KR820000564B1

KR820000564B1 - 치환된 1,3-티아졸 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820000564B1
Application number: KR1019810004881A
Authority: KR
Inventors: 다가시 가미야; 구니히고 다나까; 요시하루 나가이; 가즈오 사가네
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시기 가이샤; 후지사와 도모기지로오
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1981-12-12
Publication date: 1982-04-14

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1,3 - 티아졸 화합물의 제조방법

본 발명은 새로운 치환된 1,3 - 티아졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

즉, 수많은 병원성 미생물에 대하여 활성을 지나는 3,7 - 디서브스티튜티드 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 혹은 이것의 염을 제조하는 데에 있다.

본 발명의 목적화합물 3,7 - 디서브스티튜 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산은 본 대응출원 77 - 574에 서술되어 있으며 다음 구조식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.

윗식에서 R¹은 아미노, 저급알킬아미노, 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노, 히드록시 혹은 저급알콕시,

R²는 수소, 아실옥시, 피리디늄 혹은 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릭 - 티오기,

R³는 카르복시 혹은 이것의 유도체,

R⁴는 수소 혹은 할로겐,

R²와 R³는 함께 결합하여서 구조식: - COO

의 기가 형성하고 단, 구조식

이 2 - 히드록시 - 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세틸 혹은 2 - 히드록시 - 2 - [2 - (2,2,2 - 프리글로로에톡시)카르보닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세틸인 경우에 R²가 아세톡시 혹은 1 - 메틸 - 1H - 테트타졸 - 5 - 일티오가 아닌 것으로서 R²가 피리디늄 일때 R³는 - COO

임.

치환된 티아졸 화합물은 다음식으로 나타낼 수 있음.

윗식에서 R^a ₁는 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노, 혹은 히드록시, R⁴는 수소 혹은 할로겐임.

초기화합물(Ⅲ)은 다음 공정에 의하여 제조될 수 있다.

윗식에서 R⁴는 할로겐,

R¹는 보호된 아미노 혹은 보호된 저급알킬아미노,

Z는 보호된 카르복시임.

3,7 - 이치화된 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 화합물(Ⅰ) 및 목적화합물(Ⅲb), (Ⅲk) 및 (Ⅲh) 및 출발물질(Ⅲa), (Ⅲj) 및 (Ⅲg)의 경우에, 목적화합물과 출발물질에서 구조식:

(R¹과 R⁴는 상기한 대로임)이

의 구조식을 지는 경우에, 이것은

의 구조식의 호변이성체를 지닌다는(R^a ₁이 미노 저급아미노, 보호된 이미노 혹은 옥소이고 R⁴는 상기한 대로임). 즉, 상기한둘은 서로 평형으로서 다음식과 같다.

상술한 아미노 및 히드록시 - 티아졸 화합물의 형은 문헌상 공지되어 있으며 두호변이성체가 상호 쉽사리 전환되어 동일범주에 포함되는 것은 분명하다. 즉, 화합물(Ⅰ) 및 목적화합물(Ⅱ), (Ⅲb), (Ⅲk) 및 (Ⅲ) 및 출발물질(Ⅲa), (Ⅲj) 및 (Ⅲg)의 두 호변이성체는 본 발명에 포함된다. 이같은 호변이성체에 포괄되는 화합물은 이것중의 한가지, 즉 구조식: “

”으로서만 편리하게 표현한다.

화합물(Ⅰ)의 알맞는 염은 통장의 무독성염이며 알카리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등) 및 알카리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등, 암모늄염, 유기아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피롤린염, 디시클로헥실아민염, N,N′ - 디벤질에틸렌 디아민염, 등), 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포내이프, 등), 무기산 염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 등), 혹은 아미노산의 염(예, 아르기닌, 아스파릭산, 글루타믹산, 등), 및 그 유사물이다.

“저급”이란 1에서 6탄소원자를 의미한다.

“저급알킬아미노” 및 “보호된 저급 알칼아미노”에서 알맞는 저급 알킬성분을 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이소부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사물이다.

“보호된 아미노” 및 “보호된 저급알킬아미노”에서 알맞는 보호기는 아실 및 그의 통상의 보호기이다.

상기한 “아실옥시”에서 알맞는 아실 및 아실성분은 카르바모일, 티오카르바모일, 지방족아실기 및 방향족 흑을 헤테로시클릭환을 지닌 아실기이다. 즉, 상기 아실의 알맞는 예는 저급알카노일(예, 포트밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티틸, 이소부티틸, 발레틸, 이소발레릴, 옥살틸, 수시닐, 피발토일, 등); 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1 - 시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 등); 저급알켄설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, i - 프로판설포닐, 부탄설포닐, 등); 아텐설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실, 등); 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐, 등), 및 그 유사물이다. 아실 성분은 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소), 시아노, 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 등), 저급알케닐(예, 비닐, 알릴, 등), 혹은 그 유사물, 모노(혹은 디 혹은 트리)할로(저급)알케닐(예, 트리플루오로아세틸, 등)이 될 수 있는 것이다.

“알맞는 치환물을 지닌 헤테로시클릭티오기”에서 알맞는 헤테로시클릭기는 포화 혹은 불포화된 산소, 황, 질소 및 그 유사물과 같은 최소한 한 가지 헤테로 - 원자를 지니는 모노시클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시 클릭기이다.

특히 알맞는 헤테로시클릭기는 1 - 4질소원자를 지닌 불포화의 3 - 8원자의 헤테로모노시클릭기와 같은 N함유 헤테로시클릭기, 즉, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이것의 N - 산화물, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H - 1,2,4 - 트리아졸릴, 1H - 1,2,3 - 트리아졸릴, 2H - 1,2,3 - 트리아졸릴, 등), 테트라졸릴(예, 1H - 테트라졸릴, 2H - 테트라졸릴, 등), 1 - 4질소원자를 지닌 포화 3 - 8원자의 헤테로 모노시클릭기(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 등); 1 - 4질소원자의 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 등); 1 - 3질소원자와 1 - 2산소원자를 지닌 3 - 8원자의 불포화 헤테로모노시클릭기 즉, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4 - 옥사디아졸릴, 1,3,4 - 옥사디아졸릴, 1,2,5 - 옥사디아졸릴, 등); 1 - 2산소원자와 1 - 3질소원자를 지닌 3 - 8원자의 포화 헤테로모노시클릭기(예 모포리닐, 등); 1 - 2산소원자와 1 - 3질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 등); 1 - 2환원자와 1 - 3질소원자를 지닌 3 - 8원자의 불포화 헤테로모노시클릭기, 즉, 티아졸릴, 티아디아졸릴,(예, 1,2,4 - 피아디아졸릴, 1,3,4 - 티아디아졸릴, 1,2,5 - 티아디아졸릴, 등), 1 - 2환원자와 1 - 3질소원자를 지닌 3 - 8원자의 포화 헤테로모노시클릭기(예, 티아졸리기닐, 등), 1 - 2황원자와 1 - 3질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기(예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등) 및 그 유사물로서, 단 상기의 헤테로시클릭기는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 등):저급알케닐(예, 비닐, 알릴, 부티닐, 등); 아릴(예, 페닐, 톨릴, 등); 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드, 혹은 불소); 아미노 및 그 유사물과 같은 알맞는 치환체를 1 - 4개 지닐 수 있다.

알맞는 카르복시유도체는 - COO

및 카르복실에스테르와 같은 보호된 카르복시 혹은 그 유사물이다.

에스테르의 알맞는 예는 저급 알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1 - 시클로프로필 에틸에스테르, 등); 저급 알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르, 등); 저급 알키닐에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐에스테르, 등); 모노(혹은 디 혹은 트리)할로(저급)알킬에스테르(예, 2 - 요오드에틸에스테르, 2,2,2 - 트리클로로에틸에스테르, 등); 저급알카노일옥시(저급)알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 2 - 프로피오닐 옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 2 - 아세톡시에틸에스테르, 2 - 프로피오닐옥시에틸에스테르, 등); 저급알켄설포닐(저급)알킬에스테르(예, 2 - 메틸에틸에스테르, 등); 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 페닐(저급)알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4 - 메톡시벤질에스테르, 4 - 니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4 - 디메톡시벤질에스테르, 4 - 히드록시 - 3,5 - 디터셔부틸에스테르, 등); 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있는 아일에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, 터셔티부틸페닐에스테르, 자일틸에스테르, 큐메닐에스테르, 등 및 그 유사물이 될 수 있다.

알맞는 할로겐은 상술한 대로이다.

알맞는 “보호된 카르복시”는 상기한 대로임.

목적 화합물(Ⅲb)은 화합물(Ⅲa)을 카르복시 보호기의 제거 반응에 의하여 제조하고, 목적 화합물(Ⅲh)은 화합물(Ⅲg)은 화합물을카르복시 보호기의 제거 반응에 의하여 제거하고, 화합물(Ⅲk)는 화합물(Ⅲj)를 동처리하여 제조할 수 있다.

본 제거 반응에서, 가수분해, 환원 등의 제거 반응에 쓰인 방법은 모두 적용할 수 있다.

보호기가 에스테르인 경우에, 가수분해로 제거할 수 있다. 가수분해는 염기 혹은 산에서 행한다. 알맞는 염기는 무기 및 유기염기로서 즉 알카리금속(예, 나트륨, 칼륨, 등), 알카리토금속(예, 마그네슘, 칼슘, 등), 수산화물 혹은 탄산염 혹은 이것의 이탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민트리에틸아민, 등)피콜린, 1,5 - 디아자비시클로[5,4,0]는 - 5 - 엔, 1,4 - 디아자비시클로(2,2,2)옥탄 1,8 - 디아자비시 클로[5,4,0]운데센 - 7, 혹은 그 유사물이다. 알맞는 산은 유기산(예, 포름산, 식초산, 프로피온산, 등) 및 무기산(예, 염산, 브롬산, 설푸릭산, 등)이다. 환원은 2 - 요오드에틸에스테르, 2,2,2 - 삼염화에틸에스테르, 혹은 그 유사물의 보호기의 제거에 적용할 수 있다. 본 반응의 환원에 알맞는 환원은 즉, 금속 조성물(예, 아연, 아연아말감, 등) 혹은 크롬염화합물(예, 염화크롬, 크로머스아세테이트, 등) 및 유기 혹은 무기산(예, 식초산, 프로피온산, 염산, 등)에 의한 환원 및 금속 촉매하에서의 환원이다. 금속 촉매는 플라티늄클로이드, 등), 팔라듐촉매(예, 팔라듐스폰지, 흑팔라듐, 산화팔라듐, 바륨설페이트상의 팔라듐, 바륨카보네이트상의 팔라듐, 목탄상의 팔라듐, 실리카겔상의 팔라듐, 바륨팔라듐클로이드, 등)닉켈촉매(예, 환원된 닉켈, 타네이닉켈, 우루쉬바라닉켈, 등, 및 그 유사물이다.

반응온도는 보호기에 따른다.

3,7 - 이치환된 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 화합물(Ⅰ)은 높은 삼균활성 및 그람양성과 그람음성균에 성장저해성이 있다. 본 세팔로스포린화합물은 무기 혹은 유기, 고체 혹은 경구, 피하 혹은 외부 전용에 알맞는 액체부가제와 혼합된 형태로 사용한 수 있다. 즉, 캡슐, 정제, 당의정, 연고 혹은 좌약, 혹은 에멀전 형태가 될 수 았다. 보조제, 안정제, 보습 혹은 에멀전제, 완충제 및 다른 부가제를 함유할 수 있다.

복용량은 평균 단일복용량이 약 50mg, 10mg, 250mg 및 500mg인 것이 막테리아 질병에 효과적임이 증명되었다. 일반적으로 1mg과 약 1000mg 혹은 그 이상이 알맞다.

본 화합물의 용도를 나타내기 위하여, 다음표가 제시된다.

[실험화합물]

[실험 방법]

시험관내 살균활성은 하기한 이층 한천판 희석법에 의하여 결정하였다.

트립리카제, 공육즙에서 하룻밤 배양의 실험종(10₈생세포/ml을 항생제의 농도등급을 새긴 HI한천배지에 접종하고, 최소저해농도(MIC)는 37℃에서 20시간 배양후 μg/ml단위로 표시하였다.

[실험 결과]

출발물질의 제조

(1) 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의제조.

피리딘(40g) 및 염화에메틸(300ml)의 혼합물에 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라 할 수 있는 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(14g)를 녹인 용액에0.3몰이 t - 펜틸클로로포르메이트를 함유한 제3급 - 펜틸클로로포르메이트의 디에틸 에테르용액(70ml)을 - 20℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 점차적으로 가하고 2시간 동안 더 교반하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반후 반응후, 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 유기층을 분리했다. 유기층을 2N염산, 물 5%중탄산나트륨수용액 및 물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류 제거시켜 에틸 2 - (2 - t - 펜틸옥시 카르보닐이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트의 흑갈색 유상물질(12g)이 산출되었다.

디옥산(2.5ml) 및 물(0.1ml)의 혼합물에 셀레니움디옥사이드(0.11g)를 녹인 용액에, 에틸 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트)(0.3g) 및 디옥산(2.5ml)의 혼합물을 110℃에서 교반하면서 첨가하고 30분동안 교반하고 거기에 셀레니움디옥사이드(0.055g)을 더 가하고 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반 반응하고 반응액체를 분리시키고 그 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다.

반응액체와 세척액을 혼합후 용매를 증류 제거한 잔류물은 에틸아세테이트에 용해했다. 용액은 수세 건조한 다음 용매를 증류제거하여 갈색 유상의 에틸 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐 이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(0.22g)가 산출되었다.

에틸 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(2.8g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 물(20ml)에 수산화나트륨(0.54g)을 녹인 용액과 혼합 후 실온에서 1시간 동안 교반했다.

반응후, 소량의 에탄올을 증류하고 잔존물을 디에틸 에테르로 세척한 후 수층을 분리했다. 수층에 에틸아세테이트를 가하고 10%의 염산을 가하여 pH1 - 2로 하고 에틸아세테이트층을 분리했다.

에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 활성탄으로 처리했다. 에틸아세테이트층으로부터 용매를 제거하여 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2 - t - 펜틸옥시카르보닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 황갈색가루(1.75g)가 산출되었다.

(2) 2 - (2 - 히드록시 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2 - 옥소 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일(글리옥실산의 제조셀레니움 디옥사이드(0.33g), 디옥산(15ml) 및 물(0.3ml)을 110℃에서 교반 가열하여 제조를 용액에 에틴 2 - (2 - 히드록시 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 옥소 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(0.56g)를 첨가후 110℃에서 30분동안 교반했다. 반응 후 반응액체를 분리시키고 잔류물은 소량의 디옥산으로 세척했다. 반응액과 세척물을 혼합후 용매 증류후 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 수세후 황산마그네슘상에서 건조했다. 혼합물에서 용매를 증류시키면고체인 에틸 2 - (2 - 히드록시 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 할 수있는 에틸 2 - (2 - 옥소 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트가(0.55g)산출되었다.

에틸 2 - (2 - 히드록시 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는; 팔틸 2 - (2 - 옥소 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(1.45g) 및 1N수산화나트륨수용액(21ml)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 방치후 이 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고 10%염산으로 pH1로 맞추었다. 생성된 침전을 여과수집후 물과 디에틸 에테르로 세척 건조하여 분말의 2 - (2 - 히드록시 - 1,3 - 티아졸 - 1 - 일)글리옥실산이라고 포기할 수 있는 2 - (2 - 옥소 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실살(0.30g)이 산출되었다. 한편 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트를 증류 제거하여 상기 목적화합물(0.40g)을 제조하였다.

(3) 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일(글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2 - 프로판설포닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 제조.

에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(40g) 및 피리딘(200ml)의 혼합물을 질소대기하에서 40℃로 교반 후 프로판설포닐 클로라이드(61.3g) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 적하후, 2시간 동안 교반시키고, 피리딘 및 에틸렌 클로라이드를 증류하여 반응혼합물로부터 제거했다.

이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 그 용액을 물, 1/2N염산 및 물의 순서로 세척 건조했다. 용액 증류후 메틸 아세테이트를 제거하고 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 세척 건조하면 에틸 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트로 표기할 수 있는 에틸이 2 - (2 - 프로판설포닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(16.4g)가 산출되었다. 융점 140 - 142℃

셀레니움 디옥사이드(5.2g), 디옥산(320ml) 및 물(6.4ml)의 혼합물을 50 - 60℃에서 교반하여 제조된 용액에 에틸 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수있는 에틸 2 - (2 - 프로판설포틸아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(16.3g)을 가하고 1시간 동안 환류시키고 셀레니움이옥사이드(0.6g)를 가하고 30분동안 더 환류시킨 다음 셀레니올 디옥사이드(0.3g)을 가하고 30분 동안 더 환류시키고, 반응 혼합물을 여과후 디옥산을 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 가온용해하고 활성탄으로 처리했다. 용매 증류후 소량의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 순으로 세척건조하여 융점이 132 - 134℃인 에틸 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 릴아졸 - 4 - 일)글리옥실레리트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 프로판설포닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(12.5g)를 제조하였다.

에틸 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수있는 에틸 2 - (2 - 프로판설포닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(12.0g) 및 1N수산화나트륨수용액(93ml)의 혼합물을 얼음 냉각하에서 1시간 교반하고 1N염산(93ml)을 가하고 염수로 포화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수 포화수용액으로 세척후 건조하였다. 추출물로부터 용매를 증류제거후 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과수집 건조시켜 융점 148 - 150℃인 2 - (2 - 프로판설포닐이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산으로 표기할 수 있는 2 - (2 - 프로판설포닐아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산(7.39)을 제조하였다.

(4) 2 - (2 - (N - 메틸 - N - t - 펜틸옥시카르보닐아미노) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 제조.

(a) 피리딘(80ml) 및 염화메틸렌(40ml)의 혼합물에 에틸 2 - (2 - 메틸이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 메틸아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(8g)를 녹인 용액에 2시간에 걸쳐 - 25∼20℃에서 t - 펜틸 클로로포르메이트를 교반 첨가하고, 30분동안 교반 반응시키고 혼합물을 물(200ml)에 가하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출한 다음, 유기층을 분리했다. 유기층을 2N염산, 물, 5%중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척했다.

유기층을 황산마그네슘상에서 건조 농축시키면 유상의 에틸 2 - [2 - (N - 메틸 - N - t - 텐틸옥시카르보틸아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일] 아세테이트(14.5g)가 산출되었다.

(b) 셀레니움 디옥사이드(0.452g), 디옥산(9ml) 및 물(0.36ml)의 혼합물을 110℃에서 중량환류시키고 디옥산(9ml)에 에틸 2 - [2 - (N - 메틸 - N - t - 펜틸옥시 카르보닐아미노) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(1.07g)의 용해용액을 가하고 이 혼합물을 4.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 여액으로부터 디옥산을 감압증류시켰다. 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 교반하면서 가하고 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 에틸사에테이트층을 황산마그네슘상에서 건조농축시키면 유상의 에틸 2 - [2 - (N - 메틸 - N - t - 펜틸옥시카르보닐아미노) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트(0.45)가 산출되었다.

(c) 에탄올(40ml)에 에틸 2 - [2 - (N - 메틸 - N - t - 펜틸옥시카르보닐아미노) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트(3.1g)의 용해 용액에 1N수산화나트륨수용액(14.2ml)을 얼음냉각 및 교반첨가하고 30분 동안 더 교반반응시키고 20℃이하에서 반응 혼합물을 감압 증류시켜 에탄올을 제거시켰다. 잔류물에 물(50ml)을 가하고 에틸아세테이트로 층을 만든 다음, 2N염산으로 pH3을 맞추었다. 혼합물로부터 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수세 건조한 후 활성탄으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 층으로부터 용매를 증류시키면 고체인 2 - [2 - (N - 메틸 - N - t - 펜틸옥시카르보닐아미노) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실산(2.4g)가 산출되었다.

(5) 2 - (2 - 포르밀이미노 - 5 - 클로로 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기 할 수 있는 2 - (2 - 포르밀아미노 - 5 - 클로로 - 1.3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 제조.

(a) 디메틸포름아마이드(40ml)에 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글린옥실레이트라고 부표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(6.9g)에 용해 현탁액을 60℃에서 가열하여 용액으로 만들고, 이 용액에 디메틸포름아마이드(10ml)에 트리클로로이소시안뇨산(2.8g)용액을 15분에 걸쳐 동 온도에서 교반 하였다. 이 혼합물에 동 온도에서 1시간 동안 더 교반한후)얼음물(400ml)에 가하고 침전을 여과 수세후 건조하여 융점 151 - 153℃인 에틸 - 2 - (2 - 포르밀이미노 - 5 - 클로로 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥시레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 5 - 클로로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(7.1g)가 산출되었다.

잔존 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 수세건조 하였다.

용매를 증류시키면 상기 목적화합물(0.75g)이 제조되었다.

(b) 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 5 - 클로로 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 5 - 클로로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(1.3g)를 실온에서 1N 수산화칼륨수용액에 교반 용해하고 용액을 동 온도에서 5분동안 교반 반응후, 반응 혼합물을 과냉각시키고, 10%염산으로 pH1로 하고 침전을 여과후 수세 건조하여 2 - (2 - 포르밀이미노 - 5 - 클로로 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이로 표기할 수 있는 융점 148 - 152℃(분해)인 2 - (2포르밀아미노 - 5 - 클로로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산(0.91g)을 제조하였다.

잔존여액과 세척액과 혼합 후 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 수세 건조시킨후 용매를 증류시키면 상기 목적화합물(0.23g)이 산출되었다.

(6) 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2-포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 제조.

(a) 무수초산(384ml)에 개미산(1.692ml)을 15 - 20분간 35℃이하에서 적하하고, 이 혼합물을 55 - 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일아세테이트(506g)를 15 - 20분간 얼음냉각 및 교반 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반 반응시키고 용매를 증류 제거한 잔류물에 디이소프로필 에테르(2500ml)를 가한다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과후 디이소프로필 에테르로 세척 건조하면, 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일) 아세테이트라고 표기할 수 있는 융점 125 - 2126℃인 에텔 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(451.6g)가 산출되었다.

잔존 여액을 농축하고, 디이소프로필 에체르(500ml)로 세척후 건조하면 상기 목적 화합물(78.5g)이 산출되었다.

(b) - (i)에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(250g)을 상기제조법(4) (q)의 방법으로 처리하여 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(140.g)가 산출되었다.

(b) - (ii) 초산망간 테트라히드레이트(120g), 초산(1000ml) 및 초산무수물(100ml)의 혼합물을 130 - 135℃의 기름옥조에서 20분동안 교반하고, 과망간산칼륨(20g)을 105 - 110℃에서 5분간 교반 첨가하고 이 혼합물을 130 - 135℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 실온 냉각시키고 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(53.5g)를 가한 다음 38 - 40℃에서 6000ml분 속도로 공기를 주입시키면서 15시간 교반후 침전을 여과하고 초산과 물의 순서로 세척한후 건조하면 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 융점 232 - 233℃(분해)인 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 2,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트가 산출되었다.

(c) 에틸 - 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(281g)을 상기(4) (c)의 제조방법으로 처리하면 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 융점 133 - 136℃(분해)인 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산(234g)이 제조되었다.

(7) 2 - [2 - [3 - (메틸)티오유레이도] - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - [2 - [3 - (에틸)티오우레이도] - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실산의 제조.

(a) 에탄올(600ml)에 에틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(31.3g)의 현탁액에 얼음냉각 및 교반하에 포스포러스 옥시클로라이드(41.9g)를 적하하고 50℃에서 30분동안 교반한후 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척 건조하면 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트 염산이라고 표기할 수 있는 융점 263 - 264℃(분해)인 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트 염산을 정량적인 수득율만큼 얻었다.

(b) 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 히드디로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일(글리옥실레이트 염산(30g)을 물(150ml)의 용액을 활성탄으로 처리하고, 중탄산나트륨(10.7g)을 사용하여 실온에서 교반중화시켰다. 침전물을 여과 수집 수세 건조하면 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 융점 186 - 187℃(분해)인 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(21.8g)이 산출되었다.

(c) 에틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(20g)및 메틸 이소티오시아네이트(73g)의 혼합물을 90∼95℃에서 5시간 동안 교반하고 디에틸 에테르 첨가 후 침전을 여과수집후 디에틸 에테르로 세척한후 건조하면 에틸 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도) - 2,3 - 디하이드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 융점 121 - 123℃인 에틸 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도] - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트(21.3g)이 산출되었다.

(d) 에틸 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도] - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 에틸 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도) - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실레이트(2g), 에탄올(200ml) 및 물(100ml)의 혼합물에 얼음 냉각 및 교반하에 1N수산화나트륨 수용액(154ml)을 가했다. 이 혼합물을 10분 동안 더 교반시키고, 1N염산(154ml)중화후, 침전을 여과수집후, 수세 건조하면 융점 250℃이상이고 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도) - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일]글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - [2 - [3 - (메틸)티오우레이도] - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산(17.8g)이 산출되었다.

(8) 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있는 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산의 제조.

(a) 메틸 2 - (2 - 이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있고 메틸 2 - (2 - 아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(100g)를 (6)(a)와 유사한 방법으로 처리하면 메틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 융점이 154 - 155℃인 메틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 2,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(109.9g)가 산출되었다.

(b) 메틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트라고 표기할 수 있는 메틸 - 2 - ) 2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)아세테이트(60g)를(6) (b) - (ii)와 유사한 방법으로 처리하면 메틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있고 융점 223∼225℃(분해)인 메틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트(27.1g)가 산출되었다.

(c) 메틸 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트라고 표기할 수 있는 메틸 2 - (2 - 포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실레이트를(6) (c)와 유사한 방법으로 처리하면 2 - (2 - 포르밀이미노 - 2,3 - 디히드로 - 1,3 - 디아졸 - 4 - 일)글리옥실산이라고 표기할 수 있고 융점 133 - 136℃(분해)인 2 - (2-포르밀아미노 - 1,3 - 티아졸 - 4 - 일)글리옥실산이 산출되었다.

Claims

하기 구조식(2)화합물의 카르복시 보호기를 제거반응시켜 하기구조식(1)의 화합물을 제조하는 방법.

윗식에서 Ra^1′는 보호된 아미노, 보호된 저급알킬아미노 혹은 히드록시, R⁴는 수소 혹은 할로겐, Z는 보호된 카르복시임.