DK168863B1 - Thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7 stillingen - Google Patents

Thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7 stillingen Download PDF

Info

Publication number
DK168863B1
DK168863B1 DK101477A DK101477A DK168863B1 DK 168863 B1 DK168863 B1 DK 168863B1 DK 101477 A DK101477 A DK 101477A DK 101477 A DK101477 A DK 101477A DK 168863 B1 DK168863 B1 DK 168863B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thiazol
mixture
acid
amino
dihydro
Prior art date
Application number
DK101477A
Other languages
English (en)
Other versions
DK101477A (da
Inventor
Takashi Kamiya
Kunihiko Tanaka
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9425/76A external-priority patent/GB1575803A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of DK101477A publication Critical patent/DK101477A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168863B1 publication Critical patent/DK168863B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 168863 B1
Den foreliggende opfindelse angår thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7-stillingen med en gruppe med formlen A
„ .CO-CO-NH- *>$ som er ejendommelige ved at de har den almene formel III'
Kl .CO-COOH- III' R1^S^ hvor R1 betegner amino eller acylamino eller en carboxylsyre-ester eller et salt deraf.
10 Forbindelserne er nyttige som udgangsmaterialer ved fremstilling af farmaceutisk virksomme 3-cephem-4-carboxylsyre-derivater, som er substitueret i 7-stillingen med gruppen A, og farmaceutisk acceptable salte deraf, som kan anvendes til behandling af infektionssygdomme hos dyr og mennesker, idet 15 disse forbindelser er virksomme mod et antal patogene mikroorganismer.
3-Cephem-4-carboxyl syrederivat er, som er substitueret i 7-stillingen med gruppen med formlen A ovenfor, kan fremstilles ved en fremgangsmåde som illistreret nedenfor, hvor 20 der som eksempel fremstilles forbindelser, der er substitueret i 3-stillingen med en gruppe -CH2-R2, hvor R2 har den nedenfor anførte betydning.
„ .CO-COOH- R1XS^ ΙΙΓ H2N._eller en carboxylsyre- N CO-CO-NK _ | Γ | ester deraf // \\ I ’ 0^"Nt^CH2-R2 -- Qy~N [ CH2-R2 R3 r3
II I
eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen DK 168863 B1 2 hvor R1 er som defineret ovenfor, R2 betegner hydrogen, acyl-oxy, pyridinium eller en heterocyclyl-thiogruppe, som kan have egnede substituenter, R3 betegner carboxy eller et derivat deraf, eller R2 og R3 er knyttet sammen til dannelse af 5 en gruppe med formlen -C00-, hvor R3 betegner -C00", når R2 betegner pyridinium.
Fra DK 154939 B kendes cephemforbindelser, der i 7-stillingen indeholder en substitueret thiazolylacetylgruppe, nemlig en gruppe (2-amino-thiazol-4-yl)-A-CO-, hvor A er amino- eller 10 hydroxymethyl en eller er en iminogruppe. De under anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I ovenfor adskiller sig imidlertid fra de kendte cephemforbindelser ved, at de i stedet indeholder en thiazolylglyoxylgruppe.
15 Ligeledes kendes fra US 3.821.207 cemphemforbindelser, der i 7-stillingen indeholder en substitueret acetylgruppe af den ovenfor nævnte art, hvor A er amino- eller hydroxymethyl en.
De kendte forbindelser adskiller sig fra de ovenfor beskrevne forbindelser med formlen I ved, at de ikke er substitueret i 20 den heterocycliske ring med amino eller acylamino, ligesom der for forbindelserne med formlen I ovenfor ligeledes er tale om thiazolylglyoxylderivater.
Endelig kendes fra DK 151339 B cephemforbindelser, i hvilken den heterocycliske ring er substitueret på en -CH2CO-gruppe i 25 7-stillingen, hvorimod forbindelserne med formlen I ovenfor bærer en -COCO-gruppe i samme position.
Forbindelserne III' ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er illustreret i nedenstående reaktions-skema: DK 16§863 B1 IS**— lfHz'z_. lf°'z R"1^S^ R'1^s^ VI VII Illi eller dets reaktive / derivat ved amino- / gruppen / °°.z_ xf™^_ rf™ R'^S ^ R'1"^S^ R"1^S^ llla lllb lll|
?H
.CH-COOH
r% __ %\
R"’"^ R-'-^S
lllm IX
hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, r'1 er beskyttet amino, såsom acylamino, RJ’1 er amino, og Z betegner beskyttet carboxy.
Med hensyn til forbindelserne med formlerne III', IIIa, III]-,, 5 Illi, ΙΙΐχ og lllm er det klart, at disse omfatter tautomere isomere.
Således kan gruppen med formlen N-/ Λ 2 R1"Sf hvor R1 er amino eller acylamino, alternativt repræsenteres med sin tautomere formel DK 168863 B1 4 (hvor Rla er imino eller acylimino) . Det vil sige, at begge disse grupper er i ligevægtstilstand, og en sådan tautomeri kan illustreres med nedenstående ligning: ,4 — Jfr
Disse typer tautomeri for amino- og hydroxy-thiazolforbind-5 eiser som angivet ovenfor er velkendte i litteraturen, og det er indlysende for en fagmand, at begge de tautomere isomere let omdannes indbyrdes og omfattes af den samme forbindelses-kategori. Begge de tautomere former af forbindelserne med formlerne III', IIIa, IIIbf HI*, ΙΙΙχ og IIIm ligger inden 10 for rammerne af den foreliggende opfindelse. I beskrivelsen er forbindelserne omfattende gruppen af sådanne tautomere isomere illustreret ved anvendelse af et af de egnede udtryk, af bekvemmelighedsgrunde med formlen
Egnede salte af forbindelserne med formlen 111' kan være et 15 metalsalt såsom et alkalimetalsalt (fx et natrium- eller kaliumsalt), et jordalkalimetalsalt (fx et calcium- eller magnesiumsalt), et ammoniumsalt, et organisk aminsalt (fx trimethylamin-, triethylamin-, pyridin-, picolin-, dicyclo-hexylamin- og N,N'-dibenzylethylendiaminsaltet), et organisk 20 syresalt (fx acetatet, maleatet, tartratet, methansulfonatet, benzensulfonatet eller toluensulfonatet), et uorganisk syresalt (fx hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet eller phos-phatet), eller et salt med en aminosyre (fx et arginin-, aspargin- eller glutaminsyresalt).
25 De udtryk, som anvendes i nærværende beskrivelse, er nærmere defineret nedenfor: DK 168863 B1 5
Udtrykket "lavere" omfatter grupper med 1-6 carbonatomer.
Egnede beskyttelsesgrupper i udtrykket "beskyttet amino" omfatter acyl- og andre sædvanlige beskyttende grupper end acylgruppen, fx en benzylgruppe.
5 Egnede eksempler på acyl i acylamino kan være lavere alkanoyl (fx formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl og pivaloyl), lavere alkoxycar-bonyl (fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbo-10 nyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl og hexyloxycarbo-nyl), lavere alkansulfonyl (fx mesyl, ethansulfonyl, propan-sulfonyl, isopropansulfonyl og butansulfonyl), arensulfonyl (fx benzensulfonyl og tosyl) og aroyl (fx benzoyl, toluoyl, naphtoyl, phthaloyl og indancarbonyl).
15 Egnet beskyttet carboxy kan være en carboxylsyreester.
Egnede eksempler på sådanne estere kan være lavere alkyl-estere (fx methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, hexyl- og 1-cyclopropylethylestere), lavere alkenylestere (fx vinyl- eller allylestere), lavere 20 alkynylestere (fx ethynyl- og propynylestere), mono- (eller di- eller tri-)halogen-lavere alkylestere (fx 1-iodethyl- og 2,2,2-trichlorethylestere), lavere alkanoyloxy-lavere alkylestere (fx acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-, butyryloxy-methyl-, valeryloxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, 2-acetoxy-25 ethyl- og 2-propionyloxyethylestere), lavere alkansulfonyl-lavere alkylestere (fx 2-mesylethylesteren), phenyl-lavere alkylestere, som kan have én eller flere egnede substituenter (fx benzyl-, 4-methoxybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, phenylethyl-, trityl-, diphenylmethyl-, bis(methoxyphenyl) methyl-, 3,4-30 dimethoxybenzyl- eller 4-hydroxy-3,5-di-tert.butylbenzyl-estere), arylestere, som kan have én eller flere egnede substituenter (fx phenyl-, tolyl-, tert.butylphenyl-, xylyl-, mesityl- og cumenylestere).
DK 168863 B1 6
FREMGANGSMÅDE
Ved fremstilling af forbindelsen med formlen I eller et salt deraf omsættes forbindelsen med formlen II eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med for-5 bindeisen med formlen III' eller en carboxylsyreester deraf eller et salt deraf.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelserne med formlen II kan omfatte en Schiff'sk base af iminotypen eller en tautomer en amin af isomertypen dannet ved omsætning 10 af forbindelsen med formlen II og en carbonylforbindelse, et silylderivat dannet ved omsætning af forbindelsen med formlen II med en silylforbindelse såsom bis (trimethylsilyl) acetamid eller et derivat dannet ved omsætning af forbindelsen med formlen II med phosphortrichlorid eller phosgen.
15 Et egnet salt af forbindelsen med formlen II kan være et syreadditionssalt såsom et organisk syresalt (fx acetatet, maleatet, tartratet, benzensulfonatet eller toluensulfonatet) eller et uorganisk syresalt (fx hydrochloridet, hydrobromid-et, sulfatet eller phosphatet), et metalsalt (fx natrium-20 saltet, kaliumsaltet, calciumsaltet eller magnesiumsaltet), ammoniumsaltet eller et organisk aminsalt (fx trimethylamin-saltet eller dicyclohexylaminsaltet).
Reaktionen udføres sædvanligvis i et sædvanligt opløsningsmiddel såsom vand, acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, 25 methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylace-tat, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har skadelig indflydelse på reaktionen. Blandt disse opløsningsmidler kan hydrofile opløsningsmidler anvendes i blanding med vand.
30 Når forbindelsen med formlen III' anvendes i den frie syreform eller i saltform i reaktionen, udføres denne fortrinsvis i nærværelse af et konventionelt kondensationsmiddel såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholino- DK 168863 B1 7 ethylcarbodiimin, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimin, Ν,Ν-diethylcarbodiimin, N,N-diisopropylcarbo-diimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N-carbonylbis(2-methylimidazo), pentamethylenketen-N-cyclo-5 hexylimin, diphenylketen-N-cyclohexylimin, alkoxyacetylen, 1- alkoxy-l-chlorethylen, trialkylphosphit, ethylpolyphosphat, isopropylpolyphosphat, phosphoroxychlorid, phosphortri-chlorid, thionylchlorid, oxalylchlorid, triphenylphosphin, 2- ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalt, 2-ethyl-5-(m-sulfophe-10 nyl)isoxazoliumhydroxid-intramolekylært salt, (chlor- methylen)dimethylairanoniumchlorid eller 1-(p-chlorbenzensul-fonyloxy)- 6 -chlor-lH-benzotriazol.
Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en uorganisk eller organisk base såsom et alkalimethalhydrogencarbonat, 15 tri(lavere alkyl)amin, pyridin, N-(lavere alkyl)morpholin eller Ν,Ν-di(lavere alkyl)benzylamin. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller ved stuetemperatur.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen 20 III' er detaljeret forklaret nedenfor.
Forbindelsen med formlen VII kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen VI eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med et aminobeskyttel-sesmiddel, udgangsmaterialet med formlen IIIa kan fremstilles 25 ved omsætning af forbindelsen med formlen IH* eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med et aminobeskyttelsesmiddel, og udgangsmaterialet med formlen IIIb kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen IIIj^ eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen 30 eller et salt deraf med et aminobeskyttelsesmiddel.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formlen VI, IIl£, ΙΙΙχ og IIIm og egnede salte af forbindelser med formlen VI, ΙΙΙ^, III]. og IIIm kan omfatte de samme som anført i forbindelse med forklaringen af de reaktive DK 168863 B1 8 derivater ved aminogruppen til henholdsvis forbindelsen med formlen II eller IX og salte af forbindelsen med formlen II eller IX.
Egnede aminobeskyttelsesmidler omfatter acyleringsmidler, som 5 kan være et aliphatisk, aromatisk og heterocyclisk isocyanat, og det tilsvarende isothiocyanat, en aliphatisk, aromatisk og heterocyclisk carboxylsyre og den tilsvarende sulfonsyre, kulsyreestere og carbaminsyre og den tilsvarende thiosyre og de reaktive derivater af disse syrer.
10 Eksempler på beskyttelsesgrupper (fx acylgruppen), som skal indføres i aminogruppen i forbindelserne med formlen VI,
Illi, ΙΙΙχ og IIIm med det ovenfor anførte aminobeskyttelses-middel (fx acyleringsmiddel) , kan være den samme beskyttelsesgruppe (fx en acylgruppe) som illustreret i forbindelse 15 med forklaringen af beskyttelsesgruppen i udtrykket "beskyttet amino".
Denne reaktion (fx acyleringsreaktionen) udføres på lignende måde som beskrevet for omsætningen af forbindelsen med formlen II eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller 20 et salt deraf med forbindelsen med formlen 111' eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen.
Forbindelsen med formlen IIIa kan fremstilles ved at oxidere forbindelsen med formlen VII.
Denne oxidationsreaktion udføres på en sædvanlig måde, som 25 anvendes til omdannelse af en såkaldt aktiveret methylengrup-pe til en carbonylgruppe. Dvs. at denne oxidation udføres på sædvanlig måde såsom oxidation ved anvendelse af et sædvanligt oxidationsmiddel såsom selendioxid, en trivalent manganforbindelse (fx manganoacetat og kaliumpermanganat). Denne 30 oxidation udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, dioxan eller tetrahydrofuran.
DK 168863 B1 9
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis under opvarmning.
Udgangsforbindelsen med formlen 11¾ kan fremstilles ved at eliminere carboxybeskyttelsesgruppen fra forbindelsen med 5 formlen IIIa.
Ved disse elimineringsreaktioner kan alle sædvanlige metoder, som anvendes ved elimineringsreaktion af carboxybeskyttelses-grupper, anvendes, fx hydrolyse eller reduktion.
Når beskyttelsegruppen er en ester, kan den fjernes ved 10 hydrolyse. Hydrolysen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base eller en syre. Egnede baser er fx en uorganisk base og en organisk base, fx et alkalimetal (fx natrium eller kalium) , et jordalkalimetal (fx magnesium eller calcium), hydroxidet eller carbonatet eller hydrogencarbonatet deraf, 15 trialkylamin (fx trimethylamin eller triethylamin) , picolin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan eller 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecen-7. En egnet syre kan fx være en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre eller propion-syre) eller en uorganisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre 20 eller svovlsyre). Reduktion kan anvendes til fjernelse af en beskyttelsesgruppe såsom 2-iodethylesteren eller 2,2,2-tri-chlorethylesteren. Reduktion, som kan anvendes til eliminering i fremgangsmåden, kan fx være reduktion under anvendelse af en kombination af et metal (fx zink eller zinkamal-25 garn) eller en chromsaltforbindelse (fx chromochlorid eller chromoacetat) og en organisk eller uorganisk syre (fx eddikesyre, propionsyre eller saltsyre) samt reduktion i nærværelse af en metalliske katalysator. Metalliske katalysatorer til katalytisk reduktion er fx platinkatalysatorer (fx platin-30 tråd, platinsvamp, platinsort eller kolloidt platin), en palladiumkatalysator (fx palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladium/bariumsulfat, palladium/bariumcarbonat, palladium/kul, palladium/silicagel eller kolloidt palladium) eller en nikkelkatalysator (fx reduceret nikkel, nikkeloxid, 35 Raney-nikkel eller Urushibara-nikkel).
DK 168863 Bl 10
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og den kan hensigtsmæssigt vælges alt afhængig af carboxybeskyttelsesgruppens art og elimineringsmetodens art.
Udgangsforbindelsen med formlen Illi og salte deraf kan 5 fremstilles ved at fjerne aminobeskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formlen ma.
Denne elimineringsreaktion udføres på sædvanlig måde såsom hydrolyse eller reduktion. Hydrolysen kan udføres ved anvendelse af en syre eller base eller hydrazin. Disse metoder 10 kan vælges alt afhængig af den beskyttelsesgruppe, som skal elimineres.
Blandt disse metoder er hydrolyse under anvendelse af en syre en af de mest almindelige og foretrukne metoder til eliminering af beskyttelsesgrupper såsom alkoxycarbonyl (fx tert.pen-15 tyloxycarbonyl), substitueret alkoxycarbonyl, aralkoxycarbo-nyl (fx benzyloxycarbonyl) , substitueret aralkoxycarbonyl, trityl, substitueret phenylthio, substitueret aralkyliden, substitueret alkyliden eller substitueret cycloalkyliden. En egnet syre kan fx være myresyre, trifluoreddikesyre, benzen-20 sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, og den mest egnede syre er en sådan, som let kan fjernes fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde såsom destillation under reduceret tryk, fx myresyre eller trifluoreddikesyre. Den til reaktionen egnede syre kan udvælges alt efter arten af den beskyttelsesgruppe, 25 som skal elimineres. Når elimineringsreaktionen udføres med syren, kan den udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler kan omfatte et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, vand eller et blandet opløsningsmiddel deraf. Hydrolyse under anvendelse af hydra-30 zin anvendes almindeligvis til eliminering af en beskyttelsesgruppe såsom phthaloyl.
Den reduktive eliminering anvendes almindeligvis til eliminering af en beskyttelsesgruppe som fx trichlorethoxycarbo-nyl, benzyloxycarbonyl, substitueret benzyloxycarbonyl eller DK 168863 B1 11 2-pyridylmethoxycarbonyl. Egnet reduktion kan fx omfatte reduktion med et alkalimetalborhydrid (fx natriumborhydrid) , reduktion med en kombination af et metal (fx tin, zink eller jern) eller dette metal sammen med en metallisk forbindelse 5 (fx chromochlorid eller chromoacetat) og en organisk eller uorganisk syre (fx eddikesyre, propionsyre eller saltsyre), samt katalytisk reduktion. Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduktion er fx Raney-nikkel, platinoxid, palladium/kul og andre sædvanlige katalysatorer.
10 Blandt beskyttelsesgrupperne kan acylgruppen almindeligvis elimineres ved hydrolyse som ovenfor anført eller ved en anden sædvanlig hydrolyse.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller under opvarmning.
15 Udgangsforbindelsen med formlen lllm kan fremstilles ved. at omsætte forbindelsen med formlen IX med glyoxylsyre.
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, acetone, dioxan, acetonitril, methylenchlorid eller dimethyl-20 formamid.
Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af en base såsom alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonal eller alkali-metalhydrogencarbonat.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres 25 fortrinsvis under opvarmning.
Udgangsforbindelsen med formlen IIIi kan fremstilles ved at oxidere forbindelsen med formlen IIIm.
Denne oxidationsreaktion udføres på en sædvanlig måde, som anvendes til omdannelse af en hydroxymethylengruppe til en 30 carbonylgruppe. Dvs. at oxidationen udføres på sædvanlig DK 168863 B1 12 måde, fx som oxidation under anvendelse af et sædvanligt oxidationsmiddel såsom mangandioxid. Denne oxidation udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, dioxan eller tetrahydro-5 furan.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres fortrinsvis under opvarmning.
I de ovenfor anførte reaktionen og/eller ved behandling efter fremgangsmåden kan de ovennævnte tautomere isomere eventuelt 10 omdannes til andre tautomere isomere, og sådanne tilfælde ligger også inden for omfanget af nærværende opfindelse.
Forbindelserne med formlen I har kraftig antibakteriel virkning og inhiberer væksten af et antal mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative bakterier. Til terapeutisk 15 administration anvendes de omhandlede cephalosporinforbindel-ser i fom af et farmaceutisk præparat, som indeholder disse forbindelse sammen med farmaceutiske tolerable bærerstoffer, fx et uorganisk eller organisk fast stof eller flydende excipiens, der er egnet til oral, parenteral eller exoterm 20 anvendelse. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast fom, fx som kapsler, tabletter, dragéer, salver eller suppositorier, eller i flydende fom, fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Om ønsket kan der i præparatet indarbejdes hjælpestoffer, stabiliseringsmidler, befugtningsmid-25 ler eller emulgeringsmidler, puffere og andre sædvanligvis anvendte additiver.
Medens doseringen af forbindelserne vil variere og afhænge af patientens alder og tilstand, har en gennemsnitlig enkelt-dosis på ca. 50 mg, 100, mg, 250 mg og 500 mg af de omhand-30 lede forbindelser vist sig at være effektive til behandling af sygdomme forårsaget af bakterieinfektioner. Almindeligvis kan der administreres mængder mellem 1 og ca. 1000 mg eller derover.
DK 168863 B1 13
Til påvisning af de omhandlede forbindelsers nyttige virkning er nedenfor anført nogle forsøgsdata for den antimikrobielle virkning af nogle repræsentative forbindelser samt sammenlignende forsøgsdata for et antal kendte forbindelser.
5 TESTFORBINDELSER
1) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)gdyoxylamido]-3-cephem-4- carboxylsyre-hydrochlorid.
2) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
10 3) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-(2- amino-1,3 - thiazol - 4 -yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4 - carboxylsyre.
4) 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4-carboxylsyre.
SAMMENLIGNINGSFORBINDELSER
15 a) 3-Methyl-7-[2-amino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido- 3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse kendt fra DK 154939 B) .
b) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse kendt fra DK 151339 B).
20 c) 3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] -3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse kendt fra DK 154939 B).
d) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-(2-amino-2,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3 -cephem-4 -carboxylsyre 25 (forbindelse kendt fra DK 151339 B).
DK 168863 B1 14 e) 3- (l,3,3-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2- (2-amino-1,3·-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse kendt fra DK 151339 B).
FORSØGSMETODE
5 Den antibakterielle virkning in vitro bestemmes ved den -dobbelte agarpladefortyndingsmetode som nedenfor beskrevet.
Et øjefuld af en kultur, der har stået natten over, af hver forsøgsstamme i trypticase-soja-dyrkningsvæske (108 levedygtige celler/ml) stryges ud på hjerteinfusionsagar (Hi-agar) 10 indeholdende graduerede koncentrationer af antibiotika, og den minimale inhiberende koncentration (MIC) udtrykkes i μg/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
DK 168863 B1 15
FORSØGSRESULTATER
Forsøgsbakterie Forsøgsforbindelse 1 a 5 MIC (Mg/ml) E. CQli 31 3,13 12,5 K. pneumoniae 3,13 12,5 E. coli 32 12,5 25 10 K. pneumoniae 3,13 12,5
Forsøgsbakterie Forsøgsforbindelse 2 3 4 b c d e 15 MIC (^g/ml) S. aureus 32 0,78 0,78 0,39 6,25 1,56 1,56 3,13
Sh. flexneri 2A 0,1 0,2 0,1 0,78 0,39 3,13 3,13
Sal. enteritidis 0,1 0,1 0,1 0,78 0,39 0,39 1,56 20 S. aureus 213 0,78 0,39 0,39 3,13 1,56 1,56 1,56 S. aureus 226 0,39 0,39 0,39 3,13 0,78 1,56 1,56 S. aureus 277 0,39 0,39 0,2 3,13 0,78 0,78 0,78 E. coli 324 0,05 0,05 0,05 0,78 0,1 1,56 3,13 K. pneumoniae 418 0,1 0,2 0,1 0,78 0,39 3,13 1,56 25 K. pneumoniae 428 0,1 0,39 0,39 0,78 1,56 0,78 1,56 P. mirabilis 525 0,05 0,1 0,1 1,56 0,2 0,78 0,78 EKSEMPEL 1 1) Fremstilling af 2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-30 thiazol-4-yl)glyoxylsyre, som kan betegnes som 2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy_ syre.
DK 168863 B1 16
Til en opløsning af 14 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-y1)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro- l,3-thiazol-4-yl)acetat, i en blanding af 40 g pyridin og 300 ml methylenchlorid sættes gradvis 70 ml af en diethyletherop-5 løsning af chlormyresyre-tert.pentylester indeholdende 0,35 mol chlormyresyre-tert.pentylester i løbet af 10 minutter ved -20°C under omrøring, og blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur og i yderligere 1/2 time ved 0°C. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen ud i 200 ml vand, hvor-10 efter den organiske fase fraskilles. Den organiske fase vaskes med 2N saltsyre, vand 5%'s vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand i den anførte rækkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres fra den organiske fase, hvorved der fås 12 g af en mørkebrun 15 olie af ethyl-2-(2-tert-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-tert.pentyloxycar-bonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat.
IR-Spektrum (væske): 1667 og 1660 (CO) cm'1 NMR-Spektrum (CDC139: δ = 3,75 (2H, s) og 6.75 (IH, s) 20 Til en opløsning af 0,11 g selendioxid i en blanding af 2,5 ml dioxan og 0,1 ml vand sættes en blanding af 0,3 g ethyl-2-(2 -tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat, og 2,5 ml dioxan ved 110°C 25 under omrøring. Blandingen omrøres i 30 minutter ved denne temperatur, hvorefter der yderligere tilsættes 0,055 g selendioxid, hvorefter blandingen omrøres i 1 1/2 time ved samme temperatur. Efter omsætningen fraskilles reaktionsvæsken ved dekantering, og remanensen vaskes med en ringe mængde dioxan. 30- Reaktionsvæsken og vaskevæsken sammenhældes, hvorefter opløsningsmidlerne afdestilleres. Remanensen opløses i ethyl-acetat. Opløsningen vaskes med vand og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der fås 0,22 g af en brun olie af ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-35 thiazol - 4-yl) glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-· DK 168863 Bl 17 tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat.
IR-Spektrum (væske): 1720 og 1690 (CO) cm'1 NMR-Spektrum (CDC13): δ = 8,3 (IH, s) 5 En blanding af 2,8 g ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino- 1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat, og 10 ml ethanol blandes med en opløsning af 0,54 g natriumhydroxid i 20 ml vand, og blandingen omrøres i 1 10 time ved stuetemperatur. Efter reaktionen afdestilleres en ringe mængde ethanol. Den tilbageværende reaktionsblanding vaskes med diethylether, hvorefter den vandige fase fraskilles. Til den vandige fase sættes ethylacetat, og blandingen indstilles på pH-værdi 1-2 med 10%'s saltsyre, hvorefter 15 ethylacetatfasen fraskilles. Ethylacetatfases vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og behandles med aktivkul. Opløsningsmidlet af-destilleres fra ethylacetatfasen, hvorved der fås 1,75 g af et gulbrunt pulver af 2-(2-tert.pentyloxycarbonylanri.no-1,3-20 thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-syre.
IR-Spektrum (nujol): 1730 og 1680 (CO) cm'1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 8,4 (IH, s) 25 2) Fremstilling af 2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4- yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-propansulfonylimi-no-2,3 -dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre.
En blanding af 40 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thia-30 zol-4-yl)acetat, og 200 ml pyridin omrøres under en nitrogengasstrøm ved 40°C, og til blandingen sættes dråbevis en DK 168863 B1 18 blanding af 61,3 g propansulfonylchlorid og 100 ml methylen-chlorid i løbet af 2 timer, hvorefter blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur. Efter omsætningen afdestilleres pyridinet og methylenchloridet fra reaktionsblandingen.
5 Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med vand, 0,5N saltsyreopløsning og vand i den anførte rækkefølge og tørres. Ethylacetatet afdestilleres fra opløsningen, og remanensen vaskes med en blanding af ethylacetat og diethyl-ether og tørres, hvorved der fås 16,4 g ethyl-2-(2-propansul-10 fonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, smeltepunkt 140-142°C.
IR-Spektrum (nujol): 1740 (CO) cm"1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid): δ = 3,62 (2H, s ) og 6,56 15 (IH, s)
Til en opløsning, der er fremstilles ved omrøring af en blanding af 6,2 g selendioxid, 320 ml dioxan og 6,4 ml vand ved 50-60°C, sættes 16,3 g ethyl-2-(2-propansulfonylamino- 1.3- thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-20 propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat,. og blandingen koges under tilbagesvaling i 1 time. Til blandingen sættes 0,6 g selendioxid, og blandingen koges under tilbagesvaling i yderligere 30 minutter, hvorefter der tilsættes 0,3 g selendioxid og koges i yderligere 30 minutter under 25 tilbagesvaling. Efter omsætningen filtreres reaktionsblandingen, hvorefter dioxanet afdestilleres. Remanensen opløses i ethylacetat under opvarmning og behandles derpå med aktivkul. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen vaskes skiftevis med en ringe mængde ethylacetat og diethylether og tør-30 res, hvorved der fås 12,5 g ethyl-2-(2-propansulfonylamino- 1.3- thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3 -thiazol-4-yl)glyoxylat, smeltepunkt 132-134°C.
IR-Spektrum (nujol): 1690 og 1725 (CO) cm'1 DK 168863 B1 19 NMR-Spektrum (d6-acetone): δ = 8,3 (IH, s)
En blanding af 12,0 g ethyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-propansulfonylirrd.no-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl) glyoxylat, 5 og 93 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning omrøres i 1 time under isafkøling. Efter omsætningen sættes 93 ml IN saltsyre til r.eaktionsblandingen, og blandingen ekstraheres med ethyl-acetat under mætning med natriumchlorid. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres.
10 Opløsningsmidlet afdestilleres fra ekstrakten, og remanensen vaskes med diethylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 7,3 g 2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-propansulfonyl-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, smeltepunkt 15 148-150°C.
IR-Spektrum (nujol): 1685 og 1720 (CO) cm"1 NMR-Spektrum (d6-acetone): δ = 8,3 (IH, s) 3) Fremstilling af 2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-20 thiazol-4-yl)glyoxylsyre.
a) Til 384 ml eddikesyreanhydrid sættes dråbevis 169,2 ml myresyre i løbet af 15-20 minutter under afkøling til under 35°C, og blandingen omrøres i 1 time ved 55-60°C. Til blandingen sættes 506 g ethyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, 25 der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thia-zol-4-yl)acetat, i løbet af 15-20 minutter under isafkøling og under omrøring, hvorefter blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur.
Efter omsætningen af destilleres opløsningsmidlerne. Til 30 remanensen sættes 2500 ml diisopropylether, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet isoleres ved filtrering, vaskes med diisopropylether og tørres, hvorved DK 168863 B1 20 der fås 451,6 g ethyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1, 3- thiazol- 4 -yl) acetat, smeltepunkt 125-126°C. Det resterende filtrat inddampes, og remanensen vaskes med 500 ml di-5 isopropylether og tørres, hvorved der yderligere fås 78,5 g af den samme forbindelse.
IR-Spektrum (nujol): 1737 og 1700 cm'1 NMR-Spektrum (CDC13): δ = 1,25 (3H, t, J=8Hz), 3,7 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=8Hz), 6,9 (IH, s) og 8,7 (IH, s) 10 b) - i) 250 g ethyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, behandles på lignende måde med selen-dioxid som beskrevet under 1), idet blandingen dog omrøres i 4 1/2 time ved samme temperatur, hvorved der fås 140,5 g 15 ethyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol- 4-yl)glyoxylat.
IR-Spektrum (nujol): 1738 og 1653 cm'1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 1,34 (3H, t, J=8Hz) , 20 4,38 (2H, q, J=8Hz), 8,52 (IH, s) og 8,57 (IH, s) b) - ii) En blanding af 120 g manganoacetat-tetrahydrat, ’ 1000 ml eddikesyre og 100 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 20 minutter i et oliebad, der er opvarmet til 130-135°C, og til blandingen sættes 20 g kaliumpermanganat i løbet af 5 minut-25 ter ved 105-110°C under omrøring, hvorefter blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 130-135°C. Blandingen afkøles til stuetemperatur, og til blandingen sættes 53,5 g ethyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-30 4-yl)acetat, hvorefter blandingen omrøres i 15 timer ved 38- 40°C under indførsel af luft med en hastighed af 6000 ml/minut. Efter omsætningen isoleres bundfaldet ved filtrering.
DK 168863 B1 21
Bundfaldet vaskes skiftevis med eddikesyre og vand og tørres, hvorved der fås 41,5 g ethyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino- 2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, smeltepunkt 232-233°C 5 (sønderdeling).
c) 281 g ethyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino--2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)glyoxylat, behandles på lignende måde med ethanol som beskrevet under 1) med den undtagelse, at reaktionen 10 udføres under isafkøling, og at der anvendes 2N saltsyre, hvorved der fås 234 g 2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-formylimino-2,3-dihy~ dro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, smeltepunkt 133-136°C (sønderdeling).
15 NMR-Spektrum (NaDC03) : δ = 8,27 (IH, s) og 8,6 (IH, s) 4) Fremstilling af 2-[2-(3-(methyl)thiorueido]-l,3-thiazol-4-yl] glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-[2-(3-(methyl)thio-ure ido]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl ] glyoxy1syre.
Til en suspension af 31,3 g ethyl-2-(2-formylamino-1,3-thia-20 zol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-formylimino -2,3- dihydro- 1,3- thiazol- 4 -yl) glyoxylat, i 600 ml ethanol sættes dråbevis 41,9 g phosphoroxychlorid under isafkøling og omrøring, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 50°C. Efter omsætningen afdestilleres opløsningsmidlet. Rema-25 nensen vaskes med diethylether og tørres, hvorved der fås ethyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat-hydrochlorid, der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat-hydrochlorid, i kvantitativt udbytte, smeltepunkt 263-264°C (sønderdeling).
30 IR-Spektrum (nujol): 1748 og 1697 cm-1 b) En opløsning af 30 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat-hydrochlorid, der kan betegnes som ethyl-2-(2- DK 168863 B1 22 imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat-hydrochlorid, i 150 ml vand behandles med aktivkul, og opløsningen neutraliseres med 10,7 g natriumhydrogencarbonat ved stuetemperatur under omrøring. Bundfaldet isoleres ved filtrering, vaskes 5 med vand og tørres, hvorved der fås 21,8 g ethyl-2-(2-amino - 1.3- thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, smeltepunkt 186-187°C (sønderdeling).
c) En blanding af 20 g ethyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)- 10 glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1, 3 -thiazol -4 -yl) glyoxylat, og 73 g methylisothiocyanat omrøres i 5 timer ved 90-95°C. Efter omsætningen sættes di-ethylether til rektionsblandingen. Bundfaldet isoleres ved filtrering, vaskes med diethylether og tørres, hvorved der 15 fås 21.3 g ethyl-2-[2-(3-(methyl)thiorueido]-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-[2-(3-(methyl)-thioureido]-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylat, smeltepunkt 121-123°C.
IR-Spektrum (nujol): 1730 og 1683 cm'1 20 NMR-Spektrum (d6-dime thyl sul f oxid) : δ = 1,38 (3H, t, J=7Hz) , 3,05 (3H, s), 4,43 (2H, g, J=7Hz) og 8,33 (IH, s) d) Til en blanding af 21 g ethyl-2-[2-(3-(methyl)thiorueido]- 1.3- thiazol-4-yl]glyoxylat, der kan betegnes som ethyl-2-[2-(3-(methyl)thioureido]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]glyoxy- 25 lat, 200 ml ethanol og 100 ml vand sættes 154 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning under isafkøling og under omrøring. Blandingen omrøres yderligere i 10 minutter og neutraliseres derefter med 154 ml IN saltsyre. Bundfaldet isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 17,8 g 2-30 [2-(3-(methyl)thioureido]-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-[2-(3 -(methyl)thioureido]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsyre, smeltepunkt >250°C.
DK 168863 B1 23 NMR-Spektrum (dg-dimethylsulfoxid) : δ = 3,01 (3H, s) og 8,25 (IH, s) 5) Fremstilling af 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5- 5 yl)glyoxylsyre.
En blanding af 0,92 g 2-hydroxy-2-(2-amino-l., 3-thiazol-5-yl) -eddikesyre, der kan betegnes som 2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)eddikesyre, og 10 ml vand indstilles på pH-værdi 7-7,5 med 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, 10 og til blandingen sættes 1,74 g mangandioxid, hvorefter blandingen omrøres i 5 timer ved 50-60°C. Efter omsætningen frafiltreres mangandioxidet, og der vaskes med en ringe mængde vand. Filtratet og vaskevæskerne sammenhældes, indstilles på pH-værdi 1 med koncentreret saltsyre og omrøres 15 derefter i 15 minutter under isafkøling. Bundfaldet isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 0,53 g 2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre, smeltepunkt 185-250°C (sønderdeling).
20 IR-Spektrum (nujol): 1690 og 1650 cm’1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid): δ = 8,25 (IH,s) 6) Fremstilling af 2-(2-formylamino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxyl-syre, der kan betegnes som 2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre.
25 3 g 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2 -(2 -imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5 - yl)glyoxylsyre, behandles på lignende måde som beskrevet under 3) a), hvorved der fås 3,14 g 2-(2-formylamino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thia-30 zol-5-yl)glyoxylsyre, smeltepunkt 180-210°C.
IR-Spektrum (nujol): 1712, 1689 og 1665 cm-1 DK 168863 B1 24 NMR-Spektrum (dg-dimethylsulfoxid) : δ =* 8,22 (IH, s) og 8,67 (IH, s) 7) Fremstilling af 2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-syre, der kan betegnes som 2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-5 thiazol-4-yl)glyoxy1syre.
a) 1Q0 g methyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl).acetat, der kan betegnes som methyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, behandles på lignende måde som beskrevet under 3) a) , hvorved der fås 109,9 g methyl-2-(2-formylamino-1,3-10 thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som methyl-2-(2-for- mylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, smeltepunkt 154-155°C.
IR-Spektrum (nujol): 1733 og 1680 cm-1 NMR-Spektrum (dg-dimethylsulfoxid) : δ = 3,72 (3H, s), 3,89 15 (2H, S), 7,01 (IH, s) Og 8,45 (IH, s) b) 60 g methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, der kan betegnes som methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, behandles på lignende måde som beskrevet under 3) b) - ii), hvorved der fås 27,1 g methyl-2-(2-formyl- 20 amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som methyl - 2 - (2 -formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, smeltepunkt 223-225°C (sønderdeling).
NMR-Spektrum (de-dimethyl sul f oxid) : δ = 3,95 (3H, s), 8,2 (IH, s) og 8,3 (IH, s) 25 c) Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, der kan betegnes som methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, behandles på lignende måde som beskrevet under 3) c), hvorved der fås 2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-formyl-30 imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, smeltepunkt 133-136°C (sønderdeling).
DK 168863 B1 25
Anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved følgende anvendelseseksempler.
ANVENDELSESEKSEMPEL 1
Til 2,25 g dimethylformamid sættes dråbevis 2,36 g phos-5 phoroxychlorid under omrøring og isafkøling, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 40°C. Til blandingen sættes 50 ml ethylacetat, og der afkøles til -20°C. Til blandingen sættes gradvis 4,.00 g 2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol- 4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-tert.pentyloxy-10 carbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, i løbet af ca. 5 minutter ved en temperatur mellem -10 og -20°C under omrøring, og blandingen omrøres i yderligere 40 minutter ved samme temperatur. Den således vundne blanding sættes dråbevis til en opløsning, som er fremstilles ved omrøring af 15 en blanding af 5,30 g 3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre og 15,4 ml bis(trimethyl si lyl) ace tamid i 100 ml ethylacetat i 30 minutter ved stuetemperatur og derefter ved afkøling til -40°C. Blandingen omrøres i 40 minutter ved samme temperatur og i yderligere 30 20 minutter ved en temperatur mellem -5 og 0°C. Reaktionsblandingen hældes ud i en 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning, og den vandige fase fraskilles. Den tilbageværende ethylacetatfase ekstraheres to gange med 40 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. De således vundne vandige 25 faser sammenhældes og vaskes med 50 ml ethylacetat. Til den vandige opløsning sættes 100 ethylacetat, og pH-værdien i den vandige del af blandingen indstilles på 2 med 10%'s saltsyre under isafkøling og under omrøring. Efter filtrering af blandingen fraskilles ethylacetatfasen. Den tilbageværende 30 vandige fase ekstraheres to gange med 60 ml ethylacetat. De således vundne ethylacetatfaser sammenhældes, vaskes skiftevis med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet pulveriseres den vundne remanens i diethyl-35 ether, isoleres ved filtrering, vaskes med diethylether og tørres, hvorved der fås 3,79 g 3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol- DK 168863 B1 26 2-yl) thiomethyl-7- [2- (2-tert.pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol -4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes som 3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-5 yl)glyoxylamido]-3 -cephem- 4-carboxylsyre.
IR-Spektrum (nujol): 1782 {β-lactam) cm-1 NMR-Spektrum (de-dime thy 1 sul f oxid) : δ = 2,7 (3H, s), 3,57- 3,85 (2H, bred s), 4,2 og 4,57 (2H, ABq, J=14Hz), 5,2 (IH, d, J=5Hz), 5,77 (IH, d, J=5Hz) og 8,4 (IH, s) 10 ANVENDELSESEKSEMPEL 2
Til 2,24 g dimethylformamid sættes dråbevis 2,36 g phosphor oxy chl orid i løbet af 10 minutter under omrøring og is-afkøling, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 40 °C. Til blandingen sættes 40 ml ethylacetat, og blandingen afkøles 15 til en temperatur mellem -15 og -20°C under omrøring. Til blandingen sættes 4,0 g 2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-tert.pentyl oxy carbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, og blandingen omrores i 30 minutter ved samme temperatur. Den 20 således vundne blanding sættes til en opløsning, som er fremstillet ved omrøring af en blanding af 15 ml bis(trimethyl-silyl)acetamid og 6,35 g 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre i 50 ml ethylacetat ved stuetemperatur i 10 minutter, ved tilsætning af 6 ml dimethyl-25 formamid og påfølgende afkøling til -40°C. Opløsningen omrøres i 30 minutter ved -40°C og i 30 minutter ved -20°C, hvorefter reaktionsblandingen hældes ud i 5%'s vandig na’tri-umhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase fraskilles og vaskes med ethylacetat, og bundfaldet filtreres. Bundfaldet 30 vaskes med en blanding af acetone og vand, og vaskevæskerne ekstraheres med ethylacetat, hvorefter ekstrakten vaskes skiftevis vaskes med vandig natriumchloridopløsning og vand. På den anden side sættes ethylacetat til det vandige filtrat, og blandingen indstilles på pH-værdi 1-2. Ethylacetatfasen DK 168863 B1 27 fraskilles og sammenhældes med den ovenfor beskrevne vundne ethylacetatekstrakt. Den samlede ethylacetatfase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og behandles med aktivkul. Efter afdestillation af opløsningsmidlet fra ethylacetatfasen 5 pulveriseres den vundne remanens i diethylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 3,2 g gulbrunt pulver af 3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.pentyl-oxy carbonyl amino -1,3 - thiazol - 4 - yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4 -carboxylsyre, der kan betegnes som en blanding af 3-(1,3,4-10 thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert .pentyloxycarbonylimi-no-2,3 -dihydro-1,3 -thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4- carboxylsyre.
NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid): δ = 3,57 og 3,87 (2H, ABq, J=15Hz), 3,67 og 4,27 (2H, ABq, J=16Hz), 5,17 (IH, d, 15 J=5Hz), 5,77 (IH, d, J=5Hz), 8,33 (IH, s) og 9,53 (IH, s) ANVENDELSESEKSEMPEL 3
Til 9,0 g dimethylformamid sættes dråbevis 10,3 g phosphor oxychl or id i løbet af 20 minutter under omrøring og is-afkøling, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 40°C. Til 20 blandingen sættes 140 ml ethylacetat, og blandingen afkøles til -20°C under omrøring. Til blandingen sættes 16,0 g 2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihy-dro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, og blandingen omrøres i 30 25 minutter ved en temperatur på mellem -15 og -20°C. Den således vundne blanding sættes på én gang til en opløsning, som er fremstillet ved omrøring af en blanding af 18,2 g 7-amino-cephalosporansyre og 56 ml bis(trimethylsilyl)acetamid i 220 ml ethylacetat i 30 minutter ved stuetemperatur og påfølgende 30 afkøling til -40°C. Blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur mellem -40 og -50°C og i yderligere 1 time ved en temperatur mellem -20 og -25°C. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen ud i 800 ml 5%'s vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den vandige fase skilles fra blandingen, 35 indstilles på pH-værdi 2 med 10%'s saltsyre og ekstraheres DK 168863 B1 28 derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og behandles derefter med aktivkul.
Efter destillation af ethylacetat fra ekstrakten pulveriseres remanensen i en blanding af 100 ml diethylether og 200 ml di-5 isopropylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 23,1 g pulver af 7- [2-(2-tert.pentyloxycarbonylairri.no- 1.3- thiazol - 4 - yl) glyoxylamido] cephalosporansyre, der kan betegnes som 7- [2-(2-tert.pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro- 1.3- thiazol - 4 -yl) glyoxylamido] cephalosporansyre.
10 IR-Spektrum (nujol) : 1783 (jS-lactam) cm"1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 2,17 (3H, s), 3,4-3,9 (2H, m), 4,8 og 5,17 (2H, ABq, J=13Hz), 5,25 (IH, d, J=5Hz), 5,9 (IH, d, J=5Hz) og 8,45 (IH, s) ANVENDELSESEKSEMPEL 4 15 Til 1,59 g dimethylformamid sættes dråbevis 4,6 g phosphor oxychl or id under omrøring og isafkøling, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 40°C. Til blandingen sættes 20 ml ethylacetat, og blandingen afkøles til en temperatur mellem -20 og -10°C under omrøring. Til blandingen sættes dråbevis 20 en blanding af 6,0 g 2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes som 2-(2-propansulfonyl-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, 60 ml ethylacetat og 4 ml dimethylformamid i løbet af 10 minutter ved en temperatur mellem -10 og -20°C under omrøring, hvorefter 25 blandingen omrøres i 40 minutter ved samme temperatur. Den således vundne blanding sættes til en opløsning, der er fremstillet på lignende måde som beskrevet i Anvendelseseksempel 1 ud fra 7,8 g 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre, 22,9 ml bis(trimethylsilyl)-30 acetamid og 156 ml ethylacetat, ved -40°C i løbet af 5 minutter under omrøring. Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur og i yderligere l time ved en temperatur mellem 0 og -5°C. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen ud i 150 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning DK 168863 B1 29 og den vandige fase fraskilles. Den tilbageværende ethylace-tatfase ekstraheres yderligere med 5%'s vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning, og ekstrakten sammenhældes med den fraskilte vandige fase. Den vandige opløsning vaskes med 5 ethylacetat, og der tilsættes ethylacetat. Blandingen indstilles på pH-værdi 2 med 10%'s saltsyre og filtreres, hvorefter ethylacetalfasen skilles fra filtratet. Den tilbageværende vandige fase ekstraheres yderligere jned ethylacetat, og ekstrakten sammenhældes med den fraskilte ethylacetatfase. 10 Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen pulveriseres i diethylether, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der fås 11,0 g 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-15 4-carboxylsyre, der kan betegnes som 3-(l-methyl-IH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl- 7-[2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 150°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (nujol) : 1780 (/3-lactam) cm'1 20 NMR-Spektrum (dg-dimethylsulfoxid) : δ = 3,73 (2H, bred sj, 3,95 (3H, S), 4,2 og 4,45 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,7 (IH, dd, J= 4Hz og 5Hz) og 8,25 (IH, s) ANVENDELSESEKSEMPEL 5
En suspension af 1,46 g 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-25 methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre, 0,9292 g triethylamin og 0.713 g dimethylanilin i 30 ml methylenchlorid omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur. Til blandingen sættes en opløsning af 1,043 g trimethylsilylchlorid i 10 ml methylen-chlorid i løbet af 5 minutter under isafkøling, og blandingen 30 omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og afkøles derpå til -25°C. På den anden side omrøres en suspension af 0,96 g 2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsyre, der kan betegnes 2 -(2 -formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylsyre, 0,697 g thionylchlorid og 0,214 g dimethylformamid i 12 ml DK 168863 B1 30 methylenchlorid i 4 timer, og blandingen sættes til den på den ovenfor beskrevne måde vundne afkølede blanding i løbet af 12 minutter ved en temperatur mellem -20 og -25°C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved samme temperatur 5 og i 30 minutter ved en temperatur mellem -20 og -10°C. Efter omsætningen sættes reaktionsblandingen til 100 ml vand, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. De hvide bundfald .isoleres ved filtrering og tørres, hvoryed der fås et mørkebrunt pulver af 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-10 7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem- 4-carboxylsyre, der kan betegnes 3-(l-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4- carboxylsyre.
IR-Spektrum (nujol): 1782 (β-lactam) cm-1 15 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid): δ = 3,78 (2H, bred s), 4,0 (3H, s), 4,4 (2H, breds), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,8 (IH, d, J=5Hz) , 8,52 (IH, s) og 8,62 (IH, s) På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 20 1) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl - 7 - [2- (2-formylami no-l , 3 - thiazol - 5 - yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4- carboxylsyre, der kan betegnes 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4-carboxylsyre.
25 IR-Spektrum (nujol) : 1778 (jS-lactam) cm'1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 3,7 (2H, bred s), 3,95 (3H, S), 4,2 og 4,42 (2H, ABq, J=18Hz), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,52-5,8 (IH, m), 8,53 (IH, s) og 8,65 (IH, s) 2) 7- [2- (2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalo-30 sporansyre, der kan betegnes som 7-[2-(2-formylimino-2,3- DK 168863 B1 31 dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansyre, smelt epunkt 145 0 C.
IR-Spektrum (nujol) : 1780 (j3-lactam) cm"1 NMR-Spektrum (d6 - dime thyl sul f oxid) : δ = 2,06 (3H, s), 3,6 5 (2H, bred s), 4,7 og 5,08 (2H, ABq, J=14Hz), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,83 (IH, d, J=5Hz), 8,47 (IH, s) og 8,6 (IH, s) 3) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-5-carboxylsyre, der kan betegnes 3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thia-10 zol- 5-yl)glyoxylamido]- 3 -cephem-4-carboxylsyre.
IR-Spektrum (nujol) : 1770 (/3-lactam) cm"1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 3,57 (2H, bred s), 4,65 og 4,87 (2H, ABq, J=14Hz), 5,2 (IH, d, J=5Hz), 5,8 (IH, d, J=5Hz), 8,43 (IH, s) og 8,58 (IH, s) 15 4) 3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-(methyl)- thiocarbamoylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2- (2- (methyl) thiocarbamoylimino-2,3-dihydro- 1,3 - thiazol - 5 -yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4 - carboxylsyre.
20 IR-Spektrum (nujol) : 1780 (jS-lactam) cm'1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 3,02 (3H, s), 3,75 (2H, bred s), 4,35 (2H, bred s), 5,17 (IH, d, J=5Hz), 5,4- 5,95 (IH, m) og 8,25 (IH, s) 5) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-25 formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes 3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem- 4-carboxylsyre.
DK 168863 B1 32 IR-Spektrum (nujol): 1780 (β-lactam) cm"1 NMR-Spektrum (d6 - dimethyl sul f oxid) : δ = 2,7 (3H, s), 3,75 (2H, bred s), 4,25 og 4,62 (2H, ABq, J=14Hz), 5,12 (IH, d, J=5Hz), 5,85 (IH, d, J=5Hz), 8,5 (IH, s) og 8,65 (IH, s) 5 6) 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino- 1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes 3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3 -cephem-4-carboxylsyre.
10 IR-Spektrum (nujol) : 1775 (jS-lactam) cm"1 NMR-Spektrum (d6-dimethylsulfoxid) : δ = 3,64 og 3,86 (2H, ABq, J=16Hz), 4,32 og 4,66 (2H, ABq, J=14Hz), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,78 (IH, d, J=5Hz), 8,45 (IH, s), 8,57 (IH, s) og 9,57 (IH, s) 15 7) 3-Methyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylami- do]-3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes som 3-methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]- 3-cephem-4-carboxylsyre, smelter ved 180°C og carboniserer ved 210°C.
20 8) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3- thiazol - 4 - yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4 - carboxylsyre, der kan betegnes 3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino -2,3- dihydro -1,3- thiazol - 4 -yl) glyoxylamido] - 3 - cephem- 4 -carboxylsyre, smeltepunkt 147-160°C (sønderdeling) .
25 9) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2- amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] - 3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes 3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3 -cephem-4 -carboxylsyre, smeltepunkt 156-160°C (sønder- 30 deling).
DK 168863 B1 33 10) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-(2-amino-1,3- thiazol -4-yl) glyoxylamido] - 3 - cephem-4 - carboxylsyre, der kan betegnes 3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl- 7- [2- (2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3- 5 cephem-4-carboxylsyre.
IR-Spektrum (nujol) : 1775 (Ø-lactam) cm'1 11) 3-(4-Methyl-4H-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, der kan betegnes 3- (4-methyl-4H-triazol-3-yl)thiomethyl-7- [2-(2- 10 imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR-Spektrum (nujol) : 1775 (jS-lactam) cm"1 12) 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carboxylsyre-hydro- 15 chlorid, der kan betegnes 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3 -cephem-4- carboxylsyre-hydrochlorid, pulver.
IR-Spektrum (nujol) : 1778 (jS-lactam) cm'1 13) 3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-amino-l, 3 - thiazol-4-yl) -20 glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxyl syre-hydrochl or id, der kan betegnes 3 - carbamoyloxymethyl - 7 - [2 - (2 - imino-2,3- dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylsyre-hydro-chlorid, pulver.
14) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-25 cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid, der kan betegnes 3-me- thyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid, smeltepunkt >250°C.
15) 6- [2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-1,7-(4H)-dion-

Claims (2)

1. Thiazolderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederi'vater, som er substitueret i 7-stillingen med en gruppe med formlen A 15 n —S CO-CO-NH- a A \ R1>V kendetegnet ved, at det har den almene formel III' .CO-COOH- JQ R1 S hvor R1 betegner amino eller acylamino eller en carboxylsyre-ester eller et salt deraf. 20
2. Forbindelse ifølge krav i, kendetegnet ved, at R1 er amino, lavere alkanoyl-amino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkansulfonyl-amino eller en lavere alkylester eller et salt deraf.
DK101477A 1976-03-09 1977-03-08 Thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7 stillingen DK168863B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB942576 1976-03-09
GB9425/76A GB1575803A (en) 1976-03-09 1976-03-09 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
GB4114576 1976-10-04
GB4114576 1976-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK101477A DK101477A (da) 1977-09-10
DK168863B1 true DK168863B1 (da) 1994-06-27

Family

ID=26242927

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK101477A DK168863B1 (da) 1976-03-09 1977-03-08 Thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7 stillingen
DK911396A DK139691D0 (da) 1976-03-09 1991-07-25 Fremgangsmaade til fremstilling af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK911396A DK139691D0 (da) 1976-03-09 1991-07-25 Fremgangsmaade til fremstilling af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4560765A (da)
AR (2) AR218241A1 (da)
CA (1) CA1218054A (da)
DE (1) DE2760288A1 (da)
DK (2) DK168863B1 (da)
ES (5) ES456625A1 (da)
HU (2) HU176455B (da)
IE (1) IE44888B1 (da)
MX (1) MX4658E (da)
SE (2) SE437832B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55406B1 (en) * 1982-08-07 1990-09-12 Tanabe Seiyaku Co Novel cephalosporin compounds and preparation thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4093803A (en) * 1971-05-14 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins
SE417968B (sv) * 1972-10-20 1981-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Forfarande for framstellning av penamderivat
US4113940A (en) * 1973-03-15 1978-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and processes for preparation thereof
JPS5119765A (en) * 1974-08-09 1976-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Aminochiazoorujudotaino seizoho
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4560765A (en) 1985-12-24
ES467635A1 (es) 1979-09-01
IE44888B1 (en) 1982-05-05
SE454988B (sv) 1988-06-13
DK139691A (da) 1991-07-25
HU179016B (en) 1982-08-28
MX4658E (es) 1982-07-19
SE7702547L (sv) 1977-09-10
AR218241A1 (es) 1980-05-30
AR222010A1 (es) 1981-04-15
IE44888L (en) 1977-09-09
DK139691D0 (da) 1991-07-25
SE8302027L (sv) 1983-04-12
ES476076A1 (es) 1979-05-16
ES476077A1 (es) 1979-05-16
DE2760288A1 (da) 1985-05-09
CA1218054A (en) 1987-02-17
HU176455B (en) 1981-03-28
ES476075A1 (es) 1979-05-16
ES456625A1 (es) 1978-07-16
DK101477A (da) 1977-09-10
SE8302027D0 (sv) 1983-04-12
SE437832B (sv) 1985-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4517361A (en) Cephalosporin derivatives
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4263291A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
EP0057422B1 (en) New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US4303655A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
FR2511682A1 (fr) Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
US4288436A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
US4499088A (en) Cephem compounds
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
NO822053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
BE898272A (fr) Procédé de préparation de composés de céphem à groupe 2,2-dihalovinyle ou ethynyle et nouveau produits ainsi obtenus, à activité antimicrobienne.
DK168863B1 (da) Thiazolderivater til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af 3-cephem-4-carboxylsyrederivater, som er substitueret i 7 stillingen
US4440766A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4371531A (en) Cephalosporin compounds
KR820000410B1 (ko) 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
US4242510A (en) Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
FR2475046A1 (fr) Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d'oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation
KR820000741B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
JP2518546B2 (ja) 新規セフェム化合物
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
PT94677A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired