KR820000741B1 - 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR820000741B1
KR820000741B1 KR1019810004879A KR810004879A KR820000741B1 KR 820000741 B1 KR820000741 B1 KR 820000741B1 KR 1019810004879 A KR1019810004879 A KR 1019810004879A KR 810004879 A KR810004879 A KR 810004879A KR 820000741 B1 KR820000741 B1 KR 820000741B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thiazol
methyl
hydroxy
carboxylic acid
dihydro
Prior art date
Application number
KR1019810004879A
Other languages
English (en)
Inventor
다가시 가미야
구니히고 다나까
요시하루 나가이
가즈오 사가네
Original Assignee
후지사와 야구힝 고교 가부시기 가이샤
후지사와 도모기지로오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR7700574A external-priority patent/KR820000410B1/ko
Application filed by 후지사와 야구힝 고교 가부시기 가이샤, 후지사와 도모기지로오 filed Critical 후지사와 야구힝 고교 가부시기 가이샤
Priority to KR1019810004879A priority Critical patent/KR820000741B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR820000741B1 publication Critical patent/KR820000741B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
본 발명은 새로운 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
즉, 수많은 병원성 미생물에 대하여 활성을 지니는 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산 혹은 이것의 염을 제조하는 데에 있다.
본 발명의 목적화합물 3,7-디서브스튜티드-3-세펨-4-카르복실산은 신규이며 다음 구조식(I)로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00001
윗식에서 R1의 아미노, 저급알킬아미노, 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노, 히드록시 혹은 저급알콕시, R2는 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릭-티오기, R3는 카르복시 혹은 이것의 유도체, A는 카르보닐, 히드록시(저급) 알킬렌, 혹은 보호된 히드록시(저급) 알킬렌, R4는 수소 혹은 할로겐으로서, 단, 구조식 :
Figure kpo00002
이 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세틸 혹은 2-히드록시-2-[2-(2,2,2-트리클로로에톡시) 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세틸인 경우에 R2는 1-에틸-1H-테트라졸-5-일티오가 아님.
화합물(I)은 하기의 도표에 명기된 대로 여러 공정에 의하여 제조될 수 있다.
[공정 1]
Figure kpo00003
[공정 2]
Figure kpo00004
[공정 3]
Figure kpo00005
[공정 4]
Figure kpo00006
윗식에서 A′는 히드록시(저급) 알킬렌, A″는 보호된 히드록시(저급) 알킬렌, R2′는 적당한 치환기를 가질 수 있는 복소환 티오기, Y는 HR2′(R2′는 상기와 동일)의 (-R2′)로 대치될 수 있는 통상의 기임. R1,R2,R3,R4및 A는 전술한 대로이고, R1′는 보호된 아미노 혹은 보호된 저급알킬아미노, R1″는 아미노 혹은 저급알킬아미노임.
출발물질(III)(IV)는 다음 공정에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 윗식에서 R1,R1′,R1″,R3,A,R4및 Y는 전술한 대로이고, R4′는 할로겐, X는 보호된 히드록시, Z는 보호된 카르복시임.
화합물(I) 및 (Ib)-(Ig) 및 출발물질(III),(IIIa)-(IIIm),(IV) 및 (VI)-(VIII)의 경우에, 목적화합물과 출발물질에서 구조식 :
Figure kpo00010
(R1과 R4는 상기한 대로임)이
Figure kpo00011
의 구조식을 지니는 경우에, 이것은
Figure kpo00012
의 구조식의 호변이성체를 지닌다(R1 a는 이미노, 저급알킬아미노, 보호된 이미노 혹은 옥소이고 R4는 상기한 대로임). 즉, 상기한 둘은 서로 평형으로서 다음 식과 같다.
Figure kpo00013
상술한 아미노-및 히드록시-티아졸 화합물의 형태는 문헌상 잘 알려져 있으며 두 호변이성체가 상호 쉽사리 전환되며 동일 범주에 포함되는 것은 분명하다. 즉 화합물(I) 및 (Ib)-(Ig) 및 초기화합물(III),(IIIa)-(IIIm),(IV) 및 (VI)-(VIII)의 두 호변이성체는 본 발명에 포괄된다. 이같은 호변이성체에 포괄되는 화합물은 이것 중의 한가지, 즉 구조식
Figure kpo00014
으로서만 편리하게 표현한다.
화합물(I)의 알맞는 염은 통상의 무독성 염이며 알카리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알카리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 메시클로헥실아민염, N,N′-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포내이트 등), 무기산염(예, 염화수소, 취화수소, 설페이트, 포스페이트 등), 혹은 아미노산의 염(예, 아르기닌, 아스파틱산, 글루타믹산 등) 및 그 유사물이다.
“저급”이란 1에서 6탄소원자를 의미한다.
“저급알킬아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에서 알맞는 저급알킬성분은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사물이다.
“보호된 아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에서 알맞는 보호기는 아실 및 그의 통상의 보호기이다.
“보호된 히드록시(저급) 알킬렌”에서 알맞는 히드록시 성분은 아실옥시 및 테트라히드로피라닐옥시 및 그 유사물과 같은 아실기 이외의 보호기로 치환된 히드록시 및 아실옥시기이다.
상기한 “아실옥시”에서 알맞는 아실 및 아실성분은 카르바모일 티오카르바모일, 지방족 아실기 및 방향족 혹은 헤테로시클릭환을 지닌 아실기이다. 즉, 상기 아실의 알맞는 예는 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 수시닐, 피발로일 등); 저급알콕시 카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐); 저급알켄설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, i-프로판설포닐, 부탄설포닐 등); 아렌설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실 등); 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐 등) 및 그 유사물이다. 아실성분은 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소), 시아노, 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 저급알키닐(예, 비닐, 알릴 등); 혹은 그 유사물, 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로(저급) 알케닐(예, 트리플루오로아세틸 등)이 될 수 있는 것이다.
알맞는 저급알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 그 유사물이다.
“알맞는 치환물을 지닌 헤태로시클릭티오기”에서 알맞는 헤테로시클릭기는 포화 혹은 불포화된 산소, 황, 질소 및 그 유사물과 같은 최소한 한가지 헤테로-원자를 지니는 모노시클릭 혹은 폴리시클릭헤테로시클릭기이다.
특히 알맞는 헤테로시클릭기는 1-4 질소원자를 지닌 불포화의 3-8 원자의 헤테로모노시클릭기와 같은 N-함유 헤테로시클릭기, 즉, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이것의 N-산화물, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2-테트라졸릴 등); 1-4 질소원자를 지닌 포화 3-8 원자의 헤테로모노시클릭기(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1-4 질소원자의 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀졸, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등); 1-3 질소원자와 1-2 산소원자를 지닌 3-8 원자의 불포화 헤테로모노시클릭기, 즉, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥시디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등); 1-2 산소원자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 포화된 헤테로모노시클릭기(예, 모르포리닐 등); 1-2 산소원자와 1-3 질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1-2 황원자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 불포화 헤테로모노시클릭기, 즉, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등); 1-2 황원자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 포화 헤테로모노시클릭기(예, 티아졸리디닐 등), 1-2 황원자와 1-3 질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 및 그 유사물로서, 단 상기의 헤테로 시클릭기는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클록헥실 등); 저급알케닐(예, 비닐, 알릴, 부테닐 등); 아릴(예, 페닐, 톨릴 등); 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소); 아미노 및 그 유사물과 같은 1-4개의 알맞는 치환물을 지닐 수 있다.
알맞는 카르복시유도체는 -COO
Figure kpo00015
및 카르복실 에스테르와 같은 보호된 카르복시 혹은 그 유사물이다.
에스테르의 알맞는 예는 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등); 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등); 저급알키닐에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로피닐팔스테르 등); 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로(저급) 알킬에스테르(예, 2-요오드에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등); 저급알카노일옥시(저급) 알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르 등); 저급알켄설포닐(저급) 알킬에스테르(예, 2-메틸에틸에스테르 등); 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 페닐(저급) 알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시페닐) 메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-히드록시-3,5-디터서리부틸에스테르 등); 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, 터셔리부틸페닐에스테르, 자일릴에스테르, 메시틸에스테르, 큐메닐에스테르 등) 및 그 유사물이다.
“히드록시(저급) 알킬렌”과 “보호된 히드록시(저급) 알킬렌”에서 알맞는 저급알킬렌 및 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸프로필렌, 테트라메틸렌 및 그 유사물이다. 이중 양호한 히드록시(저급) 알킬렌과 보호된 히드록시(저급) 알킬렌은 히드록시(C1-C2) 알킬렌과 보호된 히드록시(C1-C2) 알킬렌이고, 가장 양호한 것은 히드록시 메틸렌과 보호된 히드록시메틸렌이다.
Y에서 “H-R2의 화합물로 대치할 수 있는 통상의 기”는 할로겐원자(예, 염소, 브롬 등), 아지도기, 저급알카노일옥시(에, 프로일옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등) 및 아로일옥시(예, 벤조일옥시, 톨루오일옥시 등) 및 그 유사물이다.
알맞는 할로겐은 상술한 대로이다.
알맞는 “보호된 카르복시”는 상기한 대로임.
[공정 1]
화합물(I) 혹은 이것의 염은 화합물(IV) 혹은 이것의 염과 화합물(V) 혹은 머켑토기에서 이것의 반응성 유도체를 반응시켜서 제조할 수 있다.
출발물질(IV)는 화합물(IX) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 카르복시기에서 이것의 반응성 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(V)의 머켑토기에서 알맞는 반응성 유도체는 알카리금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 알카리토금속염(예, 마그네슘염 등) 혹은 그 유사물의 금속염이다.
화합물(IV) 혹은 이것의 염과 화합물(V) 혹은 머켑토기에서 이것의 반응성 유도체와의 반응은 물, 아세톤, 클로로포름, 니트로벤젠, 디메틸포름아미도, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭사이드 혹은 다른 유기용매에서 행한다. 상기 용매 중 진수성 용매는 물과 혼합 사용이 가능하다. 중성 미디엄에서 행하는 것이 알맞다. 화합물(IV) 혹은 (V)가 유리형태로 사용될 때, 알카리금속 수산화물, 알카리금속탄산염, 알카리금속이탄산염, 트리알킬아민 혹은 그 유사물에서 행한다. 실은 혹은 상승된 온도에서 항시 행한다.
본 발명은 보호된 아미노기 및/혹은 보호된 히드록시기 및/혹은 카르복시유도체가 유리아미노기 및/혹은 히드록시기 및/혹은 카르복시기로 반응시 혹은 후에 전환하는 것도 포괄한다.
[공정 2]
화합물(Ib) 혹은 이것의 염은 화합물(Ic) 혹은 이것의 염을 아미노보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
제거반응은 가수분해, 환원 혹은 그 유사방법으로 행한다. 가수분해는 산 혹은 히드라진 및 그 유사물을 사용한 방법을 포괄할 수 있다. 이 방법은 삭제되는 보호기의 종류에 따라 선택할 수 있다.
상기 방법 중에서, 산을 사용한 가수분해는 알콕시카르보닐(예, 터셔리펜틸옥시카르보닐 등), 치환된 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 치환된 페닐리오, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 알킬리덴, 치환된 시클로알킬리덴 혹은 그 유사물과 같은 보호기의 제거에 알맞는 방법이다. 알맞는 산은 예를들어 포름산, 삼불화식초산, 벤질설폰산, P-톨루엔설폰산 및 그 유사물이고, 감압종류로 제거될 수 있는 산이 가장 알맞는 산이다. 반응에 알맞는 산은 보호기의 종류에 따른다. 제거반응을 산으로 행할 경우, 용매의 존재 또는 부재하에 행한다.
알맞는 용매는 친수성 유기용매, 물 혹은 이것의 혼합용매를 포괄할 수 있다. 히드라진을 사용한 가수분해는 보호기, 예, 프탈로일제거에 쓰인다. 환원제거는 일반적으로 삼염화에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등의 제거에 쓰인다. 알맞는 환원은 알카리 금속 보로히드리드(예, 소디움보로히드리드 등)에 의한 환원, 금속(예, 주석, 아연, 철 등) 혹은 금속성 화합물(예, 염화크롬, 초산크롬염 등)로의 환원 및 유기 혹은 무기산(예, 초산, 프로피온산, 염산 등) 및 촉매환원이는. 알맞는 촉매는 타네이닉켈, 산화플라티늄, 팔라듐카본 및 다른 촉매이다.
보호기 중에서, 아실기는 상기의 가수분해 혹은 통상의 가수분해로 제거됨. 특히, 삼불화아세틸기는 염기의 존재 또는 부재하에 물로 처리하여 제거되고, 할로겐 치환된 알콕시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐은 항상 구리, 아연 혹은 그 유사물로 처리하여 제거함.
반응온도는 아미노기의 보호기와 제거반응에 따라서 선택하며, 특히 냉각 혹은 약간 상승 온도에서 행한다.
본 반응은 카르복시유도체가 유리카르복시기로 전환되거나/혹은 보호된 히드록시기가 유리히드록시로 반응 중 혹은 후에 전환하는 경우도 포괄한다.
[공정 3]
화합물(Id) 혹은 이것의 염은 화합물(Ic) 혹은 이것의 염을 히드록시보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
본 제거반응은 가수분해, 환원 혹은 그 유사반응으로 행한다. 가수분해는 산 혹은 염기 가수분해 및 그 유사 방법으로 행한다.
산을 사용한 가수분해는 테트라히드로피라닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐과 같은 보호기의 제거에서 가장 일반적이고 양호한 것의 하나이다. 알맞는 산은 포름산, 삼불화 식초산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 염산 및 그 유사물이다. 산은 제거되는 기에 따라서 선택할 수 있다. 산가수분해는 친수정 유기용매, 물 혹은 이것의 혼합 용매에서 행할 수 있다.
염기 가수분해는 아실기 제거에 적용한다. 알카리금속, 알카리토금속, 수산화물 혹은 탄산염 혹은 이탄산염 혹은 그 유사물과 같은 무기염기 및 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모포린, 1,5-디아자비시클로 [4,3,0]는 -5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시로 [5,4,0] 운데센-7 혹은 그 유사물이 알맞는 염기이다. 염기 가수분해는 물 혹은 친수성 유기용매 혹은 이것의 혼합용매에서 행한다.
환원은 삼염화에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등을 제거하는데 적용한다.
본 발명에 적용할 수 있는 환원은 금속(예, 주석, 아연, 철 등) 혹은 금속화합물의 혼합(예, 염화크롬, 초산크롬염 등) 및 유기 혹은 무기산(예, 초산, 프로피온산, 염산 등)에 의한 환원 및 금속촉매 환원 등이다. 알맞는 촉매는 라네이-닉켈, 산화백금, 팔라듐탄소 및 다른 통상의 촉매이다.
보호기가 아실일 때, 아실은 일반적으로 상기 가수분해 혹은 통상의 가수분해로 제거할 수 있다.
특히, 삼불화아세틸은 염기의 존재 또는 부재하에 제거되며 할로겐 치환된-알콕시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐은 구리, 납, 아연 등의 중금속으로 처리하여 제거한다.
반응온도는 보호기와 방법에 다르며, 본 반응은 냉각 혹은 약간 온난하에서 행한다.
본 발명은 카르복시유도체가 유리카르복시기 및/혹은 보호된 아미노기가 반응시 혹은 반응 후 유리아미노기로 전화하는 경우도 포괄한다.
[공정 4]
목적화합물(If) 혹은 이것의 염은 화합물(Ig) 혹은 이것의 염을 환원하여서 제조할 수 있다.
환원은 알카리금속 보로하이드라이드(예, 소디움 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드 등) 혹은 그 유사물을 사용한 방법으로 행한다.
환원은 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 디옥산 및 그 유사물에서 행한다. 알카리금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 알카리토금속(예, 마그네슘, 칼슘 등) 수산화물 혹은 탄산염 혹은 이탄산염, 트리(저급) 알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모포린, 1,5-디아자비시클로 [4,3,0]논 -5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시클로 [5,4,0] 운데센-7, 혹은 그 유사물에서 행한다.
반응 온도는 냉각 혹은 약간 가온하에서 행한다.
출발물질(III)을 제조하는 방법은 다음과 같다.
출발물질(IIIc)은 화합물(IIIb)을 환원하여 제조하며 출발물질(IIId)을 환원하여 제조할 수 있다. 모든 조건, 즉, 용매, 온도 등은 공정 4와 동일함.
화합물(VII)은 화합물(VI) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 아미노 보호제를 반응시켜서 제조할 수 있고, 출발물질(IIIa)은 화합물(IIIi) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 아미노-보호제를 반응시켜서 제조할 수 있고, 출발물질(IIIb)은 화합물(IIIe) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 아미노-보호제를 반응시켜서 제조할 수 있고, 출발물질(IIIf)은 화합물(IIIm) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 아미노 보호제를 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(VI),(IIIi),(IIIl) 및 (IIIm)의 아미노기에서 알맞는 반응성 유도체 및 알맞는 염은 화합물(IX)의 아미노기에서 반응성 유도체 및 이것의 염에 서술된 것과 동일한 것을 포괄할 수 있다.
알맞는 아미노 보호제는 지방족, 방향족 및 이소시아네이트 및 대응하는 이소티오시아네이트 및 지방족, 방향족 및 헤테로시클릭 카르복실산 및 대응하는 설폰산, 카르본산에스테르 및 카바믹산 및 대응하는 티오산 및 상기산의 반응성 유도체를 포괄하는 아실화제이다.
상기 산의 알맞는 반응성 유도체는 “화합물(III)의 카르복시기에서 반응성 유도체”에 서술된 것과 동일한 것이다. 아미노-보호제(예, 아실화제)에 의하여 화합물(VI),(IIIi),(IIIl) 및 (IIIm)에서 아미노기에 삽입된 보호기(아실기)는 “보호된 아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에 서술된 보호기(예, 아실기)이다. 본 반응(예, 아실화반응)은 화합물(IX) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 화합물(III) 혹은 카르복시기에서 이것의 반응성 유도체와의 반응에 서술된 것과 동일한 방법으로 행한다.
출발물질(IIIa)은 화합물(VII)을 산화시켜서 제조하고, 화합물(IIIg)은 화합물(VIII)을 산화시켜서 제조할 수 있다.
산화반응은 활성화된 메틸렌기를 카르보닐기로 전이하는 데에 적용하는 통상의 방법으로 행한다. 즉, 산화반응은 이산화셀레늄, 삼가마그네슘 화합물(예, 망가네스 아세테이트 및 과망간산칼륨 등) 혹은 그 유사물을 산화제로 사용한 산화방법으로 행한다. 산화는 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 그 유사물과 같은 용매에서 행한다.
반응온도는 가온에서 가열하에서 행한다.
출발물질(IIIb)은 화합물(IIIa)을 카르복시 보호기의 제거반응에 가하여 제조하고, 출발물질(IIIf)은 화합물(IIIe)을 카르복시 보호기의 제거반응에 가하여 제조하고, 출발물질(IIIh)은 화합물(IIIg)을 카르복시 보호기의 제거반응에 가하여 제조하고, 화합물(IIIk)는 화합물(IIIj)를 동처리하여 제조할 수 있다.
본 제거반응에서, 가수분해, 환원 등에 의한 제거반응에 쓰인 방법은 모두 적용할 수 있다.
보호기가 에스테르인 경우, 가수분해로 제거할 수 있다. 가수분해는 염기 혹은 산에서 행한다. 알맞는 염기는 무기 및 유기염기로서 즉 알카리금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 알카리토금속(예, 마그네슘, 칼슘 등) 수산화물 혹은 탄산염 혹은 이것의 이탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜림 1,5-디아자비시클로 [5,4,0]는 -5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄, 1,8-디아자리시클로 [5,4,0] 운데센-7, 혹은 그 유사물이다. 알맞는 산은 유기산(예, 포름산, 초산, 프로피온산 등) 및 무기산(예, 염산, 브롬산, 설푸릭산 등)이다. 환원은 2-요오드에틸 에스테르, 2,2,2-삼염화에틸에스테르, 혹은 그 유사물의 보호기의 제거에 적용할 수 있다. 본 반응의 환원에 알맞는 환원은 즉, 금속성조성물(예, 아연, 아연아말감 등) 혹은 크롬염화합물(예, 염화크롬, 크로머스아세테이트 등) 및 유기 혹은 무기산(예, 초산, 프로피온산, 염산 등) 및 금속촉매에 의한 환원이다. 금속촉매는 플라티늄촉매(예, 플라티늄망, 스폰지플라티늄, 혹플라티늄, 플라티늄클로이드 등), 팔라듐촉매(예, 팔라듐 스폰지, 흑팔라듐, 산화팔라듐, 바늄설페이트상의 팔라듐, 바륨 카보네이트상의 팔라듐, 목탄상의 팔라듐, 실리카겐상의 팔라듐, 팔라듐 콜로이드 등), 닉켈촉매(예, 환원된 닉켈, 산화닉켈, 라네이닉켈, 우루쉬바라닉켈 등) 및 그 유사물이다.
반응온도는 보호기에 따른다.
출발물질(IIIe)은 화합물(IIId)와 히드록시-보호제를 반응시켜서 제조할 수 있다. 히드록시-보호제는 그 내부에 히드록시기를 포괄할 수 있는 것이 사용된다.
알맞는 것은 아미노-보호제의 아실화제에서와 같이, 올레핀계 헤테로시클릭 화합물(예, 3,4-디히드로-2-피란 등) 및 그 유사물이다. 상기 아실화제로 화합물(IIId)에서 히드록시기에 삽입되는 아실기의 예는 “아실옥시”에서 아실성분에 서술된 것과 동일하다.
올레핀계 헤테로시클릭 화합물을 사용한 본 반응은 P-톨루엔설폰산, 염화수소산, 포스포러스 옥시클로라이드, 혹은 그 유사물과 같은 산촉매에서 행한다. 본 반응은 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 무수 조건하에서의 용매에서 항상 행한다.
반응온도는 냉각 혹은 실온하에서 행한다.
출발물질(IIIi)과 이것의 염은 화합물(IIIa)을 아미노 보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
본 제거반응은 공정에 서술된 것과 동일하다.
출발물질(IIIj)은 화합물(IIIa)을 할로겐화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
알맞는 할로겐화제는 할로겐(예, 염소, 브롬 등), 트리할로이소시아누릭산(예, 삼염화이소시아누릭산 등), N-숙신이미드(예, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등) 및 그 유사물이다.
본 반응은 디메틸포름아미드, 디옥산, 초산 및 그 유사물과 같은 용매에서 행한다.
반응온도는 실온 혹은 가온에서 가열하에서 행한다.
출발물질(IIIm)은 화합물(IX)와 글리옥실산을 반응시켜서 제조할 수 있다.
본 반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 염화메틸렌 및 그 유사물과 같은 용매에서 행한다.
본 반응은 알카리금속 수산화물, 알카리금속탄산염, 알카리금속이탄산염 및 그 유사물과 같은 염기에서 행한다.
반응온도는 가온에서 가열하에 행한다.
출발물질(IIIℓ)은 화합물(IIIm)을 산화시켜서 제조할 수 있다.
산화반응은 히드록시메틸렌기를 카보닐기로 전이하는 방법으로 행한다. 즉, 이산화마그네슘 혹은 그 유사물과 같은 산화제를 사용하여서 행한다. 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 그 유사물과 같은 용매에서 행한다.
반응온도는 가온에서 가열하여 행한다.
상기 반응 및/혹은 반응 후, 상기 호변이성 이성체는 다른 호변이체로 전이하며, 이러한 경우도 본 발명에 포괄한다.
화합물(I)이 4위치에서 유리산형태 및/혹은 유리아미노기인 경우에, 상기한 염으로 전이될 수 있다.
출발물질(IV)의 제조공정은 다음과 같다.
화합물(IV) 혹은 이것의 염은 화합물(IX) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 화합물(III) 혹은 카르복시기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염을 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(IX)의 아미노기에서 반응성 유도체는 화합물(IX)와 카르보닐화합물의 반응으로 형성된 쉬프 염기형 혹은 이것의 호변이성체; 화합물(IX) 혹은 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 혹은 그 유사물과의 반응으로 형성된 실릴유도체; 화합물(IX)와 삼염화인 혹은 포스겐의 반응으로 형성된 유도체 및 그 유사물이다.
화합물(IX)의 알맞는 염은 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타트레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등) 혹은 무기산염(예, 염산염, 브롬염, 황산염, 인산염 등)과 같은 산부가염; 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등); 암모늄염, 유기아민염(예, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염 등) 및 그 유사물이다.
화합물(III)의 카르복시기에서 반응성 유도체는 할로겐화산, 산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 및 그 유사물이다. 즉, 염산; 아지드산; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산 등), 디알킬포스포러스산, 설푸러스산, 티오설푸릭산, 설푸릭산, 알킬카본산, 지방족카르복실산(예, 피발릭산, 펜타노익산, 이소펜타노익산, 2-에틸부티릭산, 티오플로로초산 등) 혹은 방향족 카르복실산(예, 벤조익산 등)과 같은 산을 지닌 혼합산 무수물; 대칭성 산무수물, 이미다졸; 4-치환된 이미다졸, 디메틸피타졸, 트리아졸 혹은 테트라졸을 지닌 활성아미드; 혹은 활성에스테르(예, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3N
Figure kpo00016
=CH-]) 에스테르, 비닐에스테르, 프로파길에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 삼염화페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, P-니트로페닐티오에스테르, P-크래실티오에스테르, 카르복시메틸티오에스테르, 피라닐에스테르, 피리딜에스테르, 피페리딜에스테르, 8-퀴놀릴티오에스테르, 혹은 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시수신이미드, N-히드록시프탈이미드 혹은 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸을 지닌 에스테르 및 그 유사물이다. 이 유도체는 화합물(III)의 종류에 따라서 임의 선택할 수 있다.
반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트 N,N-디메틸-포름아미드, 피리딘 혹은 그의 알맞는 용매에서 행한다.
화합물(III)은 유리산 혹은 이것의 염으로 사용될 경우, N,N′-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N′-모포리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N′-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N-디에틸카르보디이미드, N,N-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N-카르보닐비스(2-메틸이미다졸) 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민, 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 알콕시아세틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리알킬포스피르 에틸폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 삼염화물, 티오닐염화물 옥살릴염화물, 트리페닐포스핀, 2-에틸-7-히드록시벤즈이속자륨염, 2-에틸-5(m-설포페닐) 이속자륨히드록시드염, 클로로메틸렌디메틸암모늄 염화물, 1-(P-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조투리아졸, 혹은 그 유사물이다.
반응은 알카리 금속이탄산염, 트리(저급) 알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, 혹은 그 유사물의 염기에서 행한다.
또한 유리히드록시기가 포르밀옥시기로 전이하는 경우도 포괄한다.
화합물(I)은 높은 살균활성 및 그람양성과 그람음성균에 성장저해성이 있다. 본 세팔로스포린 화합물은 무기 혹은 유기, 고체 혹은 경구, 피하 혹은 외부 적용에 알맞는 액체 부가제와 혼합된 형태로 사용할 수 있다. 즉, 캡슐, 정체, 당의정, 연고 혹은 좌약, 혹은 에멀젼 형태가 될 수 있다. 보조제, 안정제, 보습 혹은 에멀젼제, 완충제 및 다른 부가제를 함유할 수 있다.
복용량은 평균 단일 복용량이 약 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg인 것이 박테리아 질병에 효과적임이 증명되었다. 일반적으로 1mg과 약 1000mg 혹은 그 이상이 알맞다.
본 화합물의 용도를 나타내기 위하여, 다음 표가 제시된다.
[실험화합물]
(1) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(2) 3-(1,3,4-티아디아졸--2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥시아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(1,3,4-티아디아 졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(3) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 -3-(5-메 틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-7[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(4) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7 [2-(2-이미노-2,3-디히 드로-1,3-티아졸 -4-일) 글이옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 나타낼 수 있음.
(5) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미 노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3 -티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
[실험방법]
시험관내 살균활성은 하기한 이층 한천판 희석법에 의하여 결정하였다.
트립티카제 공육즙에서 하룻밤 배양의 실험중(108생세포/ml)을 항생제의 농도 등급을 새긴 HI 한천배지에 접종하고, 최소 저해농도(MIC)는 37℃에서 20시간 배양 후 ㎍/ml 단위로 표시하였다.
[실험결과]
Figure kpo00017
[출발물질의 제조]
(1) 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥신산이라고 표기할 수 있는 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸 -4-일) 글리옥실산의 제조.
피리딘(40g) 및 염화에틸렌(300ml)의 혼합물에 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라 할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(14g)를 녹인 용액에 0.3몰의 t-펜틸클로로포르메이트를 함유한 t-펜틸클로로포르메이트의 디에틸 에테르용액(70ml)을 -20℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 점차적으로 가하고 2시간 동안 더 교반하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반후, 반응 후, 반응혼합물을 물(200ml)에 붓고 유기층을 분리했다. 유기층을 2N 염산, 물 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류 제거시켜 에틸 2-(2-t-펜틸옥시 카르보닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트의 흑갈색 유상물질(12g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(액체); 1667, 1660(CO) cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,s); 3.75(2H,s); 9.75(1H,s)
디옥산(2.5ml) 및 물(0.1ml)의 혼합물에 셀레니움 디옥사이드(0.11g)를 녹인 용액에, 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.3g) 및 디옥산(2.5ml)의 혼합물을 110℃에서 교반하면서 첨가하고, 30분 동안 교반하고 거기에 셀레니움디옥사이드(0.055g)을 더 가하고 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반 반응하고 반응 액체를 분리시키고 그 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다.
반응 액체와 세척액을 혼합 후 용매를 증류 제거한 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해했다. 용액은 수세 건조한 다음 용매를 증류 제거하여 갈색 유상의 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐 이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.2 2g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(액체) : 1720, 1690(CO) cm-1
헥자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ) : 8.3(1H,s)
에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(2.8g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 물(20ml)에 수산화나트륨(0.54g)을 녹인 용액과 혼합후 실온에서 1시간 동안 교반했다.
반응후 소량의 에탄올을 증류하고 잔존물을 디에틸 에테르로 세척한 후 수층을 분리했다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고 10%염산을 가하여 pH 1-2로 하고 에틸 아세테이트층을 분리했다.
에틸 아세테이트층을 포화염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 활성탄으로 처리했다. 에틸 아세테이트층으로부터 용매를 제거하여 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-t-펜틸옥실 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 황갈색가루( 1.75g)가 산출되었다.
적외선 스패트럼(액체) : 1730, 1680(CO) cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.4(1H,δ)
(2) 2-히드록시-2-(2-t-펠틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1, 3-티아졸-4-일)초산이라고 표기할 수 있는 2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4일)초산의 제조.
2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(1.7g), 증탄산나트륨(0.5g), 에탄올(10ml) 및 물(10ml)의 혼합물에 소디움 보로하이드리드(0.23g)를 교반 및 얼음 냉각에서 가하고 1시간동안 교반했다. 반응 후 반응 혼합물을 농축하고, 잔존물에 1N 수산화나트륨 수용액(6ml) 및 디에틸 에테르(20ml)를 가하고 수층을 분리했다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고 10% 염산으로 pH를 1-2로 하고 에틸 아세테이트층을 분리했다. 에틸 아세테이트층을 포화염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 활성탄으로 처리했다. 에틸 아세테이트층으로부터 용매를 증류시켜 2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 그-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산의 갈색가루(1.5g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1690-1740(CO) cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 5.0(1H,s), 7.05(1H,s)
(3) 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4일) 글리옥실산의 제조.
셀레니움 디옥사이드(0.33g), 디옥산(15ml) 및 물(0.3ml)를 110℃에서 교반 가열하여 제조한 용액에 에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 아세트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.56g )를 첨가후, 110℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 후 반응액체를 분리시키고 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다. 반응액과 세처굴을 혼합 후 용매 증류 후, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 혼합물에서 수세를 증류시키면 고체인 에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일)-글리옥실레이트라고 할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.55g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1720, 1630-1680(CO) cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ) : 7.96(1H,s)
에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(1.45g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(21ml)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 방치 후 이 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고 10% 염산으로 pH 1로 맞추었다. 생성된 침전을 여과 수집 후 물과 디에틸 에테르로 세척 건조하여 분말의 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(0.30g)이 산출되었다. 한편 여과물을 에틸 아세테트트로 추출하고 에틸 아세테이트를 증류 제거하여 상기 목적 화합물(0.40g)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1740, 1660, 1620(CO) cm-1
(4) 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-프로판설포아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산의 제조.
에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(40g) 및 피리딘(2 00ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 40℃로 교반후 프로판설포닐 클로라이드(61.3g) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 적하 후, 2시간동안 교반시키고, 피리딘 및 메틸렌 클로라이드를 증류하여 반응 혼합물로부터 제거했다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 그 용액을 물, 1/2 염산 및 물의 순서로 세척 건조했다. 용액 증류후 메틸 아세테이트를 제거하고 에틸아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 세척 건조하면 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디하이드 로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트로 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(16.4g)가 산출되었다.
융점 : 140-142℃
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1740(CO) cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.62(2H,s), 6.56(1H,s)
셀레니움 디옥사이드(6.2g), 디옥산(320ml) 및 물(6.4ml)의 혼합물을 50-60℃에서 교반하여 제조된 용액에 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포 닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(16.3g)을 가하고, 1시간동안 환류시키고, 셀레니움 디옥사이드(0.6g)를 가하고 30분 동안 더 환류시킨 다음 셀레니움 디옥사이드(0.3g)을 가하고 물을 30분 동안 더 환류시키고, 반응 혼합물을 여과 후 디옥산을 증류시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 가온 용해하고 활성탄으로 처리했다. 용매 증류 후 소량의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 순으로 세척 건조하여 융점이 132-134℃인 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(12.5g)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1690, 1725(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-아세톤, δ) : 8.3(1H,s)
에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(12.0g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(93ml)의 혼합물을 얼음 냉각하에서 1시간 동안 교반하고, 1N염산(93ml)을 가하고, 염수로 포화시킨후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수포화수용액으로 세척 후 건조하였다. 추출물로부터 용매를 증류 제거 후 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과수집 건조시켜 융점 148-150℃, 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산(7.3g)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1685, 1720(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-아세톤, s) : 8.3(1H,s)
(5) 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산의 제조.
에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(5.16g), 메실클로라이드(6.9g) 피리딘(15ml) 및 염화메틸렌(45ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 농축 후 그 잔류물을 얼음물(150ml)에 첨가 교반하였다. 침전은 여과 수집 후, 물 및 디에틸 에테르로 세척 건조하여 연갈색 분말의 에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2｜메실아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(6.3g)를 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.95(3H,s), 3.73(2H,s), 6.7(1H,s)
셀리니움 디옥사이드(0.22g), 디옥산(10ml) 및 물(0.2ml)의 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반 후 이 용액에 에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2--(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.53g)를 가지고 1시간 동안 환류시키고 활성탄으로 처리하고 침전된 결정을 여과 수집 건조하여 융점이 222-225°인 백색 결정의 에틸 2-(2-메실아미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.22g)를 제조하였다.
한편 잔존하는 여액을 농축하여 그 잔류물을 물 및 디에틸에테르 순으로 세척 건조시켜 상기 목적 화합물(0.12g)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1685, 1720(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.05(3H,s), 8.36(1H,s)
에틸 2-(2-메실아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 3.60g) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 얼음 냉각하에 교반하면서 소디움 브로히드리드 (0.32g)를 가하고 실온에서 40분 동안 교반시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 묽은 염산의 혼합물에 첨가하고 수층을 분리시켜서 제조한 수용액(pH=1-2)을 염석시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수 포화수용액으로 세척 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 이 후 활성탄으로 처리하고 용매를 증류하여 고체인 에틸 2-히드록시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸-2-히드록시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(2.6g)를 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1710(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.9(3H,s), 5.1(1H,s), 6.7(1H,s)
에틸 아세테이트(5ml), 에틸 2-히드록시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드 로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-히드록시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(1.0g) 및 3,4-디히드로-2-피란(0.36g)을 현탁시킨 액의 실온에서 파라-톨루엔설폰산(10mg)을 교반하면서 가한 다음 상기 현탁액을 같은 온도에서 8시간 동안 교반하고, 5% 중탄산 나트륨 수용액(10ml)에 가하고 수층을 분리하고 잔존 유기층에 디에틸에테르(10ml)를 가하고 5% 중탄산나트륨 수용액(20ml) 추출후 얻어진 추출수용액을 분리된 수층과 혼합하고 초산으로 pH4로 적정하고 에틸아세테이트로 추출후 포화염수로 세척하고, 활성탄으로 처리한 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류제거시켜 암황색 유상의 에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-테트라하이드로파라닐)옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(1.0g)를 제조하였다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ) : 3.03(3H, s), 5.2(1/2H, s), 5.3(1/2H, s), 6.6(1H, s)
에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.85g)에 물(7ml) 및 수산화나트륨(0.28g)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트를 가했다. 이 혼합물에 2N 염산을 가하여 pH1-2로 맞추고 수층을 분리했다. 수층을 염석하고 에틸 아세테이트로 추출후 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류시켜 거품 형태의 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(0.52g)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(액체) : 1730(CO)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ) : 3.0(3H, s), 5.30(1/2H, s), 5.33(1/2H, s), 6.7(1H, s)
(6) 2-(2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 피리딘(80ml), 염화메틸렌(40ml)의 혼합물에 에틸 2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(8g)를 녹인 용액에 2시간에 걸쳐 -25N-20℃에서 t-펜틸클로로프로매이트를 교반 첨가하고, 30분 동안 교반했반응시키고 혼합물을 물(200ml)에 가하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한 다음, 유기층을 분리했다. 유기층을 2N 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척했다.
유기층을 황산마그네슘상에서 건조 농축시키면 유상의 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐 아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세테이트(14.5g)가 산출되었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, δ) : 0.92(3H,t,J=8Hz), 1.25(3H,t,J=8Hz), 1.52(6H,s), 1.9(2H,q,J=8Hz), 3.55(3H,s), 3.7(2H,s), 4.17(2H,q,J=8Hz), 6.75(1H,s)
(b) 설테니움 디옥사이드(0.452g), 디옥산(9ml) 및 물(0.36ml)의 혼합물을 110℃에서 중탕 환류시키고 디옥산(9ml)에 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세테이트(1.07g)의 용해 용액을 가하고, 이 혼합물을 4.5시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 여과하고 여액으로부터 디옥산을 감압 증류시켰다. 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 교반하면서 가하고 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 에틸사에테이트층을 황산마그네슘상에서 건조 농축시키면 유상의 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트 (0.45g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730, 1690cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, δ) : 0.95(3H,t,J=8Hz), 1.4(3H,t,J=8Hz), 1.53(6H,s), 1.9(2H,q,J=8Hz), 3.6(3H,s), 4.42(2H,q,J=8Hz), 8.17(1H,s)
(c) 에탄올(40ml)에 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트(3.1g)의 용해 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(14.2ml)을 얼음 냉각 및 교반하 첨가하고 30분동안 더 교반 반응시키고 20℃ 이하에서 반응 혼합물을 감압 증류시켜 에탄올을 제거시켰다. 잔류물에 물(50ml)을 가하고 에틸아세테이트로 층을 만든 다음, 2N 염산으로 pH3을 맞추었다. 혼합물로부터 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수세 건조 후 활성탄으로 처리하였다.
에틸아세테이트층으로부터 용매를 증류시키면 고체인 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실산(2.4g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1743, 1700, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, δ) : 0.92(3H,t,J=8Hz), 1.54(6H,s), 1.84(2H,q,J=8Hz), 3.6(3H,s), 8.54(1H,s)
(7) 2-(2-포르밀이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 디메틸포름아마이드(40ml)에 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(6.9g)의 용해 현탁액을 60℃에서 가열하여 용액으로 만들고, 이 용액에 디메틸포름아마이드(10ml)에 트리클로로 이소시안뇨산(2.8g) 용액을 15분에 걸쳐 동 온도에서 교반 적하하였다. 이 혼합물에 동 온도에서 1시간 동안 더 교반한 후, 얼음물(400ml)에 가하고, 침전을 여과 수세 후 건조하여 융점 151-153℃인 에틸 2-(2-포르밀이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(7.1g)가 산출되었다. 잔존여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 수세 건조하였다. 용매를 증류시키면 상기 목적 화합물(0.75g)이 제조되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1740, 1675(브로드)cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 1.33(3H,t,J=13Hz), 4.40 및 4.57(2H,ABq,J=13Hz), 8.67(1H,s), 12.9 13.2(1H,m)
(b) 에틸 2-(2-포르밀이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(1.3g)를 실온에서 1N 수산화칼륨 수용액에 교반 용해하고, 이 용액을 동 온도에서 5분 동안 교반 반응 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각시키고, 10% 염산으로 pH1로 하고, 침전을 여과후 수세 건조하여 2-(2-포르밀이미노-5-클로로-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 융점 148-152℃(분해)인 2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(0.91g)을 제조하였다.
잔존여액과 세척액과 혼합 후 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물울 수세 건조시킨 후 용매를 증류시키면 상기 목적 화합물(0.23g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3131, 2400-3000, 1735, 1670, 1640cm-1
(8) 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 무수초산(384ml)에 개미산(169.2ml)을 15-20분간 35°이하에서 적하하고, 이 혼합물을 55-60℃에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 2-(2-이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(506g)를 15-20분간 얼음 냉각 및 교반 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반 반응시키고, 용매를 증류 제거한 잔류물에 디이소프로필 에테르(2500ml)를 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과후 디이소프로필 에테르로 세척 건조하면, 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 융점 125-126℃ 에틸 2-(2-포르밀이미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(451.6g)가 산출되었다.
잔존여액을 농축하고, 디이소프로필 에테르(500ml)로 세척 후 건조하면 상기 목적 화합물(78.5g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1737, 1700cm-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, δ), 1.25(3H, t, J=8Hz), 3.7(2H, s), 3.7(2H, s), 4.18(2H, q, J=8Hz), 6.9(1H,s), 8.7(1H, s)
(b)-(i) 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀이미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(250g)을 상기 재조법(6) (b)의 방법으로 처리하여 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(140.5g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1738, 1653cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) 1.34(3H, t, J=8Hz), 4.38(2H, q, J=8Hz), 8.52(1H, s), 8.57(1H, s)
(b)-(ii) 초산망간 테트라히드레이트(120g), 초산(1000ml) 및 초산무수물(1 00ml)의 혼합물을 130-135℃의 기름욕조에서 20분 동안 교반하고, 과망간산칼 륨(20g)을 105-110°에서 5분간 교반 첨가하고 이 혼합물을 130-135℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 실온 냉각 시키고, 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(53.5g)를 가한 다음, 38-40℃에서 16000ml/분속도로 공기를 주입시키면서 15시간 교반 후 침전을 여과하고 초산과 물의 순서로 세척한 후 건조하면 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 융점 232-233℃(분해)인 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트가 산출되었다.
(c) 에틸-2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(281g)를 상기(6) (c)의 재조방법으로 처리하면 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 융점 133-136℃(분해)인 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(234g)이 재조되었다.
핵자기공명 스펙트럼(NaDCO3, δ), 8.27(1H, s), 8.6(1H, s)
(9) 2-[2-[3-(메틸) 티오유레이도]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-[2-[3-(에틸) 티오우레이도]-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실산의 재조.
(a) 에탄올(600ml)에 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸 -4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아 졸-4-일) 글리옥실레이트(31.3g)의 현탁액에 얼음냉각 및 교반하에 포스 포러스 옥시클로라이드(41.9g)를 적하하고, 50℃에서 30분 동안 교반 한 후 용매를 증류 재거했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척 건조하면 에틸-2(2-이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 염산이라고 표기할 수 있는 융점 263-264℃(분해)인 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 염산을 정량적인 수득율 만큼 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1748, 1697cm-1
(b) 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 염산(30g)을 물(150ml)의 용액을 활성탄으로 처리하고, 중탄산나트륨(10.7g)을 사용하여 실온에서 교반중화 시켰다. 침전물을 여과수집 수세 건조하면, 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 라고 표기할 수 있는 융점 186-187℃(분해)인 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(21.8g)이 산출되었다.
(c) 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트 라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(20g) 및 메틸이소티오시아네이트(73g)의 혼합물을 90-95℃에서 5시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 첨가후, 침전을 여과 수집후, 디에틸 에테르로 세척한 후 건조하면 에틸-[2-[3-(메틸) 티 어유레이도]-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트 라고 표기 할 수 있는 융점 121-123℃인 에틸 2-[2-[3-(메틸) 티오우레이도]-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트(21.3g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) 1730, 1683cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 1.38(3H, t, J=7Hz), 3.05(3H, s), 4.43(2H, q, J=7Hz), 8.33(1H, s)
(d) 에틸 2-[2-[3-(메틸) 티오우레이도]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트 라고 표기할 수 있는 에틸 2-[2-[3-(메틸) 티오우레이도]-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트(2g), 에탄올(200ml) 및 물(100ml)의 혼합물에 얼음 냉각 및 교반하에 1N 수산화나트륨 수용액(154ml)을 가했다. 이 혼합물을 10분 동안 더 교반시키고, 1N 염산(154ml) 중화 후 침전을 여과 수집 후, 수세 건조하면 융점 250℃이상이고, 2-[2-[3-(메틸)티오우레이도]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실 산이라고 표기할 수 있는 2-[2-[3-(메틸) 티오우레이도]-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실산(17.8g)이 산출되었다.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 3.10(3H, s), 8.25(1H, s)
(10) 2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산의 재조.
물(400ml)에 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산 이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(20g)의 현탁액에 얼음 냉각 및 교반하에 중탄산 나트륨(8.4g)을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 디에틸 에테르(10ml)을 가했다.
이 혼합물에 같은 온도에서 10분 소디움 보로하이드리드(1.52g)를 교반 첨가하고, 동온도에서 1시간-50분 동안 교반 여과하고, 여액에 10% 염산을 가하여 pH 4.0으로 적정하고 감압 농축하여 부피가 100ml이 되도록 한농측 여액에 10% 염산을 가하고 pH 1을 맞추고 결정화 시켰다. 농축여액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 냉장고에서 하룻밤 방지하였다.
침전을 여과수집하고, 얼음물로 2번 세척한 후 흡인 건조시키면 2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 융점 188-189°(분해)인 2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(14.8g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730, 1635cm-1
핵자기공명 스펙트럼(NaDCO3, δ), 5.07(1H, s), 7.15(1H, s), 8.5(1H, s)
(11) 2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 초산의 제조.
2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸 이라고 표기할 수 있는 2-아미노-1,3-티아졸(36.3g), 글리옥실산 수화물(50g) 및 1N 수산화나트륨(541ml)의 혼합물을 90-93℃에서 1.5시간 교반하고, 활성탄으로 처리하고, pH3으로 한 후, 이 혼합물을 얼음 냉각에서 하룻밤 방치했다. 침전을 여과 수집 후, 수세 건조하면 2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 초산 수화물 이라고 표기할 수 있는 융점 140-200℃(분해)인 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)초산 수화물(48.1g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) 1622-1642cm-1
핵자기공명 스펙트럼(DCl, δ) 5.65(1H, d, J=1.2Hz), 7.35(1H, s)
(12) 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산 이라고 표기할 수 있는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산의 재조.
2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-히드록시-2-(아미노-1,3-티아졸-5-일) 초산(0.92g) 및 물(10ml)의 혼합물에 10% 수산화나트륨 수용액을 가해 pH7-7.5로 하고, 이산화 망간(1.74g)을 가한 다음 50-60℃에서 5시간 동안 교반하고, 이산화망간을 증류 재거하고, 수세 하였다. 여액과 세액을 합하고, 진한 염산으로로 pH1하고, 얼음 냉각하에 15분간 교반했다. 침전은 여과 수집 수세 건조하면 융점 185-250℃(분해)이고 2-(2-이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산(0.53g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1690, 1650cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 8.25(1H, s)
(13) 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산의 재조.
2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산 이라고 표기할 수 있는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산(3g)을 (8) (a)와 유사한 방법으로 처리하면 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 융점 180-210℃인 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실산(3.13g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1712, 1689, 1665cm-1
핵자기공명 스펙트럼(b6-디메틸설폭사이드, δ), 8.22(1H, s), 8.67(1H, s)
(14) 2-포르밀옥시-2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-포르밀옥시-2-(포르밀아미노-1,3-티아졸-5-일) 초산의 제조.
개미산(10m몰) 및 초산무수물(10m몰)의 혼합물을 50-60℃에서 2시간동안 교반한 후-7-5℃로 냉각했다. 혼합물에 2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 초산 수화물이라고 표기할 수 있는 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 초산수화물(0.48g)을 동 온도에서 가하고, 3시간 동안 교반하고 개미산(2.5m몰) 및 초산무수물(.5m몰)의 혼합물 첨가후이 혼합물을 동 온도에서 1시간 동안 더 교반 반응 후 용매를 증류제거하고, 잔류물에 물과 메틸이소부틸 케톤을 가한 다음 불용성물질을 여과 제거하였다. 여액을 활성탄으로 처리한 후 메틸이소부틸케톤층을 분리한 잔존 수출을 메틸이소부틸케톤으로 다시 추출하여 에틸이소부틸 케톤등과 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 활성탄으로 처리한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 미분시키면 2-포르밀옥시-2-(2-포르밀이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-5-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-(포르밀옥시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-5-일) 초산가루(031g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1723, 1685cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, s) 6.24(1H, s), 7.54(1H, s), 8.24(1H, s), 8.45(1H, s)
(15) 2-(2포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 메틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 메틸 2(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(100g)를 (8) (a)와 유사한 방법으로 처리하면 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아 졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 융점이 154-155℃인 메틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(109.9g)가 산출되었다.
전외선 스펙트럼(뉴졸) : 1733, 1680cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) 3.72(3H, s), 3.89(2H, s), 7.01(1H, s)8.45(1H, s)
(b) 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 메틸-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트( 60g)를 (8) (b)-(ii)와 유사한 방법으로 처리하면 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있고 융점 223-225℃(분해)인 메틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(27.1g)가 산출되었다.
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ0), 3.95(3H, s), 8.2(1H, s), 8.3(1H, s)
(c) 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 메틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트를 (8) (c)와 유사한 방법으로 처리하면 2-(2-보르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있고 융점 133-136℃(분해)인 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이 산출되었다.
[실시예 1]
메탄올(35ml)에 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-인) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고도 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)-글리옥실아미도-3-세펨-4-카르복실 산 3.36g을 녹인 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(5.5ml)을 얼음 냉각하에 가하고, 물 2.5ml에 소디움 보로하이드리드 91mg을 녹인 수용액을 2분동안 10-15℃에서 적가하고, 10분 동안 교반시키고, 감압하, 40℃이하에서 이 메탄올을 증류 제거하였다. 잔류 수용액을 소량의 에틸아세테이트로 세척하고 10% 염산으로 pH를 5-6으로 한 다음 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 10%-염산으로, pH=2로 맞춘 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 포화염수로 교대로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 활성탄으로 처리하였다. 용매는 추출물의 부피가 소량이 될 때 까지 증류제거하였다. 침전은 여과 수집 후 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하면 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티아메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고도 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산(1.69)이 생성하였다. 모액과 아세테이트로 세척 혼합 후 감압 하에서 농축하고, 침전물은 상기와 유사하게 처리하면 상기 목적화합물 0.80g이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1785(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.67(3H, s), 3.55-3.83(2H, 브로드 s), 4.25 및 4.53(2H, ABq, J=14Hz), 5.1(1H, s), 5.13(1H, d), 5.7(1H, d), 7.05(1H, s)
[실시예 2]
메탄올 30ml에 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시-카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 3.1g을 녹인 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 5.2ml를 얼음 냉각 교반하고, 그 물 2ml에 소디움 보로하이드리드 0.074g을 녹인 용액을 10분 동안에 적하하고, 이 혼합물을 동 온도에서 30분 동안 교반시키고, 감압 농축하였다.
잔류물에 물과에 틸아세테이트를 가하고, 수층을 분리시킨 다음, 10% 염산으로 수층의 pH를 5-6으로 맞추고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고, 그 혼합물을 10% 염산으로 pH=1-2로 맞추었다. 에틸아세테이트 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 활성탄으로 처리했다. 에틸 아세테이트 층으로 부터 용매를 증류시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르에서 분말화하고 여과 수집하여 건조하면 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오에틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐 이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고도 할 수 있는 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산의 연노랑색 분말(2.2g)이 생성되었다.
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.53 및 3.8(2H, ABq, J=17Bz), 4.33 및 4.7(2H, ABq, J=13Hz), 5.0(1H, s), 5.15(1H, d, J=4Hz), 5.6(1H, d, J=4Hz), 7.0(1H, s), 9.43(1H, s)
[실시예 3]
메탄올 54ml에 7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥시아미도] 세팔로스포란산이 라고 표기할 수 있는 7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-디아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란 산 5.4g을 녹인 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 10-15℃로 냉각첨가후, 물(3.5ml)에 소니움 보로하이드리드(142.2mg)을 녹인 용액을 동 온도에서 30분간 적하하고 15분동안 교반 반응 후, 반응 혼합물을 30-350℃에서 감압 농축시켰다. 잔류물을 실시예 2와 유사한 방법으로 후처리를 하면 7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도] 세팔로스포란 산 이라고도 표기할 수 있는 7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란 산 분말(4.2g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1783(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 2.07(3H, s), 4.7 및 5.07(2H, ABq, J=14Hz), 5.08(1H, s), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.53-5.95(1H, m), 7.03(1H, s)
[실시예 4]
메탄올(160ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(13.6ml)에 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고도 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(8.0g)을 녹인 용액에 소디움 보로하이드리드(0.26g) 및 에탄올(15ml)의 혼합물을 20분에 걸쳐 얼음 냉각하에 교반하면서 적가하고, 1시간동안 교반 후 메탄올을 증류 제거하였다.
잔류물을 물에 녹인 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액에 에틸 아세테이트를 가하고 10% 염산을 사용하여 pH2로 맞춘 다음 에틸 아세테이트를 분리시켰다.
수층을 염수로포화 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리한 에틸아세테이트 층과 혼합 후 포화 염수로 세척 건조하였다. 용매는 증류 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 세척 건조하면 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-프로판설포닐아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 5.5g이 산출되는데 융점은 160-170℃(분해온도)이다.
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 3.73(2H, 브로드 s), 3.97(3H, s), 4.35(2H, 브로드 s), 5.03(1H, 입로드 s), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.5-5.9(1H, m), 6.67(1H, s)
[실시예 5]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카루복실산(5.2g)을 메탄올(200ml) 및 1N수산화나트륨 수용액(10.8ml)에 녹인 용액에 소디움 보로하이드리드(0.205g) 및 에탄올(8ml)의 혼합물을 10분간 5-10℃에서 교반 첨가하고, 20분동안 교반시키고, 소디움 보로하이드리드(0.01g) 및 에탄올(0.5ml)의 혼합물을 동 온도에서 가한 후, 이 혼합물을 동 온도에서 30분동안 더 교반하고, 농축시켰다.
잔류물에 물(200ml)을 가하고 이 용액을 에틸아세테이트로 세척하였다. 이 용액은 10% 염산을 사용하여 pH 1로 맞추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층은 염석시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 수집후 포화염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 황성탄으로 처리하였다. 용매는 증류 제거시키고 잔류물은 디에틸에테르에 분말화하고 여과집건 수조하면 연노랑색 분말의 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-히드록시-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수도 있는 3-(1-틸메-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-하드록시-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 3.6g이 산출되는데 융점이 110-121℃ 분해온도)이다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(NaDCO3, δ) : 3.45 및 3.83(2H, ABq, J=18Hz), 4.08(3H,s), 4.04 및 4.42(2H,ABq,J=14Hz), 4.85(1H,s), 5.15(1H,d,J=4Hz), 5.6(1H,d,J=4hz), 6.5(1H,s)
[실시예 6]
메탄올(22ml)에 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1, 3-티아졸-4-일]글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(2.2g)을 녹인 용액에 10℃의 냉각하에서 1N 수산화나트륨 수용액(3.6ml)을 가하고, 이 혼합물에 10-15℃의 냉각하에 20분간 물(1ml)에 소디움 보로하이드리드(41mg)을 녹인 수용액을 적하하였다. 이 혼합물을 동 온도에서 40분동안 교반시키고 감압 증류하여 메탄올을 제거시켰다. 잔류물에 물(20ml) 및 에틸아세테이트(40ml)를 가하고, 수층을 분리시켰다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고 염산을 가해서 pH 1-2로 맞춘 다음에틸아세테이트층을 분리시켰다. 에틸아세테이트층을 포화염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조 후 활성탄으로 처리하였다.
용매는 증류하여 에틸아세테이트 층으로부터 제거시킨 후 잔류 유성물질은 디에틸에테르에 미분시켰다. 여과에 의해 이 분말을 건조시키면 3-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1, 3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(1.7g)이 생성되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770-1790(브로드)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, δ) : 3.5(3H,s), 3.65(2H,브로드s), 3.9(3H,s), 4.35(2H,브로드s), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.25(1H,s), 5.8(1H,d,J=5Hz), 6.93(1H, s)
유사한 방법으로 하기 화합물이 얻어졌다.
(1) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연노랑색 가루인, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3 -세펨-4-카르복실산.
(2) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3 티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연갈색 분말이며 융점이 151-180℃(분해온도), 3-(1,3,4-인티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(3) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연갈색 분말이며 융점이 120-146℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오틸메-7-[2-히드록시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(4) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시 카르보닐이미노-2,3-디히드록-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연갈색 가루인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(5) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-커르복실산이라고 표기할 수 있는, 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-하드록시-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
(6) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는, 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760(베타-락탐)cm-1
(7) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 갈색을 띤 백색분말인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.67(2H, 브로드s), 3.9(3H,s), 4.25(2H, 브로드s), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.1(1H,s), 5.53-5.8(1H,m), 7.07(1H,s), 8.45(1H,s)
(8) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[DL-2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 160-165℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[DL-2-하이드록시-2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3100-3600, 1780, 1680(브로드), 1530, 1280, 1175, 1100, 1055cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.83(2H, 브로드s), 4.03(3H, s), 4.43(2H,브로드s), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.42(1H,s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 8.78(1H,s)
(9) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-[2-(메틸)-티오카르바모일이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 155℃에서 소결하고 160℃에서 분해하는, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-[2-(메틸) 티오카르바모일아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.06(3H,s), 3.75(2H, 브로드s), 4.33(2H, 브로드s), 5.15(2H,m), 5.64 및 5.78(1H,m), 7.05(1H,s)
(10) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연노랑색 분말이며 융점이 105-130℃(분해온도)인, 3-(1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760-1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드브로드, δ) : 3.37(2H, 브로드s), 4.25 및 4.62(2H,ABq,J=14Hz), 5.1(1H,d,J=5Hz), 5.15(1H,s), 5.53-5.9(1H,m), 7.15(1H,s), 8.45(1H,s), 9.62(1H,s)
(11) 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드 로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 270℃이상인, 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 3.43 및 3.65(2H,ABg,J= 14Hz), 4.6 및 4.85(2H,ABg,J=15Hz), 4.86(1H,s), 5.1(1H,d,J=5Hz), 2.6-2.75 (1H,m), 6.43(1H,s)
(12) 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸 -4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 250℃이상인, 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1790-1780(베라-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.07(3H,s), 3.33 및 3.68(2H,ABg,J=18Hz), 4.93(1H,s), 5.1(1H,d), 5.57-5.7(1H,m), 6.5(1H,s)
(13) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-디히드로-2,3-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 130-200℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(14) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨 -4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 148-154℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 아세트가미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(15) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점이 144-156℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
[실시예 7]
3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 2.30g을 98% 개미산(25ml)에 녹인 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반했다. 반응 후,개미산은 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물은 아세토니트릴(25ml)에 미분시키고, 여과 수집 후 소량의 아세토니트릴로 세척하고 5% 나트륨용액(14ml)에 용해시켰다. 이 용액에 초산을 가하여 pH 6으로 맞추고 용출액으로 pH 5.0인 초산 완충액을 사용하여 알루미나 컬럼 크로마토그라피를 실시하였다.
상기 목적화합물(300ml)을 함유한 용출액에 10% 염산을 가하여 pH 3으로 맞추고 에틸아세테이트(50ml)로 2번 세척했다. 수층은 컬럼크로마토그라피(톰 엔드 하스 컴페니에서 제조한 엠버라이트(AmberlitexAD-4)를 실시하고, 컬럼을 물로 세척한 후 20% 메탄올 수용액(100ml), 50% 메탄올 수용액(100ml) 및 70% 메탄올 수용액(400ml)을 차례로 사용하여 용출시켰다.
상기 목적화합물(500ml)을 함유한 용출액을 수집 후 30-35℃에서 감압 증류로 메탄올을 제거하였다. 잔존수용액을 동결 탈수시켜 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아 졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸 -4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 연노랑색가루 0.60g을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(NaDCO3. δ) : 2.75(3H,s), 3.4 및 3.75(2H,ABg,J= 14Hz), 4.0 및 4.52(2H,ABg,J=14Hz), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.2(1H,s), 5.7(1H,m) , 6.76(1/2H,s), 6.9(1/2H,s)
[실시예 8]
3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산-(2.1g) 및 98-100% 개미산(40ml)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다.
반응혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 미분하고, 여과 수집 후 에테르로 세척하여 갈색분말(1.3g)이 산출되었다. 분말을 5% 소다수용액(20ml)에 용해시킨 후 초산을 사용하여 6으로 하였다. 용출액으로 pH 5.0인 초산완충액을 사용하여 중성알루미나 컬럼크로마토그라피를 실시하였다.
상기 목적화합물(230ml)를 함유하는 용출액을 수집하여 10% 염산으로 pH 2.8-3.0이 되게하고 에틸아세테이트로 세척하고, 잔존하는 에틸아세테이트를 감압 증류하여 용출액으로부터 제거시켰다. 생성된 수층에 컬럼크로마토그라피(롬엔드 하스 컴페니에서 제조한 엠버라이트(AmberlitexAD-4)를 실시한 후 컬럼을 수세후 20% 메탄올(80ml), 50% 메탄올(80ml) 및 70% 메탄올(300ml)의 순으로 용출시켰다. 상기 목적화합물을 함유하는 용출액을 수집후 감압 증류하여 메탄올을 제거시켰다.
잔존수용액을 동결 탈수시켜 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노 2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 151-180℃(분해온도)인 3-(1,3,4,-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 연갈색분말 0.40g이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770, 1680, 1620, 1520cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.68(2H,m), 4.43(2H,dd,J=12.8 및 22.6Hz), 4.87(1H, 브로드s), 5.11(1H,d,J=5.0Hz), 5.2-6.1(3H,m), 6.43(1H,s), 9.57(1H,s)
[실시예 9]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜옥시카르보닐이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H 테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미도-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(1.8g) 및 98-100% 개미산(40ml)의 혼합물을 5시간 동안 정치하였다.
반응혼합물을 실시예 7-8과 유사한 방법으로 후처리하여 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 147-160℃(분해온도)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(0.32g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.73(2H,브로드s), 3.95(3H,s) 4.2 및 4.5(2H,ABg,J=15Hz), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 7.8(1H,s.)
[실시예 10]
3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3- 티아졸-4-일) 글리옥실아미도-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(8.56g)을 개미산(180ml)에 녹인 용액을 실온에서 5.5시간동안 교반하였다.
반응혼합물을 실시예 7-8과 유사한 방법으로 후처리하여 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(2.6)이 산출되는데 융점이 156-160℃(분해온도)임.
[실시예 11]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-포르밀옥시-2-(2-포르밀이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-포르밀옥시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(1.5g)을 메탄올(30ml)에 용해한 혼합물에 얼음냉각 및 교반하면서 포스포러스 옥시클로라이드(1.06g)을 가하고, 이 혼합물을 동 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 4시간동안 더 교반하였다. 이 반응혼합물에 디에틸에테르(150ml)를 가하고 침전물을 여과수집 건조하였다.
산출된 연노랑색 분말(1.30g)을 물(30ml)에 가하고 10% 염산을 가하여 pH 1-2로 맞추었다. 생성된 용액을 활성탄으로 처리하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음 5% 소다수 용액으로 pH 7로 맞추었다. 용액을 에틸아세테이트로 세척하고 10% 염산을 사용하여 pH 3으로 맞춘 후 여과하였다. 수용액은 HP-20(중성수지)컬럼에 흡수시켰는데 컬럼은 수세 후 메탄올 수용액으로 용출시켰다.
상기 목적화합물을 함유하는 용출액을 수집하여 감압 증류시켜 메탄올을 제거시켰다. 잔존하는 수용액은 동결 탄수시키면 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 130-200℃(분해온도)인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(0.63g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 17688(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.72(2H,브로드s), 3.92(3H, s); 4.3(2H, 브로드s), 5.05-5.25(2H, m), 5.66(1H,d,J=5Hz); 7.0(1H,s)
[실시예 12]
7-[2-(2-포르밀아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란 산이라고 표기할 수 있는 7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란 산(30g)을 메탄올(500ml)에 녹인 혼합물에 얼음 냉각 및 교반하에서 30분간 포스포러스 옥시클로라이드(22.2g)을 적하한후 동온도에서 2.25시간동안 교반하였다.
이 혼합물을 디에틸에테르(2500ml)에 가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 침전물은 여과수집 건조하여 6-[2-(2-아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)-글리옥실아미도] 5a, -6-디히드로-3H,7H-아제로[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-1,7-(4H)-디온 염산이라고 표기할 수 있는 6[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실아미도]-5a 6-디히드로-3H,7H-아제토[2,1-b] 푸로[3,4-d][1,3]-티아진-1,7-(4H) 디온염산(24.2g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1786(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.84(2H, 브로드s), 5.07(2H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 8.32(1H,s)
[실시예 13]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-[2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(24.8g)을 메탄올(5 00ml)에 녹인 혼합물에 5-10℃ 냉각 및 교반하에서 15분간 포스포러스 옥시클로라이드(16.4g)을 적하하고 동일온도에서 2.5시간동안 교반하였다.
감압 증류에 의하여 반은 혼합물로부터 메탄올의 ¾을 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하였다. 여과에 의해 분말을 수집 건조하면 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일(글리옥실 아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1778-(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ)-3.7 (2H, 브로드 s), 4.0(43H, s), 4.37(2H, 브로드 s), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 8.27(1H,s), 8.35(1H,s)
유사한 방법으로 하기 화합물이 산출되었다.
(1) 3-(5-제3실-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
(2) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아-2-졸) 일티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-1-[2-(2-아미노 -1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1775(베타-락탐)cm-1
(3) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760(베타-락탐)cm-1
(4) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미 노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1775(베타-락탐)cm-1
(5) 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로 -1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점이 270℃이상인, 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.43 및 3.65(2H,ABq, J=14Hz), 4.6 및 4.85(1H,ABq,J=15Hz), 4.86(1H,s), 5.1(1H,d,J=5Hz), 2.6-2.75(1H,m) 6.43(1H,m)
(6) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 144-156℃(분해)인, 3-(1-메틸1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1764-1780(브로드, 베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.8(2H,s), 3.57 및 3.78(2H,ABg,J=17Hz), 3.9(3H,s) 4.21 및 4.42(2H,ABq,J=15Hz), 4.95(1H,s) 5.12(1h,d,J=5Hz) 5.65-575(1H,m), 6.57(H,s)
(7) 3-(1-메틸-H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 148-154℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-하이드록시-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300(브로드)1780,1680,1620cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-아세톤, δ), 3.87(2H, 브로드 s), 4.07(3H,s), 4.37(2H, 브로드 s), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.20(1H,s), 5.88(1H,d,J=4Hz)
(8) 3-메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실이미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 분해온도가 250℃이상인, 3-메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.12(3H,s), 3.52(2H, 브로드s), 5.17(1H,d,J=5Hz) 5.68(1H,d,J=5Hz), 8.3(1H,s)
(9) 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 가루 상태인, 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
(10) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실 아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일(글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760-1780(브로드, 베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 2.72(3H,s), 3.75(2H, 브로드 s), 4.25 티 4.62(2H,ABq,J=14Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 8.3(1H,s)
(11) 3-(1,3,4-아미졸-2-일)-티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 분말의 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1778(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.7 (2H, 브로드 s), 4.22 메 4.62(2H,ABq,J=16Hz) 5.17(1H,d,J=5Hz), 8.3(1H, s), 9.67(1H, s)
(12) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일)-글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 융점 140-160℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1779-(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 3.7 (2H, 브로드 s), 3.95(3H,s), 4.3(2H, 브로드 s), 5.12(1H,d,J=6Hz), 5.65(1H,p, J=6Hz), 8.3(1H,s)
(13) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 146-155℃(분해)인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-메틸이미노-2,3-티아졸-4-일) 글리옥실이미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1798(베타-락탐(cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ) : 2.85(3H,s), 3.58 및 3.70(2H,ABq,J=17Hz), 3.92(3H,s), 4.22 및 4.42H,ABq,J=14Hz), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 7.95(1H,s)
(14) 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 250℃이상인, 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
[실시예 14]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-테트라히드로파라닐) 옥시-2-메실이미노-2-(2-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일(아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(0.85g) 에탄올(15ml), 물(5ml) 및 2N 염산(5ml)의 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고 5% 나트륨 용액을 사용하여 pH8로 맞춘다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 산출된 수층에 10% 염산을 가하여 pH4-5로 맞추고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 10% 염산을 가하여 pH1-2로 적정후 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물은 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매는 증류 제거하고 잔류물은 디에틸 에테르로 세척후 여과수집 건조하면, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-하이드록시-2-(2-메실이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 융점 120-146℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-하이드록시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 연갈색 분말 0.2이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 2.9(3H,s), 3.57 및 3.8(2H,ABq,J=18Hz), 3.9(3H,s) 4.2 및 4.4(2H,ABq,J=13Hz), 4.9-5.15(2H,m), 5.5-5.75(1H,m), 6.65(1H,s)
[실시예 15]
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-포르밀옥시-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일(아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-포르밀옥시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(1.49g) 및 5% 소다수용액(100ml)의 혼합물을 6시간동안 정치하였다.
반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 세척하였다.
반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 묽은 염산으로 pH7로 맞춘 다음 수층을 분리시켰다. 수층에 에틸 아세테이트를 가하고 묽은 염산을 사용하여 pH1-2로 맞춘다음 에틸 아세테이트 층을 분리시켰다. 수층은 염석을 시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층 및 에틸 아세테이트 추출물을 수집후 수세후 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 증류 제거하였다.
잔류물(2.0g)에 디에틸에테르를 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반후 여과 수집 건조하면, 3-(1-메틸-1H-테르라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아미트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 연갈색분말 0.90g일 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1785(베타-락탐), 1680-1730(CO)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-메메틸설폭사이드, δ), 3.58 및 3.82(2H, ABq,J=18Hz), 3.93(H,s), 4.22 및 4.33(2H,ABq,J=12Hz), 5.0-5.12(2H,m), 5.55-5.18(1H,m), 7.03(1H,s)
유사한 방법으로 하기 화합물이 산출되었다.
(1) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] -3｜세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1785(베타-락탐cm-1
(2) 3-(1,3,4-티아메아졸-2-졸) 디오메틸-7-[2-히드록시-2 -(2-제3 급-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 연갈색 분말의, 3-(1,3,4-티아디아 졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(3) 7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3 -티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란산 이라고 표기할 수 있는 7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도[세팔로스포란산
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1783(베타-락탐)cm-1
(4) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점(60-170℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-프로판설 포닐아미노-1,3-티아졸 -4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(5) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 110-121℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-옥소-2,3-1,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(6) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 연노랑색 분말의, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-4-일) 아세트아미도]-3-세 펨-4-카르복실산.
(7) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노 -2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도 [-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 151-180℃(분해)인, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일 (아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(8) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산,
적외선 스펙트럼 뉴졸 : 1780(베타-락탐)cm-1
(9) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 비티오메틸-7-[2-히록시-2-(2-이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] 3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(4-메틸-4-1,2, 4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일아) 세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760(베타-락탐)cm-1
(10) 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 융점 270℃이상인, 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(11) 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3- 디히드로-1, 3-티아졸 -4-일) 아세트아미도]-3-세펨-1-카르복실산인데 융점 250℃이상인, 3-메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(12) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-1,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 130-200℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2아미노-1, 3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(13) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-5-클로로-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 148-154℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-하이드록시-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(14) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 갈색의 백색 분말인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(15) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 105-130℃(분해)인, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(16) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[DL-2-히드록시-2-(2-포르밀아미노-5-클로로-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도 ]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 160-165℃ 9(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[DL-12-히드록시-2-(2-포르밀아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(17) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-[2(메틸)-티오카르바모일이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 155℃에서 소결하고 160℃에서 분해하는, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-[2-(메틸) 티오카르바모일아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(18) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 144-156℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(19) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[DL-[2-히드록시-2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미드] 3-세펨-4-카르복실산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1776-1790(브로드)cm-1
(20) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 110-121℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
[실시예 16]
7-[2-히드록시-2-(2-제t 3급-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세토아미도] 세팔로스포란산이라고 표기할 수 있는 7-[2-히드록시-2-(2제t 3급-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란산(389mg), 5-메틸-1,3,4｜옥사디아졸-2-티올(116,13mg), 충탄산나트륨(119.4mg)을 pH5.2인 인산완충액(15ml)에 녹인 용액에 10% 염산을 가해서 pH5.2로 맞추고 60-63℃에서 7시간 동안 교반시키고, 이 반응혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 2N염산으로 pH2로 맞추었다.
침전물은 여과수집 건조하면 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸 -7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할수 있는 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-하이드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(60mg)이 산출되었다.
잔존 여액으로 부터 분리한 수층은 에틸 아세테이트로 세척하고, 수층에 잔존하는 에틸 아세테이트를 감압증류하여 제거하였다. 수층을 컬럼 크로마토그라피(밋슈비시 케미컬 인더스트리즈에서 제조한 비이온성 흡수수지, DiaionHP-20으로 처리하고 수세 후 10% 이소프로필 알코올로 용출하였다.
목적 화합물을 함유하는 용출액을 수집후, 감압 증류로 이소프로필알코올을 제거하였다.
잔존하는 수용액을 동결 건조하면 상기 목적 화합물(75mg)이 산출 되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 3.65(2H, 브로드 s), 4.1 및 4.45(2H,ABq,J=15Hz), 4.95(1H, s), 5.1(1H,d,J=5Hz), 5.55-5.8(1H,m), 6.7(1H,s)
[실시예 17]
7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥시아미도] 세팔로스포란산 이라고 표기할 수 있는 7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-13-티아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란산(389mg), 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-티올(116.3mg), 층탄산나트륨(119.4mg)을 pH5.2인산 완충액(15ml)의 용액에 10% 염산을 가해서 pH5.2로 맞추고 60-63℃에서 7시간동안 교반하였다.
이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 2N 염산을 사용하여 pH4.5로 맞춘다음 수층을 분리시켰다.
수층에 에틸 아세테이트를 가하고 2N염산을 가하고 pH1.5로 맞추었다. 그리고 수층을 분리하고 1N수산화나트륨 수용액을 가하여 pH3으로 맞춘다음 냉소에서 하룻밤 정치하였다. 여과하여 침전물을 수집 건조하면 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(5-메틸-1,3, 4-옥사디아졸-2-일] 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일] 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(30mg)이 산출되었다.
한편 여액에 대해 컬럼 크로마토그라피를 실시예 25에서와 유사한 방법으로 상기 목적 화합물(65mg)을 제조하였다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1775(베타-락탐cm-1
핵자기노공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사드, δ) : 3.7(2H, 브로드 s), 4.2 및 4.45(2H,ABq,J=14Hz), 5.2(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 8.1(1H,s)
[실시예 18]
7-[2-히드록시-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란산 이라고 표기할 수 있다. 7-[2-히드록시-2-[2-t-펜틸옥시 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도] 세팔로스포란산(389mg), 4-메틸-4-1,2,4-트리아졸-3-티올(115.2mg), 충탄산나트륨(119.4mg) 및 pH5.2인 인산완충액의 혼합물을 60-65℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 수층을 분리하였다.
수층에 에틸 아세테이트를 가하고 2N염산으로 pH1로 맞추었다. 수층을 분리하고, 수층에 잔존하는 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하고, 잔존하는 수용액을 컬럼 크로마토그라피(롬 엔드 하스 컴페니에서 제조한 엠버라이트 XAD-4)로 처리하고, 이 컬럼은 수세 후 20-50% 메탄올 수용액으로 용출하였다.
목적 화합물을 함유하는 용출액을 모아서 메탄올을 증류제거하고, 잔존하는 수용액을 동결 탈수시키면 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(149mg)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1760(베타-락탐)cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드, δ), 3.57(3H,s), 3.69(2H, 브로드 s), 4.0-4.3(2H,m) 4.9(1H,s), 5.1(1H,d,J=5Hz), 5.6-5.8(1H,m), 6.6(1H,s)
[실시예 19]
7-[2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란산이라고 표기할 수 있는 7-[2-(2-t-펜틸옥시 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도] 세팔로스포란산(378mg), 4-메틸-4-1,2,4-트리아졸-3-티올(115.2mg), 중탄산나트륨(119mg) 및 pH5.2인 인산완충액(15ml)의 혼합물을 60-63℃에서 6시간동안 교반하고, 이 반응혼합물은 종래의 방법대로 후처리하면 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리복실아미도]-3-세펨-4-카르복실산(160mg)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸), 1773(베타-락탐)cm-1
유사한 방법으로 하기 화합물이 산출되었다.
(1) 3-(1메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표시할 수 있는 연황 색분말의, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(2) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-- [2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 융점 150℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(3) 3-(1-메틸-1H-페트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-프로판설포닐이미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 160 170℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(4) 3-(1-메틸(H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7- [2-히드록시-2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 110-121℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(5) 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7- [2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표시할 수 있는 연황색 분말의 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7- [2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(6) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7- [2-히드록시-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 151-180℃(분해)인, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(7) 3-(1-메틸-1H-네트라졸-5-일)-티오메틸-7- [2-(2-이미노-2,3-디히드로-1, 3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 147-160℃(분해)인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(8) 3-(5-메틸-1,3,4)-티아디아졸-2-일)-티오메틸-7- [2-(2-이미노 -2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 156-160℃(분해)인, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7- [2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(9) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메실아미노-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실 산이라고 표기할 수 있는 융점 120-146℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메실아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트와아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(10) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록-2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이라고 표기할 수 있는 융점 130-200℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-5-일) 아세트아미도 ]-3-세펨-4-카르복실산.
(11) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-이미노-5-클로로-2, 3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨 -4-카르복실산 이라고 표기할 수 있는 융점 148-154℃(분해)인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸 -4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(12) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-(메틸)-티오카르바모일이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 155℃에서 소결하고 160℃에서 분해하는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-(메틸) 디오카르바모일아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(13) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 144-156℃(분해)인, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-히드록시-2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(14) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 가루인, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1778(베타-락탐)cm-1
(15) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산이라고 표기할 수 있는 융점 140-160℃(분해)인, 3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산 염산.
(16) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 융점 146-155℃(분해)인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.
(17) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-(메틸) 티오카르바모일이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산이라고 표기할 수 있는 148℃에서 소결하고 160℃에서 팽창하여 200℃에서 분해하는 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-[2-(메틸)-티오카르바모일아미노-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산.

Claims (1)

  1. 하기 구조식(IV)의 화합물 혹은 그 염과 구조식 : H-R2의 화합물 혹은 머캡토기에서 이것의 반응성 유도체와 반응시키는 단계로 구성되는 하기 구조식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00018
    윗식에서 R1은 아미노, 저급알킬아미노, 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노, 히드록시 혹은 저급알콕시, R2′는 알맞는 치환물을 지닐 수 있는 헤테로시클릭-티오기, R3는 카르복시 혹은 그 유도체, A는 카르보닐, 히드록시(저급) 알킬렌 혹은 보호된 히드록시(저급) 알킬렌, R4는 수소 혹은 할로겐이며 단, 구조식 :
    Figure kpo00019
    가 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세틸 혹은 2-히드록시-2-[2-(2,2,2-트리클로로아세톡시) 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세틸일 때 R2′는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오가 아니며, Y는 R2′가 상기한 대로인 HR2′의 (-R2′)로 치환될 수 있는 통상의 기임.
KR1019810004879A 1977-03-09 1981-12-12 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 KR820000741B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019810004879A KR820000741B1 (ko) 1977-03-09 1981-12-12 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7700574A KR820000410B1 (ko) 1977-03-09 1977-03-09 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
KR1019810004879A KR820000741B1 (ko) 1977-03-09 1981-12-12 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7700574A Division KR820000410B1 (ko) 1977-03-09 1977-03-09 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR820000741B1 true KR820000741B1 (ko) 1982-05-03

Family

ID=26625965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810004879A KR820000741B1 (ko) 1977-03-09 1981-12-12 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR820000741B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4303655A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0013762B1 (en) Cephem and cepham compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
US4263291A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
KR880001119B1 (ko) 세펨화합물의 제조방법
FR2534922A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4366153A (en) Cephem compounds
US4499088A (en) Cephem compounds
JPH0240677B2 (ko)
EP0188254B1 (en) Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0045937A2 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4463003A (en) Cephem compounds
LU82429A1 (fr) Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees
US4440766A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
KR820000741B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
JPS60184087A (ja) １‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
KR820000410B1 (ko) 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
IE46651B1 (en) New oxime derivatives of 3-thiadiazolyl thiomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4560765A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
KR830002723B1 (ko) 신규 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
BE897719A (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR820000564B1 (ko) 치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법
CA1209577A (en) 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
KR840000141B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산화합물의 신(syn) 이성체의 제조방법
KR820000563B1 (ko) 치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법