kis szénatomszárnú alkilhalogenideket (pl. metiljodid, etiljodid, stb.), kis szénatomszámú alkilszulfonátokat (pl. metil-p-toluolszulfonát) alkalmazhatunk.

A di-(kis szénatomszámú)-alkilszulfátokkal, kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel vagy kis szénatomszámú alkilszulfonátokkal történő alkdezést oldószeres közegben (pl. víz, aceton, etanol, éter, dimetilformamid vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más oldószerek) végezhetjük el.

A reakciót előnyösen bázis (pl. a fentiekben említett szervetlen vagy szerves bázisok) jelenlétében végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtéstől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk.

A diazoalkános reakciót általában éteres, tetrahidrofurános stb. közegben végezzük el.

G) XVIII) -> (III_b) -2. (ii) reakció (XXXVIII) ·-* (III_g) - 6. (ni) reakció

A (III_b) és (HL) általános képletű vegyületeket a (XVIII) illetve (XXXVIII) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő.

A hidrolízist bázis vagy sav segítségével végezhetjük el előnyösen. Bázisként szervetlen bázisokat pl. alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb.) e fémek hídroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait vagy szerves bázisokat pl. trialkilaminokat (pl. trimetilamin, trietilamin stb.), pikolint, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]-non-5-ént, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]-oktánt, l,5-diazabiciklo[5,4,0]-undec-5-ént stb. alkalmazhatunk.

Savként szerves savakat (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triíluorecetsav stb.) vagy szervetlen savakat (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.) alkalmazhatunk.

A reakciót általában oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. vizet, alkoholokat (pl. metanol, etanol, stb.), ezek elegyét vagy bármely iners oldószert alkalmazhatunk. A hidrolizálószerként felhasznált folyékony bázisok és savak az oldószer szerepét is betölthetik.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk.

H) (XIX)->(III_C) —3. reakció

A (III_C) általános képletű vegyületeket a (XIX) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő.

Az adlezőszerek és reakciókörülmények a c) eljárás-változatánál megadottakkal azonosak.

I) (XX)->(XXI) —4. (i) reakció

A (XXI) általános képletű vegyületeket a (XX) általános képletű vegyületek nitrozálásával állíthatjuk elő.

Nitrozálószerként az aktív metilén-csoportnak C-nitrozo-vegyületekké történő átalakítására ismert szokásos ágenseket alkalmazhatunk pl. salétromossavat, alkálifémnitriteket (pl. nátriuimitrit stb.), kis szénatomszámú alkilnitriteket (pl. izopentilnitrit, tercier butflnitrit stb.).

Amennyiben nitrozálószerként valamely salétromsavas sót alkalmazunk, a reakciót általában sav pl. szervetlen savak vagy szerves savak (pl. sósav, ecetsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. Salétromossavészterek felhasználása esetén a reakciót előnyösen bázis (pl. alkálifémalkoholátok) jelenlétében végezhetjük el.

A reakciót általában oldószerben (pl. víz, ecetsav, benzol, alkoholok mint pl. etanol, metanol stb., vagy bármely iners oldószer) jelenlétében végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

J) (XXI) + (XXII) -> (XXIII) — 4. (i) reakció (XXVIII) + (XXII) -+ (XXIX) — 5. reakció

A (XXIII) és (XXIX) általános képletű vegyüle15 teket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) illetve (XXVIII) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A reakciót általában valamely oldószer (pl. víz, alkoholok mint pl. metanol, etanol stb. benzol, 20 dimetilacetamid, dimetilformamid, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármely iners oldószer) jelenlétében végezhetjük el.

a reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és az oldó25 szer fonáspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Ahhoz, hogy a (XXIII) és (XXIX) általános képletű vegyületeket szelektíven jó kitermeléssel kapjuk az szükséges, hogy a (XXI) illetve (XXVIII) 30 általános képletű kiindulási anyag szín-izomeijét alkalmazzuk és a reakciót semleges körüli közegben valamely fentiekben említett bázis jelenlétében hajtsuk végre. E célra gyenge bázisokat használhatunk fel, mint pl. alkálifémacetátokat (pl. nátrium35 acetát, káliumacetát stb), alkálifémhidrogénkarbonátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.), vagy alkálifémkarbonátokat (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.)

K) (ΧΧΙΠ) -> (XXIII_a) (XXV) -> (III_d) (XXIX) -> (III_e) (XXXIII) -* (XXXIV) (XXXV) -> (III_f)

- 4. (i) reakció

- 4.(ii) reakció

- 5. reakció

- 6.(ii) reakció

- 6.(ii) reakció

A (XXIIIa), (Illa), (III_e), (XXXIV) és (III_f) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΧΙΠ), (XXV), (XXIX), (XXXIII) illetve (XXXV) általános képletű vegyület ⁵⁰ karboxil-csoportján levő védő-csoportot eltávolítjuk.

A reakciót a védett karboxil-csoportnak szabad karboxil-csoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel végezhetjük el (pl. hidrolízis stb.) Az észter-védőcsoportokat hidrolízissel hasíthatjuk el.

⁵⁵ A hidrolízist a G-reakciónál a (XVIII)-* (III_b) és (XXXVIII)-XlIIg) átalakításoknál leírt módon végezhetjük el.

L) (XXVII)-*(XXVIII) - 5. reakció

A (XXVIII) általános képletű vegyületeket a (XXVII) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő.

E célra az ún. aktív metilén-csoportok halogé⁶⁵ nézésére használatos halogénezőszereket alkalmaz177441 hatunk pl. halogéneket (pl. brómot, klórt, stb.), szulfurilhalogenideket (pl. szuifurilkloridot stb.), hipohalogeniteket (pl. hipoklórossavat, hipobrómossavat, nátriumhipokloritot stb.), N-halogénezett imideket (pl. N-bróm-szukcinimidet, N-bróm-ftálimidet, N-kJói-szukcinimidet. stb.) alkalmazhatunk.

A reakciót általában oldószerben (pl. szerves savak mint pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb. széntetraklorid vagy bármely iners oldószer) végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk.

Μ) (XXX) -* (XXXI) - 6.(i) reakció (XXXIX) -> (III_h) -7. reakció

A (XXXI) és (IIIh) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX) illetve (XXXIX) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely, az amin-csoport megvédésére képes ágenssel reagáltatjuk.

A (XXX) és (XXXIX) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékaiként és sóiként a (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett reakcióképes amin-származékokat illetve sókat alkalmazhatjuk.

Az amino-csoport megvédésére képes ágensként acilezőszereket így pl. alifás, aromás és heterociklikus karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, klórhangyasavésztereket, izociánsavésztereket és karbaminsavakat, a megfelelő tiosavakat és a fenti savak reakcióképes származékait alkalmazhatjuk.

Reakcióképes származékként a c) eljárás-változatnál ismertetett savszármazékokat alkalmazhatjuk. A (XXX) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületek amino-csoportjára kerülő védő-csoport (pl. acilcsoport) az „acilamino-csoport” értelmezése kapcsán ismertetett valamely acil-csoport lehet.

Az amino-csoport megvédését a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon végezhetjük el (a) eljárás-változat].

N) (XXHI_b)-> (XXXIII) -6.(ü) reakció

A (XXXIII) általános képletű vegyületeket a (XXIIIb) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő.

A hidrolízist alkálifémbiszulfltok (pl. nátriumbiszulfít stb.), titántríklorid, szervetlen vagy szerves savak (pl. hidrogénhalogenidek mint pl. sósav, hidrogénbromid stb, hangyasav, salétromsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénhalogenideket előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehid stb.) együtt alkalmazhatjuk.

A reakciót általában oldószer (pl. víz, vizes alkoholok mint pl. vizes metanol, vizes etanol stb, vizes ecetsav vagy más iners oldószerek) jelenlétében végezhetjük el.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk.

A fenti reakció során a jelenlevő védett karboxil-csoport karboxilcsoporttá alakulhat. Talál12 mányunk ezt az átalakítást is védi. A fenti reakciók és/vagy utókezelések során a már említett tautomer fonnák más tautomer formákká alakulhatnak és találmányunk erre is kiteljed.

A 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot és/vagy a molekulában szabad amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik újak és erős antibakteriális hatással rendelkeznek. E vegyületek a patogén mikroorganizmusok — beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat — széles körének növekedését gátolják, erős antibakteriális hatással rendelkeznek és antibakteriális szerként alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű szín-vegyületek sokkal erősebb antibakteriális hatást mutatnak mint a megfelelő anti-izomerek és így az (I) általános képletű szín-vegyületeket a megfelelő anti-izomerekhez viszonyítva nagyobb gyógyászati érték jellemzi.

Az (I) általános képletű vegyületek hatását — néhány kiválasztott képviselőjük kapcsán — az alábbi in vitro és in vivő tesztekkel igazoljuk. A teszt során meghatározzuk az (I) általános képletű vegyületeknek kísérleti fertőzésekkel szemben kifejtett védőhatását és akut toxicitását. Ezenkívül összehasonlító kísérletekkel igazoljuk az (I) általános képletű szín-izomereknek a megfelelő anti-izomerekkel szemben mutatott többlethatását.

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

(1) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (2) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (3) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( l-metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (anti-izomer), (4) 7-[ 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (5) 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (6) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szál-izomer), (7) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (anti-izomer), (8) 7-{2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), (9) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (anti-izomer), (10) 7-[ 2-metoxiimino-2-(2 -formamido-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (11) 7 -[2-metoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-ace tárni do]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (ariti-izomer), (12) 7-[2-metoxiimino-2-(2-formaniido-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), (13) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (14) 7-[2-metoxiimino-2-(2-ammo-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (15) 7-[2-metoxiimino-2-(2-ainino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (16) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-metií-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (17) 7-[2-metoxíímino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-(4-metil-4-H-l,2,4,-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (18) 7-[2-metoxíimino-2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. In vitro antibakteriális aktivitás ⁴⁵

Teszt-módszer

Az in vitro antibakteriális hatást az alábbiakban ismertetésre kerülő kétszeres agailemez hígításos 50 módszenei végezzük el.

Minden teszt-törzs triptikáz-szója táptalajon (10⁸ életképes sejt/ml) kifejlesztett egy éjszakás tenyészetéből kacsnyi mennyisét változó antibiotikum koncentrációjú szív-infuziós agaron (HI-agar) szé- 55 lesztünk és a minimális gátlási koncentrációt (MGK) 37 °C-on 20 órán át történő inkubálás után meghatározzuk és gg/ml-ben fejezzük ld.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: ⁶⁰

cd			oá
	1 o	s	·»“< c i	c/i
	ifi S	Λ	S r-	o *M
	8 z	»·<	Cm *“4 CUTt	cu E	CM

•

A fenti eredményekből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű szín-izomerek a megfelelő anti-izomereknél sokkal erősebb antibakteriális hatást mutatnak

A fenti kísérletet a következő vegyületekkel is elvégeztük:

(1) '7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-

-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (2) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (3) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-cefal9sporánsav (anti-izomer), (4) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino- 1,3-tiazol- , -4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH177441

-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer), (5) 7-f2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-

4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), és (6) 7-[2-metoxiimino-2<2-amino-1,3-tiazd-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).

Az (1) és (2) vegyület a találmány szerint előállított új tennék, a (3) és (4) vegyület az

1978. február 28-án közzétett TA-1381 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett 15 származék, az (5) és (6) vegyület pedig összehasonlító anyag.

A kísérletek eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze:

Teszt baktérium	(1)	MGK μβ/πύ Vizsgált vegyület
(2)	(3)	(4)	(5)	(6)
Shigella flexneri 2A	0,10	0,10	3,13	50	0,20	0,10
Staphylococcus aureus 226	1,56	0,78	100	50	1,56	1,56
Escherichia coli 351	0,10	0,20	6,25	100	0,20	0,20
Klebsiella pneumoniae 418	0,10	0,20	12,5	100	0,20	0,20
Klebsiella penumoniae 427	0,05	0,05	3,13	50	0,10	0,20
Proteus mirabilís 501	0,0125	0,20	3,13	100	0,20	0,39
Proteus mirabilís 520	0,0125	0,05	0,78	50	0,05	0,05
Proteus vulgáris 616	0,05	0,20	100	50	0,39	0,20

A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerint előállított új szín-izomerek antibak- ⁴⁰ teriális hatása lényegesen meghaladja az anti-izomerek és az ismert összehasonlító anyagok aktivitását.

2. Kísérleti fertőzésekkel szemben kifejtett védőhatás egéren Teszt-módszer

A teszthez 20-23 g súlyú, négyhetes, ICR törzsbe tartozó hím egereket alkalmazunk. Az egereket 8-as 50 csoportokba osztjuk. A teszt-baktériumot HI-agaron 37 ⁴C-on egy éjjelen át tenyésztjük, majd 2,5—5%-os mucin-oldatban szuszpendáljuk. Az egereket 0,5 ml kapott szuszpenzióval intraperitonálisan beoltjuk. A teszt-vegyület oldatát az egereknek egy órával a fertőzés után változó koncentrációban szubkután ⁴⁵ adjuk be. Az ED₅₀ értéket minden dózisra egyhetes megfigyelés után a túlélő egerek számából számítjuk ki.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Védőhatás kísérleti fertőzésekkel szemben egéren

Tesztbaktérium	MGK (jug/ml) EDSO (S. C.) (mg/egér) sejt/egér Teszt-vegyület Teszt-vegyület sejt/ml (8) (14) (5) (4) CETX (8) (14) (5) (4) CET
Escherichia coli 29	6xl06 108 0,2 £0,03 0,78 0,78 12,5

10⁶ £0,03 £0,03 0,39 0,78 3,13 <0,005 <0,005 0,081 0,111 1,402 *CET: 7-(2-tienil)-acetamidocefalosporánsav

MGK (üg/ml) ED_S0 (S. C.) (mg/egér)

Teszt-baktérium sejt/egér élet- Teszt-vegyület Teszt-vegyület képes ---——------------------------------sejt/ml (13) (12) Cefuro (13) (12) Cefuroxime^x xime

Serratia marcesens 4

10⁸ 25 200400

1,0x10* <0,156 0,0184,329

10® £0,025 6,2550

xCefuroxime:

7-[2-metoxümino-2-(2-furil)-acetamido ]-3-karbamoiloxi· metil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

			MGK Mg/ml		EDS0 (S. C.) (mg/egér)
Teszt-baktérium	Sejt/egér	élet-	Teszt-vegyület	Teszt-vegyület
		képes
		sejt/ml	(6)	Cefuro-	(6) Cefuro-
				xime	xime
Escherichia coli 100		108	1,56	12,5
	3,5 x 10*				0,023 1,158
		10®	0,2	12,5

MGK (pg/ml) ED₅₀ (S. C.) (mg/egér)

TMzt-baktédum Sqt/egér ~~ Tesa-wgyület TeszMgyiUet képes sejt/ml (2) (1) CEZ Na^x (2) (1) CEZ Na

Escherichia coli 29 10⁸ 0,78 0,39

5,5 x 10⁵ io⁶ <;o,i 0,2

3,13

0,386 0,079 0,182

0,78 ^XCEZ Na: 7-[2-(lH-tetrazol-l-fl)-acetanüdo]-3-(5-metfl-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavas nátrium

3. Akut toxicitás egéren

A 2. sz. védő-kísérletnél alkalmazottakkal azonos törzsbe tartozó egereket 10-es csoportokba osztunk. A teszt-vegyületet (8) minden egérnek intravénásán adjuk be (2 g). Az egyhetes megfigyelési periódust valamennyi egér rendellenesség nélkül túlélte.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban e hatóanyagokat és szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas iners hordozóanyagokat tartalmazó, orális, parenterális vagy külsőleges alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kenőcs vagy kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formuláz50 hatjuk. A készítmények adott eseíben segédanyagokat, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, puffereket vagy más szokásos adalékokat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a 55 beteg korától és állapotától, a betegség fajtájától és az adott hatóanyagtól függően tág határokon belül változhat. Patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésénél általában kb. 50, 100, 250 vagy 500 mg-os egyszeri dózis elegendőnek bizonyult. A 60 betegnek általában kb. 1—1000 mg vagy több (I) általános képletű vegyületet adunk be.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

I. példa

2,81 g dimetilformaniid és 5,36 g foszforoxildorid elegyét 40 °C-on 1 órán át melegítjük. Lehűlés után 60 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd 5 ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vízmentes etilacetátot adunk. Ezután 5 °C-on keverés és jéghűtés közben 6,83 g 2-metoxiimmo-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. Az elegyet 50 percen át ezen a hőmérsékleten kevegük. Másik 10 lombikban ll,5g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 28,4 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 150 ml vízmentes etilacetátban oldunk, hűtés közben kevegük, majd -40°C-on a fentiek szerint elkészített oldatot egy- 15 szerre hozzáadjuk. A reakcióelegyet 2 órán át -30 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten keverjük majd a reakcióelegyhez —20°C-on 100 ml vizes telített nátriumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűgük 20 és a szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk és az extraktumokat egyesítjük. Az egyesített etilacetátos oldatot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal 25 mossuk. Az etilacetátos fázishoz aktív szenet adunk, 5 percen át kevegük és szűgük. A szelethez 100 ml vizet adunk és az elegy pHját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és metilénkloriddál mossuk. 30 A vizes réteget elválasztjuk, a vizes rétegből a metilénkloridot nitrogén gáz jéghűtés közben történő átbuborékoltatásával eltávolítjuk. Szűrés után a vizes réteg ρΗ-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be keverés és jéghűtés közben. A kiváló 35 kristályokat szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk.

II, 3 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil-acetamidoj-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-

-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

1. R. spektrum (Nujol) 40

3250, 1770, 1725, 1670 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,76 (1H, d, J =8Hz)

6,7-7,40 (4H, m)

5,86 (1H, dd, J = 5,8 Hz) 45

5,18 (1H, d, J = 5Hz)

4,34 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (6H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz)

2. példa

1,41 g dimetilformaniid és 2,95 g foszforoxiklorid elegyét 1 órán át 40 °C-on melegítjük. Lehűlés 55 után 30 ml metilénkloridot adunk hozzá és ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vízmentes etilacetátot adunk. Ezután jéghűtés és keverés közben

3,4 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá és az elegyet 30 percen át jéghűtés közben kevegük. Másik lombikban

4,8 g 7-amino-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat 27,5 g trimetilszililacetaniid és 70 ml vízmentes etilacetát oldatában oldunk. Az oldathoz a fentiek szerint készített oldatot egyszerre hozzá adjuk -30° C-on és a reakcióelegyet 1,5 órán át —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten kevegük. Ezután —20 °C-on telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. Az etilacetátos réteget elválaszt, juk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A két etilacetátos réteget egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és aktívszénnel kezeljük. Szűrés után 100 ml vizet adunk a szűrlethez és az elegy ρΗ-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetátot adunk hozzá. Az elegy ρΗ-ját 10%-os sósavval 5-re állítjuk be és a vizes réteget elválasztjuk. Etilacetát hozzáadása után az elegy ρΗ-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és és vizes réteget etilacetáttal tovább extraháljuk. A két etilacetátos fázist egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterrel elporítjuk. A porszerű terméket szűgük és szárítjuk.

3,26 g 7-[2-metoxiimino2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol)

3500-3200, 1765, 1720, 1655 cm’¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMS0, δ) ppm 9,64 (1H, d, J = 8Hz)

6,70-7,20 (4H, m)

6,78 (2H, s)

5,92 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5.16 (1H, d, J = 5Hz)

4,73 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,91 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz)

1,98 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]- 3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) 15 ml vízben szuszpendálunk, majd

O, 35 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldunk és szobahőmérsékleten keveg’ük. Az oldatot liofilizáljuk és szárítjuk.

1,9 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol) 3300, 1765, 1715, 1665 cm'¹ N. M. R. spektrum (D₂O, δ) ppm 6,83-7,60 (4H, m)

5,85 (1H, d, J = 5Hz)

5.17 (1H, d, J = 5Hz)

4,77 (2H, ABq, ’J = 13 Hz)

4,03 (3H, s)

3,48 (2H, AB_q, J = 18 Hz)

3. példa

0,18 g vízmentes dimetilformamid és 0,38 g foszforoxiklorid elegyét 30 percen át 40°C-on kevegük, Ezután 15 ml vízmentes metilénkloridot adunk hozzá és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 15 ml vízmentes etilacetátot és 0,53 g

2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-e cetsavat (szín-izomer) adunk keverés közben —2Ó°C-on. Az elegyet 1 órán át -10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Másik lombikban 1 g 7 - amin o- 3 -triklóracetilkarbamoiloximetil-3-cefém-4karbonsav, 5 g trimetilszililacetamid és 25 ml vízmentes etilacetát elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldathoz keverés közben -10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a fentiek szerint elkészített oldatot csepegtetjük és a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez —20°C-on 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk és rázaljuk. A 7-[2-meto xii min o - 2 - (3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido ]-3- triklóracetilkarbamoiloximetil- -3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) tartalmazó szerves fázis pH-ját 50 ml víz és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7-re állítjuk be és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes réteghez 50 ml etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5,0 értékre állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, 10%-os sósavval pH 2,0 értékre állítjuk be és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot jeges vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel alaposan mossuk, szüljük és szárítjuk.

0,3 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol)

3450, 3300, 1770, 1730, 1715, 1660, 1650, 1600 cm^-1

N. M. R, spektrum (d₆-DMSO,) ppm 9,72 (1H, d, J s 8 Hz)

7,48 (1H, d, J = 2 Hz)

7,40 (1H, dd, J = 8Hz)

6,98 (1H, d, J = -8Hz)

6,60 (2H, s)

5,70 (1H, q, J = 6 Hz)

5,20 (1H, d, J = 5 Hz)

4,74 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,90 (3H, s)

3,50 2H, AB_q, J = 18 Hz)

4. példa

1,1 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil-ecetsavat (szín-izomer) 2,35 g 7-amino-3-triklóracetilkarbamofloximetil-3-cefém-4-karbonsawal reagáltatunk. A reakciót és az utókezelést a 3. példában leírt módon végezzük el. 0,5 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetÍl-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. A termék IR és NMR spektrum alapján a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos.

5. példa

a) 1 g 2-tercier butoxikarbonilmetoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) és 1 g 7 -amino-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat az 1. és 2. példában leírt módon reagáltatunk. Por alakjában 1,5 g 7-[2-tercier-butoxikarbonil- metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

b) Az 5a) példa szerint kapott porszerű terméket 1,5 ml anizol és 6 ml trifluorecetsav elegyéhez adjuk és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A pH-t 50 ml vizes nátriumhid5 rogénkarbonát-oldat és 50 ml etilacetát jéghűtés közben történő hozzáadásával 8-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósavvá pH 5-re savanyítjuk és 50 ml etilacetáttal mossuk. A vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re állítjuk be és 10 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 5-ös pH-jú acetát-pufferben oldjuk és Woelm semleges alumíniumoxidot (védjegy, gyártó cég ICN 15 Company) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk.

Eluálószerként 5,0-ös pH-jú acetát-puffert alkalmazunk. Az eluátum pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be jéghűtés közben. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,5 g 7-[2-karboximetoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-inetil-lH-tetrazol-5-il)-tiome til-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 145-148 °C (bomlás).

I. R. spektum (Nujol)

3400, 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,50 (1H, d, J = 2 Hz)

7,45 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,10 (1H, d, J = 8Hz)

5,90 (1H, q, J = 5 Hz)

5,22 (1H, d, J = 5Hz)

4,70 (2H, s)

4,35 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,95 (3H, s)

3,75 (2H, AB,, J = 18 Hz)

6. példa

a) 2g 2-1-tercier butoxikarboniletoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) és 2 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-

-cefém-4-karbonsavat az 1. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Por alakjában

3,6 g 7-[2<l-tercier butoxikarboniletoxiimino)-2-(3-kIór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-

-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

b) 3,6 g a 6.a) példa szerint kapott porszerű terméket 4 ml anizollal és 16 ml trifluorecetsavval az 5.b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Sárga por alakjában 2,0 g 7-[2-(l-kaiboxietoxümino)-2-(3-klór-4-

-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 147-151 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol) 3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1730, 1660, 1630, 1600 cm'¹

N. M. R. spektrum (d$-DMSO, δ) ppm 9,62 (1H, d, J = 8 Hz)

7,46 (1H, d, J = 2Hz)

7,34 (1Η, dd, J=2,8Hz)

7,04 (1H, d, J = 8Hz)

5,90 (1H, q, J=5Hz)

5,22 (1H, d, J=5Hz)

4.73 (1H, q, J=6Hz)

4,33 (2H, AB_q, J = 13 Hz) 4,00 (3H, s)

3.73 (2H, ABq, J = 18 Hz)

1,37 (3H, d, J = 6Hz)

7. példa

Az 1. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

1. R. spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1710, 1665 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,67 (1H, d, J = 8 Hz)

8,40 (1H, s)

6.70- 7,43 (4H, m)

5,82 (1H, dd, J=5,8Hz)

5,13 (1H, d, J = 5Hz)

4.18 (2H, ABq, J = 13Hz)

3,90 (3H, s)

3,67 (2H, széles s)

2. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm’¹

N, M. R. spektrum (d₆—DMSO, Ö) ppm 9,78 (1H, d, J=8Hz)

9,55 (1H, s)

6.70- 7,40 (4H, m)

5.89 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5,22 (1H, d, J = 5Hz)

4,46 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz) ³

3. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,72 (1H, d, J=8Hz) 6,62-7,40 (4H, m)

5,94 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.18 (1H, d, J = 5Hz)

4.18 (2H, AB_a, J = 13 Hz)

3.89 (3H, s)

3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz)

2,65 (3H, s)

4. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1785, 1740, 1720 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,78 (1H, d, J = 8 Hz)

6.86 -7,36 (4H, m)

5.86 (1H, dd, J=5,8Hz)

5,18 (1H, d, J =5 Hz)

4.84 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,98 (3H, s)

3,54 (2H, ABq, J = 17 Hz) 2,00 (3H, s)

5. 7-[2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) ²⁰ I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,78 (1H, d, J = 8Hz)

6,95-7,54 (4H, m)

5,94 (1H„ dd, J = 5,8 Hz)

5,18 (1H, d, J = 5 Hz)

4,12 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (6H, s)

3,76 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz)

6. 7-[2-metoxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiome til-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm¹

N, M, R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,44 (2H, d, J = 8 Hz)

6.84 (2H, d, J = 8 Hz)

5.86 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5,18 (1H, d, J = 5Hz)

4,34 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,93 (3H, s)

3.87 (3H, s)

3,74 (2H, ABq, J = 18 Hz)

7. 7-[2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-

-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

Op.: 145-148 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol) ⁵⁵ 3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1720, 1655, 1625, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 10,80 (1H, széles s)

9,68 (1H, d J = 2Hz) ⁶⁰ 7,46 (1H, d, J = 2 Hz)

7,32 (1H, q, J = 2,8 Hz) 7,00 (1H, d, J = 8Hz)

5,80 (1H, q, J = 5 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz) ⁶⁵ 4,28 (2H, ABq, J = 13Hz)

3,92 (3Η, s)

3.87 (3H, s)

3.72 (2H, AB_q, J = 18Hz)

8. 7-[2-metoxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

Op.: 143—145 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3300, 2500-2600, 1785, 1730, 1670,

1630, 1600 cm’¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,76 (1H, d, J = 8Hz)

7,56 (1H, d, J = 2Hz)

7,48 (1H, dd, J=2,8Hz)

7,22 (1H, d, J = 8Hz)

5.84 (1H, q, J = 5 Hz)

5,18 (1H, d, J=5Hz)

4,27 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,90 (6H, s)

3.88 (3H, s)

3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz)

9. 7-[2-metoxiimino-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ii)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

Op.: 149-152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3400-3450, 3200, 2500-2600, 1780,

1720, 1660, 1620, 1600, 1535, 1350 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,72 (1H, d, J =8 Hz)

7,97 (1H, d, J=2Hz)

7.72 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,21 (1H, d, J=8Hz)

5,82 (1H, q, J = 5 Hz)

5,16 (1H, d,J = 5Hz)

4,3 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3,87 (3H, s)

3.72 (2H, ABq, J = 18 Hz)

10. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

Op.: 163—165 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J =8 Hz)

7,40 (1H, d, J=2Hz)

7.30 (ΊΗ, dd, J=2,8Hz)

6,95 (1H, d, J=8Hz)

5,80 (2H, m)

5.30 (2H, d, J = 8Hz)

5,IC (1H, d, J = 5Hz)

4,60 (2H, d, J = 5 Hz)

4,27 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3.85 (3H, s)

3,65 (2H, ABq, J = 18Hz)

11. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

Op.: 149—152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3250-3350, 2550-2600, 1780, 1730, 1670, 1650, 1600 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,2-6,8 (4H, m)

6,1-5,8 (2H, m)

5,35 (2H, d, J = 8 Hz)

5.17 (1H, d, J = 5 Hz)

4,7 (2H, d, J = 5 Hz)

4.17 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,93 (3H, s)

3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz)

12. 7 -[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamidoj-cefalosporánsav-nátriumsó (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1765, 1730, 1665 cm^-1

N. M. R. spektrum (D₂O, S) ppm 6,83—7,13 (4H, m)

5,83 (1H, d, J = 5Hz)

5.17 (1H, d, J = 5Hz)

4,82 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4,03 (3H, s)

3,50 (2H, ABq, J = 17 Hz)

2,1 (3H, s)

13. 7-[2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiimino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék

I. R. spektrum (Nujol)

3150, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,60 (1H, d, J = 8 Hz)

6,72-7,52 (7H, m)

5,80 (1H, dd, J = 4,8 Hz)

5,15 (1H, d, J=4Hz)

5,00 (2H, s)

4.28 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,90 (3H, s)

3,65 (2H, AB,, J = 18 Hz)

14. 7-[2-(2-tienilmetoxiimino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1H-

-tetrazol-5-Íl)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) por alakú termék

I. R. spektrum (Nujol) 3200-3300, 1780, 1720, 1660 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J = 8 Hz)

6,7-7,7 (7H, m)

5,83 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5.29 (2H, s)

5,15 (1H, d, J = 5 Hz)

4,3 (2Η, AB_q, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3.72 (2H, AB_q, I = 18 Hz)

15. 7-[2-etoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetaimdo]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), színtelen por alakú termék,

Op.: 153-156 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3450, 3250, 2550-2600, 1780, 1725, 1665, 1630, 1600 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆ —DMSO, δ) ppm 9,71 (1H, d, J = 8Hz)

7,50 (1H, d, J = 2Hz)

7.36 (1H, dd, J = 2,8 Hz)

7,03 (1H, d, J = 8Hz)

5,83 (1H, q, J = 5Hz)

5.17 (1H, d, J = 5 Hz)

4,33 (2H, AB,, J = 13 Hz)

4.17 (2H, q, J = 7 Hz)

3,97 (3H, s)

3.73 (2H, AB,, J = 18 Hz)

1,25 (3H, t, J = 7Hz)

16. 7-[ 2-alliloxiímino-2-(3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiomatil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 135-138 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3300, 2600, 1785, 1730, 1670, 1645, 1600 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, 5) ppm 9,82 (1H, d, J = 8Hz) 7,0-7,45 (4H, m)

5,8-6,2 (2H, m)

5.36 (2H, t, J = 10Hz)

5,21 (1H, d, J = 5Hz)

4,72 (2H, d, J = 5Hz)

4.36 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,95 (3H, s)

3,91 (3H, s)

3,87 (2H, ABq, J = 18 Hz)

17. 7-( 2-etoxiimino-2-(3-hidíoxi-fenil)-acet· amido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) sárga por, op.: 145-148 °C (bomlás),

I. R. spektrum (Nujol)

3450, 3250, 2500-2600, 1775, 1720, 1665, 1620, 1600 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)

6,8-7,4 (4H, m)

5,90 (1H, q, J = 5Hz)

5.20 (1H, d, J = 5Hz)

4,36 (2H, ABq, J=13Hz)

4.20 (2H, q, J = 7 Hz) 4,00 (3H, s)

3,76 (2H, ABq, J=18Hz)

1,33 (3H, t, J = 7Hz)

18. 7-[2-etoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) halványsárga por, op.: 140—143 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3300, 2500-2600, 1785, 1730, 1670, 1630, 1600 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,71 (1H, d, J = 8Hz)

6,9-7,5 (4 H, m)

5,90 (1H, q, J = 5 Hz)

5,17 (1H, d, J = 5 Hz)

4,33 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4,20 (2H, q, J = 7 Hz)

3,95 (3H, s)

3,85 (3H, s)

3.75 (2H, AB_q? J = 18 Hz)

1,30 (3H, t, J = 7Hz)

19. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 153,—156 °C (bomlás)

I. R, spektrum (Nujol)

3250, 2600, 1780, 1720, 1670, 1645,

1630, 1600 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,65 (1H, d, J = 8 Hz)

7.27 (1H, d, J = 2Hz)

7.20 (1H, dd, J=2,8Hz) 7,09 (1H, d, J = 8 Hz)

5,85-6,15 (2H, m)

5,15 (2H, t, J =9 Hz)

5,05 (1H, d, J = 5 Hz)

4,60 (2H, d, J = 5 Hz)

4,15 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,9Γ(3Η, s)

3,90 (3H, s)

3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz)

20. 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-karb amoiloxime til-3- cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3450, 3250, 1765, 1710, 1655, 1530 cm’¹

N. M. R. spektrum (d -DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J = 8 Hz)

7,6-7,1 (4H, m)

6,56 (2H, s)

5,83 (1H, dd, J = 4,8Hz)

5.20 (1H, d, J=4Hz)

4.76 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,94 (3H, s)

3,55 (2H, széles s)

2.28 (3H, s)

21. 7-[2-feniltiometoxiimino-2-(3-hidroxi60 -fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3300, 1760, 1660, 1600, 1580, 15¼) cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,7 (1H, d, J = 8Hz)

7.7- 6,7 (9H, m)

5.8- 5,4 (3H, széles s) 5,06 (1H, d, J = 5Hz)

4,33 (2H, széles s)

3,9 (3H, s)

3,56 (2H, széles s)

22. 7-[2-metoxiimino-2-(3-mezilamino-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 155 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1730, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMS0, δ) ppm 9,98 (1H, s)

9,81 (1H, d, J = 9Hz)

9,62 (1H, s)

5,90 (1H, dd, J=5,9Hz)

5,24 (1H, d, J = 5Hz)

4,49 (2H, AB_q, J = 14Hz)

3,98 (3H, s)

3,77 (2H, széles s)

2.96 (3H, s)

23. 7-[2-metoxiimino-2-(3-karbamoiloxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3450, 3300, 3200, 1780, 1725, 1670

1620, 1590, 1520 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆ -DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J = 7Hz)

7.6- 6,8 (6H, m)

5,83 (1H, dd, J=4,7Hz)

5,17 (1H, d, J=4Hz)

4,31 (2H, ABq, J = 14Hz)

3.96 (6H, s)

3,72 (2H, széles s)

24. 7-[2-metoxiimino-2-(3-karbamoiloxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1735, 1675 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,81 (1H, d, J = 8,Hz)

9,62 (1H, s)

6.7- 7,58 (4H, m)

5,87 (1H, dd, J = 5,8 Hz)

5,2 (1H, d, J = 5 Hz)

4,25, 4,63 (2H, AB_q, J = 14 Hz)

3,9 (3H, s)

3,7 (2H, széles s)

25. 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-( í ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1740, 1720, 1680 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,86 (1H, d, J = 8Hz)

9,61 (1H, $) 7,00-7,65 (4H, m)

5,84 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5.2 (1H, d, J = 5Hz)

4,25 4,63 (2H, AB_q, J = 14Hz)

3,92 (3H, s)

3,53 3,86 (2H, AB_q, J = 19 Hz)

2.3 (3H, s)

26. 7-[2-(3-fenilalliloxiimino)-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -me til-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 138—142 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol)

3300-3400, 2600, 1780, 1720, 1665, 1600 cm^-1

N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ) ppm 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

6,4-7,4 (11 H, m)

5,85 (1H, dd, J = 5,8 Hz)

5,20 (1H, d, J = 5Hz)

4.83 (2H, d, J = 5Hz)

4.32 (2H, ABq, J = 15 Hz)

3,95 (3H, s)

3,68 (2H, ABq, J = 18Hz)

27. 7-[2-metoxiimino-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 88 °C (bomlás)

I. R. spektrum (l^ujol)

3250, 1780,4730, 1680, 1610 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMS0, δ) ppm 9,63 (1H, d, J = 8 Hz)

7,40 (2H, d, J = 8Hz)

6.73 (2H, d, J = 8Hz)

5.83 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5,17 (1H, d, J = 5Hz)

4.33 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,97 (3H, s)

3,87 (3H, s)

3.73 (2H, széles s)

3,00 (6H, s)

28. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ 1 -(2-dimetilaminoetil)-1 H-tetrazol-5-il]-tiometil-3-ceféni-4-karbon&av (színizomer)

I. R. spektrum (Nujol)

1765 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,67 (1H, d, J = 9 Hz)

6,72-7,36 (4H, m)

5,78 (1H, dd, J = 5,9Hz)

5,12 (1H, d, J = 5Hz)

4,55 (2H, széles s)

4,30 (2H, széles s)

3,90 (3H, s) 3,40-3,80 (2H, m)

3,14 (2H, széles s)

2,48 (6H, s)

N. M. R. spektrum (II) (d₆-DMSO, δ) ppm 9,83 (1H, d, J =8 Hz)

7,5-6,75 (4H, m)

6,02 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,21 (1H, d, J = 5Hz)

5,07 (2H, széles s)

3,95 (3H, s)

3,84 (2H, széles s)

29. 7-| 2-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etoxiirnino]-

-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido 1-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol) 3270, 1780, 1725, 1670, 1560 cm^-1 N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 6,5-7,4 (8H, m)

5,86 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,14 (1H, d, 1=5 Hz) 4,0-4,6 (6H, m)

3,92 (3H, s)

3,52, 3,70 (2H, AB_q, J = 7 Hz)

8. példa

0,73 g dimetílformamid és 1,6 g foszforoxiklorid elegyét 30 percen át 40 °C-on melegítjük. Az elegyhez benzolt adunk, majd betöményítjük. A maradékot 20 ml etilacetátban szuszpendáljuk és -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 1,95 g

2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá, majd az elegyet ugyenezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Másik lombikban 0,9 g nátriumhidroxid és 5 ml víz oldatát 25 perc alatt 0—5 °C-on 2,7 g 7-amino-cefalosporánsav és 12,5 ml víz szuszpenziójához csepegtetjük, az elegyet 5 percen át keveijük, majd 20 ml acetont adunk hozzá. Az ily módon képződő, 7-amino-3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó elegyhez 0-5 °C-on 3 perc alatt hozzácsepegtetjük a korábbiakban leírt módon elkészített etilacetátos oldatot, miközben a pH-t trietilamin hozzáadásával 7,5-8,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, a szerves oldószereket ledesztilláijuk. A vizes réteget 20 ml etilacetáttal mossuk, a pH-t sósavval, 2,0 értékre állítjuk be és 60 ml etilacetáttal 0—3 °C-on extraháljuk. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal továbbextraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláijuk és a maradékot diizopropiléterrel elporítjuk.

A 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomé r-I) és a 6-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-5a,6-dihidro-3H,7H-azeto[2,l-b]-furo-[3,4-d] [ 1,3]tiazin-l,7(4H)-dion (szín-izomer-Π) keverékét kapjuk. Súly: 2,64 g.

I. R. spektrum (I) (Nujol)

3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570, 1540 cm^-1

N. M. R. spektrum (I) (d₆-DMSO, δ) ppm 9,83 (1H, d, J = 8Hz)

7,5-6,75 (4H, m)

5,8 (1H, dd, J = 5,8Hz)

5,21 (1H, d, 1 = 5 Hz)

4,3 (2H, széles s)

3,95 (3H, s)

3,63 (2H, széles s)

I. R. spektrum (II) (Nujol)

3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570, 1540 cm¹

9. példa

0,23 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamidoj- 3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) keverés és jéghűtés közben 1 nil piridinben oldunk, majd 0,082 g acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át jéghűtés közben keveijük, majd jeges vízbe öntjük, sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel elporítjuk.

A 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsáv (szín-izomer) és a

7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloxi-metfl-2-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) keverékét kapjuk.

Kitermelés: 0,18 g

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,82 (1H, d, J=8Hz)

9,77 (1H, d, J = 8Hz)

7,6-7,1 (8H, m)

6.60 (1H, s)

6.56 (2H, s)

5.83 (1H, dd, J=4, 8 Hz)

5.60 (1H, dd, J = 4, 8 Hz)

5,24 (1H, d, J = 4Hz)

5,20 (1H, d, J=4Hz)

4.84 (1H, s)

4,76 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

4.56 (2H, széles s)

3,94 (6H, s)

3,55 (2H, széles s)

2,28 (6H, s)

10. példa

A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1740, 1720, 1680 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,86 (1H, d, J=8Hz)

9,61 (1H, s) 7,00-7,65 (4H, m)

5,84 (1H, dd, J=5, 8 Hz)

5,2 (IH, d, J = 5 Hz)

4,25 4,63 (2Η, AB_q, J = 14 Hz)

3,92 (3H, s)

3,53 3,86 (2H, AB_q, J = .19 Hz) 2,3 (3H, s)

2. 7 -[2-metoxiimino-(2-(3-karbamoiloxi-fenil)-acetamido]-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3450, 3300, 3200, 1780, 1725, 1670, 1620, 1590, 1520 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆ -DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J=7Hz)

7.6- 6,8 (6H, m) 5,83 (1H, dd, J = 4, 7 Hz) 5,17 (1H, d, J=4Hz) 4,31 (2H, AB_q, J = 14 Hz) 3,96 (6H, s) 3,72 (2H, széles s)

3. 7-[2-metoxiimino-2-(3-karbamoiloxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiometü-3-cefém-4-karbo’ⁱf'av (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1735, 1675 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,81 ((1H, d, J = 8Hz) 9,62 (1H, s)

6.7- 7,58 (4H, m)

5,87 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 30

5,2 (1H, d, J = 5 Hz)

4,25, 4,63 (2H, AB_q, J = 14 Hz)

3,9 (3H, s)

3,7 (2H, széles s)

0,28 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ace tárni do]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 1780, 1710, 1675 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, 5) ppm 9,65 (1H, d, J = 10Hz) ¹⁰ 7,66 (1H, s)

5,81 (1H, dd, J = 5, 10 Hz)

5,15 (1H, d, J = 5 Hz)

4,31 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,93 (3H, s) ¹⁵ 3,90 (3H, s)

3,70 (2H, AB_q, J = 16 Hz)

2,65 (3H, s)

11. példa

0,26 g foszforoxikloridot jéghűtés közben 0,15 g dimetilformamidhoz adunk és az elegyet 1 órán át 40°C-on melegítjük. Ezután 1,5 ml etilacetátot, majd keverés és jéghűtés közben egyszerre 0,3 g

2-metoxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá és az elegyét 20 percen át 0-5 °C-on keveijük. Másik lombikban 0,53 g 7-amino-3-(l-metfl-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és 7 ml etilacetát szuszpenziójához

1,2 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —20°C-on hozzácsepegtetjük a fentiek szerint készített etilacetátos oldatot, majd a reakcióelegyet —10 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, -25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk hozzá, majd keveijük. Az oldhatatlan anyagot feszüljük és. az etilacetátos fázist elválasztjuk, 15 ml vizet adunk hozzá és a pH-t telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5 -re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, metflénkloriddal mossuk, majd a vizes rétegből a metilénkloridot nitrogéngáz átbuborékoltatásával eltávolítjuk. A vizes óidat pH-ját 10%-os sósavval 2,2 értékre állítjuk be, majd a kiváló csapadékot szűrjük.

12. példa

A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-inetil-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetamidoJ-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

1. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1718, 1675 cm’¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,80 (1H, 4, J=8Hz), 7,08 (1H, s),

5,80 (1H, dd, J = 5, 8 Hz),

5,18 (1H, d, J = 5Hz)

4,34 (2H, ABq, J = 13 Hz),

3,99 (3H, s),

3,96 (3H, s),

3,72 (2H, AB,, J = 17 Hz),

3,66 (3H, s),

2,98 (3H, s)

2. 7-[2-metoxiimino-2-(2-oxo-2₎3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metiI· - lH-tetrazol-5-il)-tiome til-3-cefém-4- ⁴⁵ -karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1780, 1665 cm^-1

N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ) ppm 11,67 (1H, s),

9,83 (1H, d, J = 8 Hz)

6,61 (1H, s),

5,80 (1H, dd, J=5,5, 8 Hz)

5,17 (1H, d, 1 = 5,5 Hz),

4,37 (2H, széles s),

4,00 (3H, s), 3,96 (3H, s),

3,75 (2H, széles s).

3. 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol60 -2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). Op.: 145-147 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3150-3400, 1780, 1725, 1680,

1640 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, Ő) ppm 12,58 (1H, széles s)

9.70 (1H, d, J = 8Hz)

9.58 (1H, s)

8,50 (1H, s)

7,40 (1H, s)

5.82 (1H, dd, J=5, 8 Hz)

5,17 (1H, d, J = 5 Hz)

4,43 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3.88 (3H, s)

3.70 (2H, széles s).

4. 7-1 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol4-ü]-acetamidol -cefalosporánsav (szín-izomer), op.: 205 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1790, 1735, 1680, 1650 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,8 (1H, d, J = 8Hz)

7.55 (1H, s)

5.88 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,25 (1H, d, J = 5 Hz)

4,8 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3.95 (3H, s)

3.59 (2H, széles s)

2,03 (3H, s)

5. 7-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-tiazol-4-il]-acetamido|-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3500, 3200, 1785, 1700, 1660 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,75 (1H, d, J = 8Hz)

8,4 (2H, m)

7,53 (1H, s)

6.6 (1H, m)

6.20 (1H, d, J = 5Hz)

5.83 (lH„m)

4,77 (2H, ABq, J = 14 Hz)

3,91 (3H, s)

3.55 (2H, m)

6. 7-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol4-il]-acetamido 1-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 1780, 1720, 1650 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, 5) ppm 9,81 (1H; d, J Hz)

9.6 (1H, m)

9,57 (1H, s)

7.56 (1H, s)

5,83 (1Ή, dd, J = 5, 8 Hz)

5.20 (1H, d, J = 5 Hz)

4,47 (2H, AB_q, J = 14 Hz)

3.96 (3H,*s)

3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz)

7. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-r,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-hidroximetil-3-cefém-4-

-karbonsav (szán-izomer), op.: 260-270 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590,

1550 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, 5) ppm 9,58 (1H, d, J = 8 Hz)

6.76 (1H, s)

5.75 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,12 (1H, d, J = 5 Hz)

4-,27 (2H, széles s)

3,85 (3H, s)

3,57 (2H, széles s)

8. 7-[2-metoxiimino-2-(2-ainino-l,3-tiazol4-il)-acetarmdo]-3-karbamoiloxiinetil-3-cefém· -4-karbonsav (szín-izomer), op.: 210-220 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1765, 1650 cm¹

N. M. R. spektrum (d_é—DMSO, 5) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz)

7,4 (2H, m)

6,79 (1H, s)

6,60 (2H, m)

5.77 (4H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5 Hz)

4.75 (2H, ABq, J = 12 Hz)

3,87 (3H, s)

3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz)

9. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-

-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 172-175 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1770, 1665 cm ⁴

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ⁴⁰ ppm 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

9,63 (1H, s)

6,95 (1H, s)

6,8 (2H, m)

5,82 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) ⁴⁵ 5,22 (1H, d, J = 5 Hz)

4,48 (2H, ABq, J = 15 hz)

3,97 (3H, s)

3.76 (2H, ABq, J = 18 Hz) ⁵⁰ 10. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-acetantído]-3-(4-metil4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) op.: 185 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) ⁵⁵ 3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) -ppm 9,61 (1H, d, J = 8 Hz)

8,69 (1H, s)

6,73 (1H, s) ⁶⁰ 5,72 (1H, dd, J =4, 8 Hz)

5.1 (1H, d, J = 4Hz)

4.1 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,87 (3H, s) i

3,65 (2H, széles s) ⁶⁵ 3,59 (3H, s)

11. 7-12-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol-4-il]-acetamido| -3-hidroximetil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer) op.: 155—160 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1730, 1660, 1585, 1520 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,76 (IH, d, J = 8 Hz)

7,57 (IH, s)

5.80 (IH, dd, J = 4, 8 Hz)

5.15 (IH, d, J = 4Hz)

4,29 (2H, s)

3.93 (3H, s)

3,60 (2H, s)

12. 6{2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-acetamido]-5a, 6-dihidro-3H,7H-azeto[2,l-b] furo[3,4-d][ 1,3]tiazin-l,7(4H)-dion (szín-izomer) op.: 210—215 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1525 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (IH, d, J = 8Hz)

7,26 (2H, széles s)

6,77 (IH, s)

5.93 (IH, dd, J = 5, 8 Hz)

5.16 (IH, d, J = 5Hz)

5,05 (2H, széles s)

3,85 (3H, s)

3.81 (2H, széles s)

13. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazöl4-il)-acetamido]-3-[ l-(2-dimetilaminoetil)-

- lH-tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1765 cm^-1

N. M. R. spektrum (d_e—DMSO, δ) ppm 9,56 (IH, d, J = 8 Hz)

6.75 (IH, s)

5.75 (IH, m)

5,10 (IH, d, J=4Hz)

4,58 (2H, széles s)

4,32 (2H, széles s)

3.82 (3H, s)

3,68 (2H, széles s)

3,20 (2H, széles s)

2,50 (6H, s)

14. 7-[2-metoxiimino-2-(2-etoxikarbonilaimno-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadia2ol-2-ü)-tiometfl-3-cefém-4-karbon- sav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 1775, 1720, 1680, 1660 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, Ő) ppm 113 (IH, m)

9,70 (IH, d, J = 10Hz)

9,55 (IH, s)

7,31 (IH, s)

5,80 (IH, dd, J = 5,10 Hz)

5,18 (IH, d, J = 5Hz)

4,44 (2H, AB_q, J = 16 Hz)

4,22 (2H, q, J=7Hz)

3,89 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 16 Hz)

1.23 (3H, t, J = 7Hz)

15. 7-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)· 1,3-tiazol-4-il]-acetamido |-3-formil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) — e vegyület mint 3-hidroxi-6-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)10 -l,3-tiazol4-il]-acetamido |-5a,6-dihidro-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazin-1,7(4H)-dion (szúi-izomer) is felírható

I. R. spektrum (nujol)

3150, 1790, 1720, 1655, 1560, 1500 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,88 (IH, d, J=8Hz)

7,60 (IH, s)

6,30 (IH, d, J = 6Hz)

6,05 (IH, dd, J = 5, 8 Hz)

5.23 (IH, d, J = 5 Hz)

3,96 (3H, s)

3.80 (2H, széles s)

16. 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamido-l,3-tiazol-

4-il)-acetamido]-3-karbapioiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

L R. spektrum (nüjol)

3300, 1780, 1705, 1680 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 12,50 (IH, széles s)

9,67 (IH, d, J = 8Hz)

8,50 (IH, s)

7,43 (IH, s)

6,58 (2H, széles s)

5.80 (IH, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (IH, d, J = 5Hz)

4,78 (2H, ABq, J = 14Hz)

3,95 (3H, s)

3,57 (2H, ABq, J = 18 Hz)

13. példa

23 g 7-|2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamído)-l ,3- tiazol-4-il]-acetamido|-3< 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-kaibonsavat (szín-izomer)

74,8 g nátriumacetát-trihidrát és 230 mi víz oldatában szuszpendálunk és a szuszpenziót 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pHját tömény sósavval 5,0 értékre állítjuk be és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet pH =2,5 értékre savanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk.

I4g 7-[2-metoxümino2-(2-anMno-í,3-tiazol-

4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadíazol-2-il)-tiometfl-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 172-175 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) ⁶⁰ 3300, 1770, 1665 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, 5) ppm 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

9,63 (IH, s)

6,95 (IH, s)

6,8 (2H, m) adunk hozzá, majd lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. 3,8 g további cél-vegyuletet kapunk, összkitermelés: 9,9 g. A vegyület az ÍR és NMR spektrum alapján az előző példák szerint előállított megfelelő termékkel azonosnak bizonyult.

5,82 (1Η, dd, J = 5, 8 Hz)

5,22 (1H, d, J = 5Hz)

4,48 (2H, AB_q, J -- 15 Hz)

3,97 (3H, s)

3,76 (2H, AB_q, J = 18 Hz)

14. példa

3,5 g 7-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-tiazol- 4-il]-acetárnido l-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) 12,2g nátriumacetát-trihidrát és 30 ml víz oldatában szuszpendálunk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet nátriumkloriddal telítjük, majd keverés és jéghűtés közben tömény sósavval pH = 5,0 értékre savanyítjuk. A kiváló oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlet pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be, majd 10%-os sósavval pH = 1,5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szüljük és szárítjuk.

2,1 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Op.: 210-220 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3250, 1765, 1650 cm¹ Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz)

7,4 (2H, m)

6,79 (1H, s)

6,60 (2H, m)

5,77 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz)

4,75 (2H, ABq, J = 12 Hz)

3,87 (3H, s)

3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz)

15. példa

10,8 g 7-[2-metoxiimino- 2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido} 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tionietil· -3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) 200 ml metanolhoz adunk és 2—9°C-on keverés és jéghűtés közben 7,2 g foszforaxikloridöt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd vízfürdőn vákuumban 25-28 °C-os fürdőhőmérsékleten 100 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml étert adunk keverés és jéghűtés közben. A kiváló csapadékot szüljük és szárítjuk.

12,3 g 7-{2-metoxiinnno-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamidoj- 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém· •4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk. A kapott porszerű terméket (12,3 g) 100 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be és ily módon a csapadékot felöljük. Az oldathoz 100 ml etilacetátot adunk, majd 10%-os sósavval pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szüljük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 6,1 g 7-[2-metoxiimino-2- (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido}-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometÍl- 3-cefém-4•karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az anyalúgból a vizes fázist elválasztjuk, keveijük, nátriumkioridot

16. példa

A 13-15. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxümino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetanúdo]-3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 260-270 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol)

3370, 3270,

1765, 1660, 1610, 1590, 1550 cm¹ Ν. M. R. spektrum (d_É-DMSO, δ) ppm 9,58 (1H, d, J = 8 Hz)

6.76 (1H, s)

5.75 (1H, dd, J=5, 8 Hz)-

5,12 (1H, d, J = 5Hz)

4,27 (2H, széles s)

3,85 (3H, s)

3,57 (2H, széles s)

2. 7-[2-metoxümino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetanído]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

op.: 210-220 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1765, 1650 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d*— DMSO, δ) ppm 9,64 (1H, d, J =8 Hz)

7,4 (2H, m)

6,79 (1H, s)

6,60 (2H, m)

5.77 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5 Hz)

4.75 (2H, ABq, J = 12 Hz)

3,87 (3H, s)

3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz)

3. 7-[2-metoxíimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-nietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tfometU-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 185 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,61 (1H, d, J = 8Hz)

8,69 (1H, s)

6,73 (1H, s)

5,72 (1H, dd, J = 4, 8 Hz)

5.1 (1H, d, J=4Hz)

4.1 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,87 (3H, s)

3,65 (2H, széles s)

3,59 (3H, s)

4. 6-[ 2-metoxiimino-2-( 2-amino-1,3-tiazol-4-il)· -acetamidoj-5 a,6-dftiidro-3H,7H-a»to[2,l-bjfuro [3,4-dIl,3jtiazin-l,7(4H> •dión (szín-izomer), op.; 210-215 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1525 cm·¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,26 (2H, széles s)

6,77 (1H, s)

5,93 (1H, dd, J=5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5 Hz)

5,05 (2H, széles s)

3,85 (3H, s)

3,81 (2H, széles s)

5. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ 1 -(2-dimetilaminoetfi)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefém-

4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1765 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,56 (1H, d, J = 8Hz)

6.75 (1H, s)

5.75 (1H, m)

5,10 (1H, d, J=4Hz)

4,58 (2H, széles s)

4,32 (2H, széles s)

3,82 (3H, s)

3,68 (2H, széles s)

3,20 (2H, széles s)

2,50 (6H, s)

17. példa

2,76 g 7-1 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)- l,3-tiazol-4-il]-acetamido l-cefalosporánsav (szín-izomer) és 0,63 g 4-metíl4H-í,2,4-triazol-3-tiol 50 ml 6,4 pH-jú foszfát-pufferrel képezett szuszpenziójának pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 6,4-re állítjuk be és a reakcióelegyet 6 órán át 65—70°C-on kevegük, majd lehűtjük és etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5-re állítjuk be, majd etilacetáttal mossuk. A vizes réteget aktívszénnel kezeljük, 10%-os sósavval pH- = 2,7-re savanyítjuk keverés és jéghűtés közben. A kiváló krisátlyokat szűgük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk.

0,7 g 7-[2-metoxnmino-2-(2-amino-l,3-tiazol-

41)-ace tamido]-3-(4-metil4H, 1 ^,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém4-karbon savat (szín-izomer) kapunk. Op.: 185 °C (bomlás)..

I. R. spektrum (ntgol)

3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630 cm¹ N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ) ppm 9,61 (1H, d, J = 8Hz)

8,69 (1H, s)

6,73 (1H, s)

5,72 (1H, dd, J = 4, 8 Hz)

5.1 (1H, d, J=4Hz)

4.1 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,87 (3H, s)

3,59 (3H, s)

3,65 (2H, széles s)

18. példa

A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxiimino-2-(2-metil-l ,3-tiazol4-il)-acetamido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1780, 1710, 1675 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,65 (1H, d, J = 10Hz)

7,66 (1H, s)

5,81 (1H, dd, J=5, 10 Hz)

5,15 (1H, d, J = 5Hz) 4,31'(2Η, AB_q, J = 13 Hz)

3,93 (3H, s)

3,90 (3H, s)

3,70 (2H, AB_q, J = 16 Hz)

2.65 (3H, s)

2. 7-[2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-metil-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-acet- amido ]-3-(l-metil-ΙΗ-tet razol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (ntgol)

3250, 1780, 1718, 1675 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,80 (1H, d, J=8Hz) 7,08 (1H, s)

5,80 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,18 (1H] d, J = 5Hz)

4,34 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,99 (3H, s)

3,96 (3H, s)

3,72 (2H, AB_q, J = 17 Hz)

3.66 (3H, s)

2,98 (3H, s)

3. 7-[2-metoxiiniino-2-(2-oxo-2,3-dihidro-l ,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-Ü)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1780, 1665 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 11,67 (1H, s)

9,83 (1H, d, J = 8Hz)

6,61 (1H, s)

5,80 (1H, dd, J = 5,5, 8 Hz)

5,17 (1H, d, J = 5,5Hz)

4,37 (2H, széles s)

4,00 (3H, s)

3,96 (3H, s)

3,75 (2H, széles s)

4. 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol60 4-il)-acetamido}-3-(l,3,4-tiadiazol-2-fl)-tiometil-3-cefém4-kaibonsav (szín-izomer), op.: 145-147 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3150-3400, 1780, 1725, 1680, 1640 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 12,58 (1H, széles s)

9.70 (1H, d, J = 8 Hz)

9.58 (1H, s)

8.50 (1H, s)

7,40 (1H, s)

5,82 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,17 (1H, d, J = 5 Hz)

4,43 (2H, AB_q, J = 13Hz)

3,88 (3H, s)

3.70 (2H, széles s)

5. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-fl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 172-175 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1770, 1665 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,80 (1H, d, J = 8 Hz)

9,63 (1H, s)

6,95 (1H, s)

6,8 (2H, m)

5.82 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,22 (1H, d, J = 5 Hz)

4,48 (2H, AB_q, J = 15 Hz)

3,97 (3H, s)

3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz)

6. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-ace tamido ]-3-[ 1 -(2-dime tilaminoetil)-

-1 H-tetrazol-5-il]-t iometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R, spektrum (nujol)

1765 cm-¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,56 (1H, d, J = 8Hz)

6.75 (1H, s)

5.75 (1H, m)

5,10 (1H, d, J = 4Hz)

4.58 (2H, széles s)

4,32 (2H, széles s)

3.82 (3H, s)

3,68 (2H, széles s)

3,20 (2H, széles s)

2.50 (6H, s)

7. 7-[2-metoxiimino-2<2-etoxikarbonilamino-

-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 1775, 1720, 1680, 1660 cm¹

N, M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 11,9 (IH, m)

9,7O'(1H, d, J = 10Hz)

9,55 (ΪΗ, s)

7,31 (1H, s)

5,80 (1H, dd, J = 5, 10 Hz)

4,44 (2H, ABq, J = 16 Hz)

4.22 (2H, q, J = 7Hz)

3,89 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 16 Hz)

1.23 (3H, t, 1 = 7 Hz)

8. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1770, 1725, 1670 cm¹ N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,76 (1H, d, J = 8 Hz)

6,7-7,40 (4H, m)

5,86 (1H, dd, J=5, 8 Hz)

5,18 (1H, d, J =5 Hz)

4.34 (2H, AB,, J = 13 Hz)

3,92 (6H, s)

3.72 (2H, AB_q, J = 17 Hz)

9. 7-[2-tercier butoxikarbonilmetoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiome til-3 -cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék.

10. 7 -[2-karb oximetoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi·

-fenil)-acetamido]-3-( 1-metil- 1H-tetrazol-5-il)-tiometíl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 145—148 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3400, 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J=8Hz)

7,50 (1H, d, J = 2Hz)

7.45 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)

7,10 (1H, d, J=8Hz)

5,90 (1H, q, J = 5Hz)

5,22 (1H, d, J=5Hz)

4,70 (2H, s)

4.35 (2H, ABq, J= 13 Hz)

3,95 (3H, s)

3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz)

11. 7-[2-(l -tercier butoxikarboniletoxiimino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -me til-1 H-tetrazol-5-il)-tíometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék.

12. 7-[2-(l-karboxietoxiimino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol- 5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 147—151 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1730, 1660, 1630, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,62 (1H, d, J = 8 Hz)

7.46 (1H, d, J = 2Hz)

7,34 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)

7,04 (1H, d, J=8Hz)

5,90 (1H, q, J = 5Hz)

5,22 (1H, d, J = 5 Hz)

4.73 (1H, q, J = 6Hz)

4,33 (2H, ABq, J = 13 Hz) 4,00 (3H, s)

3.73 (2H, ABq, J = 18 Hz)

1,37 (3H, d, J=6Hz)

13. 7-[2-metoxiindno-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamidoJ-3-(4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol) 3250, 1775, 1710, 1665 cm-¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

8,40 (1H, s)

6.70- 7,43 (4H, m)

5,82 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,13 (1H, d, J = 5Hz)

4.18 (2H, AB_q, J = 13Hz)

3,90 (3H, s)

3,67 (2H, széles s)

14. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-

-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol) 3250, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆ —DMSO, 8) ppm 9,78 (1H, d, J = 8 Hz)

9,55 (1H, s)

6.70- 7,40 (4H, m)

5.89 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,22 (1H, d, J = 5 Hz)

4,46 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz)

15. 7-[2-metoxümino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol -2il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ) ppm 9,72 (1H, d, J = 8 Hz)

6.62-7,40 (4H, m) _Λ

5,94 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5.18 (1H, d, J = 5Hz)

4.18 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3.89 (3H, s)

3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz)

2,65 (3H, s)

16. 7-[2-inetoxiimino-2-(3-metoxi-ferifl)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol) 3250, 1780, 1720, 1670 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,78 (1H, d, J=8Hz)

6,95-7,54 (4H, m)

5,94 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5.18 (1H, d, J=5Hz)

4,12 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (6H, s)

3,76 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz)

17. 7-{2-metoxiimino-2-(4-hidroxi-fcíul)-acetanrido}-3< l-metil-lH-tetrazi-5-U)-tiometd-3-cefém-4-karboiisav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1720, 1670 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)

7,44 (2H, d, J = 8 Hz)

6,84 (2H, d, J=8Hz)

5.86 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,18 (1H, d, J = 5Hz)

4,34 (2H, AB_q, J = 13Hz)

3,93 (3H, s)

3.87 (3H, s)

3,74 (2H, ABq, J = 18Hz)

18. 7-[2-metoxiinüno-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-

-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-ti©metil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 145-148 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1720,

1655, 1625, 1600 cm’¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 10,80 (1H, széles s)

9,68 (1H, d, J=2Hz)

7,46 (1H, d, J = 2Hz)

7,32 (1H, q, J = 2, 8 Hz)

7,00 (1H, d, J = 8Hz)

5,80 (1H, q, J=5Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz)

4,28 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3,87 (3H, s)

3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz)

19. 7 -[2-metoxiimino-2-(3-klór4-metoxi -fenil)35 -acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-

-il)-tíometiI-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer), op.: 143-145 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 2500-2600, 1785, 1730, 1670,

1630, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,76 (1H, d, J=8Hz)

7,56 (1H, d, J = 2Hz)

7,48 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)

7,22 (1H, d, J =8Hz)

5,84 (1H, q, J = 5Hz)

5,18 (1H, d, J = 5Hz)

4,27 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,90 (6H, s)

3,88 (3H, s)

3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz)

20. 7-{2-metoxiimino-2-( 3-nitro-4-hidroxi-fenil)-acetamidoJ-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-

-5-ü)-tíometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 149-152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (ntgol) 3400-3450, 3200, 2500-2600, 1780, 1720, 1660, 1620, 1600, 1535, 1350 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, 8) ppm 9,72 (1H, d, J = 8 Hz)

7,97 (1H, d, J = 2 Hz)

7,72 (1H, dd, J « 2, 8 Hz)

7,21 (1H, d, J = 8Hz)

5,82 (1H, q, J =5 Hz)

5.16 (1Η, d, J = 5Hz)

4,3 (2H, AB_q, J = 13 Hz)

3.92 (3H, s)

3,87 (3H, s)

3,72 (2H, AB_q, J = 18 Hz)

21. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenfl)-acetamido]-3-(l-metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op,: 163—165 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720,

1670, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,40 (1H, d, J = 2Hz)

7.30 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)

6,95 (1H, d, J = 8Hz)

5,80 (2H, m)

5.30 (2H, d, J = 8 Hz)

5,10 (1H, d, J = 5Hz)

4,60 (2H, d, J = 5Hz)

4.27 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,85 (3H, s)

3,65 (2H, ABq, J = 18 Hz)

22. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). Op.: 149-152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250-3350, 2550-2600, 1780, 1730, 1670, 1650, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8 Hz)

7,2-6,8 (4H, m)

6,1-5,8 (2H, m)

5,35 (2H, d, J = 8 Hz)

5.17 (1H, d, J = 5Hz)

4,7 (2H, d, J = 5 Hz)

4.17 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3.93 (3H, s)

3,75 (2H, ΑΒ_ς, J = 18Hz)

23. 7-[2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiimino)-2-(4-hidroxi-fenil)-ace tamido]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék

I. R. spektrum (nujol)

3150, 1780, 1720, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,60 (1H, d, J=8Hz)

6,72-7,52 (7H, m)

5,80 (1H, dd, J = 4, 8 Hz)

5,15 (1H, d, J=4Hz)

5,00 (2H, s)

4.28 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,90 (3H, s)

3,65 (2H, ABq, J = 18 Hz)

24. 7-[2-(2-tienilmetoxiiniino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék

I. R. spektrum (nujol)

3200-3300, 1780, 1720, 1660 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J = 8Hz)

6,7-7,7 (7H, m)

5,83 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,29 (2H, s)

5,15 (1H, d, J = 5Hz)

4,3 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,92 (3H, s)

3.72 (2H, AB,, J = 18 Hz)

25. 7-[2-etoxiimino-2-(3-klór-4-hi droxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-

-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), színtelen por, op.: 153—156 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol)

3450, 3250, 2550-2600, 1780, 1725,

1665, 1630, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,71 (1H, d, J=8Hz) 7,50 (1H, d, J=2Hz)

7.36 (1H, dd, J= 2, 8 Hz)

7,03 (1H, d, J = 8 Hz)

5,83 (1H, q, J = 5 Hz)

5.17 (1H, d, J= 5 Hz)

4,33 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4.17 (2H, q, J=7Hz)

3,97 (3H, s)

3.73 (2H, ABq, J = 18 Hz)

1,25 (3H, t, J = 7Hz)

26. 7-[2-alliloxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-

-acetamido]-3-( l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), por alakú termék, op.: 135—138 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol)

3300, 2600, 1785, 1730, 1670, 1645,

1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,82 (1H, d, J =8 Hz) 7,0-7,45 (4H, m)

5.8- 6,2 (2H, m)

5,36 (2H, t, J = 10 Hz)

5,21 (1H, d, J = 5 Hz)

4,72 (2H, d, J = 5 Hz)

4.36 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,95 (3H, s) ⁵⁰ 3,91 (3H, s)

3,87 (2H, ABq, J = 18 Hz)

27. 7-[2-etoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)- ⁵⁵ -tíometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), sárga por, op.: 145-148 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3450, 3250, 2500-2600, 1775, 1720, 1665,

1620, 1600 cm¹

N. M. R, spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)

6.8- 7,4 (4H, m) 5,90 (1H, q, J = 5Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz)

4,36 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4,20 (2Η, q, J = 7Hz)

4,00 (3H, s)

3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz)

1.33 (3H, t, J = 7 Hz)

28. 7-[2-etoxiimino-2-(3-nietoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), halványsárga por, op.: 140-143 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 2500-2600, 1785, 1730, 1670,

1630, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,71 (1H, d, J = 8 Hz)

6,9-7,5 (4H, m)

5.90 (1H, q, J = 5 Hz)

5,17 (1H, d, J = 5Hz)

4.33 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4.20 (2H, q, J=7Hz)

3,95 (3H, s)

3,85 (3H, s)

3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz)

1,30 (3H, t, J = 7Hz)

29. 7-[2 -alliloxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-acet amido]-3-( 1 -me til-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), halványsárga por, op.: 153—156 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 2600, 1780, 1720, 1670, 1645, 1630,

1600 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,65 (1H, d, J = 8 Hz)

7,27 (ÍH, d, J = 2 Hz)

7.20 (1H, dd, J=2, 8 Hz)

7,09 (1H, d, J = 8Hz)

5,85-6,15 (2H, m)

5.15 (2H, t, J = 9Hz)

5,05 (1H, d, J = 5 Hz)

4,60 (2H, d, J = 5 Hz)

4.15 (2H, ABq, J = 13 Hz)

3,95 (3H, s)

3.90 (3H, s)

3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz)

30. 7-[2-feniltiometoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metfl-1 H-tetrazol-5-il) -tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1760, 1660, 1600, 1580, 1520 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,7 (1H, d, J = 8Hz)

7.7- 6,7 (9H, m)

5.8- 5,4 (3H, széles s)

5,06 (1H, d, J = 5Hz)

4,33 (2H, széles s)

3,9 (3H, s)

3,56 (2H, széles s)

31. 7-[2-metoxiimino-2-(3-mezüaminofenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-ceféní-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 155 °C (bordás)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1780, 1730, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,98 (1H, s)

9,81 (1H, d, J=9Hz)

9,62 (1H, s)

5,90 (1H, dd, J = 5, 9 Hz)

5,24 (1H, d, J = 5Hz)

4,49 (2H, ABq, J = 14 Hz)

3,98 (3H, s)

3,77 (2H, széles s)

2,96 (3H, s)

32. 7-[2-metoxiímino-2-(3-karbamoíloxifenil)-acetámido]3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer)

I. R. spektrum (nujol)

3450, 3300, 3200, 1780, 1725, 1670, 1620, 1590, 1520 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,77 (1H, d, J = 7Hz)

7.6- 6,8 (6H, m)

5,83 (1H, dd, J = 4, 7 Hz)

5,17 (1H, d, J=4Hz)

4,31 (2H, ABq, J = 14 Hz)

3,96 (6H, s)

3,72 (2H, széles s)

33. 7-[ 2-metoxiimino-2-(3-karbamoiloxifenil)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1735, 1675 on^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,81 (1H, d, J = 8Hz)

9,62 (1H, s)

6.7- 7,58 (4H, m)

5,8 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,2 (1H, d, J = 5Hz)

4,25-4,63 (2H, AB_q, J = 14 HZ)

3,9 (3H, s)

3,7 (2H, széles s)

34. 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxifenil)-acetamido]-3( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1780, 1740, 1720, 1680 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMS0, δ) ppm 9,86 (1H, d, J = 8Hz)

9,61 (1H, s) 7,0-7,65 (4H, m)

5,84 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,2 (1H, d, J = 5 Hz)

4,25-4,63 (2H, ABq, J = 14 Hz)

3,92 (3H, s)

3,53-3,86 (2H, ABq, J = 19 Hz)

2,3 (3H, s)

35. 7-{2-(3-fenilalliloxiimino)-2-(3-hidioxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 138-142 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3300-3400, 2600, 1780, 1720, 1665, 1600 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,80 (ÍH, d, J = 8Hz)

6,4-7,4 (11H, m)

5,85 (ÍH, dd, J=5, 8 Hz)

5,20 (ÍH, d, J = 5Hz)

4.83 (2H, d, J=5Hz)

4.32 (2H, AB_q, J = 15 Hz)

3,95 (3H, s)

3,68 (2H, AB_q, J = 18 Hz)

36. 7-[2-metoxiimino-2-(4-dinietilamino-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 88 °C (bomlás)

I. R, spektrum (nujol)

3250, 1780, 1730, 1680, 1610 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,63 (JH, d, J = 8 Hz)

7,40 (2H, d, J = 8Hz)

6.73 (2H, d, J = 8Hz)

5.83 (ÍH, dd, J = 5, 8 Hz)

5,17 (ÍH, d, J = 5Hz)

4.33 (2H, AB,, J = 13 Hz)

3,97 (3H, s)

3,87 (3H, s)

3.73 (2H, széles s)

3,00 (6H, s)

37. 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ 1 -(2-dimetilaminoetil)-1H-tetrazol-5-ü]-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1765 cm’¹

N, M. R. spektrum (d₆ -DMSO, δ) ppm 9,67 (ÍH, d, J = 9 Hz)

6,72-7,36 (4H, m)

5,78 (ÍH, dd, 1=5, 9 Hz)

5,12 (ÍH, d, J = 5 Hz)

4,55 (2H, széles s)

4,30 (2H, széles s)

3,90 (3H, s)

3,40-3,80 (2H, m)

3,14 (2H, széles s)

2,48 (6H, s)

19. példa

0,3g 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazoM-il). -acetamido] -3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsavnak (szín-izomer) 3 ml aceton és 1,5 ml víz elegyével képezett oldata pH-ját 6 n sósavval 2-re állítjuk be és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az acetont ledesztilláljuk és a maradék hoz 1 ml vizet adunk. Az elegy pH-ját telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be és 1 órán át jéggel hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,23 g 6-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-5 a,6-dihidro-3H,7H•azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-l,7(4H)-diont (szín-izomer) kapunk. Op.: 210-215 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1525 cm’¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,70 (ÍH, d, J = 8 Hz)

7,26 (2H, széles s)

6,77 (ÍH, s)

5,93 (ÍH, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (ÍH, d, J = 5Hz) 5,05 (2H, széles s)

3,85 (3H, s)

3,81 (2H, széles s)

20. példa

A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

6-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-

-5 a,6-dihidro-3H,7H-azeto[2,l -b ]furo[ 3,4-d] [ 1,3]tiazin-1,7(4H)-dion (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570,

1540 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,83 (ÍH, d, J = 8 Hz)

7,5-6,75 (4H, m)

6,02 (ÍH, dd, J = 5, 8 Hz)

5,21 (ÍH, d, J = 5Hz)

5,07 (2H, széles s)

3,95 (3H, s)

3,84 (2H, széles s)

38. 7-| 2-{2-(2-hidroxi-fenoxi)-etoxiimino]-2-( 3-hidroxi-fenil)-acetamido |-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3270, 1780, 1725; 1670, 1560 cm¹

N. M. R. spektum (d₆-DMSO, δ) ppm 6,5-7,4 (8H, m)

5,86 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,14 (1H, d, J = 5 Hz) 4,0-4,6 (6H, m)

3,92 (3H, s)

3,52, 3,70 (2H, AB_q, J = 7Hz)

21. példa

1,0 g 7-1 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-tiazol-4-il]- acetamido |-3-hidroximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) 6 ml dimetilformanüd és 30 ml aceton elegyében oldunk. 0,28 ml tömény kénsavból, 0,33 g krómtrioxidból és 0,9 ml vízből készített Jones-reagenst (1,25 ml) a fenti oldathoz csepegtetünk 2 perc alatt keverés és hűtés közben 0-2°C-on. A reakcióelegyet 20 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. Az acetont lejlesztilláljűk és a maradékot 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátriumldorid-oldat32 tál mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterrel elporítjuk.

0,56 g 7-| 2-metoxiimino-2-[ 2-(2,2,2-trifluoracetamidoj-1,3-tiazol-4-il)-acetamido |-3-formil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) másképpen 3-hidroxi-6-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol-4-il]-acetamido |-5a,6-dihidro-3H,7H-azeto[2, l-b]furo[ 3,4-d ][ 1,3 jtiazin-1,7(4H)-diont (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol)

3150, 1790, 1720, 1655, 1560, 1500 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9.88 (1H, d, J = 8Hz)

7,60 (1H, s)

6,30 (1H, d, J = 6 Hz)

6,05 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,23 (1H, d, J = 5 Hz)

3,96 (3H, s)

3,80 (2H, széles s)

22. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon a karbamoilcsoporton levő amino-csoporton elhelyezkedő védő-csoport lehasításával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), opj 210-220 °C (bomlás)

1. R. spektrum (nujol)

3250, 1765, 1650 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz)

7,4 (2H, m)

6.79 (1H, s)

6,60 (2H, m)

5.77 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz)

4,75 (2H, AB„, J = 12 Hz)

3,87 (3H, s)

3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz)

2. 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1780, 1705, 1680 cnT¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 12,50 (1H, széles s)

9,67 (1H, d, J = 8Hz)

8,50 (lH,s)

7,43 (1H, s)

6,58 (2H, széles s)

5.80 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz)

4.78 (2H, ABq, J = 14 Hz)

3,95 (3H, s)

3,57 (2H, ABq, J = 18 Hz)

23. példa

3,0 g 2-etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer) és 40 ml vízmentes etilacetát s oldatát 0-5 °C-on keverés közben 1,0 g vízmentes dimetilformamidból és 2,1 g foszforoxikloridból 4,0 ml vízmentes etilacetátban ismert módon képzett Vilsmeier reagens szuszpenzióhoz adunk. A kapott elegyet 30 percen ugyanezen a hőmérsékleten kever¹⁰ jük, majd az oldatot -10°C-on keverés közben

10.3 g 7-amino-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 10,3 g trimetil-szililacetamid és

6,8 g bisz-(trimetilszilil)-acetamid 80 ml vízmentes etilacetáttal képzett oldatához csepegtetjük és a ¹⁵ reakcióelegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevegük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonit-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot etilacetáttal mossuk és tömény sósavval pH ²⁰ 2-értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk. Por alakjában

2.3 g 7-(2-etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido)-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat ²⁵ (szín-izomer) kapunk.

I. R, spektrum (Nujol). 3250, 1780, 1680 cm”¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ): 1,31, (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (2H, m), 30 4,28 (2H, q, J - 7, OHz), 4,43 (2H, AB_q,

J = 13,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,4Hz),

5,84 (1H, d, J, J =5,4 és 9.8 Hz),

7,42 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,57 (1H, s),

9,66 (1H, d, J=9,8Hz).

24. példa

1,0 g vízmentes dimetilformamidból, 4 ml víz40 mentes etilacetátból és 2,1 g foszforoxikloridból Vilsmeier reagenst készítünk szokásos módon, majd 45 ml vízmentes etilacetátot és 2,85 g 2-metoxiimino-2-(2-formamido-tiazoM-iI)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. A nyert oldatot -10° C-on 45 keverés közben 1 óra hozzáadjuk egy másik oldathoz, amelyet a következőképp készítjük: 4,5 g

7-amino-3-(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 10,4 g trimetilszililacetamid és 90 ml vízmentes etilacetát elegyét 1 órán át 40” C-on 50 keverjük, m^d az elegyet 1,5 órán át -5 °C és °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk és az etilacetátos réteget elválasztjuk. Ehhez 40 ml vizet adunk és az elegy pH-ját telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 55 7,0értékre állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, és 10%-os sósavval pH

2,5-értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Por alakjában

6,18 g 7<2-metoxümino-2<2-formamidi>

-tiazol-4-il)-acetamido-3-( 1 -hexíl-1H-tetrazol-5-il)-tk>metil-3-cefém-4-karboniavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3250, 1777, 1680 cm”¹.

Ν. Μ. R. spektrum (d₆-DMSO, δ): 0,85 (3Η, t, J = 5,5 Hz), 1,65 (6H, m),

2,78 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,07-4,59 (4H, m), 5,17 (IH, d, J = 5,0Hz),

5,83 (IH, d, d, J = 5,0 és 8,2 Hz),

7,46 (IH, s), 9,56 (IH, s),

9,70 (IH, d, J = 8,2Hz).

25. példa

0,92 foszforoxikloridot 3 perc alatt —5 °C és —10°C közötti hőmérsékleten 0,44 g dimetiiformamid és 2 ml etilacetát oldatához adunk. Ezután 20 ml etílacetátot adunk hozzá, majd 10 perc múlva —5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 0,29 g 2-izopropoxiirmno-2- -(2-formamido-l,3-tiazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át keveijük, átlátszó oldatot kapunk. Másik lombikban 1,37 g 7-amino-3-karbamoiloximetil-3- cefém-4-karbonsavat keverés közben 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 30 ml víz oldatában oldunk, majd 20 ml acetont adunk hozzá. Az oldathoz keverés közben a fentiek szerint elkészített etilacetátos oldatot csepegtetünk 0—5 ° C-on 6,5-7,5 pH-értéken. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd a vizes fázist elválasztjuk és az acetont ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 3,0-ra állítjuk be, jéghűtés és keverés közben. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

1,5 g 7-(2-izopropoxiimino-2-(2-fonnaniido-1,3-tiazol4-il)-acetamidc)-3-karbamoil-oximetil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3450, 3250, 1780, 1710, 1690, 1650 cm¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,63 (IH, d, J = 8 Hz), 8,53 (IH, s),

7,43 (IH, s), 6,60 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,20 (IH, d, J = 5 Hz),

4,77 (2H, AB_q, J = 14 Hz), 4,40 (IH, m),

3,57 (2H, széles s), 1,27 (6H, d, J = 6 Hz).

26. példa

0,05 g vizet adunk 1,0 g 2-aHiloxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer) és 10 nil tetrahidrofurán szuszpenziójához. Az elegyhez 0,84 g foszforoxikloridot adunk 0-5°C-on, majd 20 percen át ugyenezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután 0,66 g trimetilszililacetamidot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, 0,84 g foszforoxikloridot adunk hozzá és a képződő elegyet 20 percen át 0-5°C-on keverjük. Ezután 0,45 g dimetflformamidot adunk hozzá és az elegyet lóián át a fenti hőmérsékleten keveijük. A kapott oldatot —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten egy másik oldathoz csepegtetjük, amelyet a következőképpen készítettük: 15 ml acetont és 15 ml tetrahidrofuránt 1,45 g 7-amino• 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil- 3-cefém4-karbon sav, 0,42 g nátriumhidrogén karbonát és 10 ni víz oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük miközben a pH-t 7,0 és 8,0 közötti értében tartjuk, majd 7,5-re állítjuk be. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük és szűrletet etilacetáttal mossuk. A vizes réteget pH 6,0 értékre állítjuk be és szerves oldószert vákuumban ledesztillájuk. A visszamaradó vizes réteg pH-ját 4,0-re állítjuk be és az oldhatatlan anyagot leszűijük. A szűrlet pH-ját 3,0-ra állítjuk be és a kiváló csapadékot szüljük és szárítjuk.

1,5 g 7-(2-alliloxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-

4-il)-acetamido/-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 1780, 1680, 1630 cm¹

N. M. R. spektrum (d_e—DMSO, δ):

9,63 (IH, d, J =8Hz), 9,57 (IH, s),

7,23 (2H, m), 6,77 (IH, s), 6,10 (IH,m),

5,83 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,43 (IH, m),

5,25 (IH, m), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz),

4,61 (2H, m), 4,47 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

3,72 (2H, m),

27. példa

0,1 ml vizet adunk 2,0 g 2-hexiloxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer) és ml tetrahidiofurán szuszpenziójához. Ezután 0—5 °C-on 1,4 g foszforoxikloridot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. 1,3 g trimetilszililacetamidot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,4 g foszforoxikloridot adunk hozzá, a képződő elegyet 20 percen át 0—5 °C-on keverjük, 0,75 g dimetilformamidot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A képződő oldatot —20°C-on 3,3 g 7-amino-3-(lH-l,2,3- triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbon· sav, 30 ml tetrahidrofurán és 6,8 g trimetilszililacetamid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet

1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd az előző példákban leírt utókezelésnek vetjük alá.

1,5 g 7-(2-hexiloxiimino-2-(2-airiino-l,3-tiazol4-il)-acetamido/-3-( 1H-1,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol). 3100, 1780, 1630 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

10,17 (IH, d, J = 8Hz), 8,17 (2H, m),

7.97 (IH, s), 7,25 (IH, m), 6,70 (IH, s), .5,73 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,13 (IH, d, J = 5 Hz),

3.97 (2H, m), 3,60 (2H, m),

1,25 (8H, m), 0,83 (3H, m).

28. példa

0,51 g foszforoxikloridot 5 perc alatt 5 ’C-on

0,24 g dimetilformamid és 1 ni vízmentes etilacetát oldatához csepegtetünk. Kristályok válnak ki, majd az elegyet 30 percen át 10°C-on keveijük. Ezután ml vízmentes etilacetátot és 0,89 g 2-metoxiimino-2-/2-(2,2,2-trifluoracetamido)- 1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá —10°C-on. A kapott elegyet 30 percen át —10 °C és -5°C közötti hőmérsékleten ke vegük. A kapott oldatot -15 °C-on 5 perc alatt 1,0 g 7-amino-3-benzoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav, 3,2 g trimetilszililacetamid és 10 ml vízmentes etilacetát oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át —10°C és —15 °C közötti hőmérsékleten kevegük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget 10 ml etilacetáttai extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük és 20 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátriumhidrogérikarbonáttal 6-ra állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk és 25 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját jéghűtés közben

2,5-re állítjuk be keverés közben 10%-os sósavval. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és a vizes fázist 15 ml és 10 ml etilacetáttai továbbextraháljuk. Az etilacetátos rétegeket egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó kristályokat vákuumban szárítjuk.

1,15 g 7-12-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol-4-il]-acetamido |-3,benzoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

1. R. spektrum (Nujol): 3250, 1790, 1730, 1650 cm^-1 N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, 5):

9.95 (1H, d, J = 8Hz), 7,92-8,16 (2H-, m),

7,4-7,84 (3H, m), 7,6 Í1H, s),

5,92 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

3.96 (3H, s), 3,76 (2H, széles s).

29. példa hidrogénkarbonáttal 6,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és dietiléterrel mossuk. A vizes rétegben visszamaradó oldószert nitrogénátvezetéssel eltávolítjuk, majd a pH-t 10%-os sósavval jéghűíés ⁵ közben 2,5-re állítjuk be. A kiváló terméket szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk. Halványsárga por alakjában

0,7g 7-(2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(4-nitro-benzoiloxi)-metil10 -3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 151-163 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535, 1350 cm’¹.

N. M. R. spektrum (d_ő—DMSO, 5):

9,68 (ΙΗ/d, J =8 Hz), 8,5 (4H, m), 7,28 (2H,

s), 6,80 (1H, s), 5,88 (1H, dd,

J = 5 és 8 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz),

5,20 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 3,82 (3H, s),

3,72 (2H, AB_q, J = 18 Hz).

30. példa

A 23—29. példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

1. 7-(2-izopropoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1,3,4-

-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) [. R. spektrum (Nujol): 3300, 3050, 1777, 1727, 1672 cm’¹. N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

1,28 (6H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, széles s),

4,43 (3H, m), 4,8~5,6 (1H), 5,90 (1H, d, d, J = 5 és 8 Hz), 7,45 (1H, s),

8,58 (1H, széles s), 9,60 (1H, s),

9,77 (1H, d, J = 8Hz), 12,80 (1H, széles s).

0,56 g foszforoxikloridot egyszerre 0,6 g 2-metoxiimino-2-(2-aniino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer) és 6 ml vízmentes etilacetát elegyéhez adunk és a kapott elegyet 20 percen át 4—6 °C-on keverjük. Ezután egyszerre 0,3 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten kevegük. A képződő elegyhez egy részletben 0,56 g foszforoxikloridot adunk és az elegyet 30 percen' át ezen a hőmérsékleten kevegük, majd 0,24 g dimetüformamidot csepegtetünk hozzá és a kapott elegyet 30 percen át

4-6°C-on kevegük. A kapott oldatot keverés közben —15 °C-on egyszerre 1,1 g 7-amino-3-(4-nitro-benzoíl)-oximetil-3-ceféin-4-karbonsav és 3,5 g trimetilszililacetamid 20 ml vízmentes etilacetáttai képzett oldatához adjuk, majd a kapott elegyet 2 órán át -5°C és 10 °C közötti hőmérsékleten kevegük. A reakcióelegy pH-ját telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7—7,5 értékre állítjuk be 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd 1 órán át 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten pH 7 értéken keverjük, a pH-t 2,5-re állítjuk be és leszűgük. A szűrlet szerves rétegét elválasztjuk és 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját nátrium-

2. 7-(2-pentiloxiimino-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3- cefém-4-kar- bonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 3250, 1785, 1680 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ): 3,6~1,9 (9H, m), 3,72 (2H, széles s),

4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 4,47 (2H, AB_q, J=13Hz), 5,18 (1H, d, J = 5Hz),

5,82 (1H, d,d J = 5 és 8 Hz), 7,41 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,57 (1H, s),

9,64 (1H, d, J = 8Hz), 12,65 (1H, s).

3. 7-/2-metoxiinúno-2-(formamido-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1-propil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3180, 1775, 1665 cm’¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 85 (3H, t, J =8,0 Hz), 1,82 (2H, m),

3,69 (2H, m), 3,88 (3H, s),

4,06-4,66 (4H, m), 5,13 (1H, d,

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 1780, 1725, 1680, 1620, 1530 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

1,13 (9H, s), 3,62 (2H, széles s),

3,88 (3H, s). 4,86 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

5,26 (1H, d, J = 5Hz), 5,96 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,80 (1H, s),

6,98 (1H, s), 7,12-7,68 (10H, m),

9,73 (1H, d, J = 8 Hz).

J=5,0 Hz), 5,81 (1H, d,d,

J =5,0 és 8,0 Hz), 7,42 (1H, s),

8,52 (1H, s), 9,65 (1H, d, J = 8,0Hz).

4. 7 -/2-aUiloxiimino-2-(2-formamido-tiazol-

4-il)-acetamido/-3-( 1 -propil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3180, 1775, 1670 cnT¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

O, 87 (3H, t, J =8,0 Hz), 1,65 (2H, m),

3,73 (2H, AB_q, J = 16,0 Hz), 4,00-4,53 (4H,

m), 4,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,00-5,68 (3H, m), 5,68-6,36 (2H, m), 7,45 (1H, s),

8,56 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8,0Hz).

5. 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -hexil-

- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (sz'n-izomer)

I. R. spektrum (Nujol). 3175, 1780, 1670 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 66 (3H, t, J = 5,0 Hz), 1,05-1,57 (6H, m), 1,92 (2H, m), 3,77 (2H, m),

4,10-4,72 (5H, m), 5,24 (1H, d,

J = 5,0 Hz), 5,90 (1H, d,d, J = 5,0 és

8,4 Hz), 7,43 (1H, s), 8,56 (1H, s),

9,64 (1H, d, J = 8,4Hz).

6. 6-/2-hexiloxiimino-2-(2-förmamido-tiazol< il)-acetamido/-3-(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol). 3175, 1785, 1642 cm'¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 86 (6H, m), 1,00-1,57 (12H, m), 1,57-2,07 (4H, m), 3,75 (2H, m),

3,97 4,60 (8H, m), 5,18 (1H, d,

J = 5,2 Hz), 5,85 (1H, d,d, J = 5,2 és 8,4 Hz),

7,41 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8,4Hz).

7. 7-/2-alliloxiimino-2-(2-formatmdo-tiazol-4-il)-acetamido/3-( Ihexil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3180, 1780, 1680 cm’¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 64-1,97 (11H, m), 3,68 (2H, AB_q,

J = 18 Hz), 4,30 (4H, m), 4,64 (2H, m), 5,00-5,46 (3H, m), 5,56-6,24 (2H, m),

7,37 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (1H, d, d, J = 5 és 8 Hz), 6,78 (1H, s), 6,88 (4H, s), 6,95 (1H, s), 7,04-7,64 (10H, m),

9,64 (1H, d, J = 8Hz).

8. Benzhidril-7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-pivaloiloximetil-3-cefém-4-karboxilát (szín-izomer)

9. Benzhidril-7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-/N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil/-3-cefém-4-karboxilát (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 1770, 1720, 1670, 1600, 1530 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

3,70 (2H, széles s), 3,90 (3H, s),

4,90 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,93 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz),

6.80 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,87 7,77 (14H, m),

9,60 (1H, d, J = 8 Hz), 10,00 (1H, s).

10. Benzhidril-7-(2-metoxiimmo-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(N-fendlkarbamoiloximetil)-3-cefém-4-kárboxilát (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 1780, 1720, 1675, 1600, 1530, 1500 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

3,63 (2H, széles s), 3,80 (3H, s),

4.80 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz),

6.73 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,83-7,67 (15H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz),

9.73 (1H, s).

11. 7-/2-etoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil- 3-cefém-4-karb onsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 1775, 1660 cm¹.

12. 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3325, 1774, 1656 cm^-1.

13. 7-/2-pentiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3<l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil- 3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R, spektrum (Nujol):

3350, 3200, 1775, 1675 cm¹.

14. 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-íiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -propil- lH-tetrazol-

-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3350, 1780, 1670, 1630 cm¹.

15. 7-/2-alliloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -propil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3340, 3230, 1780, 1680, 1630 cm¹.

16. 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3230, 1777, 1675, 1627 00^-1.

17. 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3320, 1780, 1675, 1630 cm¹.

18. 7-/2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -hexi!lHtetrazoJ-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I, R. spektrum (Nujol).

3350, 3230, 1765, 1670, 1615 cm^-1.

19. 7-/2-alliloxiimino- 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 -hexil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3240, 1780, 1720, 1675 cm¹.

20. 7-/2-meroxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-/N-(3-klórfenil)-karbamoiloximetil/-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3320, 1780, 1710, 1680, 1600, 1540 cm^-1

21. 7-/2-metoxiimino-2-(2-an’ino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-pivaloiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 1780, 1720, 1670, 1540 cm^-1.

22. Benzhidril-7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(4-nitro-benzoiloximetil)-3-cefém-4-karboxilát (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 1780, 1720, 1670, 1600, 1520 cm .

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ)

3,43 (2H, széles s), 3,92 (3H, s), 5,08 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 5,2 (1H, d,

J = 5 Hz), 6,00 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz),

6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s),

7,10~7,80 (10H, m), 8.15 (2H, d.

J = 9 Hz), 8,38 (2H, d, J =9 Hz),

9,73 (1H, d, J = 8 Hz).

23. 7-/2-me toxiimino-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido/-3-(N-fenilkarbamoiloximetiD -3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 1780, 1710, 1670. 1600 cm¹.

24. 7-/2-pentiloxiimino-2-(2-amino-l ,3tiazo! -4-il)-acetamido/-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém-4-

-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3300, 1770, 1660, 1630 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, m),

6,68 (1H, s), 5,74 (1H, dd,

J = 4 és 8 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4 Hz),

4,30 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H . ABq, J = 18 Hz), 1,60 (2H, m), 1,30 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 6 Hz).

25. 7-/2-hexiloxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazG, -4-il)-acetamido/-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1670, 1630 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

10,25 (1H, d, J = 5 Hz). 7,25 (2H, m),

6,73 (1H, s), 5,77 (1H, dd,

J=5 és 8Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz),

4,17 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,67 <2H, ml·

1,33 (8H, m), 0,83 (3H, m).

26. 7-/2-etoxiimino-3-(2-formamido-l,3-tiazol-

4-il)-acetamido/-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3500, 3300, 1780, 1710, 1660 cm^-1.

N. M R. spektrum (d₆-DMSO, Ö):

9,67 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, s),

7,43 (1H, s), 6,58 (1H, s), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 8Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz),

4,80 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,23 (2H, q,

J = 7Hz), 3,57 (2H, széles s), 1,3 (3H, t, J = 7 Hz).

27. 7-/2-etoximino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-

-4-il)-acetamido/-3-karbamoiloxime *11-3

-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1720, 1660cm^:.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,58 (1H, d, J =8 Hz), 7,33 (1H, széles s), 6,77 (IH, s), 6,58 (1H, s),

5,83 (1H, dd, J=4 és 8Hz), 5,20 (1H, d, J =4 Hz), 4,77 (2H, ABq, J = 12 Hz),

4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53 (2H, széles s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz).

3;

28. 7-/2-propoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamo3oximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

1. R. spektrum (Nujol):

3250, 3200, 1780, 1700, 1660, 1525 cm’¹. N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, s),

7,43 (1H, s). 6,57 (2H, széles s),

5,84 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 4,58 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7Hz), 3,54 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 1,68 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz).

29. 7-/2-izobutoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3450, 3300, 1780, 1710, 1680, 1610 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,6 (1H, d, J = 8Hz), 8,5 (1H, s),

7,18 (1H, s), 6,6 (2H, széles s),

5,8 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 4,76 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 3,84 (2H, d, J = 6 Hz),

3,5 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 2,04 (1H, m),

O, 88 (6H, d, J = 6 Hz).

30. 7-/2-izobutoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/ -3-karbamoiloximetfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1730, 1660 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆ -DMSO, δ): 9,55 (1H, d, J = 9Hz), 7,27 (2H, széles s), 6,73 (1H, s), 6,60 (1H, széles s), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz),

5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 4,80 (2H, AB_q, J = 12 Hz), 3,87 (2H, d, J = 7 Hz),

3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz), 0,90 (6H, d, J = 7 Hz),

31. 7-/2-aUüoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamoilcximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1720, 1660, 1630 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, m),

6,92 (1H, s), 6,7 (2H, m), 6,0 (1H, m),

5,80 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,40 (1H, m), 5,22 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 5Hz),

4,70 (2H, AB_q, J = 14Hz), 4,65 (2H, m),

3,50 (2H, AB_q, J = 16Hz).

32. 7-/2-propoxiimino-2-(2-amino· 1,3-tiazdl-4-il)-acetamido/-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio metil-3-cefém-4-karbonsav ⁽szín-izomer)

i. F spektrum (Nujol):

3400-3200, 1780, 1670, 1625, 1540 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,50 (1H, s), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz),

6,68 (1H, s), 5,74 (1H, dd,

J = 5 és 8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz),

4,40 (2H, AB_q, J = 14Hz), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, AB_q, J = 17 Hz),

1.62 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz).

33. 7-/2-etoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-

-4-il)-acetamido/-3-( 1H-1,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3500, 3200, 1780, 1670, 1620 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9.64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,5 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 5,76 (1H, dd, J = 4 és

Hz), 5,14 (1H, d, J =4 Hz), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 3,92 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

3,58 (2H, ABq, J = 18 Hz), 1,26 (6H, ., J = 7 Hz).

34. 7-/2-etoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-5-

-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3350, 3150, 1770, 1670 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,56 (1H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, s),

7,28 (1H, m), 6,75 (1H, s), 5,75 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,9 (2H, m).

3.64 (2H, AB_q, J = 17 Hz), 1,24 (3H, t, J=7Hz),

35. 7-/2-propoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1H-1,2,3-

-t riazol-5-il) -tiome til-3- cefém-440 -karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3300-3100, 1780, 1680, 1650, 1550 cm¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, Ő):

9.62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, s),

7,92 (1H, s), 7,38 (1H, s), 5,78 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,15 (1H, d, J = S Hz),

4,20-3,70 (4H, m), 3,65 (2H, AB_q, J = 17 Hz), 1,66 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz).

36. 7 -/2-prop0xiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 H-l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav ⁵⁵ . (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3400-3100, 1770, 1670, 1630, 1530 cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, s),

6,77 (1H, s), 5,78 (1H, dd, J = 5 és

Hz), 5,18 (1H, d, J = 5Hz),

4,23-3,76 (4H, m), 3,67 (2H, széles s),

1,67 (2H, m), 0,93 (3H, t,

J = 7Hz).

37. 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 Η-1,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 3150, 1780, 1670, 1640 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97 (1H, s),

6,73 (1H, s), 5,77 (1H, dd, J = 5 és

Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz),

4,33 (1H, m), 4,0 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

3,67 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6Hz).

38. 7 -/2-izobutoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1 Η-1,2,3-triazol -5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbon- sav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3470, 3320, 3200, 3160, 1770, 1660 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,57 (1H, d, J=9Hz), 7,97 (1H, s),

7,22 (2H, széles s), 6,75 (1H, s),

5,77 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz),

5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 4,03 (2H, AB_q,

J = 12 Hz), 3,88 (2H, d, J = 6 Hz),

3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 2,0 (1H, m),

O, 92 (6H, d, J = 6 Ez).

39. 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ace tárni do-/3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 3200, 1780, 1720, 1640 cm^-1.

40. 7-/2-propoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido-/-3-karbamoiloximetil-3-cefém· -4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3200, 1770, 1720, 1665,

1630, 1550 cm^-1.

41. 7-/2-metoxiimino-2-[ 2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-tiazol-4-il]-acetamido/-3-(4-nitro-benzoil)-oximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), halványsárga por

I. R. spektrum (Nujol):

3200, 2500-2600, 1785, 1720, 1680, 1650, 1600, 1525, 1355 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,80 (1H, d, J =8 Hz), 8,4 (4H, m),

7,60 (1H, s), 5,78 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,15 (2H, ABq, J = 13 Hz), 3,94 (3H, s),

3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz),

42. 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-benzoiloximetil-3-cefémr -4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 1780, 1720, 1680 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

9,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87-8,1 (2H,

m), 7,48 -7,75 (3H, m), 6,75 (1H,

s), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz),

5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,15 (2H, AB„,

J=13Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (2H, széles s).

43. 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4 -il) -acet amido/ -3 -fenilacet oximetil -3 -cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol).

3350, 3300, 1780, 1710, 1660,

1542, 1535, 1460, 1400, 1380,

1320, 1280, 1260, 1240, 1130,

1115, 1065, 1042, 965, 720 cm^-1.

N. M. R. Spektrum (d₆—DMSO, Ő):

7,33 (5H, s), 7,23 (2H, széles s),

6,78 (1H, $), 5,81 (1H, dd,

J = 4 és 8Hz), 5,16 (1H, d, J=4Hz),

4,78 és 5,06 (2H, AB_q, J = 8Hz),

3,9 (3H, s), 3,73 (2H, s),

3,5 (2H, széles s).

44. 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-

-4-il)-acetamido/-3-hexanoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3300, 1780, 1700, 1660,

1535, 1460, 1400, 1375. 1340, 1315, 1280,

1255, 1045 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,63 (1H, d, J = 8Hz), 7,24 (2H, széles s), 6,76 (1H, s), 5,81 (1H, dd, J=4 és 8 Hz), 5,17 (1H, d, J = 4 Hz), 4,75 és 5,03 (2H, AB_q,

J = 12 Hz), 3,84 (3H, s), 3,45 és 3,67 (2H, ABq, J = 18 Hz), 2,32 (2H, t,

J = 8 Hz), 1-1,7 (6H, M), 0,85 (3H, t,

J = 3 Hz).

45. 7-/2-metoxiimino-2-(2-formamido-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-(2-benzotiazolil)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) ⁴⁵ I. R. spektrum (Nujol):

3200, 1780, 1680, 1620, 1545,

1460, 1435, 1385, 1040, 1000 cm ^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,7 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, s),

7,66-8,16 (2H, m), 7,16-7,66 (3H, m),

5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz),

5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 4,23 és 4,81 (2H,

ABq, J = 15 Hz), 3,93 (3H, s), 3,73 (2H, széles s).

31. példa

2,3 g 7(2-etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)60 -acetamido)-3-(l,3,4- tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 23 ml metanol és 23 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatához keverés és jéghűtés közben 0,85 g tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmér⁶⁵ sékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesz79 tilláljuk és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkaibonát-oldatban oldjuk (pH 7,0). A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és tömény sósavval pH 3,5 értékre állítjuk be. A -kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és szárítjuk.

1,865 g por alakú 7-/2-etoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol): 3300, 1775, 1660 cm^-1.

N. M. R. spektrum (dg—DMSO, δ):

1,67 (3H, t, J =7,6Hz), 3,75 (2H, m),

4,16 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,48 (2H, AB_q, J = 13,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,2 Hz),

5,83 (1H, d, d, J = 5,2 és 8,0 Hz),

6,79 (1H, s), 7,38 (2H, széles s),

9,63 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8,0Hz).

32. példa

2,1 g tömény sósavat jéghűtés és keverés közben 6,0 g 7-/2-metoxiimino-2-(2-formamido- tiazol-4-il)-acetamido/-3-(l -hexil- lH-tetrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 60 ml metanollal képzett oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át forralj uk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 g etilacetáthoz adunk. Az elegy pH-ját telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal állítjuk be 7,0-re, a vizes réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és tömény sósavval pH 3,5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

4,62 g por alakú 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-t iazol-4-il) -acetamido/-3-( 1 -hexil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol): 3350, 3230, 1777, 1675, 1627 cm-¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

O, 82 (3H, t, J = 5,0Hz), 1,23 (6H, m),

1,80 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05-4,63 (4H, m), 5,12 (1H, d,

J = 5,0 Hz), 5,75 (1H, d,d, J = 5,0 és

8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 7,23 (2H, széles s), 9,59 (1H, d, J = 8,6 Hz).

33. példa

1,3 g 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamoiloxinietil- 3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyével képzett oldatához 1 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át a szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizes és az elegyhez nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A képződő oldat pH-ját tömény sósavval 3,0-ra állítjuk be jéghűtés közben. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,25 g 7-/2-izopropoxiimino-2-(2-amino-l,3tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3300, 3200, 1780, 1720, 1640 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

9,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, széles s),

6,7 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,75 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5Hz),

4,72 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 4,3 (1H, m),

3,5 (2H, széles s), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).

34. példa

0,5 g 7-/2-propoxiimino-2-(2-formamido-l,3-tiazol-4-il)-acetamido/-3-karbamoiloximetil- 3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) 15 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,2 ml tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk, szüljük, és szárítjuk.

0,4g 7-/2-propoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamϊdo/-3-karbamoiloximeti^,-3-cefém-4-karb onsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1550 cm¹ N. M. R. spektrum (d_é-DMSO, δ):

9,82 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, s),

5,80 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 4,80 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

4,15 (2H, 1, J = 7 Hz), 3,58 (2H, széles s), 1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, I = 7 Hz).

35. példa

1,1 g 7-| 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-tiazol-4-il]- acetamido |-3-benzoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 4 ml acetonnal képzett oldatát szobahőmérsékleten 2,4 g nátriumacetát-trihidrát és 10 ml víz oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 3 n^pon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetont vákuumban le desztilláljuk és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. A képződő elegy pH-ját 10%-os sósavval jéghűtés közben 2,5 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

0,62 g 7-(2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-íl)-acetamido/3-benzoiloximetil-3 -cefém-4-karbonsavat (szín-izomér) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol). 3300, 1780, 1720, 1680 cm-¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMS0, δ):

9,63 (1H, d, J = 8Hz), 7,87-8,1 (2H, m), 7,48-7,75 (3H, m), 6,75 (1H, s),

5.83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,15 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

3.83 (3H, s), 3,72 (2H, széles s).

0,84 (3Η, t, J = 6,0Hz), 1,00-1,50 (12H,

m), 1,80 (2H, m), 3,72 (2H, AB_a,

J = 17 Hz), 4,10-4,60 (5H, m), 5,15 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,81 (1H, d, d, J = 5,0 és

8,0 Hz), 6,77 (1H, s), 9,59 (1H, d,

J = 8,0Hz)

36. példa

A 31—35. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-izopropoxi-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 10

3325, 1774, 1656 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

1,22 (6H, d, J = 6 Hz), 3,70 (2H, széles s),

4,37 (3H, m), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz),

5,77 (1H, d, d, J = 5 és 8 Hz), 6,70 (1H, 15

s), 7,20 (2H, m), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz),

9,55 (1H, s).

2. 7-[pentiolxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiomβtil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1675 ^^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 62-2,0 (9H, m), 3,72 (2H, széles s), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,45 (2H, AB_q, J = 13Hz), 5,17 (1H, d, J=5 Hz),

5,78 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz),

6.73 (1H, s), 7,2 (2H, s), 9,5 (1H, d, J = 8Hz), 9,55 (1H, s).

3. 7-{2-metoxiimmo-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1-propil-l H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-kaibonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 1780, 1670, lóSOcm¹.

N. M. R. spektrum (de—DMSO, δ):

O, 87 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,84 (2H, m),

3.73 (2H, széles s), 3,89 (3H, s), 4,06 -4,72 (4H, m), 5,14 (1H, d,

J = 5,0 Hz), 5,80 (1H, d,d, J = 5,0 és 8,0 Hz), 6,78 (1H, s), 7,23 (2H széles s),

9,59 (1H, d, J = 8,0Hz).

4. 7-[2-aHiloxiimino-2-(2-amino-tíazci-4-il)-acetamido]-3-( 1 -propil-1 H-tetrazd-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3340, 3230, 1780, 1680, 1630 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 86 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,83 (2H, m),

3,71 (2H, széles s), 4,05-4,80 (6H, m), 5,01-5,53 (3H, m). 5,63-6,42 (2H, m),

6,75 (1H, s), 7,20 2H, széles s),

959 (1H, d, J = 8,2Hz).

5. 7-[2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -hexil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol): 3320, 1780, 1675, 1630 cm'¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

6. 7-[2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazd-4-il)-acetamido]-3-( 1 -hexil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3230, 1765, 1670, 1615 cnT¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

O, 84 (6H, m), 1,26 (12H, m), 1,70 (4H, m),

3,20-4,60 (8H, m), 5,40 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,68 (1H, d,d (J = 5,0 és 8,0 Hz), 6,72 (1H, s), 7,23 (2H, széles s),

9,49 (1H, d, J = 8,0Hz).

7. 7-[2-alliloxiimino-2-(2-aniÍno-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3240, 1780, 1720, 1675 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 63-2,13 (UH, m), 3,73 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 4,08-4,90 (6H, m),

5,10-6,30 (5H, m), 6,94 (1H, s), 7,93 (2H, széles s), 9,80 (1H, d,

J = 8 Hz).

8. 7-[2-metoxiimino-2-(2-aniino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-nitro-benzoil)-oximetil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer) halványsárga por, Op.: 151—163 °C (bomlás)

I. R. spektrum (Nujol): 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535, 1350 cm’¹. N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ):

9,68 (1H, d, J = 8 Hz), 8,5 (4H, m),

7,28 (2H, s), 6,80 (1H, s), 5,88 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,24 1H, d,

J = 5 Hz), 5,20 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

3,82 (3H, s), 3,72 (2H, AB_q,

J = 18 Hz).

9. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamino]-3-fenilacetoximetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3300, 1780, 1710, 1660,

1542, 1535, 1460, 1400, 1380,

1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1065, 1042, 965, 720 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

7,33 (5H, s), 7,23 (2H, széles s), 6,78 (1H, s), 5,81 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 5,16 (IH, d, J=4Hz), 4,78 és 5,06 (2H, AB_q, J = 8 Hz), 3 fi (3H, s), 3,73 (2H, s),

35 (2H, széles s).

10. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-acetamido)-3-hexanoiloximetil-3-cefém-4karbonsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3300, 1780, 1700, 1660,

1535, 1460, 1400, 1375, 1340,

1315, 1280, 1255, 1045 cm'¹.

N. M. R. spektrum (de—DMSO, δ):

9,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, széles s),

6,76 (1H, s), 5,81 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz),

5,17 (1H, d, J =4Hz), 4,75 és 5,03 (2H, AB_q, J = 12 Hz), 3,84 (3H, s),

3,45 és 3,67 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 2,32 (2H, t, J = 8Hz), 1-1,7 (6H, m), 0,85 (3H, t, J = 3 Hz).

37. példa

0,80 g 2-alliloxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)· -ecetsav (szín-izomer) 10 ml etilacetáttal képezett oldatát keverés közben 0-5 °C-on 0,25 g vízmentes dimetilformamidból és 0,528 g foszforoxikloridból 0,75 ml vízmentes etiiacetátban szokásos módon készített Vilsmeier-reagens szuszpenzióhoz adjuk. A képződő elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük, majd a képződő sárga oldatot -10°C-on keverés közben 1,11 g 7-amino-3-( 1- allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és 2,96 g trimetilszililacetárnid 15 ml vízmentes etilacetáttal képezett oldatához adjuk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük. Ezután a reakcióelegyhez 15 ml vizet adunk, majd az etilacetát réteget elválasztjuk és 30 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktum pH-ját 10%-os sósavval 2,0 értékre savanyítjuk, majd 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot elporítjuk diizopropiléterrel. Színtelen por alakjában 7-[2-alliloxiimino-2<2-formamido-tiazol -

4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,48 g (szín-izomer).

I. R. (nujol): 3180, 1775, 1665 cm¹ N. M. R. (de-DMSO, β):

9,68 (1H, d, J = 8Hz), 8,51 (1H, s),

7,40 (1H, s), 5,60-6,33 (3H, m),

4,85-5,57 (7H, m), 4,27-4,77 (4h, m),

3,70 (2H, ABq, J=18Hz)

38. példa

0,4 g vízmentes dimetilformamidból 0,9 g foszforoxikloridból 1,6 ml vízmentes etiiacetátban szokásos módon Vüsmeier-reagenst készítünk. 18 ml vízmentes etilacetátot adunk hozzá majd 0°C-on

1,3 g 2-etoxiimino-2-(2-formamido-tia2ol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk be. Az elegyet 30°C-on kevegük ugyanezen a hőmérsékleten. Az elegyet -10°C-on keverés közben 1,8 g 7-amino-3-(1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és 4,6 g trimetilszilil-acetamid és 36 ml vízmentes etilacetát oldatához adjuk, majd az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (pH = 7,5) extraháljuk. A vizes oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk és a pH-t 100 ml etilacetát hozzáadása után tömény sósavval 2,0 értékre állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és szárazra pároljuk.

2,56 g 7-[2-etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3200, 1765, 1665 cm'¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (2H, m),

4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, AB_q,

J = 14,0 Hz), 4,75-5,57 (5H, m), 5,68-6,40 (2H, m), 7,37 (1H, s), 8,48 (1H, s),

9,60 (1H, d, í = 8,0 Hz)

39. példa

0,209 g vízmentes dimetilformamidból és 0,434 g foszforoxikloridból 0,75 ml vízmentes etiiacetátban szokásos módon készített Vilsmeier-reagenst készítünk. Ezután 6 fi ml vízmentes tetráhidrofuránt adunk hozzá, majd 0,65 g 2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il>ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá 0°C-on. Az~ elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük. A kapott elegyet -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 1,25 g 7-amino-3-(1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav 10 ml vízzel és 10 ml acetonnal képezett oldatához adjuk, miközben a pH-t trietilaminnal 7,5 értéken tartjuk. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten 7,5 pH értéken kevegük. A reakcióelegyhez 60 nd etilacetátot adunk, majd a pH-t 10%-os sósavval 2,5 értékre állítjuk be. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztflláljuk, és a maradékot dietflétenel elporítjuk. Sárgás por alakjában

1,03 g 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-fonnainido-t’iazol-4-il)-acetamido]-3-( 1-allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3250, 3200, 1780, 1670, 1540 cm’¹

N. M. R. (dg—DMSO, δ):

2,23 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,38 (2H,

ABq, J = 14 Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,7-6,4 (2H, m), 7,48 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8 Hz), 12,69 (1H, széles s)

40. példa

0,74 g vízmentes dimetilformamidból és 1,56 g foszforoxikloridból 2,0 ml vízmentes etilacetátban szokásos módon Vilsmeier-reagenst készítünk. Ezután 15 nü vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 1,50 g 2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-formamido- tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk be 0°C-on. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át kevegük, majd a képződő elegyet -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 2,34 g 7-amino-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém- 4-karbonsavnak

11,5 ml víz és 11,5 ml aceton elegyével képezett oldatához adjuk miközben a pH-t trietilamin hozzáadásával 7,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten pH 7,5 értéken kevegük, majd 60 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegy ρΗ-ját 10%-os sósavval 2,5-re állítjuk be. A kiváló oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterrel elporítjuk. Sárga por alakjában

2,15 g 7-[2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-fonnamido-tiazol4-il)-acetamido]· -3-( 1 -aUil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4•karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

1. R. (nujol): 3250, 1780, 1670, 1550 cm^-1 N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

3.72 (2H, s), 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz),

4,8-5,6 (7H, m), 5,6-6,5 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 2Hz), 9,80 (1H, d, J = 8Hz),

12.72 (1H, széles s).

41. példa l,0g foszforoxikloridot egyszerre 1,4g 2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer) és 14 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk 2°C-on és az elegyet 15 percen át

2-4°C-on kevegük. Ezután 1,0 g trimetilszililacet· amidot csepegtetünk hozzá és a képződő elegyet 20 percen át 2-6°C-on kevegük. Ezután 1,0 g foszforoxikloridot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át kevegük. 0,5 g vízmentes dimetilformamidot adunk egyszerre hozzá 4-6°C-on és az elegyet 1 órán át kevegük, átlátszó oldatot kapunk.

1,8 g 7-amino-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-Íl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és 27 ml vízmentes etilacetát szuszpenziójához keverés közben 5,3 g trimetilszililacetamidot adunk. Az oldatot 30 percen át 40°C-on kevegük, majd a kapott oldatot -30 °C-on az előzőek szerint elkészített tetrahidrofurános oldathoz adjuk. Az elegyet 1 órán át -5 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 30 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk. A szerves réteget elválasztjuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az extraktum pHját 10%-os sósavval 3,0 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűgük, vízzel mossuk.

0,85 g 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, 5):

3,67 (2H, m), 4,40 (2H, AB_a, J = 15,0 Hz),

4,85-5,56 (6H, m), 5,62-6,45 (2H, m) 6,77 (1H, s), 7,01-7,65 (7H, m), 9,71 (1H, d, J = 8 Hz)

42. példa

0,44 g vízmentes dimetilformamidból és 0,9 g foszforoxikloridból 1,0 ml vízmentes etilacetátban szokásos módon Vilsmeier-reagenst készítünk. Ezután 20 ml vízmentes etilacetátot adunk hozzá, majd 1,1 g 2-metoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-441)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk be -5°C és —10 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük, majd 0-5 ^öC-on keverés közben 6,5 és 7,5 közötti pH-értéken 2,12g 7-amino-3-(4-allil-4H-l,2,4-triazol-3-ü)-tiometü-3-cefém-4-karbons$v 2 g nátriumhidrogénkarbonát, 20 ml víz és 20 ml aceton oldatához adjuk és a reakcióelegyet 20 percen át ugyané a hőmérsékleten kevegük. A vizes réteget elválasztjuk és az acetont ledesztilláljuk. A vizes réteg pH-ját jéghűtés és keverés közben 10%-os sósavval 3,0-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,94 g 7{2-metoxiimino-2-(2-formairado-tiazoi-4-il)-acetamido]-3-(4-allil-4H-l ,2,4•triazol-3-il)-tiom8til-3-cefén>4-kafbonsavat (szín-izomer) kapunk.

1. R. (nujol): 3200, 1780, 1680, 1550 cm¹ N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

3,72 (2H, széles s), 3$3 (3H, $), 4,20 (2H, széles s), 4,65 (2H, m), 4,72-5,43 (3H, m), 5,55-6,45 (2H, m), 7,43 (1H, s), 8,55 (1H, s),

8,65 (1H, s), 9,68 (IH, d, 1 -- 8 Hz), 12,82 (1H, m)

43. példa

A 37-42. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7{2-izopropoxiimino-2-(2'fofmamido-tiazol-4il)-acetamido j-3-( 1 «llil-l H-tetrazol-5-il)· -tiometfl-3-ccfém-44carbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3220, 1780, 1670 cm~ ‘

N. M. R. (d₆—DMSO, Ő):

1,20 (3H, a), 132 (3H, s), 3,70 (2H, széles s), 4,07-4,87 (3H, m), 4,93-5,50 (4H,

m), 5,67-6,23 (2H, m), 7,40 (1H, *),

830 (1H, s), 938 (1H, d, J =8 Hz)

2. 7-[2-butoxiimino-2<2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido)-3-( 1-allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I, R. (nujol):

3200, 1780, 1695, 1675, 1655 cm-¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

O, 88 (3H, m), 1,10-2,01 (4H, m), 3,71 (2H, m), 4,14 (2H, t, J =7,0Hz), 4,38 (2H, AB_q, J = 14,0 Hz), 4,83—5,51 (5H, m), 5,63-6,40 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,65 (1H, d, J = 9,0 Hz)

3. 7-[2-hexiloxiimino-2-(2-formainido-tiazol-4-il)-acetamido)-3-( 1 -allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-kaibonsav (szín-izomer)

I. R. (nujol).

3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm’¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

O, 84 (3H, m), 1,06-2,03 (8H, m),

3.73 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,40 (2H, Ab_q, J = 14,0 Hz), 4,85-5,52 (5H, m), 5,75-6,45 (2H, m), 6,97 (1H, széles s),

7,41 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,63 (1H, d,

J = 8,0 Hz)

4. 7-[2-(2-formfloxietoxi)-imino-2-(2-fonnamido-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbon- sav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3265, 1780, 1720, 1680 cm¹

N. M. R. (dg-DMSO, δ):

3.74 (2H, m), 4,13-4,70 (6H, m),

4,85-5,53 (5H, m), 5,70-6,42 (2H, m),

7,48 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,56 (1H, s),

9,69 (1H, d, J = 9,0Hz)

5. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido· -4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3500, 3280, 1780, 1735, 1690 cm^-1

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, s),

4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (2H, s),

4,77 (2H, s), 4,5-5,6 (5H, m), 5,7-6,4 (3H,

m), 7,50 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8 Hz), 12,69 (1H, széles s).

6. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol -4-il)-acetamido]-3-(l-aliil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm’¹

N. M. R. (dg-DMSO, δ):

1,44 (9H, s), 3,71 (2H, AB_q, J = 18 Hz),

4,37 (2H, AB,, J = 14 Hz), 4,62 (2H, s),

4,8-5,4 (5H, m), 5,5-6,4 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,58 (1H, d, J = 8 Hz),

12,60 (1H, széles s).

7. 7-[2-etoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 1780, 1675, 1635 cm¹

8. 7-[2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il). -acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3250, 1780, 1675, 1630 Μη¹

9. 7-[2-butoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido )-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol);

3360, 1780, 1672 cm’¹

10. 7-[2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer),

I. R. (nujol):

3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm’¹

11. 7-[2-alliloxiimino-2<2-amino-tiazol-4-il)-acetanudo )-3-( 1-allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomé r).

I. R. (nujol):

3350, 3210, 1778, 1675 cm¹

12. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tÍazol-4-il)-acetaimdo)-3-( 1-allil- 1Htetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm’¹

13. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il) -acetamido)-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm’¹

14. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-ainino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3270, 1760, 1650, 1520 cm’¹.

15. 7 -[2-(3-izoxazolil)-metoxiinimo-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil- 1H-tetrazol-S-ilj-tjometil-S-cefém-^karbonsav (szín-izomer)

I. R. (nujol):

3300, 1770, 1660, 1530 cm’¹

16. 7-[2-karboximetoxiiinino-2-(2-amino-tiazol-4-fl)·

-acetamido)-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-Íl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3360, 1780, 1680, 1630 cm’¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

3,68 (2H AB,, J = 18 Hz), 4,40-4,71 (4H, m),

4,80-5,45 (7H, m), 5,64-6,24 (3H, m),

6,74 (IH, s), 7,35 (2H, széles s),

9,62 (IH, d, J = 8Hz)

17. 7-[2-metoxiimino-2-(2-arnino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(4-allil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 1775, 1670, 1530 cm¹

18. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-| 2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-tiazol4-il |-acetamido]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

'3250, 3170, 1780, 1720, 1650 cm¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,64 (2H, m), 4,34 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

4,79-5,44 (7H, m), 5,65-6,27 (2H, m),

6,95-7,61 (4H, m), 7,51 (IH, s), 9,83 (IH, d, J = 8Hz)

19. 7-[2-(4-fluor-benziloxiÍmino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav) szín-izomer (op.: 157—161 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹

20. 7-(2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-| 2-(2,2,2-trifluoracetamido-tiazol4-il |-acetamido]-3-( 1-allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

1770, 1650 cm¹

N. M. R. (DMSO-d₆, δ):

3,72 (2H, m), 4,40 (2H, m), 5,00-5,43 (7H, m), 5,73-6,60 (2H, m) 7,30-7,77 (4H, m),

9,90 (IH, d, J = 8Hz)

21. 7-(2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1-allil- 1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 155-175 °C (bomlás)

I. R. (nujol):

1770, 1660-1620, 1450 cm¹

44. példa

0,33 g tömény sósavat 1,30 g 7-[2-alliloxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido J -3-( 1 -allil-1H4etrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer) és 13 ml metanol oldatához adunk és az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten kevegük. Az oldószert ledesztilláljuk vákuumban és a maradékot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldjuk. A vizes oldatot 25 ml etilacetáttal mossuk, majd a pH-t 10%-os sósavval 2,0 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Színtelen por alakjában 0,95 g 7-[2-alliloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiontótil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3350, 3210, 1778, 1675 cm¹

45. példa

0,9 ml tömény sósavat szobahőmérsékleten 2,4 g 7-[2-etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol- 4-il)-acetamido ] - 3 -(1-allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 16,8 ml metanol és 4,8 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatához adunk és az elegyet 3 órán át 30 °C-on kevegük. Az oldószert yákuumban ledesztilláljuk és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és tömény sósavval pH 2,8 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szögük, vízzel mossuk és szárítjuk.

1,72 g 7-[2-etoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3350, 1780, 1675, 1635 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,71 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H, AB_q J = 13,5 Hz),

4,80-5,53 (5H, m), 5,64-6,45 (2H, m), 6,77 (IH, s), 7,25 (2H, széles s), 9,62 (IH, d, J = 8,0Hz)

46. példa

0,95 g 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)- acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 0,324 g tömény sósav, 9,5 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevegük. Az oldószert vákuumban ledeaztálílj ak és a m*· dékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-ol--atban oldjuk. A vizes oldatot 25 ml etilacetáttal mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 1,5 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szögük, vízzel mossuk és szárítjuk.

O, 78 g 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-amino· -tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsavAt (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3270, 1760, 1650, 1520 cm¹ N. M. R (d₆-DMSO, δ):

2,21 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,38 (2H, AB_q, J = 14 Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,7-6,4 (2H, m),

6,80 -IH, s), 7,26 (2H, széles s),

9,66 (IH, d, J = 8Hz).

47. példa

1,5 g 7-[2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)- acetamido]-3-( 1-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer),

0,497 g tömény sósav, 15 ml metanol és 3 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A vizes oldatot 25 ml etilacetáttal mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 1,5 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szüljük vízzel mossuk és szárítjuk.

0,65 g 7-[2-(3-izoxazolU)-metoxiiinino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1-allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3300, 1770, 1660, 1630 cm’¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

3,71 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 14 Hz),

4,8-5,6 (7H, m), 5,6-6,5 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 2Hz), 6,83 (1H, s), 7,29 (2H, széles s), 8,92 (1H, d, J = 2 Hz), 9,73 (1H, d, J = 8 Hz)

48. példa

0,9 g 7-[2-metoxiimino-2-(formamido-tiazol-4-il)-acetamido]- 3-(4-all Ϊ1-4Η-1,2,4-triazol-3-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), 0,3 ml tömény sósav, 7 ml metanol és 7 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 4,5 óján át keverjük. ’Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A vizes oldatot 25 ml etilacetáttal mossuk és 10%-os sósavval pH 2^0 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,5 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-allil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3350, 1775, 1670, 1530 cm¹ N. M. R. (d_e-DMSO, δ):

3,65 (2H, széles s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, széles s), 4,58 (2H, m), 4,77-5,5 (3H, m), 5,58- 6,33 (2H, m), 6,73 (1H, s), 8,60 ) (1H, s),

9,58 (III, d, J=8Hz).

49. példa

Az 44-48. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tÍazol-4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol):

3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm¹

2. 7 {2-(izopropoxiimino-2-(amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1,20 (3H, s), 1,30 (3H, s), 3,70 (2H, széles s), 4,30 (3H, m), 4,97-5,40 (4H, m),

5,63-6,27 (2H, m), 6,70 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)

3. 7-[2-butoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allü-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. (nujol):

3360, 1780, 1672 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, 5):

O, 91 (3H, t, J = 6,0Hz), 1,18—1^6 (4H, m),

3,73 (2H, m), 3,87-4,73 (4H, m),

4,83-5,57 (5H, m), 5,63-6,40 (2H, m), 6,74 (1H, s), 7,20 (2H, széles s), 9,55 (1H, d,

J = 8,0Hz)

4. 7-[2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol).

3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm'¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

O, 85 (3H, m), 1,00-2,00 (8H, m), 3,68 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,80-5,47 (5H, m), 5,60—6,47 (2H, m), 6,60 (1H, s),

7.20 (2H, széles-s), 9,50 (1H, d, J = 8,0Hz)

5. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido J-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm'¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,68 (2H, s),

4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (2H, s), 4,66 (2H,

s), 4,8-5,5 (5H, m), 5,6-6,4 (3H, m),

6,80 (1H, s), 7,20 (2H, széles s),

9,48 (1H, d, J = 8Hz)

6. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm*¹

N. M. R. (d_e—DMSO, δ):

1,43 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,37 (2H, AB_q, J= 14 Hz), 4,56 (2H, s), 4,8-5,5 (5H, m),

5,6-6,4 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,20 (2H széles s), 9,43 (1H, d, J = 8 Hz)

7. 7 -[2-karboximetoxiimmo-2 -(2-aniino-tiazol4-il)-acetamido ]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3360, 1780, 1680, 1630 cm'¹

8. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-anüno-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,69 (2Η, m), 4,39 (2H, AB_q, J = 14 Hz), 4,75-5,48 (7H, m), 5,63-6,57 (2H, m),

6,76 (ÍH, s), 6,86—7,76 (4H, m),

9.67 (ÍH, d, J = 8Hz)

9. 7-(2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2- (2-amino-

-tiazol-4-il)-ace tamido ]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefén>4-karbonsav (szín-izomer), op.: 155—175 °C (bomlás).

I. R. (nujol:

1770, 1660-1620, 1450 cm’¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,63 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,93-5,37 (7H, m), 5,67-6,40 (2H, m), 6,73 (ÍH, s), 7,10-7,70 (3H, m), 9,73 (ÍH, d, J = 8Hz)

50. példa ml trifluorecetsavat keverés és jéghűtés közben 2,05 g 7-(2-teicier-butoxikarbonilmetoxiimino- 2-(2-arnino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l -allil-1 H-t etrazol-5-il)-tiometil-3- cefém-4-kaibonsav (szín-izomer) és 2 ml anizol szuszpenziójához adunk, majd a képződő elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk vákuumban és a maradékhoz dietflétert adunk. A kiváló csapadékot szüljük, dietiléterrel mossuk, szárítjuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlet pH-ját tömény sósavval 3,2 értélőre állítjuk be. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

O, 8 g 7-[24carboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3360, 1780, 1680, 1630 cm¹

N. M. R. (d_e—DMSO, δ):

3.68 (2H, AB_q, J = 19 Hz), 4,36 (2H, ABq J = 14 Hz), 4,60 (2H, s), 4,60-6,2 (7H, m),

6,80 (ÍH, s), 7,24 (2H, széles s),

9,51 (ÍH, d, J = 9Hz)

51. példa

4,8 g 7-[2-alliloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ace tamido ]-cefalosporinsav (szín-izomer) és 100 ml

6,4 ρΗ-jú foszfát-puffer oldatához 2,1 g 1-allil-lHtetrazol-5-tiolt adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 55—60°C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük és a pH-t 10%-os sósavval 3,0-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

2,0 g 7-[2-alliloxiimino-2-(2-amino-tiazol441)-acetamido]-3-(l-alIil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk (szín-izomer).

I. R. (nujol): 3350, 3210, 1778, 1675 cm¹ N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,68 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,40-4,71 (4H, m),

4,80-5,45 (7H, m), 5,64-6,24 (3H, m), 6,74 (ÍH, s), 735 (2H, széles s), 9,62 (ÍH, d, J = 8Hz)

52. példa

A 61. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-alliloxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acet amido ]-3·( 1 -allil-1 H-tet razol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol):

3180, 1775, 1665 cm¹

2. 7-[etoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido ]-3-( 1 -allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1765, 1665 cm'¹

3. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamido-tiazol·

4-il)-acetamido]-3-(l-alHl-lH-tetrazol-

-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R, (nujol):

3250, 3200, 1780, 1670, 1540 cm¹

4. 7-[2-(3-izoxazolil)-ínetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1670, 1550 cm'¹

5. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)· -acetamido ]-3< 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm¹

6. 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamído-tiazol-4-il)- , -acetamido ]-3<4-allíl4H-l ,2,4-triazol-340 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1780, 1680, 1550 cm”¹

7. 7-(2-izopropoxiiirano-2-(2-formaimdo-tiazol-

4-il)-acetamido]-3-( 1 -ailil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém*44carbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3220, 1780, 1670 cm'¹

8. 7-{2-butoxiimino-2-(2-formanMdo-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)- ₅₅ -tiometil-3-cefém-4-kart>onsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1780, 1695, 1675, 1655 cm'¹

9. 7-{2-hexiloxiimino-2-(2-formamido-tiazoi-441)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tioínetil-3-cefém-4-kaíbonsav (szín-izomer).

I. R. (niqol):

3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm'¹

10. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol441)-acetamido]-3-(l-aIlil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav _ (szán-izomer).

I. R. (nujol):

3500, 3280, 1780, 1735, 1690 0111^-1

11. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formanüdo-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil- lH-tetrazol-5 -il)-tiometil -3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm^-1

12. 7-[2-etoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-aÍÍil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szán-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 1780, 1675, 1635 cm^-1

13. 7-[2-izopropoxiimino-2-(2-ainino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm^-1

14. 7-[2-butoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)· -tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol).·

3360, 1780, 1672 cm^-1

15. 7-[2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acet amido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm^-1

16. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-t iazoi4-il)-acetami do]-3-( 1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. (nujol):

3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm^-1

17. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2· -amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-allil-lHtetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm^-1

18. 7 -{2-metiltiometoxiimino-2-(2-amino-tiazol-

4-il)-acet amido ]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3270, 1760, 1650, 1520 cm'¹.

19. 7-[2-(34zoxazolil)-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3300, 1770, 1660, 1530 cm^-1

20. 7 -[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino -tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l -allil-lH-tetrazol-

-5 -il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. nujol):

3360, 1780, 1680, 1630 cm^-1

21. 7-[2-metoxiimino-2<2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(4-allil4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol).

3350, 1775, 1670, 1530 cm¹

22. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido ]-3-( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer), op.: 157—161 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹

23. 7-[2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4il)-acetamido]-3-(l -allil-

-1 H-tetrazol-^-il-tio metil-3-cefém4-karb onsav (szín-izomer), op.: 155—175 °C (bomlás).

1. R. (nujol):

1770, 1660—1620, 1450 cm^-1

53. példa

0,139 g vízmentes dimetilformamidból, 0,290 g foszforoxikloridból és 1,0 mi vízmentes tetrahidrofuránban szokásos módon Vilsmeier-reagenst készítünk. Ezután 3,0 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 0,4 g 2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamid o-tiazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk be. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük. A kapott elegyet —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 0,725 g 7-amino-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4karbonsavnak 7 nít víz és 7 ml aceton elegyével képezett oldatához csepegtetjük miközben a pH-t trietilamin hozzáadásával 75 és 85 közötti értéken tartjuk, majd az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten 75 és 85 közötti pH értéken kevegük. A reakdóelegyből az acetont eltávolítjuk. A maradékhoz etilacetátot és vizet adunk és a pH-t 10%-os sósavval 2,0 értékre állítjuk be. Az oldhatatlan anyagot szüljük és a szűrletet etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterben elporítjuk.

0,64 g 7-{2-metfltiometoxiimino-2-(2-fonnamido· 4iazol)4-il)-acetamido ]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)4iometil-3-cefém4-kaibonsavat (színizomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3230, 1780, 1680, 1550 cm^-1

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

2,22 (3H, s), 3,72 (2H, AB_q, J = 18 Hz),

4,44 (2H, ABq, J = 5Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (2H, s), 5,84 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s),

9,54 (1H, s), 9,74 (1H, d, J = 9Hz), 12,64 (1H, széles s)

54. példa

2,3 g foszforoxikloridot egy részletben 3,4 g

2-benziloxiimino-2-(2-ainmo-tiazol4-il)- ecetsav (szín-izomer) és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk —3 °C-on és az elegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten kevegük. Ezután 2,4 g trimetilszililacetamidot és 5 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át kevegük. Ezután 2,3 g foszforoxikloridot adunk hozzá és az elegyet 30 percen át 0—3°C-on kevegük. 1,1 g vízmentes dimetfiformamidot adunk egyszerre hozzá, majd az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevegük. Átlátszó oldatot kapunk.

12,7 g trimetflszililacetamidot keverés közben 4,0 g 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)- tiometil-3-cefém-4-karbonsav 60 ml vízmentes etilacetáttal képezett szuszpenziójához adunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevegük. A kapott oldathoz keverés közben egy részletben hozzáadjuk -20°C-on a fentiek szerint elkészített tetrahidrofurános oldatot, majd a kapott elegyet 2 órán át —5 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten kevegük. A reakcióelegyhez 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk (pH 7,0). Az extraktumot* etilacetáttal mossuk, aktívszénnel kezeljük és a pH-t 10%-os sósavval 4,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük,’ vízzel mossuk és szárítjuk.

1,03 g 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-ü)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3320, 3200, 1770, 1670, 1610, cm¹ N. M. R. (d-DMSO, 5):

3,59 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 4,47 (2H, AB_q, J= 12,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,0Hz),

5,15 (2H, s), 5,73 (1H, d,d, J = 4,0 és 8,0 Hz),

6,74 (1H, s), 7,36 (5H, m), 9,56 (1H, s),

9,69 (1H, d, J = 8,0Hz)

55. példa

0,667 g vízmentes dimetilformamidból, 1,40 g foszforoxikloridból 4 ml vízmentes etilacetátban szokásos módon Vilsmeier-reagenst készítünk. Ezután 16 ml vízmentes etilacetátot adunk hozzá, majd 0 °C-on 2 g 2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2- fonnamido-tíazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk be. Az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet —15 °C-on keverés közben 3,01 g 7-amino-3-(l,3,4tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbon«av és 9,6 g trimetflszililacetamid 30 ml vízmentes etilacetáttal képezett oldatához adjuk, majd az elegyet 50 percen át -15 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, 5 magnéziumszulfát felett szárijuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben elporítjuk és a kapott port leszűrjük és szárítjuk.

2,67 g 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il-acetamido]-

-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol:)

3225, 1780, 1725, 1685, 1550 cm¹

N. M. R. (d₆-DMSO,δ):

1,38 (9H, s), 3,64 (2H, AB_q, J = 17 Hz),

4,38 (2H,»AB_q, J= 14 Hz), 4,56 (2H, s),

5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, d,d,

J = 5 és 9 Hz), 7,38 (1H, s), 8,47 (1H, s),

9,49 (1H, s), 934 (1H, d, J = 9Hz),

12,57 (1H, széles s)

56. példa

A 53-55. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamido₃₀ -tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol): 3250, 1780, 1675, 1550 cm^-1 N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

2,22 (3H, s), 3,72 (2H, AB_q, J = 19 Hz),

3,96 (3H, s), 4,33 (2H, AB_q, J= 14 Hz),

5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,26 (2H, s),

5,85 (1H, d4, J = 5 és 8 Hz), 7,48 (1H, s),

8,54 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = 8Hz)

12,64 (lH,s)

2. 7-[2-(2-etoxietoxi)-ináno-2-(2-forrnamido-tiazol-441)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3500, 3200, 1780, 1720, 1680 cm¹

N. M. R. (de-DMSO, Ő):

1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,0 (6H, m),

4,30 (2H, t, J = 4Hz), 4,50 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,87 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz),

7,48 (1H, s), 848 (1H, s), 9,60 (1H, s),

9,70 (1H, d, J = 8Hz)

3. 7-{2-(2-fonniloxietoxí)-inMno-2-(formamido4iazol4-Ü)-acetamidoj-3-karbamoiloximetil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I, R. (nujol): 1770, 1710, 1670 cm.^-1

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

340 (2H, m), 4,10-4,60 (4H, m), 4,79 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 5,0Hz), 5(81 (1H, d,d, J = 5,0 és 8,0 Hz), 648 (2H, széles s),

7,47 (1H, s), 8,28 (1H, s),

845 (1H, s)

100

4. 7-{2-(2-formiloxietoxi)-inino-2-(2-formamido4iazol-4il)-acetamido]-3-( 1 -metfl-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol): 3160, 1775, 1710, 1670 cm¹ N. M. R. (d₆—DMOS, δ):

3,71 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,00-4,54 (6H, tn), 5,16 (IH, d, J = 4,5 Hz),

5,84 (IH, d,d, J = 4,5 és 9,0 Hz), 7,45 (IH, s), 8,24 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,70 (IH, d, J = 9,0Hz)

5. 7-(2-(2 -formiloxietoxi)-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetainido ]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-kaibonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol). 3180, 1775, 1673 cm’¹ N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

3,75 (2H, m), 4,25-4,65 (6H, m),

5.22 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,88 (IH, d,d, J = 5,0 és 9,0 Hz), 7,49 (IH, s), 8,26 (IH, s),

8.57 (IH, s), 9,59 (IH, s), 9,71 (IH, d, J = 9,0Hz).

6. 7 -[-2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

; R. (nujol):

3250, 1775, 1720, 1680, 1540 cm^-1 N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1.22 (3H, t, J = 7.Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s), 5,22 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, d,d, J = 5 és 8 Hz), 7,51 (IH, s),

8.58 (IH, s), 9,63 (IH, s), 9,70 (IH, d,

J = 8Hz), 12,68 (IH, széles s),

7. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4il)-acetamido]-3-( 1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1725, 1680, 1540 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

,22 (3H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, s),

3,97 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,76 (2H, s), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,86 (IH, d,d, J = 5 és 9 Hz),

7,48 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,67 (IH, d, J = 9 Hz), 12,69 (IH, széles s)

8. 7 -[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiiniino-2-(2-

-formamido4iazol-4il)-acetamido]-3-(l -metü-lH-tetrázol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színizomer).

I. R. (nujol):

3180, 1785, 1725, 1690, 1550 cm¹

N. M. R. (de-DMSO, δ):

1,45 (9H, s), 3,72 (2H, AB_q, J= 17 Hz),

3,96 (3H, s), 4,33 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

4,64 (2H,s), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz),

5,84 (IH, d,d, J = 5 és 9 Hz), 7,46 (IH,

s), 8,52 (IH, s), 9,62 (IH, d, J = 9Hz),

12,61 (IH, széles s)

9. 7-[2-benzüoxiirriino-2-(2-aniino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -hexil-1 H-tetrazol-5 il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

O, 86 (3H, m), 0,9-1,53 (6H, m),

1,53-2,10 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,10^1,77 (4H, m), 5,00-5,50 (3H, m), 5,85 (IH, d,d, J = 5,0 és 8,0 Hz), 6,80 (IH, s),

6,98—7,63 (7H, m), 9,71 (IH, d, J = 8,0Hz)

10. 7-[2-(3izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-formamido· -tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4kaibonsav (színizomer).

I. R. (nujol):

3200, 1775, 1675, 1540 cm^-1

N. M. R. (d_e—DMSO, δ):

3,72 (2H, s), 4,45 (2H, ABq, J = 13 Hz),

5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,30 (2H, s), 5,96 (IH, d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,67 (IH, d, J = 2 Hz),

7,50 (IH, s), 8,55 (IH, s), 8,90 (IH, d,

J = 2Hz), 9,58 (IH, s), 9,79 (IH, d,

J = 8 Hz), 12,69 (IH, s)

11. 7-[2 -metiltiometoxiimino-2-(2-arnino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometfl-3-cefém-4-karboneav (színizomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1670 cm¹

12. 7-[2-metiltiometoxiiniino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-

-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3300, 1770, 1670, 1530 cm'¹

13. 7-{2-(2-etoxi-etoxi)4mino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4iiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm’¹

14. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tjometil-3-cefén>4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm¹

15. 7-[2-etoxikarbonihwtoximino-2-(2<mino-tiazol-4-il)-acetamido J-3-13,4-tiadiazol-2-il)-tion»tii-3-caférn-4-karbon»av (szín-izomer)

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm¹

101

102

16. 7-[2-tercier-butoxikaibonilmetoxiimino-2-(2-anrino-tiazol-4-il)-acetamidoJ-3- (1,3,4-tiadiazol-241)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm'¹

17. 7 -[2-karboximetoxiinüno-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm’¹

18. 7-[2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-aimno-tiazol-4-il)-acetanrido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm^-1

19. 7-[2-karboximetoxiinino-2-(2-formarnido-tiazol-441)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-541)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm¹

20. 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino4iazol-

4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-241)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm'¹

21. 7-[2-(tercier4)utoxikarbonilmetoxiinúno)-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3170, 1770, 1720, 1670 cm^-1

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

1,44 (9H, s), 3,68 (2H, m), 4,33 (2H,

ABq, J = 12,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,82 (1H, dd, J» 5,0 és 8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 8,51 (1H, s), 9,56 (1H, d, J = 8,0Hz)

22. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-l 2-(2,2,24rifluoracetamido)4iazol-4-il |-acetanfldo]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-y)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3370, 3180, 1760, 1710, 1680, 1650 cm^-1

N. M. R. (DMSO-d_e, δ):

3,68 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,32 (2H, m), 5,03-5,35 (3H, m), 5,83 (1H, dd, J-5 és 8 Hz), 6,99—7,70 (4H, m), 7,54 (1H, s), 9&Ί (1H, d, J = 8Hz)

23. 7-{2-etoxikaibonilmetoxiinúno-2-(2-forn»mtíio-tiazol-4-il)-*c»tamido]-3-(lH4«trazol-541)-tiometil-3-cefém4-karboo*av (szín-izomer), op.: 112—125 ^eC (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1770, 1730, 1680 cm^-1

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 3,71 (2H, m),

4,07 (2H, q, J = 8 Hz), 4,36 (2H, m),

4,77 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz),

5,88 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,50 (1H, s),

8,57 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8 Hz),

12,38 (1H, széles s)

24. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il)4iometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 172-174 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 3150^1770, 1620 cm’¹

N. M. R. (DMSO-d₆, δ):

3,67 (2H, m), 4,33 (2H, m), 5,08-5,36 (3H,

m), 5,83 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,88 (1H,

s), 7,39 (5H, s), 9,73 (1H, d, J = 8 Hz)

25. 7{2<4-fluor-benzüoxiimino-2-1 2-(2,2,2-trifluoracetamido)-tiazol4-il |-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)4iometil-

-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1770, 1720, 1650 cm’¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,73 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4,49 (2H, AB_q,

J= 14 Hz), 5,03-5,46 (3H, m), 5,88 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 7,03-7,84 (4H, m),

7,59 (1H, s), 9,60 ΠΗ, s), 9,88 (1H, d, J = 8Hz)

26. 7-[2-cinnamiloxiimino-2-(2-fonnamido-tiazol-

4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)4iometil-3-cefém-4-karbonsav .(szín-izomer).

I. R, (nujol):

3400-3100, 1780, 1680, 1540^^-1

N. M. R. (DMSO—dg, δ):

3,67 (2H, m), 4,45 (2H, AB_q, J = 14 Hz),

4,83 (2H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz),

5,87 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz) 6,65 (1H, s),

6,12-7,0 (2H, m), 7,1-7,7 (5H, m), 8,53 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,73 (1H, d,

J = 8Hz), 12,6 (1, széles s)

27. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-| 2-(2,2,24riíluoracetamido)4iazol-4-ü |-acetamido]-

-3-(lH4etrazol-5-il)4iometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1780, 1730, 1660 cm¹

28. 7-[2-(4-fluorbenziloxiirnino)-2-| 2-(2,2,2-trifluoracetamido)-tiazol4-fl |-acetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1730, 1660, 1630 cm^-1

N. M. R. (DMSO-dg, δ):

2,07 (3H, s), 3,59 (2H, m), 4,90 (2H,

ABq, J = 14Hz), 5,13-5,46 (3H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,30-7,77 (4H, m),

7,58 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 4,0Hz)

103

104

29. 7-[2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-| 2-

-(2,2,2-trifluoracetanido)-tiazol-441 |-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

1780, 1730, 1650 cm^-1

N. M. R. GDMSO-d₆, δ):

2,03 (3H, s), 3,57 (2H, m), 4,87 (2H, AB_q, J= 12 Hz), 5,17—5/23 (3H, m), 5,87 (1H, dd, J = 6 és 8 Hz), 7,33-7,73 (4H, m),

9,87 (1H, d, J = 8Hz)

30. 7-[2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiimtno)-2-(2-formamido-tiazol441)-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (színúzomer).

I. R. (nujol):

3400-3100, 1780, 1680, 1540 ctn'¹

N. M. R. (DMSO-de, δ):

3,7 (2H, széles s), 4,45 (2H, AB_q,

J = 13 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (2H, s), 5,82 (1H. dd, J = 5 és 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2 Hz), 7,4 (1H, s), 7,45 (1H, d,

J = 8 Hz), 8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8 Hz),

12,6 (1H, széles s)

31. 7-[2-(tercier-butoxikarbonilmetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3- ( 1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3280, 3200, 1770, 1670, 1630 cm^-1

32. 7 -)2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-anino-tiazol-441)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-541)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín4zomer).

I. R. (nujol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm¹

33. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-il)-tion«til-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 168—185 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1765, 1670, 1625 cm¹

34. 7-[2-(4-fluor-benziloxiinino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido )-3-(1 ,3,4-tiadiazol-241)-tiometil-3-cefém4•karbonsav (színázomer), op.: 145-149 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1765, 1650 cm”¹

35. 7 -[2-dnnamiloxiimino-2-(2-amino-tiazol-

4-il)-acetamido )-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-kaibonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm-¹

36. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino-2-(2-anBno-tiazol-4-il)-acetamido )-3-( lH-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín4zomer).

I. R. (nujol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹

37. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino-2-(amino-tiazol4-il)-ace tárni doj-ccfalosporánsav (szín-izomer), op.: 185—192 *C (bomlás).

I. R. (nujol):

3380, 3250, 1780, 1700, 1650 cm^-1

38. 7-[2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-(2-amino4iazol4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), op.: 200-205 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

1730, 1640, 1600, 1230, 1020 cm’¹

39. 7-[2-(3-hidroxi4-bróm-benziloxiimino)-2-(2-amino4iazol4-il)-acetaínido J-3-

-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín4zomer).

I. R. (nujol):

3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm¹

40. 7 -[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol441) -acetamido]-3 ( 1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szán-izomer), op.: 178—180 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm¹

57. példa

0,58 g 7-[2-metfltiometoxiimmo-2-(2-formamido-tiazol441)-acetamido}-. 3-(l ,3,4-tiadiazol-241)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színizomer), 0,405 g tömény sósav, 8,7 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 2 óra alatt 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban (pH kb. 7-8,5) oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlet pH-ját 10%-os sósavval jéghűtés és keverés közben 30 perc alatt

3,4 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,4 g 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szán-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3340, 3200, 1775, 1670 cm¹ N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

2.23 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,48 (2H, AB_q, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz),

5.24 (2H, s), 5,83 (1H, d,d, J = 5 és 9 Hz),

6,83 (1H, s), 7,28 (2H széles s), 9,62 (1H, s), 9,68 (1H, d, J= 9 Hz)

58. példa

2,3 g 7-[2-terder-butoxikarbonümetoxiinino-2-(2-formamido- tiazol441)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-241)- tiometil-3-cefém4-kaibonsav (színizomer), 3,74 g tömény sósav és 35 ni metanol elegyét 2 óra 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztílláljuk és a maradékot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban

105 oldjuk (pH kb. 7—8). A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval jéghűtés és keverés közben 3,0 értékre állítjuk be majd további 30 percen át keveijük. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

1,1 g 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxümino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. I. R. (nujol):

3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm^-1 N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1,46 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,42 (2H, AB_q, J= 14 Hz), 4,55 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,78 (1H, d,d, J = 5 és 9 Hz), 6,77 (1H, s), 7,21 (2H, s), 9,43 (1H, d, J = 9Hz), 9,52 (1H, s)

59. példa

2,7 g nátriumacetát 46 ml vízzel képezett oldatához keverés közben 2,3 g 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-| 2-(2,2,2- trifluoracetamido)-tiazol4-il l-acetamido]-3- (l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4karbonsavat (szín-izomer) adunk és az elegyet

20,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 10 etilacetát hozzáadása után 10%-os sósavval 5,0 értékre állítjuk be, majd a képződő elegyet rázatjúk. A vizes réteget elválasztjuk, etilacetáttal kétszer mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 3,0 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot' szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

1,82 g 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Op.: 145—149 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1765, 1650 cm'¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,73 (2H, ΑΒ_ς, J = 18 Hz), 4,48 (2H, AB_q, J= 14 Hz), 5,01-5,39 (3H, m), 5,85 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8Hz).

60. példa

A 57-59. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol):

3320, 3200, 1770, 1670, lólO.cm¹

2. 7-[2-benzÜoxiirnino)-2-(2-anüno-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefén>4-kaibonsav (szín-izomer).

I. R. (nugol):

3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm¹

106

3. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-amino-tiazol

4-ü)-acetamido]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol:

3300, 1770, 1670, 1530 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

2,20 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,97 (3H, s),

4,36 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,22 (2H, s), 10 5,82 (1, d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,82 (1H, s),

7,28 (2, széles s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

4. 7-[2-(2-etoxietoxi)-imino-2-(2-amino-tiazoÍ-

4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-

-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nii/ol):

3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, q, J = 7 Hz), 2o 3,5—3,90 (4H, m), 4,20 (2H, t, J = 4Hz),

4,47 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,77 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz)

5. 7-[2-etoxikarbonílmetoxiimino-2-(2-amino-tioazol4-il)-acetamido ]-3-( 1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,70 (2H, s),

3,97 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35 (2H, s), 35 4,69 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d,d, J = 5 és 9 Hz), 6,81 (1H, s), 7,24 (2H, széles s), 9,54 (1H, d, J = 9 Hz)’

6. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2 -il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1,21 (3H, t, J = 7Hz), 3,72 (2H, ABq,

J = 18 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d,d,

J = 5 és 8 Hz), 6,84 (1H, s), 7,26 (2H, széles s), 9,56 (1H, d, J = 8 Hz), 9,60 (1H, s)

7. 7-[2-karboximetoxiináno-2<2-amino-tiazol-

-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol5-il)-tioinetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm¹

N. M: R. (d₆—DMSO, δ):

3,68 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, AB_q,

J = 14Hz), 4,70 (2H, s), 5,14 (1H d, J = 5 Hz), 5,78 (1H, d,d, J = 5 és’9 Hz),

6,81 (1H, s), 7,1 (2H, széles s),

9,59 (1H, d, J = 9 Hz)

107

108

8. 7-[2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido )-3-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm^-1

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

3,71 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 4,46 (2H, AB_q, J= 14Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,27 (2H, s), 5,82 (1H, d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,66 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,30 (2H, széles s),

8,87 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8 Hz)

9. 7 -[2-karboximetoxiimino-2-(2-ainino-tiazol-4-il)-acetaniido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-341)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm^-1

10. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-( lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 172-174 °C (bomlás).

I. R. (nujol): 3250, 3150, 1770, 1620 cm¹

11. 7-([2-(tercier-b utoxikarbonilmetoxiimino-24/2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3280, 3200, 1770, 1670, 1630 cm’¹

12. 7 -[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido ]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm'¹

N. M. R. (DMSO-d₆, δ):

3,67 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, m), 4,98—5,36 (3H, m), 5,78 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz),

6,72 (1H, s), 6,95-7,65 (4H, m), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz)

13. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetam.i'<o]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 168—185 °C (bomlás).

I. R. (nujol): 3250, 17ó5, 1670, 1625 cm’¹ N. M. R. (DMSO—d₆, 6):

1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, széles s),

4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,31 (2H, m), 4,72 (2H, széles s), 5,17 (lH,.d, J = 4 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 4 és 7 Hz), 6,83 (1H, s), 7,17 (2H, széles s), 9,57 (1H, d, J = 7Hz)

14. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-

-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 145-149 °C (bomlás), 65

I. R. (nigol):

3250, 1765, 1650 cm¹

15. 7-[2-dnnamüoxiimmo-2-(2-aimno-tiazol-

-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-kaibonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol). 3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ): 3,47—3,97 (2H, m), 4,47 (2H, AB_q, J= 14 Hz),

4,8 (2H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,83 (1H, s), 6,1-7,0 (2H, m).

7,08-7,72 (5H, m), 9,6 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8Hz).

16. 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-

-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nigol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹ N. M. R. (DMSO—de, δ):

3,69 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,35 (2H, AB_q, J = 15 Hz), 4,93—5,43 (3H, m), 5,81 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,80 (1H, s), 6,96-7,70 (4H, m), 9,73 (1H, d, J = 8Hz) ³⁰ 17. 7-{2-(4-fluor-ben2Íloxiimino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), op.: 185-192 °C (bomlás) I. R. (nigol): 3380, 3250, 1780, 1700, 1650 cm¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ): 2,02 (3H, s), 353 (2H, m), 4,84 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,13 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 4Hz), 5,79 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,73 (1H, s),

6,96—7,63 (4H, m), 9,62 (1H, d, J = 8 Hz)

18. 7-(2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-(2-aniino-tiazol4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), op.: 200-205 °C (bomlás).

⁴⁵ I. R. (nigol):

1730, 1640, 1600, 1230, 1020 cm¹ N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

2,00 (3H, s), 3,30 (2H, AB_q, J = 18 Hz), 4,68-5,12 (5H, m), 5,60 (1H, dd, J = 6 és 8 Hz),

6,72 (1H, s), 7,32-7,64 (3H, m),

9,60 (1H, d, J = 8Hz)

19. 7-[2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxinnino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-

-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nigol):

3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm¹

N. M. R. (DMSO—d_e, δ):

3,72 (2H, széles s), 4,47 (2H, AB_q,

J = 14 Hz), 5,1 (1H, d, J » 5 Hz), 5,22 (2H, d),

5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,85 (1H, s),

6,87 (1H, dd, J » 2 és 8 Hz), 7,08 (1H, d),

J = 2 Hz), 752 (1H, d, J » 8 Hz), 9,67 (1H, s),

9,77 (1H, d, J = 8Hz)

109

110

20. 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( lH-tetrazol-5-il)-tiometfl-3-cefém-4-karbonsa v (szín-izomer). op.: 178-180 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3300 , 3280, 1770, 1670, 1630 cm¹

61. példa ml trifluorecetsavat jéghűtés és keverés közben 1,0 g 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino(2- (2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil- 3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) 1 ml anizollal képezett szuszpenziójához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percen át ke vegük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz dietolétert adunk. A kiváló csapadékot szüljük, dietiléterrel mossuk, 10 ml vízben szuszpendáljuk, majd 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk (pH 7—73). Az oldat pH-ját 10%-os sósavval jéghűtés és keverés közben 3,0 értékre állítjuk be, és 30 percen át jéghűtés közben keveijük. A kiváló csapadékot szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,75 g 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazoM-ilj-acetamidoj-S-íl.S/tiadiazol^-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm¹

Ν. M. R. (d₆— DMSO, δ):

3,68 (2H, s), 4,46 (2H, AB_q, J= 15 Hz),

4,61 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d,d, J = 5 és 9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,23 (2H, széles s), 930 (1H, d, J = 9,Hz), 933 (1H, s).

62. példa

A 61. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-karboximetoxíimino-2-(2-formamido· -tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3<efém-4-karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol):

3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm¹

Ν. M. R. (d₆—DMSO, δ):

3,72 (2H, AB_q, J= 16Hz), 3^6 (3H, s),

4,33 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,67 (2H, s),

5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d,d, J = 5 és 9 Hz)

7,47 (1H, s), 832 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=9Hz), 12,64 (1H, széles s)

2. 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-441)-acetamido]-3-( 1 -metil- lH-tetrazol-

41)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színizomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm¹

3. 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4

-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színizomer), op.: 178-180 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm^-1

Ν. M. R. (DMSO-Ddg, δ):

3,69 (2H, m), 4,32 (2H, AB_q, J = 14Hz),

4,60 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,79 (1H, 0 d,d, J = 5 és 8 Hz), 6,79 (1H, s), 9,47 (1H, d, J = 8Hz)

63. példa

1,1 g 7-[2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)- acetamidoj-cefalosporánsvat (szín-izomer) és 0,23 g l,3,4-tiadiazol-2-tiolt keverés közben 0,34 g nátriumhidrogénkaibonátnak 30 ml 6,8 pH-jú foszfát pufferrel képezett oldatához adunk és az elegyet 3 órán át 60—65 °C-on keverjük. A reakcióelegyet és a pH-t 10%-os sósavval 3 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és ²⁵ szárítjuk.

0,45 g 7-[2-(4-fluor-benziloxiiniino)-2-(2amino4íazol-4-il)-acetamído]-3-(l ,3,4•tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk, op.: 145-149 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1765, 1650 cm¹

Ν. M. R. (DMSO—d₆, δ):

3,73 (2H, AB,, J = 18 Hz), 4,48 (2H, AB_q,

J= 14 Hz), 5,01-5,39 (3H, m), 5,85 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8 Hz)

64. példa

A 63. példában ismertetett eljárással analóg 45 módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-íl)-tíometil-3-cefém-450 -karbonsav (szín-izomer).

1. R. (nujol):

3230, 1780, 1680, 1550, cm¹

2. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-

-acetamido]-3-(l ,3,4-tíadiazoI-2-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3320, 3200, 1770, 1670, 1610 cm¹

3. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamído]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-ccfém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3225, 1780, 1725, 1685, 1550, cm¹

111

112

4. 7-{2-metiltiometoxiimino-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1675, 1550 cm^-1

5. 7-[2-(2-etoxietoxi)-iniino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiome til-3-cefém-4•karbonsav (szán-izomer).

I. R. (nujol):

3500, 3200, 1780, 1720, 1680 cm’¹

6. 7-{2-etoxikarbonilmetoxiiimno-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,44iadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1775, 1720, 1680, 1540 cm’¹

7. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(24brmamido-tiazol-4-il)-acetamido)-3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3250, 1780, 1725, 1680, 1540 cm¹

8. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetarrido]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3180, 1785, 1725, 1690, 1550 cm^-1

9. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cnT¹

10. 7-[2-(3dzoxazolil)-metoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido ]-3<1,3,4-tiadiazol-2dl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3200, 1775, 1675, 1540 cm“*

11. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-arnino-tiazol-

4-il)-acetamido )-3-(1,3,4-tiadiazol-2dl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1670 cm¹

12. 7-[2-metiltiometoxiimino-2-(2-amino-tiazol-

4-il)-acetamido )-3-( 1 -metil-lH-teirazol-5-ü)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol).

3300, 1770, 1670, 1530 cm¹

13. 7 -[2-(2-etoxietoxi)-imino-2-(2-amino-tiazol-

4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm’¹

14. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer)

I. R. (nujol):

3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm¹

15. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido )-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3100, 1780,1680, 1630 cm^-1

16. 7-[2-tercier-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido )-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karboasav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm’¹

17. 7 -[2-karb oximetoxiiniino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm¹

18. 7-[2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido )-3-(1,3,4-tiadiazol-2 -il)-tiometil-3-cefém-4-kaibonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm¹

19. 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4dl)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm’¹

20. 7 -{2-karboximetoxiimino -2-(2-amino- tiazol-

4-il)-acetamido)-3-(l,3,4-tiadiazol-2dl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm¹

21. 7;[2-(íercier-butoxikarbonilmetoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (színdzomer).

I. R. (nujol):

3170, 1770, 1720, 1670 cm¹

22. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-il)-

113

114

-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 112—125 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1770, 1730, 1680 cm¹

23. 7-[2-benziloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 172-174 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 3150, 1770, 1620 cm’¹

24. 7-[2-cinnamiloxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm^-1

25. 7-[2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-

-(1,3,4-tiadiazol-2-fl)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm^-1

26. 7-[2-(terder-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5 -il)-tiome til-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3280, 3200, 1770, 1670, 1630 cm^-1

27. 7-[2-(4-fluor-benzüoxiimino-2-(2-amino-tiazol-441)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színázomer).

I. R. (nujol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm¹

28. 7-[2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-( 1 H-tetr azol-5 · -il)-tíometil-3-cefém-44i:aibonsav (szín-izomer), op.: 168-185 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3250, 1765, 1670, 1625 cm¹

29. 7-[2-cinnamfloxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém44carbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm’¹

30. 7-[2-(4-fluor-benziloxiirnino)-2-(2-ainino-tiazol-4-il)-acetanído]-3-(lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm¹

31. 7-{2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiinino-2-(2-amino-tiazol-441)-flcetamido]-3- <13,44iadiazd-2-fl>tjometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer).

I. R. nujol:

3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm^-1

32. 7 -[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-

-4-il)-acetamldo]-3-( 1 H-tetrazol-5-il) -tiometil-3-cefém-4-karbonsav (színdzomer), op.: 178-180 °C (bomlás).

I. R. (nujol):

3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm¹

1. hivatkozás.

1,7 g foszforpentaklorid és 20 ml metilénklorid szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük - oldat, keletkezik. 0,8 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk szobahőmérsékleten egyszerre hozzá és az elegyet keveijük. A metilénkloridot vákuumban ledesztillál20 júk és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. Másik lombikban 1,0 g 7-amino-3-karbamoiloximetÍl-3-cefém-4-karbonsavat 0,59 g nátriumhidrogénkarbonátnak 20 ml vízzel képezett oldatában szuszpendálunk, majd 10 ml aceton hozzáadásával feloldunk.

A kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük a korábbiakban elkészített savklorid-oldatot, miközben a pH-t 20%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 7,5-8,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át pH = 8 értéken jéghűtés közben keveijük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a szűrletből az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re állítjuk be. A kiváló terméket szüljük és szárítjuk. 0,4 g

7-[2-metoxiimino-2-(2-an]ino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamid o ] - 3 - kar b amo iloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín- és antidzomerek keveréke) kapunk. A szűrletet nátriumkloriddal telítjük, majd jéghűtés közben keverjük. A kiváló anyagot szűrjük és szárítjuk. 0,3 g további terméket kapunk, összkitermelés 0,7 g

1. R. spektrum (nujol) 3400, 1775, 1705 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,71 (1H, d, J = 8 Hz)

9,42 (1H, d, 1 = 8 Hz)

7,70 (1H, s)

7,40 (4H, széles s)

7,00 (1H, s)

6,61 (4H, s)

5.76 (2H, m)

5,16 (2H, d, J = 4, 5 Hz)

4.76 (4H, ABq, J,= 12Hz)

308 (3H, s)

3,89 (3H, s)

3,53 (4H, AB,, J=18Hz)

2. hivatkozás

0,22 g dimetilformamid és 0,46 g foszforoxiklorid elegyét 1 órán át 40 °C-on keveijük. Az elegyet 20 ml vízmentes metilénkloridban oldjuk, majd keverés és jéghűtés közben 0,73 g 2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-metil-2,3-dihidro- 1,3-tia65 zol-4-il)-ecetsavat (anti-izomer) adunk hozzá, majd

115

116 az elegyet 1,5 órán át jéghűtés közben keveijük. Másik lombikban 0,82 g 7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefém-4-karbonsavat, 1,5 g bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 20 ml vízmentes metilénklorid oldatában oldunk. A kapott oldathoz 5 —30°C-on hozzáadjuk a fentiek szerint elkészített metilénkloridos oldatot, majd a reakcióelegyet 2 órán át -5 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten keveijük. A metilénkloridot alacsony hőmérsékleten ledesztilláljűk, a maradékhoz vizet adunk és az 10 elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumót vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 7-re áüíljuk be és a vizes réteget elválasztjuk. A pH-t, 1,5 értékre állítjuk be, 15 majd nátriumkloriddal telítjük & etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumót vizes nátriumkloridoldattal mossuk és magnéziuinszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléter-éter elegyben elporítjuk. A porszerű termé- 20 két leszűrjük és szárítjuk. 1,0 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-metil- 2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l -metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk. A nyert por alakú terméket (l,0g) 30 ni vízben szuszpen- 25 dáljuk és vizes nátriuníiidrogénkarbonát-oldattal pH = 6 értékre állítjuk be, majd az oldószert nitrogéngáz átbuborékoltatásával eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizáljuk.

0,98 g 7-[2-rnetoxiimino-2-(2-mezil-imino-3-rnetil- 30 -2,3-dihidro-l ,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk (anti-izomer).

I. R. spektrum (KBr)

1760, 1675 cm^-1 35

N. M, R. spektrum (D₂0, δ) ppm 8,05 (1H, s)

5,76 (1H, d, J = 5 Hz)

5,16 (1H, d, J = 5Hz)

4,14 (2H, ABq, J = 13 Hz) 40

4,10 (3H, s) 4,02 (3H, s)

3,52 (2H, ABq, J = 17 Hz)

3,45 (3H, s)

3,24 (3H, s) 45

3. hivatkozás

A 2. hivatkozásnál ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 50

1. 7 -[2-metoxiimino-2-(2-metil-l ,3-tiazol-4-ii)-acetamido]-3-l-metü-lH-tetrazol-5-il)4iometil-3-cefém-4-karbonsav (anti-izomer) 55

I. R. spketrum (nujol) 1790, 1720, 1680 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,53 (1H, d, J = 8 Hz)

8,27 (1H, s) ₆₀

5,83 (1H, dd, J = 5,5, 8 Hz)

5,15 (1H, d, J = 5,5Hz)

4,30 (2H, ABq, J= 14Hz)

4,00 (3H, s)

3,93 (3H, s) , 65

3,70 (2H, AB_q, J=16Hz)

2.65 (3H, s)

2. 7-[2-nTetoxiimino-2-(2-formarnido-1,3-tiazol-

-4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (anti-izomer), op.: 152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) 3300-3100, 1775, 1720, 1670, 1630 cm¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 12,63 (1H, széles s)

9.66 (1H, s)

9,57 (1H, d, J = 8Hz)

8,50 (1H, s)

8,07 (1H, s)

5,75 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,15 (1H, d, J = 5Hz)

4,27 (2H, ABq, J = 13 Hz)

4,00 (3H, s)

3,70 (2H, széles s)

3. 7-[2-metoxümino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsav (anti-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3350, 1780, 1726, 1680 cm¹

N. M. R. spektrum (d_e—DMSO,

δ)

5,70 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)

5,13 (1H, d, J = 5Hz)

4,34 (2H, ABq, J= 13 Hz)

3,95 (6H, s)

3,72 (2H, AB,, J= 17 Hz)

A fenti példákban és hivatkozási eljárásokban felhasznált kiindulási anyagok előállítása

1. eljárás

9,35 g 3-klór-4-hidroxi-acetofenon, 9,35 g benzilklorid, 14,5 g káliumkarbonát és 60 ml dimetilformamid elegyét 1 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumót vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziuinszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztiliálása után kapott maradékot (18 g) 160 mi eranolból átkristályosítjuk. 13,2 g

3-klór-4-benzíloxi-acetofenont kapunk. Op.: 110— -112 °C.

2. eljárás

1. 12,6 g porított szeléndioxidot 10 perc alatt

19,7 g 3-klór-4-benziloxi-acetofenon és 100 ml vízmentes piridin oldatához adunk 100 °C-on keverés közben, majd a reakcióelegyet 3 órán át a fenti hőmérsékleten kevegük. A kiváló szeléniumot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk & az oldatot éterrel mossuk. A vizes oldatot tömény sósavval hűtésQközben megsavanyítjuk és éténél extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk,- magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljük. 15,9 g

117

118

2-(3-klór-4-benziloxi-fenil)- glioxilsavat kapunk. Op.: 134-135 °C.

2. A 2-1. eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

1. 2-(3-nitro-4-benziloxi-fenil)-glioxilsav, op.: 161-164 °C.

2. 2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-glioxilsav, op.: 81-82 °C,

I. R. spektrum (nujol) 2500-2600, 1715, 1670, 1600 cm’^{1 * * * 5}

3. 2-(3-mezilaminofenil)-glioxilsav, op.: 66—68 °C,

I. R. spektrum (nujol) 3560, 3250, 1720, 1670 cm’¹ ©

3. eljárás

1. 30 g 2-(3-nitro-4-benziloxi-fenil)-glioxilsav, 90 ml tömény sósav és 120 ml ecetsav elegyét 3 órán át 100 °C-ón kevegük. A reakcióelegyhez jéghütés közben 600 ml jegesvizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot jegesvízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2:1:4 arányú benzol-éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk, A kristályokat szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 2-(3-nitro-4-hidroxifenil)-glioxilsav 139—140,5 °C-on olvad (bomlás).

2. A 3—1. eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

1. 2-(3-klór4-hidroxi-fenil)-glioxilsav, op.: 114-116 °C.

4. eljárás

3,32g 2-(3-hidroxi-fenil)-glioxilsav és 45 ml In metanolos hidroxüamin-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 25 percen át forraljuk. A reakcóelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, híg sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, szenezzük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 29 g

2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetsavat (szín- és anti-izomerek keveréke) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3200, 1700 cm¹

5. eljárás

l.a) 5,5 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 60 ml vízmentes metanol oldatához 3 csepp fenolftalein-indikátort adunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 65 ml In metanolos nátriummetilát-oldatot csepegtetünk, míg az oldat színe lilásvörösbe csap át. O-metil4iidroxilamin-liidrokloridot adunk hozzá kis részletekben, míg az oldat elszíntelenedik. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevegük. A kiváló nátriumkloridot leszűgük, majd a szűrlethez 9,85 g 2-(3-hidroxid-fenil)-glioxilsavat adunk és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt alacsony hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a maradékhoz telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be, majd 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett száríljuk. Az étert alacsony hőmérsékleten ledesztilláljuk. Hy módon

2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín- és anti-izomer keverék) kapunk.

b) Az előzőek szerint nyert terméket 60 ml éterben oldjuk és jéghűtés közben addig adunk hozzá részletekben éteres diazometán-oldatot, míg az elegy színe sárgába megy át. Azonnal ecetsavat adunk hozzá és az elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal Tnossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (10,8 g) 165 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Előbb a szín-izomert tartalmazó eluátumot kapjuk, melyet összegyűjtünk és bepárolunk. 79 g olajos 2-metoxíiinino-2-(3-hidroxi-fenil-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) kapunk.. Az olajos anyag álláskor kristályosodik. Op.: 39,5— -40,5 °C.

I. R. spektrum (nujol) 3450, 1730 cm'¹ N. M. R, spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,7-7,42 (4H, m)

3.98 (3H, s)

3,92 (3H, s)

A szín-izomert tartalmazó eluátumok levétele után az antHzomert tartalmazó eluátumokat nyerjük, ezeket összegyűjtjük és bepároljuk. 1,5 g

2-metoxiimino-2-(34Íidroxi-fenil)-ecetsav-metil észtert (anti-izomer) kapunk. A terméket benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott kristályok 96—98 °C-on olvadnak.

I. R. spketrum (nujol) 3350, 1715 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 7,12-7,40 (1H, m) 696-7,02 (3H, m)

3.99 (3H, s)

3,84 (3H, s)

c) 40 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 7,55 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavinetilészter (szín-izomer) és 70 ml víz szuszpenziójához adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevegük. A reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavval 6,5 értékre állítjuk be, majd kisózzuk és 60 ml éterrel mossuk. A vizes réteget tömény sósavval pH=l értékre savanyítjuk, majd 1 x 100 ml és 2 x 60 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 60 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajhoz benzolt adunk, majd ledesztilláljuk — ezt a műveletet megismételjük. 6,44 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.:

98-101 °C (bomlás).

119

120

I. R. spektrum (nujol) 3370, 1720 cm¹

8ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldatot keverés közben szobahőmérsékleten l,56g 2-metoxhmino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav-nietilészter (anti-izomer) és 30 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet éténél mossuk. A vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be, kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk & magnézmmszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. Kristályok alakjában 1,07 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (anti-izomer) kapunk. A kristályokat petroléter-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,7 g

99-101 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3350, 1690 cm¹.

2a) 3 csepp fenolftalein indikátort 3,7 g 0-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 45 ml vízmentes metanol oldatához adunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 39 ml In metanolos nátriummetilát-oldatot csepegtetünk, míg az oldat színe lilásvörösbe csap át. Ezután az oldathoz kis részletekben addig adunk O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot, míg az oldat elszíntelenedik. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló nátriumkloridot leszűrjük. A szűrlethez 6,56 g 2<4-hidroxi-fenil)-glioxilsavat adunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A metanolt alacsony hőmérsékleten ledesztiUáljük és a maradékot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be, kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az étert alacsony hőmérsékleten ledesztiUáljük. Ily módon 2-metoxiimino-2-(4-hidroxi-feml)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

b) A kapott terméket 50 ml éterben oldjuk, majd jéghűtés közben addig adunk hozzá éteres diazome tán-oldatot, míg az elegy színe sárgába megy át. Ezután azonnal ecetsavat adunk hozzá és az elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (8g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 6,39 g 2-metoxiimino-2<4-hidroxi.fenil)-ecetsav-metílésztert kapunk (szín-izomer).

I. R. spektrum (nujol) 3350, 1720 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, S) ppm 7,40 (2H, d, J = 8 Hz)

6,80 (2H, d, J = 8Hz)

3,96 (3H, s) 3$2 (3H, s)

c) 11 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 2,1 g 2-metoxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav-nietilészternek (szín-izomer) 30 ml metanollal képezett oldatához adunk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavval 7-re állítjuk be és a metanolt eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és éterrel mossuk. A vizes fázist 10%-os sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium5 szulfát felett szárítjuk és az etilacetátot ledesztilláljuk. 1,5 g kristályos 2-metoxiimino-2- (4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk (szín-izomer).

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1700 cm¹

3.a) 2,74 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 30 ml vízmentes metanol oldatához 2 csepp fenolftalein-indíkátort adunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten addig adunk 1 n meta15 nolos nátriumaié tilát-oldatot, míg az oldat színe lilásvörösbe csap át. Kis részletekben O-metil-hidroxilamin-hidroldoridot adunk hozzá az oldat elszíntelenedéséig. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló nátriumkloridot leszűijük. 20 A szűrlethez 6,75 g 2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-glioxilsavat adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt 35 °C-on ledesztilláljuk és a maradékhoz telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 10%-os sósavval pH- = 1 értékre sava25 nyíljuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert 35 c-on vákuumban ledesztilláljuk. Sárga kristályok alakjában 7g 2-metoxiimino-2-(3-nitro-4-hidr»oxi-fenil)-ecetsavat (szín- és anti-izomer keveréke) 30 kapunk.

b) A fentiek szerint kapott terméket 15 ml tetrahidrofurán és 100 ml éter elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten részletekben addig adunk hozzá éteres diazometán-oldatot, míg az elegy színe sárgába megy át. Ezután azonnal ecetsavat adunk hozzá és az elegyet vákuumban 35 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 1 :9 arányú etilacetát-benzol elegyben oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk — eluálószerként a fenti oldószer-ele40 gyet alkalmazzuk. A szín-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk. 3,7 g 2-metoxiimino-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) kapunk. Op.: 93-95 °C.

I. R. spektrum (nujol)

3300, 1745, 1630, 1535, 1350 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, 8) ppm 10,87 (1H, s)

8,22 (1H, d, J = 2Hz)

7,86 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,20 (1H, d, J = 8 Hz)

4,03 (3H, s)

3,95 (3H, s)

c) 14 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot keve55 rés közben szobahőmérsékleten 3,5 g 2-metoxiimi- no-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-ecetsav-metilészter (szín-izomer) és 70 mi etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vákuumban 40 °C-on 60 szárazra pároljuk & a maradékot éterben oldjuk.

Az oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk jéghűtés közben és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kivonatoljuk. A vizes extraktumot jéghűtés közben tömény sósavval

121

122 pH = 1 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot jeges vízben mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban 40 °C-on ledesztilláljuk.' Sárga kristályok alakjában 3 fi g 2-metoxiimino-2-(3-nitro4- hidroxi-fenil)-e cet savat (szín-izomer) kapunk. Op.: 142-143 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3300, 2500-2600, 1710, 1630, 1600, 1535, 1375 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 10,67 (2H, s)

8,33 (1H, d, J = 2Hz)

7.95 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,22 (1H, d, J = 8 Hz)

4,13 (3H, s)

4. a) 6,45 g 2-(3-klór-4-hidioxi-fenil)-glioxilsavat és 2,74 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot az

5—3.a) eljárással analóg módon reagáltatunk.'Olaj alakjában Ί g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín- és anti-izomer keveréke) kapunk.

b) 7 g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín- és anti-izomer keveréke) 1 fi g diazometánnal reagáltatunk, majd a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A reakciót és a tisztítást az 5—3.b) eljárással analóg módon végezzük el. 3,0 g 2-metoxiimino-2-(3-klór- 4-hidroxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film) 3450, 1735, 1605, 1600 cm¹ N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 7,55 (1H, d, J = 2Hz)

7,37 (1H, dd, J = 2,8Hz)

6.95 (1H, d, J = 8Hz)

6,12 (1H, s)

3,97 (3H, s)

3,91 (3H, s)

c) 2,6 g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) az 5—3.c) eljárással analóg módon 10,6 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálunk. 2,4 g 2-metoxiimino-2-(3-klór4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 147-150 C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol)

3500, 2500-2600, 1745, 1610, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 8,40 (2H, széles s)

7,65 (1H, d, J = 2Hz)

7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz) 7,00 (1H, d, J = 8Hz) 4,07 (3H, s)

5. 2,0 g 2-(3-hidroxi-fenil)-glioxilsavat és 1,7 g 0-allil-hidroxilair.in-hidroldoridot az 5—2.a) eljárással analóg módon reagáltatunk. Olaj alakjában 2,7 g

2-alliloxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film)

3350, 2550-2600, 1720, 1645, 1600 cm¹

6. 2g 2{3-klór-4-hidroxi-fenü)-gHoxilsavat és

1,1 g O-aMl-hidroxilanin-hidrokloridot az 5-2a) eljárással analóg módon reagáltatunk. Olaj alakjában 2,5 g 2-alliloxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)•ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film)

3450, 2600, 1730, 1700, 1650, 1610, 1600 cm’¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 9,5-10,5 (2H, széles s)

7,52 (1H, d, J = 2 Hz)

7,42 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,12 (1H, d, J = 8Hz)

6,0 (1H, m)

5.40 (2H, t, J = 8Hz)

4,70 (2H, d, J = 5 Hz)

7. 2,0 g 2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-glioxilsav,

1,62 g O-tercier butoxikarbonilmetil-hidroxilamin és 20 ml metanol elegyének pH-ját 1 n metanolos nátriumetilát-oldat hozzáadásával 5—6 értékre állítjuk be és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra párosuk és a maradékot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk - az oldat pH-ja 7. A vizes oldatot éterrel mossuk, 10%-os sósavról pH = 2,0 értékre savanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 2,6 g kristályos 2-tercier butoxikarbonilmetoxiimino-2-(34dór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 116-118 ^dC (bomlás).

I, R. spektrum (nujol) 3250, 2660, 1735, 1690, 1670, 1610, 1590 cm¹ N. M. R. spektrum (d_e— DMSO), ppm 11,00 (2H, széles s)

7fi0 (1H, d, J = 2Hz)

7.40 (1H, dd, J = 2,8Hz) 7,08 (1H, d, J = 8Hz)

4,68 (2H, s)

1,45 (9H, s)

8. a) 49,7 g káliumkarbonátot és 45,4 g dimetilszulfátot 18,1 g 2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín- és anti-izomer keveréke) és 250 ml vízmentes aceton oldatához adunk és a reakcióelegyet keverés közben 8,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az aceton ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (24 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként benzolt alkalmazunk. Előbb a szín-vegyületet tartalmazó eluátumokat gyűjtjük össze és bepárolj ük. Olaj alakjában 9,2 g

2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsav-metil észtert (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film) 1738 cm^-1

N. M. R. spektrum (CDClj, δ) ppm 7,47-6,77 (4H, m)

4,00 (3H, s)

3,92 (3H, s)

3,82 (3H, s)

A szín-izomert tartalmazó eluátomok elválasztása után az antiizomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk. 3,9 g 2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (anti-izomer) ka-

123 púnk. Op.: 66-68 °C. A kapott termék petroléteres átkristályosítás után 65—65,5 °C-on olvadó prizmákat képez.

I. R. spektrum (nujol)

1720 cm^-1

N. M. R. spektrum (CDC1₃, S) ppm 7,14-7,44 (1H, m)

6,80-7,04 (3H, m)

4,02 (3H, s)

3,84 (3H, s)

3,76 (3H, s)

b) 1,6 g 2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) 4 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal az 5-3.c) eljárással analóg módon hidrolizálunk. 1,23 g olajos 2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film)

1735 cm¹

1,6 g 2-metoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsav-metílésztert (anti-izomer) 4 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal az 5-3.c) eljárással analóg módon hidrolizálunk. Színtelen prizmák alakjában 1,3 g

2-metoxiimino-2<3-metoxi-fenil)-ecetsavat (anti-izomer) kapunk. Op.: 97-98 ^eC.

I R. spektrum (nujol)

1695 cm'¹ . 20

a) 7g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) és 50 ml vízmentes éter oldatához szobahőmérsékleten addig adunk éteres diazometán-oldatot, míg az elegy színe sárgába megy át. Azonnal ecetsavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet vákuumban 35 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 120g sálikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 9 : I arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az első eluátumot összegyűjtjük és vákuumban 40°C-on bepároljuk. Olaj alakjában

3,1 g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) kapunk.

I. R spektrum (film) 2850, 1735, 1610, 1600, 1250 cm’ N. M. R. spektrum (CDClj, 6) ppm 7,57 (1H, d, J = 2 Hz)

7,37 (IH, dd, J = 2,8 Hz)

6.87 (1H, d, J «8 Hz)

3,97 (3H, s)

3.91 (3H,s)

3.88 (3H, s)

b) 2,7 g 2-metoxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)· -ecetsav-metilésztert (szín-izomer) 10,6 mi 2 n vizes nátriumhidroxíd-oidattal az 5-3.c) eljárással analóg módon hidrolizálunk. 2,6 g kristályos 2-rnetoxiimino-2-(3-któr-4-metoxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 133-135 °C. (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) 2500-2600, 1745, 1610, 1600 cm¹ N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 9,95 (1H, széles s)

7,72 (1H, d, J = 2Hz)

7,50 (1H, dd, J = 2,8 Hz)

6,92 (1H, d, J = 8Hz)

4,08 (3H, s)

3,95 (3H, s)

124

10.a) 25 g 2-bróm-propionilbromid és 50 ml vízmentes kloroform oldatát keverés és jéghűtés közben 24 g Ν,Ν-dimetil-anilin és 11 g tercier butanol oldatához csepegtetjük és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtés után 150 ml 6n kénsavba öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot 6n kénsavval, vízzel 10%-os vizes káliumkarbonát-oidattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Olaj alakjában 21 g 2-bróm-propionsav-tercier butilésztert kapunk.

b) A fenti olajat (2—1 g) szobahőmérsékleten

16,3 g N-hidroxi-ftálimid, 24 g trietilamin, 20 ni dimetilformamid és 20 ml dimetilszulfoxíd elegyéhez adjuk keverés közben, majd a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 800 ni vízbe öntjük, a kiváló anyagot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 22,7 g

2-ftálimidoxi-propíonsav-tercier butilésztért kapunk.

c) 22,7 g fenti vegyületet 200 ml metilénkloridban oldunk. 9 ni 10%-os hidrazin-hidrát és 20 ml metanol oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló anyagot 5 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal oldjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. A metüénkloridos rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Olaj alakjában 13,5 g O-(l-tercier butoxikarboniletil)-hidroxilamint kapunk.

1. R. spektrum (film) 3350, 3250, 1745 cm¹

d) 2,0 g 2{3-klór-4-hidroxi-fenil)-glioxilsavat és

3,2 g O< 1 -tercier-butoxikarboniletüj-hidroxilamint az 5-7. eljárással analóg módon reagáltatunk. 3,3 g

2-( 1 -tercier butoxikarboniletoxiimino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk Op.: 148-151°C.

I. R. spektrum (nujol) 3450, 2500-2600, 1725, 1690, 1620, 1600 cm'¹ N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 7,46 (1H, d, J = 2Hz)

7,33 (1H, dd, J = 2,8Hz)

7,07 (1H, d, J = 8Hz)

4,67 (1H, q, J = 6Hz)

1,50 (12 H, s)

11. 8,8 g O-metü-hidroxÜamin-hidroklorid és 60 ml vízmentes metanol oldatához 3 csepp fenolftalein-indikátort adunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten addig csepegtetünk 105 ml In metanolos nátriummetilát-oldatot, míg az oldat színe halványrózsaszínbe csap át. Kis részletekben addig adunk hozzá O-metil-hidroxilaimn-hidrokloridot, míg az oldat elszíntelenedik. Az oldat pH-ja 8,0-8,5. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kiváló nátriumkloridot leszűrjük. A szűrlethez

16,6 g 2-(3-hidroxi-fenil)-glioxilsavat adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt alacsony hőmérsékleten ledesztiliáljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az elegy pHját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be, éterrel mossuk, 10%-os sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk

125

126 és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, majd a maradék benzollal történő kezelését és a ledesztillálást kétszer megismételjük. Kristályok alakjában 14,8 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Az ily módon nyert termék I. R. spektrum alapján azonos az 5—l.c) eljárással előállított vegyülettel.

12. 1,8 g 2-(3-metoxi-fenil)-glioxilsav vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal képezett oldatának pH-ját 7,0 értékre állítjuk be. Másik lombikban

1,4 g O-etfl-hidroxilamin-hidroklorid és 20 ml víz oldatának pH-ját nátriumhidrogérikarbonáttal 7-re állítjuk be. A két oldatot elegyítjük, a pH-t 10%-os sósavval 5,5 értékre állítjuk be és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk be és etilacetáttal mossuk. A vizes réteget tömény sósavval jéghűtés közben pH 1,0 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot jeges vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ólig alakjában 2/2 g 2-etoxiimino-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film) 2600, 1735, 1700, 1610, 1600 cm¹

13. Az 5-5., 5-6., 5-7., 5-10., 5-1L és

5—12. eljárással analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:

1. 2-etoxiimino-2-(3-klór4-hidroxi-fenil)-ecetsav (színdzomer), olaj

1. R. spektrum (film)

3450,2250-2600, 1700-1720, 1610, 1600 cm'¹

2. 2-etoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), olaj I. R. spektrum (film) 3400, 2600, 1700-1730, 1605, 1600 cm’¹

3. 2-(3-hidroxi-4-bróm-benziloxiimino)-2-(4hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), színtelen por

I. R. spektrum (nujol) 3500, 3200, 1700 cm¹ N. M. R. spektrum (d₆-aceton, 5) ppm 6,68-8,05 (7H, m)

5,15 (2H, s)

4. 2-(2-tienilmetoxiimino)-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), por

I. R. spektrum (nujol)

1705 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 6,7-7,7 (7H, m)

5,28 (2H, s)

5. 2-alliloxiirrtíno-2-(3-metoxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), olsg

I. R. spektrum (film) 3050-3100, 2600, 1730, 1645, 1610, 1600 cm'¹ N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 7,00—7,50 (4H, m)

5^80-630 (IH, m)

5,33 (2H,t, J = 9Hz)

4,70 (2H, d, J = 5 Hz)

3,82 (3H, s)

6. 2-alliloxiimino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), halványsárga olaj

I. R. spektrum (film)

3100, 2600, 1710-1730, 1645, 1610, 1600 cm'¹ N. M. R. spektrum (d_b-DMSO, δ) ppm 7,63 (IH, d, J = 2Hz)

7,50 (IH, dd, J = 2,8 Hz)

7,23 (IH, d, J = 8Hz)

5,9-6,3 (IH, m)

5,33 (2H, t, J = 9Hz)

4,73 (2H, d, J = 5Hz)

3,91 (3H, s)

7. 2-feniltiometoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)ecetsav (színdzomer), olaj

I. R. spektrum (film)

3300, 1730 cm-¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,8-7,7 (9H, m)

5,54 (2H, s) ²⁵ 8. 2-metoxiimino-2-(3-mezilamino-fenil)-ecetsav (szín-izomer), op.: 128 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3300, 1740 cm¹

9. 2<3-fenilalliloxiimino)-2-(3-hidroxi-fenil)* -cetsav (szín-izomer), op.: 115-116 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3400, 1725 cm¹

10. 2-metoxiimino-2-(4-dimetilamino-fenil)-ecetsav (szín-izomer), op.: 88-90 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) 2700-2100, 1720, 1660, 1612, 1590 cm-’.

14. 4,1 g acetilkloridot keverés és jéghűtés közben 5 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) és 20 ml piridin oldatához adunk és a reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, pH = 2,1 értékre állítjuk be és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal ⁵⁰ és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban gondosan eltávolítjuk. 6,1 g 2-metoxíimino-2-(3-acetoxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film)

3500, 2950, 1760, 1735, 1605, 1575, 1485, 1440, 1425, 1370 cm~’

N. M. R. spektrum (CDClj, δ) ppm 7,94 (IH, s)

7,6-7,0 (4H, m)

4,05 (3H, s)

2,30 (3H, s)

15. 70 ml triklóracetilizocianátot 6 perc alatt szobahőmérsékleten 40 g 2-metoxiimino-2-(3-hidr⁶⁵ oxi-fenü)-ecetsav (szín-izomer) és 200 ml dioxán

127

128 oldatához adunk és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dioxánt ledesztilláljuk és a maradékhoz 200 ni etilacetátot és jéghűtés közben kis részletekben 200 ml vizet adunk. A triklóracetilkarbamoil-2-metoxiimino-2-(3-triklóracetilkarbamoiloxi-fenil)-acetátot tartalmazó elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6,0-6,4 értéken tartjuk. Az elegyet etilacetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist 10%-os sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk és magnéziuinszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kiváló kristályokat szüljük. Színtelen kristályok alakjában 15 g 2-metoxiimmo-2-(3-karbamoiloxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 163 ^eC (bonúás). Az anyalúgból további 5,4 g fenti vegyületet kapunk.

I. R. spektrum (nujol)

3480, 3360, 1730, 1660 cm¹ N, M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 3,97 (3H, s)

7,16 (2H, széles s)

7,1-7,7 (4H, m)

9,7 (1H, széles s)

6. eljárás

1. 12,4 g nátriumnitrit és 150 ml víz oldatát

5-7 °C-on keverés közben 30 g 4-bróm-acetecetsav-etilészter és 200 ni ecetsav oldatához adjuk és az elegyet 2 órán át 10 °C-on kevegük. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk és 500 ni éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2 x 200 ml vízzel és 200 ni vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sárgás kristályok alakjában 32,6 g 2-hidroxiimmo-4-bróm-acetecetsav- etilésztert (szín- és anti-izomer keveréke) kapunk.

I. R. spektrum (film)

3350, 1740, 1710, 1620 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 8,75 (2H, széles s)

4.35 (8H, m)

1.35 (6H, m)

2. 160 g porított káliumkarbonátot 152 g 2-hidroxiimino-acetecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer) keveréke) és 500 ni aceton oldatához adunk. Keverés közben lóra alatt 40-50°C-on 130g dimetilszulfátot csepegtetünk be és az elegyet 2 órán át kevegük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A leszűrt oldhatatlan anyagot 500 ml vízben oldjuk és az oldatot a fenti maradékhoz adjuk. Az elegyet 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 x 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziuniszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljúk. Színtelen olaj alakjában 145,3 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilésztert kapunk (szín- és anti-izomer keveréke). Fp.: 55—64 °C (03 Hgmm (bomlás).

I. R. spektrum (film) 1745, 1695, 1600 cm¹ N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 4,33 (4H, q, J = 8Hz) 4,08 (3H, s)

3,95 (3H, s)

2,40 (3H, s)

1,63 (3H, s)

1,33 (6H, t, J = 8Hz)

3. 100 g brómot 40 perc alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fonalás közben lOOg

2-metoxiimino-acetecetsav-etilészternek (szín- és anti-izomer keveréke) 300 ml széntetraklorid és 300 ml ecetsav elegyével képezett oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 70—80 °C-on hidrogénbromid-fejlődés abbamaradásáig kevegük. A reakcióelegyet 2 x 300 ml vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot 2g aktívszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. 120,8 g 2-metoxiimino4-bróm-acetecetsav-etilésztert (szín- és anti-izomer keverék) kapunk.

I. R. spektrum (film)

1740, 1705, 1600 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 4,17-4,54 (8H, m)

4,15 (3H, s)

4,13 (3H, s)

133 (6H, t, J = 8 Hz)

4. 11,1 g szeléndioxid, 250 ml dioxán és 5 ml víz elegyét 15 percen át 110—115°C-on kevegük. A képződő sárga oldathoz ugyanezen a hőmérsék- létén keverés közben 26,4 g 2-(2-mezilamino-l ,3-tiazol441)-ecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevegük, majd melegítés közben dekantáljuk és lehűtjük. A kiváló sárga kristályokat szüljük, dioxánnal és éténél mossuk és szárítjuk. 40 23,5 g 2(2-mezilamino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3300, 1718, 1682 cm'¹

5. 13,9 g 2-(2-mezüamino-l,3-tiazol441)-glioxil· sav-etilésztert szobahőmérsékleten keverés közben 5,0 g nátriumhidroxid és 150 ni víz oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevegük, tömény sósavval pH = 7 értékre sava50 nyitjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes réteget tömény sósavval ¢1 = 0,5 értékre savanyítjuk. A kiváló sárga kristályokat szűgük, vízzel mossuk és szárítjuk. 10,16 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol4-il)-glioxilsavat kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3350, 1725, 1650 cm¹

6. 14g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztemek 40 g piridin és 300 ml metilénklorid elegyé60 vei képezett oldatához részletekben 70 ml éteres,

O, 35 mól klórhangyasav-terder-pentilésztert tartalmazó oldatot adunk 10 perc alatt —20 °C-on keverés közben, majd a reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten és fél órán keresztül 0’C-on ke65 verjük. A reakció lejátszódása után az elegyet

129

130

200 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 2n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét -vízzel mossuk és magnézíumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk. Sötétbarna olaj alakjában 12 g 2-(2-tercier pentiloxi-karbonilamino-l,3-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert kapunk.

I. R. spektrum (folyadék) 1667, 1660, (CO) cm¹

N. M R. spektrum (CDC1₃, S) ppm 3,75 í2H, s)

6,75 (1H, s)

7. 0,3 g 2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert 0,11 g szeléndioxiddal a 6-4. eljárással analóg módon oxidálunk.

O, 22 g 2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk. Barna olaj.

I. R. spektrum (folyadék) 1720, 1690 (CO) cm¹ N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 8,3 (1H, s)

8. 2,8 g 2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert a 6—5. eljárással analóg módon 0,54 g nátriumhidroxid és 20 ml víz oldatával hidrolizálunk. Barna por alakjában 1,75 g

2-(24erder pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 1730, 1680, (CO) cm-¹ N. M. R. spektrum (d₆-dímetilszulfoxid, δ) ppm 8,4 (1H, s)

9. 0,37 g 2-hidroxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer keverék), 5 ml etanol, 5 ml víz és 0,72 g nátriumhidrogénszulfít elegyét 65—70 “C-on 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. A kapott elegyet kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga kristályok alakjában 0,18 g 2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk. Op.: 115—120 °C. I. R. spektrum (nujol)

3420, 3250, 3120, 1730, 1665, 1612 cm^-1

10. 235 ml szulfurflkloridot 20 perc alatt keverés és jéghűtés közben 500 g 2-metoxümino-acetecetsav-etilészter (szín-izomer) és 500 ni ecetsav oldatához csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjjelen át vizes hűtés közben keverjük. A reakdóelegybe 2 órán át nitrogént vezetünk, majd 2,5 liter vízbe öntjük. Az elegyet előbb 500 ml, majd 2 x 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 800 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,5 értékre beállítjuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnézíumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 559 g 2-metoxiimino-4-klór-acetecetsav-etilésztert kapunk (szín-izomer). I. R. spektrum (film) 1735, 1705 cm^-1.

7. eljárás

1. 22,0 g 2-hidroxiiinino-4-bróm-acetecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer keverék), 7,5 g tioacet5 amid és 100 ml benzol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után 10 g trietilamint adunk hozzá és az elegyet 1 órán át keveijük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 8,6 g ° 2-hidroxiimino-2-(2-metÜ-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk (szín- és anti-izomer keveréke). A kapott terméket 80 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és benzollal eluáljuk. Előbb az anti-izomert tartalmazó eluátumok jönnek le, ⁵ ezeket összegyűjtjük és bepároljuk, 2,5 g 2-hidroxiimino -2 -f2 -metil -1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk. Op.: 90—92 °C.

I. R. spektrum (nujol) 1720 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ⁰ ppm 12,55 (1H, s),

8/25 (1H, s)

4,27 (2H, q, J = 7Hz)

2,63 (3H, s)

1/25 (3H, t, J = 7Hz)

Az anti-izomert tartalmazó eluátumok elkülönítése után a szín-izomert tartalmazó eluátumokat gyűjtjük össze és bepároljuk.

O, 5 g 2-hidroxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol0 -4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk. Op.: 134-136 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 1720 cm'¹

N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ) ppm 11,81 (1H, s)

7,81 (1H, s)

4,35 (2H, q, J = 7Hz)

2,70 (3H, s)

1,30 (3H, t, J = 7 Hz) * 2. 4,2 g hidroxilamin-hidroklorid és 60 ml vízmentes metanol oldatához 3 csepp fenoift?’ein indikátort adunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten addig adunk 1 n metanolos nátriummetilát-oldatot (60 ml), míg az oldat színe lilásvörösbe csap át. Kis részletekben az oldat elszíntelenedéséig hidroxilamin-hidrokloiidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A kiváló nátriumkloridot leszűijük. A szűrlethez 12,5 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)¹ -glioxilsavat adunk és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük. A kiváló kristáyokat szűrjük és szárítjuk. 5,5g nyers 2-hidroxiimino-2-(2-mezilaniino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín- és anti-izomer keverék) kapunk. A szűrletet térfogatának egynegyedére bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló kristályokat szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk.

8,78 g további fenti vegyületet kapunk, összkitermelés: 14,3 g.

3. 2,4 g 2-hidroxiimino-4-bróm-acetecet&av-etilészter (szín- és anti-izomer keverék) és 0,76 g tiokarbamid 15 ml etanoílal képezett oldatát 1 órán át 60 “C-on keveijük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH-ját 1-re állítjuk be és etilacetáttal mossuk.

131

132

A vizes réteg pH-ját trietilaminnal 4,5-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagél-oszlopcn kromatografáljuk és 1 :3 arányú etilacetát-benzol eleggyel eluáljuk. A szín-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk.

0,3 g 2-hidroxiimino-2-(2-ainino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3450, 3300, 3200, 1725, 1620 cm¹

N. M. R. spektrum CDC1₃, δ) ppm 7,65 (ÍH, s)

5,33 (2H, széles s)

4,40 (2H, q, J = 7,5Hz)

I, 38 (3H, t, J = 7,5Hz)

A szín-izomert tartalmazó eluátumok elválasztása után a szín- és anti-izomerek keverékét tartalmazó eluátumokat Összegyűjtjük és bepároljuk.

O, 3 g 2-hidroxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-ecetsav-etilésztert (szín- és anti-izomer) keverék'i kapunk.

I. R. spektrum (nujol)

3400, 3300, 3200, 1715, 1620 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 12,42 (ÍH, széles s)

II, 55 (ÍH, s)

7,52 (ÍH, s)

7,12 (4H, széles s)

6,83 (ÍH, s)

4,23 (4H, m)

1,26 (6H, m)

4. 1,1 g 2-hidroxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer keverék) 15 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 10%-os sósavval pH = 3,5 értékre savanyítjuk, a kiváló kristályokat szüljük, acetonnal mossuk és szárítjuk.

O, 52 g 2-hidroxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)· ecetsavat (szín- és anti-izomer keverék) kapunk. Op.: 184-186°C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol) 3200, 1670, 1530 cm¹

8. eljárás

3,8 g tioacetamidot 12,6 g 2-metoxiimino-4-bróm-acetecetsav-etilészter (szín- és antiizomer keveréke) és 50 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 9,0 g 2-metoxiimino-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín- és anti-izomer keverék) kapunk.

2. 7,6 g 2-metoxiimino-4-bróm-acetecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer keverék), 3,0 g O-etfl66

-tiokarbamát és 5 ml dimetilacetamid elegyét 3 órán át 50 °C-on keveijük. A reakcióelegyhez 50 ml etilacetátot adunk, majd vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot ledesztilláljuk. A kristályos maradékot diizopropiléterrel mossuk.

2,35 g 2-metoxiimino-2-(2-oxo-2,3-díhidro-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3200, 1735, 1680, 1650 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 9,13 (ÍH, széles s)

6.37 (ÍH, s)

4,40 (2H, q, J = 6Hz)

4,01 (3H, s)

1.38 (3H, t, J = 6Hz)

A diizopropiléteres anyalúgot bepároljuk és a 0 maradékot 70 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú benzoletilacetát elegygyel eluáljuk. A szín-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk. További 0,65 g szín-izomert kapunk, összkitermelés: 3,0 g. Eluáló5 szerként 5 :1 arányú benzol-etiiacetát elegyet alkalmazunk. Az anti-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk.

O, 26 g 2-metoxiimino-2-(2-oxo-2,3-díhidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etil észtert (anti-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3250, 3200, 1720, 1690 cm^-1 N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 990 (ÍH, széles s)

7,30 (ÍH, s)

4,40 (2H, q, J = 6Hz)

4,03 (3H, s)

1,38 (3H, t, J = 6Hz)

3. 17,4 g 2-metoxiimino-4-bróm-acetecetsav-etilészter (szín- és anti-izomer keverék) és 5,4 g tiokarbamid 100 ml etanollal képezett oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 5 reakcióelegyet hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szüljük, etanollal mossuk és szárítjuk. 9,5 g 2-metoxümino-2-(2-amino-l,3-tiazol· -4-il)-ecetsav-etilészter-hidrobromidot kapunk (anti-izomer). A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítθ jük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az elegyet éténél mossuk. A vizes réteget 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriuiriklorid⁵ -oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

5,2 g kristályos 2-metoxiiinino-2-(2-amino-,1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

⁰ I. R. spektrum (nujol)

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃,) ppm 6,72 (ÍH, s)

591 (2H, széles s)

4,38 (2H, q, J = 7 Hz)

133

134

4,03 (3Η, s)

1,38 (3H, t, J = 7Hz)

A fentiek szerint kapott 2-metoXiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il )-ecetsav-etilészter-hidrobromidot (anti-izomer) 200 ml etilacetátban szuszpendáljuk és 4,0 g trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.

6,15 g kristályos 2-me.toxiimino-2-(2-amino-l,3-tíazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3450, 3250, 3150, 1730, 1620 cm^-1 N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 7,50 (1H, s)

5,60 (2H, széles s)

4,35 (2H, q, J = 7Hz)

4,08. (3H, s)

1,33 (3H, t, J = 7Hz)

4. 145 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 15 ml vízmentes metanol oldatához 3 csepp fenolftalein-indikátort adunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 13 ml 1 n metanolos nátriummetilátoldatot csepegtetünk, míg az oldat színe lilásvörösbe csap át. Ezután az oldat elszíntelenedéséig kis részletekben O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevegük. A kiváló nátriumkloridot leszűrjük. A szűrlethez 3,8 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A szín-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk.

2,8 g 2-metoxiimino-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 1725 cm^-1

N. M, R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,76 (1H, s)

4,44 (2H, q, J = 7Hz)

4,04 (3H, s)

3,04 (3H, s)

1,37 (3H, t, J = 7Hz)

5. 0,33 g porított káliumkarbonátot 0,5 g 2-hidro xiimino-2<2-metil-l ,3-tiazol-4-il)- ecetsav-etilésztert (szín-izomer) és 20 ml aceton oldatában szuszpendálunk. Ezután keverés közben 40-45 °C-on

O, 3 g dimetilszúlfát és 5 ml aceton oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevegük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert, vákuumban ledesztilláljuk. Halványsárga olaj alakjában

0,5 g 2-metoxiinrino-2(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk (szín-izomer).

I. R. spektrum (film)

1740, 1710, 1595 cm^-1

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 7,40 (1H, s) ⁵ 445 (2H, q, J = 7 Hz)

4,03 (3H, s)

2,73 (3H, s)

1,38 (3H, t, J = 7Hz)

6. 14,3 g 2-hidroxiimino-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat(szín- és anti-izomer keverék) a 7-2. eljárással készült vegyület 300 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 22,8 g káliumkarbonátot és 20,8 g dimetilszulfátot adunk. A reakcióelegyet 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetont ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (13 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Előbb az anti-izomert tartalmazó eluátumokat vesszük le, összegyűjtjük és bepárol25 juk. A visszamaradó olajat (2,4 g) hűtés közben kristályosítjuk. A petroléter hozzáadásánál kiváló kristályokat leszűg'ük.

2,1 g 2-metoxiimino-2-(2-niezilimino-3-metil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-

-metilésztert kapunk (anti-izomer).

I. R. spektrum (nujol)

1740 cm’¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 7,90 (1H, s)

4,10 (3H, s)

3.90 (3H, s)

3,47 (3H, s)

3,07 (3H, s)

Az anti-izomert tartalmazó eluátumok levétele után a szín-izomert tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és bepároljuk.

5,5 g kristályos 2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-metil-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav-metilésztert kapunk (szín-izomer).

I. R. spektrum (nujol)

1740 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,72 (1H, s)

4,05 (3H, s)

3,92 (3H, s)

3,72 (3H, s)

3,01 (3H, s)

7. A 8-4. eljárással analóg módon az alábbi vess gyületet állítjuk elő:

2-metoxiimino-2-(2-anino-l ,3-tiazol4-il)-ecetsav-etilészter (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm¹

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,72 (1H, s)

5.91 (2H, széles s)

448 (2H, q, J = 7Hz)

4,03 (3H, s)

148 (3H, t, 1 = 7 Hz)

135

136

8. 6,1 g ecetsavanhidrid és 2,8 g hangyasav elegyét 2 órán át 50 °C-on kevegük. A kapott elegyet lehűtjük és 15 °C-on 4,6 g 2-metoxiimino-2-(2-ami· no-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevegük, majd 100 nil lehűtött vizet adunk hozzá. Az elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal addig mossuk, míg a mosófolyadékok enyhén lúgos kémhatást mutatnak. Az extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropiléterrel mossuk, szűrjük és szárítjuk.

4,22 g 2-metoxiimino-2-(2-forrnarriido-l,3-tiazol-

-4-il)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk. Op.: 122—124*C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1728, 1700 cm^-1 N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 12,58 (1H, széles s)

8,95 (1H, s)

7,17 (1H, s)

4,42 (2H, q, J = 8Hz)

4,00 (3H, s)

1,37 (3H, t, J = 8Hz)

9. 3 g piridint 6,5 g 2-metoxümino-2-(2-amino· -1,3-tiazol-4-ü)-ecetsav-metilésztemek (szín-izomer) 60 ml etilacetát és 20 ml dimetilformamid elegyével képezett oldatához adunk. Az oldathoz 4^YC-on keverés közben 8 g klórhangyasavetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5 :2 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk.

5,4 g 2-metoxiimino-2-(2-etoxikarbonilamino-

-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etflésztert (szín-izomer) kapunk.

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 9,36 (1H, széles s)

7,10 (1H, s)

4,00-4,66 (4H, m)

4,00 (3H, s)

1,20-1,60 (6H, m)

10. 50 g 2-metoxümino-4-klór-acetecetsav-etilésztert (szín-izomer) keverés közben szobahőmérsékleten 3 perc alatt 18,4 g tiokarbamid és 19,8 g nátriumacetát 250 nil metanol és 250 ml víz elegyével képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 35 percen át 40-45 °C-on keverjük, jéggel lehűtjük és a pH-t telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal

6,3-ra állítjuk be. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át kevegük, a kiváló csapadékot szűgük, 200 ml vízzel, majd 100 ml diizopropiléterrel mossuk és szárítjuk. Színtelen kristályok, alakjában

37,8 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-ecet-savetilésztert (szín-izomer) kapunk.

Op._w 161-162 °C.

I. R. spektrum (nujol)

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm^-1

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 6,72 (1H, s)

5,91 (2H, széles s)

4.38 (2H, q, J = 7Hz)

4,03 (3H, s)

1.38 (3 H, t, J = 7Hz)

11. 0,3 g 2-hidroxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) és 0,18 g dimetilszulfátot a 8—5. eljárással analóg módon reagáltatunk. Halványsárga olaj alakjában

O, 27 g 2-metoxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (film) 1750, 1605 cm^-1

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 8,07 (1H, s)

4,41 (2H, q, J = 7Hz)

4,13 (3H, s)

2,75 (3H, s)

1,40 (3H, t, J = 7 Hz)

12. A 8—8. eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

2-metoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter (anti-izomer), op.: 96-99 °C (bomlás).

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1740, 1650, 1600 cm¹ N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ) ppm 11,20 (1H, széles s)

8,60 (1H, s)

7,90 (1H, s)

4.32 (2H, q, J = 8Hz)

4,13 (3H, s)

1.32 (3H, t, J = 8Hz)

9. eljárás

1. 10 ml etanolt 2,2 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészternek (szín-izomer) 12ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal képezett szuszpenziójához adunk és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevegük. A pH-t 10%-os sósavval 7-re állítjuk be és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavval pH = 2,8 értékre savanyítjuk és jéghűtés közben kevegük. A kiváló kristályokat szűgük, acetonnal mossuk és etanolból átkristályosítjúk. Színtelen tűk alakjában

1,1 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. L R. spektrum (nujol) 3150, 1670, 1610, 1585 cm¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 7,20 (2H, széles s)

6,85 (1H, s)

3,83 (3H, s)

2. 0,3 g 2-metoxiimino-2-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etflészter (szín-izomer) és 5 ml Qtanol oldatához 1,5 ni In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40°C-on kever-

137

138 jük, majd a pH-t 10%-os sósavval 7-re állítjuk be. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10%-os sósavval 1,5 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 0,14 g kristályos 2-metoxiimino-2-(2-metil-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 1730 cm^-1 Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 7,80 (1H, s)

3,85 (3H, s)

2.62 (3H, s)

3. A 9—1. és 9—2 eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

1. 2-metoxiimino-2-(2-oxo-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

1. R. spektrum (nujol)

3250, 1710, 1650 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 10,61 (1H, széles s)

6,73 (1H, s)

3,95 (3H, s)

2. 2-metoxiimino-2-(2-mezilamino-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3150, 1720 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 7,17 (1H, s)

3,93 (3H, s)

3,02 (3H, s)

3. 2-metoxiimino-2-(2-mezilimino-3-metil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1730 cm¹

4. 2-metoxiimino-2-(2-formamido-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 152 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 2800—2100, 1950, 1600 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 8,60 (1H, s)

7.62 (1H, s)

3,98 (1H, s)

5. 2-metoxiimino-2-(2-etoxikarbonilamino-l,3-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 1730, 1710, 1690, 1570 cm¹

Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, S) ppm 12,16 (1H, széles s)

7,50 (1H, s)

7,20 (1H, széles s)

4.25 (2H, q, J = 7Hz)

3,93 (3H, s)

1.25 (3H, t, J = 7Hz)

4. 5 ml piridint 2,0 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer) és 20 ml etil acetát oldatához adunk. Ezután keverés közben

5—7 °C-on 2,5 g bisz-(2,2,2-trifluorecetsav)-anhidrid és 3 ml etilacetát oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át 3—5 °C-on keveijük. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk és a két etilacetátos réteget egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

0,72 g 2-metoxiitnino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l ,3-tiazol-4-il]-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 1725, 1590 cm¹ Ν. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ) ppm 7,68 (1H, s)

3,91 (3H, s)

5. A 9-4. eljáráss'al analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

2-metoxiimino-2-(2-acetamido-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 184-185 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol) 3200, 3050, 1695, 1600 cm¹

6. 3 csepp fenolftalein-indikátort 0,84 g O-allilhidroxilamin-hidioklorid és 10 ml vízmentes metanol oldatához adunk. Az oldathoz keverés közben addig csepegtetünk 6 ml 1 n metanoios nátriummetilát-oldatot, míg az oldat színe halványrózsaszínbe megy át. Kis részletekben az oldat elszíntelenedéséig O-allil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló nátriumkloridot leszűrjük. A szűrlethez 2,0 g 2-(2-tercier pentiloxikarbonüamino-l ,3-tiazol-4-ü)-glioxilsavat adunk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt alacsony hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk és etilacetátot adunk hozzá. A pH-t foszforsawal 1,5 értékre állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot ledesztillálj ük és a maradékot diizopropiléterrel mossuk, szűrjük és szárítjuk.

1,62 g 2-alliloxiimino-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3200, 1712 cm¹ Ν. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 7,40 (1H, s)

6,24—5,76 (1H, m) 5/26 (2H, dd, J = 9, 10 Hz)

4,65 (2H, d, J = 5Hz)

1,78 (2H, q, J = 8Hz)

1,44 (6H, s) 0,88 (3,H, t, J = 8 Hz)

7. A 9-6. eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

139

140

L. 2-metoxiimino-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

1. R. spektrum (nujol) 3200, 1712 cm-¹

N. M. JL spektrum (d₆-DMSO, 5) ppm 7,40 (1H, s)

3,88 (3H, s)

1,77 (2H, q, J = 8Hz)

1,44 (6H, s)

038 (3H, t, J = 8Hz)

2. 2-alliloxiinúno-2-(2-mezilamino-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1710, 1605 cm'¹

3. 2-metoxiimino-2-(2-aniino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsáv (szín-izomer)

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1670, 1610, 1585 cm'¹ N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 7,20 (2Η, széles s)

6,85 (1H, s)

3,83 (3H, s)

8. 15,5 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter-hidrobromidot.’· (anti-izomer)

4,4 g nátriumhidroxid és 150 ml víz oldatában oldunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlet pH-ját 5-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk.

8,0 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-441)-ecetsavat (anti-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (nujol) 3150, 1655, 1595, 1550 cm'¹ N. M. R. spektrum (d₆— DMSO, δ) ppm 7,53 (1H, s)

7,23 (2H, széles s)

3,99 (3H, s)

9. A 9-8 eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. 2-metoxíírnino-2-(2-metil-l ,3-tíazol-4-il)-ecetsav (anti-izomer)

1. R. spektrum (nujol) 1730, 1590 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 8,10 (1H, s)

4,00 (3H, s)

2,65 (3H, s)

2. 2-metoxiirrino-2-(2-rneziliniino-3-rnetil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav (anti-izomer)

I. R. spektrum (nujol)

1730 cm¹

3. 2-metoxiimino-2-(2-fonnamido-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav (anti-izomer), op.: 156-158 °C (bomlás)

I. R. spektrum (nujol)

3200, 2700-2100, 1690, 1590, 1560 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ) ppm 8,05 (1H, s)

4,02 (3H, s)

10. eljárás g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-glioxilsav és

12,6 g nátriumhidrogénkarbonát 1300 ml vízzel képzett oldatához 19,8 g alliloxiamin-hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten pH 6 értéken keveijük. A reakcióelegyhez 500 ml etilacetátot adunk, majd a pH-t 10%-os sósavval, 1,9-re állítjuk be és az etilacetátos réteget elválasztjuk. Az etilacetátos fázist vizes náttiumklorid -oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot düzopropiléteiben elporitjuk, szűrjük és szárítjuk. 25,3 g 2-aUüoxnmino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavat (szán-izomer) kapunk.

I. R: spektrum (Nujol): 3110, 1730, 1660, 1540 cm'¹ N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

4,70 (2H, m), 5,13-5,60 (2H, m),

5,73 -6,27 (1H, m), 7,57 (1H, s),

8,35 (l.s).

11. eljárás

1. 48,9 g etü-2-etoxiimino-3-oxo-butirát (szín-izomer) és 49 ml ecetsav oldatához keverés közben

35,2 g szulfurilkloridot adunk, szobahőmérsékleten, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. A képződő oldatot 200 ni vízbe öntjük, majd az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároliúk.

53,8 g etfl-2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-butirátot (szín-izomer) kapunk halványsárga olaj alakjában.

2. 38,7 g etil-2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-butírát (szín-izomer), 13,2g tiokarbamid, 14,3 g nátriumacetát, 95 ml etanol és 95 ml víz elegyét 48 °C-on 40 percen át keveijük. A kapott oldat pHját vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 6,5-re állítjuk be, majd a kiváló csapadékot szüljük és diizopropil· éterrel mossuk.

14,7 g etil-2-etoxiiimno-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetátot (szín-izomer) kapunk. Op.: 130-131 °C.

I. R. spektrum (Nujol): 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm'¹

3. 5 g etil-2-etoxiiinino-2-(2-aimno-tiazol-4-il)-ace· tátot (szín-izomer) 45,9mi In nátriumhidroxid-oldat és 30 níl etanol elegyéhez adunk és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az etanol vákuumban történő eltávolítása után a maradékot 60 ml vízben oldjuk és 10%-os sósavvá pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az oldatot kisózásnak vetjük alá, majd a kiváló terméket szüljük és szárítjuk.

2,9 g 2-etoxiimino-2-(2-aniino-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3625, 3225 (váll), 3100, 1650, 1615 cm'¹.

N. M. R. spektrum (d_e-DMSO, δ):

1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz),

6,82 (1H, s), 7/24 (2H, széles s).

141

142

4. 100 g 2-etoxiiinino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer), 85,5 g hangyasav, és 190,1 g ecetsavanhidrid elegyét a 9-4, példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel.

99,1 g 2-etoxnmino-2-(2-fonnamido-tíazol-

4-íl)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. spektrum (Nujol): 3200, 3140, 3050, 1700 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆— DMSO, S):

1,18 (3H, t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q,

J = 6Hz), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s),

12,62 (1H, széles s).

12. eljárás

Az alábbi vegyületeket a 10. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő:

1. 2-izopropoxiirnino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer), Op.: 168—169 °C (bomlás).

1. R. spektrum (Nujol):

3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm^-1

2. 2-butoxiimino-2-(2-fonnaniido-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer)

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570 cm¹

3. 2-hexiloxiimino-2-(2-forinamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer),

Op.: 115-116 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

3170, 3070, 1720, 1700, 1660 cm'¹

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

O, 6-2,1 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6Hz),

7,53 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,69 (1H, s).

4. 2-pentiloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)ecetsav (szín-izomer), Op.: 176 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

3160, 1655, 1620, 1460 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

7,20 (2H, s), 6,82 (1H, s), 4,07 (2H, t, J = 6Hz), 0,6-2,2 (9H, m).

5. 2-propoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer),

Op.: 164 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

3200, 3120, 3050, 1700, 1550 cm^-1

6. 2-pentUoxiinino-2-(2-formaínxdo-tiazol-

4-il)-e cetsav (szín-izomer), Op.: 125 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

3200, 3140, 1700, 1565 cm'¹

7. 2-aliiloxiimino-2-(2-aínino-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer),

Op.: 187 °C (boniás).

I. R. spektrum (Nujol):

3350, 1630, 1580, 1460 cm^-1

8. 2-hexiloxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer), Op.: 174 °C (bomlás).

I. R. spektrum (Nujol):

1660, 1625, 1425 cm¹

9. 2-izopropoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer),

Op.: 151 °C (bomlás).

10. 2-izobutoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer),

Op.: 122—Í24°C.

¹⁵ 11. 2-propoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsáv (szín-izomer), Op.: 161 °C (bomlás).

12. 2-izobutoxiimino-2-(2-formamido-tiazol-

4-il)-ecetsav (szín-izomer), Op.: 163 °C (bomlás).

13. eljárás

1. 500 ml vizet 490,0 g hexilamin, 193,6 g nátriumhidroxid, és 700 ml víz oldatához adunk jéghűtés és keverés közben. Ezután 2 óra alatt 2—10 °C-on 367,8 g széndiszulfidot csepegtetünk hozzá, majd 687,3 g metiljodidot adunk cseppenként ³⁰ hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0—5 °C maradjon. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1,5 liter dietiléterrel extraháljuk, az extraktumót 300 ml telített ³⁵ vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában

825,5 g metil-N-hexil-ditiokarbamátot kapunk. I. R. spektrum (Film): 3225, 2960, 2935, 2860 cm’^{1 40} N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ):

0,86 (3H, t, J = 5,0Hz), 1,10-1,90 (8H, m),

2,58 (3H, s), 3,72 (2H, m).

2. 155,9 g nátriumazid és 0,8 liter víz oldatát ⁴⁵ keverés közben 430 g metil-N-hexil-ditiokarbamát és 1,7 liter etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 35 órán át 90 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot 1 liter dietiléterrel mossuk és tömény ⁵⁰ sósavval pH 2,0 értékre savanyítjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepáróljuk. Olaj alakjában 431,3 g l-hexil-lH-tetrazol-5-tiolt kapunk.

I, R. spektrum (Fűm):

⁵⁵ 3110, 2960, 2930, 2860 cm¹.

N. M. R. spektrum (CDC1₃, δ):

O, 91 (3H, t, J = 5,0Hz), 1,10-1,65 (6H, m),

1,97 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz)

3. 150,0 g 7-amino-cefalosporánsavat 3 liter

0)2 mólos foszfátpufferhez adunk (a puffért oly módon készítjük, hogy 62,1 g nátriumfoszfátdihidrátot és 25,5 g dinátriumhidrogénfoszfátot 3 liter vízben oldunk és a kapott oldat pHját 2n vizes nátriumkarbonát-oldattal 6,5-re állítjuk be). Az

143

144 elegyhez 154,6 g l-hexil-lH-tetrazol-5-tiolt adunk, majd a kapott elegyet 2 órán át 60—65 °C-on pH 6,0-6,5 értékre kevegük nitrogénátbüborékoltatás közben. A reakdóelegy pH-ját tömény sósavval jéghűtés közben 3,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 4 liter metanollal, majd 400 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át kevegük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük és a pH-t 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal

3,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, acetonnal és dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. Por alakjában 116,38 g 7-amino-3-(l-hexil -1H -t etr a zol-5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

I. R. spektrum (Nujol): 1803, 1620, 1350 cm^-1

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

O, 95 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,26 (6H, m),

1,80 (2H, m), 3,65 (2H, AB_q, J= 18 Hz), 4,00-4,50 (4H. m), 4,79 (1H, d, J = 6,0 Hz),

4,95 (1H, d, J=6,0Hz).

14. eljárás

283,0 g 7-amino-cefalosporánsav és 225,0 g l-propil-lH-tetrazol-5-tiol elegyét 5,5 liter 02 mólos foszfát-pufferrel kezeljük a 13-3. példában ismertetett eljárással analóg módon. 125,0 g 7-amino-3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il)4iometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

I. R. spektrum (Nujol): 3300, 1795, 1610-cm¹.

N. M. R. spektrum (d₆-DMSO, δ):

091 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,60-2,28 (2H, m),

3,63 (2H, AB_q, J = 18,0 Hz), 3,98 -4,58 (4H, m), 5,08 (1H, d, J = 5,0Hz),

5,49 (1H, d, J = 5,0Hz).

15. eljárás

1. 3,7 g 3-klórfenil-izocianátot szobahőmérsékleten 10,3 g benzhidríl-7-(2-fenilacetamido)- 3-hidroximetil-3-cefém-4-karboxflátnak 200 mi tetrahidrofurán és 2,4 g trietilamin elegyével képzett oldatához adunk és a reakcióelegyet 1 órán át kevegük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 10%-os sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk.

A kapott oldat a benzhidril-7-(2-fenilacetamido)-3-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil]-3-cefém-4-karboxilát és a benzhidril-7-(2-fenüacetamido)-3-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil]-2-cefém-4-karboxilát elegyét tartalmazza.

2. A fentiek szerint kapott etilacetátos oldathoz 7—10 °C-on 5,2 g 3-klór-perbenzoesav etilacetátos oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevegük. A kiváló csapadékot szűgük, dietiléterrel mossuk, szárítjuk.

7,7 g benzhidril-7-(2-fenilacetamido)-3·

-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil]-3-cefém-4-karboxilát-oxidot kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3280, 1790, 1700, 1650, 1600, 1530 cm¹

3. 3,2 g foszfortrikloridot -40 °C-on keverés közben 7,6 g benzhidril-7-(2-fenilacetamido)-3-[N-(3-ldór-fenil)-karbamoiloximetil)-3-cefém-4-karboxilát-1-oxid és 50 ml dimetilformamid oldatához adunk és a reakcióelegyet 1 órán át —20 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten kevegük, majd hűtött vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

5,0 g benzhidril-7-(2-fenil-acetamido)-3-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil]-3-cefém-4-karboxilátot kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3280, 3180, 1780, 1730, 1710, 1660, 1620, 1600, 1540 cm'¹. N. M. R. spektrum (d₆ —DMSO, δ): 3,56 (2H, s), 3,64 (2H, s), 4,86 (2H, AB_q, J = 12 Hz), 5,14 (1H, d, J= 5 Hz), 5,76 (1H, d, d, J = 5 és 8 Hz), 695 (1H, s), 7,00-7,70 (19H, m), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz), 10,00 (1H, s).

4. 19 g piridint 4,93 g foszforpentaklorid és 50 ml metilénklorid oldatához adunk 5 °C-on és a képződő szuszpenziót 30 percen át szobahőmérsékleten keveg'ük. Az elegyhez 5,0 g benzhidril-7-(2-fenilacetamido)-3-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil)-3-cefém-4-karboxilátot adunk 5 °C-on és a reakcióelegyet 1,5 órán át 5—7°C-on kevegük. A kapott homogén oldatot —30 °C-ra hűtjük és 8 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten kevegük, majd 5 nú vizet adunk hozzá és további 30 percen át 0—5 °C-on kevegük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 80 ml vizet és 100 ml dietilétert adunk, majd az olajtartalmú vizes réteget elválasztjuk, ennek pH-ját 20%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal 8,0-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel elporítjuk, g benzhidril-7-amino-3-[N-(3-klór-fenil)-karbamoiloximetil]-3-cefém-4-karboxilátot kapunk.

I. R. spektrum (Nujol):

3410, 3360, 1760, 1700, 1650, 1595, 1520 cm¹. N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

3,60 (2H, széles s), 4,80 (1H, d, J = 5 Hz),

4,83 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz),

6,93 (1H, s), 6,90-7,70 (14 H, m),

997 (1H, s).

16. eljárás

A 15. eljárásban ismertetettekkel analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. benzhidril-7 -amino-3-(N-fenil-karbamoiloximetil)-3-cefém-4-karboxilát

145

146

1. R. spektrum (Nujol):

3420, 3380, 1770, 1725, 1660, 1600,

1530 cm^-1

N. M. R. spektrum (d_e—DMSO, á):

3,65 (2H, széles s), 4,83 (2H, AB_q, J = 13 Hz),

4,90 (1H, d, J = 5Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 7,00 (1H, s), 6,83-7,73 (15 H, m),

9,78 (1H, s).

2. benzhidril-7 -amino-3-(4-nitro-benzoiloxi-metil)-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid

I. R. spektrum (Nujol):

3400, 3350, 1770, 1720, 1630, 1600, 1540 cm^-1.

N. M. R. spektrum (d₆—DMSO, δ):

3,74 (2H, széles s), 4,72-5,32 (4H, m),

6,92 (1H, s), 7,0-7,64 (10 H, m),

8,12 (2H, d, J = 9 Hz), 8,32 (2H, d, J = 9 Hz).

17. eljárás

1. 21,3g l-allil-lH-tetrazol-5-tiolt 76-78 °C-os hőmérsékleten 10,6 g nátriumhidrogénkarbonát és 220 ml víz oldatához adunk. Ezután 15 perc alatt

54,9 g nátrium-7-(5-ainino-5-karboxi-valeranido)-cefalosporanátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 80 percen át 76—78 °Con keverjük. A reakcióelegyet pH-ját jéghűtés közben 3,0 értékre állítjuk be, majd leszűrjük. A szűrletet nem-ionos adszorpciós gyantán („Diaion HP—20”-védjegy, gyártó cég Mitsubishi Chemical Industries Limited) oszlopkromatografáljuk, majd 30%-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk. Az eluátum pH-ját 28%-os vizes atnmóniumhidroxid-oldattal 6,5 értékre állítjuk be, majd bepároljuk és liofilizáljuk.

21,7 g 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4•karboxilátot kapunk.

I. R. (nujol):

3175, 1760, 1590 cm¹

N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1,23-2,42 (6H, m), 3,12-3,97 (3H, m)

4,37 (2H, széles s), 4,80-5,15 (3H, m), 5,15-5,51 (2H, m), 5,51-6,25 (2H, m),

8,77 (1H, d, J = 8Hz)

2. 18,2 ml Ν,Ν-dimetil-anilint 10,0g ammónium-7-(5-aniino-5-karboxi-valeramido)- 3-( 1 -allil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karboxilát, 20,9 g trimetilszililklorid és 75 ml metilénklorid elegyéhez adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át keverés körijen forraljuk. Az elegyhez -30 ^eC és — 35 °C közötti hőmérsékleten 5,83 g foszforpentakloridot adunk & 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 38 ml 2-etoxi-etanolt csepegtetünk hozzá ugyanezen a hőmérsékleten és 1 órán át keverjük a fenti hőfokon. Az elegyhez —5 °C és —10 C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 80 ml vizet adunk, majd a kapott elegyet 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és a pH-t 28%-os vizes ammóniumhidroxiddal

4,2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűgük, 40 ml 70%-os vizes acetonnal és 40 ml metanollal mossuk, majd szárítjuk.

4,1 g 7-amino-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

I. R. (nujol):

3150, 1800, 1610, 1530 cm¹

N. M. R. (de-DMSO, δ):

3,65 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4,33 (2H, AB_q, J=13Hz), 6,38-4,70 (7H, m)

18. eljárás

1. 126,4 g etil-2-hidroxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetát (szín-izomer), 81,3 g hangyasav és 180 g ecetsavanhidrid elegyét a 9—4. példában leírt 15 módon kezeljük.

109,6 etil-2-hidroxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetátot (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3320, 3140, 3050, 1710, 1555 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

I, 30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7Hz), 7,54 (1H, s), 8,54 (1H, s,

II, 98 (1H, s), 12,58 (1H, s).

2. 7,97 g klórmetiltiometán, 15,1 g porított káliumjodid és 79 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keveg'ük, majd a kapott elegyet szűrjük és kevés acetonnal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük és keverés közben jo 17,5 g etil-2-hidroxiimino-2-(2-formamido- tiazol-4-il)-acetát (szín-izomer) és 15,5 g porított káliumkarbonát 300 ml acetonnal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, szűgük és acetonnal mossuk. A i5 mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopul kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, majd kloroformmal eluáljuk.

2,4 g etil-2-metiltiometoxiimino-2-(2formamido-tiazol-4-il)-acetátot (szín-izomer) kapunk. Op.: 130-131 °C

I. R. (nujol):

3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm¹ N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

1,32 (3H, t, J = 7Hz), 2,22 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 7,67 (1H, s),

8,56 (1H, s).

3. 2,4 g etil-2-metiltiometoxiimino-2-(2-formamidoAiaz£>l-4-ü)-acetát (szín-izomer), 23,8 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 19,8 ml metanol elegyét

30 ’C-on 2,5 órán át keverjük. A képződő oldat pH-ját 10%-os sósavval 7-re állítjuk be és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot 10%-os sósavval pH 1 értőire savanyítjuk jéghűtés körijén, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk.

Az extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

1,13 g 2-metütiometoxiimino-2-(2-formanjido-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 157 °C (bomlás).

147

148

I. R. (nujol):

3210, 3160, 3075, 1700, 1555 cm^-1 _ N. M. R. (d₆-DMSO, δ):

2,24 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,61 (1H, s),

8,57 (1H, s), 12,73 (1H, s), 5

19. eljárás

A korábbi eljárásokban közöltekkel analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:10

1. 2izopropoxiimino-2-(2-formamido-tia2ol4il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 168—169 °C (bomlás)

1. R. (nujol):15

3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm^-1

2. 2-b utó xiimino-2-(2-formálni do-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer),

I. R. (nujol):20

3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570 cm^-1

3. 2-hexiloxiimino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-

-ecetsav (szín-izomer), op.: 115—116 °C (bomlás)25

I. R. (nujol):

3170, 3070, 1720, 1700, 1660 cm¹

N. M. R. (d₆—DMSO, δ):

O, 6-2,1 (11H, m), 4,15 (2H, t, J = 6Hz),

7,53 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,69 (1H, s).30

4. 2-(2-fornmloxietoxí)-imino-2-(2-formaniido-tiazol-4- il)-ecetsav (színizomer)

I, R. (nujol):

3200, 1710, 1690 cm¹³⁵

5. 2-benzüoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-íl)-ecetsav (szín-izomer),

I. R. (nujol):

3330, 3200, 3100, 1660, 1590 cm¹⁴⁰

6. 2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formainido-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izom⁰:), op.: 112 °C (bomlás)

I. R. (nujol):45

3150, 1740, 1670, 1550 cm¹

7. 2-tercier-butoxikarbonilnKto xiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 117 °C (bomlás),50

I. R. (nujol):

3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm¹

8. 2-(3-izoxazolil)-metoxiimino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 110 °C 55 (bomlás).

I. R. (nujol):

3270, 3130, 1680, Í540cm-‘

9. 2-etoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-amino-tiazol4il)-ecetsav (színizomer).

I. R. (nujol):

3170, 1720, 1660, 1620 cm¹

N. M. R. (d_e— DMSO, δ): 65

1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7Hz),

4,77 (2H, s), 6,96 (1H, s)

10. 2-(2-etoxi-etoxi)-nmno-2-(2-forniamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szín-izomer).

I. R. (nujol):

3350, 3140, 1740, 1700 cm¹

20. eljárás

17,4 g 4-bróm-3-hidroxi-benziloxiamin-foszfát 200 ml víz és 200 ml etanol oldatát szobahőmérsékleten kevegük és a pH-t nátriumhidrogénkaibonáttal 7,0 értékre állítjuk be. Az oldathoz 10,0 g

2-(2-formamido-tiazol4-il)-glioxálsavat adunk és a képződő szuszpenzió pH-ját 4,0-4,5 értékre állítjuk be. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át kevegük, majd az etanolt eltávolítjuk vákuumban az oldatból. A vizes maradékhoz etilacetátot adunk és a pH-t 10%-os sósavval 2,5 értékre állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk.

14,8 g 2-(2-formamido-tiazol4-il)-2-(4-bróm· -3-hidroxi-benzilqxiimino)-e cetsavat (szín-izomer) kapunk.

I R v^nuiol· ^{L Λ}· ^Fmax · .

3350, 3150, 1720, 1680, 1570 cm¹ N. M. R. 5(DMSO-d₆, ppm):

5,13 (2H, m), 6,8 (1H, dd, J = 8 Hz), 2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2 Hz), 7,5 (1H, d, J = 8 Hz),

7,58 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,35 (1H, széles s), 12,7 (1H, széles s).

21. eljárás

1. 40,0 g etil-2-hidroxümino-3-oxo-butirát (szín-izomer), 43,6 g 4-fluor-benzilklorid, 60,0 ml N,N-dimetilformamid, 52,0 g káliumkarbonát és 60,0 ml etilacetát elegyét szokásos módon reagáltatjuk.

64,4 g etil-2-(4-fluor-benziloxiÍmino)-3-oxobutirátot kapunk (szín-izomer).

I. R. (film):

3000, 2940, 1730, 1690, 1600 cm¹

N. M. R. (DMSO—d_e δ): 1/21 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,34 (3H, s),

4,26 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,32 (2H, s),

6,97—7,73 (4H, m).

2. 64,0 g etil-2-(4-fluor-benziloxiimino)-3-oxo-butirát (szín-izomer) és 35,6 g szulfurilklorid 70,0 ml ecetsawal képezett elegyét a 11-1. példában leírt módon reagáltatjuk.

29,55 g etü-2-(4-fluor-benziloxiinino)-3-oxo4-klór-butirátot kapunk (szín-izomer).

I. R. (film): 1720, 1600 cm¹ N. M. R. (DMSO—d₆ δ):

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz),

4,87 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,00-7,75 (4H, m).

3. 29,0 g etil-2-(4-fluor-benziloxiimino)-3-oxo4-klór-butirát (sánizomer), 8,8 g tiokarbamid, 7 fi g

149

150 nátriumacetát, 72,5 ml víz, 60 ni tetrahidrofurán és 72,5 ni etanol elegyét a 11—2. eljárásban leírt módon dolgozzuk fel.

28,0 g etil-2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2· -amino-tiazol-4-il)-acetátot (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3450, 3150, 3100, 1710, 1620 cm^-1

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz),

5.15 (2H, s), 6,90 (IH, s), 635-7,60 (4H, m).

4. 25,5 g etil*2-(4-fluor-benziloxinmno)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetát (szín-izomer), 1,3 g 1-metil-imidazol, 118,3ml In nátriumhidroxid-oldat, 250ml metanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyét a 11—3. eljárásban leírt módon reagáltatjuk.

22,1 g 2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol): 3650, 3450, 3300, 3150, 1630 cm¹ N. M. R. (DMSO-d₆, δ):

5.16 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,04-7,66 (4H, m)

5. 23,4 g 2-(4-fluor-benziloxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer), 32,2 g bisz-(trimetilszilil)-acetamid, 49,9 g 2,2,2-trifluor-ecetsavanhidrid és 234 ml vízmentes etilacetát elegyét a

9—4. példában ismertetett módon reagáltatjuk. 183 g 2-(4-fluor-benzÜoxiimino)-2-[2-(2,2,2-triíluor-acetamido)-tiazol-4-il]-

-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 180—182 °C.

I. R. (nujol):

3200, 3150, 1730 cm¹

N. M. R. (DMSO—d₆, δ):

5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (4H, m), 7,72 (IH, s)

22. eljárás

1. Etü-2-hidroxiiniino-3-oxo-butirát (szín-izomer) és 3,4-dildór-benzilklorid szokásos módon végrehajtott reakciójával etd-2-(3,4-diklór-benziloxiiinino)-3-oxo-butirátot (szín-izomer) kapunk olaj alakjában.

2. A 11—1. eljárásban közöltekkel analóg módon etil-2-(3,4-diklórbenzüoxiimino)-3-oxo-4-klór-butirátot (szín-izomer) állítunk elő (ólig).

3. A 11—2. eljárásban közöltekkel analóg módon etil-2-(3,4-diklór-benziloxiiinino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetátot (szín-izomer) állítunk elő:

4. A 11-3. eljárásban közöltekkel analóg módon 2-(3,4-diklór-benzik)xiimino)-2-(2-aniino-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) állítunk elő.

I. R. (nujol):

3430, 1660, 1590, 1400, 1010 cm¹

N. M. R. (DMSO—d_ö, δ):

5,23 (2H, s), 633 (IH, s),

7,30-7,77 (3H, m)

5. A 9-4. eljárásban közöltekkel analóg módon

2-(3,4-diklór-benziloxiimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-tiazol-441]-ecetsavat (szín-izomer) állítunk elő:

I. R. (nujol):

1720, 1580, 1300, 1260, 1200, 1160, 1150 cm¹ N. M. R. (DMSO—de δ):

5,40 (2H, s), 7,47-7,93 (4H, m)

23. eljárás

21,0g N-fcinnarniloxij-ftálimid 200 ml etanollal képezett szuszpenziójához 60 °C-on 8,3 g hidrazin20 -hidrátot adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 13 órán át keveijük. Az elegyhez 22 ml tömény sósavat és 220 ml vizet adunk és a képződő elegyet leszűijük. A szürletet bepároljuk, majd a kiváló csapadékot szüljük. A szűrlet pH-ját 25 7,0 értékre állítjuk be és az O-dnnamil-hidroxilamint tartalmazó oldathoz 300 ni etanolt adunk és 10,0 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-glioxálsavat: adunk. Az elegyet 2 órán át 4,0-4,5 pH értéken keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk és a pH-t 30 etilacetát hozzáadása után 2,0 értékre állítjuk be.

A szerves réteget vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

8,6 g 2-cinnamiloxiimino-2-(2-formamido-

-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

I. R. (nujol):

3400-3100, 1700, 1550 cm¹

N. M. R. (DMSO—dg, δ):

4,85 (2H, d, J = 5 Hz), 6,2-6,93 (2H, m),

7,2—7,72 (5H, m), 7,6 (IH, s), 8,57 (IH, s),

12,7 (IH, széles s).

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás (I) általános képletű új 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származék szín-izomerek 50 és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — mely képletben

   R¹ jelentése valamely (A) általános képletű csoport, ahol

   55 R® jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy nitro-csoport, és

   R^{4 * 6} jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, aciloxi-, acilamino-, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú al60 kanod-, alkoxikaibonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén-, fend-, vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamofl-csoport, vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino65 -csoport, valamely

   152

   151 (B) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ jelentése amino-, adlamino-, ahol az adl-csoport előnyösen kis szénatomszámu alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén-, fenil-, vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil-csoport, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy valamely (C) általános képletű csoport, ahol

   R® jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, és

   R’ acilimino-csoportot jelent, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén-, fenil-, vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil-csoport,

   R² jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenil-csoport, (1—4 szénatomos)-alkiltio-(l-4 szénatomos)-alkű-csoport, karboxb(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, észterezett, előnyösen kis szénatomszámú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, feniltio-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-elkfl-csoport, halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 sz énatomos)-alkil-csoport, halogénatommal és hidroxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)-alkfl-csoport, fenil-(2—5 szénatomos)-alkenil-csoport, adloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, hidroxil-csoporttal szubsztituált fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, tienil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy izoxazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,

   R³ karboxil- vagy észterezett, előnyösen kis szénatomszámú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkanollal észterezett karboxfl-csoportot jelent, és

   R⁴ jelentése (1—6 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, karbamoiloxi-metil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2-4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, benzoüoximetil-, nitro-csoporttal szubsztituált benzoiloximetil·, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, hidroxiinetil-, formil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoBltiometil-, vagy benzotiazoliltiometil-csoport, vagy R³ ésR⁴ együtt -COOCH₂-csoportot alkothat, azzal a feltétellel, hogy ha R^f (B) általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁷ amino- vagy acilamino-csoportot képvisel, ahol az acil-csoport előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, alkoxikarbonil-, alkánszulfonil-csoport, adott esetben halogén, fenil- vagy kis(szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve, vagy karbamoil-csoport, és ugyanakkor R^a 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, R⁴ csak acetoximetil-csoporttól, 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil-csoporttól vagy 5-metfl-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil-csoporttól eltérő lehet -, azzal jellemezve, hogy •10

   a) valamely (Π) általános képletű vegyületet — ahol R³ és R* jelentése a tárgyi kör szerinti -, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (IU) általános képletű is vegyülettel — ahol R¹ és R² jelentése a tárgyi kör szerinti a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, vagy

   b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_B) általános képletű vegyületek és

   20 sóik előállítása esetén — ahol R^a, R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti és R^lb jelentése valamely (B^b) általános képletű csoport vagy valamely (C^b) általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a feltétellel azonban, hogy 25 ha R^lb valamely (B^b) általános képletű csoportot és ugyanakkor’R² 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, R⁴ csak acetoximetil-csoporttól, 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil· -csoporttól és 5-metfl-l,3,4-tiadiazol-2-il-tioinetil-cso30 porttól eltérő lehet — valamely (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából - ahol R^a, R³ & R* jelentése a tárgyi kör szerinti, R^la pedig valamely (B^a) általános képletű csoportot (ahol R^7a jelentése adlamino-csoport) vagy valamely 35 (C^a) általános képletű csoportot (ahol R⁸ jelentése a tárgyi kik szerinti és R⁹® acilamino-csoportot jelent) képvisel — az amino- vagy indno-csoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb 40 körét képező (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén — ahol R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, R^Sa hidrogénatomot, halogénatomot vagy nitro-csoportot jelent és R^6a aciloxi-csoportot jelent — valamely (V) általános ⁴⁵ képletű vegyületben vagy sójában - ahol R², R³, R⁴ és R^s jelentése a tárgyi kik szerinti — levő hidroxfl-csoportot acilezzük, vagy

   d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 0c) általános képletű vegyületek &

   ⁵⁰ sóik előállítása esetén — ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kik szerinti és R^2b karboxi-(l-4 szénatomos)-alkfl-csoportot jelent — valamely (V_a) általános képletű vegyületben vagy sójában — ahol R¹, R³ és R* jelentése a tárgyi kör szerinti és ⁵⁵ R^2a észterezett karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csojwrtot jelent — a karboxil-csoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_d) általános képletű vegyületek és ⁶⁰ sóik előállítása esetén - ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely (V^b) általános képletű vegyületből vagy svából -, ahol R¹,

   R² és R³ jelentése a tárgyi kik szerinti és R^4a acü-csoportot jelent — az amino-csoporton levő ⁶⁵ védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   153

   154

   f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén — ahol R¹, R² ?s R³ jelentése a tárgyi kör szerinti és R^4c adott esetben

   1—6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenilvagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-csoportot, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazolil-csoportot, adott esetben

   1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált' triazolil-csoportot vagy benzotriazolil-csoportot jelent, azzal a feltétellel azonban, hogy ha R^{1 * *} (B) általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁷ jelentése amino- vagy acilamino-csoport, és ugyanakkor R² 1—4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos aikenil-csoportot jelent, R^4c csak l-metil-lH-tetrazol-5-il- és

   5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoporttól eltérő lehet valamely (V_c) általános képletű vegyületet vagy sóját — ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti és R^4b valamely R^4c—S— általános képletű csoportra lecserélhető csoportot jelent, amelyben R^4c jelentése az f) pontban megadott - valamely (V_d) általános képletű vegyülettel — ahol R^4c jelentése az f) pontban megadott — vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

   g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén - ahol R¹ és R² jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely (V_e) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R¹, R² & R³ jelentése a tárgyi kör szerinti — savval kezeljük, vagy

   h) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I_g) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén — ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (V_e) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R¹, R², és R³ jelentése a fenti — oxidáljuk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1976. X. 19.)
2. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén (1—6 szénatomos)-dkanoiloxi-metil-, karbamoiloximetil-,' fenilkarbamofloximetil-, hálogén-(2—4 szénatomos)-alkanoilkarbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzofloximetil·, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoiloximetil-, adott esetben 1—6 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy

   2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (U) általános képletű vegyületeket — mely képletben R³ jelentése az 1. igénypontban megadott — és R¹ helyén (A) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R⁴ jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy aciloxi-csoport és R² és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.
3. 3. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás

   5 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén (1-6 szénatomos)-alkanoiloximetil-, karbamoiloxi-metil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, benzoiloximetil-, nitro-szubsztituált ¹⁰ benzoiloximetil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, adott esetben 1—6 szénatomos alkilvagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadíazoliltio¹⁵ metil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy

   2—5 szénatomos’ alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R^la, R² és R³

   20 jelentése az 1. igénypontbam megadott. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)
4. 4. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén (1—6 szénatomos)-alka-

   25 noiloxi-metil-, karbamoiloximetil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzoiloximetil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoiloximetil-, adott esetben 1—6 szénatomos al30 kil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált 35 triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R³, R² és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   40 5. Az 1. igénypont d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén (A) általános képletű csoportot (ahol R⁴ hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy aciloxi-csoportot jelent és R⁴ jelentése 45 az 1. igénypontban megadott) és R⁴ helyén (1—6 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, karbamoiloximetil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzoiloximetil-, fenil-(l-4 50 szénatomos)-alkanoiloxiinetil-, adott esetben 1—6 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos 55 alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotriazoliltiometil-csoportot tartalmazó (V*) általános képletű vegyületeket alkalmazunk - mely képletben R^2a és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott.

   60 (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   6. Az 1. igénypont e) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén (A) általános képletű csoportot tartalmazó (V_b) általános képletű vegyületeket alkalmazunk - mely képletben R⁶ jelen77

   155

   156 tése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy adloxi-csoport és R^s, R², R³ és R^4a jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   7. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás 5 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R* helyén (1—6 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, karbamoiloximetil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal 10 szubsztituált benzoiloximetil-, fenil-(l— 4 szénatomos)-alkanoiloximetil-, hidroximetil-, adott esetben

   1-6 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált 15 tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R³ jelentése az 1. 20 igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 7.)

   8. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén (1—6 szénatomos)-alkanoiloximetil-, karbamoiloximetil·, fenilkarbamoiloximetfl-, 25 halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzoiloximetil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkanoiloximetil-, hidroximetil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubszti- 30 tuált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometfl-csoportot tártál- 35 mazó (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk - mely képletben R^{1 a}, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.

   9. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 40 anyagként R⁴ helyén (1-6 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, karbamoiloximetil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamoiloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzofloximetil-, fenil-(1-4 szénatomos)-alkanoiloxi-me- 45 til-, hidroximetil·, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szén- 50 atomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk

   - mely képletben R^s, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.) 55

   10. Az 1. igénypont d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén (1—6 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, karbamoiloximetil-, fenilkarbamoiloximetil-, halogén-(2—4 szénatomos)-alkanoil-karbamofloximetil-, adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált benzoiloximetil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoiloxi-metil-, hidroximetil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-cso- , porttal szubsztituált tetrazoliltiometil-, adott eset ben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tiadiazoliltiometil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal szubsztituált triazoliltiometil- vagy benzotiazoliltiometil-csoportot tartalmazó (V_a) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R¹, R^2a és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.)

   11. Az 1. igénypont e) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén (A) általános képletű csoportot tartalmazó (Vb) általános képletű vegyületeket alkalmazunk — mely képletben R⁶ jelentése acilamino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport és R⁵, R², R³ és R^4a jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.)

   12. Az 1. igénypont f) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V_c) és (V_d) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R¹, R², R³, R⁴“ és R^4c jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.)

   13. Az 1. igénypont g) változata szerinti eljárás foganatosítási mó.dja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (V_e) általános képletű vegyületet alkalmazunk - mely képletben R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.)

   14. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót kondenzálószer jelenlétében végezzük el. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként valamely Vilsmeier reagenst alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót foszforoxiklorid és dimetilformamid reakciójával előállított Vilsmeier-reagens jelenlétében, semleges körüli pH-η végezzük el. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén (Bb) csoportot (azaz R⁷ helyén amino-csoportot tartalmazó (B) csoportot) tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk - ahol R² jelentése az 1. igénypontban megadott —, a reakciót foszforoxiklorid és dimetilformamid reakciójával előállított Vilsmeier-reagens jelenlétében, semleges körüli pH-η végezzük el, mimellett egy ekvivalens (Hl) általános képletű vegyületre és egy ekvivalens dimetilformamidra vonatkoztatva több mint 2 mólekvivalens foszforoxikloijdot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, szilárd, vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. (Elsőbbsége; 1976. X. 19.)

   157

   158

   19. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén karbamoiloximetil- vagy 1,3,4-tiadiazolil-tiometil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk fel — ahol R³ jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)

   20. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén karbamoiloximetil- vagy

   1,3,4-tiadiazoliI-tiometil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használunk fel — ahol

   R², R³ és R^la jelentése az 1. igénypontban megadott (Elsőbbsége: 1976. IV. 12.)
5. 5 20. Az 1. igénypont f) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként R^4c helyén 1,3,4-tiadiazolil-csoportot tartalmazó (Vj) általános képletű vegyületet vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes szárma0 zékát használjuk fel. (Elsőbbsége: 1976. VI. 07.)