KR820000563B1 - 치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR820000563B1
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구니히고 다나까
요시하루 나가이
가즈오 사가네
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시기 가이샤
후지사와 도모기지로오
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법
본 발명은 새로운 치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
즉, 수 많은 병원성 미생물에 대하여 활성을 지니는 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산 혹은 이것의 염을 제조하는 데에 있다.
본 발명의 목화합물 3,7-디서브스티튜드-3-세펨-4-카르복실산은 본 대응출원 77-574에 서술되어 있으며 다음 구조식(Ⅰ)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
윗 식에서 R1은 아미노, 저급알킬아미노, 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노, 혹은 히드록시,
R2는 수소, 아실옥시, 피리디늄 혹은 치환제를 지닐 수 있는 헤테로시클릭-티오기,
R3는 카르복시 혹은 이것의 유도체,
R2와 R3는 함께 결합하여서 구조식
Figure kpo00002
의 기를 형성하고, 단 구조식:
Figure kpo00003
A-CO이 2-히드록시-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세틸 혹은 2-히드록시-2-[2-(2,2,2-트리클로로에톡시) 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일] 아세틸인 경우에,
R2는 아세톡시 혹은 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오가 아닌 것으로서, R2가 피리디늄일 때
R3는
Figure kpo00004
임.
치환된 티아졸화합물은 다음 식으로 나타냄:
Figure kpo00005
윗식에서 R1′a는 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노 혹은 히드록시이며 Z는 보호된 카르복시임. 치환된 티아졸화합물은 다음 공정에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
윗 식에서 R1는 보호된 아미노 혹은 보호된 저급알킬아미노,
Z는 보호된 카르복시임.
3,7-이치환된-3-세펨-4-카르복실산화합물(Ⅰ) 및 목적화합물(Ⅱ),(Ⅲa) 및 (Ⅲg) 및 출발물질(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 경우에, 목적화합물과 출발물질에서 구조식:
Figure kpo00008
(R1과 R4는 상기한 대로임)이
Figure kpo00009
의 구조식을 지니는 경우에, 이것은
Figure kpo00010
의 구조식의 호변이성체를 지닌다(R'a는 이미노, 저급알킬이미노, 보호된 이미노 혹은 옥소이고 R4는 상기한 대로임). 즉, 상기한 둘은 서로 평형으로서 다음 식과 같다.
Figure kpo00011
상술한 아미노 및 히드록시-티아졸화합물의 형태는 문헌상 알려져 있으며 두 호변이성체가 상호 쉽사리 전환되며 동일 범위에 포함되는 것은 분명하다. 즉, 화합물(Ⅰ) 및 초기화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 두 호변이체는 본 발명에 포괄된다. 이같은 호변이성체에 포괄되는 화합물은 이것 중의 한가지 즉 구조식 :
Figure kpo00012
으로서만 편리하게 표현한다.
화합물(Ⅰ)의 알맞는 염은 통상의 무독성염이며 알카리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알카리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피즐린염, 디시클로헥실아민염, N,N′-디벤질에틸렌 디아민염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타트래이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등), 혹은 아미노산의 일(예, 아르기닌, 아스파틱산, 글루타믹산 등) 및 그 유사물이다.
“저급”이란 1에서 6탄소원자를 의미한다.
“저급알킬아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에서 알맞는 저급알킬성분은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사품이다.
“보호된 아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에서 알맞는 보호기는 아실 및 그의 통상의 보호기이다.
상기한 “아실옥시”에서 알맞는 아실 및 아실성분은 카르바모일, 티오카르바모일, 지방족아실기 및 방향족 혹은 헤테로시클릭환을 지닌 아실기이다. 즉, 상기 아실의 알맞는 예는 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 수시닐, 피발로일 등); 저급알콕시카트보닐(예, 메톡시카르보선, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등); 저급알콕시카르보닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, i-프로판설포닐, 부탄설포닐 등); 아렌설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실 등); 아료일(예, 벨조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐 등) 및 그 유사물이다. 아실성분은 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소), 시아노, 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 저급알케닐(예, 비닐, 알릴 등), 혹은 그 유사물, 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로(저급) 알케닐(예, 트리플루오로아세틸 등)과 같은 알맞는 치환물을 1-10개 지닐 수 있다.
“알맞는 치환물을 지닌 헤데로시클릭티오기”에서 알맞는 헤테로시클릭기는 포화 혹은 불포화된 산소, 황, 질소 및 그 유사물과 같은 최소한 한 가지 헤테로-원자를 지니는 모노씨클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시 클릭기이다.
특히 알맞는 헤테로시클릭기는 1-4 질소 원자를 지닌 불포화의 3-8 원자의 헤테로모노시클릭기와 같은 N-함유 헤테로시클릭기, 즉, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이것의 N-산화물, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테라졸릴, 2H-테트라졸릴 등); 1-4 질소원자를 지닌 포화 3-8 원자의 헤테로모노시클릭기(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1-4 질소인자의 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등); 1-3 질소원자와 1-2 산소원자를 지닌 3-8원자의 불포화 헤테로모노시클릭기 즉, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등); 1-2 산소원자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 포화 헤테로모노시클릭기(예, 모포리닐 등); 1-2 산소원자와 1-3 질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1-2 황원자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 불포화헤테로모노시클릭기, 즉, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등); 1-2 황인자와 1-3 질소원자를 지닌 3-8 원자의 포화 헤테로모노시클릭기(예, 티아졸리디닐 등); 1-2 황원자와 1-3 질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 및 그 유사물로서, 단 상기의 헤테로시클릭기주 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실 등); 저급알케닐(예, 비닐, 알린, 부데닐 등), 아릴(예, 페닐, 톨릴 등); 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소); 아미노 및 그 유사물과 같은 1-4개의 알맞는 치환물을 지닐 수 있다.
알맞는 카르복시 유도체는
Figure kpo00013
및 카르복실에스테르와 같은 보호된 카르복시 혹은 그 유사물이이다.
에스테르의 알맞는 예는 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스베르, 이소부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥심에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등); 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), 저급알케닐에스테르(예, 에테닐에스테르, 프로피닐에테르 등); 모노(혹은 디 혹은 트리)-할로(저급) 알킬에스테르(예, 2-요오드에틸에스테르 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등): 저급알카노킬옥시(저급) 알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발페옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르 등); 저급알켄설포닐(저급) 알킬에스테르(예, 2-메틸에틸에스테르 등): 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 페닐(저급) 알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4-이폭시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리릴에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시페닐) 메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-히드록시-3,5-디티서리부틸에스테르 등); 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, 터서리부틸페닐에스테르, 자일틸에스테르, 에시틸에스테르, 큐메닐에스테르 등) 및 그 유사물이다.
알맞는 “보호된 카르복시”는 상기한 대로임.
목적화합물(Ⅲa)은 화합물(Ⅶ)을 산화시켜서 제조하고, 화합물(Ⅲg)은 화합물(Ⅷ)을 산화시켜서 제조할수 있다.
산화반응은 환성화된 메틸린기를 카르보닐기로 전이하는 데에 적용하는 통상의 방법으로 행한다. 즉, 산화반응은 이산화셀레늄, 삼가마그네슘 화합물(예, 망가네스아세테이트 및 과망간산칼륨 등), 혹은 그 유사물을 산화제로 사용한 산화방법으로 행한다. 산화는 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 그 유사물과 같은 용매에서 행한다.
반응온도는 가온에서 가열하에서 행한다.
화합물(Ⅰ)은 높은 살균활성 및 그람양성과 그람음성군에 성장저해성이 있다. 본세팔로스포린 화합물은 무기 혹은 유기, 고체 혹은 경구, 피하 혹은 외부적용에 알맞는 액체부가제와 혼합된 형태로 사용할 수 있다. 즉, 캡슐, 정제, 당의정, 연고 혹은 좌약 혹은 에밀전형태가 될 수 있다. 보조제, 안정제, 보습 혹은 에밀전제, 완충제 및 다른 부가제를 함유할 수 있다.
복용량은 평균 단일 복용량이 약 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg인 것이 박테리아 질병에 효과적임이 증명되었다. 일반적으로 1mg과 약 1000mg 혹은 그 이상이 알맞다. 본 화합물의 용도를 나타내기 위하여, 다음 표가 제시된다.
[실험화합물]
(1) 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도 1-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있다.
(2) 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥시아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 디오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도[1-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(3) 3-(5-메탈-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-디아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(4) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(5-메틸-1,,3,4-옥사디아졸-2-일) 티오메틸-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
(5) 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-7-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 이것은 3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메메-7-[2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실아미도]-3-세펨-4-카르복실산으로 나타낼 수 있음.
[실험 방법]
시험관내, 살균활성은 하기한 이층한천판 희석법에 의하여 결정하였다.
트립티카제 콩육즙에서 하룻반 배양의 실험종(108생세포/ml)은 항생제의 농도등급을 새긴 HI 한천배지에 접종하고, 최소저해농도(MIC)는 37℃에서 20시간 배양 후 μg/ml 단위로 표시하였다.
[시험결과]
Figure kpo00014
[출발물질의 제조]
(1) 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
피리딘(40g) 및 염화에틸렌(300ml)의 혼합물에 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라 할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(14g)를 녹인 용액에 0.3몰의 t-펜틸 클로로포르메이트를 함유한 t-펜틸 클로로포르메이트의 디에틸 에테르용액(70ml)을 -20℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 점차적으로 가하고 2시간 동안 더 교반하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반후 반응 후, 반응혼합물을 물(200ml)에 붓고 유기층을 분리했다. 유기층을 2염산, 물 5% 중탄산나트륨수용액 및 물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류 제거시키면 에틸 2-(2-t-펜틸옥시 카르보닐 아미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트의 흑갈색 유상물질(12g)이 산출되었다.
Figure kpo00015
디옥산(2.5ml) 및 물(0.1ml)의 혼합물이 셀레니움디옥사이드(0.11g)를 녹인 용액에, 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-디아졸-4-일) 아세테이트(0.3g) 및 디옥산(2.5ml)의 혼합물을 11℃에서 교반하면서 첨가하고 30분 동안 교반하고 거기에 셀레니움디옥사이드(0.055g)을 더 가하고 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반, 반응하고 반응액체를 분리시키고 그 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다.
반응액체와 세척액을 혼합 후 용매를 증류제거한 잔류물은 에틸아세테이트에 용해했다. 용액은 수세 건조한 다음 용매를 증류제거하면 갈색 유상의 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐 이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.22g)가 산출되었다.
Figure kpo00016
에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-1-펜틸옥시카르보닐 이미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(2.8g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 물(20ml)에 수산화나트륨(0.54g)을 녹인 용액과 혼합 후 실온에서 1시간 동안 교반했다.
반응 후, 소량의 에탄올을 증류하고 잔존물을 디에틸 에테르로 세척한 후 수층을 분리했다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고 10% 염산을 가하여 pH 1-2로 하고 에틸아세테이트층을 분리했다. 에틸아세테이트층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 활성탄으로 처리했다. 에틸아세테이트층으로부터 용매를 제거하여 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-t-펜틸옥시 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 황갈색 가루(1.75g)가 산출되었다.
Figure kpo00017
(2) 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실실의 제조
셀레니움 디옥사이드(0.33g), 디옥산(15ml) 및 물(0.3ml)를 110℃에서 교반 가열하여 제조한 용액에 에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.56g)를 첨가 후 110℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 후 반응액체를 분리시키고 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다. 반응액과 세척물을 혼합 후 용매증류 후 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 수세 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 혼합물에서 용매를 증류시키면 고체인 에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.55g)가 산출되었다.
Figure kpo00018
에틸 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(1.45g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(21m1)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 방치 후 이 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고 10% 염산으로 pH 1로 맞추었다. 생성된 침전을 여과 수집 후 물과 디에틸 에테르로 세척 건조하여 분말의 2-(2-히드록시-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표시할 수 있는 2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(0.30g)이 산출되었다. 한편 여과물을 에틸 아세데이트로 추출하고 에틸 아세데이트를 증류제거하여 상기목적화합물(0.40g)을 제조하였다.
Figure kpo00019
(3) 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표시할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(40g) 및 피리딘(200ml)의 혼합물을 질소대기하에서 40℃로 교반 후 프로판설포닐 클로라이드(61.3g) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 적하 후, 2시간 동안 교반시키고, 피리딘 및 메틸렌 클로라이드를 증류하여 반응혼합물로부터 제거했다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해되고 그 용액을 물 1/2N 염산 및 물의 순서로 세척건조했다. 용액증류 후 메틸 아세테이트를 제거하고 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 세척건조하면 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트로 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(16.4g)가 산출되었다. 융점 140-142℃
Figure kpo00020
셀레니움 디옥사이드(6.2g), 디옥산(320ml) 및 물(6.4ml)의 혼합물을 50-60℃에서 교반하여 제조된 용액에 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(16.3g)을 가하고, 1시간 동안 환류시키고, 셀레니움 디옥사이드(0.6g)를 가하고 30분 동안 더 환류시킨 다음 셀레니움 디옥사이드(0.3g)을 가하고 30분 동안 더 환류시키고, 반응혼합물을 여과 후 디옥산을 증류시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 가온용해하고 활성탄으로 처리했다. 용매 증류 후 소량의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 순으로 세척건조하여 융점이 132-134℃인 에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-3,2-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(12.5g)를 제조하였다.
Figure kpo00021
에틸 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-2-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(12.0g) 및 1N 수산화나트륨수용액(93ml)의 혼합물을 얼음 냉각하여서 1시간 교반하고 1N 염산(93ml)을 가하고 염수로 포화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수 포화수용액으로 세척 후 건조하였다. 추출물로부터 용매를 증류 제거 후 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과수집 건조시켜 융점 148∼150℃인 2-(2-프로판설포닐이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-프로판설포닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(7.3g)을 제조하였다.
Figure kpo00022
(4) 2-(2-테트하이드로피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기할 수 있는 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산의 제조.
에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(5.16g), 메실클로라이드(6.9g), 피리딘(15ml) 및 염화메틸렌(45ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 농축한 후 그 잔류물을 얼음물(150ml)에 첨가 교반하였다. 침전은 여과수집 후 물 및 디에틸 에테르로 세척건조하여 연갈색 분말의 에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(6.3g)를 제조하였다.
Figure kpo00023
셀레니움 디옥사이드(0.22g), 디옥산(10ml) 및 물(0.2ml)의 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반 후 이 용액에 에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.53g)를 가하고 1시간 동안 환류시키고, 활성탄으로 처리하고 침전된 결정을 여과수집 건조하여 융점이 222-225℃인 백색 결정의 에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(0.22g)를 제조하였다. 한편 잔존하는 여액을 농축하여 그 잔류물을 물 및 디에틸에테르 순으로 세척건조시켜 상기 목적화합물(0.12g)을 제조하였다.
Figure kpo00024
에틸 2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(3.60g) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 얼음 냉각하에 교반하면서 소디움 보로히드리드(0.32g)를 가하고 실온에서 40분 동안 교반시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(100ml) 및 묽은 염산의 혼합물에 첨가하고 수층을 분리시켜서 제조한 수용액(pH1-2)을 염석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 포화수용액으로 세척 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 이후 활성판으로 처리하고 용매를 증류하여 고체인 에메 2-히드록시-2-(2-메실이미노-2-3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-히드록시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(2.6g)를 제조하였다.
Figure kpo00025
에틸 아세테이트(5ml), 에틸 2-히드록시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-히드록시-2-(2-메실이미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(1.0g) 및 3,4-디히드로-2-피란(0.36g)을 현탁시킨 액에 실온에서 파라-톨루엔설폰산(10ml)을 교반하면서 가한 다음 상기 현탁액을 같은 온도에서 8시간 교반하고 5% 중탄산나트륨수용액(10ml)에 가하고 수층을 분리하고 잔존 유기층에 디메틸 에테르(10ml)를 가하고 다음 중탄산나트륨수용액(201ml) 추출 후, 얻어진 추출수용액을 분리된 수층과 혼합하고 초산으로 pH 4로 적절하고 에틸아세테이트로 추출 후 포화염수로 세척하고, 활성탄으로 처리한 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류제거시켜 암황색 유상의 에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시 2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(1.0g)를 제조하였다.
Figure kpo00026
에틸 2-(2-테트라히드로피라닐)옥시-2-(2-메실이미노-2,6-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(0.8g)에 물(7ml) 및 수산화나트륨(0.23g)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 에메아세테이트를 가진다. 이 혼합물에 2N 염산을 가하여 pH 1-2로 맞추고, 수층을 분리한다. 수층을 염석하고 에틸 아세테이트로 추출 후 추출물을 포화염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류시켜 거품 형태의 2-(2-테트라히드록피라닐) 옥시-2-(2-메실이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 초산이라고 표기한 수 있는 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥실-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(0.52g)을 제조하였다.
Figure kpo00027
(5) 2-(2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시 카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 피리딘(80ml) 및 염화메틸렌(40ml)의 혼합물이 에틸 2-(2-메틸이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(8g)를 녹인 용액에 2시간에 걸쳐 -25∼-20℃에서 t-펜틸클로로포르매이트를 교받첨가하고, 30분 동안 교반 반응시키고 혼합물을 물(200ml)에 가하고 에틸 아세테이트(300ml)로 추출한 다음, 유기층을 분리했다. 유기층을 2N 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조농축시키면 유상의 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐 아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세테이트(14.5g)가 산출되었다.
Figure kpo00028
(b) 셀레니움 디옥사이드(0.452g), 디옥산(9ml) 및 물(0.36ml)의 혼합물을 110℃에서 증탕환류시키고 디옥산(9ml)에 에틸 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일 아세테이트(1.07g)의 용해용액을 가하고 이 혼합물을 4.5시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 여과하고 여액으로부터 디옥산을 감압증류시켰다. 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 교반하면서 가하고 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 에틸사에테이트층을 황산마그네슘상에서 건조농축시킨면 유상의 에틸 2-2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일 글리옥실레이트(0.45g)가 산출되었다.
Figure kpo00029
(c) 에탄올(40ml)에 에틸 2-[2-(N-에틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실레이트(3.1g)의 용해용액에 1N 수산화나트륨 수용액(14.2ml)을 얼음 냉같 및 교반첨가하고 30분동안 더 교반시키고 20℃ 이하에서 반응 혼합물을 감압증류시켜 에탄올을 제거시켰다. 잔류물에 물(50ml)을 가하고 에틸아세데이트로 층을 만든 다음 2N 염산으로 pH 3을 맞추었다. 혼합물로부터 에틸 아세테이트층을 분리하고 수세 건조 후 활성탄으로 처리하였다. 에틸 아세티이트층으로부터 용매를 증류시키면 고체인 2-[2-(N-메틸-N-t-펜틸옥시카르보닐아미노)-1,3-티아졸-4-일] 글리옥실산(2.4g)가 선출되었다.
Figure kpo00030
(6) 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로 1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 무수초산(384ml)에 개비산(169.ml)을 15-20분간 35℃ 이하에서 적하하고 이 혼합물을 55-60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(506g)를 15-20분간 얼음냉같 및 교반 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반 반응시킨고 용매를 증류 제거한 잔류물에 디이소프로필 에테르(2500ml)를 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 후 디이소프로필 에테르로 세척건조하면 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 융점 125-126℃인 에텔 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(451.6g)가 산출되었다.
잔존 여액을 농축하고, 디이소프로필 에테르(500ml)로 세척 후 건조하면 상기 목적하합물(78.5g)이 산출되었다.
Figure kpo00031
(b)-(i) 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(250g)을 상기 제조법(5)(b)의 방법으로 처리하여 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-인) 글리옥실레이트(140.5g)가 산출되었다.
Figure kpo00032
(b)-(ⅱ) 초산망간 테트라히드레이트(120g), 초산(1000ml) 및 초산무수물(100ml)의 혼합물을 130-135℃의 기름욕조에서 20분 동안 교반하고 과망간산칼륨(20g)을 105-110℃에서 5분간 교반첨가하고 이 혼합물을 130-135℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 실온 냉각시키고, 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(53.5g)를 가한 다음, 38-40℃에서 6000ml/분 속도로 공기를 주입시키면서 15시간 교반 후 침전을 여과하고 초산과 물의 순서로 세척한 후 건조하면 에틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 융점 232-233℃(분해)인 에틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트가 산출되었다.
(c) 에틸-2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2-(2-포르딜아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(281g)를 상기 (5)(c)의 제조방법으로 처리하면 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-2,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이고 표기할 수 있는 융점 33-136℃(분해)인 2-(2-포르밀아미노-2,3-티아졸-4-일) 글리옥실산(234g)이 제조되었다.
Figure kpo00033
(7) 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이고 표기할 수 있는 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산의 제조.
(a) 메틸 2-(2-이미노-2,3-디히드로 1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 메틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(100g)를 (6)(a)와 유사한 방법으로 처리하면 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있고 융점이 154-155℃인 메틸 2-(2-르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(109.9g)가 산출되었다.
Figure kpo00034
(b) 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 메틸-2-(2-포르밀아미노-1,3-티어졸-4-일) 아세테이트(60g)를 (6)(b)-(ⅱ)와 유사한 방법으로 처리하면 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실래이트라고 표기할 수 있고 융점 223-225℃(분해)인 메틸 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(27.1)가 산출되었다.
Figure kpo00035
(c) 메틸 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로 1,3-티아졸-4-일) 글리옥실래이트라고 표기할 수 있는 메틸 2-(2-포르밀이미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실래이트를 (6)(c)와 유사한 방법으로 처리하면 2-(2-포르밀이미노-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이라고 표기할 수 있고 융점 133-136℃(분해)인 2-(2-포르밀이미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실산이 산출되었다.

Claims (1)

  1. 하기 구조식(2)의 화합물을 산화반응시킴으로서 하기 구조식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00036
    윗 식에서 Ra 1′는 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노 혹은 히드록시, Z는 보호된 카르복시임.
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