DK162391B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser - Google Patents

Description

DK 162391 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-ce-phem-4-carboxylsyreforbindelser samt farmaceutisk tolerable salte deraf, som har antibakteriel virkning, med hvilke forbindelser der 5 kan fremstilles farmaceutiske præparater, der kan anvendes terapeutisk i behandlingen af infektionssygdomme hos mennesker og dyr. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 1 krav l's kendetegnende del angivne.

Den foreliggende opfindelse angår derfor en fremgangsmåde til frem-10 stilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxyl-syreforbindelser og farmaceutisk tolerable salte deraf, hvilke forbindelser og salte kan anvendes som aktive bestanddele i farmaceutiske præparater, der kan anvendes i behandlingen af infektionssygdomme, der er forårsaget af patogene bakterier i mennesker og dyr.

15 De omhandlede syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-car-boxylsyreforbindelser er hidtil ukendte og kan illustreres med den nedenstående almene formel I

R^C-CONH--,'8N

I-OR2 _1 i3 20 hvor rA betegner en gruppe med den almene formel hvor R2 betegner amino, C^.g-alkanoylamino, halogen- Ci _ g - alkanoy lami -25 no, _ g - alkansulfonylamino, . g - alkoxycarbonylamino, hydroxy eller

Of-g-alkyl; R2 betegner Ci.g-alkyl, C2.g-alkenyl, Ci_g-alkylthio-Ci-g-alkyl, carboxy-Ci.g-alkyl, Ci.g-alkoxycarbonyl-Ci_ g-alkyl, phenylthio-Ci_g-alkyl, phenyl-Ci_g-alkyl, halogensubstitueret phenyl- 2

DK 162391 B

Ci_6-alkyl, halogen· og hydroxysubstitueret phenyl -_ g- alkyl, phenyl -C2 _ g-alkenyl, (¼.g-alkanoyloxy-„ g -alkyl, .g-alkoxy-C^.g- alkyl; hydroxysubstitueret phenoxy-C^.g-alkyl, thienyl-C^_g-alkyl eller isoxazolyl-C^.g-alkyl; betegner carboxy eller en farmaceu-5 tisk tolerabel esterificeret carboxygruppe; og R^ betegner propionyl-oxymethyl; butyryloxymethyl; isobutyryloxymethyl; valeryloxymethyl; isovaleryloxymethyl; pivaloyloxymethyl; carbamoyloxymethyl; phenyl-carbamoyloxyme thyl; halogen- C2 _ g - alkanoylcarbamoyloxyme thyl; ben-zoyloxymethyl, som kan bære nitro; phenyl - _ g - alkanoy loxyme thy 1; 10 hydroxymethyl; tetrazolylthiomethyl, som kan bære C2_g-alkenyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl; thiadiazolylthiomethyl, som kan bære ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclo-hexyl; triazolylthiomethyl, som kan bære C^.g-alkyl eller C2_g-alke- 15 nyl; eller benzothiazolylthiomethyl; eller R2 og R^ er bundet sammen til dannelse af -C00CH2-; eller farmaceutisk tolerable salte deraf.

Fra DK-B-147.683 kendes beslægtede antibakterielle cephemderivater.

Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser væsentligt 20 højere antibakteriel aktivitet.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles syn-isomeren af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbin-delser, som er illustreret med den almene formel I, og denne syn-isomer kan repræsenteres med delformlen R^-C-CO- 25 N-OR2 i molekylerne, medens den tilsvarende anti-isomer repræsenteres med delformlen R^-C-CO- .

R20-f 30 I nærværende beskrivelse og krav er syn-isomereme af de omhandlede forbindelser samt udgangsmaterialerne repræsenteret med delformlen /

DK 162391 B

3 -C-CO- i deres molekyler, med den begrænsning, at når det er be-Ϊ-0- kvemt for forklaringen af opfindelsen at udtrykke både syn-isomeren 5 og anti-isomeren med én almen formel, er de illustreret med delform· len -C-CO-

II

N

10 0

De omhandlede forbindelser med formlerne I er hidtil ukendte og kan fremstilles på de nedenfor anførte måder. De forskellige fremgangsmådevarianter belyses nærmere med følgende reaktionsformler: 4

DK 162391 B

Fremgangsmådevariant a): H2N—i-S SN + R^C-COOH -> R^C-CONH-i-^SN| oy ”T r4 l »-°r2 /-*f^4 R3 O · 3

R R

II III I

eller et reaktivt eller et re- eller et salt deraf derivat deraf ved aktivt derivat aminogruppen eller ved carboxygrup- et salt deraf pen eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant b):

S

Rla-C-CONH—-{ Svl Rlb-C-CONH—-S -v| l-OR2 ^-N\|^“R4 * l-OR2^j R3 0 R3 eliminering af amino-beskyttelsesgruppen IV la eller et salt deraf eller et salt deraf i

DK 162391 B

5

Fremgangsmådevariant c): eliminering af carboxybeskyt- rI-C-CONH —i-telsesgruppen rI-C-CONH-,-\ lJV"*' ·— o R3 R3

Va Ic eller et salt deraf eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant d) 5 eliminering af aminobeskyttelsesgruppen fS 'l -^ R^-C-CONH—j-|^s \

ii-OR2 ^-Nv^“CH2-OCONH-R4a |.0R2 J

° r3 O 1 CH2'OC:ONH2 R3

Vb Id eller et salt deraf eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant e):

R1-C-CONH—i R4c-SH —» R1-C-CONH-j N

N-OR2^J NVsp~ CH2“R b + S-OR2 ^ R3 ° R3

Vc Vd le eller et salt deraf eller et re- eller et salt aktivt derivat deraf deraf ved znercaptogruppen 6

DK 162391 B

Fremgangsmådevariant f): R^C-CONH—|-syre R^C-CONH-j-|^Sv| L· -> Lor2Ϊ-*γ-^2 O {^3 o CO—0

Ve If eller et salt deraf eller et salt deraf I de ovenfor anførte formler har R*·, R^, R^ og R^ den ovenfor anførte 5 betydning, R*a betegner en gruppe med den almene formel hvor R^a betegner C j_. g - alkanoylamino, halogen-C^. g -alkanoylamino, C^.g-alkansulfonylamino eller C^.g-alkoxycarbonylamino; R^3 betegner 10 en gruppe med den almene formel s ' R2a betegner .g-alkoxycarbonyl-_ g-alkyl, R^ betegner carboxyC^.

g-alkyl, R^a betegner halogen-C2.g-alkanoyl, R^ betegner en gruppe, 15 der kan substitueres med en gruppe R^c-S-hvor R^c betegner tetrazo-lyl, som kan have C2.g-alkenyl eller ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl, thiadiazolyl som kan have ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl, triazolyl som kan have C^.g-20 alkyl eller C2_g-alkenyl, eller benzotriazolyl.

i

DK 162391 B

7

En særlig foretrukken fremgangsmåde fører til fremstilling af en gruppe af syn-isomerer med formlen I, hvor R* er en gruppe med formlen 5 hvor nJ er amino, og R^ er carbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, thia-diazolylthiomethyl eller triazolylthiomethyl, som kan have C^.g-alky 1.

I denne gruppe af syn-isomerer foretrækkes sådanne, hvor er C^.g-10 alkyl, og R^ er carboxy.

I den sidstnævnte gruppe foretrækkes de syn-isomerer, hvor R^ er carbamoyloxymethyl eller thiadiazolylthiomethyl, især sådanne, hvor R^ er thiadiazolylthiomethyl.

I en særlig foretrukken gruppe forbindelser er thiadiazolylthio-15 methyl, og er methyl.

Blandt udgangsforbindelseme er udgangsforbindelsen med formlen III, herunder den tilsvarende anti-isomer, hidtil ukendt og kan fremstilles ved de i nedenstående reaktionsskema illustrerede reaktioner:

DK 162391B

(1) (i) 8 nitrosering X-CH,-CO-CH,-Z -» XCH.CO-C-Z E7b-C-NH,

2 2 2 8 I

N S

YY . I XXII

< Ν-χ-ς-2

1 7o_// % II

0H -> R ~\B/ \

OH

. . .......... ....... ........... XXI XXIII

N--r— C-COOH

eliminering ^ ^^ \ | S ξ

OH

XXIIIa (ii)

N-r-C-Z alkylering w-τ-C-Z

i — ^H ^R2e

XXIV XXV

9

DK 162391 B

eliminering _

N 5T~ C-COOH

-> «’H?! ' i» OR^e

Uld (2) alkylering halogenering CH,-CO-C-Z _v CHjCO-C-Z -> x-ch2co-c-z II I '1

I N

Ϊ c 2e 6R2e

pH . 0R

XXVII

R7b-C-NH,

II

s

N —v“ C-Z N—K"-C-COOH

XXII R7^—^ eliminering ^ y | -> s l2e * s l2e XXIX Ille (3) (i) aminobeskyttelses- H2N-^~yCH2-Z middel r7£__^ ~^-<Ή2-Ζ

® S

XXX XXXI

DK 162391 B

10 (ϋ) oxidation hydrolyse

R1C-CH„-Z v Rlc-CO-Z , R1C-C-Z

2 -> <- ||

N

XXXII XXXIII ς

OH

eliminering R20-NH2 eller XXIIIb et XIV et salt deraf

Rlc-C0C00H Rlc-C-Z

XN

eller £ et salt j OR2

deraf / XXXV

/ eliminering NH2°h eller et salt deraf

Rlc-C-C00H

II

V N

le ^2 R -C-C00H OR* j Ulf

OH

XXXVI

(4) 11

DK 162391 B

H2N tf -C—Z aminobeskyttelses- —C-Z

^\s/ I miaaeX \s/ H

-> l2 (W OR2 XXXIX Illh I de ovenfor anførte formler har og R^a den ovenfor anførte be-5 tydning, X betegner halogen, Z betegner beskyttet carboxy, R^5 betegner lavere alkyl, amino eller lavere alkoxy, V?c betegner lavere alkyl, amino eller hydroxy, R^ betegner lavere alkyl, R^e betegner lavere alkyl, R*c betegner en gruppe med den almene formel R7— \B/ 10 hvor B? har den ovenfor anførte betydning, og Za betegner eventuelt beskyttet carboxy. *

De øvrige udgangsforbindelser med formlerne IV, V, Va-Vc og Ve er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles på de ovenfor under 15 1-4 beskrevne fremgangsmåder.

Med hensyn til forbindelserne med formlen I, la og Ic-If og udgangs-forbindelserne med formlerne III, Ille, Ulf, Illh, IV, Va-Vc, Ve, XXIII-XXIIIb, XXIX-XXXVI og XXXIX er det klart, at disse forbindelser omfatter tautomere isomerer med hensyn til deres thiazolgrupper.

20 Dvs., i det tilfælde, at gruppen illustreret med den almene formel 12

DK 162391 B

(hvor R^e betegner amino, besluttet amino eller hydroxy) i formlen for de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse frem-5 stillede forbindelser og udgangsforbindelserne har den almene formel ,.αΛ

R,e S

» (hvor R^e har den ovenfor anførte betydning), kan gruppen med formlen 10 alternativt repræsenteres ved sin tautomere formel - (hvor betegner imino, beskyttet imino eller oxo). Dvs. at de to 15 grupper (A) og (B) er i ligevægtstilstand som de såkaldte tautomere former, som kan repræsenteres med nedenstående ligevægt /

DK 162391 B

13 „X? =7,17- (A) (B) (hvor β7β og r7^ har den ovenfor anførte betydning).

Disse typer tautomeri mellem 2-amino- og 2-hydroxythiazol-forbindel-5 ser og 2-imino- eller 2-oxo-thiazolinforbindelser soa ovenfor anført er velkendt i litteraturen, og det er klart for fagmanden, at begge de tautomere isomerer er i ligevægt og let kan omdannes indbyrdes, hvorfor det er klart, at sådanne isomerer er omfattet af den samme kategori som selve forbindelsen. Begge de tautomere former af de 10 omhandlede forbindelser med formlen I, la og Ic-If og udgangsforbindelserne med formlen III, Ille, Ulf, Illh, IV, Va-Vc, Ve, XXIII-XXIIIb, XXIX-XXXVI og XXXIX ligger inden for omfanget af den foreliggende opfindelse. I nærværende beskrivelse, krav og eksempler er de omhandlede forbindelser og udgangsforbindelserne, herunder 15 gruppen af sådanne tautomere isomerer, repræsenteret ved anvendelse af et af de dertil egnede udtryk, dvs. kun formlen: » af bekvemmelighedsgrunde.

20 Egnede farmaceutisk tolerable salte af de omhandlede syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser med formlen I er sædvanlige ikke-toxiske salte, som kan være uorganiske salte, fx et metalsalt såsom et alkalimetalsalt (fx natrium- eller kaliumsaltet) eller et jordalkalimetalsalt (fx calcium- eller magnesiumsaltet) 25 eller et ammoniumsalt, eller et organisk salt, fx et organisk amin-salt (fx trimethylamin-, triethylamin-, ethanolamin-, diethanolamin-, 14

DK 162391 B

pyridin-, picolin-, dicyclohexylamin- eller N,N'-dibenzylethylendi-aminsaltet), et organisk syresalt (fx acetat, maleat, tartrat, me-thansulfonat, benzensulfonat eller toluensulfonat), et uorganisk syresalt (fx hydrochlorid, hydrobromid, sulfat eller phosphat) eller 5 et salt med en aminosyre (fx arginin, asparaginsyre eller glutamin-syre).

I de ovenfor anførte og i den nedenfor anførte beskrivelse er egnede eksempler og illustrationer af de forskellige definitioner, som er omfattet af den foreliggende opfindelse, forklaret mere detaljeret.

10 Udtrykket "lavere" angiver, hvis intet andet er anført, 1-6 carbon-atomer.

"Halogen" kan hensigtsmæssigt omfatte chlor, brom, fluor og iod.

"Alkoxygrupper" kan omfatte grupper, der kan være forgrenede, fx methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.butoxy, 15 pentyloxy og hexyloxy, og de har fortrinsvis 1-4 carbonatomer, navnlig 1-2 carbonatomer.

Egnede alkylgrupper og alkyldele i udtrykkene "alkylthio", "carboxy-Ci-g-alkyl" og "beskyttet carboxy-Cj__g-alkyl", kan omfatte grupper, som kan være forgrenede, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 20 isobutyl, tert.butyl, pentyl og hexyl, og sådanne grupper indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer, navnlig 1-2 carbonatomer.

Egnede beskyttede iminogrupper kan omfatte acyliminogrupper og imino-grupper, som er substitueret med sædvanlige beskyttelsesgrupper forskellig fra en acylgruppe, fx en benzylgruppe.

25 Egnede beskyttede carboxygrupper og beskyttede carboxydele i udtrykket "beskyttet carboxy - C j_ _ g -alkyl" kan omfatte forestret carboxy, hvor esteren kan være fx en lavere alkylester (fx en methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, tert.pentylester, hexylester eller 30 1-cyclopropylethylester), hvor den lavere alkyldel fortrinsvis kan være en sådan, som indeholder 1-4 carbonatomer, en lavere alkenyl- i

DK 162391 B

15 ester (fx en vinylester eller allylester), en lavere alkynylester (fx en ethynylester eller propynylester), eller en mono-(eller di- eller tri)-halogen(lavere alkyl)ester (fx en 2-iodethylester eller 2,2,2-trichlorethylester); en lavere alkanoyloxy-lavere alkylester (fx en 5 acetoxymethylester, propionyloxymethylester, butyryloxymethylester, valeryloxymethylester, pivaloyloxymethylester, hexanoyloxymethyl-ester, 2-acetoxyethylester eller 2-propionyloxyethylester); lavere alkansulfonyl-lavere alkylester (fx en mesylmethylester eller 2-me-sylethylester); 10 ar-lavere alkylester, fx en phenyl-lavere alkylester, som kan bære én eller flere egnede substituenter (fx en benzylester, 4-methoxyben-zylester, 4-nitrobenzylester, phenylethylester, tritylester, diphe-nylmethylester, bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-dimethoxybenzyl-ester eller 4-hydroxy-3,5-di-tert.butylbenzylester); eller 15 en arylester, som kan have én eller flere egnede substituenter (fx en phenylester, tolylester, tert.butylphenylester, xylylester, mesityl-ester eller cumenylester).

Foretrukne eksempler på beskyttet carboxy kan være . g -alkoxycarbo-nyl (fx methoxyearbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycar-20 bonyl, tert.butoxycarbonyl, tert.pentyloxycarbonyl eller hexyloxycar-bonyl) med 2-7 carbonatomer, fortrinsvis med 2-5 carbonatomer.

Egnede alkenylgrupper er grupper med 2-6 carbonatomer, som fx kan være vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl eller 3-pente-nyl, fortrinsvis med 2-4 carbonatomer.

25 Egnede alkanoylgrupper er fx formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl eller pivaloyl), fortrinsvis grupper med 1-4 carbonatomer, navnlig med 1-2 carbonatomer. Alkoxycarbonyl kan have 2-7 carbonatomer og er fx methoxyearbonyl , ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 30 isopropoxyearbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxy-carbonyl, tert.pentyloxyearbonyl eller hexyloxycarbonyl, fortrinsvis grupper med 3-6 carbonatomer. Alkansulfonyl kan fx være mesyl, ethan-sulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl eller butansulfonyl, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer, navnlig med 1-2 carbonatomer;

DK 162391 B

16

Egnede beskyttelsesgrupper for aminogruppen R^a kan være halogen-C2_6-alkanoyl (fx chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl eller trifluoracetyl), fortrinsvis med 2-3 carbonatomer.

Egnede syrerester kan omfatte resten af en syre såsom en uorganisk .... 5. syre (fx saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (fx methansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre).

Blandt de egnede eksempler på hver af grupperne i de omhandlede ,-forbindelser som forklaret og illustreret ovenfor er. foretrukne 10 eksempler derpå illustreret nedenfor: er fortrinsvis amino, _ g -alkansulfonylamino (fortrinsvis C^.4, navnlig C^.2) , tr ihalogen- C j_ _ g - alkanoylamino (fortrinsvis Cj^.4, navnlig C^.2), Cj_.g-alkoxycarbonylamino (fortrinvis C2.7, navnlig Cg.g) eller g-alkanoylamino (fortrinsvis C^.4, navnlig C^_2).

15 hydroxy eller C^.g-alkyl (fortrinsvis C^.^, navnlig C^_2)· R^ er fortrinsvis carboxy.

De forskellige fremgangsmåder til fremstilling af de omhandlede forbindelser beskrives nedenfor detaljeret:

Fremgangsmåde a): 20 Forbindelsen med formlen I eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen II eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med en forbindelse med formlen III eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde er den fundamentale fremgangs-25 måde til fremstilling af forbindelserne med formlen I.

Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen med formlen II omfatter sædvanlige reaktive derivater, som anvendes ved amide-ring, fx silylderivater, der dannes ved omsætning af forbindelsen med formlen II og en silylforbindelse, fx bis(trimethylsilyl)acetamid 30 eller trimethylsilylacetamid.

$

DK 162391 B

17

Egnede salte af forbindelsen med formlen II omfatter syreadditions-salte, fx et organisk syresalt (fx acetatet, maleatet, tartratet, benzensulfonatet eller toluensulfonatet) eller et uorganisk syresalt (fx hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet eller phosphatet), et 5 salt med en uorganisk base såsom et alkalimetalsalt (fx natriumsaltet eller kaliumsaltet), et jordalkalimetalsalt (fx calciumsaltet eller magnesiumsaltet) eller ammoniumsaltet, eller et salt med en organisk base (fx triethylaminsaltet eller pyridinsaltet).

Egnede reaktive derivater ved carboxygruppen i forbindelsen med 10 formlen III omfatter sædvanlige derivater, som anvendes ved amide -ring.

Saltene af forbindelsen med formlen III kan være salte med en uorganisk base såsom alkalimetalsalte (fx natrium- eller kaliumsaltet) eller et jordalkalimetalsalt (fx calcium- eller magnesiumsaltet), et 15 salt med en organisk base såsom trimethylamin, triethylamin eller pyridin eller et salt med en syre (fx saltsyre eller brombrintesyre).

Omsætningen udføres sædvanligvis i et sædvanligt opløsningsmiddel såsom vand, acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, methylen-chlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, Ν,Ν-dimethyl-20 formamid, pyridin eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen. Blandt disse opløsningsmidler kan hydrofile opløsningsmidler anvendes i blanding med vand.

Den omhandlede omsætning udføres fortrinsvis i nærværelse af et 25 kondensationsmiddel såsom et såkaldt Vilsmeier-reagens, fx chlorme-thylen-dimethylammoniumchlorid, der dannes ved omsætning af dimethyl-formamid med thionylchlorid eller phosgen, eller en forbindelse, der dannes ved omsætning af dimethylformamid med phosphoroxychlorid.

Omsætningen kan også udføres i nærværelse af en uorganisk eller 30 organisk base, fx et alkalime talhydroxid, et alkalimetalhydrogen-carbonat, et alkalimetalcarbonat, et alkalimetalacetat, tri(lavere alkyl)amin, pyridin, N-lavere alkylmorpholin, N,N-di(lavere alkyl)- 18

DK 162391 B

benzylamin eller N,N-di(lavere alkyl)anilin som nedenfor anført som eksempel. Når basen eller kondensationsmidlet er en væske, kan den også anvendes som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling eller ved 5 stuetemperatur.

Ved denne omsætning fås der, når udgangsforbindelsen med formlen III omsættes med forbindelsen med formlen II eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf i nærværelse af fx phos-phorpentachlorid eller thionylchlorid, kun den tilsvarende anti-10 isomer til forbindelsen med formlen I eller en blanding af den tilsvarende anti-isomer og syn-isomer som slutprodukt, selv om forbindelsen med formlen III, dvs. syn-isomeren, anvendes som udgangsmateriale. Det er klart, at omsætningen af den tilsvarende anti-isomer til udgangsmaterialet med formlen III og forbindelsen XI aldrig kan 15 føre til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen I, dvs. syn-isomeren. Det er klart, at en sådan tendens og ensartethed i omsætningen som ovenfor anført skyldes, at den mindre stabile syn-isomer har tilbøjelighed til partielt eller helt at isomeriseres til den tilsvarende, mere stabile anti-isomer under reaktionen, fx i det 20 såkaldte aktiveringstrin af forbindelsen med formlen III, således at den isomeriserede forbindelse, dvs. anti-isomeren svarende til den ønskede forbindelse med formlen I, fås som slutprodukt.

For at få den ønskede forbindelse med formlen I, dvs. syn-isomeren, selektivt og i højt udbytte, er det nødvendigt at anvende udgangsfor-25 bindeisen med formlen III, dvs. syn-isomeren, og at vælge passende reaktionsbetingelser. Den ønskede forbindelse med formlen I, dvs. syn-isomeren, kan fås selektivt og i højt udbytte ved at udføre omsætningen fx i nærværelse af et Vilsmeier-reagens som ovenfor anført, og under omtrentlig neutrale betingelser.

30 I det tilfælde, hvor udgangsmaterialet med formlen III, hvor R^ er en gruppe med den almene formel *

DK 162391 B

19 / H2N— anvendes, kan den ønskede forbindelse med formlen I, dvs. syn-iso-meren, fås selektivt og i højt udbytte ved at udføre omsætningen af 5 den tilsvarende udgangsforbindelse med formlen XII, dvs. syn-iso-meren, og forbindelsen med formlen II fx i nærværelse af et Vils-meier-reagens, der fremstilles ved omsætning af dimethylformamid og phosphoroxychlorid, og under omtrentlig neutrale betingelser. I dette tilfælde kan særlig gode resultater opnås ved at udføre omsætningen i 10 nærværelse af mere end to molækvivalenter phosphoroxychlorid i forhold til mængden af udgangsforbindelsen med formlen III, dvs. syn-isomeren, og dimethylformamid som anført i udførelseseksemplerne. Der kan endvidere opnås gode resultater ved at udføre et aktiveringstrin med udgangsforbindelsen med formlen III, dvs. syn-isomeren, i nær-15 værelse af en silylforbindelse (fx bis(trimethylsilyl)acetamid eller trimethylsilylacetamid).

Med hensyn til omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III skal det iagttages, at: når forbindelsen med formlen II, hvor er en carbamoyloxymethyl-20 gruppe med en acylgruppe, anvendes som udgangsmateriale, kan der enten fås den ønskede forbindelse med formlen I, hvor er en carba-moyloxymethylgruppe med en acylgruppe eller en fri carbamoyloxyme-thylgruppe, alt afhængig af reaktionsbetingelserne, når en forbindelse med formlen II, hvor er en hydroxymethylgruppe, anvendes som 25 udgangsmateriale, kan der eventuelt fås den ønskede forbindelse med formlen I, hvor R3 og R^ er bundet sammen til dannelse af en -COOCH2-gruppe, og yderligere kan den beskyttede carboxygruppe eller salte i forbindelsen med formlen II omdannes til en fri carboxygruppe, enten 30 under reaktionen eller ved efterbehandling. Disse tilfælde er også omfattet af opfindelsens omfang.

DK 162391 B

20

Som det fremgår af det ovenfor beskrevne, er fremgangsmåde a) en overordnet metode, der er særlig fordelagtig til fremstilling af den ønskede forbindelse med formlen I, dvs. syn-isomeren.

Fremgangsmåde b): 5 Forbindelsen med formlen la eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen med formlen IV eller et salt deraf en elimineringsreaktion for amino- eller imino-beskyttelsesgruppen. Et egnet salt af forbindelsen med formlen IV kan omfatte et metalsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt, som ovenfor anført.

10 Elimineringsreaktionen udføres i overensstemmelse med sædvanlige metoder, fx ved hydrolyse, reduktion eller ved omsætning af en forbindelse med formlen IV, hvor beskyttelsesgruppen ér en acylgruppe, med et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforethrings-middel, og, om nødvendigt, hydrolyse af den resulterende forbindelse.

15 Hydrolysen kan udføres under anvendelse af fx en syre, en base eller hydrazin. Disse metoder kan udvælges alt afhængig af arten af den beskyttelsesgruppe, som skal elimineres.

Blandt disse metoder er hydrolyse under anvendelse af syre en almindelig og foretrukken metode til eliminering af beskyttelsesgrupper 20 som fx substitueret eller usubstitueret alkoxycarbonyl (fx tert.-pentyloxycarbonyl), alkanoyl (fx formyl), cycloalkoxycarbonyl, substitueret eller usubstitueret aralkoxycarbonyl (fx benzyloxycarbonyl eller substitueret benzyloxycarbonyl), substitueret phenylthio, substitueret aralkyliden, substitueret alkyliden eller substitueret 25 cycloalkyliden. En egnet syre kan være en organisk eller uorganisk syre, fx myresyre, trifluoreddikesyre, benzensulfonsyre, p-toluensul-fonsyre eller saltsyre, og en foretrukken syre er en syre, som let kan fjernes fra reaktionsblandingen på sædvandlig måde, fx ved destillation under reduceret tryk, fx myresyre, trifluoreddikesyre 30 eller saltsyre. En syre, som er egnet til reaktionen, kan udvælges alt efter arten af den beskyttelsesgruppe, som skal elimineres. Når elimineringsreaktionen udføres med en syre, kan den udføres i nærvæ-

DK 162391 B

21 relse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler kan omfatte et organisk opløsningsmiddel, vand eller et blandet opløsningsmiddel deraf. Når der anvendes trifluoreddikesyre, kan elimineringsreaktionen fortrinsvis udføres i nærværelse af anisol.

5 Hydrolyse under anvendelse af hydrazin anvendes almindeligvis til eliminering af en beskyttelsesgruppe som fx succinyl eller phthaloyl.

Hydrolyse med en base anvendes fortrinsvis til eliminering af en acylgruppe, fx halogenalkanoyl (fx trifluoracetyl). En egnet base kan fx være en uorganisk base såsom et alkalimetalhydroxid (fx natrium-10 hydroxid eller kaliumhydroxid), et jordalkalimetalhydroxid (fx magnesiumhydroxid eller calciumhydroxid), et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat eller kaliumcarbonat), et jordalkalimetalcarbonat (fx magnesiumcarbonat eller calciumcarbonat), et alkalimetalhydrogen-carbonat (fx natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat), 15 et alkalimetalacetat (fx natriumacetat eller kaliumacetat), et jord-alkalimetalphosphat (fx magnesiumphosphat eller calciumphosphat) , et alkalimetalhydrogenphosphat (fx dinatriumhydrogenphosphat eller dikaliumhydrogenphosphat) eller lignende, og en organisk base kan fx være en trialkylamin (fx trimethylamin eller triethylamin), picolin, 20 N-methylpyrrolidin, N-methylmorpholin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyclo[2,2,2Joctan eller l,5-diazabicyclo[5,4,0]unde-cen-5. Hydrolyse under anvendelse af en base udføres ofte i vand eller i et hydrofilt organisk opløsningsmiddel eller et blandet opløsningsmiddel deraf.

25 Af beskyttelsesgrupperne kan acylgruppen almindeligvis elimineres ved hydrolyse som ovenfor anført eller ved en anden sædvanlig hydrolysemetode. I tilfælde af, at acylgruppen er halogensubstitueret alkoxy-carbonyl eller 8-quinolyloxycarbonyl, elimineres disse grupper ved behandling med et tungtmetal såsom kobber eller zink.

30 Den reduktive eliminering anvendes almindeligvis til eliminering af en beskyttelsesgruppe som fx halogenalkoxycarbonyl (fx trichlor-ethoxycarbonyl), substitueret eller usubstitueret aralkoxycarbonyl (fx benzyloxycarbonyl eller substitueret benzyloxycarbonyl) eller 2-

DK 162391 B

22 pyridylmethoxycarbonyl. En egnet reduktion kan fx omfatte reduktion med et alkalimetalborhydrid (fx natr iumb o rhydr id).

Egnede iminohalogeneringsmidler, som anvendes i en metode som ovenfor nævnt, kan omfatte phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, phos-5 phortribromid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid, thionyl-chlorid eller phosgen. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller under afkøling. Egnede iminoforethrende midler, som kan omsættes med de således vundne reaktionsprodukter, kan fx være en alkohol eller et 10 metalalkoxid. En egnet alkohol kan fx være en alkanol (fx methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol eller tert.butanol), der kan være substitueret med alkoxy (fx methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy eller butoxy). Egnede metalalkoxider kan omfatte alkalimetalalkoxider (fx natriumalkoxid eller kaliumalkoxid) eller jordalkalimetalalkoxi-15 der (fx calciumalkoxid eller bariumalkoxid). Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller ved stuetemperatur.

Det således vundne produkt underkastes, om nødvendigt, hydrolyse.

Hydrolysen kan let udføres ved at hælde den vundne reaktionsblanding 20 ud i vand, men der kan i forvejen være tilsat et hydrofilt opløsningsmiddel (fx methanol eller ethanol), en base (fx et alkalimetal-hydrogencarbonat eller trialkylamin) eller en syre (fx fortyndet saltsyre eller eddikesyre) til vandet.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og den kan hensigtsmæssigt 25 vælges i overensstemmelse med arten af aminobeskyttelsesgruppen og den elimineringsmetode, der anvendes, og reaktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser, fx under afkøling, ved stuetemperatur eller ved let forhøjet temperatur.

Det ligger inden for nærværende opfindelses omfang at omdanne en 30 beskyttet carboxygruppe til en fri carboxygruppe. Når forbindelsen med formlen IV, hvor R^ er carbamoyloxymethyl med en acylgruppe, anvendes som udgangsmateriale, kan der enten fås den ønskede forbindelse med formlen la, hvor R^ er en carbamoyloxymethylgruppe med en acylgruppe eller en fri carbamoyloxymethylgruppe, alt afhængig af DK 162391 ΰ 23 reaktionsbetingelserne. Når der anvendes en forbindelse med formlen IV, hvor R^ er en acyloxymethylgruppe, som udgangsmateriale, kan der eventuelt fås den ønskede forbindelse med formlen la, hvor R·^ og R^ er bundet sammen til dannelse af en -COOCH2-gruppe, alt afhængig af 5 reaktionsbetingelserne, under reaktionen eller ved efterbehandling.

Fremgangsmåde c):

Forbindelsen med formlen Ic eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen med formlen Va eller et salt deraf en elimineringsreaktion for carboxybeskyttelsesgruppen.

10 Et egnet salt af forbindelsen med formlen Va kan være som eksemplificeret for forbindelsen med formlen IV.

Denne elimineringsreaktion udføres på sædvanlig måde, fx ved hydrolyse. Hydrolysen kan være en metode, i hvilken der anvendes en syre eller base. Disse metoder kan udvælges alt afhængig af arten af den 15 beskyttelsesgruppe, som skal fjernes.

Hydrolyse under anvendelse af en syre er den mest almindelige og foretrukne metode til eliminering af beskyttelsesgrupper såsom phenyl -lavere alkyl, substitueret phenyl-lavere alkyl, lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl. En egnet syre kan fx være en uorga-20 nisk eller organisk syre, fx myresyre, trifluoreddikesyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre eller saltsyre. Denne omsætning kan udføres i nærværelse af anisol. En egnet syre til denne reaktion kan udvælges alt afhængig af den beskyttelsesgruppe, som skal fjernes, og andre faktorer.

25 Hydrolyse under anvendelse af en syre kan udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, fx et organisk opløsningsmiddel, vand eller et blandet opløsningsmiddel deraf.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og den kan udvælges alt afhængig af arten af beskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden, og

DK 162391 B

24 reaktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser, fx under afkøling, ved stuetemperatur eller tinder let opvarmning.

Det ligger inden for opfindelsens omfang at omdanne den beskyttede carboxygruppe til en fri carboxygruppe, at omdanne den beskyttede 5 aminogruppe til en fri aminogruppe, at omdanne en beskyttet imino-gruppe til en fri iminogruppe, at omdanne acyloxygruppen til en hydroxygruppe og/eller at omdanne carbamoyloxymethylgruppen med en acylgruppe til en fri carbamoyloxymethylgruppe under reaktionen eller ved efterbehandling.

10 Fremgangsmåde d):

Forbindelsen med formlen Id eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen med formlen Vb eller et salt deraf elimineringsreaktion for aminobeskyttelsesgruppen.

Egnede salte af forbindelsen med formlen Vb er som anført for for-15 bindeisen med formlen IV.

Denne elimineringsreaktion kan fx være en elimineringsmetode under anvendelse af en base, fx en uorganisk base såsom et alkalimetal-hydroxid (fx natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), et alkalimetal-hydrogencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogen-20 carbonat) eller alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat eller kalium-carbonat), en organisk base såsom et alkalimetalalkoxid (fx natrium-methoxid eller natriumethoxid), en trialkylamin (fx trimethylamin eller triethylamin), triethanolamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-dime-thylbenzylamin, N-methylmorpholin eller pyridin, eller en elimine-25 ringsreaktion under anvendelse af basisk aluminiumoxid, en basisk ioribytterharpiks, en syre (fx trifluoreddikesyre eller trifluoreddi-kesyre-anisol). Denne elimineringsreaktion udføres sædvanligvis i vand, et hydrofilt opløsningsmiddel eller en blanding deraf. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis 30 ved stuetemperatur eller under afkøling.

DK 162391 B

25

Det ligger inden for opfindelsens omfang at omdanne den beskyttede carboxygruppe eller salte i forbindelsen med formlen Vb til en fri carboxygruppe og at omdanne henholdsvis en beskyttet amino- og/eller iminogruppe til en fri amino- og/eller iminogruppe under reaktionen 5 eller ved efterbehandling.

Fremgangsmåde e):

Forbindelsen med formlen le eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen Vc eller et salt deraf med en forbindelse med formlen Vd eller et reaktivt derivat deraf ved mer-10 captogruppen.

Egnede salte af forbindelsen med formlen Vc kan være som eksemplificeret for forbindelsen med formlen IV.

Egnede reaktive derivater ved mercaptogruppen i forbindelsen med formlen Vd kan være et metalsalt såsom et alkalimetalsalt (fx et 15 natrium- eller kaliumsalt).

Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel såsom vand, acetone, chloroform, nitrobenzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, dimethyl-formamid, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran eller dimethyl-sulfoxid eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke 20 har ugunstig virkning på reaktionen, fortrinsvis et opløsningsmiddel med stærk polaritet. Blandt opløsningsmidlerne kan hydrofile opløsningsmidler anvendes i blanding med vand. Reaktionen udføres fortrinsvis under svagt basiske eller omtrentlig neutrale betingelser.

Når forbindelsen med formlen Vc og/eller thiolen med formlen Vd 25 anvendes i fri form, udføres reaktionen fortrinsvis i.nærværelse af en base, fx en uorganisk base såsom et alkalimetalhydroxid, et alka-limetalcarbonat eller et alkalimetalhydrogencarbonat eller en organisk base såsom en trialkylamin eller pyridin. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetempera-30 tur eller under opvarmning. Reaktionsproduktet kan isoleres fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde.

DK 162391 B

26

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen Vc og forbindelsen med formlen Vd omfatter de tilfælde, hvor den beskyttede carboxygruppe eller salte i forbindelsen med formlen Vc omdannes til en fri carboxygruppe, hvor den beskyttede amino- og/eller iminogruppe omdannes 5 til en fri amino- og/eller iminogruppe, og hvor acyloxygruppen omdannes til en hydroxygruppe, enten under reaktionen eller ved efterbehandling.

Fremgangsmåde f):

Forbindelsen med formlen If eller et salt deraf kan fremstilles ved 10 at behandle forbindelsen med formlen Ve eller et salt deraf med en syre.

Egnede salte af forbindelsen med formlen Ve er som eksemplificeret for forbindelsen med formlen IV.

En egnet syre til anvendelse ved denne reaktion kan fx være en uorga-15 nisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (fx myresyre eller eddikesyre).

Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, acetone, eddikesyre eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen. Blandt disse 20 opløsningsmidler kan hydrofile opløsningsmidler anvendes i blanding med vand.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis under afkøling eller opvarmning.

Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialet med formlen III, 25 dvs. syn-isomeren og anti-isomeren deraf, anført som eksempler er nedenfor forklaret i detaljer:

DK 162391 B

27 A.) Omsætning af XXXII -> XXXIII (skema (3) (ii)).

Forbindelsen med formlen XXXIII kan fremstilles ved oxidation af forbindelsen XXXII.

Denne oxidationsreaktion udføres på sædvanlig måde, som anvendes til 5 omdannelse af en såkaldt aktiveret methylengruppe til en carbonyl-gruppe. Dvs. at oxidationen udføres på sædvanlig måde, fx oxidation ved anvendelse af et sædvanligt oxidationsmiddel såsom selendioxid eller kaliumpermanganat. Denne oxidation udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx 10 vand, dioxan, pyridin eller tetrahydrofuran.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis under opvarmning.

B) Omsætning af XXXIII + XIV -+ XXXV (skema (3) (ii)) og XXXIV + XIV -+ Ulf (skema (3) (ii)).

15 Forbindelserne med formlerne XXXV og Ulf kan fremstilles ved omsætning af henholdsvis forbindelserne med formlerne XXXIII og XXXIV med forbindelsen med formlen XIV eller et salt deraf.

Et egnet salt af forbindelsen med formlen XIV kan være et uorganisk syresalt (fx hydrochloridet, hydrobromidet eller sulfatet) eller et 20 organisk syresalt (fx acetatet eller p-toluensulfonatet).

Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (fx methanol eller ethanol), en blanding deraf eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen.

25 Denne reaktion udføres, når forbindelsen med formlen XIV anvendes i saltform, fortrinsvis i nærværelse af en base, fx en uorganisk base såsom et alkalimetal (fx natrium eller kalium), et jordalkalimetal (fx magnesium eller calcium) eller et hydroxid eller carbonat eller hydrogencarbonat deraf, eller en organisk base såsom et alkalimetal-30 alkoxid (fx natriummethoxid eller natriumethoxid), en trialkylamin 28

DK 162391 B

(fx trimethylamin eller triethylamin), Ν,Ν-dialkylamin (fx Ν,Ν-dime-thylanilin), N,N-dialkylbenzylamin (fx Ν,Ν-dimethylbenzylamin) eller pyrldin.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan-5 ligvis under afkøling eller opvarmning.

Ved denne reaktion kan en blanding af syn- og anti-isomerer af forbindelserne med formlerne XXXV eller Ulf fås alt afhængig af reaktionsbetingelserne, og i sådanne tilfælde kan isomereme opspaltes på sædvanlig måde. Fx esterificeres blandingen først, og de resulterende 10 estere opspaltes, fx ved chromatografi, hvorved der fås hver isomer for sig. Hver af de opspaltede isomerer af estere hydrolyseres på sædvanlig måde, hvorved der fås den tilsvarende syn- eller anti-carboxylsyre.

For at fremstille syn-isomeren af forbindelserne med formlen XXXV 15 eller Ulf selektivt og i højt udbytte, udføres reaktionen fortrinsvis under omtrentlig neutrale betingelser.

C) Omsætning af XXXIV ·+ XXXVI (skema (3) (ii)).

Forbindelsen med formlen XXXVI kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen XXXIV med hyd'roxylamin eller et salt deraf.

20 Egnede salte af hydroxylamin er de salte, der er anført for forbindelse med formlen XIV.

Reaktionsbetingelserne for denne reaktion er som anført for fremgangsmåden XXXIII + XIV -*· XXXV og XXXIV + XIV -* Ulf, som anført trader B).

25 D) Omsætning af XXIV -* XXV (skema 1) (ii)) og XXVI -*· XXVII (skema (2)).

Forbindelserne med formlerne XXV og XXVII kan fremstilles ved alky-lering af henholdsvis forbindelserne XXIV og XXVI.

i

DK 162391 B

29

Det alkyleringsmiddel, som anvendes ved denne alkyleringsreaktion, kan fx være di-lavere alkylsulfat (fx dimethylsulfat eller diethyl-sulfat), diazo-lavere alkan (fx diazomethan eller diazoethan), lavere alkylhalogenid (fx methyliodid eller ethyliodid) eller lavere alkyl-5 sulfonat (fx methyl-p-toluensulfonat).

Reaktionen under anvendelse af di-lavere alkylsulfat, lavere alkylhalogenid eller lavere alkylsulfonat udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, acetone, ethanol, ether, dimethylformamid eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har 10 ugunstig indflydelse på reaktionen.

Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af en base, fx en uorganisk base eller en organisk base såsom ovenfor anført.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller opvarmning til omtrentlig opløsningsmid-15 lets kogepunkt.

Reaktionen under anvendelse af diazoalkan udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller ved stuetemperatur.

20 E) Omsætning af XX -» XXI (skema (1) (i)).

Forbindelsen med formlen XXI kan fremstilles ved at nitrosere forbindelsen med formlen XX.

Det til denne reaktion anvendte nitroseringsmiddel kan være et hvilket som helst sædvanligt middel, som fører til dannelse af en C-ni-25 trosoforbindelse ved omsætning med en aktiveret methylengruppe, fx salpetersyrling, alkalimetalnitrit (fx natriumnitrit) eller lavere alkylnitrit (fx isopentylnitrit eller tert.butylnitrit).

Når et salt af en salpetersyrling anvendes som nitroseringsmiddel, udføres omsætningen sædvanligvis i nærværelse af en syre, fx en

DK 162391 B

30 uorganisk syre eller en organisk syre (fx saltsyre eller eddikesyre).

Når der anvendes en ester af salpetersyrling, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en stærk base såsom et alkalimetalal-koxid.

5 Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, eddikesyre, benzen, alkohol (fx ethanol eller methanol) eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan-10 ligvis under afkøling eller ved stuetemperatur.

F) Omsætning af XXI + XXII + XXIII (skema (1) (i)) og XXVIII + XXII -> XXIX (skema (2)).

Forbindelserne med formlerne XXIII og XXIX kan fremstilles ved omsætning af henholdsvis forbindelserne med formlerne XXI og XXVIII med 15 en forbindelse med formlen XXII.

Denne omsætning udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (fx methanol eller ethanol), benzen, dimethylacet-amid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, en blanding deraf eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig 20 indflydelse på reaktionen.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og omtrentlig opløsningsmidlets kogetemperatur.

For at fremstille syn-isomeren af forbindelsen med formlen XXIII 25 eller XXIX selektivt og i højt udbytte er det nødvendigt at anvende syn-isomeren af udgangsforbindelsen med formlen XXI eller XXVIII, og denne reaktion udføres fortrinsvis under omtrentlig neutrale betingelser i nærværelse af en base som ovenfor anført. Foretrukne eksempler på baser kan være en svag base såsom et alkalimetalacetat (fx 30 natriumacetat eller kaliumacetat), alkalimetalhydrogencarbonat (fx

DK 162391 B

31 natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat) eller et alka-limetalcarbonat (fx natriumcarbonat eller kaliumcarbonat).

G) Omsætning af XXIII -» XXIIIa (skema (1) (i)), XXV -» Uld (skema (1) (ii)), 5 XXIX -v Ille (skema (2)), XXXIII *♦ XXXIV (skema (3) (ii)) og XXXV-» Ulf (skema (3) (ii)).

Forbindelserne med formlerne XXIIIa, Uld, Ille, XXXIV og Ulf kan fremstilles ved at underkaste henholdsvis forbindelserne XXIII, XXV, 10 XXIX, XXXIII og XXXV elimineringsreaktioner for carboxybeskyttelses-gruppen.

Ved denne elimineringsreaktion kan sædvanlige metoder, som anvendes ved eliminering af beskyttet carboxy, fx hydrolyse, anvendes. Når beskyttelsesgruppen er en ester, kan den elimineres ved hydrolyse.

15 Hydrolysen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base eller en syre.

Egnede baser kan fx være en uorganisk base eller en organisk base såsom et alkalimetal (fx natrium eller kalium), et jordalkalimetal (fx magnesium eller calcium), et hydroxid eller carbonat eller hydro-gencarbonat deraf, en trialkylamin (fx trimethylamin eller triethyl-20 amin), picolin, l,5-diazabicyclo[4,3,0Jnon-5-en, 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]octan eller l,5-diazabicyclo[5,4,0}undecen-5.

Egnede syrer er fx en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre, pro-pionsyre eller trifluoreddikesyre) eller en uorganisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre).

25 Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (fx methanol eller ethanol), en blanding deraf eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen. En flydende base eller syre kan også anvendes som opløsningsmiddel.

30 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller opvarmning.

DK 162391 B

32 H) Omsætning af XXVII ·* XXVIII (skema (5)).

Forbindelsen med formlen XXVIII kan fremstilles ved halogenering af forbindelsen med formlen XXVII.

Det anvendte halogeneringsmiddel ved denne reaktion kan være et 5 sædvanligt halogeneringsmiddel, som anvendes ved halogenering af såkaldte aktiverede methylengrupper, fx halogen (fx brom eller chlor), sulfurylhalogenid (fx sulfurylchlorid), hypohalogenit (fx chlorundersyrling, broinundersyrling eller natriumhypochlorit) eller N-halogenerede imider (fx N-bromsuccinimid, N-bromphthalimid eller N-10 chlorsuccinimid).

Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre eller propionsyre), carbon-tetrachlorid eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen.

15 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning.

I) Omsætning af XXX -+ XXXI (skema (3) (i)) og XXXIX f Illh (skema (4)).

Forbindelsen med formlen XXXI kan fremstilles ved omsætning af for-20 bindeisen med formlen XXX eller et reaktivt derivat deraf ved amino-gruppen eller et salt deraf med et aminobeskyttelsesmiddel, og forbindelsen med formlen Illh kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen XXXIX eller et reaktivt derivat deraf ved amino-gruppen eller et salt deraf med et aminobeskyttelsesmiddel.

25 Egnede reaktive derivater ved aminogruppen af forbindelsen med formlen XXX eller XXXIX og egnede salte af forbindelsen med formlen XXX eller XXXIX er de samme som forklaret i forbindelse med de reaktive derivater for henholdsvis aminogruppen af forbindelsen med formlen II og salte af forbindelsen med formlen II.

i i 33

DK 162391 B

Egnede aminobeskyttelsesmidler kan være acyleringsmidler, som kan være en aliphatisk, aromatisk eller heterocyclisk carboxylsyre og den tilsvarende sulfonsyre, halogenmyresyreester, isocyansyreester og carbamidsyre og den tilsvarende thiosyre deraf samt de reaktive 5 derivater af de ovenfor anførte syrer.

Egnede reaktive derivater af de ovenfor anførte syrer kan være syrehalogenider, syrearihydrider, aktiverede amider eller aktiverede estere. Eksempler på beskyttelsesgrupper (fx acylgrupper), der skal indføres i aminogruppen i forbindelsen med formlen XXX eller XXXIX af 10 det ovenfor anførte aminobeskyttelsesmiddel (fx acyleringsmiddel), kan være den samme beskyttelsesgruppe (fx acylgruppe) som forklaret i forbindelse med beskyttelsesdelen (fx acyldelen) i udtrykket "acyl-amino".

Denne aminobeskyttende reaktion udføres på lignende måde som illu-15 streret i forbindelse med omsætning af forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III (fremgangsmåde a).

J) Omsætning af XXIIIb + XXXIII (skema (3) (ii>>.

Forbindelsen med formlen XXXIII kan fremstilles ved at hydrolysere forbindelsen med formlen XXIIIb.

20 Denne hydrolyse udføres i nærværelse af alkalimetalbisulfit (fx natriumbisulfit), titantrichlorid, en uorganisk eller organisk syre såsom hydrogenhalogenidsyre (fx saltsyre eller brombrintesyre), myresyre eller salpetersyrling. Hydrogenhalogenidsyre anvendes fortrinsvis i kombination med et aldehyd (fx formaldehyd).

25 Denne omsætning udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, vandig alkohol (fx vandigt methanol eller vandigt ethanol), vand-eddikesyre eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan-30 ligvis ved stuetemperatur eller under opvarmning. Ved denne omsætning kan en beskyttet carboxygruppe eventuelt omdannes til en fri carboxy-

DK 162391 B

34 gruppe. Dette tilfælde er også omfattet af den foreliggende opfindelses omfang.

I de ovenfor anførte reaktioner og/eller ved efterbehandling efter reaktionerne ifølge den foreliggende opfindelse kan de ovenfor anfør-5 te tautomere isomerer eventuelt omdannes til andre tautomere isome-rer, og sådanne tilfælde er også omfattet af opfindelsens omfang.

Hvis forbindelsen med formlen I fås i form af den frie syre i 4-stil-lingen, og/eller hvis forbindelsen med formlen I indeholder en fri --- aminogrupper kan. den omdannes til et farmaceutisk tolerabelt salt 10 som ovenfor anført ved en sædvanlig metode.

Forbindelsen med formlen I og farmaceutisk tolerable salte deraf er alle hidtil ukendte forbindelser, som har kraftig antibakteriel virkning, irihiberer væksten af et bredt udsnit af patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative bakterier, og de er 15 værdifulde som antibakterielle midler. Især har forbindelsen med formlen I, dvs. syn-isomeren, meget stærkere antibakteriel virkning end den tilsvarende anti-isomer svarende til forbindelsen med formlen I, hvorfor forbindelsen med formlen I, dvs. syn-isomeren, er ejendommelig ved at være den tilsvarende anti-isomer overlegen med hensyn 20 til terapeutisk virkning.

Med henblik på påvisning af den nyttige virkning af de omhandlede forbindelser med formlen I, illustreret ved nogle repræsentative forbindelser, er der nedenfor anført forsøgsdata af den antibakterielle aktivitet in vitro, forsøgsdata omhandlende den beskyttende 25 effekt mod eksperimentelle infektioner in vivo og den akutte toxici-tet. Der er yderligere anført sammenligningsforsøgsdata vedrørende den antibakterielle virkning in vitro i forhold til den tilsvarende anti-isomer af forbindelsen med formlen I med henblik på sammenligning.

DK 162391 B

35

Forsøgsforbindelser: 1) 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 2) 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-5 tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 3) 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylsyre (anti-isomer), 4) 7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadia-zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 10 5) 7-[2-methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadia- zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 6) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3 - (1 -methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , 15 7)7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1- methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (anti-isomer), 8) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalo-sporansyre (syn-isomer), 20 9)7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalo- sporansyre (anti-isomer), 10) 7- [ 2-methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3 -(1,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , 25 11) 7-[2-methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (anti-isomer), 12) 7-[2-methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansyre (syn-isomer), 30 13) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-car- bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 14) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , 35 15) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hy- droxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer),

DK 162391 B

36 16) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 17) 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3—(4- 5 methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) og 18) 7-[2-methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

10 1. In vitro-antibakteriel virkning:

Forsøgsmetode.

Den antibakterielle virkning in vitro bestemmes ved den dobbelte agarplade-fortyndingsmetode som beskrevet nedenfor.

Et øjefuld af en kultur af hver forsøgsstamme, dyrket natten over, i 15 Trypticase-sojadyrkningsvæske (10® levedygtige celler/ml) stryges ud på hjerteinfusionsagar (Hi-agar) indeholdende graduerede koncentrationer af antibiotika, og den minimale inhiberende koncentration (MIC) udtrykkes i /jg/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.

DK 162391 B

37 m in tn — Lj o ni oo h » o _J * % 2 «η o o o o 25 £ ni μ n do o ° r* 03 O 03 te η H co H » * * w O o o *» 00 m o in p* o h H * *

v o O O

*-> o o o

«* Η CM H

H - * *

W o O O

in u> in cn ro m o o H * * _*

—· r-l O O

n to lO CO

η m tn n* H * * *

— r-l «“I O

h m <n co

rt » Η H

*— CM * - H ro co ·-> oo o 03 or*· in co H * » *·

U — O H O

V

03 CO VO CO

H — >i m r- M g oi > *· J* H η Ό w «*» H ° “ *V -H O o 2

dj o .Q Λ H H O

+i s μ oo - * *

r-l **s, O — O O O

g ~ S in in «0

1) U Dl Λ * ni H

H W S f* N ' * es S o " η *° η» § O o © o to fn λ (M H rt U o * » »

o — o © O

** in co to Λ » p~ m mm ·· *

w Η O H

« » » r-i n* r~ ^ * *

*— CO O O

m r% O N 2 co in · m w to to σι co Λ in co Γη * * * w rH O β r^ to 03 eo ι-i in co i" w » » *

ri O O

® r.

•Η £ , u di •U id li x * s "g 1Λ β Λ ro η id Β«

S o SS ri -ri CM

•g -S ft « e « m S« mb -H O s «l o) »g « »

Μ Λ Ti N a 3 *> H

S U ι-H I V S 0 H

o m O U Hg HH

£ W O Co B Οι ft «0

DK 162391 B

38

Det fremgår klart af forsøgsresultaterne, at de omhandlede forbindelser med formlen I, dvs. syn-isomereme, har meget højere antibakte-riel virkning end de tilsvarende anti-isomerer.

2. In vitro-antibakteriel virkning - sammenligningsforsøg 5 Under anvendelse af den i test 1 beskrevne forsøgsprocedure blev den antibakterielle virkning hos forsøgsforbindelserne 13, 14, 15 og 17 ovenfor mod forskellige organismer sammenlignet med virkningen hos to forbindelser A og B, der er kendt fra DK-B-147.683, nemlig (A) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-furyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-10 cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) (forhandles kommercielt under navnet Cefuroxim).

(B) 7-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

Der blev opnået de i nedenstående tabel anførte resultater, som klart 15 viser, at de ved den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har en væsentligt højere antibakteriel virkning end de kendte forbindelser.

Forsøgsresultater

Forsøgsbakterie MIC (/ig/ml) 20 (13) (14) (17) (15) (A) (B) E. coli NIHJ JC-2 1,56 0,10 0,20 0,78 6,25 6,25 E. coli 351 0,10 0,20 0,20 0,78 6,25 25,0

Kleb. pneumoniae 418 0,10 0,20 0,39 0,39 6,25 12,5 25 Pr. mirabilis 501 <0,025 0,20 0,20 0,20 6,25 6,25

Pr. mirabilis 520 <0,025 0,05 0,10 0,10 1,56 6,25

Pr. vulgaris 616 0,05 0,20 0,10 0,78 6,25 >100

DK 162391 B

39 3. Beskyttende effekt mod eksperimentelle infektioner i mus:

Forsøgsmetode: 4 uger gamle hanmus af stammen ICR, hver med en vægt på 20-23 g, opdeles i grupper på hver 8 mus. Forsøgsbakterien dyrkes natten over 5 ved 37°C på Hi-agar og suspenderes derefter i 2,5-5%'s mucinopløs-ning, hvorved der fås en cellesuspension til hver indgift. Musene indgives intraperitonealt 0,5 ml af suspensionen. En opløsning indeholdende forsøgsforbindelsen indgives subcutant til musene i forskellige doser 1 time efter indgiften. ED50-Værdierne beregnes ud 10 fra antallet af overlevende mus for hver dosis efter 1 uges observationstid. Resultaterne er sammenstillet i nedenstående tabeller:

DK 162391B

40

CM

o

V

S m o__ 1-4

H E

λ Η Ή Λ

V * X tM O

--- o -» o «η H

m ta H « >t 3__3 3 V « E E Ή m

N H — <U

Di H — æ d n u X

g O) in o Ed) O

; ·— m ·— * *-* η Λ

m__o h__H

.—' O — O co Λ

C Ό CO— H O

* in ro c <n o i 3 +J m V o +) m m — v

E 3 A m o S Λ w O I

OH'- * OH E

- ..... ' -Η ΛΟ q Λ O dl 3 Ή 'Z 3 «Η Λ H tn to--to to--α

d) *- O' —- tJi (U

C «. — m -s vo o ootoeo © om-' in i m in H — o in H cn m cn

JJQO * Q O m » I

Ai W fe o « fe ^- © ri (1) v V >1 Η «Η J5 (DC +1 +1 m 0) R) m-r-:----m-----g +> 0) >4

m »H X

3 ri 0

m d> X · cn H

d) +> --* M ri — >1

H C ri tt » * ri O

tn o E K cm tn E i

tn E \ U r-t V X S

«. m O' θ' Λ

W H 3 3 H

H d> \ oooo V g «

O&'-'-ct't' '-H O

mm v ·. »· x o o i ,χ tu H w o o tu H o o in m

Htugtu i O Η V I

OEM g to 3 -1

> ·ϋ id η οοσν ro h m O

o o +) tu «-» r- cn +> d) ΰ) <ø É m Ό tn » « m ό o in m

ri C — o o C CM E

ru tr o η tu m - io

Λ C 4-1 Λ 4J Λ —> O vo 4J

(0 m Ό H d) Ό H cm o O

En C C O — ro ro H 3 O H cm o a: tu m v o o >i tu m — « H > tn ri - - tn > tn — mCDi'-OOCCD' ri > id s. vii vil m ro ^ m >4

m h m cm H

ru C H o C H ro in o 3 «00)0-» CO Dr 0) O H cm - m G Ό m co cm o mO«H'— o 1 tu — - - O vti tv +1 m o o ri m — U id vii id « 1

>4 ----Λ CM

Si *H « I Or ·Η I I

ro Ό I H <U Ό I ri o

tu H Did) O H D10) C

a « ΧΟΗ o W XOH -i > Ό E Ό > Ό E 00 ve g I d) d)\ 00 VO -Hid) d) \ 0 0 m U > D> H O O É U > 0Ή ri ri >4—

H d) ri d) ri ri 10 H d) m 0) X H

S ri +) ri JJ S ri +1 ri O 0) -------- d) ΛΕ O VO +>0 id o a> tn

+J\ VO — +>>, ri E -H

tw H O ri m Η II

rid) ri >1 Ti d) X CMC

O' ri C blri ·—· >1 Ό η tn x tu flim o in C dl 3 -i C d) 3 ' Γ"- HOfi «o JBHOE ri +) ·· id i v «

•i CM

•C ·— m E

id) o ild) id c m

mm i ei mm mru X

Bi H HtM ·· O' H +>m o

·& (U d) ««d) ro tu H

ram λ m tn +) ho 3 ha; om tiH+t HH m om mo « o « di« o>

fe Λ «Ο U fe Λ ME U

DK 162391 B

41 ^ « 8 i .

I < (d N o s. n S’ ϋ z s i

tr> fl) 6 tt) H iG

g Bl g w W N +* ·£ Η ·5 H W O ~

Φ X —» 0) O H

& ·α o æ 5*8 m i1 io e n m S5 £ Λ S 3 .3 H* % * ώ ° 1

28SH JB S 2 o I

g uj 3 *W N

η η m m «j -»tu ^ S’ S ϊί Φ n & — co ό OB) CM © W <N CO Λ ifl h — © jn W -- - r! α o »o * op ° ·*?

w fa - o H fa Y

- 1 " ——* —«— —— 1 ™ * * ~ ro

Η Η Y

e El

< N, H

os 5* ^ δ*

m m co H

s-Λμ ~ Μ g h r* 4)

<U W g 0) W N ΓΟ O I

g H -5 g H W «Λ I o μ i « o r

m »o O (0 Ό I

H C H m in +J fj ?

«·Η3»*01·Η I

S ih n cm Λ «η rr;

S) H 0) Η H 0) M ro N Q

HOC) +) O — * » 5

•O «Η 'S ti Ci ° ° C

§s* §> g i c m ~ w åg ® Q> * g £ “1 18 8 N *1 Ί g C <H HO e IH W O O « 0 « vn .

Ό __J---Ό f* +)

IH ¾ ? *J

* * λ >,

•Hl *H I OK

5 I H -g IH g 8

u tTi (t) H 01 0> (BA

<u s. η _i ^ U H li 11 5 iff°e S -o 6 -u «

1 ω eis, co vo i o a)S. æ vo 4) O

r j s {η ϋ O O O ^ tJI H O O Η I

Η UHU S S H «j-Η Φ HH I γ

g HHH S H+»H W I

-—---- — - —-- — S

1 -S

«· CM Cl o in — « 4J\ H ,+1% O * *> £ j ih Μ h r~ i Η S X *H4j L 7 &>H &H X gi Åh « in % m hs, CVS - C 41 3 m fl 5 HOg m H U E ^ ΜΛ <0 4)

Λ e e B

Η H

A A ·· IS) O O 14) P _ ·< [Λ _J ayJ O (Q Ή H 01 tj>H hH Pi W Χηι e «<u g «» S . ?

(BH X* H (OH HH I

UA OH U M OH N

0(0 » 0 P S JS P ri

,q HU fa A H 0 U

DK 162391 B

42 4. Akut toxicitet i mus.

Den samme stamme mus som i det ovennævnte beskyttelsesforsøg mod eksperimentelle infektioner anvendes i grupper på hver 10 mus. Forsøgsforbindelsen (8) (2 g) administreres intravenøst til disse mus.

5 Alle mus overlevede uden men efter 1 uges observation.

Til terapeutisk administration anvendtes den fremstillede forbindelse med formlen I i form af et sædvanligt farmaceutisk præparat, som indeholder denne forbindelse som aktivstof i blanding med farmaceutisk tolerable bærestoffer, fx et organisk eller uorganisk fast stof 10 eller flydende excipiens, som er egnet til oral, parenteral eller exoterm administration. De farmaceutiske præparater kan være i fast form, fx som kapsler, tabletter eller dragéer, som salve eller som suppositorium eller i flydende form, fx som opløsning, suspension eller emulsion. Om nødvendigt kan der i de nævnte præparater irikor-15 poreres hjælpestoffer, stabiliseringsmidler, befugtnings- eller emulgeringsmidler, puffere og andre sædvanligvis anvendte additiver.

Medens doseringen af forbindelserne kan variere fra og også afhænger af patientens alder og tilstand, sygdommens art og arten af den forbindelse med formlen I, som anvendes, har en gennemsnitlig enkelt-20 dosis på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg af forbindelsen med formlen I vist sig at være effektiv til behandling af sygdomme forårsaget af patogene bakterier.

Almindeligvis kan mængder mellem 1 mg og ca. 1000 mg eller endog mere administreres til en patient.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, og fremstillinger af nogle udgangsmaterialer belyses i nedenstående "Fremstillinger":

DK 162391 B

43 EKSEMPEL 1

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 12-16.

1) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3 - 5 (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso mer), smeltepunkt 145-147°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150-3400, 1780, 1725, 1680 og 1640 cm"^·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ - 12,58 (IH, bred s), 9,70 (IH, d, J -8Hz), 9,58 (IH, s), 8,50 (IH, s), 7,40 (IH, s), 5,82 (IH, dd, J - 5, 10 8Hz), 5,17 (IH, d, J - 5Hz), 4,43 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,88 (3H, s) og 3,70 (2H, bred s) ppm.

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3500, 3200, 1785, 1700 og 1660 cm'^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ - 9,75 (IH, d, J = 8Hz), 8,4 (2H, m), 7,53 (IH, s), 6,6 (IH, m), 6,20 (IH, d, J - 5Hz), 5,83 (IH, m), 4,77 (2H, ABq, J = 14Hz), 3,91 (3H, s) og 3,55 (2H, m) ppm.

3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4- 20 yl)acetamido]-3 -(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car boxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1720 og 1650 cm"^.

NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ - 9,81 (IH, d, J - 8Hz), 9,6 (IH, m), 9,57 (IH, s), 7,56 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,20 (IH, d, J - 25 5Hz), 4,47 (2H, ABq, J - 14Hz), 3,96 (3H, s) og 3,72 (2H, ABq, J -= 18Hz) ppm.

DK 162391 B

44 4) 7 - [ 2-Me thoxy imino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-y1)acetamido]-3-hy-droxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 260-270°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590 og 1550 cm*^-.

5 NMR- Spektrum (dg-DMSO): S - 9,58 (IH, d, J - 8Hz), 6,76 (IH, s), 5,75 (IH, dd, J - 5, 8 Hz), 5,12 (IH, d, J - 5Hz), 4,27 (2H, bred s), 3,85 (3H, s) og 3,57 (2H, bred s) ppm.

5) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , smeltepunkt 10 210-220eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cnT^.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S = 9,64 (IH, d, J = 8Hz), 7,4 (2H, m), 6,79 (IH, s), 6,60 (2H, m), 5,77 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J = 5Hz), 4,75 (2H, ABq, J *= 12Hz), 3,87 (3H, s) og 3,53 (2H, ABq, J -15 18Hz) ppm.

6) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-175°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770 og 1665 cnT^-.

20 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 9,80 (IH, d, J = 8Hz), 9,63 (IH, s), 6,95 (IH, s), 6,8 (2H, m), 5,82 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,22 (IH, d, J = 5Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 15Hz), 3,97 (3H, s) og 3,76 (2H, ABq, J -= 18Hz) ppm.

7) 7- [2-Methoxyimino-2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (4- 25 methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl) thiomethyl- 3 -cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer), smeltepunkt 185°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150-3350, 1770, 1710, 1660 og 1630 cm"^·.

DK 162391B

45 NMR-Spektrum (d6-DMSO): S « 9,61 (IH, d, J - 8Hz), 8,69 (IH, s), 6,73 (IH, s), 5,72 (IH, dd, J - 4, 8Hz), 5,1 (IH, d, J - 4Hz), 4,1 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,87 (3H, s), 3,65 (2H, bred s) og 3,59 (3H, s) ppm.

8) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol-4- 5 yl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 155-160"G (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780, 1730, 1660, 1585 og 1520 cm'^, NMR-Spektrum (d6-DMS0): S - 9,76 (IH, d, J - 8Hz), 7,57 (IH, s), 5,80 (IH, dd, J - 4, 8Hz), 5,15 (IH, d, J - 4Hz), 4,29 (2H, s), 3,93 (3H, 10 s) og 3,60 (2H, s) ppm.

9) 6-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]thiazin-1,7(4H)-dion (syn-isomer), smeltepunkt 210-215eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol); 3270, 1780, 1740, 1655, 1610 og 1525 cm"^-.

15 NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ - 9,70 (IH, d, J - 8Hz), 7,26 (2H, bred s), 6,77 (IH, s), 5,93 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 5,05 (2H, bred s), 3,85 (3H, s) og 3,81 (2H, bred s) ppm.

10) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-ethoxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)ace t-amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylsyre 20 (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1775, 1720, 1680 og 1660 cm‘l.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ - 11,9 (IH, m), 9,70 (IH, d, J - 10Hz), 9,55 (IH, s), 7,31 (IH, s), 5,80 (IH, dd, J - 5, 10Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 4,44 (2H, ABq, J - 16Hz), 4,22 (2H, q, J -7Hz), 3,89 (3H, 25 s), 3,72 (2H, ABq, J - 16Hz) og 1,23 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

46 IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1705 og 1680 cm"*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S -12,50 (IH, bred s), 9,67 (IH, d, J - 8Hz), 8,50 (IH, s), 7,43 (IH, s), 6,58 (2H, bred s), 5,80 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 4,78 (2H, ABq, J - 14Hz), 3,95 (3H, s) 5 og 3,57 (2H, ABq, J - 18Hz) ppm.

EKSEMPEL 2 23 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) suspenderes i en opløsning af 74,8 g natrium-10 acetat-trihydrat i 230 ml vand, og suspensionen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen indstilles på pH-værdi 5,0 med koncentreret saltsyre, og uopløseligt materiale frafiltreres.

Filtratet indstilles på pH-værdi 2,5, og udfældede krystaller isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 14 g 7-[2-methoxyimino-15 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-175°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770 og 1665 cm-^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 9,80 (IH, d, J - 8Hz), 9,63 (IH, s), 6,95 20 (IH, s), 6,8 (2H, m), 5,82 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,22 (IH, d, J -5Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 15Hz), 3,97 (3H, s) og 3,76 (2H, ABq, J -18Hz) ppm.

EKSEMPEL 3 3,5 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4-25 yl)acetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer) suspenderes i en opløsning af 12,2 g natriumacetat-trihydrat i 30 ml vand. Blandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen mættes med natriumchlorid og indstilles på pH-værdi 5,0 med koncentreret saltsyre under omrøring og isafkøling.

47

DK 16239] B

Udfældet uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet indstilles på pH-værdi 3,0 med koncentreret saltsyre og indstilles yderligere på pH-værdi 1,5 med 10%'s saltsyre. Udfældet materiale isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 2,1 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-5 amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 210-220°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm"^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 - 9,64 (IH, d, J = 8Hz), 7,4 (2H, m), 6,79 (IH, s), 6,60 (2H, m), 5,77 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J -10 5Hz), 4,75 (2H, ABq, J - 12Hz), 3,87 (3H, s) og 3,53 (2H, ABq, J -18Hz) ppm.

EKSEMPEL 4 10,4 ml koncentreret saltsyre sættes under omrøring ved stuetemperatur til en suspension af 48,35 g 7-(2-methoxyimino-2-(2-formamido-15 1,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansyre (syn-isomer) i 725 ml methanol. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur indstilles reaktionsblandingen på pH-værdi 4,5 med en vandig opløsning af ammoniak, og methanolet afdestilleres. Til remanensen sættes 100 ml vand. Blandingen indstilles på pH-værdi 6,5 med en vandig opløsning 20 af natriumhydrogencarbonat, og uopløseligt materiale isoleres ved filtrering, hvorved der fås 6,5 g 6-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thlazol-4-yl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d]-[l,3]thiazin-l,7(4H)dion (syn-isomer). Filtratet indstilles på pH-værdi 4,5 med eddikesyre, adsorberes på 600 ml "Diaion"® HP-20-har-25 piks (fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), vaskes med 2 liter vand og elueres derefter med en 25%'s vandig opløsning af isopropylalkohol. Eluater indeholdende de ønskede forbindelser isoleres og afkøles efter tilsætning af isopropylalkohol (1/3 rumfang af eluaterne). Det udfældede stof isoleres ved filtrering, vaskes med 30 isopropylalkohol og tørres, hvorved der fås 10,4 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansyre (syn-isomer).

Moderluden inddampes under reduceret tryk, indtil der begynder at udfældes krystaller. Til remanensen sættes isopropylalkohol (2/3

DK 162391 B

48 rumfang af remanensen). Blandingen afkøles, og udfældet stof isoleres ved filtrering, hvorved der fås 5,8 g af den samme ønskede forbindelse. Totaludbytte 16,2 g. Denne forbindelse identificeres ved hjælp af IR- og NMR-spektra til at være den samme forbindelse, som er 5 fremstillet i de foregående eksempler.

EKSEMPEL 5 10,8 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]- 3-(1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) sættes til 200 ml methanol, og hertil sættes dråbevis 7,2 g 10 phosphoroxychlorid under omrøring, og isafkøling til 2-9eG. Efter omrøring i 1 1/2 time ved samme temperatur inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk til et rumfang på 100 ml på et vandbad ved 25-28°C. Til remanensen sættes 300 ml ether under omrøring og under isafkøling. Udfældet stof isoleres ved filtrering og tørres, 15 hvorved der fås 12,3 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-car-boxylsyre-hydrochlorid (syn-isomer). Dette pulver (12,3 g) suspenderes I 100 ml vand og opløses ved indstilling af pH-værdien i suspensionen på 7,5 ved tilsætning af en mættet vandig opløsning af natri-20 umhydrogencarbonat. Til opløsningen sættes 100 ml ethylacetat, og blandingen indstilles på pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Udfældet stof isoleres ved filtrering, vaskes med koldt vand og tørres, hvorved der fås 6,1 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 25 (syn-isomer). Den vandige fase i moderluden fraskilles og omrøres under afkøling efter tilsætning af natriumchlorid. Udfældet stof isoleres ved filtrering, hvorved der fås 3,8 g af den samme forbindelse. Totaludbytte 9,9 g. Denne forbindelse identificeres ved IR- og NMR-spektre til at være den samme forbindelse, som er fremstillet i 30 de foregående eksempler.

EKSEMPEL 6 49

DK 162391 B

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 2-5: 1) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hy-5 droxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 260- 270°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590 og 1550 cm'·1·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 - 9,58 (IH, d, J - 8Hz), 6,76 (IH, s), 5,75 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,12 (IH, d, J - 5Hz), 4,27 (2H, bred s), 3,85 10 (3H, s) og 3,57 (2H, bred s) ppm.

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4 -y 1)acetamido]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 210-220°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm”^-.

15 NMR-Spektrum (d6-DMS0): 8 - 9,64 (IH, d, J - 8Hz), 7,4 (2H, m), 6,79 (IH, s), 6,60 (2H, m), 5,77 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 4,75 (2H, ABq, J = 12Hz), 3,87 (3H, s) og 3,53 (2H, ABq, J -18Hz) ppm.

3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4- 20 methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 185°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150-3350, 1770, 1710, 1660 og 1630 cm"^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 = 9,61 (IH, d, J - 8Hz), 8,69 (IH, s), 6,73 (IH, s), 5,72 (IH, dd, J - 4, 8Hz), 5,1 (IH, d, J - 4Hz), 4,1 (2H, 25 ABq, J - 13Hz), 3,87 (3H, s), 3,65 (2H, bred s) og 3,59 (3H, s) ppm.

DK 162391B

50 4) 6 - [2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]thiazin-1,7-(4H)-dion (syn-isomer), smeltepunkt 210-215°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3270, 1780, 1740, 1655, 1610 og 1525 cm"1.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 9,70 (IH, d, J = 8Hz), 7,26 (2H, bred s), 6,77 (IH, s), 5,93 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 5,05 (2H, bred s), 3,85 (3H, s) og 3,81 (2H, bred s) ppm.

EKSEMPEL 7

En suspension af 2,76 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracet-10 amido)-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansyre (syn-isomer) og 0,63 g 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i 50 ml phosphatpufferopløs-ning med pH-værdi 6,4 indstilles på pH-værdi 6,4 med natriumhydrogen-carbonat og omrøres i 6 timer ved 65-70eC. Blandingen afkøles, og der tilsættes ethylacetat. Blandingen indstilles på pH-værdi 5 med 10%'s 15 saltsyre og vaskes med ethylacetat. Den vandige fase behandles med aktivkul og indstilles på pH-værdi 2,7 med 10%'s saltsyre under omrøring og isafkøling. Udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med koldt vand og tørres, hvorved der fås 0,7 g 7-[2-methoxy-imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-methyl-4H-l,2,4-20 triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 185°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150-3350, 1770, 1710, 1660 og 1630 cm"1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ = 9,61 (IH, d, J = 8Hz), 8,69 (IH, s), 6,73 (IH, s), 5,72 (IH, dd, J = 4, 8Hz), 5,1 (IH, d-, J - 4Hz), 4,1 (2H, 25 ABq, J - 13Hz), 3,87 (3H, s), 3,59 (3H, s) og 3,65 (2H, bred s) ppm.

EKSEMPEL 8

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 7:

DK 162391 B

51 1) 7-[2-Methoxyimi.no-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso-mer), smeltepunkt 145-147eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150-3400, 1780, 1725, 1680 og 1640 cm"*·.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 = 12,58 (IH, bred s), 9,70 (IH, d, J -8Hz), 9,58 (IH, s), 8,50 (IH, s), 7,40 (IH, s), 5,82 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,17 (IH, d, J - 5Hz), 4,43 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,88 (3H, s) og 3,70 (2H, bred s) ppm.

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- 10 thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-175°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770 og 1665 cm'*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 - 9,80 (IH, d, J - 8Hz), 9,63 (IH, s), 6,95 (IH, s), 6,8 (2H, m), 5,82 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,22 (IH, d, J -15 5Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 15Hz), 3,97 (3H, s) og 3,76 (2H, ABq, J -18Hz) ppm.

3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-ethoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

20 IR-Spektrum (nujol): 3200, 1775, 1720, 1680 og 1660 cm'*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 11,9 (IH, m), 9,70 (IH, d, J - 10Hz), 9,55 (IH, s), 7,31 (IH, s), 5,80 (IH, dd, J - 5, 10Hz), 4,44 (2H, ABq, J - 16Hz), 4,22 (2H, q, J - 7Hz), 3,89 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J - 16Hz) og 1,23 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

EKSEMPEL 9 52

DK 162391 B

En opløsning af 0,3 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i en blanding af 3 ml acetone og 1,5 ml vand indstilles på pH-værdi 2 5 med 6N saltsyre og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Efter afdestillation af acetonet sættes 1 ml vand til remanensen. Blandingen indstilles på pH-værdi 7 med en mættet vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat og isafkøles i 1 time. Udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 0,23 g 6-10 [2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-5a,6-dihydro- 3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]thiazin-1,7(4H)-dion (syn-isomer), smeltepunkt 210-215eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3270, 1780, 1740, 1655, 1610 og 1525 cm'1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S = 9,70 (IH, d, J * 8Hz), 7,26 (2H, bred s), 15 6,77 (IH, s), 5,93 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J = 5Hz), 5,05 (2H, bred s), 3,85 (3H, s) og 3,81 (2H, bred s) ppm.

EKSEMPEL 10

Den nedenfor anførte forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 9: 20 6-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H- azeto[2,l-b]furo[3,4-d] [l,3]thiazin-l,7(4H)-dion (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570 og 1540 cm'1.

NMR-Spektrum (d5-DMS0): δ - 9,83 (IH, d, J = 8Hz), 7,5-6,75 (4H, m), 6,02 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,21 (IH, d, J = 5Hz), 5,07 (2H, bred s), 25 3,95 (3H, s) og 3,84 (2H, bred s) ppm.

DK 162391 B

EKSEMPEL 11 53

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles ved at foretage elimineringsreaktion af beskyttelsesgruppen for aminogruppen i carbamoyl-gruppen: 5 1) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-car- bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 210-220°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm'*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S - 9,64 (IH, d, J - 8Hz), 7,4 (2H, m), 6,79 10 (IH, s), 6,60 (2H, m), 5,77 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 4,75 (2H, ABq, J - 12Hz), 3,87 (3H, s) og 3,53 (2H, ABq, J = 18Hz) ppm.

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3 -carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1705 og 1680 cm"^.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ *= 12,50 (IH, bred s), 9,67 (IH, d, J -8Hz), 8,50 (IH, s), 7,43 (IH, s), 6,58 (2H, bred s), 5,80 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 4,78 (2H, ABq, J - 14Hz), 3,95 (3H, s) og 3,57 (2H, ABq, J - 18Hz) ppm.

20 EKSEMPEL 12 3,0 g 2-ethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) og 40 ml tørt ethylacetat sættes ved 0-5°C under omrøring til en suspension af et Vilsmeierreagens fremstillet på sædvanlig måde ud fra 1,0 g tørt dimethylformamid og 2,1 g phosphoroxychlorid i 4,0 ml 25 tørt ethylacetat, og den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. Opløsningen sættes ved -10°C under omrøring til en opløsning af 3,7 g 7-amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 10,3 g trimethylsilylacetamid og 6,8 g bis-

DK 162391 B

54 (trimethylsilyl)acetamid i 80 ml tørt ethylacetat, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved samme temperatur. Efter tilsætning af 50 ml vand til reaktionsblandingen frafiltreres et uopløseligt materiale, og ethylacetatfasen i filtratet fraskilles og ekstraheres med 50 ml 5 vandig natriumbicarbonatopløsning. Den vandige ekstrakt vaskes med ethylacetat og syrnes til pH-værdi 2,0 med koncentreret saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 2,3 g 7-[2-ethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-10 syre (syn-isomer) i form af et pulver.

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780 og 1680 cm*^·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 1,31 (3H, t, J - 7,0Hz), 3,77 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,43 (2H, ABq, J - 13,0Hz), 5,18 (IH, d, J - 5,4Hz), 5,84 (IH, d,d, J *= 5,4 og 9,8Hz), 7,42 (IH, s), 8,53 (IH, 15 s,), 9,57 (IH, s), 9,66 (IH, d, J - 9,8Hz).

EKSEMPEL 13

Der fremstilles på sædvanlig måde et Vilsmeier-reagens ud fra 1,0 ml tørt dimethylformamid, 4 ml tørt ethylacetat og 2,1 g phosphoroxy-chlorid. Der tilsættes 45 ml tørt ethylacetat og 2,85 g 2-methoxy-20 imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer). Denne opløsning sættes ved -10°C til en omrørt opløsning, der er fremstillet ved omrøring i 1 time ved 40°C af en blanding af 4,5 g 7-amino-3-(l-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 10,4 g trimethylsilylacetamid og 90 ml tørt ethylacetat, og den resulterende 25 blanding omrøres i 1,5 timer ved -5 - -10°C. Til reaktionsblandingen sættes 50 ml vand, og ethylacetatfasen fraskilles. Der tilsættes 40 ml vand, og blandingen indstilles til pH-værdi 7,0 med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den vandige fase fraskilles, vaskes med ethylacetat og indstilles til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsy-30 re. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 6,18 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i form af et pulver.

DK 162391 B

55 IR-Spektrum (nujol): 3250, 1777 og 1680 cm'^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 0,85 (3H, t, J - 5,5Hz), 1,65 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,07 » 4,59 (4H, m), .

5,17 (IH, d, J - 5,0Hz), 5,83 (IH, dd, J - 5,0 og 8,2Hz), 7,46 (IH, 5 s), 9,56 (IH, s), 9,70 (IH, d, J - 8,2Hz).

EKSEMPEL 14 0,92 g phosphoroxychlorid sættes dråbevis i løbet af 3 minutter ved -5 - -10°C til en opløsning af 0,44 g dimethylformamid i 2 ml ethyl-acetat. Der tilsættes 20 ml ethylacetat, og efter 10 minutter tilsæt-10 tes ved -5 - -10°C 1,29 g 2-isopropoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thia-zol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer). Blandingen omrøres i 10 minutter til dannelse af en klar opløsning. 1,37 g 7-amino-3-carbamoyloxymeth-yl-3-cephem-4-carboxylsyre opløses under omrøring i en opløsning af 1,68 g natriumbicarbonat i 30 ml vand, og derpå tilsættes 20 ml ace-15 tone. Til opløsningen sættes dråbevis under omrøring ved 0-5°C og ved pH-værdi 6,5-7,5 den ovenfor vundne ethylacetatopløsning. Efter omrøring i 20 minutter ved samme temperatur fraskilles den vandige fase, og acetone afdestilleres. Den som remanens vundne vandige fase indstilles under isafkøling og omrøring til pH-værdi 3,0 med 10%'s 20 saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 1,5 g 7-[2-isopropoxyimino-2-(2-formami-do-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-car-boxylsyre ( syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3450, 3250, 1780, 1710, 1690 og 1650 cm"^·.

25 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 9,63 (IH, d, J - 8Hz), 8,53 (IH, s), 7,43 (IH, s), 6,60 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,20 (IH, d, J - 5Hz), 4,77 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,40 (IH, m), 3,57 (2H, bred s), 1,27 (6H, d, J - 6Hz).

DK 162391B

56 EKSEMPEL 15 0,05 g vand sættes til en suspension af 1,0 g 2-allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) i 10 ml tetrahydro-furan. Der tilsættes ved 0-5eC 0,84 g phosphoroxychlorid, og blandin-5 gen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur. Der tilsættes 0,66 g trimethylsilylacetamid, og blandingen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur, der tilsættes 0,84 g phosphoroxychlorid, og den resulterende blanding omrøres i 20 minutter ved 0-5°C, og der tilsættes 0,45 g dimethylformamid, og den resulterende blanding omrøres i 1 .10 time_yed samme temperatur. Den resulterende opløsning sættes dråbevis ved -5 - +5°C og pH-værdi 7,0-8,0 til en opløsning, der er fremstillet ved at sætte 15 ml acetone og 15 ml tetrahydrofuran til en opløsning af 1,45 g 7-amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre i en blanding af 0,42 g natriumbicarbonat.og 10 ml 15 vand. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer under isafkøling, idet blandingens pH-værdi holdes mellem 7,0 og 8,0 og derpå indstilles til pH-værdi 7,5. Et uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet vaskes med ethylacetat. Den vandige fase indstilles til pH-værdi 6,0, og organisk opløsningsmiddel i den vandige fase afdestil-20 leres under reduceret tryk. Den som remanens vundne vandige fase indstilles til pH-værdi 4,0, og et uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet indstilles til pH-værdi 3,0, og udfældet materiale isoleres ved filtrering og tørres, hvorved fås 1,5 g 7-[2-allyloxy-imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-25 yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1680 og 1630 cm"^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) =9,63 (IH, d, J = 8Hz), 9,57 (IH, s), 7,23 (2H, m), 6,77 (IH, s), 6,10 (IH, m), 5,83 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,43 (IH, m), 5,25 (IH, m), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 4,61 (2H, 30 m), 4,47 (2H, ABq, J = 14Hz), 3,72 (2H, m).

EKSEMPEL 16

DK 162391 B

57 0,1 ml vand sættes til en suspension af 2,0 g 2-hexyloxy imino-2-(2-imino-1,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) i 20 ml tetrahydro-furan. Der tilsættes 1,4 g phosphoroxychlorid ved 0-5eC, og blandin-5 gen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur. Der tilsættes 1,3 g trimethylsilylacetamid, og blandingen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur, der tilsættes 1,4 g phosphoroxychlorid, og den resulterende blanding omrøres i 20 minutter ved 0-5“C, og der tilsættes 0,75 g dimethylformamid, og den resulterende blanding omrøres i 1 10 time ved samme temperatur. Den resulterende opløsning sættes på én gang ved -20eC til en opløsning af 3,3 g 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 30 ml tetra-hydrofuran og 6,8 g trimethylsilylacetamid. Den resulterende blanding omrøres i 1,5 timer ved samme temperatur. Reaktionsblandingen efter-15 behandles på analog måde som i de foregående eksempler, hvorved fås 1,5 g 7-12-hexyloxyimino-2-(2-amino-1,3- thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3100, 1780 og 1630 cm"^-.

20 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) = 10,17 (IH, d, J - 8Hz), 8,17 (2H, m), 7,97 (IH, s), 7,25 (IH, m), 6,70 (IH, s), 5,73 (IH, dd, J -5,8Hz), 5,13 (IH, d, J - 6Hz), 3,97 (2H, m), 3,60 (2H, m), 1,25 (8H, m), 0,83 (3H, m).

EKSEMPEL 17 25 0,51 g phosphoroxychlorid sættes dråbevis i løbet af 5 minutter ved 5eC til en opløsning af 0,24 g dimethylformamid i 1 ml tørt ethylace-tat. Efter udfældning af krystaller omrøres blandingen i 30 minutter ved 10eC, hvorefter tilsættes 9 ml tørt ethylacetat og på én gang ved -10eC 0,89 g 2-methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thia-30 zol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved -10 - -5°C. Den resulterende opløsning sættes dråbe-vis ved -15°C i løbet af 5 minutter til en opløsning af 1,0 g 7-

DK 162391 B

58 amino-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 3,2 g trimethyl-silylacetamid i 10 ml tørt ethylacetat, hvorefter den resulterende blanding omrøres i 1 time ved -10 - 15°C. Til reaktionsblandingen sættes 10 ml vand, og ethylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase 5 ekstraheres yderligere med 10 ml ethylacetat. Ethylacetatfaserne ' forenes, og der tilsættes 20 ml vand. Den resulterende blanding indstilles til pH-værdi 6 med natriumbicarbonat. Den vandige fase fraskilles, og der tilsættes 25 ml ethylacetat. Blandingen indstilles til pH-værdi 2,5 under isafkøling og omrøring med 10%'s saltsyre.

10 Ethylacetatfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yder-" ligere med 15 og 10 ml ethylacetat. Ethylacetatfaserne forenes, vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, behandles med aktivkul og inddampes under reduceret tryk, hvorved fås krystaller, der tørres under reduceret tryk, hvor-15 ved fås 1,15 g 7-(2-methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-thiazol- 4-yl ] acetamido) - 3 -benzoyloxymethyl - 3 - cephem-4- carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1790, 1730 og 1650 cm’1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) *= 9,95 (IH, d, J = 8Hz),, 7,92-8,16 20 (2H, m), 7,4-7,84 (3H, m), 7,6 (IH, s), 5,92 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,26 (IH, d, J = 5Hz), 5,18 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,96 (3H, s), 3,76 (2H, bred s).

EKSEMPEL 18 0,56 g phosphoroxychlorid sættes på én gang under 5°C til en blanding 25 af 0,6 g 2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) og 6 ml tørt ethylacetat, og blandingen omrøres i 20 minutter ved 4-6°C. Der tilsættes på én gang 0,3 g bis(trimethylsilyl)acetamid ved samme temperatur, og blandingen omrøres i 10 minutter ved samme temperatur. Til den resulterende blanding sættes på én gang 0,56 g 30 phosphoroxychlorid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved samme

temperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes 0,24 g dimethylformamid, og den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved 4-6°C. Den således vundne opløsning sættes på én gang under omrøring ved -15°C

DK 162391 B

59 til en opløsning af 1,1 g 7-amino-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethy1-3-cephem-4-carboxylsyre og 3,5 g trimethylsilylacetamid i 20 ml tørt ethylacetat, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved -5 - -10°C. Reaktionsblandingen indstilles til pH-værdi 7-7,5 med en 5 mættet vandig natriumbicarbonatopløsning under 0°C, omrøres i 1 time ved pH-værdi 7 under 5°C, indstilles til pH-værdl 2,5 og filtreres.

Den organiske fase i filtratet isoleres, og der tilsættes 20 ml vand. Blandingen indstilles til pH-værdi 6,5 med natriumbicarbonat. Den vandige fase fraskilles og vaskes med diethylether. Tilbageværende 10 opløsningsmiddel i den vandige fase fjernes ved gennemledning af nitrogengas, og den vandige fase indstilles under isafkøling til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,7 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thlazol-4-yl)acetamido]-3-(4-nitroben-15 zoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i form af et bleggult pulver, smeltepunkt 151-163°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535 og 1350 cm‘^.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) - 9,68 (IH, d, J - 8Hz), 8,5 (4H, m),

20 7,28 (2H, s), 6,80 (IH, s), 5,88 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,24 (IH, d, J

- 5Hz), 5,20 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,82 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J -18Hz).

EKSEMPEL 19 På analog måde som i eksempel 12-18 fremstilles følgende forbindel-25 ser: 1) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso-mer) IR-Spektrum (nujol): 3300, 3050, 1777, 1727 og 1672 cm"^·.

DK 162391 B

60 NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 1,28 (6H, d, J- 6Hz), 3,75 (2H, bred s), 4,43 (3H, m), 4,8 * 5,6 (IH), 5,90 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 7,45 (IH, s), 8,58 (IH, bred s), 9,60 (IH, s), 9,77 (IH, d, J = 8Hz), 12,80 (IH, bred s).

5 2) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3250, 1785 og 1680 cm-^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 0,6 * 1,9 (9H, m), 3,72 (2H, bred 10 s), 4,11 (2H, t, J - 6Hz), 4,47 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,18 (IH, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5 og 8Hz), 7,41 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,57 (IH, s), 9,64 (IH, d, J - 8Hz), 12,65 (IH, s).

3) 7-[Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3180, 1775 og 1665 cm'^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 0,85 (3H, t, J - 8,0Hz), 1,82 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,06 * 4,66 (4H, m), 5,13 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,81 (IH, dd, J - 5,0 og 8,0Hz), 7,42 (IH, s), 8,52 (IH, s), 9,65 (IH, d, J = 8,0Hz).

20 4) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1- propyl-IH-tetrazol-5-y1)thiometbyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3180, 1775 og 1670 cm-^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) =0,87 (3H, t, J = 8,0Hz), 1,65 (2H, 25 m), 3,73 (2H, ABq, J = 16,0Hz), 4,00 « 4,53 (4H, m), 4,69 (2H, d, J = 5,0Hz), 5,00 ~ 5,68 (3H, m), 5,68 ~ 6,36 (2H, m), 7,45 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,72 (IH, d, J - 8,0Hz).

61 5) 7- [ 2 - Isopropoxyimi.no-2-(2-formamidothiazol -4-yl) acetamido] - 3 - (1 -hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3175, 1780 og 1670 cm’*·.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 0,66 (3H, t, J - 5,0Hz), 1,05 » 1,57 (6H, m), 1,92 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,10 * 4,72 (5H, m), 5,24 (1H, d, J - 5,0Hz), 5,90 (1H, d,d, J - 5,0 og 8,4Hz), 7,43 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9,64 (IH, d, J - 8,4Hz).

6) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-10 hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso- mer).

IR-Spektrum (nujol): 3175, 1785 og 1642 cm’*.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 0,86 (6H, m), 1,00 « 1,57 (12H, m), 1.57 = 2,07 (4H, m), 3,75 (2H, m), 3,97 * 4,60 (8H, m), 5,18 (1H, d, 15 J - 5,2Hz), 5,85 (IH, dd, J - 5,2 og 8,4Hz), 7,41 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,65 (IH, d, J - 8,4Hz).

7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidbthiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

20 IR-Spektrum (nujol): 3180, 1780 og 1680 cm"*.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 0,64 » 1,97 (11H, m), 3,68 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,30 (4H, m), 4,64 (2H, m), 5,00 * 5,46 (3H, m), 5,56 * 6,24 (2H, m), 7,37 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,67 (IH, d, J - 8Hz), 5,92 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 6,78 (1H, s), 6,88 (4H, s), 6,95 (1H, 25 s), 7,04 * 7,64 (10H, m), 9,64 (IH, d, J - 8Hz).

8) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-pivaloyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 og 1530 cm’1.

DK 162391 B

62 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,13 (9H, s), 3,62 (2H, bred s), 3,88 (3H, s), 4,86 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,26 (IH, d, J - 5Hz), 5,96 (IH, dd, J = 5 og 8Hz), 6,80 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,12 * 7,68 (10H, m), 9,73 (IH, d, J - 8Hz).

5 9) Benzhydryl-7-[2-methoxyirnino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- (N-phenylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1675, 1600, 1530 og 1500 cm-1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) = 3,63 (2H, bred s), 3,80 (3H, s), 4,80 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,86 (IH, dd, J - 5 10 og 8Hz), 6,73 (IH, s), 6,93 (IH, s), 6,83 * 7,67 (15H, m), 9,57 (IH, d, J - 8Hz), 9,73 (IH, s).

10) 7-[2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1775 og 1660 cm"^-.

15 11) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3325, 1774 og 1656 cm"^-.

12) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

20 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3200, 1775 og 1675 cm-^-.

13) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1670 og 1630 cm"^·.

14) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-25 lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

63 IR-Spektrum (nujol): 3340, 3230, 1780, 1680 og 1630 cm"1.

15) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1777, 1675 og 1627 cm"1.

5 16) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1- hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3320, 1780, 1675 og 1630 cm"1.

17) 7- [2-Hexyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3- (1-hexyl-10 lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1765, 1670 og 1615 cm"*.

18) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyrehydrochlorid (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3240, 1780, 1720 og 1675 cm'·1.

19) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-pivaloyl-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"1.

20) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-20 (4-nitrobenzoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1670, 1600 og 1520 cm"1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 (ppm) - 3,43 (2H, bred s), 3,92 (3H, s), 5,08 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,2 (IH, d, J - 5Hz), 6,00 (IH, dd, J - 5

DK 162391 B

64 og 8Hz), 6,83 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,10 ~ 7,80 (10H, m), 8,15 (2H, d, J -= 9Hz), 8,38 (2H, d, J = 9Hz), 9,73 (IH, d, J = 8Hz).

21) 7- [2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(N-phenyl-carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1710, 1670 og 1600 22) 7-[2-Ethoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 3300, 1780, 1710 og 1660 cm"^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) = 9,67 (IH, d, J = 8Hz), 8,53 (IH, 10 s), 7,43 (IH, s), 6,58 (IH, s), 5,87 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 4,80 (2H, ABq, J = 13Hz), 4,23 (2H, q, J - 7Hz), 3,57 (2H, bred s), 1,3 (3H, t, J = 7Hz).

23) 7-[2-Ethoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1780, 1720 og 1660 cm-^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) = 9,58 (IH, d, J = 8Hz), 7,33 (IH, bred s), 6,77 (IH, s), 6,58 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J - 4, 8Hz), 5,20 (IH, d, J - 4Hz), 4,77 (2H, ABq, J = 12Hz), 4,16 (2H, q, J - 7Hz), 3.53 (2H, bred s), 1,23 (3H, t, J = 7Hz).

20 24) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3200, 1780, 1700, 1660 og 1525 cm-^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 9,62 (IH, d, J - 8Hz), 8,50 (IH, s), 7,43 (IH, s), 6,57 (2H, bred s), 5,84 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,18 25 (IH, d, J - 5Hz), 4,58 (2H, ABq, J = 13Hz), 4,08 (2H, t, J - 7Hz), 3.54 (2H, ABq, J = 18Hz), 1,68 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz).

65 25) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3450, 3300, 1780, 1710, 1680 og 1610 cm'1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 9,6 (IH, d, J - 8Hz), 8,5 (IH, s), 5 7,18 (IH, s), 6,6 (2H, bred s), 5,8 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,15 (IH, d, J - 5Hz), 4,76 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,84 (2H, d, J - 6Hz), 3,5 (2H, ABq, J - 18Hz), 2,04 (IH, m), 0,88 (6H, d, J - 6Hz).

26) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

10 IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770, 1730 og 1660 cm'*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 9,55 (IH, d, J - 9Hz), 7,27 (2H, bred s), 6,73 (IH, s), 6,60 (IH, bred s), 5,83 (IH, dd, J - 5, 9Hz), 5,20 (IH, d, J - 5Hz), 4,80 (2H, ABq, J - 12Hz), 3,87 (2H, d, J - 7Hz), 3,53 (2H, ABq, J = 18Hz), 0,90 (6H, d, J - 7Hz).

15 27) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770, 1720, 1660 og 1630 cm-^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) - 9,82 (IH, d, J - 8Hz), 7,20 (2H, m), 6,92 (IH, s), 6,7 (2H, m), 6,0 (IH, m), 5,80 (IH, dd, J - 5, 20 8Hz), 5,40 (IH, m), 5,22 (IH, m), 5.13 (IH, d, J - 5Hz), 4,70 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,65 (2H, m), 3,50 (2H, ABq, J « 16Hz).

28) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

25 IR-Spektrum (nujol): 3400-3200, 1780, 1670, 1625 og 1540 cm*^·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) - 9,50 (IH, s), 9,50 (IH, d, J -8Hz), 6,68 (IH, s), 5,74 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,12 (IH, d, J - 5Hz),

66 DK 162391 B

4,40 (2H, ABq, J - 14Hz), 3,98 (2H, t, J - 7Hz), 3,66 (2H, ABq, J = 17Hz), 1,62 (2H, m) , 0,87 (3H, t, J - 7Hz).

29) 7-[2-Ethoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3 -(IH-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso - 5 mer).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 3200, 1780, 1670 og 1620 cm'l.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 9,64 (IH, d, J = 8Hz), 8,5 (IH, s), .7,9 (IH, s), 7,4 (IH, s), 5,76 (IH, dd, J - 4, 8Hz), 5,14 (IH, d, J - 4Hz), 4,1 (2H, q, J «= 7Hz), 3,92 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,58 (2H, ' 10 ABq, J - 18Hz), 1,26 (6H, t, J - 7Hz).

30) 7-[2-Ethoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-y1)acetamido]-3-(IH- 1.2.3- triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3150, 1770 og 1670 cm"^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) 9,56 (IH, d, J - 9Hz), 7,92 (IH, s),

15 7,28 (IH, m), 6,75 (IH, s), 5,75 (IH, dd, J - 5, 9Hz), 5,06 (IH, d, J

- 5Hz), 4,05 (2H, q, J - 7Hz), 3,9 (2H, m), 3,64 (2H, ABq, J - 17Hz), 1,24 (3H, t, J - 7Hz).

31) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso- 20 mer).

IR-Spektrum (nujol): 3300-3100, 1780, 1680, 1650 og 1550 cm“*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) = 9,62 (IH, d, J - 8Hz), 8,50 (IH, s), 7,92 (IH, s), 7,38 (IH, s), 5,78 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,15 (IH, d, J - 5Hz), 4,20-3,70 (4H, m), 3,65 (2H, ABq, J - 17Hz), 1,66 (IH, 25 m), 0,90 (3H, t, J - 7Hz).

32) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1H- 1.2.3- triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

67 IR-Spektrum (nujol): 3/-(00-3100, 1770, 1670, 1630 og 1530 cm’1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 9,58 (IH, d, J - 8Hz), 7,97 (IH, s), 6,77 (IH, s), 5,78 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 4,23-3,76 (4H, m), 3,67 (2H, bred s), 1,67 (2H, m), 0,93 (3H, t, J -5 7Hz).

33) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso-mer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3150, 1780, 1670 og 1640 cm"^·.

10 NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) - 9,50 (IH, d, J - 9Hz), 7,97 (IH, s), 6,73 (IH, s), 5,77 (IH, dd, J - 5, 9Hz), 5,17 (IH d, J - 5Hz), 4,33 (IH, m), 4,0 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,67 (2H, ABq, J - 18Hz), 1,23 (6H, d, J - 6Hz).

34) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH- 15 1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3470, 3320, 3200, 3160, 1770 og 1660 cm"*·.

NMR-Spektrum (d6-DMSO): 5 (ppm) - 9,57 (IH, d, J - 9Hz), 7,97 (IH, s), 7,22 (2H, bred s), 6,75 (IH, s), 5,77 (IH, dd, J - 5, 9Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 4,03 (2H, ABq, J - 12Hz), 3,88 (2H, d, J - 6Hz), 20 3,70 (2H, ABq, J - 18Hz), 2,0 (IH, m), 0,92 (6H, d, J - 6Hz).

35) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1780, 1720 og 1640 cm"^·.

36) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyl-25 oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrehydrochlorid (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3200, 1770, 1720, 1665, 1630 og 1550 cm-1.

DK 162391 B

68 37) 7-(2-Methoxyimi.no-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol- 4 -yl]acetamido)-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i form af et bleggult pulver.

IR-Spektrum (nujol): 3200, 2500-2600, 1785, 1720, 1680, 1650, 1600, 5 1525 og 1355 cm-1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) - 9,80 (IH, d, J - 8Hz), 8,4 (4H, m), 7,60 (IH, s), 5,78 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 5,25 (IH, d, J - 5Hz), 5,15 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,94 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J - 18Hz).

38) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ben-10 zoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720 og 1680 cm-^.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 9,63 (IH, d, J - 8Hz), 7,87-8,1 (2H, m), 7,48-7,75 (3H, m), 6,75 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,19 (IH, d, J - 5Hz), 5,15 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 15 (2H, bred s).

39) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-phe-nylacetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3300, 1780, 1710, 1660, 1542, 1535, 1460, 1400, 1380, 1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1065, 1042, 965 og 20 720 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) = 7,33 (5H, s), 7,23 (2H, bred s), 6,78 (IH, s), 5,81 (IH, dd, J = 4, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 4Hz), 4,78 og 5,06 (2H, ABq, J *= 8Hz), 3,9 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,5 (2H, bred s).

25 40) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- (2-benzothiazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1680, 1620, 1545, 1460, 1435, 1385, 1040 og 1000 cm"^.

DK 162391 E

69 NMR-Spektrum (dg-DMSO): 5 (ppm) *9,7 (IH, d, J - 8Hz), 8,53 (IH, s), 7,66-8,16 (2H, m), 7,16-7,66 (3H, m), 5,83 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 4,23 og 4,81 (2H, ABq, J - 15Hz), 3,93 (3H, s), 3,73 (2H, bred s).

5 EKSEMPEL 20 0,85 g koncentreret saltsyre sættes under isafkøling til en omrørt opløsning af 2,3 g 7-[2-ethoxyimino-2-(formamidothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i en blanding af 23 ml methanol og 23 ml tetrahydrofuran, og 10 blandingen omrøres i 2,5 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og remanensen opløses i en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (pH-værdi 7,0). Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat og indstilles til pH-værdi 3,5 med koncentreret saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes 15 med vand og tørres, hvorved fås 1,865 g 7-[2-ethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (syn-isomer) i form af et pulver.

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1775 og 1660 cm"^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 1,67 (3H, t, J - 7,6Hz), 3,75 (2H, 20 m), 4,16 (2H, q, J - 7,6Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 13,6Hz), 5,18 (IH, d, J - 5,2Hz), 5,83 (IH, dd, J - 5,2 og 8,0Hz), 6,79 (IH, s), 7,38 (2H, bred s), 9,63 (IH, s), 9,63 (IH, d, J - 8,0Hz).

EKSEMPEL 21 2,1 g koncentreret saltsyre sættes under isafkøling og omrøring til 25 en opløsning af 6,0 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-car-boxylsyre (syn-isomer) i 60 ml methanol, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes fra reaktions-blandingen, og der tilsættes 50 g ethylacetat. Blandingen indstilles

DK 162391 B

70 til pH-værdi 7,0 under omrøring med en mættet vandig natriumbicarbo-natopløsning. Den vandige fase fraskilles, vaskes med ethylacetat og indstilles til pH-værdi 3,5 med koncentreret saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres under 5 reduceret tryk, hvorved fås 4,62 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (syn-isomer) i form af et pulver.

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1777, 1675 og 1627 cm'1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 0,82 (3H, t, J - 5,0Hz), 1,23 (6H, 10 m), 1,80 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05 * 4,63 (4H, m), 5,12 (IH, d, J - 5,0Hz), 5,75 (IH, d,d, J - 5,0, 8,6Hz), 6,76 (IH, s), 7,23 (2H, bred s), 9,59 (IH, d,; J - 8,6Hz).

EKSEMPEL 22 1 ml koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 1,3 g 7-[2-15 isopropoxyimino-2- (2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] -3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml methanol. Blandingen omrøres i 3,5 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå til tørhed. Til remanensen sættes vand, og til blandingen sættes natriumbicarbonat til 20 dannelse af en opløsning. Opløsningen indstilles under isafkøling til pH-værdi 3,0 med koncentreret saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,25 g 7-[2-isopropoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

25 IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1780, 1720 og 1640 cm'1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) - 9,48 (IH, d, J - 8Hz), 7,24 (2H, bred s), 6,7 (IH, s), 6,54 (IH, s), 5,75 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 4,72 (2H, ABq, J - 13Hz), 4,3 (IH, m), 3,5 (2H, bred s), 1,22 (6H, d, J - 6Hz).

DK 162391 B

71 EKSEMPEL 23 0,5 g 7-[2-propoxyimino-2-(2-formamid-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) suspenderes i 15 ml methanol. Til suspensionen sættes 0,2 ml koncentreret saltsyre, 5 og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen vaskes med tetrahydrofuran, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved fås 0,4 g 7-[2-propoxyimino-2-(2-amino- 1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-syrehydrochlorid (syn-isomer).

10 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3200, 1770, 1720, 1665, 1630 og 1550 cm·1.

NMR-Spektrum (d6-DMSO): S (ppm) - 9,82 (IH, d, J - 8Hz), 6,98 (IH, s), 5,80 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,22 (IH, d, J - 5Hz), 4,80 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,15 (2H, t, J - 7Hz), 3,58 (2H, bred s), 1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J - 7Hz).

15 EKSEMPEL 24

En opløsning af 1,1 g 7-(2-methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetami-do)-l,3-thiazol-4-yl]acetamido)-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-car-boxylsyre (syn-isomer) i 4 ml acetone sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 2,5 g natriumacetattrihydrat i 10 ml vand, og blan-20 dingen lades henstå i 3 dage ved stuetemperatur. Acetone af dampes under reduceret tryk, og der tilsættes 10 ml vand. Den resulterende blanding indstilles under isafkøling til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 0,62 g 7-[2-25 methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-benzoyloxymeth-yl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720 og 1680 cm*1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) « 9,63 (IH, d, J - 8Hz), 7,87-8,1 (2H, m), 7,48-7,75 (3H, m), 6,75 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J - 5, 8Hz),

DK 162391 B

72 5,19 (IH, d, J -= 5Hz), 5,15 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (2H, bred s).

EKSEMPEL 25

Nedenstående forbindelser fremstilles på analog måde som i eksempel 5 20-24.

1) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4---------thiadiazol--2*yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3325, 1774, 1656 crn"^-.

NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ (ppm) - 1,22 (6H, d, J = 6Hz), 3,70 (2H, 10 bred s), 4,37 (3H, m), 5,15 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 6,70 (IH, s), 7,20 (2H, m), 9,50 (IH, d, J = 8Hz), 9,55 (IH, s).

2) 7- [2-Pentyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3200, 1775 og 1675 cm-1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): 6 (ppm) = 0,62 = 2,0 (9H, m), 3,72 (2H, bred s), 4,06 (2H, t, J = 6Hz), 4,45 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,78 (IH, d,d, J = 5 og 8Hz), 6,73 (IH, s), 7,2 (2H, s), 9,5 (IH, d, J = 8Hz), 9,55 (IH, s).

20 3) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1670 og 1630 cm’^.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 0,87 (3H, t, J - 7,0Hz), 1,84 (2H, m), 3,73 (2H, bred s), 3,89 (3H, s), 4,06 * 4,72 (4H, m), 5,14 (IH, 25 d, J = 5,0Hz), 5,80 (IH, dd, J - 5,0 og 8,0Hz), 6,78 (IH, s), 7,23 (2H, bred s), 9,59 (IH, d, J = 8,0Hz).

DK 162391 B

73 4) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3340, 3230, 1780, 1680 og 1630 cm"1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 0,86 (3H, t, J - 7,0Hz), 1,83 (2H, 5 m), 3,71 (2H, bred s), 4,05 « 4,80 (6H, m), 5,01 » 5,53 (3H, m), 5,63 * 6,42 (2H, m), 6,75 (IH, s), 7,20 (2H, bred s), 9,59 (IH, d, J - 8,2Hz).

5) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

10 IR-Spektrum (nujol): 3320, 1780, 1675 og 1630 cm"1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 (ppm) - 0,84 (3H, t, J - 6,0Hz), 1,00 * 1,50 (12H, m), 1,80 (2H, m), 3,72 (2H, ABq, J - 17,0Hz), 4,10 « 4,60 (5H, m), 5,15 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,81 (IH, dd, J - 5,0, 8,0Hz), 6,77 (IH, s), 9,59 (IH, d, J - 8,0Hz).

15 6) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-hexyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1765, 1670 og 1615 cm"1.

NMR-Spektrum (dg-DMSSO): 8 (ppm) =0,84 (6H, m), 1,26 (12H, m), 1,70 (4H, m), 3,20 « 4,60 (8H, m), 5,40 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,68 (IH, dd, 20 J » 5,0, 8,0Hz), 6,72 (IH, s), 7,23 (2H, bred s), 9,49 (IH, d, J = 8,0Hz).

7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyrehydrochlorid (syn-isomer).

25 IR-Spektrum (nujol): 3240, 1780, 1720 og 1675 cm"1.

DK 162391 B

74 NMR-Spektrum (dg-DMSO): 5 (ppm) - 0,63 w 2,13 (11H, m), 3,73 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,08 * 4,90 (6H, m), 5,10 * 6,30 (5H, m), 6,94 (IH, s), 7,93 (2H, bred s), 9,80 (IH, d, J - 8Hz).

8) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4- .5 nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer i form af en bleggult pulver, smeltepunkt 151-163°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535 og 1350 cm*1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) = 9,68 (IH, d, J = 8Hz), 8,5 (4H, m),

10 7,28 (2H, s), 6,80 (IH, s), 5,88 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,24 (IH, d, J

- 5Hz), 5,20 (2H, ABq, J - 13Hz), 3,82 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J *= 18Hz).

9) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-phenyl-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3300, 1780, 1710, 1660, 1542, 1535, 1460, 1400, 1380, 1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1065, 1042, 965 og 720 cm*1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) = 7,33 (5H, s), 7,23 (2H, bred s), 6,78 (IH, s), 5,81 (IH, d, J - 4Hz), 4,78 og 5,06 (2H, ABq, J - 8Hz), 20 3,9 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,5 (2H, bred s).

EKSEMPEL 26 0,80 g 2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) og 10 ml tørt ethylacetat sættes ved 0-5°C under omrøring til en suspension af Vilsmeier-reagens, fremstillet ud fra 0,25 g tørt 25 dimethylformamid og 0,528 g phosphoroxychlorid i 0,75 ml tørt ethylacetat på konventionel måde, og den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved samme temperatur, hvorved fås en gul opløsning. Opløsningen sættes ved -10eC under omrøring til en opløsning af 1,11 g 7- amino-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxyl- •

DK 162391 B

75 syre og 2,96 g trimethylsilylacetamid i 15 ml tørt ethylacetat, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved samme temperatur. Efter tilsætning af 15 ml vand til reaktionsblandingen, fraskilles ethylacetatfasen og ekstraheres med en vandig opløsning af 30 ml natriumbicarbonat. Den 5 vandige ekstrakt syrnes til pH-værdi 2,0 med 10%'s saltsyre og ekstraheres med 150 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen pulveriseres med diisopropylether, hvorved fås 1,48 g af et farveløst pulver af 7-(2-allyloxyimino-2-(2-form-amidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-10 3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3180, 1775 og 1665 cm"^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 9,68 (IH, d, J - 8Hz), 8,51 (IH, s), 7,40 (IH, s), 5,60-6,33 (3H, m), 4,85-5,57 (7H, m), 4,27-4,77 (4H, m), 3,70 (2H, ABq, J - 18Hz).

15 EKSEMPEL 27

Vilsmeier-reagenset fremstilles ud fra 0,4 g tørt dimethylformamid, 0,9 g phosphoroxychlorid og 1,6 ml tørt ethylacetat på konventionel måde. Der tilsættes 18 ml tørt ethylacetat og derefter 1,3 g 2-eth-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved 0eC.

20 Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding sættes under -10°C til en omrørt opløsning af 1,8 g 7-amino-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre og 4,6 g trimethylsilylacetamid i 36 ml tørt ethylacetat, og blandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur. Til reaktionsblan-25 dingen sættes 30 ml vand. Ethylacetatfasen fraskilles og ekstraheres med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat (pH-værdi 7,5).

Den vandige fase vaskes tre gange med ethylacetat og indstilles til pH-værdi 2,0 med koncentreret saltsyre efter tilsætning af 100 ml ethylacetat. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med en mættet vandig 30 opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat, behandles med aktivkul og inddampes til tørhed, hvorved fås 2,56 g 7-(2-ethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

76 IR-Spektrum (nujol): 3200, 1765 og 1665 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) -=1,26 (3H, t, J — 7,0Hz), 3,68 (2H, m), 4,18 (2H, q, J - 7,0Hz), 4,36 (2H, ABq, J - 14,0Hz), 4,75-5,57 (5H, m), 5,68-6,40 (2H, m), 7,37 (IH, s), 8,48 (IH, s), 9,60 (IH, d, 5 J *= 8,0Hz) .

EKSEMPEL 28

Vilsmeier-reagenset fremstilles ud fra 0,209 g tørt dimethylformamid, 0,434 g phosphoroxychlorid og 0,75 ml tørt ethylacetat på konventionel måde. Der tilsættes 6,5 ml tørt tetrahydrofuran og derefter 10 0,65 g 2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved 0°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding sættes dråbevis ved -5 - 0°C til en omrørt opløsning af 1,25 g 7-amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 10 ml vand og 15 10 ml acetone, idet pH-værdien holdes ved 7,5 ved hjælp af triethyl- amin, og blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur ved pH-værdi 7,5. Til reaktionsblandingen sættes 60 ml ethylacetat, og blandingen indstilles til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet ekstraheres to gange med 20 ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to gange med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen pulveriseres med diethyl-ether, hvorved fås 1,03 g gulligt pulver af 7-(2-methylthiomethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-25 yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3200, 1780, 1670 og 1540 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 2,23 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,38 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,7-6,4 (2H, m), 7,48 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,75 (IH, d, J - 8Hz), 12,69 (IH, bred s).

DK 162391 B

77 EKSEMPEL 29

Vilsmeier-reagenset fremstilles ud fra 0,74 g tørt dimethylformamid, 1,56 g phosphoroxychlorid og 2,0 ml tørt ethylacetat på konventionel måde. Der tilsættes 15 ml tørt tetrahydrofuran og derefter 1,50 g 5 2-(3-isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved 0°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding sættes dråbevis ved -5-0°C til en omrørt opløsning af 2,34 g 7-amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 11,5 ml vand og 10 11,5 ml acetone, idet pH-værdien holdes ved 7,5 ved hjælp af tri- ethylamin, og blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur ved pH-værdi 7,5. Til reaktionsblandingen sættes 60 ml ethylacetat, og blandingen indstilles til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet ekstraheres to gange med 15 ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to gange med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen pulveriseres med diethyl-ether, hvorved fås 2,15 g gulligt pulver af 7-(2-(3-isoxazolyl)meth-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-tetra-20 zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780, 1670 og 1550 cm"^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,72 (2H, s), 4,40 (2H, ABq, J -14Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,6-6,5 (2H, m), 6,67 (IH, d, J - 2Hz), 7,50 (IH, s), 8,56 (IH, s), 8,92 (IH, d, J - 2Hz), 9,80 (IH, d, J - 8Hz), 25 12,72 (IH, bred s).

EKSEMPEL 30 1,0 g phosphoroxychlorid sættes på én gang til en suspension af 1,4 g 2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer i 14 ml tørt tetrahydrofuran ved 2eC, og blandingen omrøres i 15 minut-30 ter ved 2-4QC. Der tilsættes dråbevis 1,0 g trimethylsilylacetamid, og den resulterende blanding omrøres i 20 minutter ved 2-6°C. Der tilsættes 1,0 g phosphoroxychlorid, og blandingen omrøres i 20 minut-

DK 162391 B

78 ter. Der tilsættes 0,5 g tørt dimethylformamid på én gang ved 4-6eC, og blandingen omrøres i 1 time til dannelse af en klar opløsning.

5,3 g trimethylsilylacetamid sættes til en omrørt suspension af 1,8 g 7-amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-5 syre i 27 ml tørt ethylacetat, og opløsningen omrøres i 30 minutter ved 40°C. Til denne opløsning Sættes den ovenfor fremstillede tetra-hydrofuranopløsning på en gang ved -30°C, og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved -5 - -20°C. Til reaktionsblandingen sættes 30 ml vand og 20 ml ethylacetat. En organisk fase fraskilles og eks- 10 traheres med en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Ekstrakten indstilles til pH-værdi 3,0 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene samles ved filtrering og vaskes med vand, hvorved fås 0,85 g 7-(2-benzyloxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1780, 1675 og 1635 cm"^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,67 (2H, m), 4,40 (2H, ABq, J = 15,0Hz), 4,85-5,56 (6H, m), 5,62-6,45 (2H, m), 6,77 (IH, s), 7,01- 7,65 (7H, m), 9,71 (IH, d, J - 8Hz).

EKSEMPEL 31 20 Vilsmeier- reagens et fremstilles ud fra 0,44 g tørt dimethylformamid, 0,9 g phosphoroxychlorid og 1,0 ml tørt ethylacetat på konventionel måde. Der tilsættes 20 ml tørt ethylacetat og derefter 1,1 g 2-me-thoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved -5 - -10°C. Blandingen omrøres i 10 minutter ved samme temperatur.

25 Den resulterende blanding sættes dråbevis ved 0-5°C og pH-værdi 6,5- 7,5 under omrøring til en opløsning af 2,12 g 7-amino-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 2 g natriumbicarbonat i en blanding af 20 ml vand og 20 ml acetone, og blandingen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur. Den vandige 30 fase fraskilles, og acetonet inddampes. Den vandige fase indstilles under isafkøling og omrøring til pH-værdi 3,0 med 10%'s saltsyre.

Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,94 g 7-(2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-

DK 162391 B

79 amido)-3-(4-allyl-4H~l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-boxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1680 og 1550 crn'^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,72 (2H, bred s), 3,93 (3H, s), 5 4,20 (2H, bred s), 4,65 (2H, m), 4,72-5,43 (3H, m), 5,55-6,45 (2H, m), 7,43 (IH, s), 8,55 (IH, s), 8,65 (IH, s), 9,68 (IH, d, J - 8Hz), 12,82 (IH, m).

EKSEMPEL 32 Følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i 10 eksemplerne 26-31: 1) 7-(2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3220, 1780 og 1670 cm'^.

15 NMR-Spektrum (d6-DMS0): 6 (ppm) - 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 3,70 (2H, bred s), 4,07-4,87 (3H, m), 4,93-5,50 (4H, m), 5,67-6,23 (2H, m), 7,40 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,58 (IH, d, J - 8Hz).

2) 7-(2-Butoxyimxno-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

20 IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1695, 1675 og 1655 cm'^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 5 (ppm) - 0,88 (3H, m), 1,10-2,01 (4H, m), 3,71 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0Hz), 4,38 (2H, ABq, J - 14,0Hz), 4,83-5,51 (5H, m), 5,63-6,40 (2H, m), 7,42 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,65 (IH, d, J = 9,0Hz).

25 3) 7-(2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1- allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3175, 1780, 1757, 1684 og 1640 crn"^-.

DK 162391 B

80 NMR-Spektrum (d6-DMSO): S (ppm) - 0,84 (3H, m), 1,06-2,03 (8H, m), 3,73 (2H, m), 4,14 (2H, t, J - 6,0Hz), 4,40 (2H, ABq, J - 14,0Hz), 4,85-5,52 (5H, m), 5,75-6,45 (2H, m), 6,97 (IH, breds), 7,41 (IH, s), 8,54 (IH, s), 9,63 (IH, d, J - 8,0 Hz).

5 4) 7-(2-(2-Formyloxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet- amido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3265, 1780, 1720 og 1680 cm"^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) = 3,74 (2H, m), 4,13-4,70 (6H, m), 10 4,85-5,53 (5H, m), 5,70-6,42 (2H, m), 7,48 (IH, s), 8,26 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,69 (IH, d, J - 9,0Hz).

5) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3500, 3280, 1780, 1735 og 1690 crn"^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,24 (3H, t, J - 7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,42 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,5 -5,6 (5H, m), 5,7-6,4 (3H, m), 7,50 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,68 (IH, d, J -8Hz), 12,69 (IH, bred s).

20 6)7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780, 1720, 1680 og 1540 cm‘^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) « 1,44 (9H, s), 3,71 (2H, ABq, J -25 18Hz), 4,37 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,62 (2H, s), 4,8-5,4 (5H, m), 5,5-6,4 (2H, m), 7,46 (IH, s), 8,52 (IH, s), 9,58 (IH, d, J - 8Hz), 12,60 (IH, bred s).

7) 7-(2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-! tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

30 IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1675 og 1635 cm-*·.

DK 162391 B

81 8) 7-(2-(Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso-mer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1675 og 1630 cm'*.

5 9) 7-(2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-ally1-IH- tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780 og 1672 cm'*.

10) 7-(2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

10 IR-Spektrum (nujol); 3350, 3240, 1780, 1675 og 1630 cm'*.

11) 7-(2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3210, 1778 og 1675 cm'*.

12) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami- 15 do)-3-(l-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3 -cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 3230, 1780, 1680 og 1630 cm'*.

13) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb- 20 oxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3330, 1780, 1730, 1680 og 1630 cm'*.

14) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3270, 1760, 1650 og 1520 cm-*·.

DK 162391 B

82 15) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do )-3-(1- allyl - IH- te trazol - 5 -yl) thiomethyl - 3 - cephem-4- carboxylsyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770, 1660 og 1530 cm-*·.

16) 7- (2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido) -3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780, 1680 og 1630 cm"*·.

10 17) 7-(2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(4-allyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) IR-Spektrum (nujol): 3350, 1775, 1670 og 1530 cm-*·.

18) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)thia-15 zol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3170, 1780, 1720 og 1650 cm-1.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 3,64 (2H, m), 4,34 (2H, ABq, J -14Hz), 4,79-5,44 (7H, m), 5,65-6,27 (2H, m), 6,95-7,61 (4H, m), 7,51 20 (IH, s), 9,83 (IH, d, J - 8Hz).

19) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)- 3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , smeltepunkt 157-161°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 1770, 1660, 1630 og 1600 cm"*·.

DK 162391 B

S3 20) 7-(2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1770 og 1650 cm'^.

5 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 6 (ppm) - 3,72 (2H, m), 4,40 (2H, m), 5,00-5,43 (7H, m), 5,73-6,60 (2H, m), 7,30-7,77 (4H, m), 9,90 (IH, d, J « 8Hz).

21) 7-(2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 10 (syn-isomer), smeltepunkt 155-175eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 1770, 1660-1620 og 1450 cnf^-.

EKSEMPEL 33 0,33 g koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 1,30 g 7-(2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl - IH -15 tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i 13 ml methanol, og blandingen omrøres i 4,5 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en mættet vandig opløsning af 25 ml natriumbicarbonat. Den vandige opløsning vaskes med 25 ml ethylacetat og indstilles til pH-20 værdi 2,0 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 0,95 g af et farveløst pulver af 7-(2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

25 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3210, 1778 og 1675 cm'^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,68 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,40-4,71 (4H, m), 4,80-5,45 (7H, m), 5,64-6,24 (3H, m), 6,74 (IH, s), 7,35 (2H, bred s), 9,62 (IH, d, J - 8Hz).

DK 162391 B

84 EKSEMPEL 34 0,9 g koncentreret saltsyre sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 2,4 g 7-(2-ethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)- 3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-5 isomer) i en blanding af 16,8 ml methanol og 4,8 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 3 timer ved 30°C. Opløsningsmidlet afdestil-leres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat og indstilles til pH-værdi 2,8 med koncentreret saltsyre.

10 Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 1,72 g 7-(2-ethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetami-do)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1675 og 1635 cm"^·.

15 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,24 (3H, t, J - 7,3Hz), 3,71 (2H, m), 4,13 (2H, q, J - 7,3Hz), 4,37 (2H, ABq, J - 13,5Hz), 4,80-5,53 (5H, m), 5,64-6,45 (2H, m), 6,77 (IH, s), 7,25 (2H, breds), 9,62 (IH, d, J - 8,0Hz).

EKSEMPEL 35 20 En blanding af 0,95 g 7-(2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-y1)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4 -carboxylsyre (syn-isomer), 0,324 g koncentreret saltsyre, 9,5 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og 25 remanensen opløses i en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat.

Den vandige opløsning vaskes med 25 ml ethylacetat og indstilles på pH-værdi 1,5 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,78 g 7-(2-methylthiomethoxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-4H-tetrazol-5-yl)-30 thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3270, 1760, 1650 og 1520 cm"^·.

DK 162391B

85 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 2,21 (3H, s>, 3,72 (2H, s), 4,38 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,7-6,4 (2H, m), 6,80 (IH, s), 7,26 (2H, bred s), 9,66 (IH, d, J - 8Hz).

5 EKSEMPEL 36

En blanding af 1,5 g 7-(2-(3-isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl«3-ce-phem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 0,497 g koncentreret saltsyre, 15 ml methanol og 3 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 timer ved stue-10 temperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat.

Den vandige opløsning vaskes med 25 ml ethylacetat og indstilles til pH-værdi 1,5 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,65 g 7-(2-(3-isoxazolyl)-15 methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770, 1660 og 1530 cm"*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 3,71 (2H, s), 4,40 (2H, d, J -14Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,6-6,5 (2H, m), 6,62 (IH, d, J - 2Hz), 6,83 20 (IH, s), 7,29 (2H, bred s), 8,92 (IH, d, J - 2Hz), 9,73 (IH, d, J » 8Hz).

EKSEMPEL 37

En blanding af 0,9 g 7-(2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-25 carboxylsyre (syn-isomer), 0,3 ml koncentreret saltsyre, 7 ml methanol og 7 ml tetrahydrofuran omrøres i 4,5 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den vandige opløsning vaskes med 25 ml ethylacetat og indstilles til pH-

DK 162391 B

86 værdi 2,0 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,5 g 7-(2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3350, 1775, 1670 og 1530 cm'1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 (ppm) - 3,65 (2H, bred s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, bred s), 4,58 (2H, m), 4,77-5,5 (3H, m), 5,58-6,33 (2H, m), 6,73 (IH, s), 8,60 (IH, s), 9,58 (IH, d, J - 8Hz).

EKSEMPEL 38 10 Følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksemplerne 33-37: 1) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1780, 1675 og 1635 cm"1.

15 2) 7-(2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1675 og 1630 cm'1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 (ppm) = 1,20 (3H, s), 1,30 (3H, s), 3,70 (2H, breds), 4,30 (3H, m), 4,97-5,40 (4H, m), 5,63-6,27 (2H, m), 20 6,70 (IH, s), 9,55 (IH, d, J = 8Hz).

3) 7-(2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl- IH -tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780 og 1672 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 0,91 (3H, t, J - 6,0Hz), 1,18-1,96 25 (4H, m), 3,73 (2H, m), 3,87-4,73 (4H, m), 4,83-5,57 (5H, m), 5,63-

87 DK 162391 B

6,40 (2H, m), 6,74 (iH, s), 7,20 (2H, bred s), 9,55 (IH, d, J -8,0Hz).

4) 7-(2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-ally1-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3240, 1780, 1675 og 1630 cm'*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 6 (ppm) - 0,85 (3H, m), 1,00-2,00 (8H, m), 3,68 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,80-5,47 (5H, m), 5,60- 6,47 (2H, m), 6,69 (IH, s), 7,20 (2H, bred s), 9,50 (1H, d, J -8,0Hz) .

10 5) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)- 3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 3230, 1780, 1680 og 1630 cm'*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) -1,21 (3H, t, J - 7Hz), 3,68 (2H, 15 s), 4,14 (2H, q, J “ 7Hz), 4,38 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,8-5,5 (5H, m), 5,6-6,4 (3H, m), 6,80 (IH, s), 7,20 (2H, bred s), 9,48 (IH, d, J - 8Hz).

6) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-20 oxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3330, 1780, 1730, 1680 og 1630 cm'*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,43 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,37 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,56 (2H, s), 4,8-5,5 (5H, m), 5,6-6,4 (2H, m), 6,78 (IH, s), 7,20 (2H, bred s), 9,43 (IH, d, J - 8Hz).

25 7) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-(l- allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780, 1680 og 1630 cm'*·.

DK 162391 B

88 8) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 157-161eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 1770, 1660, 1630 og 1600 cnr^-.

5 NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 3,69 (2H, m), 4,39 (2H, ABq, J -14Hz), 4,75-5,48 (7H, m), 5,63-6,57 (2H, m), 6,76 (IH, s), 6,86-7,76 (4H, m), 9,67 (IH, d, J - 8Hz).

9) 7-(2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 10 (syn-isomer), smeltepunkt 155-175eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 1770, 1660-1620 og 1450 cm"!.

NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) - 3,63 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,93- 5,37 (7H, m), 5,67-6,40 (2H, m), 6,73 (IH, s), 7,10-7,70 (3H, m), 9,73 (IH, d, J - 8Hz).

15 EKSEMPEL 39 20 ml trifluoreddikesyre sættes under isafkøling til en omrørt suspension af 2,05 g 7-(2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido )-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i 2 ml anisol, og den resulterende 20 blanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk, og der tilsættes diethylether. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med diethylether, tørres og opløses i en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet indstilles til pH-værdi 3,2 med 25 koncentreret saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,8 g 7-(2-earboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780, 1680 og 1630 cm"*·.

89

DK 162391 B

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 3,68 (2H, ABq, J - 19Hz), 4,36 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,60 (2H, s), 4,60-6,2 (7H, m), 6,80 (IH, s), 7,24 (2H, bred s), 9,51 (IH, d, J - 9Hz).

5 EKSEMPEL 40

Til en opløsning af 4,8 g 7-(2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)cephalosporansyre (syn-isomer) i en opløsning af 100 ml phosphatbuffer med pH-værdi 6,4 sættes 2,1 g l-allyl-lH-tetrazol-5-thiol, og blandingen omrøres i 2 timer ved 55-60°C. Reaktionsblandin-10 gen afkøles og indstilles til en pH-værdi på 3,0 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 2,0 g 7-(2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3210, 1778 og 1675 cm'*·, NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 3,68 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,40-4,71 (4H, m), 4,80-5,45 (7H, m), 5,64-6,24 (3H, m), 6,74 (IH, s), 7,35 (2H, bred s), 9,62 (IH, d, J - 8Hz).

EKSEMPEL 41 20 Følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 40.

1) 7-(2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

25 IR-Spektrum (nujol): 3180, 1775 og 1665 cm'*-.

90 DK 162391 B

2) 7-(2-Ethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1765 og 1665 cm“^, 3) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)- 5 3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3200, 1780, 1670 og 1540 cm"^·.

4) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido )-3-(1- allyl - IH- tetrazol - 5 -yl) thiomethyl - 3 - cephem-4 - carboxylsyre 10 (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780, 1670 og 1550 cm'l, 5) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 1780, 1675 og 1635 cm"^-.

15 6) 7-(2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(4-al- lyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (synis omer) .

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1680 og 1550 cnT-k 7) 7-(2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-20 allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3220, 1780 og 1670 cm"^.

8) 7-(2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso- 25 mer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1695, 1675 og 1655 cm-*·. · 91

DK 16239 - B

9) 7-(2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazo1-4-y1)acetamido)-3-(1-ally1-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephetn-4-carboxy1syre (syn- is o-mer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3175, 1780, 1757, 1684 og 1640 cm"1.

10) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiome thyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 3280, 1780, 1735 og 1690 cm·1.

10 11) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1780, 1720, 1680 og 1540 cm'1.

12) 7-(2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-15 lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1780, 1675 og 1635 cm'1.

13) 7-(2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-al-lyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1675 og 1630 cm-1.

20 14) 7-(2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780 og 1672 cm”1.

15) 7-(2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3240, 1780, 1675 og 1630 cm"l.

92 16) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)-3-(1-ally1-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3360, 3230, 1780, 1680 og 1630 cm*^·.

17) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1-ally1-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carb-oxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3330, 1780, 1730, 1680 og 1630 cm"^·.

10 18) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (synis omer) .

IR-Spektrum (nujol): 3270, 1760, 1650 og 1520 cm"^.

19) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-15 do)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1770, 1660 og 1530 cm'^.

20) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso- 20 mer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 1780, 1680 og 1630 cm'^-.

21) 7-(2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer) .

25 IR-Spektrum (nujol): 3350, 1775, 1670 og 1530 cnT^-.

93

DK 162391 B

22) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer). Smeltepunkt 157-161°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 1770, 1660, 1630 og 1600 cnT^·.

5 23) 7-(2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceta- mido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 155-175°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 1770, 1660-1620 og 1450 crn"^-.

EKSEMPEL 42 10 Vilsmeier-reagenset fremstilles ud fra 0,139 g tørt dimethylformamid,

0,290 g phosphoroxychlorid og 1,0 ml tørt tetrahydrofuran på konventionel måde. Der tilsættes 3,0 ml tørt tetrahydrofuran og derefter 0,4 g 2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved -5 - 0®C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme 15 temperatur. Den resulterende blanding sættes dråbevis ved -5 - 0°C

til en omrørt opløsning af 0,725 g 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 7 ml vand og 7 ml acetone, idet pH-værdien holdes ved 7,5-8,5 ved hjælp af tri-ethylamin, og blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur 20 ved pH-værdi 7,5-8,5. Acetone fjernes fra reaktionsblandingen. Til remanensen sættes ethylacetat og vand, og blandingen indstilles til pH-værdi 2,0 med 10%'s saltsyre. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet ekstraheres to gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter vaskes to gange med en mættet vandig natriumchloridopløs-25 ning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen pulveriseres med diethylether, hvorved fås 0,64 g 7-(2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)aeetamido)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

30 IR-Spektrum (nujol): 3230, 1780, 1680 og 1550 cm'^-.

94 DK 162391 B

NMR-Spektrum (d5~DMS0): S (ppm) — 2,22 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J « 18Hz), 4,44 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,18 (1H, d, J “ 5Hz), 5,23 (2H, s), 5,84 (IH, d,d, J - 5 og 9Hz), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,54 (1H, s), 9,74 (IH, d, J - 9Hz), 12,64 (1H, bred s).

5 EKSEMPEL 43 2,3 g phosphoroxychlorid sattes på én gang til en suspension af 3,4 g 2-benzyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) i 30 ml tørt tetrahydrofuran ved -3°C, og blandingen omrøres i 20 minutter ved samme temperatur. Der tilsættes dråbevis 2,4 g trimethyl-10 silylacetamid og 5 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding omrøres i 20 minutter ved samme temperatur. Der tilsættes 2,3 g phosphoroxychlorid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 0-3°C,

Der tilsættes på én gang 1,1 g tørt dimethylformamid ved 0-3“C, og blandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur, hvorved fås en klar 15 opløsning.

12,7 g trimethylsilylacetamid sættes til en omrørt suspension af 4,0 g 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-boxylsyre i 60 ml tørt ethylacetat, og opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Til denne omrørte opløsning sættes den ovenfor 20 fremstillede tetrahydrof uranopløsning på én gang ved -20°C, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved -5 - -15°C. Til reaktionsblandingen sættes 50 ml af en mættet vandig opløsning af natri-umchlorid. En organisk fase fraskilles og ekstraheres med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat (pH-værdi 7,0). Ekstrakten 25 vaskes med ethylacetat, behandles med aktivkul og indstilles til pH-værdi 4,5 med 10%fs saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 1,03 g af et pulver af 7-(2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadlazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

30 IR-Spektrum (nujol): 3320, 3200, 1770, 1670 og 1610 cm"^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,59 (2H, ABq, J - 18,0 Hz), 4,47 (2H, ABq, J - 12,0Hz), 5,09 (IH, d, J - 4,0Hz), 5,15 (2H, s), 5,73 95

DK 16239 1 B

(IH, d,d, J - 4,0 og 8,0Hz), 6,74 (IH, s), 7,36 (5H, m), 9,56 (IH, s), 9,69 (IH, d, J - 8,0Hz).

EKSEMPEL 44

Vilsmeier-reagenset fremstilles ud fra 0,667 g tørt dimethylformamid, 5 1,40 g phosphoroxychlorid og 4 ml tørt ethylacetat på konventionel måde. Der tilsættes 16 ml tørt ethylacetat og derefter 2 g 2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) ved 0°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding sættes dråbevis ved -15®C til 10 en omrørt opløsning af 3,01 g 7-amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 9,6 g trimethylsilylacetamid i 30 ml tørt ethylacetat, og blandingen omrøres i 50 minutter ved -15 - -5°C. Til reaktionsblandingen sættes 50 ml vand. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet ekstraheres to gange med ethyl-15 acetat. Ekstrakterne vaskes to gange med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen pulveriseres med diethylether, og pulveret opsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 2,67 g 7-(2-tert.butoxycarbonyl-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thia-20 diazol-2-yl)thiomethyl-3-eephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3225, 1780, 1725, 1685 og 1550 cnT1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) =1,38 (9H, s), 3,64 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,38 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,56 (2H, s), 5,12 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (IH, d,d, J - 5 og 9Hz), 7,38 (IH, s), 8,47 (IH, s), 9,49 (IH, 25 s), 9,54 (IH, d, J = 9Hz), 12,57 (IH, bred s).

EKSEMPEL 45 Følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksemplerne 42-44:

DK 162391 B

96 1) 7-(2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3500, 3200, 1780, 1720 og 1680 cm‘^·.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,13 (3H, t, J - 7Hz), 3,2 » 4,0 (6H, m), 4,30 (2H, t, J - 4Hz), 4,50 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,23 (IH, d, J - 5Hz), 5,87 (IH, d,d, J - 5 og 8Hz), 7,48 (IH, s), 8,58 (IH, s), 9,60 (IH, s), 9,70 (IH, d, J - 8Hz).

2) 7-(2-(2-Formyloxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)ace t -10 amido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

s IR-Spektrum (nujol): 1770, 1710 og 1670 cm‘^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,50 (2H, m), 4,10 * 4,60 (4H, m), 4,79 (2H, m), 5,16 (IH, d, J - 5,0 Hz), 5,81 (IH, d,d, J - 5,0 og 8,0Hz), 6,58 (2H, bred s), 7,47 (IH, s), 8,28 (IH, s), 8,55 (IH, s).

15 3) 7-(2-(2-Formyloxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet- amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3180, 1775 og 1673 cm‘^.

I NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,75 (2H, m), 4,25 * 4,65 (6H, m), 20 5,22 (IH, d, J - 5,0Hz), 5,88 (IH, d,d, J - 5,0 og 9,0Hz), 7,49 (IH, s), 8,26 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,59 (IH, s), 9,71 (IH, d, J -9,0Hz).

4) 7-(2-EthoxycarbonylmethoxyiffiIno-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 25 (syn-isomer).

! IR-Spektrum (nujol): 3250, 1775, 1720, 1680 og 1540 cm"1.

97

DK 162391 B

MR-Spektrum (d6-DMSO): S (ppm) - 1,22 (3H, t, J - 7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J - 7Hz), 4,77 (2H, s), 5,22 (IH, d, J - 5Hz), 5,88 (IH, d,d, J - 5 og 8Hz), 7,51 (IH, s), 8,58 (IH, s), 9,63 (IH, s), 9,70 (IH, d, J - 8Hz), 12,68 (IH, bred s).

5 5) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-hexyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1680 og 1633 cm"*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 0,86 (3H, m), 0,97 « 1,53 (6H, m), 1,53 * 2,10 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,10 « 4,77 (4H, m), 5,00 * 5,50 10 (3H, m), 5,85 (IH, d,d, J - 5,0 og 8,0Hz), 6,80 (IH, s), 6,98 * 7,63 (7H, m), 9,71 (IH, d, J - 8,0Hz).

6) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3200, 1775, 1675 og 1540 cm"*-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO); S (ppm) - 3,72 (2H, s), 4,45 (2H, ABq, J -13Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 5,30 (2H, s), 5,96 (IH, d,d, J - 5 og 8Hz), 6,67 (IH, d, J - 2Hz), 7,50 (IH, s), 8,55 (IH, s), 8,90 (IH, d, J - 2Hz), 9,58 (IH, s), 9,79 (IH, d, J - 8Hz), 12,69 (IH, s).

20 7) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3340, 3200, 1775 og 1670 cm"*·.

8) 7-(2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-25 (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3160, 3100, 1780, 1670 og 1630 cm'*-.

DK 162391 B

98 9) 7- (2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yr)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3100, 1780, 1680 og 1630 cm'^-.

5 10) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-lsomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1775, 1730, 1675 og 1630 cnT^·.

11) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami- 10 do)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3110, 1775 og 1675 cm"^.

12) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- 15 isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680 og 1635 cm"^.

13) 7-(2-(tert.Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

20 IR-Spektrum (nujol): 3170, 1770, 1720 og 1670 cm'^.

NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 1,44 (9H, s), 3,68 (2H, m), 4,33 (2H, ABq, J - 12,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,16 (IH, d, J - 5,0Hz), 5,82 (IH, dd, J - 5,0 og 8,0Hz), 7,43 (IH, s), 8,51 (IH, s), 9,56 (IH, d, J - 8,0Hz).

25 14) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet- amido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 112-125eC (sønderdeling).

DK 162391 B

99 IR-Spektrum (nujol): 3250, 1770, 1730 og 1680 cm"^·.

NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 1,20 (3H, t, J - 8Hz), 3,71 (2H, m), 4,07 (2H, q, J - 8Hz), 4,36 (2H, m), 4,77 (2H, m), 5,20 (IH, d, J

- 5Hz), 5,88 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 7,50 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,67 5 (IH, d, J - 8Hz), 12,38 (IH, bred s).

15) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-174°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3150, 1770 og 1620 cm“^·.

10 NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 3,67 (2H, m), 4,33 (2H, m), 5,08-5,36 (3H, m), 5,83 (IH, dd, J - 4 og 8Hz), 6,88 (IH, s), 7,39 (5H, s), 9,73 (IH, d, J - 8Hz).

16) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)thia-zol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- 15 carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1770, 1720 og 1650 cm"^.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): $ (ppm) «3,73 (2H, ABq, J « 18Hz), 4,49 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,03-5,46 (3H, m), 5,88 (IH, dd, J · 4 og 8Hz), 7,03-7,84 (4H, m), 7,59 (IH, s), 9,60 (IH, s), 9,88 (IH, d, J - 8Hz).

20 17) 7-(2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethy1-3 -cephem-4-carboxylsyre (syn-iso-mer).

IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1780, 1680 og 1540 cm"*·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) - 3,67 (2H, m), 4,45 (2H, ABq, J -25 14Hz), 4,83 (2H, d, J = 5Hz), 5,18 (IH, d, J « 5Hz), 5,87 (IH, dd, J

- 5 og 8Hz), 6,65 (IH, s), 6,12-7,0 (2H, m), 7,1-7,7 (5H, m), 8,53 (IH, s), 9,57 (IH, s), 9,73 (IH, d, J - 3Hz), 12,6 (IH, bred s).

100 DK 162391 B

18) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimi.no)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)thia-zol-4-yl)acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre (syn-isomer), IR-Spektrum (nujol): 3200, 1780, 1730 og 1660 cm"^-.

5 19) 7-(2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1780, 1680 og 1540 cm'^·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) =-3,7 (2H, bred s), 4,45 (2H, ABq, J 10 - 13Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,18 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J “ 5 og 8Hz), 6,97 (IH, d, J = 2Hz), 7,4 (1H, s), 7,45 (IH, d, J - 8Hz), 8,5 (1H, s), 9,68 (IH, d, J = 8Hz), 12,6 (1H, bred s).

20) 7-(2-(tert.Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4- y1)acetamido) -3- (1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 15 (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3280, 3200, 1770, 1670 og 1630 cnT^-.

21) 7- (2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2- ^-aminothiazol^-y^acetami-do) -3- (lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , smeltepunkt 168-185°C (sønderdeling).

20 IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765, 1670 og 1625 cm-^·.

22) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) , smeltepunkt 145-149eC (sønderdeling).

j IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm-^.

DK 162391 B

101 23) 7-(2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3350-3100, 1760, 1650, 1620 og 1520 cm"*·.

5 24) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)- 3- (IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syti-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1630 og 1600 cnT^-.

25) 7-(2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimi.no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl- 10 syre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620 og 1520 cm"^.

26) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 178-180°C (sønderdeling).

15 IR Spektrum (nujol): 3300, 3280, 1770, 1670 og 1630 cm'^.

EKSEMPEL 46

En blanding af 0,58 g 7-(2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-tMadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4- carboxylsyre (syn-isomer), 0,405 g koncentreret saltsyre, 8,7 ml 20 methanol og 5 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 timer og 10 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en 10¾'s vandig natriumhydroxidopløsning (pH-værdi 7 » 8,5). Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet indstilles til pH-værdi 3,4 med 10%'s saltsyre under isafkøling og omrø-25 res i 30 minutter. Bundfaldene samles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,4 g 7-(2-methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

102 IR-Spektrum (nujol): 3340, 3200, 1775 og 1670 cm'*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) -= 2,23 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,48 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,20 (IH, d, J - 5Hz), 5,24 (2H, s), 5,83 (IH, d,d, J - 5 og 9Hz), 6,83 (IH, s), 7,28 (2H, bred s), 9,62 (IH, s), 5 9,68 (IH, d, J - 9Hz).

EKSEMPEL 47

En blanding af 2,3 g 7-(2-tert.butoxyearbonylmethoxyimino-2-(2-form-amidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), 3,74 g koncentreret saltsyre og 10 35 ml methanol omrøres i 2 timer og 40 minutter ved stuetemperatur.

Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid (pH-værdi 7 ~ 8). Den vandige opløsning indstilles til pH-værdi 3,0 med 10%'s saltsyre under isafkøling og omrøring og omrøres i 30 minutter.

15 Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 1,1 g 7-(2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1775, 1730, 1675 og 1630 cm-^·.

20 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,42 (2H, ABq, J - 14Hz), 4,55 (2H, s), 5,16 (IH, d, J - 5Hz), 5,78 (IH, dd, J - 5 og 9Hz), 6,77 (IH, s), 7,21 (2H, s), 9,43 (IH, d, J « 9Hz), 9,52 (IH, s).

EKSEMPEL 48 25 Til en omrørt opløsning af 2,7 g natriumacetat i 46 ml vand sættes 2,3 g 7-(2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl)acetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (syn-isomer), og blandingen omrøres i 20,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen indstilles til pH-værdi 5,0 med 30 10%'s saltsyre efter tilsætning af ethylacetat, og den resulterende

m DK 162391 B

blanding omrystes. Den vandige fase fraskilles, vaskes to gange med ethylacetat og indstilles til pH-vardi 3,0 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 1,82 g 7-(2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-5 amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 145-149°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm"^·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 3,73 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,01-5,39 (3H, m), 5,85 (IH, dd, J - 4 og 8Hz), 6,83 10 (IH, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (IH, s), 9,75 (IH, d, J - 8Hz).

EKSEMPEL 49 Følgende forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempler 46-48.

1) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-15 thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3320, 3200, 1770, 1670 og 1610 cm"^·.

2) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1680 og 1633 cm"*·.

20 3) 7-(2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3160, 3100, 1780, 1670 og 1630 cm"*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 1,08 (3H, t, J - 7Hz), 3,45 (2H, q, 25 J - 7Hz), 3,5 « 3,90 (4H, m), 4,20 (2H, t, J - 4Hz), 4,47 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,17 (IH, d, J - 5Hz), 5,80 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 6,77 (IH, s), 9,55 (IH, s), 9,55 (IH, d, J - 8Hz).

DK 162391 B

104 4) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3100, 1780, 1680 og 1630 cm"1.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): 5 (ppm) - 1,21 (3H, t, J - 7Hz), 3,72 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,18 (2H, q, J - 7Hz), 4,70 (2H, s), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,84 (IH, d,d, J - 5 og 8Hz), 6,84 (IH, s), 7,26 (2H, bred s), 9,56 (IH, d, J - 8Hz), 9,60 (IH, s).

5) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)- 10 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,71 (2H, ABq, J — 18Hz), 4,46 (2H,

ABq, J - 14Hz), 5,17 (IH, d, J ·= 5Hz), 5,27 (2H, s), 5,82 (IH, d,d, J

15 = 5 og 8Hz), 6,66 (IH, s), 6,83 (IH, s), 7,30 (2H, bred s), 8,87 (IH, s), 9,57 (IH, s), 9,75 (IH, d, J - 8Hz).

6) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

20 IR-Spektrum (nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680 og 1635 cm"1.

7) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(IH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-174eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3150, 1770 og 1620 cm’1.

25 8) 7-(2-(tert.Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido)-3-(IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-is omer).

IR-Spektrum (nujol): 3280, 3200, 1770, 1670 og 1630 cm"1.

105 DK 162391 B

9) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 168-185°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765, 1670 og 1625 cm'*.

5 NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) - 1,21 (3H, t, J - 7Hz), 3,70 (2H, bred s), 4,18 (2H, q, J - 7Hz), 4,31 (2H, m), 4,72 (2H, bred s), 5,17 (1H, d, J - 4Hz), 5,82 (1H, dd, J = 4 og 7Hz), 6,83 (1H, s), 7,17 (2H, bred s), 9,57 (IH, d, J = 7Hz).

10) (2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)- 10 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer), smeltepunkt 145-149°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm"·*-.

11) 7-(2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cepbem-4-carboxylsyre (syn-iso-15 mer) .

IR-Spektrum (nujol): 3350-3100, 1760, 1650, 1620 og 1520 cm'*·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 3,47-3,97 (2H, m), 4,47 (2H, ABq, J

- 14Hz), 4,8 (2H, d, J - 5Hz), 5,18 (IH, d, J - 5Hz), 5,83 (IH, dd, J

- 5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 6,1-7,0 (2H, m), 7,08-7,72 (5H, m), 9,6 20 (1H, s), 9,72 (IH, d, J - 8Hz).

12) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminotbiazol-4-yl)acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1630 og 1600 cm'*.

NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 3,69 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,35 (2H, 25 ABq, J = 15Hz), 4,93-5,43 (3H, m), 5,81 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 6,80 (1H, s), 6,96-7,70 (4H, m), 9,73 (IH, d, J - 8Hz).

13) 7-(2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

DK 162391 B

106 IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620 og 1520 cm"^.

MR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 3,72 (2H, bred s), 4,47 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,1 (IH, d, J - 5Hz), 5,22 (2H, s), 5,83 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 6,85 (IH, s), 6,87 (IH, dd, J = 2 og 8Hz), 7,08 (IH, d, J -5 2Hz), 7,52 (IH, d, J - 8Hz), 9,67 (IH, s), 9,77 (IH, d, J - 8Hz).

14) 7 - (2 -Carboxymethoxyimi.no-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 178-180°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3280, 1770, 1670 og 1630 cm-^.

10 EKSEMPEL 50 4 ml trifluoreddikesyre sættes under isafkøling til en omrørt suspension af 1,0 g 7-(2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylsyre (syn-isomer) i 1 ml anisol, og den resulterende 15 blanding omrøres i 70 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og der tilsættes diethyl-ether. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med diethylether, tørres, suspenderes i 10 ml vand og opløses derefter i en 10%'s ! vandig opløsning af natriumhydroxid (pH-værdi 7-7,5). Opløsningen 20 indstilles til pH-værdi 3,0 med 10%'s saltsyre under isafkøling og omrøring og omrøres i 30 minutter under isafkøling. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,75 g 7-(2-carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- i 25 isomer).

! I IR-Spektrum (nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680 og 1635 οπΤ^·.

MR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,68 (2H, s), 4,46 (2H, ABq, J «= I 15Hz), 4,61 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, dd, J - 5 og 9Hz), 6,83 (IH, s), 7,23 (2H, bred s), 9,50 (IH, d, J - 9Hz), 9,53 30 (IH, s).

107

DK 16239 1 B

EKSEMPEL 51 Følgende forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 50: 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H-5 tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 178-180eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3280, 1770, 1670 og 1630 cm-1.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) »3,69 (2H, m), 4,32 (2H, ABq, J -14Hz), 4,60 (2H, m), 5,14 (IH, d, J - 5Hz), 5,79 (IH, dd, J - 5 og 10 8Hz), 6,79 (IH, s), 9,47 (IH, d, J - 8Hz).

EKSEMPEL 52 1,1 g 7-(2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)cephalosporansyre (syn-isomer) og 0,23 g l,3,4-thiadiazol-2-thiol sættes til en omrørt opløsning af 0,34 g natriumbicarbonat i 30 ml 15 phosphatpuffer med pH-værdi 6,8, og blandingen omrøres i 3 timer ved 60-65eC. Reaktionsblandingen afkøles og indstilles til pH-værdi 3 med 10%'s saltsyre. Bundfaldene samles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 0,45 g 7-(2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-20 4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 145-149eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765 og 1650 cm'^.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) - 3,73 (2H, ABq, J «= 18Hz), 4,48 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,01-5,39 (3H, m), 5,85 (IH, dd, J - 4 og 8Hz), 6,83 (IH, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (IH, s), 9,75 (IH, d, J - 8Hz).

25 EKSEMPEL 53 Følgende forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 52.

DK 162391 B

108 1) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3230, 1780, 1680 og 1550 cm'·*·.

5 2) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothlazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3320, 3200, 1770, 1670 og 1610 cm"^-.

3) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl- 10 syre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3225, 1780, 1725, 1685 og 1550 cm"*·.

4) 7-(2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

15 IR-Spektrum (nujol): 3500, 3200, 1780, 1720 og 1680 cm**-.

5) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1775, 1720, 1680 og 1540 cm"*·.

20 6) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(l-hexyl- ! lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

i IR-Spektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1680 og 1633 cm"*-.

7) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 25 (syn-isomer).

DK 162391 B

109 IR-Spektrum (nujol): 3200, 1775, 1675 og 1540 cm“V.

8) 7-(2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-Isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3340, 3200, 1775 og 1670 cm'^-.

9) 7-(2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3160, 3100, 1780, 1670 og 1630 cm"*·.

10 10) 7- (2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2- ^-aminothiazol^-yljacetami- do) -3- (1, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3100, 1780, 1680 og 1630 cm"^·.

11) 7-(2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-15 acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl- syre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1775, 1730, 1675 og 1630 cm-^·.

12) 7-(2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- 20 Isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3230, 3110, 1775 og 1675 cm”^·.

13) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

25 IR-Spektrum (nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680 og 1635 cm'·*·.

DK 162391 B

110 14) 7-(2-(tert.Butoxycarbonylme thoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3170, 1770, 1720 og 1670 cm"^·.

5 15) 7-(2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet- amido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 112-125°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1770, 1730 og 1680 crn'^·.

16) 7-(2-Benzyloxyimino-2-(2-arninothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1H- 10 tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 172-174°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3150, 1770 og 1620 cm-^-.

17) 7-(2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-iso- 15 mer), IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1780, 1680 og 1540 cm'^.

18) 7-(2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido) - 3- (1,3,4- thiadiazol- 2-yl) thiomethyl- 3 - cephem-4- carboxylsyre (syn-isomer).

i 20 IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1780, 1680 og 1540 cm“^-.

19) 7-(2-(tert.Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3280, 3200, 1770, 1670 og 1630 cm"^·.

1U DK 162391 B

20) 7-(2-EthoxycarbonylmethoxyimJ.no-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem- 4 -carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 168-185°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1765, 1670 og 1625 cm"*-.

5 21) 7-(2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3350-3100, 1760, 1650, 1620 og 1520 cm"*·.

22) 7-(2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-10 (lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1630 og 1600 cm-1.

23) 7-(2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620 og 1520 cm'1.

24) 7-(2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 178-180°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3300, 3280, 1770, 1670 og 1630 cm'1.

20 Reference 1

En suspension af 1,7 g phosphorpentachlorid i 20 ml methylenchlorid omdannes til en opløsning ved omrøring i 2 timer ved stuetemperatur.

0,8 g 2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) tilsættes på én gang ved stuetemperatur, og blandingen omrø-25 res. Methylenchloridet afdestilleres under reduceret tryk, og rema-

DK 162391 B

112 nensen opløses I 20 ml acetone. På den anden side suspenderes 1,0 g 7- amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en opløsning af 0,59 g natriumhydrogencarbonat i 20 ml vand og opløses ved tilsætning af 10 ml acetone. Til denne opløsning sættes dråbevis den på den 5 ovenfor beskrevne måde vundne opløsning indeholdende syrechloridet under omrøring og isafkøling, og medens opløsningen holdes ved pH-værdi 7,5-8,5 med en 20%'s vandig opløsning af natriumcarbonat. Efter omrøring i 1 time ved pH-værdi 8 under isafkøling frafiltreres uopløseligt materiale. Acetonet afdestilleres under reduceret tryk fra 10 filtratet, og uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet indstilles på pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Udfældet stof isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 0,4 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino -1,3- thiazol -4-yl) acetamido ] - 3 - carbamoyloxymethyl- 3 - cephem-4-carboxylsyre (én blanding af syn- og anti-isomerer). Filtratet mættes 15 med natriumchlorid og omrøres under isafkøling, hvorved der fås udfældet materiale. Det udfældede stof isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 0,3 g af den samme forbindelse. Totaludbytte 0,7 g.

IR-Spektrum (nujol): 3400, 1775 og 1705 cm-^.

20 NMR-Spektrum (d6-DMSO): 5 - 9,71 (IH, d, J - 8Hz), 9,42 (IH, d, J - 8Hz), 7,70 (IH, s), 7,40 (4H, bred s), 7,00 (IH, s), 6,61 (4H, s), 5,76 (2H, m), 5,16 (2H, d, J - 4,5Hz), 4,76 (4H, ABq, J - 12Hz), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s) og 3,53 (4H, ABq, J - 18Hz) ppm.

Reference 2 25 En blanding af 0,22 g dimethylformamid og 0,46 g phosphoroxychlorid opvarmes til 40eC i 1 time. Blandingen opløses i 20 ml tørt methylen-chlorid, og der tilsættes 0,73 g 2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (anti-isomer) under omrøring og isafkøling, hvorefter den resulterende blanding omrøres i 30 11/2 time under isafkøling. På den anden side opløses 0,82 g 7- amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i en opløsning af 1,5 g bis(trimethylsilyl)acetamid i 20 ml tørt methylenchlorid. Til denne opløsning sættes ved -30°C den på den

DK 162391 B

113 blandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur mellem -5 og -20®C.

Efter afdestillation af methylenchloridet ved lav temperatur sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat.

Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning, og der 5 tilsættes 50 ml vand. Den resulterende blanding indstilles på pH-værdi 7 med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, og den vandige fase fraskilles. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 1,5, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning og tørres over magne-10 siumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen pulveriseres med en blanding af diisopropylether og ether. Pulveret isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,0 g 7-[2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (anti-15 isomer). Dette pulver (1,0 g) suspenderes i 30 ml vand og opløses ved indstilling af pH-værdien på 6 med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved gennem-bobling af nitrogengas lyofiliseres den vandige opløsning, hvorved der fås 0,98 g natrium-7-[2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-20 2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (anti-isomer).

IR-Spektrum (KBr): 1760 og 1675 cnT^.

NMR-Spektrum (D20): 6 - 8,05 (IH, s), 5,76 (IH, d, J - 5Hz), 5,16 (IH-, d, J - 5Hz), 4,14 (2H, ABq, J - 13Hz), 4,10 (3H, s), 4,02 (3H, 25 s), 3,52 (2H, ABq, J - 17Hz), 3,45 (3H, s) og 3,24 (3H, s) ppm.

Reference 3

Den nedenfor anførte forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet for reference 2, 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-30 (l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (anti-isomer), smeltepunkt 152°C (sønderdeling).

DK 162391 B

114 IR-Spektrum (nujol): 3300-3100, 1775, 1720, 1670 og 1630 cm"^·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 - 12,63 (IH, bred s), 9,66 (IH, s), 9,57 (IH, d, J - 8Hz), 8,50 (IH, s), 8,07 (IH, s), 5,75 (IH, dd, J - 5, 8Hz), 5,15 (IH, d, J - 5Hz), 4,27 (2H, ABq, J - 13Hz), 4,00 (3H, s) 5 og 3,70 (2H, bred s) ppm.

Fremstilling af de udgangsmaterialer, der skal anvendes i de ovenfor anførte eksempler og referencer.

Fremstilling 1 1) En blanding af 12,4 g natriumnitrit i 150 ml vand sættes dråbevis 10 under omrøring ved 5-7°C til en opløsning af 30 g ethyl-4-bromaceto- acetat i 200 ml eddikesyre, og blandingen omrøres i 2 timer ved 10°C.

200 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og den resulterende blanding ekstraheres med 500 ml ether. Ekstrakten vaskes to gange med 200 ml vand og med 200 ml af en vandig natriumchloridopløsning og 15 tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 32,6 g gullig-brune krystaller af ethyl-2-hydroxyimino-4-bromacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isornerer).

I IR-Spektrum (film): 3350, 1740, 1710 og 1620 cm-1.

i 20 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 - 8,75 (2H, bred s), 4,35 (8H, m) og 1,35 1 (6H, m) ppm.

2) 160 g pulveriseret kaliumcarbonat sættes til en opløsning af 152 g ethyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isome-rer) i 500 ml acetone. 130 g dimethylsulfat sættes dråbevis dertil 25 under omrøring i løbet af 1 time ved 45-50eC, og blandingen omrøres i 2 timer. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Det frafiltrerede uopløselige materiale opløses I i 500 ml vand, og denne opløsning sættes til remanensen. Blandingen I ekstraheres to gange med 300 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes to 30 gange med 200 ml vand og med 200 ml af en mættet vandig natriumchlo- 115

DK 162391 B

ridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk, og remanensen destilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 145,3 g af en farveløs olie af ethyl-2-methoxyiminoacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomerer), 5 kogepunkt 55-64°C/0,5 mm Hg.

IR-Spektrum (film): 1745, 1695 og 1600 cm"*·.

NMR-Spektrum (CDC13): δ - 4,33 (4H, q, J - 8Hz), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,63 (3H, s) og 1,33 (6H, t, J - 8Hz) ppm.

3) 100 g brom sættes dråbevis i løbet af 40 minutter under kogning 10 under tilbagesvaling til en opløsning af 100 g ethyl-2-methoxyimino- acetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomerer) i en blanding af 300 ml carbontetrachlorid og 300 ml eddikesyre. Blandingen omrøres ved 70-80°C, indtil udviklingen af hydrogenbromid er ophørt. Reaktionsblandingen vaskes to gange med 300 ml vand, med en vandig natri-15 umhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløs-ning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningen behandles med 2 g aktivkul og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 120,8 g ethyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomerer) .

20 IR-Spektrum (film): 1740, 1705 og 1600 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ -4,17-4,54 (8H, m), 4,15 (3H, s), 4,13 (3H, s) og 1,33 (6H, t, J - 8Hz) ppm.

4) En blanding af 11,1 g selendioxid, 250 ml dioxan og 5 ml vand omrøres i 15 minutter ved 110-115eC, hvorved der fås en gul opløs- 25 ning. 26,4 g ethyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat sættes dertil under omrøring ved samme temperatur. Efter omrøring i 1 time dekanteres reaktionsblandingen under opvarmning og afkøles, hvorved der udfældes gule krystaller. Krystallerne isoleres ved filtrering, vaskes med dioxan og ether og tørres, hvorved der fås 23,5 g ethyl-30 2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat.

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1718 og 1682 cm'l.

116

DK 162391 B

5) 13,9 g ethyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat sættes under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 5,0 g natriumhydroxid i 150 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, indstilles på pH-værdi 7 med koncentreret saltsyre og vaskes med 5 ethylacetat. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 0,5 med koncentreret saltsyre, hvorved der udfældes gule krystaller. Krystallerne isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 10,16 g 2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre.

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1725 og 1650 cm'^.

10 6) Til en opløsning af 14 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat i en blanding af 40 g pyridin og 300 ml methylenchlorid sættes gradvis 70 ml af en diethyletheropløsning af chlormyresyre-tert.pentyl-ester indeholdende 0,35 mol chlormyresyre-tert.pentylester i løbet af 10 minutter ved -20°C under omrøring, og blandingen omrøres i 2 timer 15 ved samme tmperatur og omrøres i yderligere 1/2 time ved 0°C. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen ud i 200 ml vand, hvorefter den Organiske fase fraskilles. Den organiske fase vaskes med 2N saltsyre, vand, 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i rækkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 20 afdestilleres fra den organiske fase, hvorved der fås 12 g af en mørkebrun olie af ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol- 4-yl)acetat.

IR-Spektrum (væske): 1667 og 1660 (CO) cm-*·.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ — 3,75 (2H, s) og 6,75 (IH, s) ppm.

25 7) 0,3 g ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)ace- tat og 0,11 g selendioxid behandles på lignende måde som beskrevet under fremstilling 1-4), hvorved der fås 0,22 g af en brun olie af ethyl-2- (2-tert. pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat.

IR-Spektrum (væske): 1720 og 1690 (CO) cm-*-.

30 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 - 8,3 (IH, s) ppm.

117

DK 162391 B

8) 2,8 g ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat og en opløsning af 0,54 g natriumhydroxid i 20 ml vand behandles på lignende måde som beskrevet for fremstilling 1-5), hvorved der fås 1,75 g af et brunt pulver af 2-(2-tert.pentyloxycar- 5 bonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre.

IR-Spektrum (nujol): 1730 og 1680 (CO) cm"1.

NMR-Spektrum (dg-dimethylsulfoxid): 6-8,4 (IH, s) ppm.

9) En blanding af 0,37 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol- 4-yl)acetat (en blanding af syn- og anti-isomerer), 5 ml ethanol, 10 5 ml vand og 0,72 g natriumbisulfit omrøres i 12 timer ved 65-70°C.

Reaktionsblandingen inddampes, og til remanensen sættes 10 ml vand.

Den resulterende blanding udsaltes og ekstraheres med ethylacetat.

Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 0,18 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, gule krystaller, 15 smeltepunkt 115-120°C.

IR-Spektrum (nujol): 3420, 3250, 3120, 1730, 1665 og 1612 cm·1.

10) 235 ml sulfurylchlorid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter under omrøring og isafkøling til en opløsning af 500 g ethyl-2-meth-oxyiminoacetoacetat (syn-isomer) i 500 ml eddikesyre, og blandingen 20 omrøres natten over under afkøling med vand. Nitrogengas ledes ind i reaktionsblandingen i 2 timer, og den resulterende blanding hældes ud i 2,5 liter vand. Efter ekstraktion med 500 ml methylenchlorid og to ganges ekstraktion med 200 ml methylenchlorid sammenhældes ekstrakterne. De samlede ekstrakter vaskes med en mættet vandig opløsning af - 25 natriumchlorid og indstilles på pH-værdi 6,5 ved tilsætning af 800 ml vand og natriumhydrogencarbonat. Methylenchloridfasen fraskilles, vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres, hvorved der fås 559 g ethyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-isomer).

30 IR-Spektrum (film): 1735 og 1705 cm"1.

DK 162391 B

118

Fremstilling 2 1) En blanding af 22,0 g ethyl-2-hydroxyimino-4-bromacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomerer), 7,5 g thioacetamid og 100 ml benzen koges under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling tilsattes 5 10 g triethylamin, og blandingen omrøres i 1 time. Oopløseligt mate riale frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 8,6 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetat (en blanding af syn- og anti-isomerer). Dette stof underkastes søjlechromatografi på 80 g silicagel under anvendelse af ben-10 zen som fremkaldningsmiddel. Først elueres eluatet indeholdende anti-isomeren, der isoleres og inddampes, hvorved der fås 2,5 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetat (anti-isomer), smeltepunkt 90-92°C.

IR-Spektrum (nujol): 1720 cm'^.

15 NMR-Spektrum (d6-DMS0): $ - 12,55 (IH, s), 8,25 (IH, s), 4,27 (2H, q, J - 7Hz), 2,63 (3H, s) og 1,25 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

Efter eluering af eluatet indeholdende anti-isomeren elueres eluatet indeholdende syn-isomeren, der isoleres og inddampes, hvorved der fås 0,5 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-20 isomer), smeltepunkt 134-136eC.

IR-Spektrum (nujol): 1720 cm' NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 11,81 (IH, s), 7,81 (IH, s), 4,35 (2H, q, J - 7Hz), 2,70 (3H, s) og 1,30 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

2) 3 dråber phenolphthalein-Indikator sættes til en opløsning af 25 4,2 g hydroxylamin-hydrochlorid i 60 ml tørt methanol. Til opløs

ningen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 60 ml IN

i i methanolisk opløsning af natriummethoxid, indtil opløsningens farve ændres til blålig-rød. Hydroxylamin-hydrochloridet tilsættes i små portioner, indtil opløsningen bliver farveløs. Blandingen omrøres i 30 30 minutter ved stuetemperatur. Efter udfældning frafiltreres natri- umchloridet, 12,5 g 2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre 220260BC.001/MH/KW/HRA/KPJ/A26/1991 06 27 119

DK 162391 B

sættes til filtratet, og blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen afkøles til udfældning af krystaller. Krystallerne isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 5,5 g rå 2-hydroxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)ed-5 dikesyre (en blanding af syn- og anti-isomerer). Filtratet inddampes til 1/4 volumen, og der tilsættes ether. Udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med ether og tørres, hvorved der fås 8,78 g af den samme forbindelse. Totaludbytte 14,3 g.

3) En blanding af 2,4 g ethyl-2-hydroxyimino-4-bromacetoacetat (en 10 blanding af syn- og anti-isomerer) og 0,76 g thiourinstof i 15 ml ethanol omrøres i 1 time ved 60°C. Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, og til remanensen sættes vand. Den resulterende blanding indstilles på pH-værdi 1,0 og vaskes med ethylacetat. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 4,5 med triethylamin og ekstra-15 heres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen underkastes søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og benzen i forholdet 1:3 som fremkaldningsmiddel. Elu-20 aterne indeholdende syn-isomerer isoleres og inddampes, hvorved der fås 0,3 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3450, 3300, 3200, 1725 og 1620 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDC13): S - 7,65 (IH, s), 5,33 (2H, bred s), 4,40 (2H, 25 q, J - 7,5Hz) og 1,38 (3H, t, J - 7,5Hz) ppm.

Efter opsamling af eluaterne indeholdende syn-isomerer, isoleres eluaterne indeholdende en blanding af syn- og anti-isomerer, og de inddampes, hvorved der fås 0,3 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (en blanding af syn- og anti-isomerer).

30 IR-Spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1715 og 1620 cm"^.

DK 162391 B

120 NMR-Spektrum (d6-DMSO): S - 12,42 (IH, bred s), 11,55 (IH, s), 7,52 (IH, s), 7,12 (4H, bred s), 6,83 (IH, s), 4,23 (4H, m) og 1,26 (6H, m) ppm.

4) En opløsning af 1,1 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-5 4-yl) acetat (en blanding af syn- og anti-isomerer) i 15 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning lades henstå i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen indstilles på pH-værdi 3,5 med 10%'s saltsyre, og udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med acetone og tørres, hvorved der fås 0,52 g 2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-10 4-yl)eddikesyre (en blanding af syn- og anti-isomerer), smeltepunkt 184-186eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1670 og 1530 cnT^.

Fremstilling 3 1) 3,8 g thioacetamid sættes til en opløsning af 12,6 g ethyl-2- 15 methoxyimino-4-bromacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomerer) i 50 ml ethanol, og blandingen omrøres i 5 timer ved 50°C. Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, og til remanensen sættes vand.

Den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, en vandig na tr iumhydr o gene arbonatop lø sning og en 20 mættet vandig natriumchloridopløsning i denne rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 9,0 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetat (en blanding af syn- og anti-isomerer).

2) En blanding af 7,6 g ethyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat (en 25 blanding af syn- og anti-isomerer), 3,0 g O-ethylthiocarbamat og 5 ml dimethylacetamid omrøres i 3 timer ved 50°C. 50 ml ethylacetat sættes til reaktionsblandingen, og den fremstillede blanding vaskes med vand og med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres, hvorved der fås en krystal-30 linsk remanens. Remanensen vaskes med diisopropylether, hvorved der fås 2,35 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1735, 1680 og 1650 cm"^-.

121

DK 162391 B

NMR-Spektrum (CDCI3): S - 9,13 (IH, bred s), 6,37 (IH, s), 4,40 (2H, q, J - 6Hz), 4,01 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J * 6Hz) ppm.

Moderluden af diisopropylether inddampes, og remanensen underkastes 5 søjlechromatografi på 70 g silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 9:1 som fremkaldningsmiddel.

Eluatet indeholdende syn-isomeren isoleres og inddampes, hvorved der fås yderligere 0,65 g af den på den ovenfor beskrevne måde vundne syn-isomer. Totaludbytte 3,0 g. Der anvendes derefter en blanding af 10 benzen og ethylacetat i forholdet 5:1 som fremkaldningsmiddel. Eluatet indeholdende anti-isomeren isoleres og inddampes, hvorved der fås 0,26 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat (anti-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 3200, 1720 og 1690 cm*^·.

15 NMR-Spektrum (CDCI3): i - 9,90 (IH, bred s), 7,30 (IH, s), 4,40 (2H, q, J - 6Hz), 4,03 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J - 6Hz) ppm.

3) En opløsning af 17,4 g ethyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat (en blanding af syn- og anti-isomer) og 5,4 g thiourinstof i 100 ml ethanol koges under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen 20 lades henstå og afkøles i køleskab til udfældning af krystaller.

Krystallerne isoleres ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres, hvorved der fås 9,5 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat-hydrobromid (anti-isomer). Filtraterne og vaskevæskerne sammehhældes og inddampes under reduceret tryk. 100 ml vand sættes 25 til remanensen, og blandingen vaskes med ether. Den vandige fase indstilles på basisk reaktion med en 28%'s vandig opløsning af ammoniak og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 30 5,2 g af et krystallinsk stof af ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3- thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630 og 1559 cm'^·.

122

DK 162391 B

NMR-Spektrum (CDCI3): S « 6,72 (IH, s), 5,91 (2H, bred s), 4,38 (2H, q, J - 7Hz), 4,03 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

9,5 g af det på den ovenfor beskrevne måde vundne ethyl-2-methoxyimi-5 no-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat-hydrobromid (anti-isomer) sus penderes i 200 ml ethylacetat, og der tilsættes 4,0 g triethylamin.

Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur frafiltreres uopløseligt materiale, og filtratet inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 6,15 g af et krystallinsk stof af ethyl-2-methoxyimino-2-(2-10 amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (anti-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3450, 3250, 3150, 1730 og 1620 cnT^.

NMR-Spektrum (CDCI3): S ~ 7,50 (IH, s), 5,60 (2H, bred s), 4,35 (2H, q, J — 7Hz), 4,08 (3H, s) og 1,33 (3H, t, J = 7Hz) ppm.

4) 3 dråber phenolphthalein-indikator sættes til en opløsning af 15 1,25 g O-methylhydroxylamin-hydrochlorid i 15 ml tørt methanol. Til opløsningen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 13 ml IN methanolisk opløsning af natriummethoxid, indtil opløsningens farve ændres til blålig-rød. O-Methylhydroxylamin-hydrochloridet tilsættes i små portioner, indtil opløsningen bliver farveløs. Blan-20 dingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter frafiltrering af udfældet natriumchlorid sættes 3,8 g ethyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat til filtratet, og blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 2 timer. Efter afdestillation af methanolet opløses remanensen i ethylacetat. Uopløseligt materiale 25 frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen underkastes søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 9:1 som fremkaldningsmiddel. Eluatet indeholdende syn-isomeren isoleres og inddampes, hvorved der fås 2,8 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-30 isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1725 cm"l.

m DK 162391 B

NMR-Spektrum (CDCI3): S - 6,76 (IH, s), 4,44 (2H, q, J - 7Hz), 4,04 (3H, s), 3,04 (3H, s) og 1,37 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

5) 0,33 g pulveriseret kaliumcarbonat suspenderes i en opløsning af 0,5 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)aeetat (syn- 5 isomer) i 20 ml acetone. En opløsning af 0,3 g dimethylsulfat i 5 ml acetone sættes dråbevis dertil under omrøring ved 40-45°C. Efter omrøring i 2 timer ved samme temperatur frafiltreres uopløseligt materiale. Filtratet inddampes, og til remanensen sættes vand. Den resulterende blanding ekstraberes med ethylacetat. Ekstrakten vaskes 10 med vand, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning i den anførte rækkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 0,5 g af en lysegul olie af ethyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (film): 1740, 1710 og 1595 cm'1.

NMR-Spektrum (CDCI3): S - 7,40 (IH, s), 4,25 (2H, q, J - 7Hz), 4,03 (3H, s), 2,73 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

6) 14,3 g 2-hydroxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (en blanding af syn- og anti-isomerer), fremstillet under fremstil- 20 ling 2-2), suspenderes i 300 ml tørt acetone. Til suspensionen sættes 22,8 g kaliumcarbonat og 20,8 g dimethylsulfat. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 9 timer. Acetonet afdestilleres fra reaktionsblandingen, og til remanensen sættes vand. Den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en 25 vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der fås 13 g af en olie. Olien underkastes søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 9:1 som fremkaldnings-middel. Det eluat, som indeholder anti-isomeren, elueres først, 30 isoleres og inddampes. 2,4 g af den som remanens vundne olie tritu-reres under afkøling til krystallisation. Krystallerne isoleres ved filtrering ved tilsætning af petroleumsether, hvorved der fås 2,1 g methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3 -methyl-2,3-dihydro-1,3-thia-zol-4-yl)acetat (anti-isomer).

IR-Spektrum (nujol); 1740 cm"

124 DK 162391 B

MR-Spektrum (CDCI3): δ - 7,90 (IH, s), 4,10 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,47 (3H, s) og 3,07 (3H, s) ppm.

Efter eluering af eluatet indeholdende anti-isomeren elueres eluatet 5 indeholdende syn-isomeren, den isoleres og inddampes, hvorved der fås 5,5 g krystaller af methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl- 2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1740 cm" MR-Spektrum (CDCI3): δ - 6,72 (IH, s), 4,05 (3H, s), 3,92 (3H, s), 10 3,72 (3H, s) og 3,01 (3H, s) ppm.

7) Den nedenfor anførte forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet under fremstilling 3-4):

Ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630 og 1559 cm" 15 MR-Spektrum (CDCI3): δ - 6,72 (IH, s), 5,91 (2H, bred s), 4,38 (2H, q, J — 7Hz), 4,03 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

8) En blanding af 6,1 g eddikesyreanhydrid og 2,8 g myresyre omrøres i 2 timer ved 50°C. Den resulterende blanding afkøles, og ved 15eC tilsættes 4,6 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)ace- 20 tat (syn-isomer). Efter omrøring af blandingen i 3 1/2 time ved stuetemperatur tilsættes 100 ml afkølet vand. Den resulterende blanding ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og derefter med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, indtil vaskevæskerne skifter til svagt basisk opløsning. Ekstrakten 25 vaskes yderligere med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af destilleres, og remanensen vaskes med diisopropylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 4,22 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-

125 DK 162391 B

th!azol-4-yl)acetat (syn-isomer), smeltepunkt 122-124°C (sønderdeling) .

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1728 og 1700 cm"1.

NMR-Spektrum (CDCI3): S - 12,58 (IH, bred s), 8,95 (IH, s), 7,17 (IH, 5 s), 4,42 (2H, q, J - 8Hz), 4,00 (3H, s), 1,37 (3H, t, J - 8Hz) ppm.

9) 3 g pyridin sættes til en opløsning af 6,5 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i en blanding af 60 ml ethylacetat og 20 ml dimethylformamid. Til opløsningen sættes dråbevis under omrøring ved 4°C 8 g chlormyresyre-ethylester. Efter 10 tilsætning af 50 ml vand til reaktionsblandingen fraskilles den organiske fase, vaskes med vand og derefter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen underkastes søjlechromatografi på 120 g silicagel under anvendelse af en blanding 15 af ether og petroleumsether i forholdet 5:2 som eluent, hvorved der fås 5,4 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-ethoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

NMR-Spektrum (CDCI3): δ - 9,36 (IH, bred s), 7,10 (IH, s), 4,00-4,66 (4H, m), 4,00 (3H, s) og 1,20-1,60 (6H, m) ppm.

20 10) 50 g ethyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-isomer) sættes i løbet af 3 minutter under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 18,4 g thiourinstof og 19,8 g natriumacetat i en blanding af 250 ml methanol og 250 ml vand. Efter omrøring i 35 minutter ved 40-45eC afkøles reaktionsblandingen med is og indstilles på pH-værdi 25 6,3 med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Efter omrøring i 30 minutter ved samme temperatur isoleres udfældet materiale ved filtrering, vaskes med 200 ml vand og derefter med 100 ml diisopropylether og tørres, hvorved der fås 37,8 g farveløse krystaller af ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-30 isomer), smeltepunkt 161-162°C.

IR-Spektrum (nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630 og 1559 cm'1.

DK 162391 B

126 NMR-Spektrum (CDCI3): δ - 6,72 (IH, s), 5,91 (2H, bred s), 4,38 (2H, q, J - 7Hz), 4,03 (3H, s) og 1,38 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

11) 0,3 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)acetat (anti-isomer) og 0,18 g dimethylsulfat omsættes på lignende måde som 5 beskrevet under fremstilling 3-5), hvorved der fås 0,27 g af en lysegul olie af ethyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)-acetat (anti-isomer).

IR-Spektrum (film): 1750 og 1605 cm"^-, NMR-Spektrum (CDCI3): δ - 8,07 (IH, s), 4,41 (2H, q, J - 7Hz), 4,13 10 (3H, s), 2,75 (3H, s) og 1,40 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

12) Den nedenfor anførte forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet under fremstilling 3-8):

Ethyl - 2 -methoxyimino -2-(2- f ormamido -1,3- thiazol-4-yl) acetat (anti-isomer), smeltepunkt 96-99"G (sønderdeling).

15 IR-Spektrum (nujol): 3150, 1740, 1650 og 1600 cm"*-.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ - 11,20 (IH, bred s), 8,60 (IH, s), 7,90 (IH, s), 4,32 (2H, q, J - 8Hz), 4,13 (3H, s) og 1,32 (3H, t, J - 8Hz) ppm.

Fremstilling 4

1) 10 ml ethanol sættes til en suspension af 2,2 g ethyl-2-methoxy-20 imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i 12 ml IN

vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen indstilles på pH-værdi 7,0 med 10%'s saltsyre, og ethanolet afdestilleres under reduceret tryk.

Den som remanens vundne vandige opløsning vaskes med ethylacetat, 25 indstilles på pH-værdi 2,8 med 10%'s saltsyre og omrøres under isafkøling til udfældning af krystaller. Krystallerne isoleres ved filtrering, vaskes med acetone og omkrystalliseres af ethanol, hvorved

DK 162391B

127 der fås 1,1 g farveløse nåle af 2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thia-zol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1670, 1610 og 1585 cm-^-.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ - 7,20 (2H, bred s), 6,85 (IH, s) og 3,83 5 (3H, s) ppm.

2) 1,5 ml IN vandig opløsning af natriumhydroxid sættes til en opløsning af 0,3 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)ace-tat (syn-isomer) i 5 ml ethanol, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved 40°C. Reaktionsblandingen indstilles på pH-værdi 7,0 10 med 10%'s saltsyre, inddampes under reduceret tryk, indstilles på pH-værdi 1,5 med 10%'s saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der fås 0,14 g af et krystallinsk stof af 2-methoxyimino-2-(2-methyl-15 1,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1730 cm"*·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S - 7,80 (IH, s), 3,85 (3H, s) og 2,62 (3H, s) ppm.

3) De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som 20 beskrevet for fremstilling 4-1) til 4-2): 1) 2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1710 og 1650 cm'*.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S - 10,61 (IH, bred s), 6,73 (IH, s) og 3,95 25 (3H, s) ppm.

2) 2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3150 og 1720 cm"*·.

128

DK 162391 B

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 7,17 (IH, s), 3,93 (3H, s) og 3,02 (3H, s) ppm.

3 ) 2 -Methoxyimino - 2 - ( 2 -mesylimino - 3 -methyl- 2,3- dihydro -1,3 - thiazol-4-5 yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1730 cm"*·.

4) 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl) eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 152°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 2800-2100, 1950 og 1600 cm"*-.

10 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S = 8,60 (IH, s), 7,62 (IH, s) og 3,98 (IH, s) ppm.

5) 2-Methoxyimino-2-(2-ethoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)eddike-syre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1730, 1710, 1690 og 1570 cm"*·.

15 NMR-Spektrum (dg-DMSO): 8 = 12,16 (IH, bred s), 7,50 (IH, s), 7,20 (IH, bred s), 4,25 (2H, q, J - 7Hz), 3,93 (3H, s) og 1,25 (3H, t, J *= 7Hz) ppm.

4) 5 ml pyridin sættes til en suspension af 2,0 g 2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) i 20 ml ethylace-20 tat. En opløsning af 2,5 g bis(2,2,2-trifluoreddikesyre)arihydrid i 3 ml ethylacetat tilsættes dråbevis under omrøring ved 5-7eC, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 3-5°C. 30 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og ethylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase 1 ekstraheres yderligere med ethylacetat, og de to ethylacetatfaser 25 sammenhældes, vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridop -løsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved der fås 0,72 g 2-methoxyimino-2-

129 DK 162391 B

[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4-ylJeddikesyre (syn-isomer) , IR-Spektrum (nujol): 1725 og 1590 cm"*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 7,68 (1H, s) og 3,91 (3H, s) ppm.

5 5) Den nedenfor anførte forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet for fremstilling 4-4): 2-Methoxyirnino-2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) , smeltepunkt 184-185eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 3050, 1695 og 1600 crn-^-.

10 6) 3 dråber phenolphthalein-indikator sættes til en opløsning af 0,84 g O-allylhydroxylamin-hydrochlorid i 10 ml tørt methanol. Til opløsningen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 6 ml IN methanolisk opløsning af natriummethoxid, indtil opløsningens farve ændres til lyserødt. O-Allylhydroxylamin-hydrochlorid tilsættes i små 15 portioner, indtil opløsningen bliver farveløs. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter udfældning frafiltreres natri-umchlorid, 2,0 g 2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsyre sættes til filtratet, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter afdestillation af methanolet ved lav temperatur 20 opløses remanensen i en IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Opløsningen vaskes med ether, og der tilsættes ethylacetat. Blandingen indstilles på pH-værdi 1,5 med phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres, og remanen-25 sen vaskes med diisopropylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,62 g 2-allyloxyimino-2-(2-tert.pentyloxycarbonyl-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), IR-Spektrum (nujol): 3200 og 1712 cnT^.

130

DK 162391 B

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ - 7,40 (IH, s), 6,24-5,76 (IH, m), 5,26 (2H, dd, J - 9, 10Hz), 4,65 (2H, d, J - 5Hz), 1,78 (2H, q, J - 8Hz), 1,44 (6H, s) og 0,88 (3H, t, J - 8Hz) ppm.

7) De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som 5 beskrevet for fremstilling 4-6): 1) 2-Methoxyimino-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200 og 1712 cm"*·.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ - 7,40 (IH, s), 3,88 (3H, s), 1,77 (2H, q, 10 J - 8Hz), 1,44 (6H, s) og 0,88 (3H, t, J - 8Hz) ppm.

2) 2-Allyloxyimino-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1710 og 1605 cm"*-.

3) 2-Methoxyimino-2- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (syn-iso- 15 mer).

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1670, 1610 og 1585 cm"*-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ - 7,20 (2H, bred s), 6,85 (IH, s) og 3,83 (3H, s) ppm.

8) 15,5 g ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat-20 bydrobromid (anti-isomer) opløses i en opløsning af 4,4 g natriumhydroxid i 150 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet indstilles på pH-værdi 5,0 til udfældning af krystaller. Krystallerne isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 8,0 g 25 2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (anti-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1655, 1595 og 1550 cm"*-.

DK 162391 B

131 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 7,53 (IH, s), 7,23 (2H, bred s) og 3,99 (3H, s) ppm.

9) De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet for fremstilling 4-8): 5 1) 2-Methoxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)eddikesyre (anti- isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1730 og 1590 crn"^·.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S - 8,10 (IH, s), 4,00 (3H, s) og 2,65 (3H, s) ppm.

10 2) 2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4- yl)eddikesyre (anti-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1730 cm* 3 ) 2 -Methoxyimino -2-(2- f ormamido - l,3-thiazol-4-yl) eddikesyre ( anti -isomer), smeltepunkt 156-158°C (sønderdeling).

15 IR-Spektrum (nujol): 3200, 2700-2100, 1690, 1590 og 1560 cm‘^.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S - 8,05 (IH, s) og 4,02 (3H, s) ppm.

Fremstilling 5

Til en opløsning af 30 g 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylsyre og 12,6 g natriumbicarbonat i 1300 ml vand sættes 19,8 g allyloxyamin-20 hydrochlorid, og blandingen omrøres i 7 timer ved stuetemperatur og pH-værdi 6. Til reaktionsblandingen sættes 500 ml ethylacetat. Efter at blandingen er indstillet til pH-værdi 1,9 med 10%'s saltsyre, fraskilles ethylacetatfasen. Ethylacetatfasen vaskes med en vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og derpå 25 afdampes opløsningsmidlet. Remanensen pulveriseres i diisopropyl-

DK 162391 B

132 ether, isoleres ved filtrering og tørres derpå, hvorved fås 25,3 g 2 - allyloxyimino-2 - (2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3110, 1730, 1660 og 1540 cm"1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 4,70 (2H, m), 5,13-5,60 (2H, m), 5 5,73-6,27 (IH, m), 7,57 (IH, s), 8,35 (IH, s).

Fremstilling 6 1) 35,2 g sulfurylchlorid sættes på én gang ved stuetemperatur til en omrørt opløsning af 48,9 g ethyl-2-ethoxyimino-3-oxobutyrat (syn-isomer) i 49 ml eddikesyre, og der omrøres ved samme temperatur i 1 10 time. Efter tilsætning af den resulterende opløsning til 200 ml vand ekstraheres opløsningen med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, neutraliseres med en vandig natriumbicarbonatopløsning og vaskes med vand. Opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved fås 15 53,8 g ethyl-2-ethoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-isomer) i form af en bleggul olie..

2) En blanding af 38,7 g ethyl-2-ethoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-isomer), 13,2 g thiourinstof, 14,3 g natriumacetat, 95 ml methanol og 95 ml vand omrøres ved 48°C i 40 minutter. Efter at den resul- 20 terende opløsning er indstillet til pH-værdi 6,5 med en vandig natriumbicarbonatopløsning, fremkommer bundfald, der isoleres ved filtrering og vaskes med diisopropylether, hvorved fås 14,7 g ethyl-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), smeltepunkt ! 130-131°C.

i 25 IR-Spektrum (nujol): 3450, 3275, 3125, 1715 og 1620 cm"*·.

3) 5 g ethyl-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) sættes til en blanding af 45,9 ml IN natriumhydroxidopløsning og 30 ml ethanol og omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Efter afdampning af ethanolet fra den resulterende opløsning under reduceret tryk 30 opløses remanensen i 60 ml vand og indstilles til pH-værdi 2,0 med 133

DK 162391 B

10%'s saltsyre. Opløsningen udsaltes, og det udfældede materiale isoleres ved filtrering og tørres, hvorved fås 2,9 g 2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3625, 3225 (skulder), 3100, 1650 og 1615 cm"^·.

5 NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 1,20 (3H, t, J - 7Hz), 4,09 (2H, q, J - 7Hz), 6,82 (IH, s), 7,24 (2H, bred s).

4) 100 g 2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-iso-mer), 85,5 g myresyre og 190,1 g eddikesyreanhydrid behandles på lignende måde som i fremstilling 4-4), hvorved fås 99,1 g 2-ethoxy-10 imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) .

IR-Spektrum (nujol): 3200, 3140, 3050 og 1700 cnT^-.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 1,18 (3H, t, J - 6Hz), 4,22 (2H, q, J - 6Hz), 7,56 (IH, s), 8,56 (IH, s), 12,62 (IH, bred s).

Fremstilling 7 15 De nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde som i fremstillingerne 5 og 6.

IR-Spektrum (nujol): 3170, 3070, 1720, 1700 og 1660 cm"^.

DK 162391 B

134 NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) — 0,6-2,1 (11H, m), 4,15 (2H, t, J = 6Hz), 7,53 (IH, s), 8,56 (IH, s), 12,69 (IH, s).

4) 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 176®C (sønderdeling) .

5 IR-Spektrum (nujol): 3160, 1655, 1620 og 1460 cm"*-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) = 7,20 (2H, s), 6,82 (IH, s), 4,07 (2H, t, J - 6Hz), 0,6-2,2 (9H, m).

5) 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 164eC (sønderdeling).

10 IR-Spektrum (nujol): 3200, 3120, 3050, 1700 og 1550 cm"*-.

6) 2-Pentyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) eddikesyre (syn-isomer) , smeltepunkt 125°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 3140, 1700 og 1565 cm"*-.

7) 2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), 15 smeltepunkt 187°G (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3350, 1630, 1580 og 1460 crn"^·.

8) 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 174°G (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 1660, 1625 og 1425 cm"*·.

20 9) 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 151°C (sønderdeling).

10) 2 -1 s obutoxy imino -2-(2- amino thiazol-4-yl) eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 122-124°C.

DK 162391 B

135 11) 2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 161°C (sønderdeling).

12) 2-Isobutoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer) , smeltepunkt 163eC (sønderdeling).

5 Fremstilling 8 1) 500 ml vand sættes til 490,0 g hexylamin, og dertil sættes under isafkøling og omrøring en opløsning af 193,6 g natriumhydroxid i 700 ml vand. Der tilsættes i løbet af 2 timer ved 2-10°C dråbevis 367,8 g carbondisulfid, og derpå tilsættes dråbevis i løbet af 1 time 10 ved 0-5eC 687,3 g methyliodid. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved samme temperatur og i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med 1,5 liter diethylether. Ekstrakten vaskes med 300 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås 825,5 g me thy1-N-hexyldi -15 thiocarbamat i form af en olie.

IR-Spektrum (film): 3225, 2960, 2935 og 2860 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 0,86 (3H, t, J - 5,0Hz), 1,10 « 1,90 (8H, m), 2,58 (3H, s), 3,72 (2H, m).

2) 155,9 g natriumazid og 0,8 liter vand sættes under omrøring til en 20 opløsning af 430 g methyl-N-hexyldithiocarbamat i 1,7 liter ethanol, og den resulterende blanding tilbagesvales i 3,5 timer ved 90°C.

Ethanol afdestilleres fra reaktionsblandingen, og remanensen vaskes med 1 liter diethylether,indstilles til pH-værdi 2,0 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 1 liter diethylether. Ekstrakten vaskes 25 med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås 431,3 g l-hexyl-lH-tetrazol-5-thiol i form af en olie.

IR-Spektrum (film): 3110, 2960, 2930 og 2860 cm"^.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 0,91 (3H, t, J - 5,0Hz), 1,10 « 1,65 (6H, m), 1,97 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 7,0Hz).

DK 162391 B

136 3) Til 150,0 g 7-aminocephalosporansyre sættes 3 liter 0,2 M phos-phatpufferopløsning, som er fremstillet ved at opløse 62,1 g natrium-biphosphatdihydrat og 25,5 g dinatriumhydrogenphosphat i 3 liter vand, og den resulterende blanding indstilles til pH-værdi 6,5 med en 5 2N vandig natriumcarbonatopløsning. Til blandingen sættes 154,6 g 1-hexyl-IH-tetrazol-5-thiol, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved 60-65eC og ved pH-værdi 6,0-6,5 under gennembobling af nitrogen. Reaktionsblandingen indstilles til pH-værdi 3,5 med koncentreret saltsyre under isafkøling. Bundfaldet isoleres ved filtre-10 ring og vaskes med vand, og der tilsættes 4 liter methanol og 400 ml koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres i 2 timer, og et uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet behandles med aktivkul og indstilles til pH-værdi 3,5 med en 28%'s ammoniakopløsning. Bundfald isoleres ved filtrering, vaskes med vand, acetone og diethylether i 15 den nævnte rækkefølge og tørres, hvorved fås 116,38 g 7-amino-3- (1-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i form af et pulver.

IR-Spektrum (nujol): 1803, 1620 og 1350 cm'^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 0,95 (3H, t, J - 6,5Hz), 1,26 (6H, 20 m), 1,80 (2H, m), 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,00 = 4,50 (4H, m), 4,79 (IH, d, J - 6,0Hz), 4,95 (IH, d, J - 6,0Hz).

Fremstilling 9 283,0 g 7-aminocephalosporansyre og 225,0 g l-propyl-lH-tetrazol-5-thiol behandles i 5,5 liter 0,2M phosphatpufferopløsning på lignende 25 måde som i fremstilling 8-3), hvorved fås 125,0 g 7-amino-3-(1-pro-pyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.

IR-Spektrum (nujol): 3300, 1795 og 1610 cm'*.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 0,91 (3H, t, J - 7,5Hz), 1,60 * 2,28 (2H, m), 3,63 (2H, ABq, J - 18,0Hz), 3,98 « 4,58 (4H, m), 30 5,08 (IH, d, J - 5,0Hz), 5,49 (IH, d, J - 5,0Hz).

DK 162391 B

137

Fremstilling 10 1) 3,7 g 3-chlorphenylisocyanat sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 10,3 g benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 5 2,4 g triethylamin, og blandingen omrøres i 1 time. Reaktionsblandin- gen inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 200 ml ethylacetat, og opløsningen vaskes med 10%'s saltsyre, en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchlorid-opløsning i den nævnte rækkefølge, hvorved fås en opløsning, der 10 indeholder en blanding af benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat og benzhydryl- 7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyloxymethyl]-2-cephem-4-carboxylat.

2) Til den ovenfor vundne ethylacetatopløsning sættes dråbevis ved 15 7-10°C en opløsning af 5,2 g 3-chlorperbenzoesyre i ethylacetat, og blandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur. Det udfældede bundfald isoleres ved filtrering, vaskes med diethylether og tørres, hvorved fås 7,7 g benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphe-nyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid.

20 IR-Spektrum (nujol): 3280, 1790, 1700, 1650, 1600 og 1530 cm-^-.

3) 3,2 g phosphortrichlorid sættes ved -40“C til en omrørt opløsning af 7,6 g benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carba-moyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 50 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved -20 - -40°C. Reaktionsblandingen 25 hældes ud i afkølet vand. Det udfældede materiale isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 5,0 g benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyloxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat.

IR-Spektrum (nujol): 3280, 3190, 1780, 1730, 1710, 1660, 1620, 1600 30 og 1540 cm" NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 3,56 (2H, s), 3,64 (2H, s), 4,86 (2H, ABq, J - 12Hz), 5,14 (IH, d, J - 5Hz), 5,76 (IH, dd, J - 5 og

138 DK 162391 B

8Hz), 6,95 (IH, s), 7,00 * 7,70 (19H, m), 9,10 (IH, d, J - 8Hz), 10.00 (IH, s).

4) 1,9 g pyridin sættes ved 5°C til en opløsning af 4,93 g phosphor-pentachlorid i 50 ml methylenchlorid, og suspensionen omrøres i 30 5 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes ved 5°C

5.0 g benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyl-oxymethylj -3-cephem-4-carboxylat, og der omrøres i 1,5 timer ved 5-7eC til dannelse af en homogen opløsning. Den ovenfor nævnte opløsning afkøles til -30°C og tilsættes 8 ml methanol. Efter at opløs- 10 ningen er omrørt i 1 time ved -10 - -20°C, tilsættes 5 ml vand, og omrøringen fortsættes i 30 minutter ved 0-5°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk sættes 80 ml vand og 100 ml diethylether til remanensen, og den vandige fase, der indeholder olie, fraskilles. Den vandige opløsning, der indeholder olie, ind-15 stilles til pH-værdi 8,0 med 20%'s vandig natriumcarbonatopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen pulveriseres med diisopropylether, hvorved fås 2,2 g benzhydryl-7-amino-3-[N-(3-chlorphenyl)carbamoyl-20 oxymethyl]-3-cephem-4-carboxylat.

IR-Spektrum (nujol): 3410, 3360, 1760, 1700, 1650, 1595 og 1520 cm-1.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,60 (2H, bred s), 4,80 (IH, d, J - 5Hz), 4,83 (2H, ABq, J - 13Hz), 5,05 (IH, d, J - 5Hz), 6,93 (IH, s), 6,90 * 7,70 (14H, m), 9,97 (IH, s).

25 Fremstilling 11

De nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde som i fremstilling 10.

1) Benzhydryl-7-amino-3- (N-phenylcarbamoyloxymethyl) -3-cephem-4-carboxylat.

30 IR-Spektrum (nujol): 3420, 3380, 1770, 1725, 1660, 1600 og 1530 cm*1.

DK 162391 B

139 NMR-Spektrum (dg-DMSO): δ (ppm) - 3,65 (2H, bred s), 4,83 (2H, ABq, J - 13Hz), 4,90 (IH, d, J - 5Hz), 5,10 (IH, d, J - 5Hz), 7,00 (IH, s), 6,83 * 7,73 (15H, m), 9,78 (IH, s), 2) Benzhydryl-7-amino-3-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxy-5 lathydrochlorid.

IR-Spektrum (nujol): 3400, 3350, 1770, 1720, 1630, 1600 og 1540 cm'1.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): δ (ppm) - 3,74 (2H, bred s), 4,72 « 5,32 (4H, m), 6,92 (IH, s), 7,0 * 7,64 (10H, m), 8,12 (2H, d, J - 9Hz), 8,32 (2H, d, J - 9Hz).

10 Fremstilling af udgangsforbindelser.

Fremstilling 12 1) 21,3 g l-allyl-lH-tetrazol-5-thiol sættes ved 76-78eC til en opløsning af 10,6 g natriumbicarbonat i 220 ml vand. I løbet af 15 minutter tilsættes 54,9 g natrium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)- 15 cephalosporanat, og blandingen omrøres i 80 minutter ved 76-78eC.

Reaktionsblandingen indstilles til pH-værdi 3,0 med 6N saltsyre under isafkøling og filtreres. Filtratet underkastes søjlechromatografering på ikke-ionisk adsorptionsharpiks "Diaion"® HP-204 (fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) og elueres med 30%'s vandig 20 isopropylalkoholopløsning. Eluatet indstilles på pH-værdi 6,5 med 28%'s vandig ammoniakopløsning, inddampes og lyofiliseres, hvorved fås 21,7 g ammonium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR-Spektrum (nujol): 3175, 1760, 1590 cm"^-.

25 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm): 1,23-2,42 (6H, m), 3,12-3,97 (3H, m), 4,37 (2H, bred s), 4,80-5,15 (3H, m), 5,15-5,51 (2H, m), 5,51-6,25 (2H, m), 8,77 (IH, d, J - 8Hz).

2) . 18,2 ml Ν,Ν-dimethylanilin sættes til en blanding af 10,0 g ammonium- 7-(5- amino-5-carboxyvaleramido)-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)- 30 thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, 20,9 ml trimethylsilylchlorid og

DK 162391 B

140 75 ml methylenchlorid, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 2,5 timer. Ved -30 - -35°C tilsættes 5,83 g phosphorpentachlorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur. Ved samme temperatur tilsættes dråbevis 38 ml 2-ethoxyethanol, og blandingen omrøres 5 il time ved samme temperatur. Der tilsættes 80 ml vand ved -5 - -10°C i løbet af 10 minutter, og den resulterende blanding omrøres i 5 minutter ved samme temperatur. Den vandige fase fraskilles og indstilles på pH-værdi 4,2 med 28%'s vandig ammoniakopløsning. Bundfaldene opsamles ved filtrering, vaskes med 40 ml 70%'s vandig acetone 10 og 40 ml methanol og tørres, hvorved fås 4,1 g 7-amino-3-(1-allyl-1H- tetrazol - 5 -yl) thiomethyl -3 - cephem-4- carboxylsyre.

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1800, 1610, 1530 crn"^-.

NMR-Spektrum (dg-DMSO): S (ppm) - 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,33 (2H, ABq, J - 13Hz), 6,38-4,70 (7H, m).

15 Fremstilling 13 1) 126,4 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), 81,3 g myresyre og 180 g eddikesyreanhydrid behandles på lignende måde som i fremstilling 4-4, hvorved fås 109,6 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

20 IR-Spektrum (nujol): 3320, 3140, 3050, 1710 og 1555 cm" NMR-Spektrum (dg-DMS0): S (ppm) - 1,30 (3H, t, J - 7Hz), 4,33 (2H, q, J - 7Hz), 7,54 (IH, s), 8,54 (IH, s), 11,98 (IH, s), 12,58 (IH, s).

2) En blanding af 7,97 g chlormethylthiomethan, 15,1 g pulverformigt kaliumiodid og 79 ml acetone omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Den 25 resulterende blanding filtreres og vaskes med en ringe mængde acetone. Vaskevæskerne og filtratet forenes og sættes til en omrørt suspension af 17,5 g ethyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetat (syn-isomer) i 300 ml acetone. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, filtreres og vaskes med acetone. Vaskevæskeme og 30 filtratet forenes og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i ethyl-acetat, vaskes to gange med en mættet vandig opløsning af natrium-

DK 162391 B

141 chlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens underkastes søjlechromatografi på silieagel og elueres med chloroform, hvorved fås 2,4 g ethyl-2-methylthiomethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), smeltepunkt 5 130-131°C.

IR-Spektrum (nujol): 3160, 3125, 3050, 1740 og 1695 cm"^.

NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ (ppm) - 1,32 (3H, t, J - 7Hz), 2,22 (3H, s), 4,38 (2H, q, J - 7Hz), 5,33 (2H, s), 7,67 (IH, s), 8,56 (IH, s).

3) En blanding af 2,4 g ethyl-2-methylthiomethoxyimino-2-(2-form-10 amidothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), 23,8 ml IN vandigt natrium hydroxid og 19,8 ml methanol omrøres ved 30°C i 2,5 timer. Den resulterende opløsning indstilles til pH-værdi 7 med 10%'s saltsyre og methanol og inddampes i vakuum, Den vandige opløsning indstilles til pH-værdi 1 med 10%'s saltsyre under isafkøling og ekstraheres 3 gange 15 med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 1,13 g 2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 157eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3210, 3160, 3075, 1700 og 1555 cm-*.

20 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 2,24 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,61 (IH, s), 8,57 (IH, s), 12,73 (IH, s).

Fremstilling 14 Følgende forbindelser fremstilles på lignende måde som beskrevet i de foregående fremstillinger: 25 1) 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn- isomer), smeltepunkt 168-169eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 3130, 1710, 1600 og 1560 cm’1.

2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

142

DK 162391 B

IR-Spektrum (nujol): 3350, 3160, 3050, 1700, 1680 og 1570 cm"^-.

3) 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 115-116eC (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3170, 3070, 1720, 1700 og 1660 cm"^·.

5 NMR-Spektrum (d6-DMS0): S (ppm) - 0,6-2,1 (11H, m), 4,15 (2H, t, J -6Hz), 7,53 (IH, s), 8,56 (IH, s), 12,69 (IH, s).

4) 2-(2-Formyloxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3200, 1710 og 1690 cm'^.

10 5) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3330, 3200, 3100, 1660 og 1590 cm"^·.

6) 2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 112°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3150, 1740, 1670 og 1550 cm-^.

15 7) 2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 117°C (sønderdeling).

IR-Spektrum (nujol): 3180, 3140, 1750, 1690 og 1630 cm"^.

8) 2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 110®C (sønderdeling).

20 IR-Spektrum (nujol): 3270, 3130, 1680 og 1540 cm"*·.

9) 2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3170, 1720, 1660 og 1620 cm"*-.

143

DK 162391 B

NMR-Spektrum (d6-DMSO): S (ppm) - 1,27 (3H, t, J - 7Hz), 4,25 (2H, q, J - 7Hz), 4,77 (2H, s), 6,96 (IH, s).

10) 2-(2-Ethoxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

5 IR-Spektrum (nujol): 3350, 3140, 1740 og 1700 crn"^-.

Fremstilling 15

En opløsning af 17,4 g 4-brom-3-hydroxybenzyloxyaminphosphat i 200 ml vand og 200 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur og indstilles til pH-værdi 7,0 med natriumbicarbonat. 10,0 g 2-(2-formamidothiazol-4-10 yl)glyoxylsyre sættes til opløsningen, og den resulterende suspension indstilles til pH-værdi 4,0-4,5. Efter omrøring af opløsningen ved stuetemperatur i 2 timer fjernes ethanol fra den resulterende opløsning i vakuum. Ethylacetat sættes til den vandige remanens, og der indstilles til pH-værdi 2,5 med 10%'s saltsyre. Ethylacetatfasen 15 fraskilles, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved der fås 14,8 g 2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-2-(4-brom-3-hydroxybenzyloxyimino)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol)umax: 3350, 3150, 1720, 1680 og 1570 cm'^-.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm),- 5,13 (2H, m), 6,8 (IH, dd, J - 8Hz, 20 2Hz), 7,02 (IH, d, J - 2Hz), 7,5 (IH, d, J - 8Hz), 7,58 (IH, s), 8,58 (IH, s), 10,35 (IH, bred s), 12,7 (IH, bred s).

Fremstilling 16 1) 40,0 g ethyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-isomer), 43,6 g 4-fluorbenzylchlorid, 60,0 ml N,N-dimethylformamid, 52,0 g kalium-25 carbonat og 60,0 ml ethylacetat behandles på konventionel måde, hvorved fås 64,4 g 2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer).

IR-Spektrum (film): 3000, 2940, 1730, 1690 og 1600 cm"*·.

DK 162391 B

144 NMR-Spektrum (DMSO-d6): S (ppm) - 1,21 (3H, t, J - 7,OHz), 2,34 (3H, s), 4,26 (2H, q, J - 7,OHz), 5,32 (2H, s), 6,97-7,73 (4H, m).

2) 64,0 g ethyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer), 35,6 g sulfurylchlorid og 70,0 ml eddikesyre behandles på lignende 5 måde som beskrevet i fremstilling 6-1, hvorved fås 29,55 g ethyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino) -3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-isomer) .

IR-Spektrum (film): 1720 og 1600 cm"^·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,20 (3H, t, J - 7,0Hz), 4,28 (2H, q, J - 7,0Hz), 4,87 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,00-7,75 (4H, m).

10 3) 29,0 g ethyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn- isomer), 8,8 g thiourinstof, 7,9 g natriumacetat, 72,5 ml vand, 60 ml tetrahydrofuran og 72,5 ml ethanol behandles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 6-2, hvorved fås 28,0 g ethyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino) -2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (nujol): 3450, 3150, 3100, 1710 og 1620 cm"*·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,23 (3H, t, J - 7,0Hz), 4,30 (2H, q, J - 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,90 (IH, s), 6,95-7,60 (4H, m).

4) 25,5 g ethyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (syn-isomer), 1,3 g 1-methylimidazol, 118,3 ml IN natrium- 20 hydroxidopløsning, 250 ml methanol og 200 ml tetrahydrofuran behandles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 6-3, hvorved der fås 22,11 g 2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddike-syre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3650, 3450, 3300, 3150 og 1630 cnT^·.

25 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 6 (ppm) - 5,16 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,04-7,66 (4H, m).

5) 23,4 g 2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), 32,2 g bis-(trimethylsilyl)acetamid, 49,9 g 2,2,2-trifluoreddikesyrearihydrid og 234 ml tørt ethylacetat behandles på 30 lignende måde som beskrevet i fremstilling 4-4, hvorved der fås

DK 162391 B

145 18,9 g 2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)thia-zol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer), smeltepunkt 180-182°C.

IR-Spektrum (nujol): 3200, 3150 og 1730 cm"1.

NMR-Spektrum (DHS0-d6): S (ppm) - 5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (4H, m), 5 7,72 (IH, s).

Fremstilling 17 1) Følgende forbindelse fås ved omsætning af ethyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-isomer) med 3’,4-dichlorbenzylchlorid på konventionel måde: 10 Ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer), olie.

IR-Spektrum (film): 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080 og 1010 cm'1.

NMR-Spektrum (CC14): S (ppm) - 1,30 (3H, t, J - 6Hz), 2,30 (3H, s), 4,30 (2H, q, J - 6Hz), 4,47 (2H, s), 7,00-7,53 (3H, m).

15 2) Følgende forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 6-1:

Ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-isomer) , olie.

IR-Spektrum (film): 1740, 1710, 1590, 1470, 1400, 1370, 1320, 1260, 20 1200, 1130 og 1010 cm'1.

NMR-Spektrum (CCI4): δ (ppm) - 1,37 (3H, t, J - 6Hz), 4,23 (2H, q, J - 6Hz), 4,43 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,10-7,60 (3H, m).

3) Følgende forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 6-2: 25 Ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

DK 162391 B

146 IR-Spektrum (nujol): 3460, 1720, 1600, 1540, 1460, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880 og 810 cm-1.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,25 (3H, t, J - 7Hz), 4,30 (2H, q, J - 7Hz), 5,17 (2H, s), 6,93 (IH, s), 7,27-7,73 (3H, m).

5 4) Følgende forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 6-3: 2-(3,4-Mchlorbenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3430, 1660, 1590, 1400 og 1010 cm"*·.

10 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 5,23 (2H, s), 6,93 (IH, s), 7,30-7,77 (3H, m).

5) Følgende forbindelse fremstilles på lignende måde som beskrevet i fremstilling 4-4: 2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-15 4- yl) eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 1720, 1580, 1300, 1260, 1200, 1160 og 1150 cm’1. NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 5,40 (2H, s), 7,47-7,93 (4H, m).

Fremstilling 18

Til en suspension af 21,0 g N-(cinnamyloxy)phthalimid i 200 ml etha-20 nol sættes 8,3 g hydrazinhydrat ved 60°C, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved samme temperatur. Til blandingen sættes 22 ml koncentreret saltsyre og 220 ml vand, og den resulterende blanding filtreres.

Filtratet inddampes til dannelse af bundfald, som frafiltreres. Filtratet indstilles til pH-værdi 7,0, og til opløsningen indeholdende 25 0-cinnamylhydroxylamin sættes 300 ml ethanol og 10,0 g 2-(2-form-amidothiazol-4-yl)glyoxylsyre. Blandingen omrøres i 2 timer ved pH-værdi 4,0-4,5. Reaktionsblandingen inddampes og indstilles til pH-værdi 2,0 efter tilsætning af ethylacetat. Den organiske fase vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsul-

DK 162391 B

147 fat og inddampes, hvorved fås 8,6 g 2-cinnamyloxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)eddikesyre (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3400-3100, 1700 og 1550 cm"^-.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 4,85 (2H, d, J - 5Hz), 6,2-6,93 5 (2H, m), 7,2-7,72 (5H, m), 7,6 (IH, s), 8,57 (IH, s), 12,7 (IH, bred s).

Claims (7)

1 S R-C-CONH-——S V N-OR2 A-Nv/ r4 1 0 »3 R hvor R^- betegner en gruppe med den almene formel *7-{R- 10 hvor R? betegner amino, C^.g-alkanoylamino, halogen- _ g - alkanoyl -amino, G^.g-alkansulfonylamino, C ^ _ g -alkoxycarbonylamino, hydroxy eller C^. g-alkyl; R^ betegner C^.g-alkyl, C£.g-alkenyl, C^.g-alkyl-thio-Cj^.g-alkyl, carboxy-Cj^.g - alkyl, C^.g-alkoxycarbonyl-C±m g -alkyl, 15 phenylthio-G^_g-alkyl, phenyl -_ g-alkyl, halogensubstitueret phenyl-C^.g-alkyl, halogen- og hydroxysubstitueret phenyl-_ g-alkyl, phenyl - C£ . 6 - alkenyl, _ g - alkanoyloxy- . g - alkyl, C g - alkoxy-_ g - alkyl; hydroxysubstitueret phenoxy-Cj^ .g - alkyl, thienyl-C^. g-alkyl eller isoxazolyl-C^.g-alkyl; R^ betegner carboxy eller en farmaceu-20 tisk tolerabel esteriflceret carboxygruppe; og R^ betegner propionyl-oxymethyl; butyryloxymethyl; isobutyryloxymethyl; valeryloxymethyl; isovaleryloxymethyl; pivaloyloxymethyl; carbamoyloxymethyl; phenyl-carbamoy loxyme thyl; halogen- C2 _ g - alkanoylcarbamoyloxyme thyl; benzoyl -oxymethyl, som kan bære nitro; phenyl -_ g- alkanoyloxymethyl; hy-25 droxymethyl; tetrazolylthiomethyl, som kan bære C2_6-alkenyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl; thiadiazolylthiomethyl, som kan bære ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl; triazolylthiomethyl, som kan bære _g-alkyl eller C2_g-alkenyl; DK 162391 B eller benzothiazolylthiomethyl; eller og R4, er bundet sammen til dannelse af -COOCH2-; eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 5 H2N—I-K'®"' J. xJ—R4 II 0 i hvor R^ og R4 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat ved aminogruppen eller et salt deraf omsættes med en 10 substitueret eddikesyre med den almene formel R^-C-COOH, hvor R^ og II N-OR2 R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat ved carboxygruppen eller et salt deraf, eller 15 b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel la Rlb-C-CONH--\ i ia N-OR2 ^-N ~ R4 ° 3 ττ hvor R^k betegner en gruppe med den almene formel DK 162391 B ν_0~ eller et salt deraf, en forbindelse med den almene formel IV Rla-C-COHN----"S

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser med den almene formel I 5

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at R^- er en gruppe med den almene formel N-- h2n—H)— DK 162391 B og og har den i krav 1 a) anførte betydning, og at reak tionen udføres i nærværelse af et Vilsmeier-reagens, der er fremstillet ved omsætning af phosphoroxychlorid med dimethylformamid, og under omtrentlig neutrale betingelser, hvor phosphoroxychlorid anven-5 des i mere end to molækvivalenter for hver mængde af den substituerede eddikesyre og dimethylformamid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^- er en gruppe med den almene formel HFT 10 hvor betegner amino, og betegner carbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, thiadiazolylthiomethyl eller triazolylthiomethyl, som kan have q.6-alkyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 15 kendetegnet ved, at R^ betegner C^.g-alkyl, og R^ betegner carboxy.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R^ betegner carbamoyloxymethyl eller thiadiazolylthiomethyl.

5 N-OR2a --R4 Va

0 T P hvor Ri, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R2a betegner-C^.g-alkoxycarbonyl-C^.g-alkyl, eller et salt deraf underkastes elimineringsreaktion af carboxybeskyttelsesgruppen, eller 10 d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel Id 1 / R -C-CONH—i-i i 2 I J_ m N-OR ^-N'v'^ CH2-OCONH2 0 '3 RJ hvor R^·, R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller salte 15 deraf, en forbindelse med den almene formel Vb R1-C-CONH--^ N N-OR2 J-CH2-OCOHH-R4a ^ 0 l DK 162391 B hvor rA, rA og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R4a betegner halogen-C2-g-alkanoyl, eller et salt deraf underkastes eliminerings-reaktion af aminobeskyttelsesgruppen; e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel le 5 R^-C-CONH--S Lr2 J-CH2-S-r4C i3 hvor R*-, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R4c har den nedenfor angivne betydning, eller salte deraf, en forbindelse med den 10 almene formel Vc 1 _/S R-C-CONH—-r I-OR2 ^CH2-R4b Vc * R3 hvor R*·, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R4^ betegner 15 en gruppe, der kan substitueres med en gruppe R4c-S-, hvor R4c har den nedenfor anførte betydning, eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel R4c-SH hvor R4c betegner tetrazolyl, som kan have C2-6-alkenyl eller ethyl, 20 propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl, thiadiazolyl som kan have ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl eller cyclohexyl, triazo- > t DK 162391B lyl som kan have C^.g-alkyl eller C2.g-alkenyl, eller benzotriazolyl, eller et reaktivt derivat deraf ved mercaptogruppen, eller f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel If R^C-CONH—-^ N 5. ii I IL*2 J—'N^“f2 I I co—o hvor r! og har den ovenfor anførte betydning, eller salte deraf, en forbindelse med den almene formel Ve R^C-CONH-S* N

10. I_ Ve N-OR2 ^-NCH2°H R3 hvor R*-, R^ og har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf behandles med en syre.

5. IV fl-OR2 r4 Q> I R3 hvor R^, og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R^a betegner en gruppe med den almene formel 10 hvor R^a betegner C^.g-alkanoylamino, halogen-Cj_.g-alkanoylamino, C . g - alkansulf onylamino eller C^.g-alkoxycarbonylamino; eller et salt deraf underkastes elimineringsreaktion af aminobeskyttelsesgruppen, eller 15 c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel Ic R2-C-C0NH—-S s > i 2b i L 4 N-ORZ° 1 N -R r »3 ΈΓ DK 162391 B hvor r1, r3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og R2i> betegner carboxy-Cjl _ g - alkyl, eller et salt deraf, en forbindelse med den almene formel Va r -c-conh—-r v

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R* betegner thiadiazolylthiomethyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R^ betegner methyl.